ES2341997T3 - Composicion plastica antimicrobiana con una tasa baja de elucion y actividad prolongada. - Google Patents
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Abstract
Composición plástica que contiene un elastómero termoplástico seleccionado del grupo que se compone de copolíéster, bloques de poliéter-amidas y poliuretanos termoplásticos y al menos una sustancia activa del grupo de los bis-(4-substituidos-amino-1-piridinio)-alcanos.
Description
Composición plástica antimicrobiana con una tasa
baja de elución y actividad prolongada.
La presente invención se refiere a composiciones
plásticas antimicrobianas a partir de elastómeros termoplásticos
(TPE), particularmente poliuretanos termoplásticos, y al menos una
sustancia activa antimicrobiana del grupo de los
bis-(4-amino-1-piridinio)-alcanos,
especialmente octinidina, la elaboración de estas composiciones así
como el uso de estas composiciones plásticas para catéteres y otros
productos industriales médicos.
Ya no puede concebirse la vida actualmente sin
la aplicación de materiales poliméricos orgánicos. Las piezas
formadas a partir de materiales orgánicos, en las diferentes
condiciones de su aplicación, son susceptibles por naturaleza a la
colonización por parte de microorganismos de diferentes tipos, como
por ejemplo bacterias, virus u hongos. Esto conduce a riesgos
higiénicos y médicos en el ambiente de la pieza y también en la
aptitud para el uso de la pieza misma, esto último en el caso de
degradación microbiológica no deseada del material.
En particular, la aplicación de materiales
poliméricos para propósitos diagnósticos y terapéuticos ha conducido
a un salto tecnológico en la medicina moderna. Por otra parte, el
uso frecuente de estos materiales en la medicina ha conducido a un
aumento dramático de las así llamadas infecciones por cuerpos
extraños o infecciones asociadas a los polímeros.
Además de complicaciones traumáticas y
tromboembólicas, las infecciones asociadas a catéteres, incluyendo
hasta la sepsis, son un problema grave en la aplicación de catéteres
con permanencia intravenosa (Venous Access Devices) en la medicina,
en particular en cuidados intensivos.
Numerosos estudios han dado como resultado que
los estafilococos negativos a coagulasa, el germen estafilococo
aureus transitorio, el estafilococo de epidermis y diferentes
especies de candida son los causantes principales de las
infecciones asociadas a los catéteres. Durante la aplicación del
catéter, estos microorganismos, que se encuentran presentes en la
piel de manera ubicua o natural, penetran la barrera fisiológica de
la piel y alcanzan de esta manera la región subcutánea y,
eventualmente, el torrente sanguíneo. La adhesión de las bacterias
en la superficie plástica se considera como el paso esencial de en
la patogénesis de infecciones por cuerpos ajenos. Después de la
adhesión de gérmenes de la piel en la superficie del plástico
comienza la proliferación de las bacterias con la colonización del
polímero. Con esto se da la producción de una biopelícula mediante
excreción bacteriana de glicocalix.
La bio-película soporta la
adhesión de los agentes patógenos y los protege del ataque de
determinadas células del sistema inmune. Para esto, la película
forma una barrera impenetrable para muchos antibióticos. Después de
una proliferación reforzada de los gérmenes patógenos en la
superficie polimérica, finalmente puede llegarse a una bacteriemia
séptica. Para la terapia de infecciones de este tipo se necesita
retirar el catéter infectado puesto que una quimioterapia con
antibióticos requeriría dosis altas de manera no fisiológica.
La incidencia de infecciones inducidas por
bacterias en el caso de catéteres venosos centrales se encuentra en
promedio en alrededor de 5%. En total, los catéteres venosos
centrales son responsables por cerca del 90% de todos los casos de
sepsis en los cuidados intensivos. Por esto, el uso de catéteres
venosos centrales involucra no solo un alto riesgo de infección
para los pacientes, sino que ocasiona también gastos terapéuticos
de seguimiento enormemente altos (tratamiento subsiguiente, tiempos
de permanencia prolongados en la clínica, opcionalmente invalidez,
muerte).
Mediante medidas pre-, peri- o postoperatorias
(por ejemplo, medidas higiénicas, etc.) esta problemática puede
resolverse solo parcialmente. Una estrategia racional para la
prevención de infecciones asociadas a polímeros consiste en la
modificación de los materiales poliméricos utilizados. Debe ser
objetivo de esta modificación la inhibición de la adhesión de
bacterias o de la proliferación de las bacterias ya adheridas para
de esta manera impedir de manera causal infecciones por cuerpos
extraños. Esto puede lograrse mediante incorporación, por ejemplo,
de un agente quimioterapéutico adecuado en la matriz polimérica (por
ejemplo, antimicrobióticos tales como antibióticos y antisépticos),
siempre que el ingrediente activo incorporado también puede
difundirse hacia afuera de la matriz polimérica. En este caso la
liberación del ingrediente activo antimicrobiano puede extenderse
por un lapso de tiempo más largo para que pueda evi-
tarse la adhesión de microbios o bacterias en el polímero por un lapso de tiempo más largo de manera correspondiente.
tarse la adhesión de microbios o bacterias en el polímero por un lapso de tiempo más largo de manera correspondiente.
Ya son conocidos métodos para la elaboración de
polímeros dotados con agentes antimicrobianos. Por medio de estos
se introducen los microbicidas a la superficie o a una capa de la
superficie sobre o en la pieza polimérica. Para los poliuretanos
termoplásticos usados particularmente para aplicaciones médicas se
han descrito las siguientes técnicas:
- a)
- Adsorción sobre la superficie polimérica (de manera pasiva o por medio de surfactantes)
- b)
- Introducción en un revestimiento polimérico que se aplica a la superficie de un cuerpo moldeado.
- c)
- Incorporación a la fase a granel del material polimérico de soporte
- d)
- Enlazamiento covalente con la superficie polimérica
- e)
- Mezcla con un componente que forma poliuretano antes de la reacción para preparar el polímero.
A manera de ejemplo, de la EP 0 550 875 BI se
infiere un método para introducir (impregnación) ingredientes
activos a la capa externa de artículos médicos. En este caso el
dispositivo implantable hecho de material polimérico se hincha en
un solvente adecuado. La matriz polimérica se modifica de tal modo
que una sustancia activa farmacéutica, o una combinación de
sustancias activas, pueda penetrar el material polimérico del
implante. Después de retirar el solvente, la sustancia activa se
incluye en la matriz polimérica. Después del contacto con el medio
fisiológico se libera por difusión la sustancia activa contenida en
el dispositivo implantable. El perfil de liberación puede ajustarse
mediante la selección del solvente y mediante la variación de las
condiciones experimentales dentro de ciertos límites.
En la US P 5,019,096 se mencionan a manera de
ejemplo materiales poliméricos para aplicaciones médicas que tienen
recubrimientos con contenido de sustancia activa. Se describen
métodos para la elaboración de los recubrimientos efectivos de
manera antimicrobiana y métodos para la aplicación sobre las
superficies de dispositivos médicos. Los recubrimientos están
compuestos de una matriz polimérica, en particular de poliuretanos,
siliconas o polímeros biodegradables, y de una sustancia efectiva
de manera antimicrobiana, preferiblemente una combinación sinérgica
de una sal de plata con clorhexidina o un antibiótico.
La US P 5,281,677 describe mezclas de TPU que se
emplean preferiblemente para la elaboración de catéteres vasculares
de múltiples lúmenes. Se menciona que los cuerpos moldeados también
pueden contener una sustancia activa antimicrobiana que puede estar
distribuida equilibradamente (bulk- distributed) en uno de los
poliuretanos antes del proceso de fusión.
La US P 6,120,790 describe resinas
termoplásticas que contienen sustancias activas antimicrobianas o
fungistáticas y el polímero contiene una cadena polietérica como
unidad estructural. Como sustancias activas entre los compuestos
orgánicos también se tomaron en consideración piridinas sin que
estas se hayan especificado a manera de ejemplo.
La EP 927 222 A1 describe la introducción de
sustancias efectivas como antitrombóticos o antibióticos a la
mezcla de reacción para la elaboración de un TPU.
La WO 03/009879 A1 describe productos médicos
con microbicidas en la matriz polimérica en la cual la superficie
se modifica con sustancias de superficie biológica activa (en
inglés: biosurfactants). Las sustancias activas pueden introducirse
al polímero mediante técnicas diferentes. Las sustancias con
superficie activa sirven para la disminución de la adhesión de las
bacterias sobre la superficie de los cuerpos moldeados.
US P 5,906,825 describe polímeros, entre ellos
también poliuretanos, en los que biocidas o antimicrobióticos
(concretamente se han descrito exclusivamente ingredientes
vegetales) se han dispersado en tal cantidad que se ha suprimido el
crecimiento de microorganismos que han estado en contacto con el
polímero. Esto puede optimizarse mediante la adición de un agente
que regule la migración y/o la liberación del biocida. Se mencionan
sustancias naturales como, por ejemplo, vitamina E. El punto
principal de aplicación son los empaques para alimentos.
En Zbl. Bakt. 284, 390-401
(1996) se describe un mejor efecto a largo plazo de un antibiótico
distribuido en una matriz polimérica de silicona o poliuretano
frente a antibióticos aplicados sobre la superficie mediante
técnicas de deposición o mediante técnica de hinchamiento incipiente
en la cercanía de la superficie. En tal caso, la alta tasa inicial
de liberación del antibiótico desde la superficie a un medio acuoso
circundante está sometida a oscilaciones muy fuertes que son
irreproducibles.
La US P 6,641,831 describe productos médicos con
actividad farmacológica retardada; ésta se controla mediante la
introducción de dos sustancias con diferente lipofilia. El núcleo de
la invención es el efecto de que la tasa de liberación de una
sustancia activa antimicrobiana se reduce por medio de la adición de
una sustancia lipofílica y de esta manera se mantiene la entrega
por un lapso de tiempo más largo. Se prefiere que la sustancia
activa no tenga alta solubilidad en medios acuosos. También se
divulga que es posible retrasar la liberación de agentes
desinfectantes y se menciona precisamente la octenidina, entre
otros.
La JP 08-157641 describe un
método para la elaboración de materiales antimicrobianos mediante
amasijos fundidos de un polímero con una superficie específica de
más o igual a 17 cm^{2}/g, entre otros de un poliuretano, con una
sustancia activa en polvo, preferible clorhexidina.
La CN 1528470 A describe un método para la
elaboración de un tubo guía de inserción,
anti-infeccioso médico, para catéteres de
poliuretano, y una mezcla madre designada como material madre, que
contiene el antimicrobiótico, se mezcla con la materia prima de PU
y se extrude para formar el cuerpo moldeado.
En la WO 2004/017738 A se describen
composiciones compuestas de polímeros y agentes coloidales
oligodinámicos; estas composiciones impiden la formación de una
película microbiana sobre la superficie. De manera opcional, estos
también pueden contener otras sustancias activas farmacéuticas. En
un listado de una gran cantidad de sustancias activas ejemplares
también se mencionan como típicas las sustancias activas
antimicrobianas, entre ellas hidrocloruro de ocnetidina.
Es controvertido el equipamiento antimicrobiano
mediante el empleo de sustancias activas, específicamente efectivas
como antibacterianas, es decir de antibióticos, y su aplicación
tópica en la medicina debido al riesgo conocido de desarrollo de
resistencia en la administración sistémica. A este problema se le
pone remedio en la WO 2005/009495 A en la que se divulga el uso de
antisépticos en cementos de polimetilmetacrilatos para huesos,
entre otros se mencionan como sustancias posibles, pero no
preferidas, derivados de piridina tales como dihidrocloruro de
octenidina; se prefiere polihexametilenbiguanidida (PHMB).
Todos los métodos mencionados tienen en común
que la acción a largo plazo limitada en el tiempo del equipamiento
antimicrobiano de los cuerpos moldeados de material polimérico, en
particular de productos médicos, se optimiza al emplearlos dentro o
fuera del paciente. Esto y la prevención del riesgo de una infección
inicial microbiana del cuerpo moldeado mismo o de la persona o
animal a través del cuerpo moldeado se garantizan pero no
simultáneamente de manera satisfactoria.
Particularmente, la presente solicitud apunta
por lo tanto preponderantemente a productos médicos aplicados
dentro del cuerpo. A manera de ejemplo, los catéteres penetran
generalmente la superficie del cuerpo durante todo el período de su
uso y, por lo tanto, representan un riesgo particularmente alto de
infecciones microbianas, tal como ya se ha explicado arriba de
manera extensa. El riesgo de infecciones iniciales al introducir
productos médicos en el cuerpo mediante contaminación microbiana
aún no se reduce de manera suficiente mediante las modificaciones
antimicrobianas conocidas.
En la DE 27 08 331 C2 (Sterling Drug Inc.) se
describe la elaboración de
bis-(4-substituidos-amino-1-piridinium)-alcanos,
a los cuales también pertenece octenidina. Como campo de
aplicación se ha nombrado la prevención de la formación de placas
dentales. No se han aprovisionado polímeros con esto.
En la EP 1 123 927 A1 se describe un método
mejorado para la elaboración de las sustancias activas del grupo de
los
bis-(4-amino-1-piridinio)-alcanos,
entre ellos octenidina. Como campos de aplicación se nombran
jabones, champús, agentes desinfectantes, por ejemplo para
desinfectar la piel antes de las operaciones, pinturas y lacas. No
se detalla el empleo para evitar infecciones asociadas a
catéteres.
Fue tarea de la invención suministrar plásticos
dotados antimicrobianamente, en particular artículos médicos que
contienen éstos, tales como catéteres, los cuales impiden de manera
eficiente y por un lapso largo de tiempo una colonización de las
superficies por parte de los gérmenes y por un período de tiempo de
15 días entregan menos de 5% de su cantidad original de sustancia
activa.
Ahora se ha encontrado que esto puede alcanzarse
si se usan composiciones plásticas de un elastómero termoplástico
se selecciona del grupo compuesto de copoliésteres, bloque de
poliéter-amidas y poliuretanos termoplásticos que
contienen al menos una sustancia activa del grupo de los
bis-[4-(substituidos-amino)-1-piridinio]-alcanos.
Estas composiciones plásticas están equipadas
preferiblemente de tal manera que la concentración de la sustancia
activa es suficiente para impedir la colonización con gérmenes
indeseados por un lapso de tiempo prolongado, para al menos
reducirla de manera significativa. Este lapso de tiempo prolongado
es preferible de al menos 2 semanas, particularmente preferible más
de 4 semanas. Por gérmenes indeseados se entienden respectivamente
determinadas bacterias, virus y hongos.
Otro objeto de esta invención son cuerpos
moldeados a partir de la composición plástica de acuerdo con la
invención. Tales cuerpos moldeados son, por ejemplo, catéteres,
tubos, láminas, conectores, fibras y telas no tejidas.
Otro objeto de esta invención es la elaboración
de la composición plástica según la invención. Las composiciones
plásticas de acuerdo con la invención se elaboran y se siguen
procesando preferiblemente mediante procesamiento
termoplástica.
Otro objeto de esta invención es el uso de la
composición plástica de acuerdo con la invención para catéteres,
tubos, láminas, conectores, fibras y telas no tejidas.
Como sustancias activas se toman en
consideración fundamentalmente todas las sustancias activas
definidas en la DE 27 08 331 C2, en las reivindicaciones 1 a 4 en
la página 28. Se prefiere emplear los compuestos de los ejemplos
1-82 (páginas 5 a 18 Z. 19), particularmente se
prefiere octenidina, su hidrocloruro o se prefiere muy
particularmente el dihidrocloruro
1,1'-(1,10-decandiil)bis[4-(octilamino)-piridinio]-dicloruro.
Estas sustancias activas designadas como
bis-[4-(amino
sustituidos)-1-piridinio]-alcanos
se definen mediante las fórmulas generales (I) y (II)
en las
cuales
Y representa un grupo alquileno con 4 a 18
átomos de carbono,
R representa alquilo de
C_{6}-C_{18}, cicloalquilo de
C_{5}-C_{7} o fenilo sustituido por un átomo de
halógeno y
A representa dos aniones monovalentes o un anión
monovalente.
Y representa preferiblemente
1,10-derileno o 1,12-dodecileno,
particularmente preferible representa
1,12-dodecileno.
R representa preferiblemente
n-hexilo, n-heptilo o
n-octilo, particularmente preferible representa
n-octilo.
A representa, por ejemplo, un ión sulfato, 2
iones fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro o
metano-sulfonato, preferible representa 2 iones
fluoruro, cloruro, bromuro, particularmente preferible 2 iones
cloruro.
\vskip1.000000\baselineskip
La fórmula (II) designa las bases libres
correspondientes que puede prepararse mediante neutralización a
partir de las sales de la fórmula (I) según los métodos usuales de
la química orgánica. Las sales de la fórmula (I) también se
representan con frecuencia en la literatura en forma de la fórmula
(III)
(III),Fórmula
(II) x
H_{2}A
donde "Fórmula (II)" y A
tienen los resultados indicados arriba. Naturalmente una fórmula
química es solo una representación simplificada de la realidad. En
este caso son tautómeros para los que no existe indicio alguno de
que sean distinguibles en condiciones y temperaturas habituales.
Para dihidrocloruro-ocnetidina existe, sin embargo,
2 números de registro en Chemical Abstracts y 2 números en el
inventario europeo de sustancias químicas existentes. Para la
invención no es de relevancia si se emplean compuestos de la fórmula
(I) o de la fórmula (III) o en cual forma se encuentran presentes
éstos en la composición polimérica. Se prefieren sales de la
fórmula (I) o
(III).
Como materiales son adecuados elastómeros
termoplásticos (TPE) de acuerdo con la reivindicación 1. TPE son
materiales que contienen fases elastoméricas en polímeros procesados
termoplásticamente, ya sea que se hayan incorporado por mezcla
física, o bien mediante enlace químico. Se distinguen combinaciones
poliméricas en las que las fases elastoméricas se han incorporado
mediante mezcla física y copolímeros en bloques en los que las
fases elastoméricas son un componente del esqueleto del polímero.
Por la estructura de los elastómeros termoplásticos se encuentran
presentes regiones duras y blandas, unas junto a las otras. Las
regiones duras forman en tal caso una estructura de red cristalina
o una fase continua cuyos espacios intersticiales están llenos de
segmentos elastoméricos. Debido a esta estructura, estos materiales
tienen propiedades similares a las del caucho.
Pueden distinguirse 3 grupos principales de
elastómeros termoplásticos:
- 1.
- Copoliésteres
- 2.
- Bloques de poliéter-amidas en bloque (PEBA)
- 3.
- Poliuretanos termoplásticos (TPU)
Se conocen métodos para la síntesis de
copoliésteres de este tipo a partir de DE-OS 22 39
271, DE-OS 22 13 128, DE-OS 24 49
343 y US-P 3,023,192. Copoliésteres adecuados en el
sentido de la invención son, por ejemplo, a base de ácido
tereftálico con ciertas fracciones de ácido tereftálico, así como
butandiol y poliéteres, preferible poliéteres de C_{4} a base de
tetrahidrofurano y que puede obtenerse, por ejemplo, bajo los
nombres comerciales Hytrel de la empresa Du Pont, Pelpren de la
empresa Toyobo, Arnitel de la empresa Akzo o Ectel de la empresa
Eastman Kodak.
Son conocidos métodos para la síntesis de los
polímeros PEBA a partir de FR-P 7 418 913 (No. de la
publicación 2 273 021), DE-OS 28 02 989,
DE-OS 28 37 687, DE-OS 25 23 991, EP
0 095 893 B2, DE-OS 27 12 987 o DE OS 27 16 004. De
acuerdo con la invención son particularmente adecuados aquellos
polímeros PEBA que, a diferencia de los previamente descritos,
están estructurados de manera aleatoria. Las unidades estructurales
son, por ejemplo, ácido adípico, ácido aminododecanoico,
proporcionalmente hexametilendiamina, politetrahidrofurano,
proporcionalmente polietilenglicol.
Los poliuretanos procesables de manera
termoplástica, que pueden emplearse según la invención, pueden
obtenerse mediante reacción de los componentes que forman
poliuretano:
- A)
- diisocianato orgánico,
- B)
- poliol lineal, terminado en hidroxilo con un peso molecular de 500 a 10000,
- C)
- alargadores de cadena con un peso molecular de 60 a 500,
y la relación molar entre los grupos NCO en A) y
los grupos que reaccionan con isocianato en B) y C) es de 0,9 a
1,2.
Como diisocianatos orgánicos A) pueden tomarse
en consideración, por ejemplo, diisocianatos alifáticos,
cicloalifáticos, heterocíclicos y aromáticos, tal como se describen
en Justus Liebigs Annalen der Chemie, 562, páginas
75-136. Se prefieren diisocianatos alifáticos y
cicloalifáticos.
En lo individual pueden mencionarse a manera de
ejemplo: diisocianatos alifáticos, como hexametilendiisocianato,
diisocianatos cicloalifáticos, como isoforondiisocianato,
1,'4-ciclohexan-diisocianato,
1-metil-2,4-ciclohexan-diisocianato
y
1-metil-2,6-ciclohexan-diisocianato
así como las mezclas isoméricas correspondientes,
4,4'-diciclohexilmetan-diisocianato,
2,4'-diciclohexilmetan-diisocianato
y
2,2'-diciclohexilmetan-diisocianato
así como las mezclas isoméricas correspondientes, diisocianatos
aromáticos, como 2,4-toluilendiisocianato, mezclas
de 2,4-toluilendiisocianato y
2,6-toluilendiisocianato,
4,4'-difenilmetandiisocianato,
2,4'-difenilmetandiisocianato y
2,2'-difenilmetandiisocianato, mezclas de
2,4'-difenilmetandiisocianato y
4,4'-difenilmetandiisocianato,
4,4'-difenilmetandiisocianatos líquidos,
modificados con uretano, y
2,4'-difenilmetandiisocianatos,
4,4'-diisocianatodifenil-etano-(1,2)
y 1,5-naftilendiisocianato. Preferiblemente se usan
1,6-hexametilendiisocianato, isoforondiisocianato,
diciclohexilmetandiisocianato, mezclas isoméricas de
difenilmetandiisocianato con un contenido de 4,4'-
difenilmetandiisocianato de >96% en peso y en particular
4,4'-difenilmetandiisocianato y
1,5-naftilendiisocianato. Los diisocianatos
nombrados pueden aplicarse de manera individual o en forma de
mezclas unos con otros. También pueden usarse junto con hasta 15%
en peso (calculado sobre la cantidad total de diisocianato) de un
poliisocianato, por ejemplo
trifenilmetan-4,4',4''-triisocianato
o
polifenil-polimetilen-poliisocianatos.
Como componente B) se emplean polioles lineales,
terminados en hidroxilo, con un peso molecular promedio Mn de 500 a
10000, preferible 500 a 5000, particularmente preferible 600 a 2000.
Estos contienen con frecuencia, dependiendo de la producción,
pequeñas cantidades de compuestos ramificados. Por lo tanto, con
frecuencia se habla también de "polioles esencialmente
lineales". Se prefieren poliéter-dioles,
policarbonato-dioles;
poliéster-dioles estéricamente impedidos,
polibutadienos terminados en hidroxilo o mezclas de éstos.
Como segmentos blandos también pueden emplearse,
solos o en mezcla con los dioles arriba mencionados,
polisiloxan-dioles de la fórmula (IV)
(IV)HO-(CH_{2})_{n}-[Si(R^{1})_{2}-O-]_{m}Si(R^{1})_{2}-(CH_{2})_{n}-OH
en la
cual
R^{1} representa un grupo alquilo con 1 a 6
átomos de C o un grupo fenilo,
m representa 1 a 30, preferible 10 a 25 y
particularmente preferible 15 a 25, y
n representa 3 a 6.
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Se trata de productos conocidos y pueden
prepararse según métodos de síntesis conocidos de por sí, por
ejemplo mediante reacción de un silano de la fórmula (V)
(V)H-[Si(R^{1})_{2}-O-]_{m}Si(R^{1})_{2}-H
en la cual R^{1} y m tienen los
significados arriba indicados, en la proporción 1:2 con un alcohol
insaturado, alifático o cicloalifático tal como alcohol alílico,
buten-(1)-ol o penten-(1)-ol en
presencia de un catalizador, por ejemplo ácido
hexacloroplatínico.
Poliéter-dioles adecuados pueden
prepararse haciendo reaccionar uno o más óxidos de alquileno con 2 a
4 átomos de carbono en el residuo de alquileno con una molécula
iniciadora que contiene enlazados dos átomos activos de hidrógeno.
Como óxidos de alquileno pueden nombrarse, por ejemplo:
Óxido de etileno, 1,2-propileno
óxido, epiclorhidrina y 1,2-butileno óxido y
2,3-butileno óxido. Preferiblemente se usan óxido
de etileno, óxido de propileno y mezclas de
1,2-propileno óxido y óxido de etileno. Los óxidos
de alquileno pueden usarse individualmente, de manera alterna uno
tras otro o como mezclas. Como moléculas iniciadoras pueden
considerarse, por ejemplo: agua, aminoalcoholes como
N-alquil-dietanolaminas, por ejemplo
N-metil-dietanol-amina,
y dioles como etilenglicol, 1,3-propilenglicol,
1,4-butandiol y 1,6-hexandiol.
Opcionalmente también pueden emplearse mezclas de moléculas
iniciadoras. Poliéter-dioles adecuados también son
los productos de polimerización del tetrahidrofurano que contienen
grupos hidroxilo. También pueden emplearse poliéteres
trifuncionales en porciones de 0 a 30% en peso respecto de
poliéteres bifuncionales, aunque a lo sumo en tal cantidad que se
produzca un producto que pueda procesarse termoplásticamente. Los
poliéteres-dioles esencialmente lineales pueden
emplearse tanto en forma individual como también en forma de mezclas
unos con otros.
Poliéster-dioles estéricamente
impedidos adecuados pueden prepararse, por ejemplo, a partir de
ácidos dicarboxílicos con 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente
4 a 6 átomos de carbono, y alcoholes polihídricos. Como ácidos
dicarboxílicos se toman en consideración: ácidos dicarboxílicos
alifáticos, como el ácido succínico, ácido glutárico, ácido
adípico, ácido subérico, áido azelaico y ácido sebácico, y ácidos
dicarboxílicos aromáticos como ácido ftálico, ácido isoftálico y
ácido tereftálico. Los ácidos dicarboxílicos pueden usarse de forma
individual o como mezclas, por ejemplo en forma de una mezcla de
ácido succínico, ácido glutárico y ácido adípico. Para la
preparación de los poliéster-dioles puede ser
ventajoso usar opcionalmente, en lugar de ácidos dicarboxílicos,
los derivados correspondientes de ácido carboxílico, tales como
Diésteres de ácido carboxílico con 1 a 4 átomos
de carbono en el residuo de alcohol, anhídridos de ácido carboxílico
o cloruros de ácido carboxílico. Ejemplos de alcoholes polihídricos
son glicoles estéricamente impedidos con 2 a 10, preferiblemente 2
a 6 átomos de carbono, los cuales tienen, en posición beta hacia el
grupo hidroxilo, al menos un residuo alquilo como
2,2-dimetil-1,3-propandiol,
2-metil-2-propil-1,3-propandiol,
2,2-dietil-1,3-propandiol,
2-etil-1,3-hexandiol,
2,5-dimetil-2,5-hexandiol,
2,2,4-trimetil-1,3-pentandiol,
o mezclas con etilenglicol, dietilenglicol,
1,4-butandiol, 1,5-pentandiol,
1,6-hexandiol, 1,10-decandiol,
1,3-propandiol y dipropilenglicol. Según las
propiedades deseadas, pueden usarse los alcoholes polihídricos solos
o, opcionalmente, en mezcla unos con otros. Además, son adecuados
los ésteres del ácido carbónico con los dioles nombrados, en
particular aquellos con 3 a 6 átomos de carbono, como
2,2-dimetil-1,3-propandiol
o 1,6-hexandiol, productos de condensación de
ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido hidroxicaproico, y
productos de polimerización de lactonas, por ejemplo caprolactonas
opcionalmente sustituidas. Como poliéster-dioles se
usan preferiblemente neopentilglicol-poliadipatos
1,6-hexandiol-neopentilglicol-poliadipatos.
Los poliéster-dioles pueden emplearse de manera
individual o en forma de mezclas unos con
otros.
otros.
Además de los poliéster-dioles
pueden emplearse otros polioles, por ejemplo
policarbonato-dioles,
poliéter-dioles y mezclas de los mismos.
Como policarbonatos que tienen grupos hidroxilo
se toman en consideración aquellos de un tipo conocido de por sí
que pueden prepararse, por ejemplo, mediante reacción de dioles como
propandiol-(1,3), butandiol-(1,4) y/o hexandiol-(1,6),
dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol o tiodiglicol con
diarilcarbonatos, por ejemplo difenilcarbonato o fosgeno
(DE-AS 16 94 080, DE-OS 22 21
751).
Además de los poliéster-polioles
y los policarbonato-dioles, también pueden emplearse
mezclas de polieter-polioles y
poliéster-polioles y mezclas de
polieter-polioles
policarbonato-dioles, respectivamente con un peso
molecular promedio numérico entre 600 y 5000 g/mol, preferible 700
y 4200 g/mol.
Como agentes alargadores de cadena (C) se
emplean dioles, diaminas o aminoalcoholes con un peso molecular de
60 a 500, preferiblemente dioles alifáticos con 2 a 14 átomos de
carbono, como por ejemplo etandiol, 1,6-hexandiol,
dietilenglicol, dipropilenglicol y en particular
1,4-butandiol. Aunque también son adecuados
diésteres del ácido tereftálico con glicoles con 2 a 4 átomos de
carbono, como por ejemplo ácido tereftálico
-bis-etilenglicol o ácido tereftálico - bis-
1,4-butandiol, hidroxialquilenéteres de la
hidroquinona, como por ejemplo
1,4-di(-hidroxietil)-hidroquinona,
bisfenoles etoxilados, diaminas (ciclo)alifáticas como, por
ejemplo, isoforondiamina, etilendiamina,
1,2-propilen-diamina,
1,3-propilendiamina,
N-metil-propilen-1,3-diamina,
1,6-hexametilendiamina,
1,4-diaminociclohexano,
1,3-diaminociclohexano,
N,N-dimetil-etilen-diamina
y 4,4'-diciclohexilmetandiamina y diaminas
aromáticas, como por ejemplo 2,4-toluilendiamina y
2,6-toluilen-diamina,
3,5-dietil-2,4-toluilen-diamina
y
3,5-dietil-2,6-toluilendiamina
y 4,4'-diaminodifenilmetanos mono-, di-, tri- o
tetraalquilsustituidos primarios o aminoalcoholes como etanolamina,
1-aminoprapanol, 2-aminopropanol.
También pueden emplearse mezclas de los alargadores de cadena arriba
mencionados. Además de esto, también pueden adicionarse cantidades
más pequeñas de reticuladores trifuncionales o de mayor
funcionalidad, por ejemplo glicerina, trimetilolpropano,
pentaerititol, sorbitol. Particularmente se prefieren
1,4-butandiol, 1,6-hexandiol,
isoforondiamina y sus mezclas.
Además, también pueden emplearse compuestos
monofuncionales usuales en cantidades bajas, por ejemplo como
interruptores de cadena o desenmoldantes. A manera de ejemplo pueden
nombrarse alcoholes como octanol y alcohol estearílico o aminas
como butilamina y estearilamina.
Las proporciones molares de los componentes
estructurales pueden variar a lo largo de un intervalo amplio,
ajustándose así las propiedades del producto. Han dado buen
resultado proporciones molares entre polioles y alargadores de
cadena de 1:1 a 1:12. La proporción molar entre diisocianatos y
polioles es preferiblemente de 1,2:1 a 30:1. Particularmente se
prefieren proporciones de 2:1 a 12:1. Para la preparación de los
TPU pueden hacerse reaccionar los componentes estructurales en
presencia de catalizadores, auxiliares y aditivos en tales
cantidades que la proporción de equivalentes entre los grupos NCO y
la suma de los grupos reactivos con NCO, en particular de los
grupos hidroxilo o amino, de los dioles/trioles de bajo peso
molecular, aminas y de los polioles es de 0,9:1 a 1,2:1,
preferiblemente de 0,98:1 a 1,05:1, particularmente preferible de
1,005:1 a 1,01:1.
Los poliuretanos que pueden usarse según la
invención pueden prepararse sin catalizadores; sin embargo, en
algunos casos puede indicarse el empleo de catalizadores. En general
los catalizadores se usan en cantidades de hasta 100 ppm con
respecto a la cantidad total de sustancias de partida (eductos). Los
catalizadores adecuados de acuerdo con la invención son los
conocidos en el estado de la técnica y las aminas terciarias
usuales, como por ejemplo trietilamina, dimetilciclohexilamina,
N-metilmorfolina,
N,N-dimetil-piperazina,
2-(dimetilamino-toxi)-etanol,
diazabi-ciclo[2,2,2]octano y
similares, así como en particular compuestos metaloorgánicos como
ésteres de ácido titánico, compuestos de hierro, compuestos de
estaño, por ejemplo diacetato de estaño, dioctoato de estaño,
dilaurato de estaño o las sales dialquílicas de estaño de ácidos
carboxílicos. Se prefieren diacetato dibutílico de estaño y
dilaurato dibutílico de estaño; son suficientes cantidades de 1 a 10
ppm de éstos para catalizar la reacción.
Además de los componentes de TPU y de los
catalizadores, también pueden usarse otros agentes auxiliares y
aditivos. Pueden nombrarse, por ejemplo, lubricantes como ésteres de
ácidos grasos, sus jabones metálicos, amidas de ácido graso y
compuestos de silicona, agentes anti-bloqueo,
inhibidores, estabilizantes frente a la hidrólisis, luz, calor y
decoloración, agentes ignífugos, colorantes, pigmentos, agentes de
carga inorgánicos u orgánicos y agentes de refuerzo. Los agentes de
refuerzo son en particular material de refuerzo como fibras
inorgánicas que se producen según el estado de la técnica y también
pueden encolarse con un apresto. Pueden tomarse datos más
detallados sobre las sustancias adyuvantes y aditivas en la
literatura especializada, por ejemplo J. H. Sayers, K. C. Frisch:
"High Polymers", volumen XVI, Polyuretane, parte 1 y 2,
Interscience Publishers 1962 o 1964, R. Gächter, H. Müller (Ed.):
Taschenbuch der Kunststoff-Additive (Libro de
bolsillo de los aditivos plásticos), 3. Edición, Hanser Verlag,
Munich 1989, o DE-OS 29 01 774.
La estructuración de los elastómeros
poliuretánicos procesables de manera termoplástica se realiza
preferible a pasos en el proceso llamado de
pre-polimerización. En el proceso de
pre-polimerización, a partir del poliol y del
diisocianato se forman un prepolímero con contenido de isocianato
que, en un segundo paso, reacciona con el alargador de cadena. Los
TPU pueden producirse continua o discontinuamente. Los métodos de
producción a nivel industrial más conocidos son el método de cinta
y el método de extrusora.
Los cuerpos moldeados de acuerdo con la
invención pueden producirse mediante extrusión de un material
fundido que se compone del polímero y la sustancia activa. El
material fundido contener 0,01 a 10% en peso, preferiblemente 0,1 a
5% en peso de sustancia activa. El mezclado de los componentes puede
efectuarse según técnicas conocidas de cualquier manera. La
sustancia activa puede incorporarse a la fusión polimérica de manera
directa, por ejemplo, en forma sólida. También puede fundirse
directamente una tanda madre que contiene sustancia activa con el
polímero o puede mezclarse con la fusión polimérica ya presente. La
sustancia activa también puede introducirse al polímero antes de
fundir el polímero por medio de técnicas conocidas (por medio de
tratamiento en tambor de rotación, aspersión, etc.). Otros métodos
posibles incluyen mezclar/homogenizar componentes mediante técnicas
conocidas tales como por ejemplo mediante máquinas amasadoras o
máquinas de tornillo, preferiblemente en extrusoras de uno o dos
tornillos en un intervalo de temperaturas entre 150 y 200ºC.
Mediante la mezcla de los componentes durante el proceso de
extrusión se logra una distribución de la sustancia activa en la
matriz polimérica sin que se requieran pasos de trabajo
adicionales.
Los ejemplos siguientes deberán ilustrar la
invención sin querer por eso limitarla.
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(Ejemplo
comparativo)
Los gránulos cilíndricos desprovistos de
sustancias activas se extrudieron en una extrusora de husillo doble
ZSK. Se obtuvo un material fundido claro que después de enfriarse en
un baño de agua/aire y de granularse en hebras dio como resultado
un producto granulado cilíndrico (pellets), claro, incoloro.
Para estudios microbiológicos in vitro en
el modelo de prueba dinámico, y también para la determinación del
perfil de liberación de la sustancia activa incorporada se tomaron
muestras de hebras (2 mm de diámetro y aproximadamente 17 cm de
largo) y se moldeó por inyección el producto granulado para producir
cuerpos de prueba (placas).
De las placas se cortaron por troquelado
plaquetas de 5 mm de diámetro. Placas y muestras de hebras se
esterilizaron con 25 kGr de radiación gamma.
5 g de dihidrocloruro de octenidina se aplicaron
en un mezclador intensivo sobre 995 g de tecothane TT2085AB20. El
material granulado cilíndrico se extrudió en una extrusora de
husillo doble ZSK. Se obtuvo un material fundido claro que después
de enfriar en un baño de agua/aire y de granularse en hebras dio
lugar a un material granulado cilíndrico claro, incoloro.
Para estudios microbiológicos in vitro en
el modelo de prueba dinámico así como para la determinación del
perfil de liberación de la sustancia activa incorporada se tomaron
muestras de hebras (2 mm de diámetro y cerca de 17 cm de largo) y
el producto granulado se moldeó por inyección para producir cuerpos
de prueba (placas).
De las placas se cortaron por troquelado
plaquetas con diámetro de 5 mm. Las placas y las muestras de hebras
se esterilizaron con 25 kGr Gamma.
10 g de dihidrocloruro de octenidina se
aplicaron en un mezclador intensivo sobre 990 g de Tecothane
TT2085AB20 desprovisto de sustancia activa. El material granulado
cilíndrico que contiene sustancia activa se extrudió en una
extrusora de husillo doble ZSK. Se obtuvo un material fundido claro
que luego de enfriarse en un baño de agua/aire y de granulación en
forma de hebras dio lugar a un material granulado cilíndrico claro
incoloro.
Para estudios microbiológicos in vitro en
el modelo de prueba dinámico así como para la determinación del
perfil de liberación de la sustancia activa incorporada se tomaron
muestras de hebras (diámetro de 2 mm y cerca de 17 cm de largo) y
el material granulado se moldeó por inyección para producir cuerpos
de prueba (placas).
De las placas se cortaron mediante troquelado
plaquetas con 5 mm de diámetro. Placas y muestras de hebras se
esterilizaron con 25 kGr Gamma.
15 g de dihidrocloruro de ocnetidina se
aplicaron en un mezclador intensivo sobre 985 g de Tecöthane
TT2085AB20 desprovisto de sustancia activa. El material granulado
cilíndrico que contiene sustancia activa se extrudió en una
extrusora de husillo doble ZSK. Se obtuvo un material fundido claro
que después de enfriarse en el baño de agua/aire y granularse en
forma de hebras dio lugar a un material granulado cilíndrico claro
incoloro.
Para estudios microbiológicos in vitro en
el modelo dinámico de prueba así como para la determinación del
perfil de liberación de la sustancia activa incorporada se tomaron
muestras de hebras (2 mm de diámetro y alrededor de 17 cm de largo)
y el material granulado se moldeó por inyección para producir
cuerpos de prueba (placas).
De las placas se cortaron por troquelado
plaquetas con 5 mm de diámetro. Placas y muestras de hebras se
esterilizaron con 25 kGr Gamma.
(Ejemplo de
comparación)
Pueden obtenerse comercialmente catéteres que
están provistos antimicrobianamente con plata metálica en forma de
partículas finas, platino y carbono.
Chronoflex AL 85A-B20 fue molido
a -40ºC hasta obtener un polvo que luego fue tamizado en dos
fracciones: 1. fracción 100 \mum hasta 300 \mum; 2. fracción
> 300 \mum.
400 g de dihidrocloruro de ocnetidina se
mezclaron en un mezclador intensivo con 3600 g de Chronoflex AL
85AB20 en polvo (100 a 300 \mum) desprovisto de sustancia activa
del ejemplo 6. A un rendimiento de la extrusora de 3 kg/hora se
dosificaron 16 kg de material granulado de Chronoflex AL
85A-B20 y 4000 g de la mezcla en polvo de
polímero-sustancia activa a la carcasa 1 de la
extrusora. El material granulado cilíndrico que contiene sustancia
activa se extrudió en una extrusora de husillo doble ZSK de la
empresa Brabender. Se obtuvo un material fundido blanco que después
de enfriarse en el baño de agua/aire y granularse en hebras dio
lugar a un material granulado cilíndrico blanco con 2% en peso de
dihidrocloruro de ocnetidina.
Para la determinación del perfil de liberación
de la sustancia activa incorporada el material granulado se moldeó
por inyección para producir cuerpos de prueba (placas).
Para verificar la efectividad se seleccionó la
siguiente estructura de experimentación:
Con el modelo presentado, debe conducirse la
detección de la actividad antimicrobiana de los materiales y
detectarse la inhibición de la formación de
bio-película en los materiales. Los aparatos de
ensayo se componen de los siguientes componentes (compárese
también Fig 1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se introdujo en una cámara de reacción un trozo
de hebra de la muestra a investigar y se fijó fijamente en ambos
lados por medio de tubos de contracción. La cámara de reacción está
posicionada durante el tiempo de ensayo en la incubadora.
El sistema de tubos conduce más allá hacia el
intercambiador para los medios nutritivos. Usando una válvula de
tres vías en posición de salida se bombea medio nutriente del
circuito, con la segunda válvula de tres vías, en posición de
entrada, se introduce medio nutriente al circuito.
El sistema de tubos conduce más allá por la
cámara de muestras hacia el retiro de muestras para la determinación
de número de gérmenes y la adición de la suspensión de bacterias, y
a continuación por la bomba peristáltica de vuelta hacia la cámara
de reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Los estudios para el efecto de la actividad
antimicrobiana a largo plazo de especímenes de muestra (tubos de
muestra) y catéteres se efectuaron con la ayuda del modelo dinámico
de bio-película.
\vskip1.000000\baselineskip
Para las mezclas de cultivo con fines de
determinación del número de gérmenes se usaron placas de agar
Mueller-Hinton. Para este efecto se vertieron 18 ml
de agar Mueller-Hinton (Merck KGaA Darmstadt/Lot
VM132437 339) a cajas de Petri de 9 cm de diámetro.
\vskip1.000000\baselineskip
Como medio para el modelo dinámico de
biopelícula se empleó caldo Mueller-Hinton Bouillon
(Merck KGaA Darmstadt/Lot VM205593 347).
\vskip1.000000\baselineskip
La adición de la cepa de prueba al modelo
dinámico de bio-película se efectuó como suspensión.
A partir de la permanencia por una noche de la cepa de prueba en
agar de sangre Columbia se produjo una suspensión con la densidad
de McFarland 0.5 en solución de NaCl al 0.85%. Para la suspensión se
usó una "piscina de colonias" (colonia pool) de 3 a 4 colonias
aplicadas localizándolas con un bucle de inoculación. La suspensión
se diluyó 2x en proporción de 1:100. A partir de esta etapa de
dilución se cargó el modelo.
\vskip1.000000\baselineskip
Cada circuito de modelo por separado (cámara de
reacción + sistema de tubería) se cargó con cerca de 16 ml desde el
matraz de almacenamiento (medio 1.2) único al primero. Después al
circuito de modelo se adicionaron 100 \mul de la suspensión de
bacterias (1.3) con una pipeta por la cámara de muestras. De manera
paralela a lo anterior se depositaron 100 \mul de la suspensión
de bacterias para la determinación del número de gérmenes
(1.1).
En promedio, en el circuito de modelo,
estuvieron presentes después de cada adición de suspensión de
bacterias números de gérmenes de al menos 200 CPU/ml.
La bomba peristáltica se ajustó a una velocidad
de 5/min (revoluciones por minuto) lo cual resulta en una cantidad
impulsada de 0,47 ml/min en la manguera utilizada en el ensayo.
De esta manera, el contenido de un circuito de
modelo se intercambió o se pasó por el catéter una vez en la cámara
de reacción durante algo más de media hora.
Del circuito modelo se retiraron por primera vez
después de 24 horas, luego diariamente o en distancias variables de
a 4 ml (25% de la totalidad del líquido) y se reemplazaron por nuevo
medio.
En las muestras retiradas se determinó la
concentración de bacterias en cada circuito de modelo individual.
Con un bucle de inoculación se depositaron como una raya sobre la
placa de prueba 50 \mul de la muestra y se incubaron por 24 horas
a 37ºC. El número de gérmenes se calculó de manera correspondiente
al crecimiento en la preparación microscópica o se inocularon 50
\mul con una pipeta sobre una placa de ensayo, se distribuyeron
usando espátula, se incubaron por 24 horas a 37ºC y se calculó por
el conteo de colonias.
Adicional al intercambio de medios, diariamente
o en distancias que varían, por la cámara de muestras se agregaron
con una pipeta al circuito de modelo 100 \mul de la suspensión de
bacterias. El número de gérmenes de la suspensión de bacterias
adicionada varió entre 1800 y 15.000 bacterias por ml. Se prescindió
conscientemente de una adición de una cantidad constante, siempre
igual, de bacterias ya que en la práctica también debe partirse de
que son muchos gérmenes diferentes que podrían tener contacto con el
catéter.
Al final del tiempo de ensayo, después de 30
días, las muestras de hebras y catéteres a ensayar se toman del
recipiente de reacción y se cortan en tres pedazos de a 2 cm de
longitud que se procesaron de la siguiente manera:
- Prueba MAKI: cada sección de catéter se enrolla atrás y adelante cuatro veces sobre una placa de agar de sangre Columbia.
- Prueba VORTEX: La respectiva sección de catéter se lava tres veces en 3 ml de agua destilada en un agitador Vortex a 3000 rpm (IKA Minishaker). De la solución de lavado se aplican tres veces como una raya 50 \mul con un bucle de inoculación sobre placas de agar de sangre Columbia.
- Prueba de ULTRASONIDO: La sección respectiva de catéter se sometió a ultrasonido y se lavó en 3 ml de agua destilada por 10 min en el baño de ultrasonido. Se depositaron 3 veces 50 \mul de la solución de lavado con un bucle de inoculación sobre una placa de agar de sangre de Columbia.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ensayaron las muestras de hebras extrudidas
suministradas para estudio del ejemplo comparativo 1 y de los
ejemplos inventivos 2-4 y del ejemplo comparativo
5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como cepa de ensayo para el modelo dinámico de
bio-película se usó una cepa de Staphilococcus
epidermidis ATCC 35984 acreditada para la formación de
bio-película. La cepa se puso a disposición por la
Escuela Supérior de Medicina de Hanover.
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso de 2 tubitos de muestra [ejemplo 1 y
ejemplo 6 (ambos ejemplos de comparación)] se observó una
colonización bacteriana, una bio-película, en los
tubitos de muestra restantes no pudo detectarse ningún crecimiento
de bacterias en el medio de reacción, ninguna colonización de
bacterias y ninguna bio-película.
\vskip1.000000\baselineskip
El modelo dinámico de biopelícula hace posible
la detección de la formación de bio-película o la
detección de la inhibición de la formación de
bio-película mediante la acción antimicrobiana de un
material o de un catéter terminado.
Con la instalación del experimento es posible
acercarse a la situación natural del catéter en la piel.
Los siguientes factores pueden simularse de una
manera aproximada:
- \bullet
- El medio contiene todos los factores para un crecimiento bacteriano de manera correspondiente al fluido de tejido de la piel.
- \bullet
- La sustancia activa puede desprenderse lentamente del catéter al medio circundante y desarrollar allí o directamente en el catéter actividad antimicrobiana.
- \bullet
- La cantidad de las bacterias introducidas es variable y puede ajustarse al nivel de las cantidades que tienen lugar de manera natural o al nivel de una dosis de infección.
De manera exclusiva, en el caso de la muestra de
hebra extrudida del ejemplo comparativo 1 se detectaron diferentes
números de gérmenes en el medio de la cámara de reacción durante
todo el tiempo de estudio de 30 días. En el catéter del ejemplo de
comparación 5 siempre fueron detectables bacterias a partir del día
7 de ensayo. En estas muestras también pudo detectarse una
bio-película.
En las muestras de hebra extrudidas de los
ejemplos de la invención 2 a 4 no fue posible detectar bacterias,
con pocas excepciones, en el medio de la cámara de reacción durante
todo el tiempo de estudio de 30 días.
En las muestras de hebra extrudida de los
ejemplos inventivos 2 a 4 después de la adición de una alta
concentración de bacterias en el día 28 del ensayo, se encuentran
bacterias en una concentración de 102 por CFU por ml en el medio de
la cámara de reacción en el día 29 de ensayo. Sin embargo, al día
siguiente, en el día 30 del ensayo, no fueron detectables bacterias
y tampoco fue detectable adhesión a la tubería de muestra y tampoco
fue detectable una bio-película.
El estudio del efecto antimicrobiano se efectuó
con ayuda de la prueba de difusión de agar.
\vskip1.000000\baselineskip
Se vertieron 18 ml de agar
Mueller-Hinton NCCLS (Merck KGaA Darmstadt/Lot
ZC217935 430) a cajas de Petri de 9 cm de diámetro.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de un cultivo de toda una noche de la
cepa de ensayo sobre agar de sangre Columbia se produjo una
suspensión con la densidad de McFarland 0.5 en solución de NaCl al
0.85%. Para la suspensión se usó una "piscina de colonias"
("colony-pool") compuesta de 3 a 4 colonias
aplicadas con un bucle de inoculación.
\vskip1.000000\baselineskip
En la suspensión se sumerge una toalla de
algodón estéril. El exceso de líquido se pone bajo presión en el
borde. Con la toalla se inocula uniformemente la placa de agar
Mueller-Hinton en tres direcciones en un ángulo
para cada una de 60º. Después se colocaron plaquetas de material y
plaquetas de ensayo sobre la placa de ensayo. Las placas de ensayo
se incubaron a 37º C durante 24 horas.
El efecto antimicrobiano de las muestras se
juzgó por medio de zonas de inhibición.
Una comparación con los estudios en el ensayo de
difusión de agar, en la que se prueban todas las muestras para su
acción antimicrobiana, indica que las muestras que difícilmente
revelan acción antimicrobiana, o no la revelan en este estudio,
tampoco exhiben acción antimicrobiana y se afectan con una fuerte
biopelícula (compárese tabla 1).
Las muestras de los ejemplos inventivos 2 a 4
tienen además la capacidad de impedir no solo la colonización de
bacterias gram negativas y gran positivas, sino también de
levaduras.
Los experimentos de elución se llevaron a cabo
en láminas moldeadas por inyección que habían sido cortadas en
pedazos de un tamaño de 1 cm^{2}. Cada una de las muestras pesó
cerca de 2,2 g y tenía un área de superficie de
\hbox{0,5
cm ^{2} .}
Como medio de elución se usaron 16 ml de agua
desmineralizada. Después de 1 h, 4 h, 8 h, 24 h, 48 h, 120 h y 360
horas (15 días), el medio de elución acuoso se reemplazó por eluente
fresco y se determinó el contenido de sustancia activa en las
soluciones.
Sumado el total de todas las 7 soluciones, se
extrajeron cantidades de la sustancia activa original después de 15
días de las plaquetas del ejemplo 2: 5,200%, de las plaquetas del
ejemplo 3: 6,711%, de las plaquetas del ejemplo 4: 6,34% y de las
plaquetas del ejemplo 7 y solo 0,108% de las placas del ejemplo
7.
Fig. 1 muestra componentes de un aparato
experimental para el modelo dinámico de ejemplo 8 con muestras:
Claims (7)
1. Composición plástica que contiene un
elastómero termoplástico seleccionado del grupo que se compone de
copolíéster, bloques de poliéter-amidas y
poliuretanos termoplásticos y al menos una sustancia activa del
grupo de los
bis-(4-substituidos-amino-1-piridinio)-alcanos.
2. Composición plástica según la reivindicación
1, caracterizada porque la sustancia activa se selecciona
del grupo que se compone de sustancias de las fórmulas generales (I)
y (II)
en las
cuales
Y representa un grupo alquileno con 4 a 18
átomos de carbono,
R representa alquilo de
C_{6}-C_{18}, cicloalquilo de
C_{5}-C_{7} o fenilo sustituido por un átomo de
halógeno y
A representa dos aniones monovalentes o un anión
bivalente.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Composición plástica según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la
concentración de la sustancia activa es suficiente para que por un
largo tiempo se suprima o se reduzca significativamente la
colonización de gérmenes.
4. Composición plástica según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la
concentración de la sustancia activa es de 0,01 a 5 por ciento en
peso con respecto a la sustancia activa y elastómero
termoplástico.
5. Composición plástica según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada porque se compone
de poliuretano termoplástico y dihidrocloruro de ocnetidina.
6. Método para la elaboración de una composición
plástica según una de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende la
extrusión de una fusión de sustancia activa y elastómero
termoplástico.
7. Cuerpos moldeados que contienen una
composición plástica según una de las reivindicaciones 1 a 5.
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