ES2341342T3 - Aminopironas y su uso como inhibidores de atm. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula: **(Ver fórmula)** e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que: R1 y R2 forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo; y RN1 se selecciona de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C7 opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C3-C20 opcionalmente sustituido, un grupo arilo C5-C20 opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster y un grupo amido, en la que el grupo alquilo C1-C7 puede ser alifático o alicíclico o una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado.
Description
Aminopironas y su uso como inhibidores de
ATM.
La presente invención se refiere a compuestos
que actúan como inhibidores de ATM, a su uso y síntesis.
El ADN humano está constantemente bajo el ataque
de intermedios de oxígeno reactivos, principalmente por subproductos
del metabolismo oxidativo. Las especies de oxígeno reactivas son
capaces de producir roturas monocatenarias de ADN y, cuando dos de
éstas se generan en estrecha proximidad, roturas bicatenarias de ADN
(RBC). Además, pueden inducirse roturas mono- y bicatenarias cuando
una horquilla de replicación de ADN encuentra un molde dañado, y se
generan por agentes exógenos tales como radiación ionizante (RI) y
ciertos fármacos anticancerosos (por ejemplo, bleomicina,
etopósido, camptotecina). Las RBC aparecen también como intermedios
en la recombinación V(D)J específica de sitio, un
proceso que es crítico para la generación de un sistema inmunitario
vertebrado funcional. Si las RBC de ADN se dejan sin reparar o se
reparan inexactamente, se inducen mutaciones y/o aberraciones
cromosómicas, que a su vez pueden conducir a la muerte celular. Para
combatir las graves amenazas planteadas por las RBC de ADN, en las
células eucarióticas han evolucionado varios mecanismos para mediar
su reparación. Es crítico en el proceso de reparación de ADN el
retardo de la proliferación celular para dar tiempo a la célula
para reparar el daño. Es una proteína clave en la detección de RBC
de ADN y en la señalización de esta información por la maquinaria
del ciclo celular la cinasa ATM (ataxia telangiectasia mutada)
(Durocher y Jackson (2001) "DNA-PK, ATM and ATR
as sensors of DNA damage: variations on a theme?" Curr. Opin.
Cell. Biol., 13: 225-31, Abraham (2001) "Cell
cycle checkpoint signaling through the ATM and ATR kinases".
Genes Dev., 15; 2177-96).
La proteína ATM es un polipéptido de \sim350
kDa que es un miembro de la familia de proteínas fosfatidilinositol
(PI) 3-cinasa en virtud de un supuesto dominio
cinasa en un región carboxiterminal (Savitsky y col. (1995) "A
single ataxia telangiectasia gene with a product similar to
PI-3 kinase". Science, 268:
1749-53). Las PI 3-cinasas
clásicas, tales como la PI-3 cinasa misma, están
implicadas en la transducción de señal y fosforilan lípidos de
inositol que actúan como segundos mensajeros intracelulares
(revisado en Toker y Cantley (1997) "Signalling through the lipid
products of phosphoinositide-3-OH
kinase", Nature, 387: 673-6). Sin embargo,
la ATM porta la mayoría de similitud de secuencia con un
subconjunto de la familia de PI-3 cinasa que
comprende proteínas que, como ATM, están implicadas en el control
del ciclo celular y/o en la detección y señalización del daño de
ADN (Keith y Schreiber (1995) "PIK-related
kinases: DNA repair, recombination, and cell cycle checkpoints",
Science, 270; 50-1, Zakian (1995)
"ATM-related genes: what do they tell us about
functions of the human gene?" Cell, 82;
685-7). Destacadamente, no hay pruebas hasta la
fecha de que ningún miembro de este subconjunto de la familia de
PI-3 cinasa sea capaz de fosforilar lípidos. Sin
embargo, se ha mostrado que todos los miembros de esta familia
poseen actividad serina/treonina cinasa. La ATM fosforila proteínas
clave implicadas en una variedad de rutas de señalización de puntos
de control del ciclo celular que se inician en respuesta a la
producción de RBC de ADN (véase a continuación). Estas proteínas
efectoras cadena abajo incluyen p53, Chk2, NBS1/nibrina, BRCA1 y Rad
17 (Abraham, 2001).
La ATM es el producto del gen mutado en
ataxia-telangiectasia (AT) (Savitsky y col. (1995)).
La A-T es un trastorno recesivo autosómico humano
presente a una incidencia de aproximadamente 1 a 100.000 en la
población. La A-T se caracteriza por una serie de
síntomas debilitantes, incluyendo degeneración cerebelar progresiva,
telangiectasia oculocutánea, retraso del crecimiento, deficiencias
inmunitarias, predisposición al cáncer y ciertas características de
envejecimiento prematuro (Lavin y Shiloh (1997), "The genetic
defect in ataxia-telangiectasia". Annu. Rev.
Immunol., 15: 177-202; Shiloh (2001), "ATM and
ATR: networking cellular responses to DNA damage", Curr.
Opin. Genet. Dev., 11:71-7). Al nivel celular,
la A-T se caracteriza por un alto grado de
inestabilidad cromosómica, síntesis de ADN radiorresistente e
hipersensibilidad a la radiación ionizante (RI) y a los fármacos
radiomiméticos. Además, las células con A-T son
defectivas en los puntos de control del ciclo celular inducidos por
radiación G_{1}-S, S y G_{2}-M,
que se cree que detienen el ciclo celular en respuesta al daño de
ADN para permitir la reparación del genoma antes de la replicación o
mitosis del ADN (Lavin y Shiloh, 1997). Esto puede reflejar en
parte el hecho de que las células con A-T exhiben
una inducción deficiente o gravemente retardada de p53 en respuesta
a RI. Es más, los acontecimientos cadena abajo mediados por p53 son
también defectivos en células con A-T después de
exposición a RI. Por lo tanto, la ATM actúa cadena arriba de p53 en
una ruta de señalización de daño de ADN inducido por RI. Se ha
mostrado también que las células con A-T acumulan
roturas bicatenarias de ADN (RBC) después de radiación ionizante,
sugiriendo un defecto en la reparación de RBC.
Resulta evidente que la ATM es un regulador
clave de la respuesta celular a RBC de ADN. Por lo tanto, la
inhibición de esta cinasa por moléculas pequeñas sensibilizará a
células tanto ante radiación ionizante como productos
quimioterapéuticos que inducen RBC de ADN directa o indirectamente.
Los inhibidores de ARM pueden usarse por tanto como coadyuvantes en
radioterapia y quimioterapia del cáncer. Hasta la fecha, los únicos
inhibidores de ATM reseñados (cafeína y wortmanina; Sarkaria y
col., (1999) "Inhibition of ATM and ATR kinase activities by the
radiosensitizing agent, caffeine". Cancer Res., 59:
4375-82; Banin y col., (1998) "Enhanced
phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage".
Science, 281: 1674-1677) causan
radiosensibilización, pero no está claro si este mecanismo de
acción está mediado por la inhibición de ATM, ya que estas moléculas
pequeñas no son muy específicas en la acción como inhibidores de
cinasa.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se ha mostrado que la función de ATM en
respuesta a daño de ADN inducido por radiación ionizante es
específica de tejido. Por ejemplo, aunque los fibroblastos
derivados de ratones con mutación completa de Atm son
radiosensibles, las neuronas con mutación completa de Atm son
radiorresistentes por la falta de apoptosis inducida por RI (Herzog
y col., (1998) "Requirement for Atm in ionizing
radiation-induced cell death in the developing
central nervous system". Science, 280:
1089-91). Por lo tanto, los inhibidores de ATM
tienen el potencial de ser radioprotectores en contextos celulares
específicos.
Los inhibidores de ATM pueden probarse útiles
también en el tratamiento de enfermedades mediadas por retrovirus.
Se ha demostrado que la función de ATM es necesaria para permitir
una transducción de ADN retrovírico estable en ciertas condiciones
(Daniel y col. (2001) "Wortmannin potentiates integrase mediated
killing of lymphocytes and reduces the efficiency of stable
transduction by retroviruses". Mol. Cell Biol., 21:
1164-72). Por lo tanto, los inhibidores de ATM
tienen el potencial de bloquear la integración de ADN
retrovírico.
La ATM es conocida por desempeñar un papel
crucial en el control de la longitud de los extremos cromosómicos
teloméricos (Metcalfe y col. (1996) "Accelerated telomere
shortening in ataxia telangiectasia". Nat Genet., 13:
350-3). Los extremos teloméricos en la mayoría de
tipos celulares normales se acortan en cada división celular. Las
células con telómeros excesivamente acortados son incapaces de
dividirse. Por lo tanto, los inhibidores de ATM pueden tener
utilidad en la prevención de la progresión del cáncer al limitar el
potencial de crecimiento de células cancerosas o precancerosas.
Además, la ATM no parece ser parte de la enzima telomerasa misma
(Metcalfe y col. (1996)). Por lo tanto, es probable que los
inhibidores de ATM trabajen sinérgicamente con fármacos
antitelomerasa.
Las células derivadas de pacientes con
A-T o de ratones con mutación completa de ATM crecen
más lentamente en cultivo que células positivas de ATM genéticamente
coincidentes. Por lo tanto, un inhibidor de ATM puede tener
propiedades inhibidoras del crecimiento/antiproliferativas de propio
derecho. Por lo tanto, puede usarse un inhibidor de ATM como agente
citostático en el tratamiento del cáncer.
Los pacientes de A-T exhiben
inmunodeficiencias, demostrando que la ATM es necesaria para la
generación de un sistema inmunitario completamente funcional. Por lo
tanto, los inhibidores de ATM pueden usarse en la modulación del
sistema inmunitario.
En resumen, los inhibidores de ATM tienen el
potencial de sensibilizar a células tumorales ante radiación
ionizante o productos quimioterapéuticos inductores de RBC de ADN,
modular mecanismos de control de la longitud del telómero, bloquear
la integración retrovírica, modular el sistema inmunitario y
proteger a ciertos tipos de células de la apoptosis inducida por el
daño de ADN.
Chiosis, G. y col., (Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters, 11(7), 2001,
909-913) describen el uso de
LY294002:
LY294002:
como inhibidor de
PI3K.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos de los presentes inventores han descrito
anteriormente una amplia clase de compuestos que exhiben inhibición
de ATM. Estos se describen en la solicitud internacional de patente
WO 03/93261 y la solicitud de patente de EE.UU. US 2004/0023968.
Los presentes inventores han descubierto ahora,
dentro de esa amplia clase de compuestos, compuestos de clases
específicas adicionales que exhiben inhibición de ATM. En
consecuencia, el primer aspecto de la invención proporciona un
compuesto de fórmula I:
e isómeros, sales o solvatos del
mismo, en la
que:
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo; y
R^{N1} se selecciona de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un
grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster y un grupo
amido.
\vskip1.000000\baselineskip
El segundo aspecto de la invención proporciona
un compuesto de fórmula II:
e isómeros, sales o solvatos del
mismo, en la
que:
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo;
R^{C1} es -NR^{3}R^{4}, en la que R^{3}
y R^{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos
alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos,
grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo, o
R^{C1} es de fórmula IIa:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{C2} se selecciona de
un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente
sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20}
opcionalmente sustituido, un grupo arilo
C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo
éster, un grupo éter y un grupo
amino.
\vskip1.000000\baselineskip
Un tercer aspecto de la invención proporciona un
compuesto de fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
e isómeros, sales o solvatos del
mismo, en la
que:
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo;
R^{C3} es de fórmula:
en la que r es 0 ó 1, y q puede ser
1 ó 2 cuando r es 0 y q es 1 cuando r es 1,
y
en la que R^{N4} y R^{N5} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un cuarto aspecto de la invención proporciona un
compuesto de fórmula IV:
e isómeros, sales o solvatos del
mismo, en la
que:
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo;
R^{N6} es de fórmula:
en la que R^{N7} y R^{N8} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un quinto aspecto de la invención proporciona un
compuesto de fórmula V:
e isómeros, sales o solvatos del
mismo, en la
que:
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo;
n es 1 ó 2; y
R^{N9} se selecciona de un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo
amido;
con la condición de que R^{N9} no sea un grupo
metilo no sustituido.
\newpage
Un sexto aspecto de la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula VI:
\vskip1.000000\baselineskip
e isómeros, sales o solvatos del
mismo, en la
que:
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo; y
R^{C4} es de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que r es 0 ó 1, y q puede ser
1 ó 2 cuando r es 0 y q es 1 cuando r es 1,
y
en la que R^{N4} y R^{N5} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido de 4 a 8 átomos de anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un séptimo aspecto de la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
e isómeros, sales o solvatos del
mismo, en la
que:
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo; y
R^{N10} y R^{N11} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido de 4 a 8 átomos de anillo.
\newpage
Un octavo aspecto de la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula VIII:
e isómeros, sales o solvatos del
mismo, en la
que:
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo; y
R^{N12} y R^{N13} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido de 4 a 8 átomos de anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un noveno aspecto de la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula IX:
e isómeros, sales o solvatos del
mismo, en la
que:
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo; y
R^{C5} es de fórmula:
en la que q es 1 ó 2,
y
en la que R^{N4} y R^{N5} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un décimo aspecto de la invención proporciona
una composición que comprende un compuesto de uno cualquiera del
primer al noveno aspectos y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
Un undécimo aspecto de la invención proporciona
el uso de un compuesto de uno cualquiera del primer al noveno
aspectos en un procedimiento de terapia.
\newpage
Un duodécimo aspecto de la invención proporciona
el uso de un compuesto de uno cualquiera del primero al noveno
aspectos en la preparación de un medicamento para inhibir la
actividad de ATM.
Un decimotercio aspecto de la invención
proporciona el uso de un compuesto como se define en uno del primer
al noveno aspectos de la invención en la preparación de un
medicamento para uso en terapia complementaria del cáncer o para la
potenciación de células tumorales para tratamiento con radiación
ionizante o agentes quimioterapéuticos.
Un decimocuarto aspecto de la invención
proporciona el uso de un compuesto como se define en uno cualquiera
del primer al noveno aspectos de la invención en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por
retrovirus o enfermedades mejoradas por la inhibición de ATM, que
incluyen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
\vskip1.000000\baselineskip
Alquilo C_{1}-C_{7}: El
término "alquilo C_{1}-C_{7}", como se usa
en la presente memoria, se refiere a un resto monovalente obtenido
retirando un átomo de hidrógeno de un compuesto hidrocarburo
C_{1}-C_{7} que tiene de 1 a 7 átomos de
carbono, que puede ser alifático o alicíclico o una combinación de
los mismos, y que puede estar saturado, parcialmente insaturado o
totalmente insaturado.
Los ejemplos de grupos alquilo
C_{1}-C_{7} lineales saturados incluyen, pero
sin limitación, metilo, etilo, n-propilo,
n-butilo y n-pentilo (amilo).
Los ejemplos de grupos alquilo
C_{1}-C_{7} ramificados saturados incluyen, pero
sin limitación, isopropilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo y neopentilo.
Los ejemplos de grupos alquilo
C_{1}-C_{7} alicíclicos saturados (también
designados como grupos "cicloalquilo
C_{3}-C_{7}") incluyen, pero sin limitación,
grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo, así como grupos sustituidos (por ejemplo, grupos que
comprenden dichos grupos) tales como metilciclopropilo,
dimetilciclopropilo, metilciclobutilo, dimetilciclobutilo,
metilciclopentilo, dimetilciclopentilo, metilciclohexilo,
dimetilciclohexilo, ciclopropilmetilo y ciclohexilmetilo.
Los ejemplos de grupos alquilo
C_{1}-C_{7} insaturados que tienen uno o más
dobles enlaces carbono-carbono (designados también
como grupos "alquenilo C_{2}-C_{7}")
incluyen, pero sin limitación, etenilo (vinilo, -CH=CH_{2}),
2-propenilo (alilo,
-CH-CH=CH_{2}), isopropenilo
(-C(CH_{3})=CH_{2}), butenilo, pentenilo y hexenilo.
Los ejemplos de grupos alquilo
C_{1}-C_{7} insaturados que tienen uno o más
triples enlaces carbono-carbono (también designados
como "grupos alquinilo C_{2}-C_{7}")
incluyen, pero sin limitación, etinilo y 2-propinilo
(propargilo).
Los ejemplos de grupos alquilo
C_{1}-C_{7} alicíclicos saturados
(carbocíclicos) que tienen uno o más dobles enlace
carbono-carbono (también designados como grupos
"cicloalquenilo C_{3}-C_{7}") incluyen,
pero sin limitación, grupos no sustituidos tales como
ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo, así
como grupos sustituidos (por ejemplo, grupos que comprenden dichos
grupos) tales como ciclopropenilmetilo y ciclohexenilmetilo.
Heterociclilo C_{3}-C_{20}:
El término "heterociclilo C_{3}-C_{20}",
como se usa en la presente memoria, se refiere a un resto
monovalente obtenido retirando un átomo de hidrógeno de un átomo de
anillo de un compuesto heterocíclico
C_{3}-C_{20}, teniendo dicho compuesto un anillo
o dos o más anillos (por ejemplo, de tipo espiro, condensado o en
puente) y que tiene de 3 a 20 átomos de anillo, de los cuales de 1 a
10 son heteroátomos de anillo y en los que al menos uno de dichos
anillos es un anillo heterocíclico. Preferiblemente, cada anillo
tiene de 3 a 7 átomos de anillo, de los cuales 1 a 4 son
heteroátomos de anillo. "C_{3}-C_{20}"
designa átomos de anillo, tanto átomos de carbono como
heteroátomos.
Los ejemplos de grupos heterociclilo
C_{3}-C_{20} que tienen un átomo de anillo de
nitrógeno incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de
aziridina, azetidina, pirrolidinas (tetrahidropirrol), pirrolina
(por ejemplo, 3-pirrolina,
2,5-dihidropirrol), 2H-pirrol o
3H-pirrol (isopirrol, isoazol), piperidina, dihidropiridina,
tetrahidropiridina y azepina.
Los ejemplos de grupos heterociclilo
C_{3}-C_{20} que tienen un átomo de anillo de
oxígeno incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de
oxirano, oxetano, oxolano (tetrahidrofurano), oxol (dihidrofurano),
oxano (tetrahidropirano), dihidropirano, pirano (C_{6}) y oxepina.
Los ejemplos de grupos heterocíclicos
C_{3}-C_{20} sustituidos incluyen azúcares en
forma cíclica, por ejemplo, furanosas y piranosas incluyendo, por
ejemplo, ribosa, lixosa, xilosa, galactosa, sacarosa, fructosa y
arabinosa.
Los ejemplos de grupos heterociclilo
C_{3}-C_{20} que tienen un átomo de anillo de
azufre incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de tiirano,
tietano, tiolano (tetrahidrotiofeno), tiano (tetrahidrotiopirano) y
tiepano.
Los ejemplos de grupos heterociclilo
C_{3}-C_{20} que tienen dos átomos de anillo de
oxígeno incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de
dioxolano, dioxano y dioxepano.
\newpage
Los ejemplos de grupos heterociclilo
C_{3}-C_{20} que tienen dos átomos de anillo de
nitrógeno incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de
imidazolidina, pirazolidina (diazolidina), imidazolina, pirazolina
(dihidropirazol) y piperazina.
Los ejemplos de grupos heterociclilo
C_{3}-C_{20} que tienen un átomo de anillo de
nitrógeno y un átomo de anillo de oxígeno incluyen, pero sin
limitación, aquellos derivados de tetrahidrooxazol, dihidrooxazol,
tetrahidroisoxazol, dihidroisoxazol, morfolina, tetrahidrooxazina,
dihidrooxazina y oxazina.
Los ejemplos de grupos heterociclilo
C_{3}-C_{20} que tienen un átomo de anillo de
oxígeno y un átomo de anillo de azufre incluyen, pero sin
limitación, aquellos derivados de oxatiolano y oxatiano
(tioxano).
Los ejemplos de grupos heterociclilo
C_{3}-C_{20} que tienen un átomo de anillo de
nitrógeno y un átomo de anillo de azufre incluyen, pero sin
limitación, aquellos derivados de tiazolina, tiazolidina y
tiomorfolina.
Otros ejemplos de grupos heterociclilo
C_{3}-C_{20} incluyen, pero sin limitación,
oxadiazina y oxatiazina.
Los ejemplos de grupos heterociclilo que portan
adicionalmente uno o más grupos oxo (=O) incluyen, pero sin
limitación, aquellos derivados de:
heterociclos C_{5} tales como furanona,
pirona, pirrolidona (pirrolidinona), pirazolona (pirazolinona)
imidazolidona, tiazolona e isotiazolona;
heterociclos C_{6} tales como piperidinona
(piperidona), piperidindiona, piperazinona, piperazindiona,
piridazinona y pirimidinona (por ejemplo, citosina, timina, uracilo)
y ácido barbitúrico;
heterociclos condensados tales como oxindol,
purinona (por ejemplo guanina), benzoxazolinona, benzopirona (por
ejemplo, cumarina);
anhídridos cíclicos
(-C(=O)-O-C(=O)- en un anillo)
incluyendo, pero sin limitación, anhídrido maleico, anhídrido
succínico y anhídrido glutárico;
carbonatos cíclicos
(-O-C(=O)-O- en un anillo) tales
como carbonato de etileno y carbonato de
1,2-propileno;
imidas
(-C(=O)-NR-C(=O)- en un anillo)
incluyendo, pero sin limitación, succinimida, maleimida, ftalimida y
glutarimida;
lactonas (ésteres cíclicos,
-O-C(=O)- en un anillo) incluyendo, pero sin
limitación, \beta-propiolactona,
\gamma-butirolactona,
5-valerolactona (2-piperidona) y
\varepsilon-caprolactona;
lactamas (amidas cíclicas,
-NR-C(=O)- en un anillo) incluyendo, pero sin
limitación, \beta-propiolactama,
\gamma-butirolactama
(2-pirrolidona), 5-valerolactama y
\varepsilon-caprolactama;
carbamatos cíclicos
(-O-C(=O)-NR- en un anillo) tal como
2-oxazolidona;
ureas cíclicas
(-NR-C(=O)-NR- en un anillo) tales
como 2-imidazolidona y
pirimidin-2,4-diona (por ejemplo,
timina, uracilo).
Arilo C_{5}-C_{20}: El
término "arilo C_{5}-C_{20}", como se usa
en la presente memoria, se refiere a un resto monovalente obtenido
retirando un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo aromático de
un compuesto aromático C_{5}-C_{20}, teniendo
dicho compuesto un anillo o dos o más anillos (por ejemplo
condensados), y teniendo de 5 a 20 átomos de anillo, y en el que al
menos uno de dichos anillos es un anillo aromático. Preferiblemente,
cada anillo tiene de 5 a 7 átomos de anillo.
Los átomos de anillo pueden ser todos átomos de
carbono, como en "grupos carboarilo", en cuyo caso el grupo
puede designarse convenientemente como un grupo "carboarilo
C_{5}-C_{20}".
Los ejemplos de grupos arilo
C_{5}-C_{20} que no tienen heteroátomos de
anillo (concretamente grupos carboarilo
C_{5}-C_{20}) incluyen, pero sin limitación,
aquellos derivados de benceno (concretamente fenilo) (C_{6}),
naftaleno (C_{10}), antraceno (C_{14}), fenantreno (C_{14}),
naftaceno (C_{18}) y pireno (C_{16}).
Los ejemplos de grupos arilo que comprenden
anillos condensados, uno de los cuales no es un anillo aromático,
incluyen, pero sin limitación, grupos derivados de indeno y
fluoreno.
Como alternativa, los átomos de anillo pueden
incluir uno o más heteroátomos incluyendo, pero sin limitación,
oxígeno, nitrógeno y azufre, como en "grupos heteroarilo". En
este caso, el grupo puede designarse convenientemente como un grupo
"heteroarilo C_{5}-C_{20}", en el que
"C_{5}-C_{20}" designa átomos de anillo,
tanto átomos de carbono como heteroátomos. Preferiblemente, cada
anillo tiene de 5 a 7 átomos de anillo, de los cuales 0 a 4 son
heteroátomos de anillo.
Los ejemplos de grupos heteroarilo
C_{5}-C_{20} incluyen, pero sin limitación,
grupos heteroarilo C_{5} derivados de furano (oxol), tiofeno
(tiol), pirrol (azol), imidazol (1,3-diazol),
pirazol (1,2-diazol), triazol, oxazol, isoxazol,
tiazol, isotiazol, oxadiazol y oxatriazol y grupos heteroarilo
C_{6} derivados de isoxazina, piridina (azina), piridazina
(1,2-diazina), pirimidina
(1,3-diazina; por ejemplo, citosina, timina,
uracilo), pirazina (1,4-diazina), triazina, tetrazol
y oxadiazol (furazano).
Los ejemplos de grupos heteroarilo
C_{5}-C_{20} que comprenden anillos condensados
incluyen, pero sin limitación, grupos heterocíclicos C_{9}
derivados de benzofurano, isobenzofurano, indol, isoindol, purina
(por ejemplo, adenina, guanina), benzotiofeno, bencimidazol; grupos
heterocíclicos C_{10} derivados de quinolina, isoquinolina,
benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina; grupos heterocíclicos
C_{13} derivados de carbazol, dibenzotiofeno, dibenzofurano;
grupos heterocíclicos C_{14} derivados de acridina, xanteno,
fenoxatiina, fenazina, fenoxazina y fenotiazina.
Los grupos alquilo
C_{1}-C_{7}, heterociclilo
C_{3}-C_{20} y arilo
C_{5}-C_{20} anteriores, tanto solos o como
partes de otro sustituyente, pueden estar opcionalmente sustituidos
a su vez con uno o más grupos seleccionados de sí mismos y los
sustituyentes adicionales enumerados a continuación.
Halo: -F, -Cl, -Br e -I.
Hidroxilo: -OH.
Éter: -OR, en la que R es un sustituyente de
éter, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1}-C_{7}
(también designado como un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{7}, discutido a continuación), un grupo
heterociclilo C_{3}-C_{20} (también designado
como un grupo heterocicliloxilo C_{3}-C_{20}) o
un grupo arilo C_{5}-C_{20} (también designado
como un grupo aril
C_{5}-C_{20}-oxilo),
preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{7}.
Alcoxilo C_{1}-C_{7}: -OR,
en la que R es un grupo alquilo C_{1}-C_{7}. Los
ejemplos de grupos alcoxilo C_{1}-C_{7}
incluyen, pero sin limitación, -OCH_{3} (metoxilo),
-OCH_{2}CH_{3} (etoxilo) y -OC(CH_{3})_{3}
(terc-butoxilo).
Alquilen
C_{1}-C_{2}-dioxilo: El término
"alquilen
C_{1}-C_{2}-dioxilo", como se
usa en la presente memoria, se refiere a un resto bidentado obtenido
retirando dos átomos de hidrógeno de cada uno de dos grupos alcohol
diferentes de un compuesto de hidrocarbonodiol
C_{1}-C_{2} que tiene 1 ó 2 átomos de carbono,
concretamente, CH_{2}(OH)_{2} y
HO-CH_{2}-CH_{2}-OH,
formando -O-CH_{2}-O- y
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-.
Este resto bidentado puede ser el grupo sustituyente de un solo
átomo o de dos átomos adyacentes.
Oxo (ceto, -ona): =O. Los ejemplos de compuestos
y/o grupos cíclicos que tienen como sustituyente un grupo oxo (=O)
incluyen, pero sin limitación, carbociclos tales como ciclopentanona
y ciclohexanona; heterociclos tales como pirona, pirrolidona,
pirazolona, pirazolinona, piperidona, piperidindiona, piperazindiona
e imidazolidona; anhídridos cíclicos incluyendo, pero sin
limitación, anhídrido maleico y anhídrido succínico; carbonatos
cíclicos tales como carbonato de propileno; imidas incluyendo, pero
sin limitación, succinimida y maleimida; lactonas (ésteres cíclicos,
-O-C(=O)- en un anillo) incluyendo, pero sin
limitación, \beta-propiolactona,
\gamma-butirolactona,
5-valerolactona y
\varepsilon-caprolactona y lactamas (amidas
cíclicas, -NH-C(=O)- en un anillo) incluyendo, pero
sin limitación, \beta-propiolactama,
\gamma-butyrolactama
(2-pirrolidona), 5-valerolactama y
\varepsilon-caprolactama.
Imino (imina): =NR, en la que R es un
sustituyente de imino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo
C_{3}-C_{20} o un grupo arilo
C_{5}-C_{20}, preferiblemente hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de
grupos éster incluyen, pero sin limitación, =NH, =NMe, =Net y
=NPh.
Formilo (carbaldehído, carboxaldehído):
-C(=O)H.
Acilo (ceto): -C(=O)R, en la que R es un
sustituyente de acilo, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} (también designado como alquilacilo
C_{1}-C_{7} o alcanoílo
C_{1}-c_{7}), un grupo heterociclilo
C_{3}-C_{20} (también designado como
heterociclilacilo C_{3}-C_{20}) o un grupo arilo
C_{5}-C_{20} (también designado como arilacilo
C_{5}-C_{20}), preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupos acilo
incluyen, pero sin limitación, -C(=O)CH_{3} (acetilo),
-C(=O)CH_{2}CH_{3} (propionilo),
-C(=O)C(CH_{3})_{3} (butirilo) y
-C(=O)Ph (benzoílo, fenona).
Carboxilo (ácido carboxílico): -COOH.
Éster (carboxilato, éster de ácido carboxílico,
oxicarbonilo): -C(=O)OR, en la que R es un sustituyente de
éster, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo
C_{3}-C_{20} o un grupo arilo
C_{5}-C_{20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupos éster
incluyen, pero sin limitación, -C(=O)OCH_{3},
-C(=O)OCH_{2}CH_{3},
-C(=O)OC(CH_{3})_{3} y
-C(=O)OPh.
Aciloxilo (éster inverso): -OC(=O)R, en
la que R es un sustituyente de aciloxilo, por ejemplo, un grupo
alquilo C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo
C_{3}-C_{20} o un grupo arilo
C_{5}-C_{20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupos aciloxilo
incluyen, pero sin limitación, -OC(=O)CH_{3} (acetoxilo),
-OC(=O)CH_{2}CH_{3},
-OC(=O)C(CH_{3})_{3},
-OC(=O)Ph y -OC(=O)CH_{2}Ph.
-OC(=O)Ph y -OC(=O)CH_{2}Ph.
Amido (carbamoílo, carbamilo, aminocarbonilo,
carboxamida): -C(=O)NR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y
R^{2} son independientemente sustituyente de amino, como se
definen para grupos amino. Los ejemplos de grupos amido incluyen,
pero sin limitación, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)NHCH_{3},
-C(=O)N(CH_{3})_{2},
-C(=O)NHCH_{2}CH_{3} y
-C(=O)N(CH_{2}CH_{3})_{2}, así como
grupos amido en los que R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman una estructura heterocíclica
como, por ejemplo, en piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo,
tiomorfolinocarbonilo y piperazinocarbonilo.
Acilamido (acilamino):
-NR^{1}C(=O)R^{2}, en la que R^{1} es un sustituyente
de amida, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo
C_{3}-C_{20} o un grupo arilo
C_{5}-C_{20}, preferiblemente hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{7}, y R^{2} es un
sustituyente de acilo, por ejemplo un grupo alquilo
C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo
C_{3}-C_{20} o un grupo arilo
C_{5}-C_{20}, preferiblemente hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de
grupos acilamida incluyen, pero sin limitación,
-NHC(=O)CH_{3}, -NHC(=O)CH_{2}CH_{3} y
-NHC(=O)Ph. R^{1} y R^{2} pueden formar conjuntamente una
estructura cíclica como, por ejemplo, en succinimidilo, maleimidilo
y ftalimidilo:
Tioamido (tiocarbamilo):
-C(=S)NR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son
independientemente sustituyentes de amino, como se definen para
grupos amino. Los ejemplos de grupos amido incluyen, pero sin
limitación, -C(=S)NH_{2}, -C(=S)NHCH_{3},
-C(=S)N(CH_{3})_{2} y
-C(=S)NHCH_{2}CH_{3}.
Tetrazolilo: un anillo aromático de cinco
miembros que tiene cuatro átomos de nitrógeno y un átomo de
carbono,
Amino: -NR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y
R^{2} son independientemente sustituyentes de amino, por ejemplo,
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{7} (también
designado como alquil
C_{1}-C_{7}-amino o dialquil
C_{1}-C_{7}-amino), un grupo
heterociclilo C_{3}-C_{20} o un grupo arilo
C_{5}-C_{20}, preferiblemente H o un grupo
alquilo C_{1}-C_{7} o, en el caso de un grupo
amino "cíclico", R^{1} y R^{2}, tomados conjuntamente con
el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo
heterocíclico de 4 a 8 átomos de anillo. Los ejemplos de grupos
amino incluyen, pero sin limitación, -NH_{2}, -NHCH_{3},
-NHC(CH_{3})_{2},
-N(CH_{3})_{2},
-N(CH_{2}CH_{3})_{2} y -NHPh. Los ejemplos de grupos amino cíclicos incluyen, pero sin limitación, aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino y tiomorfolino.
-N(CH_{2}CH_{3})_{2} y -NHPh. Los ejemplos de grupos amino cíclicos incluyen, pero sin limitación, aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino y tiomorfolino.
Imino: =NR, en la que R es un sustituyente
amino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{7}, un grupo heterocíclico
C_{3}-C_{20} o un grupo arilo
C_{5}-C_{20}, preferiblemente H o un grupo
alquilo C_{1}-C_{7}.
Amidina: -C(=NR)NR_{2}, en la que cada
R es un sustituyente amidina, por ejemplo, hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo
C_{3}-C_{20} o un grupo arilo
C_{5}-C_{20}, preferiblemente H o un grupo
alquilo C_{1}-C_{7}. Es un ejemplo de un grupo
amidina -C(=NH)NH_{2}.
Nitro: -NO_{2}.
Nitroso: -NO.
Azido: -N_{3}.
Ciano (nitrilo, carbonitrilo): -CN.
Isociano: -NC.
Cianato: -OCN.
Isocianato: -NCO.
Tiociano (tiocianato): -SCN.
Isotiociano (isotiocianato): -NCS.
Sulfhidrilo (tiol, mercapto): -SH.
Tioéter (sulfuro): -SR, en la que R es un
sustituyente d etioéter, por ejemplo un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} (también designado como un grupo
alquil C_{1}-C_{7}-tio), un
grupo heterocicilo C_{3}-C_{20} o un grupo arilo
C_{5}-C_{20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupos alquil
C_{1}-C_{7}-tio incluyen, pero
sin limitación, -SCH_{3} y -SCH_{2}CH_{3}.
Disulfuro: -SS-R, en la que R es
un sustituyente de disulfuro, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo
C_{3}-C_{20} o un grupo arilo
C_{5}-C_{20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} (también designado en la presente
memoria como disulfuro de alquilo C_{1}-C_{7}).
Los ejemplos de grupos disulfuro de alquilo
C_{1}-C_{7} incluyen, pero sin limitación,
-SSCH_{3} y -SSCH_{2}CH_{3}.
Sulfona (sulfonilo): -S(=O)_{2}R, en la
que R es un sustituyente de sulfona, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo
C_{3}-C_{20} o un grupo arilo
C_{5}-C_{20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupo sulfona
incluyen, pero sin limitación, -S(=O)_{2}CH_{3}
(metanosulfonilo, mesilo), -S(=O)_{2}CF_{3} (triflilo),
-S(=O)_{2}CH_{2}CH_{3},
-S(=O)_{2}C_{4}F_{9} (nonaflilo),
-S(=O)_{2}CH_{2}CF_{3} (tresilo), -S(=O)_{2}Ph
(fenilsulfonilo), 4-metilfenilsulfonilo (tosilo),
4-bromofenilsulfonilo (brosilo) y
4-nitrofenilo (nosilo).
Sulfina (sulfinilo, sulfóxido): -S(=O)R,
en la que R es un sustituyente de sulfina, por ejemplo, un grupo
alquilo C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo
C_{3}-C_{20} o un grupo arilo
C_{5}-C_{20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupos sulfina
incluyen, pero sin limitación, -S(=O)CH_{3} y
-S(=O)CH_{2}CH_{3}.
Sulfoniloxilo: -OS(=O)_{2}R, en la que
R es un sustituyente d sulfoniloxilo, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo
C_{3}-C_{20} o un grupo arilo
C_{5}-C_{20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupos
sulfoniloxilo incluyen, pero sin limitación,
-OS(=O)_{2}CH_{3} y
-OS(=O)_{2}CH_{2}CH_{3}.
Sulfiniloxilo: -OS(=O)R, en la que R es
un sustituyente de sulfiniloxilo, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo
C_{3}-C_{20} o un grupo arilo
C_{5}-C_{20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupos
sulfiniloxilo incluyen, pero sin limitación, -OS(=O)CH_{3}
y -OS(=O)CH_{2}CH_{3}.
Sulfamino: -NR^{1}S(=O)_{2}OH, en la
que R^{1} es un sustituyente amino, como se define para los grupos
amino. Los ejemplos de grupos sulfamino incluyen, pero sin
limitación, -NHS(=O)_{2}OH y
-N(CH_{3})S(=O)_{2}OH.
Sulfonamino: -NR^{1}S(=O)_{2}R, en la
que R^{1} es un sustituyente de amino como se define para grupos
amino, y R es un sustituyente de sulfonamino, por ejemplo, un grupo
alquilo C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo
C_{3}-C_{20} o un grupo arilo
C_{5}-C_{20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupos sulfonamino
incluyen, pero sin limitación, -NHS (=O)_{2}CH_{3} y
-N(CH_{3})S(=O)_{2}C_{6}H_{5}.
Sulfinamino: -NR^{1}S(=O)R, en la que
R^{1} es un sustituyente de amino, como se define para grupos
amino, y R es un sustituyente de sulfinamino, por ejemplo, un grupo
alquilo C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo
C_{3}-C_{20} o un grupo arilo
C_{5}-C_{20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupos sulfinamino
incluyen, pero sin limitación, -NHS(=O)CH_{3} y
-N(CH_{3})S(=O)C_{6}H_{5}.
Sulfamilo: -S(=O)NR^{1}R^{2}, en la
que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes de amino,
como se definen para grupos amino. Los ejemplos de grupos sulfamilo
incluyen, pero sin limitación, -S(=O)NH_{2},
-S(=O)NH(CH_{3}),
-S(=O)N(CH_{3})_{2},
-S(=O)NH(CH_{2}CH_{3}),
-S(=O)N(CH_{2}CH_{3})_{2} y
-S(=O)NHPh.
Sulfonamino: -NR^{1}S(=O)_{2}R, en la
que R^{1} es un sustituyente de amino, como se define para grupos
amino, y R es un sustituyente de sulfonamino, por ejemplo, un grupo
alquilo C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo
C_{3}-C_{20} o un grupo arilo
C_{5}-C_{20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupos sulfonamino
incluyen, pero sin limitación,
-NHS(=O)_{2}CH_{3} y -N(CH_{3})S(=O)_{2}C_{6}H_{5}. Son una clase especial de grupos sulfonamino aquellos derivados de sultamas, en estos grupos uno de R^{1} y R es un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente fenilo, mientras que el otro de R^{1} y R es un grupo bidentado que se liga al grupo arilo C_{5}-C_{20}, tal como un grupo bidentado derivado de un grupo alquilo C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de dichos grupos incluyen, pero sin limitación:
-NHS(=O)_{2}CH_{3} y -N(CH_{3})S(=O)_{2}C_{6}H_{5}. Son una clase especial de grupos sulfonamino aquellos derivados de sultamas, en estos grupos uno de R^{1} y R es un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente fenilo, mientras que el otro de R^{1} y R es un grupo bidentado que se liga al grupo arilo C_{5}-C_{20}, tal como un grupo bidentado derivado de un grupo alquilo C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de dichos grupos incluyen, pero sin limitación:
2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol-1,1-dioxo-2-ilo
1,3-dihidrobenzo[c]isotiazol-2,2-dioxo-1-ilo
3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-1,1-dioxo-2-ilo
Fosforamidita:
-OP(OR^{1})-NR^{2}_{2}, en la que
R^{1} y R^{2} son sustituyentes de fosforamidita, por ejemplo,
-H, un grupo alquilo C_{1}-C_{7} (opcionalmente
sustituido), un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20}
o un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente
-H, un grupo alquilo C_{1}-C_{7} o un grupo
arilo C_{5}-C_{20}. Los ejemplos de grupos
fosforamidita incluyen, pero sin limitación,
-OP(OCH_{2}CH_{3})-N(CH_{3})_{2},
-OP(OCH_{2}CH_{3})-N(i-Pr)_{2}
y
-OP(OCH_{2}CH_{2}CN)-N(i-Pr)_{2}.
Fosforamidato:
-OP(=O)(OR^{1})-NR^{2}_{2}, en la que R^{1}
y R^{2} son sustituyentes de fosforamidato, por ejemplo, -H, un
grupo alquilo C_{1}-C_{7} (opcionalmente
sustituido), un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20}
o un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente
-H, un grupo alquilo C_{1}-C_{7} o un grupo
arilo C_{5}-C_{20}. Los ejemplos de grupos
fosforamidato incluyen, pero sin limitación,
-OP(=O)(OCH_{2}CH_{3})-N(CH_{3})_{2},
-OP(=O)(OCH_{2}CH_{3})-N(i-Pr)_{2}
y-OP(=O)(OCH_{2}CH_{2}CN)-N(i-Pr)_{2}.
En muchos casos, los sustituyentes pueden estar
sustituidos a su vez. Por ejemplo, un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{7} puede estar sustituido, por ejemplo,
con un grupo alquilo C_{1}-C_{7} (también
designado como un grupo alquil
C_{1}-C_{7}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}), por ejemplo, ciclohexilmetoxilo,
un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} (también
designado como un grupo aril
C_{5}-C_{20}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}), por ejemplo, ftalimidoetoxilo, o
un grupo arilo C_{5}-C_{20} (también designado
como un grupo aril
C_{5}-C_{20}-alcoxilo
C_{1}-C_{7}), por ejemplo, benciloxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se incluyen en los anteriores las formas
iónicas, de sal y solvato bien conocidas de estos sustituyentes. Por
ejemplo, una referencia a ácido carboxílico (-COOH) incluye también
la forma aniónica (carboxilato) (-COO-), una sal o solvato del
mismo, así como formas protegidas convencionalmente. De forma
similar, una referencia a un grupo amino incluye la forma protonada
(^{-}N^{+}HR^{1}R^{2}), una sal o solvato del grupo amino,
por ejemplo, una sal clorhidrato. De forma similar, una referencia a
un grupo hidroxilo incluye también la forma aniónica (-O-), una sal
o solvato del mismo, así como formas protegidas convencionalmente de
un grupo hidroxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ciertos compuestos pueden existir en una o más
formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoisoméricas,
epiméricas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales o
anoméricas particulares incluyendo, pero sin limitación, las formas
cis y trans, las formas E y Z, las formas c, t y r, las formas endo
y exo, las formas R, S y meso, las formas D y L, las formas d y l,
las formas (+) y (-), las formas ceto, enol y enolato, las formas
sin y anti, las formas sinclinal y anticlinal, las formas \alpha y
\beta, las formas axial y ecuatorial, las formas de barco, silla,
espiral, sobre y media silla y combinaciones de las mismas,
designadas colectivamente en adelante como "isómeros" (o
"formas isoméricas").
Obsérvese que, excepto como se discute a
continuación para las formas tautoméricas, se excluyen
específicamente del término "isómeros" como se usa en la
presente memoria los isómeros estructurales (o constitucionales)
(concretamente, isómeros que difieren en la conexiones entre átomos
en lugar de simplemente en la posición de los átomos en el
espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxilo
-OCH_{3}, no ha de considerarse como una referencia a su isómero
estructural, un grupo hidroximetilo -CH_{2}OH. De forma similar,
una referencia a ortoclorofenilo no ha de considerase como una
referencia a su isómero estructural, metaclorofenilo. Sin embargo,
una referencia a una clase de estructuras puede incluir ciertamente
las formas isoméricas que entren dentro de esa clase (por ejemplo,
alquilo C_{1}-C_{7} incluye
n-propilo e isopropilo; butilo incluye n-, iso-,
sec- y terc-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta-
y para-metoxifenilo).
La exclusión anterior no se refiere a formas
tautoméricas, por ejemplo, formas ceto, enol y enolato como, por
ejemplo, en los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado
a continuación), imina/enamina, amida/iminoalcohol,
amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol,
N-nitroso-hidroxiazo y
nitro/aci-nitro.
Obsérvese que se incluyen específicamente en el
término "isómero" los compuestos con una o más sustituciones
isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica,
incluyendo ^{1}H, ^{2}H (D) y ^{3}H (T); C puede estar en
cualquier forma isotópica, incluyendo ^{12}C, ^{13}C y ^{14}C;
O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo ^{16}O y
^{18}O y similares.
A menos que se especifique otra cosa, una
referencia a un compuesto particular incluye todas dichas formas
isoméricas, incluyendo (total o parcialmente) racémicos y otras
mezclas de las mismas. Los procedimientos para la preparación (por
ejemplo síntesis asimétrica) y separación (por ejemplo,
cristalización fraccionada y medios cromatográficos) de dichas
formas isoméricas son conocidos en la técnica o se obtienen
fácilmente adaptando los procedimientos enseñados en la presente
memoria, o procedimientos conocidos, de manera conocida.
A menos que se especifique otra cosa, una
referencia a un compuesto particular incluye también las formas
iónicas, de sal, solvato y protegidas del mismo, por ejemplo, como
se discute a continuación.
Puede ser conveniente o deseable preparar,
purificar y/o manejar una sal correspondiente del compuesto activo,
por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Se discuten
ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables en Berge y col.,
1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm.
Sci., vol. 66, pp. 1-19.
Por ejemplo, si el compuesto es iónico o tiene
un grupo funcional que puede ser iónico (por ejemplo, -COOH puede
ser -COO-), entonces puede formarse una sal con un catión adecuado.
Los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero sin
limitación, iones metálicos alcalinos tales como Na^{+} y K^{+},
cationes alcalinotérreos tales como Ca^{2+} y Mg^{2+} y otros
cationes tales como Al^{3+}. Los ejemplos de cationes orgánicos
adecuados incluyen, pero sin limitación, ión amonio (concretamente,
NH_{4}^{+}) e iones amonio sustituidos (por ejemplo,
NH_{3}R^{+}, NH_{2}R^{2+}, NHR^{3+}, NR^{4+}). Son
ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados aquellos
derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina,
trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina,
dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina,
meglumina y trometamina, así como aminoácidos tales como lisina y
arginina. Es un ejemplo de un ión de amonio cuaternario común
N(CH_{3})^{4+}.
Si el compuesto es catiónico, o tiene un grupo
funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH_{2} puede ser
-NH_{3}^{+}), entonces puede formarse una sal con un anión
adecuado. Los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen,
pero sin limitación, aquellos derivados de los siguientes ácidos
inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico,
sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso. Los ejemplos de
aniones orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, aquellos
derivados de los siguientes ácidos orgánicos: acético, propiónico,
succínico, glicólico, esteárico, palmítico, láctico, málico,
pamoico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, maleico,
hidroximaleico, fenilacético, glutámico, aspártico, benzoico,
cinámico, pirúvico, salicílico, sulfanílico,
2-acetoxibenzoico, fumárico, fenilsulfónico,
toluenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico,
etanodisulfónico, oxálico, pantoténico, isetiónico, valérico,
lactobiónico y glucónico. Los ejemplos de aniones poliméricos
adecuados incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de los
siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico,
carboximetilcelulosa.
Puede ser conveniente o deseable preparar,
purificar y/o manejar un correspondiente solvato del compuesto
activo. El término "solvato" se usa en la presente memoria en
el sentido convencional para designar un complejo de soluto (por
ejemplo, compuesto activo, sal de compuesto activo) y disolvente. Si
el disolvente es agua, el solvato puede designarse convenientemente
como un hidrato, por ejemplo, un monohidrato, un dihidrato, un
trihidrato, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes preferencias pueden ser
diferentes para diferentes aspectos de la presente invención, y
pueden combinarse conjuntamente.
En las fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII
y IX, R^{1} y R^{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al
que están unidos, un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos.
Este puede formar parte de un grupo heterociclilo
C_{4}-C_{20} definido anteriormente (excepto por
un mínimo de 4 átomos de anillo), que debe contener al menos un
átomo de anillo de nitrógeno. Se prefiere que R^{1} y R^{2}
formen, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un
anillo heterocíclico que tenga 5, 6 ó 7 átomos, más preferiblemente
6 átomos de anillo.
Los anillos individuales que tienen un átomo de
nitrógeno incluyen azetidina, azetidina, pirrolidina
(tetrahidropirrol), pirrolina (por ejemplo,
3-pirrolina, 2,5-dihidropirrona),
2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol, isoazol),
piperidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina y azepina; los de
dos átomos de nitrógeno incluyen imidazolidina, pirazolidina
(diazolidina), imidazolina, pirazolina (dihidropirazol) y
piperazina; los de un nitrógeno y un oxígeno incluyen
tetrahidrooxazol, dihidrooxazol, tetrahidroisoxazol,
dihidroisoxazol, morfolina, tetrahidrooxazina, dihidrooxazina y
oxazina; los de un nitrógeno y un azufre incluyen tiazolina,
tiazolidina y tiomorfolina.
Los anillos preferidos son aquellos que
contienen un heteroátomo además del nitrógeno, y en particular, los
heteroátomos preferidos son oxígeno y azufre. Por tanto, los grupos
preferidos incluyen morfolino, tiomorfolino y tiazolinilo. Los
grupos preferidos con un heteroátomo adicional incluyen
pirrolidino.
Los grupos más preferidos son morfolino y
tiomorfolino.
Como se menciona anteriormente, estos grupos
heterocíclicos pueden estar a su vez sustituidos; es una clase
preferida de sustituyentes el grupo alquilo
C_{1}-C_{7}. Cuando el grupo heterocíclico es
morfolino, el grupo o grupos sustituyentes son preferiblemente
metilo o etilo, y más preferiblemente metilo. Lo más
preferiblemente, un único sustituyente metilo está en la posición
2.
Así como grupos de anillo individual enumerados
anteriormente, se prevén también anillos con puentes o
reticulaciones. Son ejemplos de estos tipos de anillo en que el
grupo contiene un átomo de nitrógeno y oxígeno:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos se denominan
8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo,
6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo,
2-oxa-5-azabiciclo
[2.2.1]hept-5-ilo y 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]hept-3-ilo, respectivamente.
[2.2.1]hept-5-ilo y 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]hept-3-ilo, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{N1} se selecciona de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, un grupo arilo
C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo
acilo y un grupo éster.
Si R^{N1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, es
preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, y más preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido. Los
sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de
hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{7} (por ejemplo,
metoxilo, etoxilo), acilo y amido.
Si R^{N1} es un grupo arilo
C_{5}-C_{7} opcionalmente sustituido, es
preferiblemente un grupo carboarilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido (que contiene 1 ó 2 átomos de anillo de nitrógeno) y más
preferiblemente un grupo fenilo, piridilo o pirimidilo opcionalmente
sustituido. Se prefiere además que el grupo arilo
C_{5}-C_{7} no esté susti-
tuido.
tuido.
Si R^{N1} es un grupo acilo, entonces el
sustituyente de acilo es preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} (más preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{4}, por ejemplo metilo) o un grupo
arilo C_{5}-C_{7} (más preferiblemente arilo
C_{5}-C_{6}, por ejemplo furanilo, tiofenilo,
fenilo o piridilo).
Si R^{N1} es un grupo éster, el sustituyente
de éster es preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} (más preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{4}, por ejemplo, metilo,
terc-butilo).
Los grupos R^{N1} particularmente preferidos
incluyen, pero sin limitación, 2-fluorofenilo y
furan-2-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{C1} es preferiblemente de fórmula IIa.
Si R^{C1} es -NR^{3}R^{4}, entonces
R^{3} y R^{4} se seleccionan preferiblemente de grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos y más
preferiblemente de grupos alquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituidos. Lo más preferido es que uno, o ambos, de
R^{3} y R^{4} sea hidrógeno.
\newpage
R^{C2} se selecciona preferiblemente de un
grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente
sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20}
opcionalmente sustituido, un grupo arilo
C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido y un grupo
éster, y se selecciona más preferiblemente de un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido y un grupo
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituido.
Si R^{C2} es un grupo éster, el sustituyente
de éster es preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} (más preferiblemente un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo metilo).
Si R^{C2} es un grupo heterociclilo
C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, es
preferiblemente un grupo heterociclilo
C_{5}-C_{7} opcionalmente sustituido, y más
preferiblemente contiene al menos un átomo de nitrógeno de anillo
(por ejemplo, 4-piperidilo).
Si R^{C2} es un grupo arilo
C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, entonces
es preferiblemente un grupo arilo C_{5}-C_{6}
opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, se selecciona de
fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo
C_{5}-C_{6} que contiene uno o dos heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo, piridilo,
tiazolilo, furanilo, tiofenilo, isoxazolilo o
1,2-diazolilo).
Si R^{C2} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, es
preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
ciclopropilo, ciclobutilo). Los sustituyentes opcionales preferidos
incluyen, pero sin limitación, amino, tioéter, éster, arilo
C_{5}-C_{20}, heterociclilo
C_{3}-C_{20}, aciloxilo, éter y alcoxilo.
En una realización, R^{C2} es de fórmula
IIb:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que r es de 1 a 3 (más
preferiblemente 1 ó 2);
y
R^{N2} y R^{N3} se seleccionan
preferiblemente de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, R^{N2} y R^{N3} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos o forman
conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8
átomos de anillo.
Si uno de R^{N2} y R^{N3} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el
otro es preferiblemente H. El grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido es
preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo). Los
sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de
hidroxilo, NH_{2}, heterociclilo C_{3}-C_{20}
(más preferiblemente heterociclilo C_{5}-C_{7})
y arilo C_{5}-C_{20} (más preferiblemente
arilo
C_{5}-C_{7}).
C_{5}-C_{7}).
Si R^{N2} y R^{N3} forman conjuntamente,
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo, este anillo tiene preferiblemente 6 ó 7 átomos de anillo y
se selecciona más preferiblemente de piperidina, piperazina,
homopiperazina y morfolino. Cuando el anillo heterocíclico es
piperazina u homopiperazina, el otro átomo de anillo de nitrógeno
puede sustituirse, por ejemplo, con un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo
amido. De estos posibles sustituyentes, son más preferidos el grupo
alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido
(por ejemplo metilo), el grupo arilo
C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido (por
ejemplo fenilo) y el grupo acilo.
\newpage
R^{C3} puede ser de fórmula:
Se prefiere que r=0.
Más preferiblemente, R^{N4} y R^{N5} se
seleccionan independientemente de hidrógeno o grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos o
conjuntamente forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene
de 4 a 8 átomos de anillo.
Si uno de R^{N4} y R^{N5} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el
otro es preferiblemente H. El grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido es
preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo). Los
sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de
hidroxilo, amino, ciano, heterociclilo
C_{3}-C_{20} (más preferiblemente heterociclilo
C_{5}-C_{7}) y arilo
C_{5}-C_{20} (más preferiblemente arilo
C_{5}-C_{7}).
En una realización, uno de R^{N4} y R^{N5}
es de fórmula IIb:
como se define
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Si R^{N4} y R^{N5} forman conjuntamente,
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo, este anillo tiene preferiblemente 6 ó 7 átomos de anillo, y
se selecciona más preferiblemente de piperidina, homopiperidina,
piperazina, homopiperazina y morfolino. Cuando el anillo
heterocíclico es piperazina u homopiperazina, el otro átomo de
anillo de nitrógeno puede estar sustituido, por ejemplo, con un
grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente
sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20}
opcionalmente sustituido, un grupo arilo
C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo
acilo, un grupo éster o un grupo amido. De estos posibles
sustituyentes, son más preferidos el grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido (por
ejemplo metilo), el grupo arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo) y el grupo acilo.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{N7} y R^{N8} se seleccionan
preferiblemente independientemente de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos y grupos
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente
sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.
Más preferiblemente, R^{N7} y R^{N8} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos o forman,
conjuntamente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8
átomos de anillo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Si uno de R^{N7} y R^{N8} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el
otro es preferiblemente H. El grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido es
preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo). Los
sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de
hidroxilo, halo, amino, cicloalquilo
C_{4}-C_{7}, heterociclilo
C_{3}-C_{20} (más preferiblemente heterociclilo
C_{5}-C_{7}) y arilo
C_{5}-C_{20} (más preferiblemente arilo
C_{5}-C_{7}).
En una realización, uno de R^{N7} y R^{N8}
es de fórmula IIb:
como se define
anteriormente.
Si R^{N7} y R^{N8} forman conjuntamente,
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo, este anillo tiene preferiblemente 5 a 7 átomos de anillo, y
se selecciona más preferiblemente de pirrol, piperidina, piperazina,
homopiperazina y morfolino. Cuando el anillo heterocíclico es
piperazina u homopiperazina, el otro átomo de anillo de nitrógeno
puede estar sustituido, por ejemplo, con un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo
amido. De estos posibles sustituyentes, son más preferidos el grupo
alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido
(por ejemplo metilo), el grupo arilo
C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido (por
ejemplo fenilo) y el grupo acilo. Cuando el anillo heterocíclico no
incluye un átomo de anillo de nitrógeno adicional, el anillo puede
estar sustituido además con uno o más grupos sustituyentes, por
ejemplo pero sin limitación, alquilo
C_{1}-C_{4}, amido, hidroxilo y éster.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{N9} se selecciona preferiblemente de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo
C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo
arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido o un
grupo acilo; con la condición de que R^{N9} no sea un grupo metilo
no sustituido.
Si R^{N9} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, es
preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido y más preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido. Los
sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de
hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{7} (por ejemplo
metoxilo, etoxilo), acilo y amido.
Si R^{N9} es un grupo arilo
C_{5}-C_{7} opcionalmente sustituido, es
preferiblemente un carboarilo o heteroarilo opcionalmente sustituido
(que contiene 1 ó 2 átomos de anillo de nitrógeno) y más
preferiblemente un grupo fenilo, piridilo o pirimidilo opcionalmente
sustituido. Se prefiere además que el grupo arilo
C_{5}-C_{7} no esté sustituido.
Si R^{N9} es un grupo acilo, entonces el
sustituyente acilo es preferiblemente un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} (más preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{4}, por ejemplo metilo) o un grupo
arilo C_{5}-C_{7} (más preferiblemente acilo
C_{5}-C_{6}, por ejemplo furanilo, tiofenilo,
fenilo, piridilo).
Los grupos R^{N9} particularmente preferidos
incluyen, pero sin limitación, 4-fluorofenilo, etilo
y 2-(2'-hidroxietoxi)etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{C4} puede ser de fórmula:
Se prefiere que r=0.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, R^{N4} y R^{N5} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido o forman
conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8
átomos de anillo.
Si uno de R^{N4} y R^{N5} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el
otro es preferiblemente H. El grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido es
preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo). Los
sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de
hidroxilo, halo, alcoxilo C_{1}-C_{7} (por
ejemplo metoxilo), tiol, tioéter C_{1}-C_{7}
(por ejemplo -SMe), amino, éster (preferiblemente éster alquílico
C_{1}-C_{7}, por ejemplo -C(=O)OMe),
ciano, heterociclilo C_{3}-C_{20} (más
preferiblemente heterociclilo C_{5}-C_{7}) y
arilo C_{5}-C_{20} (más preferiblemente arilo
C_{5}-C_{7}).
En una realización, uno de R^{N4} y R^{N5}
es de fórmula IIb:
\vskip1.000000\baselineskip
como se define
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Si R^{N4} y R^{N5} forman conjuntamente,
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo, este anillo tiene preferiblemente 6 ó 7 átomos de anillo y
se selecciona más preferiblemente de piperidina, homopiperidina,
piperazina, homopiperazina y morfolino. Cuando el anillo
heterocíclico es piperazina u homopiperazina, el otro átomo de
anillo de nitrógeno puede estar sustituido, por ejemplo, con un
grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente
sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20}
opcionalmente sustituido, un grupo arilo
C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo
acilo, un grupo éster o un grupo amido. De estos posibles
sustituyentes, son más preferidos el grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido (por
ejemplo metilo), el grupo arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo) y el grupo acilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{N10} y R^{N11} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos o forman
conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8
átomos de anillo.
Si uno de R^{N10} y R^{N11} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el
otro es preferiblemente H. El grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido es
preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo). Los
sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de
hidroxilo, halo, ciano, NH_{2}, alcoxilo
C_{1}-C_{7} (por ejemplo, metoxilo), tioéter
C_{1}-C_{7} (por ejemplo -SMe), heterociclilo
C_{3}-C_{20} (más preferiblemente heterociclilo
C_{5}-C_{7}) y arilo
C_{5}-C_{20} (más preferiblemente arilo
C_{5}-C_{7}).
Si R^{N10} y R^{N11} forman conjuntamente,
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 8 átomos de anillo,
este anillo tiene preferiblemente 6 ó 7 átomos de anillo, y se
selecciona más preferiblemente de piperidina, homopiperidina,
piperazina, homopiperazina, morfolino y tiomorfolino. Estos grupos
pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo con grupos
alquilo C_{1}-C_{7} o amido opcionalmente
sustituidos.
Cuando el anillo heterocíclico es piperazina u
homopiperazina, el otro átomo de nitrógeno puede sustituirse, por
ejemplo, con un grupo alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo
C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo
arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un
grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido. De estos posibles
sustituyentes, el grupo alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo), el grupo arilo
C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido (por
ejemplo fenilo) y el grupo acilo son los más preferidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{N12} y R^{N13} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos o forman
conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8
átomos de anillo.
Si uno de R^{N12} y R^{N13} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el
otro es preferiblemente H. El grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido es
preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo). Los
sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de
hidroxilo, halo, ciano, NH_{2}, alcoxilo
C_{1}-C_{7} (por ejemplo, metoxilo), tioéter
C_{1}-C_{7} (por ejemplo -SMe), heterociclilo
C_{3}-C_{20} (más preferiblemente, heterociclilo
C_{5}-C_{7}) y arilo
C_{5}-C_{20} (más preferiblemente arilo
C_{5}-C_{7}).
Si R^{N2} y R^{N13} forman conjuntamente,
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo, este anillo tiene preferiblemente 6 ó 7 átomos de anillo, y
se selecciona más preferiblemente de piperidina, homopiperidina,
piperazina, homopiperazina, morfolino y tiomorfolino. Estos grupos
pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo, con grupos
alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido o
amido. Cuando el anillo heterocíclico es piperazina u
homopiperazina, el otro átomo de anillo de nitrógeno puede estar
sustituido, por ejemplo, con un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo
amido. De estos posibles sustituyentes, se prefieren más el grupo
alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido
(por ejemplo metilo), el grupo arilo
C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido (por
ejemplo fenilo) y el grupo acilo.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{C5} puede ser de fórmula:
Se prefiere que q= 2.
Más preferiblemente, R^{N4} y R^{N5} se
seleccionan independientemente de hidrógeno y grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos.
Si uno de R^{N4} y R^{N5} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el
otro es preferiblemente H. El grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido es
preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo). Los
sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de
hidroxilo, amino, ciano, heterociclilo
C_{3}-C_{20} (más preferiblemente heterociclilo
C_{5}-C_{7}) y arilo
C_{5}-C_{20} (más preferiblemente arilo
C_{5}-C_{7}).
\vskip1.000000\baselineskip
Por conveniencia, se representan muchos restos
químicos usando abreviaturas bien conocidas incluyendo, pero sin
limitación, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo
(nPr), isopropilo (iPr), n-butilo (nBu),
terc-butilo (tBu), n-hexilo (nHex),
ciclohexilo (cHex), fenilo (Ph), bifenilo (biPh), bencilo (Bn),
naftilo (naft), metoxilo (MeO), etoxilo (EtO), benzoílo (Bz),
acetilo (Ac),
1,3-bis(difenilfosfino)propano
(dppf).
Por conveniencia, se representan muchos
compuestos químicos usando abreviaturas bien conocidas incluyendo,
pero sin limitación, metanol (MeOH), etanol (EtOH), isopropanol
(i-PrOH), metiletilcetona (MEK), éter o dietiléter
(Et_{2}O), ácido acético (AcOH), diclorometano (cloruro de
metileno, DCM), ácido trifluoroacético (TFA), dimetilformamida
(DMF), tetrahidrofurano (THF) y dimetilsulfóxido (DMSO).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
sintetizarse mediante el acoplamiento de una
2-cloro-6-aminopiran-4-ona
con un ácido arilborónico o éster arilboronato apropiado usando una
reacción de acoplamiento catalizada por paladio, por ejemplo
acoplamiento de Suzuki.
\vskip1.000000\baselineskip
Estas pueden sintetizarse mediante la siguiente
ruta:
En la etapa (a), se añade CCl_{4} al doble
enlace carbono-carbono de diceteno mediante la
adición de radical libre, proporcionando
4-cloro-4-(2,2,2-tricloroetil)-oxetan-2-ona
(1). Los iniciadores adecuados incluyen peróxido tal como BCHPO
(peroxidicarbonato de
(bis-4-terc-butilciclohexilo)).
En la etapa (b), la amina R^{1}R^{2}NH abre
el anillo de lactona mediante ataque nucleofílico al centro
carbonilo. El anión oxi generado desplaza entonces al átomo de cloro
en el carbono \alpha dando lugar a un intermedio
\beta-cetoamida. La eliminación adicional de HCl
da finalmente la
5,5-dicloro-1-amino-4-penteno-1,3-diona.
Las condiciones adecuadas para esta etapa incluyen base inorgánica
tal como hidrogenocarbonato de sodio y disolvente tal como
diclorometano seco.
En la etapa (c), el cierre de anillo tiene lugar
mediante el desplazamiento de uno de los grupos
5-cloro por el oxígeno del resto amida para formar
el anillo de 4-piranona, cuya reacción se cataliza
por un ácido de Lewis tal como ácido perclórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ácidos arilborónicos y ésteres arilboronato
apropiados pueden sintetizarse usando una de las rutas descritas en
los ejemplos siguientes. Se muestran a continuación las etapas de
síntesis generales.
\vskip1.000000\baselineskip
(a): PdCl2dppf, dppf, diboronato de pinacol,
AcOK
en la que R es el resto del grupo
\vskip1.000000\baselineskip
Los ésteres arilboronato pueden formarse
mediante reacción de acoplamiento cruzado catalizada por
Pd(0) del triflato de arilo o haluro de arilo adecuado con
tetra(alcoxi)diboro, por ejemplo, diboronato de
pinacol. Las condiciones adecuadas incluyen el uso de un catalizador
tal como PdCl_{2}dppf, ligandos extra tales como dppf, acetato de
potasio como base, en un disolvente tal como dioxano, DMF o DMS.
Se encuentran ejemplos de este procedimiento en
T. Ishiyama y col., Tet. Lett., vol. 38, nº 19,
3447-3450, 1997 y A Giroux y col., Tet.
Lett., vol. 38, nº 22, 3841-3844, 1997.
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es el resto del
grupo
\vskip1.000000\baselineskip
Los ácidos borónicos pueden generarse mediante
litiación del anillo aromático por
terc-butil-litio seguido de reacción del
anión formado con borato de alquilo tal como borato de trietilo,
dando el ácido arilborónico deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
El acoplamiento del ácido arilborónico o éster
arilboronato a la
2-cloro-6-aminopiran-4-ona
puede llevarse a cabo usando condiciones normales, por ejemplo, un
catalizador de paladio (Pd(PPh_{3})_{4},
Pd(dppf)Cl_{2}) y una base (Na_{2}CO_{3},
NaOCH_{2}CH_{3}, TlOH, N(CH_{2}CH_{3})_{3},
K_{3}PO_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona compuestos
activos, específicamente
2-aril-6-aminopiran-4-onas
activas.
El término "activo", como se usa en la
presente memoria, se refiere a compuestos que son capaces de inhibir
la actividad de ATM, e incluye específicamente tanto compuestos con
actividad intrínseca (fármacos) como profármacos de dichos
compuestos, pudiendo dichos profármacos exhibir poca o ninguna
actividad intrínseca por sí mismos.
Se describe en los ejemplos a continuación un
ensayo que puede usarse para valorar la inhibición de ATM ofrecida
por un compuesto particular.
La presente invención proporciona además un
procedimiento de inhibición de ATM en una célula, que comprende
poner en contacto dicha célula con una cantidad eficaz de un
compuesto activo, preferiblemente en forma de una composición
farmacéuticamente aceptable. Dicho procedimiento puede practicarse
in vitro.
Por ejemplo, puede cultivarse in vitro
una muestra de células (por ejemplo de un tumor) y ponerse en
contacto un compuesto activo con dichas células junto con agentes
que tienen un efecto curativo conocido, y observarse la potenciación
del efecto curativo del compuesto sobre estas células.
La presente invención proporciona además
compuestos activos que inhiben la actividad de ATM así como
procedimientos de inhibición de la actividad de ATM que comprenden
poner en contacto in vitro una célula con una cantidad eficaz
de un compuesto activo.
La invención proporciona además compuestos
activos para uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo
humano o animal. Dicho procedimiento puede comprender administrar a
dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
activo, preferiblemente en forma de una composición
farmacéutica.
El término "tratamiento", como se usa en la
presente memoria en el contexto de tratar una afección, se refiere
en general a tratamiento y terapia, tanto de un ser humano como de
un animal (por ejemplo en aplicaciones veterinarias), en los que se
consigue cierto efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la
inhibición de la progresión de la afección, e incluye una reducción
de la velocidad de progresión, la detención de la velocidad de
progresión, la mejora de la afección y la cura de la afección. El
tratamiento como medida profiláctica (concretamente profilaxis) está
también incluido.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" como se usa en la presente memoria, se refiere a aquella
cantidad de un compuesto activo o material, composición o forma de
dosificación que comprenda un compuesto activo que es eficaz para
producir cierto efecto terapéutico deseado, en proporción a una
relación de beneficio/riesgo razonable.
El término "coadyuvante" como se usa en la
presente memoria se refiere al uso de compuestos activos junto con
medios terapéuticos conocidos. Dichos medios incluyen regímenes
citotóxicos de fármacos y/o radiación ionizante como se usan en el
tratamiento de diferentes tipos de cáncer. En particular, los
compuestos activos son conocidos por potenciar las acciones de una
serie de tratamientos quimioterapéuticos del cáncer que incluyen,
pero sin limitación, la clase topoisomerasa de venenos y cualquier
producto quimioterapéutico que induzca una rotura bicatenaria de
ADN usado en el tratamiento del cáncer. Los inhibidores de
topoisomerasa I que pueden usarse en combinación con compuestos de
la invención incluyen los compuestos de camptotecina, por ejemplo,
topotecán (Hycamtin), irinotecán (CPT11 - Camptosar), rubitecán y
exatecán. Los inhibidores duales de topoisomerasa I y II que pueden
usarse en combinación con compuestos de la invención incluyen
benzofenaínas, XR 11576/MLN 576 y benzopiridoindoles. Los
inhibidores de topoisomerasa II que pueden usarse en combinación con
compuestos de la invención incluyen los intercalantes y ligantes de
ADN doxorubicina, danorubicina y otras rubicinas, las acridinas
(amsacrina, m-AMSA), más mitotrexato y AQ4. Los no
intercalantes que son inhibidores de topoisomerasa II incluyen
etopósido y tenipósido (epipodofilotoxinas).
Los presentes inventores han encontrado
anteriormente que los compuestos inhibidores de ATM de estructura
similar a los de la presente invención pueden reprimir eficazmente
la transducción de vector retrovírico en ensayos de integración de
una etapa basados en células (denominados LUCIA) e inhibir la
infección por VIH-1 en ensayos de replicación de 4
días a concentraciones submicromolares. Además, en contraposición
con las observaciones de Daniel y col., donde se concluía que el
efecto de la ATM sobre la integración retrovírica se observaría
sólo en un fondo deficiente en PK de ADN, este efecto funciona en
presencia de actividad de PK de ADN funcional.
El ligamiento inicial del ADN retrovírico lineal
con ADN cromosómico de célula hospedadora está catalizado por la
integrasa vírica (IN) y da como resultado roturas de la cadena de
ADN de escalonado corto en el ADN de la célula hospedadora en el
sitio de unión (Brown, P.O. (1990) "Integration of retroviral
DNA". Curr. Top. Microbiol. Immunol., 157,
19-48). Se muestra que estos intermedios de ADN con
huecos son percibidos como sitios de daño de ADN por la célula
hospedadora y reparados por la ruta de ATM para completar el proceso
de integración y permitir que ocurra una infección productiva. Los
compuestos de la invención serían capaces de impedir la reparación
de los intermedios de ADN con huecos por la ruta de ATM y por tanto
impedir la integración completa del ADN retrovírico en el genoma
hospedador.
Como se describe anteriormente, la invención
proporciona un compuesto como se define en el primer al noveno
aspectos de la invención para uso en el tratamiento de infección
retrovírica y el uso de dicho compuesto en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de infección retrovírica.
Se proporciona también por la invención un
procedimiento de tratamiento de una infección retrovírica que
comprende administrar un compuesto como se define en el primer al
noveno aspectos de la invención a un individuo necesitado de
ello.
Las enfermedades mediadas por retrovirus que
pueden tratarse como se describe anteriormente incluyen la infección
por VIH y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) e
infección por el virus de la leucemia de linfocitos T humanos
(HTLV) y sus enfermedades asociadas leucemia/linfoma de linfocitos T
del adulto (LLTA) y paraparesis espástica tropical/mielopatía
asociada a HLTV-1 (PET/MAH).
Los compuestos de la invención pueden usarse en
combinación con otras terapias retrovíricas para impedir la
replicación vírica, por ejemplo, en un tratamiento de "terapia
antiretrovírica de gran actividad" o TARGA.
La invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en la
presente memoria y uno o más agentes antiretrovíricos.
La invención proporciona también una composición
que comprende un compuesto como se define en el primer al noveno
aspectos de la invención y uno o más agentes antiretrovíricos para
el tratamiento de una infección retrovírica y el uso de dicha
composición en el tratamiento de un medicamento para uso en el
tratamiento de una infección retrovírica.
Son agentes antiretrovíricos adecuados que
inhiben la replicación retrovírica, por ejemplo, inhibidores de
proteasa retrovírica (IP) tales como saquinavir, indinavir,
ritonavir y nelfinavir, inhibidores de transcriptasa inversa
retrovírica nucleosídicos tales como
3'-azido-3'desoxitimidina (AZT;
zidovudina), 2',3'-didesoxicitosina (ddC;
zalcitabina), 2',3'-didesoxiinosina (ddI;
didanosina) y 3TC; (lamivudina) e inhibidores de transcriptasa
inversa retrovírica no nucleosídicos tales como nevirapina,
delavirdina y efavirenz.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto activo o composición farmacéutica
que comprende el compuesto activo puede administrarse a un sujeto
mediante cualquier vía de administración conveniente, tanto
sistémica/periférica como en el sitio de acción deseada incluyendo,
pero sin limitación, por vía oral (por ejemplo mediante ingestión),
tópica (incluyendo, por ejemplo, transdérmica, intranasal, ocular,
bucal y sublingual); pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de
inhalación o insuflación usando, por ejemplo, un aerosol, por
ejemplo por la boca o nariz); rectal; vaginal; parenteral, por
ejemplo, mediante inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica,
intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca,
intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital,
intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular,
subaracnoidea e intrasternal; mediante implante de un reservorio,
por ejemplo, subcutáneo o
intramuscular.
intramuscular.
El sujeto puede ser un eucariota, un animal, un
animal vertebrado, un mamífero, un roedor (por ejemplo un conejillo
de Indias, un hámster, una rata, un ratón), un murino (por ejemplo
un ratón), canino (por ejemplo un perro), felino (por ejemplo un
gato), equino (por ejemplo un caballo), un primate, simio (por
ejemplo un mono o simio), un mono (por ejemplo, tití, babuino), un
simio (por ejemplo gorila, chimpancé, orangután, gibón) o un ser
humano.
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque es posible administrar solo el compuesto
activo, es preferible presentarlo en forma de una composición
farmacéutica (por ejemplo formulación) que comprende al menos un
compuesto activo, como se define anteriormente, junto con uno o más
vehículos, coadyuvantes, excipientes, diluyentes, cargas, tampones,
estabilizantes, conservantes, lubricantes farmacéuticamente
aceptables u otros materiales conocidos por los expertos en la
técnica y opcionalmente otros agentes terapéuticos o
profilácticos.
Por tanto, la presente invención proporciona
además composiciones farmacéuticas, como se definen anteriormente,
y procedimientos de preparación de una composición farmacéutica que
comprenden mezclar al menos un compuesto activo, como se define
anteriormente, junto con uno o más vehículos, excipientes, tampones,
coadyuvantes, estabilizantes farmacéuticamente aceptables u otros
materiales como se describe en la presente memoria.
El término "farmacéuticamente aceptable"
como se usa en la presente memoria se refiere a compuestos,
materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro
del alcance del criterio médico formal, son adecuados para uso en
contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo un ser humano)
sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesiva u otro
problema o complicación, en proporción a una relación de
beneficio/riesgo razonable. Cada vehículo, excipiente, etc. debe
ser también "aceptable" en el sentido de ser compatible con los
demás ingredientes de la formulación.
Los vehículos, excipientes, etc. aceptables
pueden encontrarse en textos farmacéuticos estándar, por ejemplo,
"Remington's Pharmaceutical Sciences", 18ª edición, Mack
Publishing Company, Easton, Pa., 1990.
Las formulaciones pueden presentarse
convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden
prepararse mediante cualquier procedimiento bien conocido en la
técnica de la farmacia. Dichos procedimientos incluyen la etapa de
poner en asociación el compuesto activo con el vehículo que
constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las
formulaciones se preparan poniendo en asociación uniforme e íntima
el compuesto activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos
finamente divididos o ambos, y conformando entonces el producto si
es
necesario.
necesario.
Las formulaciones pueden estar en forma de
líquidos, disoluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, jarabes,
comprimidos, pastillas masticables, gránulos, polvos, cápsulas,
sellos, píldoras, ampollas, supositorios, pesa-
rios, ungüentos, geles, pastas, cremas, pulverizaciones, nieblas, espumas, lociones, aceites, bolos, electuarios o
aerosoles.
rios, ungüentos, geles, pastas, cremas, pulverizaciones, nieblas, espumas, lociones, aceites, bolos, electuarios o
aerosoles.
Las formulaciones adecuadas para administración
oral (por ejemplo mediante ingestión) pueden presentarse en forma de
unidades discretas tales como cápsulas, sellos o gránulos,
conteniendo cada una una cantidad predeterminada del principio
activo; en forma de polvo o gránulos; en forma de una disolución o
suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una
emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en
aceite; en forma de un bolo; en forma de un electuario o en forma de
una pasta.
Un comprimido puede prepararse mediante medios
convencionales, por ejemplo, compresión o moldeo, opcionalmente con
uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos por compresión
pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el compuesto
activo en forma fluida tal como polvo o gránulos, mezclado
opcionalmente con uno o más aglutinantes (por ejemplo, povidona,
gelatina, goma arábiga, sorbitol, tragacanto,
hidroxipropilmetilcelulosa); cargas o diluyentes (por ejemplo,
lactosa, celulosa microcristalina, hidrogenofosfato de calcio);
lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice);
disgregantes (por ejemplo, glicolato sódico de almidón, povidona
reticulada, carboximetilcelulosa sódica reticulada); agentes
tensioactivos o dispersantes o humectantes (por ejemplo,
laurilsulfato de sodio) y conservantes (por ejemplo,
p-hidroxibenzoato de metilo,
p-hidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico). Los
comprimidos por moldeo pueden prepararse moldeando en una máquina
adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un
diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden recubrirse o
ranurarse opcionalmente y pueden formularse para proporcionar una
liberación lenta o controlada del compuesto activo de los mismos
usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones
variables para proporcionar el perfil de liberación deseado. Los
comprimidos pueden proporcionarse opcionalmente con un recubrimiento
entérico, para proporcionar la liberación en partes del intestino
distintas del estómago.
\newpage
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica (por ejemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal y
sublingual) pueden formularse en forma de ungüento, crema,
suspensión, loción, polvo, disolución, pasta, gel, pulverización,
aerosol o aceite. Como alternativa, una formulación puede comprender
un parche o apósito tal como un vendaje o emplasto impregnado con
compuestos activos y opcionalmente uno o más excipientes o
diluyentes.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica en la boca incluyen pastillas masticables que comprenden el
compuesto activo en una base aromatizada, habitualmente sacarosa o
goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el compuesto
activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, sacarosa o
goma arábiga y colutorios que comprenden el compuesto activo en un
vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica al ojo incluyen también gotas oculares en las que el
compuesto activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado,
especialmente un disolvente acuoso para el compuesto activo.
Las formulaciones adecuadas para administración
nasal, en las que el vehículo es un sólido, incluyen un polvo
grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el
intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 \mum que se
administra de la manera en que se toma rapé, concretamente, mediante
inhalación rápida a través del conducto nasal desde un recipiente
de polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas
en las que el vehículo es un líquido para administración tal como,
por ejemplo, pulverización nasal, gotas nasales o mediante
administración de aerosol por nebulizador, incluyen disoluciones
acuosas u oleosas del compuesto activo.
Las formulaciones adecuadas para administración
por inhalación incluyen aquellas presentadas en forma de un
pulverizador de aerosol a partir de un paquete a presión, con el uso
de un propelente adecuado tal como diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u
otros gases adecuados.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica por la piel incluyen ungüentos, cremas y emulsiones. Cuando
se formula en un ungüento, el compuesto activo puede emplearse
opcionalmente con una base de ungüento parafínica o miscible con
agua. Como alternativa, los compuestos activos pueden formularse en
una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la
fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al
menos aproximadamente un 30% p/p de un alcohol polihidroxílico,
concretamente un alcohol que tenga dos o más grupos hidroxilo tal
como propilenglicol, 1,3-butanodiol, manitol,
sorbitol, glicerol y polietilenglicol y mezclas de los mismos. Las
formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto que
potencie la absorción o penetración del compuesto activo a través
de la piel u otras zonas afectadas. Los ejemplos de dichos
potenciadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y
análogos relacionados.
Cuando se formula en forma de emulsión tópica,
la fase oleosa puede comprender opcionalmente sólo un emulsionante
(conocido por otro lado como emulgente), o puede comprender una
mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o
tanto con una grasa como con un aceite. Preferiblemente, se incluye
un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que
actúa como estabilizante. Se prefiere también incluir tanto un
aceite como una grasa. Conjuntamente, el o los emulsionantes con o
sin estabilizantes constituyen la denominada cera emulsionante, y
la cera junto con el aceite y/o grasa constituyen la denominada base
de ungüento emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las
formulaciones de crema.
Los emulgentes y estabilizantes de la emulsión
adecuados incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico,
alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de
sodio. La elección de los aceites o grasas adecuados para la
formulación está basada en conseguir las propiedades cosméticas
deseadas, puesto que la solubilidad del compuesto activo en la
mayoría de los aceites que es probable que se usen en formulaciones
farmacéuticas en emulsión puede ser muy baja.
Por tanto, la crema debería ser preferiblemente
un producto no graso que no manchara y lavable con consistencia
adecuada para evitar fugas de tubos u otros envases. Pueden usarse
ésteres alquílicos de cadena lineal o ramificada, mono- o
dibásicos, tales como diisoadipato, estearato de isoacetilo, diéster
de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de
isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de
butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación
de ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP, siendo
los tres últimos ésteres preferidos. Estos pueden usarse solos o en
combinación dependiendo de las propiedades necesarias.
Como alternativa, pueden usarse lípidos de alto
punto de fusión tales como parafina blanca blanda y/o parafina
líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para administración
rectal pueden presentarse en forma de supositorio con una base
adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un
salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administración
vaginal pueden presentarse en forma de pesarios, tampones, cremas,
geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que
contienen, además del compuesto activo, aquellos vehículos conocidos
en la técnica por ser apropiados.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral (por ejemplo mediante inyección, incluyendo cutánea,
subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) incluyen
disoluciones acuosas y no acuosas, isotónicas, exentas de pirógenos
y estériles que pueden contener antioxidantes, tampones,
conservantes, estabilizantes, bacteriostatos y solutos que vuelven
a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y
suspensiones acuosas y no acuosas estériles que pueden incluir
agentes de suspensión y agentes espesantes, y liposomas u otros
sistemas microparticulados que se diseñan para orientar el compuesto
a componentes sanguíneos o uno o más órganos. Los ejemplos de
vehículos isotónicos adecuados para uso en dichas formulaciones
incluyen inyección de cloruro de sodio, disolución de Ringer o
inyección de lactato de Ringer. Típicamente, la concentración del
compuesto activo en la disolución es de aproximadamente 1 ng/ml a
aproximadamente 10 \mug/ml, por ejemplo de aproximadamente 10
ng/ml a aproximadamente 1 \mug/ml. Las formulaciones pueden
presentarse en envases sellados de dosis única o multidosis, por
ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en estado
liofilizado que requiere sólo la adición del vehículo líquido
estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes
del uso. Las disoluciones y suspensiones de inyección extemporánea
pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos
estériles. Las formulaciones pueden estar en forma de liposomas u
otros sistemas microparticulados que se diseñan para orientar el
compuesto activo a componentes sanguíneos o uno o más órganos.
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Se apreciará que las dosificaciones apropiadas
de los compuestos activos, y composiciones que comprenden los
compuestos activos, pueden variar de paciente a paciente. Determinar
la dosificación óptima implicará generalmente equilibrar el nivel
de beneficio terapéutico frente a cualquier riesgo o efecto
secundario perjudicial de los tratamientos de la presente
invención. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una
variedad de factores incluyendo, pero sin limitación, la actividad
del compuesto particular, la vía de administración, el tiempo de
administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración
del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados
en combinación, y la edad, sexo, peso, estado, salud general e
historial médico previo del paciente. La cantidad del compuesto y
la vía de administración estarán en última instancia a discreción
del médico, aunque generalmente la dosificación será para conseguir
concentraciones locales en el sitio de acción que consigan el
efecto deseado sin causar efectos secundarios dañinos o
perjudiciales sustanciales.
La administración in vivo puede
efectuarse en una dosis, de forma continua o intermitente (por
ejemplo, en dosis divididas en intervalos apropiados) a lo largo
del curso del tratamiento. Los procedimientos de determinación del
medio y dosificación de administración más eficaces son bien
conocidos por los expertos en la técnica y variarán con la
formulación usada para terapia, el fin de la terapia, la célula
diana que se esté tratando y el sujeto que se esté tratando. Pueden
llevarse a cabo administraciones únicas o múltiples, seleccionándose
el nivel de dosis y el patrón por el médico de tratamiento.
En general, una dosis adecuada del compuesto
activo está en el intervalo de aproximadamente 100 \mug a
aproximadamente 250 mg por kilogramo de peso corporal del sujeto al
día. Cuando el compuesto activo es una sal, un éster, profármaco o
similar, la cantidad administrada se calcula basándose en el
compuesto original y así el peso real a usar se aumenta
proporcionalmente.
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Se llevó a cabo la cromatografía en capa fina
usando placas con base de vidrio Merck Kieselgel 60 F_{254}. Se
visualizaron las placas mediante el uso de una lámpara UV (254 nm).
Se empleó gel de sílice 60 (tamaño de partícula
40-63 \mum) suministrado por E.M. Merck para la
cromatografía ultrarrápida. Se registraron los espectros de
RMN-^{1}H a 300 MHz en un instrumento Bruker
DPX-300. Se referenciaron los desplazamientos
químicos al tetrametilsilano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se purificaron las muestras en unidades Gilson
LC. Fase móvil A- TFA acuoso al 0,1%, fase móvil B- acetonitrilo,
caudal 6 ml/min., gradiente - empieza típicamente a 90% de A/10% de
B durante 1 minuto, sube a 97% de B después de 15 minutos, se
mantiene allí durante 2 minutos y entonces vuelve a las condiciones
de partida. Columna: columna Jones Chromatography Genesis 4 m C18,
10 mm x 250 mm. Adquisición de picos basada en la detección UV
a
254 nm.
254 nm.
Se registraron los espectros de masas en un
instrumento Finnegan LCQ en modo de ión positivo. Fase móvil A-
ácido fórmico acuoso al 0,1%, fase móvil B - acetonitrilo, caudal 2
ml/min, gradiente - empieza a 95% de A/5% de B durante 1 minuto,
sube a 98% de B después de 5 minutos, se mantiene allí durante 3
minutos y entonces vuelve a las condiciones de partida. Columna:
columna Phenomenex 5m Luna C18, 4.6 mm x 50 mm, detección UV a 254
nm, barrido de detección de PDA de 210 a 600 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se registraron los espectros de masas de
compuestos no de colecciones y bloques de construcción en un
instrumento Micromass ZQ (cuadrupolo sencillo, operando en modo de
ionización por electropulverización), usando una bomba Waters 600
HPLC y un automuestreador 2700. Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1%
en agua, fase móvil: ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo, caudal:
2,0 ml/min, gradiente: 5% de B a 95% de B durante 3 min, mantener 3
min. Columna: varía, pero siempre C18 50 mm x 4,6 mm (actualmente
Genesis C18 4 \mum, Jones Chromatography). Detección de PDA:
Waters 996, intervalo de barrido de 210-400 nm.
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\vskip1.000000\baselineskip
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Se añadió gota a gota una disolución de BCHPO
peroxidicarbonato de (bis-4-terc-butilciclohexilo)
(11,8 g) y diceteno (83,5 ml) en CCl_{4} (300 ml) durante 120
minutos a una disolución a reflujo de CCl_{4}, y se agitó durante
1 hora adicional. Se enfrió la disolución amarilla pálida resultante
y se destiló azeotrópicamente con DCM. Se agitó el residuo
resultante con hexano (3 x 150 ml) durante 10 minutos y se decantó
el líquido a través de una almohadilla de Celite. Se combinaron los
líquidos filtrados y se concentraron a vacío, dando 1 en forma de un
aceite amarillo pálido (125,0 g, 52,9%).
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Se añadieron simultáneamente dos disoluciones
separadas de 1 (62,5 g, 0,26 mmol) y morfolina (24,0 g, 0,28 mol)
en DCM (120 ml) a una mezcla de NaHCO_{3} (44,0 g, 0,52 mol) en
DCM seco (300 ml). Se mantuvo la reacción a 15ºC durante 140
minutos con agitación. Se filtró la reacción, se lavó con DCM (3 x
100 ml) y se concentraron las fases orgánicas combinadas a vacío
hasta una suspensión densa, que se pasó entonces a través de una
almohadilla corta de sílice y se lavó además con DCM (4 x 100 ml).
Se concentraron las fases orgánicas combinadas a vacío, se
suspendieron en hexano (400 ml) y se agitaron durante 1 hora, se
filtraron y se secaron, dando un sólido cremoso. Se suspendió el
sólido en TBME (100 ml), se agitó durante 15 minutos, se filtró, se
lavó con TBME y se secó, dando 2 en forma de un polvo blanco (47,8
g, 72%). m/z (CL-EM, ESP): 252 (M^{+} +1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido perclórico (11,4 ml, 0,14 mol) a
una suspensión de 2 (11,3 g, 44,9 mmol) en dioxano y se calentó la
reacción a 90ºC en atmósfera de N_{2} durante 1 hora. Se enfrió la
reacción, se neutralizó con NaOH 2 M (75 ml) y se filtró. Se extrajo
la fase acuosa con DCM (4 x 30 ml), se combinaron las fases
orgánicas y se secaron sobre MgSO_{4}. Se trató además la fase
orgánica con carbón y se filtró a través de Celite. Se evaporó el
filtrado amarillo oscuro a vacío y se trituró el sólido resultante
con hexano (50 ml) y se secó, dando 3 (7,3 g, 75%) en forma de un
polvo amarillo claro. m/z (CL-EM, ESP): 216 (M^{+}
+1). RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 3,3 (t, 4H), 3,65 (t, 4H), 5,4 (d,
1H), 6,25 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gradualmente ácido clorosulfónico (100
ml, 1,5 mol) a ácido 4-fluorobenzoico (43 g, 0,307
mol) con agitación. Se calentó la mezcla amarilla oscura
transparente a 150ºC durante 24 horas. Se enfrió de nuevo la
disolución amarilla a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo
con agitación vigorosa. Se filtró el precipitado blanco y se
comprimió hasta sequedad. Se secó el sólido durante una noche en un
desecador a vacío y sobre sílice activada (54,65 g, 75%). P.f.:
116-117ºC; m/z (CLEM, ESP), TR= 4,03 min,
(M^{-}-1)= 237-239 (relación
1:3).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente sulfito de sodio (130 g,
1,034 mol) a una disolución de ácido
3-clorosulfonil-4-fluorobenzoico
(49,39 g, 0,207 mol) en agua (150 ml) a 0ºC con agitación vigorosa.
Después de completar la adición, se calentó de nuevo la reacción a
temperatura ambiente durante 1 hora y se mantuvo el pH de la
disolución aproximadamente a pH 6-7 con disolución
de hidróxido de sodio 2 N. Se filtró la suspensión blanca lechosa y
se lavó el sólido con disolución de hidróxido de sodio 2 N (150 ml)
y después agua (100 ml). Se enfrió el filtrado en un baño de hielo y
se añadió HCl concentrado hasta que no se formó más precipitado
(pH< 1). Se filtró entonces el precipitado blanco, se comprimió
hasta sequedad y se dejó en un desecador durante una noche a vacío y
sobre sílice activada (27,92 g, 66%). m/z (CL-EM,
ESP), TR= 0,98 min, (M^{-}-1)= 203.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 2-bromobencenotiol (25
g, 132 mmol) a una disolución de ácido
4-fluoro-3-sulfinobenzoico
(13,5 g, 66 mmol) y gránulos de NaOH (11 g, 264 mmol) en agua (30
ml). Se desgasificó entonces la mezcla amarilla durante 10 minutos y
se calentó entonces a 140ºC durante 48 horas. Se enfrió entonces la
reacción a 0ºC y se acidificó a pH 4-5 (papel de pH)
con HCl concentrado. Se filtró el precipitado formado, se lavó con
hexano y se secó en un desecador a vacío sobre sílice activada
durante una noche (20,69 g, 84%). m/z (CL-EM, ESP),
TR= 3,67min, (M^{-}-1)= 373.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente ácido
4-(2-bromo-fenilsulfanil)-3-sulfinobenzoico
(14 g, 38 mmol) a una disolución agitada de ácido metanosulfónico
(160 ml). Se calentó la disolución púrpura a 60ºC durante 3 horas.
Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo
(300 ml), apareciendo un precipitado blanquecino. Se filtró el
sólido, se lavó con agua (100 ml) y se secó entonces en un desecador
a vacío sobre sílice activada (9,48 g, 73%).
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H}=
7,29 (1H, t), 7,59 (1H, dd), 7,70 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,87 (1H,
dd), 8,03 (1H, d), m/z (CL-EM, ESP), TR= 4,99 min,
(M^{-}-1) = 339.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente H_{2}SO_{4} conc. (5
ml) a ácido
6-bromotiantreno-2-carboxílico
(9 g, 28 mmol) en metanol (180 ml). Se calentó la suspensión blanca
lechosa a 80ºC hasta que se disolvió todo el sólido (2 h). Se
concentró la suspensión a vacío. Se añadió agua (100 ml) y se
extrajeron entonces los productos orgánicos con diclorometano (3 x
70 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a vacío,
proporcionando un sólido amarillo (4,48g, 45%).
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H}=
3,94 (3H, s); 7,13 (1H, t), 7,44 (1H, dd), 7,54 (1H, dd), 7,61 (1H,
d), 7,93 (1H, dd),
8,13 (1H, d).
8,13 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Se desgasificaron éster metílico del ácido
6-bromotiantreno-2-carboxílico
(1 g, 2,8 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,86 g, 3,4
mmol) y acetato de potasio (0,12 g, 0,14 mmol) en
1,4-dioxano (15 ml) durante 15 minutos. Se añadieron
entonces a la suspensión amarilla PdCl_{2}(dppf) (78 mg,
0,14 mmol) y dppf (0,83 g, 8,5 mmol). Se calentó la mezcla roja
oscura a 90ºC en atmósfera de N_{2} durante 48 horas. Se purificó
la mezcla bruta mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano)
dando un aceite marrón viscoso (1,13 g) que se usó sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron éster metílico del ácido
6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)tiantreno-2-carboxílico
(1,1 g, 2,83 mmol),
2-cloro-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona
(3) (0,73 g, 3,4 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,8 g, 5,66 mmol) en
1,4-dioxano seco (7 ml). Se desgasificó la mezcla
durante 15 min y se añadió entonces
Pd(PPh_{3})_{4} (0,16 g, 5% en moles). Se calentó
la mezcla marrón oscura a 90ºC en atmósfera de N_{2} durante 24
horas. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se añadió agua
(100 ml). Se filtró el sólido marrón y se lavó con agua (1,23 g,
96%). m/z (CL-EM, ESP), TR= 4,49 min, (M^{+}+1)=
454.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron éster metílico del ácido
6-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantreno-2-carboxílico
(1,1 g, 2,43 mmol) y gránulos de NaOH (97 mg, 2,43 mmol) en metanol
(40 ml). Se calentó la suspensión marrón a 80ºC en atmósfera de
N_{2} durante 24 horas. Se retiró el disolvente a vacío y se
trituró el residuo con dietiléter. Se recogió el producto mediante
filtración en forma de un polvo marrón oscuro (1,11 g, 99%). m/z
(CL-EM, ESP), TR= 3,90 min, (M^{+}+1)= 438.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron sal de sodio de
6-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantreno-2-carboxilato
(138) (20 mg, 0,04 mmol), HBTU (18 mg, 0,05 mmol),
diisopropiletilamina (9 \mul, 0,05 mmol), la amina apropiada (0,04
mmol) y dimetilacetamida seca (0,5 ml). Se agitó la mezcla marrón
oscura a temperatura ambiente durante 2 horas y se purificó entonces
mediante HPLC preparativa, dando los productos deseados que se
muestran a continuación:
Se agitó una disolución de
1-cloro-4-nitrobenceno
(476 g, 3,02 mol) en ácido clorosulfónico (1 l) y se calentó a 120ºC
durante 22 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se
vertió lentamente con agitación sobre hielo (10 l). Se filtró el
precipitado marrón oscuro resultante, se comprimió hasta sequedad,
se secó en un desecador a vacío durante una noche y se usó sin
purificación adicional (770 g). Se suspendió el cloruro de
2-cloro-5-nitrobencenosulfonilo
resultante en agua y se enfrió a 0ºC (baño de hielo). Se añadió
sulfito de sodio (1,9 kg, 15 mol) a la disolución agitada en
porciones (porciones de 100 g y de manera que la temperatura
permanezca por debajo de 25ºC). Después de la adición, se dejó
calentar de nuevo la mezcla a temperatura ambiente y se dejó agitar
durante 1 hora. Durante ese tiempo, se mantuvo el pH de la
disolución a pH 7-8 (papel de pH Whattman) mediante
la adición de una disolución de hidróxido de sodio 8 M (400 ml). Se
diluyó entonces la disolución con agua (6 l) y se añadió hidróxido
de sodio (8 M, 0,5 l). Se filtró la mezcla resultante a través de un
embudo sinterizado (número 3). Se enfrió el filtrado a 0ºC (baño de
hielo) y se acidificó con HCl concentrado a pH< 1. Se vuelve
entonces verde la disolución marrón y precipitan placas verdes
plateadas. Se filtró el sólido, se comprimió hasta sequedad y se
secó en un desecador a vacío, dando el compuesto del título (213 g,
32%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 2-bromotiofenol
(108,23 ml, 1,002 mol) y ácido
2-cloro-5-nitrobencenosulfínico
(222,11 g, 1,002 mol) a una disolución de NaOH (80,18 g, 2,004 mol)
en agua (600 ml sonicados y desgasificados). Se agitó la mezcla y se
calentó a 125ºC durante 19 horas. Se enfrió la reacción a 0ºC y se
añadió gota a gota HCl concentrado con un embudo de goteo agitando
hasta pH< 1. Se filtró el precipitado formado, se secó en un
desecador durante una noche y se usó sin purificación adicional
(417,77 g). m/z (CL-EM, ESP), TR= 3,51 min,
(M^{-}-1)= 372-374, (1:1, relación
isotópica de bromo presente).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió lentamente ácido
2-(2-bromofenilsulfanil)-5-nitrobencenosulfínico
(208,5 g, 557 mmol) finamente molido en ácido metanosulfónico (2 l)
con agitación. Se agitó la mezcla y se calentó a 50ºC durante 17
horas. Se vertió la disolución en hielo (5 l) con agitación, se
filtró entonces y se recogió el sólido. Se suspendió el residuo en
agua (500 ml) y se alcalinizó entonces a pH 8 con amoniaco
concentrado. Se filtró entonces el sólido, se suspendió en metanol
(1 l) y se filtró de nuevo. Se secó entonces el sólido en un
desecador a vacío, dando el compuesto del título (115 g, 61%). m/z
(CL-EM, ESP), TR= 5,53 min (sin ionización).
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H}=
7,15 (1H, t), 7,45 (1H, dd), 7,58 (1H, dd), 7,67 (1H, d), 8,11 (1H,
dd), 8,31 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió Zn en polvo (144,1 g, 2,2 mol) a una
disolución agitada de
1-bromo-7-nitrotiantreno
(125 g, 367,4 mmol) en ácido acético glacial (500 ml a 0ºC (baño de
hielo)). Después de una hora, se retiró el baño de hielo y se dejó
reaccionar la disolución durante una noche a temperatura ambiente.
Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de Celite, se lavó
con una cantidad abundante de diclorometano y se evaporó el filtrado
a vacío. Se añadió agua (500 ml) al residuo y se ajustó el pH a pH 8
mediante la adición de amoniaco concentrado. Se filtró el sólido
formado y se secó en un desecador a vacío, dando el compuesto del
título (118,5 g) que se usó sin purificación adicional. m/z
(CL-EM, ESP), TR= 4,92, (M^{+}+1)=
310-312 (1:1, relación isotópica de bromo
presente).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo
(100 g, 0,458 mol) a una disolución de
6-bromotiantren-2-ilamina
(118,51 g, 0,382 mol) en THF seco (500 ml). Se agitó la mezcla y se
calentó a 50ºC durante una noche. Se retiró el disolvente a vacío y
se trituró el residuo en metanol, dando el compuesto del título en
forma de un sólido marrón pálido (40,87 g, 26%).
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H}=
1,51 (9H, s); 6,50 (1H, s a); 7,08 (1H, t); 7,16 (1H, dd); 7,43 (2H,
m); 7,51 (1H, dd); 7,71 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron éster terc-butílico del
ácido
(6-bromotiantren-2-il)carbámico
(7,48 g, 18,24 mmol), bis(pinacolato)diboro (6,48 g,
25,54 mmol) y acetato de potasio (6,27 g, 63,84 mmol) en
1,4-dioxano (50 ml). Se añadieron entonces a la
suspensión amarilla PdCl_{2}(dppf) (745 mg, 0,91 mmol) y
dppf (506 mg, 0,91 mmol). Se calentó la mezcla roja oscura a 110ºC
en atmósfera de N_{2} durante 24 horas. Se purificó la mezcla
bruta mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, diclorometano),
dando éster terc-butílico del ácido
[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)tiantren-2-il]carbámico
en forma de un aceite marrón viscoso que se usó sin purificación
adicional.
Se disolvieron éster terc-butílico del
ácido
[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)tiantren-2-il]carbámico
(8,34 g, 18,24 mmol),
2-cloro-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona
(3) (4,72 g, 21,89 mmol) y K_{2}CO_{3} molido (5,04 g, 36,48
mmol) en 1,4-dioxano seco (100 ml). Se desgasificó
la mezcla durante 15 minutos y se añadió entonces
Pd(PPh_{3})_{4} (1,02 g, 0,91 mmol). Se calentó la
mezcla marrón oscura a 100ºC en atmósfera de N_{2} durante 24 h.
Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se añadió agua (100
ml). Se filtró el sólido marrón, se lavó con agua, se secó durante
una noche en un desecador a vacío y se usó sin purificación
adicional, dando el compuesto del título (11,87 g). m/z
(CL-EM, ESP), TR= 4,61 min, (M^{+}+1)= 511,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido trifluoroacético (30 ml) a una
disolución de éster terc-butílico del ácido
[6-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantren-2-il]carbámico
(11,95 g, 23,4 mmol) en diclorometano (150 ml) y se dejó con
agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se secó el
disolvente a vacío, revelando un líquido marrón oscuro viscoso. Se
añadió una disolución de bicarbonato de sodio saturada (400 ml) al
residuo, que se dejó agitar durante 20 minutos. Se filtró el
precipitado marrón, se lavó con agua y se dejó secar en un desecador
a vacío durante una noche. Se purificó entonces el sólido mediante
cromatografía en columna (sílice, MeOH/diclorometano, 3:97, Fr=
0,28). RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta_{H}= 3,24 (2H, s a); 3,46 (4H, s a); 3,81 (4H, s a); 6,33
(1H, s); 6,58 (1H, m); 6,86 (1H, d); 7,21 (1H, d); 7,30 (1H, t);
7,38 (1H, d); 7,63 (1H, d); m/z (CL-EM, ESP), TR=
3,8 min, (M^{+}+1)= 411.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron en un tubo de ensayo pequeño
2-(7-aminotiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona
(21) (20 mg, 0,05 mmol), dimetilacetamida seca (0,5 ml),
trietilamina (0,01 ml, 0,08 mmol) y el cloruro de ácido deseado
(0,08 mmol) con agitación durante una noche. Se purificó la reacción
mediante HCPL preparativa, dando los productos deseados que se
muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron a un tubo de ensayo pequeño
2-(7-aminotiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona
(21) (49 mg, 0,12 mmol), HBTU (51 mg, 0,13 mmol),
diisopropiletilamina (26 \mug, 0,15 mmol), el derivado de biotina
apropiado (0,122 mmol) y dimetilacetamida seca (0,5 ml) con
agitación durante una noche. Se purificó la reacción mediante HPLC
preparativa, dando el producto deseado que se muestra a
continuación:
Se añadieron a un tubo de ensayo pequeño
2-(7-aminotiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona
(21) (20 mg, 0,05 mmol), dimetilacetamida seca (0,5 ml),
trietilamina (8 \mul, 0,06 mmol) y cloruro de cloroacetilo (4
\mul, 0,06 mmol) con agitación durante una noche. Se añadió
entonces la amina o tiol apropiado (20 mg o 20 \mul) y se dejó
agitar a temperatura ambiente durante una noche. Se purificó la
reacción mediante HPLC preparativa dando los productos deseados, que
se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron a un tubo de ensayo pequeño
2-(7-aminotiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona
(21) (20 mg, 0,05 mmol), dimetilacetamida seca (0,5 ml),
trietilamina (8 \mul, 0,06 mmol) y cloruro de
3-bromopropionilo (5 \mul, 0,05 mmol) con
agitación durante una noche. Se añadió entonces la amina o tiol
apropiado (20 mg o 20 \mul, se liberaron las sales clorhidrato
mediante la adición de trietilamina) y se dejó agitar a temperatura
ambiente durante una noche. Se purificó la reacción mediante HPLC
preparativa, dando los productos deseados que se muestran a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió terc-BuLi (1,7 M en pentano,
40,81 ml, 69,34 mmol) a una disolución enfriada (-78ºC) de tiantreno
(10 g, 46,23 mmol) en THF anhidro (200 ml) en atmósfera de nitrógeno
durante un periodo de 10 minutos, se dejó entonces calentar la
disolución amarilla resultante a temperatura ambiente y se agitó
vigorosamente durante 16 horas adicionales. Se añadió entonces gota
a gota EtMgBr (3 M en THF, 23 ml, 69,34 mmol) a la mezcla de
reacción enfriada (0ºC), que se agitó entonces durante 45 minutos
adicionales antes de burbujear oxígeno a través de la disolución.
Después de 2 horas, se inactivó la reacción mediante la adición gota
a gota de NaOH 1 M (100 ml) y se lavó con AcoEt (1x300 ml) antes de
acidificar a pH 4 con HCl 1 M acuoso. Se extrajo entonces la mezcla
con AcOEt (3x100 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró
a vacío, dando una suspensión densa ambarina clara que se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) (10:1, acetato de
etilo/hexanos), dando el compuesto del título (3,82 g, 36%) en forma
de un sólido amarillo, m/z (CL-EM, ESP):, TR= 4,62
min, (M^{+}+1) = 231.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
tiantren-1-ol (6,5 g, 27,98 mmol) en
ácido acético glacial (100 ml) y se añadió a esta disolución bromo
(17,1 \mul, 13,99 mmol) gota a gota durante 30 minutos. Se añadió
agua (200 ml) a la disolución ambarina y se extrajo la mezcla con
AcOEt (3x100 ml). Se lavaron entonces los extractos orgánicos
combinados con disolución saturada de bicarbonato de potasio (3x100
ml), se secaron usando MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a
vacío, dando el compuesto del título (7,56 g, 87%). m/z
(CL-EM, ESP), RT= 4,92 min, (M^{+}+1) = 309.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió NaH (al 60% dispersado en aceite
mineral, 0,23 g, 9,63 mmol) en porciones a una disolución enfriada
(0ºC) de
4-bromotiantren-1-ol
(1,0 g, 3,21 mmol) en DMF (12 ml) durante 30 minutos y se agitó
durante 30 minutos adicionales a esta temperatura. Se añadió
entonces clorometilmetiléter (0,26 g, 3,241 mmol) y se dejó agitar
la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a
la mezcla, que se extrajo entonces usando AcOEt (3x50 ml). Se
secaron entonces los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron a vacío, dando un líquido ambarino
claro. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}) (10:1, hexanos/AcOEt), dando el compuesto
del título en forma de un aceite ambarino claro que cristalizaba en
reposo (1,11 g, 97%). m/z (CL-EM, ESP), TR= 5,55
min, (M^{+}+1) = 355.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-bromo-4-metoximetoxitiantreno
(2,06 g, 5,80 mmol) en dioxano anhidro (10 ml) y se añadieron a esta
disolución bis(pinacolato)diboro (1,75 g, 6,96 mmol),
1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,18
g, 0,05 mmol) y acetato de potasio (1,7 g, 17,40 mmol) en atmósfera
de nitrógeno. Se desgasificó la mezcla durante 10 minutos y se
añadió aducto de
(1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocenodicloropaladio
(II) y diclorometano (0,24 g, 5% eq). Se calentó la reacción a 90ºC
en atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. Se dejó entonces enfriar
la mezcla de reacción marrón oscura a temperatura ambiente antes de
aplicar a una almohadilla de sílice gruesa preparada en hexanos y
eluida con hexanos:CH_{2}Cl_{2} (2:1). Se concentró el eluyente
a vacío, dando un aceite marrón oscuro (2,33 g, 100%) que se usó
para la siguiente transformación sin purificación adicional. TR=
5,63 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron
2-(4-metoximetoxitiantren-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
(6,23 g, 17,14 mmol),
2-cloro-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona
(3) (6,99 g, 17,40 mmol) y carbonato de potasio en polvo (7,20 g,
52,20 mmol) en dioxano anhidro (60 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se
desgasificó la mezcla durante 15 minutos antes de la adición de
tetraquis(trifenilfosfino)paladio (1,2 g, 5% eq) y se
desgasificó entonces durante 15 minutos adicionales después de la
adición. Se calentó entonces la reacción a 90ºC durante 24 horas. Se
añadió agua (60 ml) y se extrajo a mezcla con AcOEt (3x30 ml). Se
secaron entonces los extractos orgánicos usando MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando un aceite
amarillo oscuro. Se purificó entonces el residuo bruto mediante
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) (9:1 - AcOEt/MeOH), dando el
compuesto del título (7,93 g, 79%) en forma de un polvo verde. m/z
(CL-EM, ESP): TR= 4,39 min, (M^{+}+1) = 456.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron yoduro de sodio (0,40 g, 2,66 mmol)
y HCl concentrado (3 ml) a una disolución de
2-(4-metoximetoxitiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona
(1,1 g, 2,42 mmol) en acetona (50 ml). Se agitó la suspensión oscura
durante 72 horas antes de la adición cuidadosa de disolución de
hidróxido de sodio 1 M hasta alcanzar pH 12. Se lavó la mezcla con
AcOEt (2x50 ml) y se acidificó entonces con HCl concentrado hasta pH
1, tras de lo cual se formó un precipitado marrón que se separó por
filtración (0,90 g, 90%) y correspondía al compuesto del título. m/z
(CL-EM, ESP): TR= 4,39 min, (M^{+}+1) = 456.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron carbonato de potasio en polvo (33
mg, 0,24 mmol) y 1,2-dibromoetano (26 \mul, 0,3
mmol) a una disolución de
2-(4-hidroxitiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona
(130) (25 mg, 0,06 mmol) en dimetilformamida anhidra (0,66 ml).
Después de agitar la mezcla de reacción durante 24 horas, se añadió
la amina o tiol apropiado a la disolución y se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas adicionales. Se purificó entonces la
mezcla bruta mediante HPLC preparativa, dando los compuestos
deseados que se muestran a continuación:
\newpage
Se añadieron carbonato de potasio en polvo (33
mg, 0,24 mmol) y 1,3-dibromopropano (23 \mul, 0,3
mmol) a una disolución de
2-(4-hidroxitiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona
(130) (25 mg, 0,06 mmol) en dimetilformamida anhidra (0,66 ml).
Después de agitar la mezcla de reacción durante 24 horas, se añadió
la amina o tiol apropiado a la disolución y se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas adicionales. Se purificó entonces la
mezcla bruta mediante HPLC preparativa, dando los compuestos
deseados que se muestran a continuación:
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron carbonato de potasio en polvo (1,21
g, 8,75 mmol) y bromoacetato de metilo (0,55 ml, 5,82 mmol) a una
disolución de
2-(4-hidroxitiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona
(130) (1,20 g, 2,91 mmol) en dimetilformamida (10 ml) en atmósfera
inerte. Se elevó la temperatura de al reacción a 60ºC durante 48
horas y se enfrió entonces a temperatura ambiente antes de la
adición de agua (20 ml). Se extrajo entonces la mezcla usando
acetato de etilo (3x30 ml). Se secaron los extractos orgánicos
combinados (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío,
dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino
(1,40 g, 99%), que estaba adecuadamente puro y no requería
purificación adicional. m/z (CL-EM, ESP): TR= 4,48
min, (M^{+}+1) = 484.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido de sodio (120 mg, 2,91 mmol)
en una sola porción a una disolución de éster metílico del ácido
[4-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantren-1-iloxi]acético
(1,41 g, 2,91 mmol) en metanol anhidro (10 ml). Se agitó entonces la
disolución a temperatura ambiente durante 24 horas, tras de lo cual
se retiró el disolvente a vacío, dando el compuesto del título en
forma de una pasta blanquecina (1,43 g, 98%) que no requería
purificación adicional, m/z (CL-EM, ESP): TR= 3,79
min, (M^{-}-23) = 468.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hexafluorofosfato de
O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(25 mg, 0,07 mmol) a una disolución de sal de sodio del ácido
[4-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantren-1-iloxilacético
(20 mg, 0,04 mmol) en dimetilacetamida (1 ml), seguido de
N,N-diisopropiletilamina (16 \mul, 0,09 mmol). Finalmente,
se añadió la amina o tiol apropiado a la disolución, que se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. Se purificó entonces la
mezcla bruta mediante HPLC preparativa, dando los compuestos
deseados que se muestran a continuación:
Se añadió azufre S_{8} (1,82 g, 56,76 mmol) en
una sola porción y yodo (0,1 g, 0,39 mmol), que se añadió en tres
porciones durante 10 minutos, a una disolución de
3-fenilaminofenol (5 g, 26,99 mmol) en
1,2-diclorobenceno (50 ml). Se unió un condensador
de reflujo al recipiente de reacción, que se calentó a 185ºC en
atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a esta temperatura
durante 4 horas y se dejó enfriar entonces a temperatura ambiente.
Se filtró la mezcla de reacción para retirar un precipitado negro y
se diluyó el filtrado con Et_{2}O (100 ml) y se lavó con agua
(2x100 ml). Se separó la fase orgánica y se retiraron los
disolventes volátiles, dando un aceite verde oscuro que se purificó
mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}) (hexanos,
después 8:1-hexanos: AcOEt), dando un sólido
amarillo pálido (2,38 g, 40,96%) m/z (CL-EM, ESP)
216 [M+H]^{+}, TR = 4,12 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo
(3,12 g, 14,31 mmol) en una sola porción a una disolución de
10H-fenotiazin-4-ol (0,77 g,
3,58 mmol) en piridina anhidra (10 ml). Se calentó la disolución a
80ºC y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 60 minutos antes
de dejar enfriar a temperatura ambiente, se trató con agua (20 ml) y
se extrajo con AcOEt (2x30 ml). Se lavaron entonces las fases
orgánicas con agua (20 ml), se secaron usando MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron a vacío, dando un aceite ambarino. Se
trató el residuo bruto con MeOH (15 ml) y NaOH sólido (0,65 g, 16,25
mmol). Se calentó la mezcla a 80ºC durante 60 minutos, se enfrió
entonces a temperatura ambiente y se neutralizó a pH 7 con
disolución de HCl 1 M. Se filtró entonces la suspensión resultante y
se secó, dando el compuesto del título en forma de un sólido beis
(1,13 g, 100%) que se usó sin purificación adicional. m/z
(CL-EM, ESP): 315
[M-H]^{-}, RT = 4,72 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico
(2,95 ml, 17,09 mmol) gota a gota durante 10 minutos a una
disolución agitada enfriada (0ºC) de éster terc-butílico del
ácido
4-hidroxifenotiazin-10-carboxílico
(3,60 g, 11,41 mmol) en piridina (40 ml). Se agitó la mezcla de
reacción a 0ºC durante 1 hora antes de la adición de agua (80 ml).
Se extrajo la mezcla usando AcOEt (2x60 ml). Se secaron entonces los
extractos orgánicos usando MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron a vacío, dando un aceite marrón oscuro. Se purificó
entonces el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}) (4:1-hexanos:AcOEt), proporcionando un
aceite amarillo (5,02 g, 98,24%) m/z (CL-EM, ESP):
348 [M+H-BOC]^{+}, TR= 5,61 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron bis(pinacolato)diboro
(2,05 g, 8,06 mmol) y acetato de potasio (1,96 g, 20,01 mmol) a una
disolución agitada de éster terc-butílico del ácido
4-trifluorometanosulfoniloxifenotiazin-10-carboxílico
(3,0 g, 6,7 mmol) en dioxano anhidro (10 ml). Se desgasificó
entonces la reacción (sonicación durante 20 minutos, después
saturación con N_{2}) antes de la adición del aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II)-diclorometano (0,27 g, 0,33 mmol). Se
desgasificó la mezcla de reacción durante 20 minutos adicionales
antes de unir un condenador de reflujo al recipiente de reacción,
que se calentó entonces a 90ºC y se agitó vigorosamente durante 72
horas. Se dejó enfriar entonces la mezcla de reacción marrón oscura
a temperatura ambiente antes de aplicar a una almohadilla de sílice
gruesa preparada con hexanos y eluida con hexanos:CH_{2}Cl_{2}
(2:1). Se concentró el eluyente a vacío, dando un aceite marrón
oscuro (2,85 g, 100%) que se usó para la siguiente transformación
sin purificación adicional. m/z (CL-EM, ESP): 326
[M+H-BOC]^{+}, TR= 5,86 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron carbonato de potasio en polvo (2,03
g, 14,68 mmol) y
2-cloro-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona
(3)(1,44 g, 6,70 mmol) a una disolución agitada de éster
terc-butílico del ácido
4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenotiazin-10-carboxílico
(2,85 g, 6,70 mmol) en dioxano anhidro (20 ml) y se desgasificó la
mezcla (sonicación durante 20 min, después saturación con N_{2})
completamente. Se añadió entonces
tetraquis(trifenilfosfino)paladio en una sola porción
y se desgasificó la mezcla (sonicación durante 20 minutos, después
saturación con N_{2}) de nuevo antes de unir un condensador de
reflujo y se calentó la mezcla a 100ºC en atmósfera de nitrógeno
durante 20 horas. Se añadió agua (30 ml) y se extrajo la mezcla con
AcOEt (3x30 ml). Se secaron entonces los extractos orgánicos usando
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando
un sólido marrón oscuro cristalino (3,21 g, 100%) con el que se
prosiguió sin purificación adicional. m/z (CL-EM,
ESP): 479 [M+H]^{+}, TR= 4,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido trifluoroacético en una sola
porción a una disolución agitada de éster terc-butílico del
ácido
4-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)fenotiazin-10-carboxílico
(3,65 g, 7,63 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Se agitó la mezcla
de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas, tras de lo cual
se concentró la reacción a vacío, dando un jarabe denso que se
alcalinizó gota a gota con NaHCO_{3} saturado (40 ml). Se agitó
entonces la mezcla verde oscura a temperatura ambiente durante 18
horas. Se filtró la mezcla y se retuvo el filtrado, se lavó con agua
y se secó, dando el compuesto del título en forma de un sólido verde
oscuro (2,89 g, 83,74% en 3 etapas). m/z (CL-EM,
ESP): 479 [M+H]^{+}, TR= 4,05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (al 60% en el aceite
mínimo, 6 mg, 0,15 mmol) a una disolución enfriada (0ºC) de
2-morfolin-4-il-6-(10H-fenotiazin-4-il)piran-4-ona
(239) (20 mg, 0,05 mmol) en dimetilformamida (0,5 ml). Se agitó la
disolución marrón resultante durante 1 hora, tras de lo cual se
añadió
1-bromo-3-cloropropano
(6,6 \mul, 0,06 mmol) en una sola porción y se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se añadió entonces la amina apropiada, se
calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 48 horas y se purificó
entonces mediante HPLC preparativa, dando los productos deseados que
se muestran a continuación:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Se añadió 2-bromobencenotiol
(7,2 ml, 85,9 mmol) a una disolución de KOH (9,6 g, 172 mmol) en
agua (50 ml) y se desgasificó durante 15 minutos. Se añadió ácido
2-fluoro-5-nitrobenzoico
(15,9 g, 85,9 mmol) a la mezcla de reacción, que se calentó a
reflujo en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se enfrió la
reacción a temperatura ambiente y se acidificó (pH 1) con HCl conc.
Se filtró el precipitado formado y se secó durante una noche en una
estufa a vacío (50ºC), dando el compuesto del título bruto en forma
de un sólido amarillo pálido (30 g, 99%). Se usó el producto sin
purificación adicional, m/z (CL-EM, ESP), TR= 4,51
min, (M-1)= 352-354, (1:1, relación
isotópica de bromo presente).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió ácido
2-(2-bromofenilsulfanil)-5-nitrobenzoico
(34 g, 96 mmol) en ácido metanosulfónico (400 ml) y se calentó a
150ºC. Se vertió lentamente la mezcla bruta en hielo con agitación
vigorosa y se filtró el precipitado formado. Se suspendió el sólido
en agua (50 ml), se inactivó a pH 7-8 con disolución
de amoniaco conc. y se filtró. Se secó el sólido de color amarillo
lima a vacío a 50ºC, dando el compuesto del título bruto que se usó
sin purificación adicional (23,09 g, 72%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota complejo de
borano-THF (151 ml, 1,0 M en THF) a una suspensión
enfriada (0ºC) de
5-bromo-2-nitrotioxanten-9-ona
(23,03 g, 68,5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) en
atmósfera de nitrógeno. Se dejó calentar la mezcla a temperatura
ambiente con agitación durante una noche. Se enfrió la mezcla de
reacción (0ºC) y se inactivó el exceso de borano con acetona. Se
evaporó el disolvente a vacío y se trituró el residuo en bicarbonato
de sodio saturado (100 ml). Se filtró el sólido, se lavó con agua y
se secó durante una noche en un desecador a vacío, dando el
compuesto del título (22,07 g, 100%). RMN-^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H}= 4,02 (2H, s), 7,17 (1H, m),
7,27 (1H, m), 7,51 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,09 (1H, m), 8,20 (1H,
d).
\newpage
Se añadió Zn en polvo (34,87 g, 533 mmol) a una
disolución agitada de
5-bromo-2-nitro-9H-tioxanteno
(28,64 g, 88,9 mmol) en ácido acético glacial (300 ml) a 0ºC (baño
de hielo). Después de una hora, se retiró el baño de hielo y se dejó
reaccionar la disolución durante una noche a temperatura ambiente.
Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de Celite, se lavó
con una cantidad abundante de diclorometano y se evaporó el filtrado
a vacío. Se añadió agua (800 ml) al residuo y se ajustó el pH a pH 8
mediante la adición de amoniaco concentrado (100 ml). Se filtró el
sólido formado y se secó en un desecador a vacío, dando el compuesto
del título (26,64 g), que se usó sin purificación adicional. m/z
(CL-EM, ESP), TR= 4,53 min, (M^{+}+1)=
294-292, (1:1, relación isotópica de bromo
presente).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo
(22 g, 99 mmol) a una disolución de
5-bromo-9H-tioxanten-2-ilamina
(19,28 g, 66 mmol) en The seco (150 ml). Se agitó la mezcla y se
calentó a 50ºC durante una noche. Se retiró el disolvente a vacío y
se trituró el residuo en agua, dando un sólido marrón que se
purificó mediante cromatografía en columna (sílice, diclorometano),
dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco esponjoso
(18,28 g, 71%). RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta_{H}= 1,55 (9H, s), 3,88 (2H, s), 6,45 (1H, s a), 7,06
(2H, m), 7,23 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,58 (1H, s
a).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron éster terc-butílico del
ácido
(5-bromo-9H-tioxanten-2-il)carbámico
(1 g, 2,55 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,78 g, 3,06
mmol) y acetato de potasio (0,75 g, 7,65 mmol) en
1,4-dioxano seco (6 ml). Se añadieron entonces a la
suspensión amarilla PdCl_{2}(dppf) (0,10 g, 0,13 mmol) y
dppf (7 mg, 0,13 mmol). Se calentó la mezcla roja oscura a 110ºC en
atmósfera de N_{2} durante 24 horas. Se purificó la mezcla bruta
mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, diclorometano), dando
éster terc-butílico del ácido
[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9H-tioxanten-2-il]carbámico
en forma de un aceite marrón viscoso, que se usó sin purificación
adicional (1,12 g).
Se disolvieron éster terc-butílico del
ácido
[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9H-tioxanten-2-il]carbámico
(1,12 g),
2-cloro-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona
(0,66 g, 3,06 mmol) y K_{2}CO_{3} molido (0,71 g, 5,10 mmol) en
1,4-dioxano seco (5 ml). Se desgasificó la mezcla
durante 15 min y se añadió entonces
Pd(PPh_{3})_{4} (0,15 g, 0,13 mmol). Se calentó la
mezcla marrón oscura a 100ºC en atmósfera de N_{2} durante 24
horas. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se añadió agua
(50 ml). Se filtró el sólido marrón, se lavó con agua, se secó
durante una noche en un desecador a vacío y se usó sin purificación
adicional (1,51 g). m/z (CL-EM, ESP), TR= 4,47 min,
(M^{+}+1) = 493.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a una
disolución de éster terc-butílico del ácido
[5-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)-9H-tioxanten-2-il]-carbámico
(19) (1,08 g, 2,19 mmol) en diclorometano (10 ml) y se dejó con
agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se secó el
disolvente a vacío, revelando un líquido marrón oscuro viscoso. Se
añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) al
residuo, que se dejó agitar durante 20 min. Se filtró el precipitado
marrón, se lavó con agua y se dejó secar en estufa de vacío durante
una noche (0,77 g, 90%). RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta_{H}= 3,40 (4H, t), 3,70
(4H, t), 3,77 (2H, s), 5,23 (2H, s a), 5,50 (1H, d), 6,17 (1H, d),
6,44 (1H, dd), 6,65 (1H, d), 7,09 (1H, d), 7,35 (1H, t),
7,47-7,59 (2H, m); m/z (CL-EM, ESP),
TR= 3,51 minutos, (M^{+}+1)= 392.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron a un tubo de ensayo pequeño
2-(7-amino-9H-tioxanten-4-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona
(337) (20 mg, 0,05 mmol), dimetilacetamida seca (0,5 ml),
trietilamina (8 \mul, 0,06 mmol) y cloruro de cloroacetilo (4
\mul, 0,06 mmol) con agitación durante una noche. Se añadió
entonces la amina o tiol apropiado (20 mg o 20 \mul) y se dejó
agitar a temperatura ambiente durante una noche. Se purificó la
reacción mediante HPLC preparativa, dando los productos deseados que
se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido tetrafluorobórico (54% en peso
en éter, 3 ml, 1,68 mmol) a una disolución de
2-(7-aminotiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona
(21) (575 mg, 1,4 mmol) suspendida en etanol (5 ml). Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de enfriar a
0ºC. Se añadió entonces gota a gota nitrito de butilo (220 \mul,
2,8 mmol) y se agitó la mezcla durante 30 minutos antes de la
adición de dietiléter (40 ml), que causó que se formara un
precipitado. Se recogió el sólido por filtración y se lavó con
dietiléter frío (30 ml), se añadió entonces a una disolución de
nitrato cúprico trihidratado (210 g, 870 mmol) y óxido cuproso (190
mg, 1,31 mmol) en agua (300 ml). Se agitó la reacción durante 12
horas y se filtró después. Se lavó el filtrado con agua, se secó en
un desecador y se usó sin purificación adicional, dando el compuesto
del título (0,58 g, 1000). RMN (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta_{H}= 10,08 (1H, s a); 7,76 (1H, dd); 7,60 (1H, dd); 7,46
(1H, dd); 7,35 (1H, dd); 7,02 (1H, d); 6,74 (1H, dd); 6,24 (1H, d);
5,55 (1H, d); 3,69 (H, m), 3,36 (4H, m); m/z (CL-EM,
ESP), TR= 3,83 min, (M^{+}+1) = 412.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron carbonato de potasio en polvo (20
mg, 0,147 mmol) y dibromoetano (0,019 ml, 0,23 mmol) a una
disolución de
2-(7-hidroxitiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona
(357) (20 mg, 0,049 mmol) en DMF anhidra (1 ml). Se agitó la mezcla
durante 16 horas a 60ºC antes de añadir diisopropiletilamina (0,29
mmol) y la amina apropiada (0,29 mmol). Se mantuvo la reacción a
60ºC con agitación durante 24 h, después de dicho tiempo se purificó
la mezcla bruta mediante HPLC preparativa, dando los compuestos
deseados que se muestran a continuación:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Se añadió carbonato de potasio en polvo (20 mg,
0,145 mmol) a una suspensión de
2-(7-hidroxitiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona
(357) (20 mg, 0,049 mmol) en DMF anhidra, seguido de bromoacetato de
metilo (0,01 ml, 0,106 mmol). Se calentó la mezcla a 60ºC y se
mantuvo a esta temperatura con agitación durante 2 horas. Se enfrió
la reacción, se vertió en agua (5 ml), se extrajo usando acetato de
etilo (3x5 ml) y se lavó entonces con agua (2x5 ml). Se secaron
entonces los productos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron a vacío, dando un sólido amarillo (22
mg, 94%) que correspondía al compuesto del título y que se usó sin
purificación adicional. m/z (CL-EM, ESP), TR= 4,13
min, (M^{+}+1)= 484.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido de sodio sólido (2 mg, 0,045
mmol) a una disolución de éster metílico del ácido
[6-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantren-2-iloxi]acético
(22 mg, 0,045 mmol en metanol (2 ml)). Se agitó vigorosamente la
mezcla y se calentó a 60ºC durante 1 hora. Después de ese tiempo, se
concentró la mezcla a vacío hasta sequedad, dando el compuesto del
título (22,4 mg, 100%) y se usó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron HBTU (25,9 mg, 0,068 mmol,
diisopropiletilamina (0,1 ml) y la amina apropiada (0,137 mmol) a
una disolución de sal de sodio del ácido
[6-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantren-2-iloxi]acético
(22,4 mg, 0,045 mmol) en DMF seca (1 ml). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 72 horas, después de dicho tiempo se
purificó la mezcla bruta mediante HPLC preparativa dando los
compuestos deseados que se muestran a
continuación:
continuación:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido tetrafluorobórico (suministrado
al 54% en peso en dietiléter, 5,5 ml, 39,92 mmol) a una mezcla de
2-(7-amino-9H-tioxanten-4-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona
(337) (1,03 g, 2,61 mmol) suspendida en etanol (10 ml). Se agitó la
reacción durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de enfriar
a 0ºC y se añadió nitrito de butilo (600 \mul, 5,1 mmol). Se agitó
entonces la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora antes de
verter en dietiléter (80 ml) y se recogió el precipitado mediante
filtración. Se lavó el sólido recogido con éter frío (60 ml) y se
añadió entonces a una disolución saturada de dióxido de azufre en
ácido acético*. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2
horas, tras de lo cual se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x30 ml). Se
lavaron los extractos de diclorometano combinados con agua (1x20
ml), se secaron usando MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a
vacío, dando el compuesto del título que se usó sin purificación
adicional (1,19 g, 100%), m/z (CL-EM, ESP), TR= 4,46
min, (M^{+}+1)= 478.
*Disolución ácida de SO_{2} preparara
burbujeando SO_{2} gaseoso a través de una disolución agitada
vigorosamente de ácido acético (100 ml) hasta que se disolvieron 10
g de gas. Se trató entonces la disolución con una suspensión de
cloruro de cobre (II) (4 g) en agua (10 ml). Se agitó entonces la
mezcla y se filtró, dando una disolución verde esmeralda que se usó
sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Se diluyó cloruro de
5-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)-9H-tioxanteno-2-sulfonilo
(20 mg, 0,02 mmol) en DMF (1 ml) y se añadieron a esta disolución la
amina apropiada (0,04 mmol) y diisopropiletilamina (80 \mul, 0,46
mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante 24 horas a
temperatura ambiente, se purificó la mezcla bruta mediante HPLC
preparativa, dando los compuestos deseados que se muestran a
continuación:
\newpage
Se añadió carbonato de potasio en polvo (716 mg,
5,18 mmol) a una disolución de
2-(7-amino-9H-tioxanten-4-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona
(1,01 g, 2,56 mmol) en DMF anhidra (25 ml), seguido de bromoacetato
de metilo (400 \mul, 4,1 mmol). Se agitó la reacción a temperatura
ambiente durante 100 horas, tras de lo cual se inactivó mediante la
adición gota a gota de agua (75 ml). Se extrajo la mezcla usando
AcOEt (3x30 ml). Se combinaron entonces los extractos orgánicos, se
secaron usando MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío,
dando el compuesto del título en forma de un aceite marrón que se
usó sin purificación adicional (1,02 g, 85,7%), m/z
(CL-EM, ESP), TR= 4,05 min, (M^{+}+1)= 466.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió NaOH acuoso (2,4 ml, 2,4 mmol,
disolución 1 M) a una disolución de éster metílico del ácido
[5-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)-9H-tioxanten-2-iloxi]acético
(1,02 g, 2,18 mmol) en THF (25 ml). Se agitó la mezcla a 40ºC
durante 2 horas, tras de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y
se concentró a vacío, dando un aceite marrón. Se destiló
azeotrópicamente el residuo con tolueno (3x10 ml), dando el
compuesto del título en forma de un polvo marrón oscuro fino que se
usó sin purificación adicional (1,03 g, 100%), m/z
(CL-EM, ESP), TR= 3,72 min, (M^{+}+1)^{-}
Na^{+}= 452.
\vskip1.000000\baselineskip
Se diluyó sal de sodio del ácido
[5-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)-9H-tioxanten-2-iloxi]acético
(20 mg, 0,04 mmol) en DMF anhidra (0,5 ml). Se añadió entonces a
esta disolución HBTU (33 mg, 0,09 mmol), diisopropiletilamina (74
\mul, 0,2 mmol) y la amina apropiada (0,08 mmol). Después de
agitar la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura
ambiente, se purificó la mezcla bruta mediante HPLC preparativa,
dando los compuestos deseados que se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite
mineral, 6 mg, 0,15 mmol) a una disolución de
2-(7-hidroxi-9H-tioxanten-4-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona
(20 mg, 0,05 mmol) en DMA (1 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla a 0ºC
durante 30 minutos antes de la adición de
1,2-dibromoetanol (19 mg, 0,1 mmol). Se dejó
calentar entonces la mezcla a temperatura ambiente y se agitó de
este modo durante 12 horas antes de la adición de la amina
apropiada. Se agitó la reacción durante 24 horas adicionales y se
purificó la mezcla bruta mediante HPLC preparativa, dando los
compuestos deseados que se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para valorar la acción inhibidora de los
compuestos frente a ATM in vitro, se usó el siguiente ensayo
para determinar los valores de CI_{50}.
Se inmunoprecipitó la proteína ATM a partir de
extracto nuclear de células HeLa usando antisueros policlonales de
conejo generados contra los \sim500 residuos aminoacídicos
C-terminales de la proteína ATM humana. Se efectuó
la inmunoprecipitación según la metodología descrita por Banin, S. y
col. (1998). Se añadieron 10 \mul de ATM inmunoprecipitada en
tampón C (Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 6 mM, NaCl 150 mM,
ortovanadiato de sodio 0,1 mM, MnCl_{2} 4 mM, ditiotreitol 0,1 mM,
10% de glicerol) a 32,5 \mul de tampón que contenía 1 \mug del
sustrato de ATM GSTp53N66 en una placa de polipropileno de 96
pocillos de fondo en V. El sustrato GSTp53N66 es los 66 residuos
aminoacídicos aminoterminales de la p53 de tipo silvestre humana
condensados con glutation S-transferasa. La ATM
fosforila p53 en el residuo de serina 15 (Banin, S. y col. (1998)).
Se añadieron entonces concentraciones variables de inhibidor. Se
diluyeron todos los compuestos en DMSO, dando una concentración de
ensayo final de entre 100 \muM y 0,1 nM, estando el DMSO a una
concentración final del 1%. Después de 10 minutos de incubación a
37ºC, se iniciaron las reacciones mediante la adición de 5 \mul de
Na-ATP 500 \muM. Después de 1 hora de agitación a
37ºC, se añadieron 150 ml de disolución salina tamponada con fosfato
(PBS) a la reacción y se centrifugó la placa a 1500 rpm durante 10
minutos. Se transfirieron entonces 5 \mul de la reacción a una
placa blanca opaca de 96 pocillos que contenía 45 \mul de PBS para
permitir al sustrato GSTp53N66 unirse a los pocillos de placa. Se
cubrió la placa y se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora
con agitación antes de desechar los contenidos. Se lavaron los
pocillos de la placa dos veces mediante la adición de PBS antes de
la adición de albúmina de suero bovino (BSA) al 3% (p/v) en PBS. Se
incubó la placa a temperatura ambiente durante 1 hora con agitación
antes de desechar los contenidos y se lavó dos veces con PBS. Se
añadieron a los pocillos 50 \mul de una dilución 1:10.000 de
anticuerpo primario de fosfoserina 15 (Cell Signaling Technology, nº
9284L) en 3% de BSA/PBS para detectar el evento de fosforilación en
el residuo de serina 15 de p53 desencadenado por la ATM cinasa.
Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente con
agitación, se lavaron los pocillos cuatro veces con PBS antes de la
adición de anticuerpo secundario conjugado con HRP anticonejo
(Pierce, 31462) con agitación durante 1 hora a temperatura ambiente.
Se lavaron entonces los pocillos cuatro veces con PBS antes de la
adición de reactivo de quimioluminiscencia (NEN Renaissance,
NEL105). Se agitó entonces brevemente la placa, se cubrió con un
sello de placa transparente y se transfirió a un TopCount NXT para
recuento quimioluminiscente. Se registraron las cuentas por segundo,
después de un tiempo de recuento de un segundo, para cada
reacción.
Se calcula entonces la actividad enzimática para
cada compuesto usando la siguiente ecuación:
Se ensayó en los compuestos la actividad de
inhibición de ATM usando el procedimiento descrito anteriormente. Se
detallan los resultados a continuación como valores de CI_{50} (la
concentración a la que se inhibe un 50% de la actividad enzimática).
Estos se determinan en un intervalo de concentraciones diferentes,
normalmente de 100 \muM hasta 0,1 nM. Dichos valores de CI_{50}
se usan como valores comparativos para identificar las potencias de
compuesto aumentadas.
Los siguientes compuestos tenían valores de
CI_{50} de menos de 200 nM: 6, 8, 9, 11, 13-19,
21-129, 148, 153, 164, 170, 172, 181, 182, 200,
240-257, 259-262, 264, 266, 267,
270-272, 274, 277, 280-292,
294-307, 311, 312, 315, 321, 322, 324,
326-331, 333, 336, 338-356, 359,
361, 366, 367, 378, 379, 381-383, 395, 398, 399,
403, 405, 407, 409-411, 414,
416-419, 424, 426, 427, 430,
433-442, 444-446, 450, 454, 455,
457-459, 462, 465-466,
468-469, 471-476, 478, 480, 482,
484, 485, 488-490, 493, 494,
496-497, 499-501,
504-507, 509-513, 515, 516, 518,
520-526, 528, 532-533, 537,
540-542.
Los siguientes compuestos tenían valores de
CI_{50} de menos de 10 \muM, además de los enumerados
anteriormente: 7, 10, 12, 20, 131-147,
149-152, 154-163,
165-169, 171, 173-180,
183-199, 201-238, 256, 258, 263,
265, 268, 269, 273, 275, 276, 278, 279, 293,
308-310, 313, 314, 316-320, 322,
323, 325, 332, 334, 335, 358, 362, 363, 365, 368,
370-375, 377, 380, 384-392,
400-402, 406, 408, 412, 413, 415,
421-423, 425, 428, 429, 431-432,
443, 447-449, 452, 453, 456, 460, 461, 463, 464,
470, 477, 481, 483, 486, 487, 491, 492, 495, 498, 502, 503, 514,
517, 519, 527, 529-531, 534-536,
538.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el
máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad al
respecto.
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Claims (66)
1. Un compuesto de fórmula:
e isómeros, sales o solvatos del
mismo, en la
que:
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo; y
R^{N1} se selecciona de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un
grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster y un grupo
amido,
en la que el grupo alquilo
C_{1}-C_{7} puede ser alifático o alicíclico o
una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente
insaturado o totalmente insaturado.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{N1} se selecciona de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo
arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un
grupo acilo y un grupo éster.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en
el que R^{N1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2}
opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales se
seleccionan preferiblemente de hidroxilo, alcoxilo
C_{1}-C_{7}, acilo y amido.
4. Un compuesto según la reivindicación 2, en
el que R^{N1} es un grupo arilo C_{5}-C_{7}
opcionalmente sustituido.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que R^{N1} es un grupo fenilo, piridilo o pirimidilo opcionalmente
sustituido.
6. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{N1} es un grupo acilo, en el que el sustituyente de acilo
es un grupo alquilo C_{1}-C_{7} o un grupo arilo
C_{5}-C_{7}.
7. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{N1} es un grupo éster, en el que el sustituyente de éster
es un grupo alquilo C_{1}-C_{7}.
8. Un compuesto de fórmula II:
e isómeros, sales o solvatos del
mismo, en la
que:
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo; y
R^{C1} es -NR^{3}R^{4}, en la que R^{3}
y R^{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos
alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos,
grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo, o
R^{C1} es de fórmula IIa:
en la que R^{C2} se selecciona de
un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente
sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20}
opcionalmente sustituido, un grupo arilo
C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo
éster, un grupo éter y un grupo
amino,
en el que el grupo alquilo
C_{1}-C_{7} puede ser alifático o alicíclico, o
una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente
insaturado o totalmente insaturado.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en
el que R^{C1} es -NR^{3}R^{4}, y R^{3} y R^{4} se
seleccionan de H y grupos alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituidos.
10. Un compuesto según la reivindicación 8, en
el que R^{C1} es de fórmula IIa.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, en
el que R^{C2} se selecciona de un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituido y un grupo éster.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, en
el que R^{C2} es un grupo éster y el sustituyente de éster es un
grupo alquilo C_{1}-C_{7}.
13. Un compuesto según la reivindicación 11, en
el que R^{C2} es un grupo heterociclilo
C_{5}-C_{7} opcionalmente sustituido que
contiene al menos un átomo de anillo de nitrógeno.
14. Un compuesto según la reivindicación 11, en
la que R^{C2} es un grupo arilo C_{5}-C_{6}
opcionalmente sustituido.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en
el que R^{C2} se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido y
un grupo heteroarilo C_{5}-C_{6} que contiene
uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre.
16. Un compuesto según la reivindicación 11, en
el que R^{C2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales se
seleccionan de amino, tioéter, éster, arilo
C_{5}-C_{20}, heterociclilo
C_{3}-C_{20}, aciloxilo, éter y alcoxilo.
17. Un compuesto según la reivindicación 11, en
el que R^{C2} es de fórmula IIb:
en la que r es de 1 a 3;
y
R^{N2} y R^{N3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituidos o conjuntamente forman, junto con el
nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente
sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto según la reivindicación 17, en
el que R^{N2} y R^{N3} se seleccionan independientemente de
hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituidos o conjuntamente forman, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.
\newpage
19. Un compuesto de fórmula III:
e isómeros, sales o solvatos del
mismo, en la
que:
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo;
R^{C3} es de fórmula:
en la que r es 0 ó 1, y q puede ser
1 ó 2 cuando r es 0 y q es 1 cuando r es 1,
y
en la que R^{N4} y R^{N5} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo,
en el que el grupo alquilo
C_{1}-C_{7} puede ser alifático o alicíclico o
una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente
insaturado o totalmente insaturado.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un compuesto según la reivindicación 19, en
la que r=0.
21. Un compuesto según la reivindicación 19 o la
reivindicación 20, en el que R^{N4} y R^{N5} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos o forman
conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8
átomos de anillo.
22. Un compuesto según la reivindicación 21, en
el que uno de R^{N4} y R^{N5} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el otro es
preferiblemente H y los sustituyentes opcionales se seleccionan de
hidroxilo, amino, ciano, heterociclilo
C_{3}-C_{20} y arilo
C_{5}-C_{20} (más preferiblemente arilo
C_{5}-C_{7}).
23. Un compuesto según la reivindicación 19 o la
reivindicación 20, en el que uno de R^{N4} y R^{N5} es de
fórmula IIb:
en la que r es de 1 a 3;
y
R^{N2} y R^{N3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un compuesto según la reivindicación 23, en
el que R^{N2} y R^{N3} se seleccionan independientemente de
hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.
25. Un compuesto según la reivindicación 19 o la
reivindicación 20, en el que R^{N4} y R^{N5} forman
conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
un anillo seleccionado de piperidina, homopiperidina, piperazina,
homopiperazina y morfolino.
26. Un compuesto según la reivindicación 25, en
el que el anillo es piperazina u homopiperazina y el otro átomo de
anillo de nitrógeno está sustituido con un grupo seleccionado de un
grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente
sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20}
opcionalmente sustituido, un grupo arilo
C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo
acilo, un grupo éster o un grupo amido.
27. Un compuesto de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
e isómeros, sales o solvatos del
mismo, en la
que:
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo;
R^{N6} es de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{N7} y R^{N8} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo,
en el que el grupo
C_{1}-C_{7} puede ser alifático o alicíclico o
una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente
insaturado o totalmente insaturado.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Un compuesto según la reivindicación 27, en
el que R^{N7} y R^{N8} se seleccionan de hidrógeno, grupos
alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos y
grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente
sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.
29. Un compuesto según la reivindicación 28, en
el que uno de R^{N7} y R^{N8} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el otro es
H y los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxilo, amino,
cicloalquilo C_{4}-C_{7}, heterociclilo
C_{3}-C_{20} y arilo
C_{5}-C_{20}.
30. Un compuesto según la reivindicación 27, en
el que uno de R^{N7} y R^{N8} es de fórmula IIb:
en la que r es de 1 a 3;
y
R^{N2} y R^{N3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
31. Un compuesto según la reivindicación 30, en
el que R^{N2} y R^{N3} se seleccionan independientemente de
hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.
32. Un compuesto según la reivindicación 28, en
el que R^{N7} y R^{N8} forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo seleccionado de pirrol,
piperidina, piperazina, homopiperazina y morfolino.
33. Un compuesto según la reivindicación 32, en
el que el anillo es piperazina u homopiperazina y el otro átomo de
anillo de nitrógeno está sustituido con un grupo seleccionado de un
grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente
sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20}
opcionalmente sustituido, un grupo arilo
C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo
acilo, un grupo éster y un grupo amido.
34. Un compuesto de fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
e isómeros, sales o solvatos del
mismo, en la
que:
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo;
n es 1 ó 2; y
R^{N9} se selecciona de un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo
amido;
con la condición de que R^{N9} no sea un grupo
metilo no sustituido, en el que el grupo alquilo
C_{1}-C_{7} puede ser alifático o alicíclico, o
una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente
insaturado o totalmente insaturado.
\vskip1.000000\baselineskip
35. Un compuesto según la reivindicación 34, en
el que R^{N9} se selecciona de un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituido o un grupo acilo; con la condición de que
R^{N9} no sea un grupo metilo no sustituido.
36. Un compuesto según la reivindicación 35, en
el que R^{N9} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2}
opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales se
seleccionan de hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{7},
acilo y amido.
37. Un compuesto según la reivindicación 35, en
el que R^{N9} es un grupo fenilo, piridilo o pirimidilo
opcionalmente sustituido.
38. Un compuesto según la reivindicación 35, en
el que R^{N9} es un grupo acilo, en el que el sustituyente acilo
es un grupo alquilo C_{1}-C_{7} o un grupo arilo
C_{5}-C_{7}.
\newpage
39. Un compuesto de fórmula VI:
e isómeros, sales o solvatos del
mismo, en la
que:
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo; y
R^{C4} es de fórmula:
en la que r es 0 ó 1, y q puede ser
1 ó 2 cuando r es 0 y q es 1 cuando r es 1,
y
en la que R^{N4} y R^{N5} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituidos, grupos arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo,
en el que el grupo alquilo
C_{1}-C_{7} puede ser alifático o alicíclico o
una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente
insaturado o totalmente insaturado.
\vskip1.000000\baselineskip
40. Un compuesto según la reivindicación 39, en
el que r=0.
41. Un compuesto según la reivindicación 39 ó
40, en el que R^{N4} y R^{N5} se seleccionan independientemente
de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.
42. Un compuesto según la reivindicación 41, en
el que uno de R^{N4} y R^{N5} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el otro es
preferiblemente H y los sustituyentes opcionales se seleccionan de
hidroxilo, halo, alcoxilo C_{1}-C_{7}, tiol,
tioéter C_{1}-C_{7}, amino, éster, ciano,
heterociclilo C_{3}-C_{20} y arilo
C_{5}-C_{20}.
43. Un compuesto según la reivindicación 39 o la
reivindicación 40, en el que uno de R^{N4} y R^{N5} es de
fórmula IIb:
en la que r es de 1 a 3;
y
R^{N2} y R^{N3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
44. Un compuesto según la reivindicación 43, en
el que R^{N2} y R^{N3} se seleccionan independientemente de
hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.
45. Un compuesto según la reivindicación 44, en
el que R^{N4} y R^{N5} forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo seleccionado de
piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina y
morfolino.
46. Un compuesto según la reivindicación 45, en
el que el anillo es piperazina u homopiperazina y el otro átomo de
anillo de nitrógeno está sustituido con un grupo seleccionado de un
grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente
sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20}
opcionalmente sustituido, un grupo arilo
C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo
éster y un grupo amido.
47. Un compuesto de fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
e isómeros, sales o solvatos del
mismo, en la
que:
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo; y
R^{N10} y R^{N11} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo,
en el que el grupo alquilo
C_{1}-C_{7} puede ser alifático o alicíclico o
una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente
insaturado o totalmente insaturado.
\vskip1.000000\baselineskip
48. Un compuesto según la reivindicación 47, en
el que R^{N10} y R^{N11} se seleccionan independientemente de
hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.
49. Un compuesto según la reivindicación 48, en
el que uno de R^{N10} y R^{N11} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el otro es
H y los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxilo, halo,
ciano, NH_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{7}, tioéter
C_{1}-C_{7}, heterociclilo
C_{3}-C_{20} y arilo
C_{5}-C_{20}.
50. Un compuesto según la reivindicación 48, en
el que R^{N10} y R^{N11} forman conjuntamente, junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo seleccionado de
piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina, morfolino y
tiomorfolino.
51. Un compuesto según la reivindicación 50, en
el que el anillo es piperazina u homopiperazina y el otro átomo de
anillo de nitrógeno está sustituido con un grupo seleccionado de un
grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente
sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20}
opcionalmente sustituido, un grupo arilo
C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo
acilo, un grupo éster y un grupo amido.
\newpage
52. Un compuesto de fórmula VIII:
e isómeros, sales o solvatos del
mismo, en la
que:
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterocicilo opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo; y
R^{N12} y R^{N13} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, grupos
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituido, o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido de 4 a 8 átomos de anillo,
en el que el grupo alquilo
C_{1}-C_{7} puede ser alifático o alicíclico o
una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente
insaturado o totalmente insaturado.
\vskip1.000000\baselineskip
53. Un compuesto según la reivindicación 52, en
el que R^{N12} y R^{N13} se seleccionan independientemente de
hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.
54. Un compuesto según la reivindicación 52, en
el que uno de R^{N12} y R^{N13} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el otro es
H y los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxilo, halo,
ciano, NH_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{7}, tioéter
C_{1}-C_{7}, heterociclilo
C_{3}-C_{20} y arilo
C_{5}-C_{20}.
55. Un compuesto según la reivindicación 52, en
el que R^{N12} y R^{N13} forman conjuntamente, junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo seleccionado de
piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina, morfolino y
tiomorfolino.
56. Un compuesto según la reivindicación 55, en
el que el anillo es piperazina u homopiperazina, y el otro átomo de
anillo de nitrógeno está sustituido con un grupo seleccionado de un
grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente
sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20}
opcionalmente sustituido, un grupo arilo
C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo
acilo, un grupo éster o un grupo amido.
57. Un compuesto de fórmula IX:
e isómeros, sales o solvatos del
mismo, en la
que:
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
heterociclilo opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo; y
R^{C5} es de fórmula:
en la que q es 1 ó 2,
y
en la que R^{N4} y R^{N5} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos
heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente
sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20}
opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo,
en el que el grupo alquilo
C_{1}-C_{7} puede ser alifático o alicíclico o
una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente
insaturado o totalmente insaturado.
\vskip1.000000\baselineskip
58. Un compuesto según la reivindicación 57, en
el que q= 2.
59. Un compuesto según la reivindicación 57 ó
58, en el que R^{N4} y R^{N5} se seleccionan independientemente
de hidrógeno y grupos alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituidos.
60. Un compuesto según la reivindicación 59, en
el que uno de R^{N4} y R^{N5} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el otro es
H y los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxilo, amino,
ciano, heterociclilo C_{3}-C_{20} y arilo
C_{5}-C_{20}.
61. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 60, en el que R^{1} y R^{2} forman, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo
seleccionado de morfolino y tiomorfolino.
62. Una composición que comprende un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 y un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
63. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 61 para uso en un procedimiento de terapia.
64. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 61 en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad mejorada por la inhibición de
ATM.
65. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 61 en la preparación de un medicamento
para uso como coadyuvante en la terapia del cáncer.
66. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 61 en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad mediada por retrovirus.
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