ES2341342T3 - AMINOPIRONAS AND ITS USE AS ATM INHIBITORS. - Google Patents

AMINOPIRONAS AND ITS USE AS ATM INHIBITORS. Download PDF

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ES2341342T3 ES04768070T ES04768070T ES2341342T3 ES 2341342 T3 ES2341342 T3 ES 2341342T3 ES 04768070 T ES04768070 T ES 04768070T ES 04768070 T ES04768070 T ES 04768070T ES 2341342 T3 ES2341342 T3 ES 2341342T3
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Laurent Jean Martin ChemOvation Ltd RIGOREAU
Marc Geoffrey ChemOvation Ltd HUMMERSONE
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Abstract

A compound of formula I: and isomers, salts, solvates, chemically protected forms, and prodrugs thereof, wherein: R1 and R2 together form, along with the nitrogen atom to which they are attached, an optionally substituted heterocyclic ring having from 4 to 8 ring atoms; and RN1 is selected from hydrogen, an optionally substituted C1-7 alkyl group, an optionally substituted C3-20 heterocyclyl group, an optionally substituted C5-20 aryl group, an acyl group, an ester group and an amido group, and its use as a pharmaceutical.

Description

Aminopironas y su uso como inhibidores de ATM.Aminopyrones and their use as inhibitors of ATM.

La presente invención se refiere a compuestos que actúan como inhibidores de ATM, a su uso y síntesis.The present invention relates to compounds which act as ATM inhibitors, their use and synthesis.

El ADN humano está constantemente bajo el ataque de intermedios de oxígeno reactivos, principalmente por subproductos del metabolismo oxidativo. Las especies de oxígeno reactivas son capaces de producir roturas monocatenarias de ADN y, cuando dos de éstas se generan en estrecha proximidad, roturas bicatenarias de ADN (RBC). Además, pueden inducirse roturas mono- y bicatenarias cuando una horquilla de replicación de ADN encuentra un molde dañado, y se generan por agentes exógenos tales como radiación ionizante (RI) y ciertos fármacos anticancerosos (por ejemplo, bleomicina, etopósido, camptotecina). Las RBC aparecen también como intermedios en la recombinación V(D)J específica de sitio, un proceso que es crítico para la generación de un sistema inmunitario vertebrado funcional. Si las RBC de ADN se dejan sin reparar o se reparan inexactamente, se inducen mutaciones y/o aberraciones cromosómicas, que a su vez pueden conducir a la muerte celular. Para combatir las graves amenazas planteadas por las RBC de ADN, en las células eucarióticas han evolucionado varios mecanismos para mediar su reparación. Es crítico en el proceso de reparación de ADN el retardo de la proliferación celular para dar tiempo a la célula para reparar el daño. Es una proteína clave en la detección de RBC de ADN y en la señalización de esta información por la maquinaria del ciclo celular la cinasa ATM (ataxia telangiectasia mutada) (Durocher y Jackson (2001) "DNA-PK, ATM and ATR as sensors of DNA damage: variations on a theme?" Curr. Opin. Cell. Biol., 13: 225-31, Abraham (2001) "Cell cycle checkpoint signaling through the ATM and ATR kinases". Genes Dev., 15; 2177-96).Human DNA is constantly under attack by reactive oxygen intermediates, mainly by byproducts of oxidative metabolism. Reactive oxygen species are capable of producing single stranded DNA breaks and, when two of these are generated in close proximity, double stranded DNA breaks (RBC). In addition, single- and double-stranded tears can be induced when a DNA replication fork finds a damaged template, and they are generated by exogenous agents such as ionizing radiation (IR) and certain anti-cancer drugs (e.g. bleomycin, etoposide, camptothecin). RBCs also appear as intermediates in site-specific V (D) J recombination, a process that is critical for the generation of a functional vertebrate immune system. If DNA RBCs are left unrepaired or inexactly repaired, mutations and / or chromosomal aberrations are induced, which in turn can lead to cell death. To combat the serious threats posed by DNA RBCs, several mechanisms to mediate their repair have evolved in eukaryotic cells. It is critical in the process of DNA repair to delay cell proliferation to give the cell time to repair the damage. It is a key protein in the detection of RBC of DNA and in the signaling of this information by the machinery of the cell cycle ATM kinase (mutated ataxia telangiectasia) (Durocher and Jackson (2001) "DNA-PK, ATM and ATR as sensors of DNA damage: variations on a theme? " Curr. Opin. Cell. Biol ., 13: 225-31, Abraham (2001)" Cell cycle checkpoint signaling through the ATM and ATR kinases. " Genes Dev ., 15; 2177-96 ).

La proteína ATM es un polipéptido de \sim350 kDa que es un miembro de la familia de proteínas fosfatidilinositol (PI) 3-cinasa en virtud de un supuesto dominio cinasa en un región carboxiterminal (Savitsky y col. (1995) "A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase". Science, 268: 1749-53). Las PI 3-cinasas clásicas, tales como la PI-3 cinasa misma, están implicadas en la transducción de señal y fosforilan lípidos de inositol que actúan como segundos mensajeros intracelulares (revisado en Toker y Cantley (1997) "Signalling through the lipid products of phosphoinositide-3-OH kinase", Nature, 387: 673-6). Sin embargo, la ATM porta la mayoría de similitud de secuencia con un subconjunto de la familia de PI-3 cinasa que comprende proteínas que, como ATM, están implicadas en el control del ciclo celular y/o en la detección y señalización del daño de ADN (Keith y Schreiber (1995) "PIK-related kinases: DNA repair, recombination, and cell cycle checkpoints", Science, 270; 50-1, Zakian (1995) "ATM-related genes: what do they tell us about functions of the human gene?" Cell, 82; 685-7). Destacadamente, no hay pruebas hasta la fecha de que ningún miembro de este subconjunto de la familia de PI-3 cinasa sea capaz de fosforilar lípidos. Sin embargo, se ha mostrado que todos los miembros de esta familia poseen actividad serina/treonina cinasa. La ATM fosforila proteínas clave implicadas en una variedad de rutas de señalización de puntos de control del ciclo celular que se inician en respuesta a la producción de RBC de ADN (véase a continuación). Estas proteínas efectoras cadena abajo incluyen p53, Chk2, NBS1/nibrina, BRCA1 y Rad 17 (Abraham, 2001).The ATM protein is a sim350 kDa polypeptide that is a member of the phosphatidylinositol (PI) 3-kinase family of proteins under an assumed kinase domain in a carboxyterminal region (Savitsky et al. (1995) "A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase ". Science , 268: 1749-53). Classical PI 3-kinases, such as PI-3 kinase itself, are involved in signal transduction and phosphorylate inositol lipids that act as second intracellular messengers (reviewed in Toker and Cantley (1997) "Signaling through the lipid products of phosphoinositide-3-OH kinase ", Nature , 387: 673-6). However, ATM carries the most sequence similarity with a subset of the PI-3 kinase family that comprises proteins that, like ATM, are involved in cell cycle control and / or in the detection and signaling of the damage of DNA (Keith and Schreiber (1995) "PIK-related kinases: DNA repair, recombination, and cell cycle checkpoints", Science , 270; 50-1, Zakian (1995) "ATM-related genes: what do they tell us about functions of the human gene? " Cell , 82; 685-7). Notably, there is no evidence to date that any member of this subset of the PI-3 kinase family is capable of phosphorylating lipids. However, it has been shown that all members of this family have serine / threonine kinase activity. ATM phosphorylates key proteins involved in a variety of cell cycle control signaling pathways that are initiated in response to DNA RBC production (see below). These downstream effector proteins include p53, Chk2, NBS1 / nibrin, BRCA1 and Rad 17 (Abraham, 2001).

La ATM es el producto del gen mutado en ataxia-telangiectasia (AT) (Savitsky y col. (1995)). La A-T es un trastorno recesivo autosómico humano presente a una incidencia de aproximadamente 1 a 100.000 en la población. La A-T se caracteriza por una serie de síntomas debilitantes, incluyendo degeneración cerebelar progresiva, telangiectasia oculocutánea, retraso del crecimiento, deficiencias inmunitarias, predisposición al cáncer y ciertas características de envejecimiento prematuro (Lavin y Shiloh (1997), "The genetic defect in ataxia-telangiectasia". Annu. Rev. Immunol., 15: 177-202; Shiloh (2001), "ATM and ATR: networking cellular responses to DNA damage", Curr. Opin. Genet. Dev., 11:71-7). Al nivel celular, la A-T se caracteriza por un alto grado de inestabilidad cromosómica, síntesis de ADN radiorresistente e hipersensibilidad a la radiación ionizante (RI) y a los fármacos radiomiméticos. Además, las células con A-T son defectivas en los puntos de control del ciclo celular inducidos por radiación G_{1}-S, S y G_{2}-M, que se cree que detienen el ciclo celular en respuesta al daño de ADN para permitir la reparación del genoma antes de la replicación o mitosis del ADN (Lavin y Shiloh, 1997). Esto puede reflejar en parte el hecho de que las células con A-T exhiben una inducción deficiente o gravemente retardada de p53 en respuesta a RI. Es más, los acontecimientos cadena abajo mediados por p53 son también defectivos en células con A-T después de exposición a RI. Por lo tanto, la ATM actúa cadena arriba de p53 en una ruta de señalización de daño de ADN inducido por RI. Se ha mostrado también que las células con A-T acumulan roturas bicatenarias de ADN (RBC) después de radiación ionizante, sugiriendo un defecto en la reparación de RBC.ATM is the product of the mutated gene in ataxia-telangiectasia (AT) (Savitsky et al. (1995)). AT is an autosomal human recessive disorder present at an incidence of approximately 1 to 100,000 in the population. AT is characterized by a series of debilitating symptoms, including progressive cerebellar degeneration, oculocutaneous telangiectasia, growth retardation, immune deficiencies, predisposition to cancer and certain characteristics of premature aging (Lavin and Shiloh (1997), "The genetic defect in ataxia- telangiectasia ". Annu. Rev. Immunol ., 15: 177-202; Shiloh (2001)," ATM and ATR: networking cellular responses to DNA damage ", Curr. Opin. Genet. Dev ., 11: 71-7). At the cellular level, AT is characterized by a high degree of chromosomal instability, radio-resistant DNA synthesis and hypersensitivity to ionizing radiation (IR) and radiomimetic drugs. In addition, cells with AT are defective at the cell cycle control points induced by G1 -S, S and G2 -M radiation, which are believed to stop the cell cycle in response to DNA damage to allow genome repair before DNA replication or mitosis (Lavin and Shiloh, 1997). This may partly reflect the fact that cells with AT exhibit a poorly or severely delayed induction of p53 in response to RI. Moreover, the downstream events mediated by p53 are also defective in cells with AT after exposure to RI. Therefore, ATM acts upstream of p53 in an RI-induced DNA damage signaling path. It has also been shown that AT cells accumulate double-stranded DNA breaks (RBC) after ionizing radiation, suggesting a defect in the repair of RBC.

Resulta evidente que la ATM es un regulador clave de la respuesta celular a RBC de ADN. Por lo tanto, la inhibición de esta cinasa por moléculas pequeñas sensibilizará a células tanto ante radiación ionizante como productos quimioterapéuticos que inducen RBC de ADN directa o indirectamente. Los inhibidores de ARM pueden usarse por tanto como coadyuvantes en radioterapia y quimioterapia del cáncer. Hasta la fecha, los únicos inhibidores de ATM reseñados (cafeína y wortmanina; Sarkaria y col., (1999) "Inhibition of ATM and ATR kinase activities by the radiosensitizing agent, caffeine". Cancer Res., 59: 4375-82; Banin y col., (1998) "Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage". Science, 281: 1674-1677) causan radiosensibilización, pero no está claro si este mecanismo de acción está mediado por la inhibición de ATM, ya que estas moléculas pequeñas no son muy específicas en la acción como inhibidores de cinasa.It is clear that ATM is a key regulator of the cellular response to RBC of DNA. Therefore, the inhibition of this kinase by small molecules will sensitize cells to both ionizing radiation and chemotherapeutic products that induce RBC of DNA directly or indirectly. ARM inhibitors can therefore be used as adjuvants in radiotherapy and cancer chemotherapy. To date, the only ATM inhibitors reviewed (caffeine and wortmanin; Sarkaria et al. (1999) "Inhibition of ATM and ATR kinase activities by the radiosensitizing agent, caffeine". Cancer Res ., 59: 4375-82; Banin et al. (1998) "Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage." Science , 281: 1674-1677) cause radiosensitization, but it is not clear whether this mechanism of action is mediated by ATM inhibition, since that these small molecules are not very specific in action as kinase inhibitors. 

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Se ha mostrado que la función de ATM en respuesta a daño de ADN inducido por radiación ionizante es específica de tejido. Por ejemplo, aunque los fibroblastos derivados de ratones con mutación completa de Atm son radiosensibles, las neuronas con mutación completa de Atm son radiorresistentes por la falta de apoptosis inducida por RI (Herzog y col., (1998) "Requirement for Atm in ionizing radiation-induced cell death in the developing central nervous system". Science, 280: 1089-91). Por lo tanto, los inhibidores de ATM tienen el potencial de ser radioprotectores en contextos celulares específicos.It has been shown that the role of ATM in response to DNA damage induced by ionizing radiation is tissue specific. For example, although fibroblasts derived from mice with complete Atm mutation are radiosensitive, neurons with complete Atm mutation are radioresistant due to the lack of IR-induced apoptosis (Herzog et al., (1998) "Requirement for Atm in ionizing radiation -induced cell death in the developing central nervous system ". Science , 280: 1089-91). Therefore, ATM inhibitors have the potential to be radioprotectors in specific cellular contexts.

Los inhibidores de ATM pueden probarse útiles también en el tratamiento de enfermedades mediadas por retrovirus. Se ha demostrado que la función de ATM es necesaria para permitir una transducción de ADN retrovírico estable en ciertas condiciones (Daniel y col. (2001) "Wortmannin potentiates integrase mediated killing of lymphocytes and reduces the efficiency of stable transduction by retroviruses". Mol. Cell Biol., 21: 1164-72). Por lo tanto, los inhibidores de ATM tienen el potencial de bloquear la integración de ADN retrovírico.ATM inhibitors may also prove useful in the treatment of retrovirus mediated diseases. It has been shown that ATM function is necessary to allow stable retroviral DNA transduction under certain conditions (Daniel et al. (2001) "Wortmannin potentiates integrase mediated killing of lymphocytes and reduces the efficiency of stable transduction by retroviruses." Mol. Cell Biol ., 21: 1164-72). Therefore, ATM inhibitors have the potential to block the integration of retroviral DNA.

La ATM es conocida por desempeñar un papel crucial en el control de la longitud de los extremos cromosómicos teloméricos (Metcalfe y col. (1996) "Accelerated telomere shortening in ataxia telangiectasia". Nat Genet., 13: 350-3). Los extremos teloméricos en la mayoría de tipos celulares normales se acortan en cada división celular. Las células con telómeros excesivamente acortados son incapaces de dividirse. Por lo tanto, los inhibidores de ATM pueden tener utilidad en la prevención de la progresión del cáncer al limitar el potencial de crecimiento de células cancerosas o precancerosas. Además, la ATM no parece ser parte de la enzima telomerasa misma (Metcalfe y col. (1996)). Por lo tanto, es probable que los inhibidores de ATM trabajen sinérgicamente con fármacos antitelomerasa.ATM is known to play a crucial role in controlling the length of telomeric chromosomal ends (Metcalfe et al. (1996) "Accelerated telomere shortening in ataxia telangiectasia." Nat Genet ., 13: 350-3). The telomeric ends in most normal cell types are shortened in each cell division. Cells with excessively shortened telomeres are unable to divide. Therefore, ATM inhibitors may be useful in preventing cancer progression by limiting the growth potential of cancer or precancerous cells. In addition, ATM does not appear to be part of the enzyme telomerase itself (Metcalfe et al. (1996)). Therefore, ATM inhibitors are likely to work synergistically with antithelomerase drugs.

Las células derivadas de pacientes con A-T o de ratones con mutación completa de ATM crecen más lentamente en cultivo que células positivas de ATM genéticamente coincidentes. Por lo tanto, un inhibidor de ATM puede tener propiedades inhibidoras del crecimiento/antiproliferativas de propio derecho. Por lo tanto, puede usarse un inhibidor de ATM como agente citostático en el tratamiento del cáncer.Cells derived from patients with A-T or mice with complete ATM mutation grow more slowly in culture than genetically positive ATM cells matching. Therefore, an ATM inhibitor may have growth inhibitory / antiproliferative properties of own straight. Therefore, an ATM inhibitor can be used as an agent cytostatic in the treatment of cancer.

Los pacientes de A-T exhiben inmunodeficiencias, demostrando que la ATM es necesaria para la generación de un sistema inmunitario completamente funcional. Por lo tanto, los inhibidores de ATM pueden usarse en la modulación del sistema inmunitario.A-T patients exhibit immunodeficiencies, demonstrating that ATM is necessary for generation of a fully functional immune system. For the Thus, ATM inhibitors can be used in the modulation of immune system.

En resumen, los inhibidores de ATM tienen el potencial de sensibilizar a células tumorales ante radiación ionizante o productos quimioterapéuticos inductores de RBC de ADN, modular mecanismos de control de la longitud del telómero, bloquear la integración retrovírica, modular el sistema inmunitario y proteger a ciertos tipos de células de la apoptosis inducida por el daño de ADN.In summary, ATM inhibitors have the potential to sensitize tumor cells to radiation ionizing or chemotherapeutic products inducing RBC of DNA, Modulate telomere length control mechanisms, block retroviral integration, modulate the immune system and protect certain cell types from apoptosis induced by the DNA damage

Chiosis, G. y col., (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11(7), 2001, 909-913) describen el uso de
LY294002:Chiosis, G. et al., ( Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 11 (7), 2001, 909-913) describe the use of
LY294002:

1one

como inhibidor de PI3K.as an inhibitor of PI3K 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

Algunos de los presentes inventores han descrito anteriormente una amplia clase de compuestos que exhiben inhibición de ATM. Estos se describen en la solicitud internacional de patente WO 03/93261 y la solicitud de patente de EE.UU. US 2004/0023968.Some of the present inventors have described previously a broad class of compounds that exhibit inhibition ATM These are described in the international patent application WO 03/93261 and U.S. Patent Application US 2004/0023968.

Los presentes inventores han descubierto ahora, dentro de esa amplia clase de compuestos, compuestos de clases específicas adicionales que exhiben inhibición de ATM. En consecuencia, el primer aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula I:The present inventors have now discovered, within that broad class of compounds, class compounds specific ones that exhibit ATM inhibition. In consequently, the first aspect of the invention provides a compound of formula I:

22

e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:and isomers, salts or solvates of same in the that: 

       \global\parskip1.000000\baselineskip\ global \ parskip1.000000 \ baselineskip

R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo; yR 1 and R 2 together form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclic having 4 to 8 atoms of ring; Y

R^{N1} se selecciona de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster y un grupo amido.R N1 is selected from hydrogen, a group optionally substituted C 1 -C 7 alkyl, a C3-C20 heterocyclyl group optionally substituted, a C 5 -C 20 aryl group optionally substituted, an acyl group, an ester group and a group amido 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

El segundo aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula II:The second aspect of the invention provides a compound of formula II:

33

e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:and isomers, salts or solvates of same in the that:

R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo;R 1 and R 2 together form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclic having 4 to 8 atoms of ring;

R^{C1} es -NR^{3}R^{4}, en la que R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo, o R^{C1} es de fórmula IIa:R C1 is -NR 3 R 4, in which R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, groups optionally substituted C 1 -C 7 alkyl, C 3 -C 20 heterocyclyl groups optionally C5-C20 substituted and aryl groups optionally substituted or formed together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted having 4 to 8 ring atoms, or R C1 is of formula IIa: 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

44

en la que R^{C2} se selecciona de un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo éster, un grupo éter y un grupo amino.wherein R C2 is selected from a C 1 -C 7 alkyl group optionally substituted, a C3-C20 heterocyclyl group optionally substituted, an aryl group Optionally substituted C 5 -C 20, a group ester, an ether group and a group Not me. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

Un tercer aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula III:A third aspect of the invention provides a compound of formula III: 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

55

e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:and isomers, salts or solvates of same in the that:

R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo;R 1 and R 2 together form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclic having 4 to 8 atoms of ring;

R^{C3} es de fórmula:R C3 is of the formula:

66

en la que r es 0 ó 1, y q puede ser 1 ó 2 cuando r es 0 y q es 1 cuando r es 1, ywhere r is 0 or 1, and q can be 1 or 2 when r is 0 and q is 1 when r is 1, Y

en la que R^{N4} y R^{N5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.wherein R N4 and R N5 are selected independently of hydrogen, alkyl groups Optionally substituted C 1 -C 7, groups C3-C20 heterocyclyl optionally C5-C20 substituted and aryl groups optionally substituted or formed together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted having 4 to 8 ring atoms. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

Un cuarto aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula IV:A fourth aspect of the invention provides a compound of formula IV:

77

e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:and isomers, salts or solvates of same in the that:

R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo;R 1 and R 2 together form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclic having 4 to 8 atoms of ring;

R^{N6} es de fórmula:R N6 is of the formula:

88

en la que R^{N7} y R^{N8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.in which R N7 and R N8 are independently select hydrogen, alkyl groups Optionally substituted C 1 -C 7, groups C3-C20 heterocyclyl optionally C5-C20 substituted and aryl groups optionally substituted or formed together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted having 4 to 8 atoms of ring. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

Un quinto aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula V:A fifth aspect of the invention provides a compound of formula V:

99

e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:and isomers, salts or solvates of same in the that:

R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo;R 1 and R 2 together form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclic having 4 to 8 atoms of ring;

n es 1 ó 2; yn is 1 or 2; Y

R^{N9} se selecciona de un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido;R N9 is selected from an alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7, a group C3-C20 heterocyclyl optionally substituted, a C 5 -C 20 aryl group optionally substituted, an acyl group, an ester group or a group amido;

con la condición de que R^{N9} no sea un grupo metilo no sustituido.with the proviso that R N9 is not a group unsubstituted methyl. 

       \newpage\ newpage

Un sexto aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula VI:A sixth aspect of the present invention provides a compound of formula VI: 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

1010

e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:and isomers, salts or solvates of same in the that:

R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo; yR 1 and R 2 together form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclic having 4 to 8 atoms of ring; Y

R^{C4} es de fórmula:R C4 is of the formula: 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

11eleven

en la que r es 0 ó 1, y q puede ser 1 ó 2 cuando r es 0 y q es 1 cuando r es 1, ywhere r is 0 or 1, and q can be 1 or 2 when r is 0 and q is 1 when r is 1, Y

en la que R^{N4} y R^{N5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 8 átomos de anillo.wherein R N4 and R N5 are selected independently of hydrogen, alkyl groups Optionally substituted C 1 -C 7, groups C3-C20 heterocyclyl optionally C5-C20 substituted and aryl groups optionally substituted or formed together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted from 4 to 8 ring atoms. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

Un séptimo aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula VII:A seventh aspect of the present invention provides a compound of formula VII: 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

1212

e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:and isomers, salts or solvates of same in the that:

R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo; yR 1 and R 2 together form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclic having 4 to 8 atoms of ring; Y

R^{N10} y R^{N11} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 8 átomos de anillo.R N10 and R N11 are selected independently of hydrogen, alkyl groups Optionally substituted C 1 -C 7, groups C3-C20 heterocyclyl optionally C5-C20 substituted and aryl groups optionally substituted or formed together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted from 4 to 8 ring atoms. 

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Un octavo aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula VIII:An eighth aspect of the present invention provides a compound of formula VIII:

1313

e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:and isomers, salts or solvates of same in the that:

R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo; yR 1 and R 2 together form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclic having 4 to 8 atoms of ring; Y

R^{N12} y R^{N13} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 8 átomos de anillo.R N12 and R N13 are selected independently of hydrogen, alkyl groups Optionally substituted C 1 -C 7, groups C3-C20 heterocyclyl optionally C5-C20 substituted and aryl groups optionally substituted or formed together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted from 4 to 8 ring atoms. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

Un noveno aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IX:A ninth aspect of the present invention provides a compound of formula IX:

1414

e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:and isomers, salts or solvates of same in the that:

R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo; yR 1 and R 2 together form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclic having 4 to 8 atoms of ring; Y

R^{C5} es de fórmula:R C5 is of the formula:

15fifteen

en la que q es 1 ó 2, yin which q is 1 or 2, Y

en la que R^{N4} y R^{N5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.wherein R N4 and R N5 are selected independently of hydrogen, alkyl groups Optionally substituted C 1 -C 7, groups C3-C20 heterocyclyl optionally C5-C20 substituted and aryl groups optionally substituted or formed together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted having 4 to 8 ring atoms. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

Un décimo aspecto de la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de uno cualquiera del primer al noveno aspectos y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.A tenth aspect of the invention provides a composition comprising a compound of any one of the first to ninth aspects and a vehicle or diluent pharmaceutically acceptable.

Un undécimo aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de uno cualquiera del primer al noveno aspectos en un procedimiento de terapia.An eleventh aspect of the invention provides the use of a compound of any one from the first to the ninth aspects in a therapy procedure. 

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Un duodécimo aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de uno cualquiera del primero al noveno aspectos en la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de ATM.A twelfth aspect of the invention provides the use of a compound of any one from first to ninth aspects in the preparation of a medicine to inhibit the ATM activity.

Un decimotercio aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto como se define en uno del primer al noveno aspectos de la invención en la preparación de un medicamento para uso en terapia complementaria del cáncer o para la potenciación de células tumorales para tratamiento con radiación ionizante o agentes quimioterapéuticos.A thirteenth aspect of the invention provides the use of a compound as defined in one of the first to the ninth aspects of the invention in the preparation of a medicine for use in complementary cancer therapy or for enhancement of tumor cells for radiation treatment ionizing or chemotherapeutic agents.

Un decimocuarto aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto como se define en uno cualquiera del primer al noveno aspectos de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por retrovirus o enfermedades mejoradas por la inhibición de ATM, que incluyen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.A fourteenth aspect of the invention provides the use of a compound as defined in any one from the first to the ninth aspects of the invention in the preparation of a medicine for the treatment of diseases mediated by retroviruses or diseases enhanced by ATM inhibition, which include acquired immunodeficiency syndrome. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Definiciones Definitions

Alquilo C_{1}-C_{7}: El término "alquilo C_{1}-C_{7}", como se usa en la presente memoria, se refiere a un resto monovalente obtenido retirando un átomo de hidrógeno de un compuesto hidrocarburo C_{1}-C_{7} que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser alifático o alicíclico o una combinación de los mismos, y que puede estar saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado.Alkyl C_ {1} -C_ {7}: term "C 1 -C 7 alkyl", as used herein, it refers to a monovalent moiety obtained removing a hydrogen atom from a hydrocarbon compound C 1 -C 7 having 1 to 7 atoms of carbon, which can be aliphatic or alicyclic or a combination of the same, and that may be saturated, partially unsaturated or totally unsaturated

Los ejemplos de grupos alquilo C_{1}-C_{7} lineales saturados incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo y n-pentilo (amilo).Examples of alkyl groups C_ {1} -C7 {saturated linears include, but without limitation, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl and n-pentyl (amyl).

Los ejemplos de grupos alquilo C_{1}-C_{7} ramificados saturados incluyen, pero sin limitación, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y neopentilo.Examples of saturated branched C 1 -C 7 alkyl groups include, but are not limited to, isopropyl, isobutyl, sec- butyl , tert-butyl and neopentyl.

Los ejemplos de grupos alquilo C_{1}-C_{7} alicíclicos saturados (también designados como grupos "cicloalquilo C_{3}-C_{7}") incluyen, pero sin limitación, grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, así como grupos sustituidos (por ejemplo, grupos que comprenden dichos grupos) tales como metilciclopropilo, dimetilciclopropilo, metilciclobutilo, dimetilciclobutilo, metilciclopentilo, dimetilciclopentilo, metilciclohexilo, dimetilciclohexilo, ciclopropilmetilo y ciclohexilmetilo.Examples of alkyl groups C 1 -C 7 saturated alicyclics (also designated as "cycloalkyl" groups C_ {3} -C_ {7} ") includes, but is not limited to, groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl, as well as substituted groups (for example, groups that they comprise said groups) such as methylcyclopropyl, dimethylcyclopropyl, methylcyclobutyl, dimethylcyclobutyl, methylcyclopentyl, dimethylcyclopentyl, methylcyclohexyl, dimethylcyclohexyl, cyclopropylmethyl and cyclohexylmethyl.

Los ejemplos de grupos alquilo C_{1}-C_{7} insaturados que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono (designados también como grupos "alquenilo C_{2}-C_{7}") incluyen, pero sin limitación, etenilo (vinilo, -CH=CH_{2}), 2-propenilo (alilo, -CH-CH=CH_{2}), isopropenilo (-C(CH_{3})=CH_{2}), butenilo, pentenilo y hexenilo.Examples of alkyl groups C_ {1} -C_ {7} unsaturated having one or more carbon-carbon double bonds (also designated as groups "C 2 -C 7 alkenyl") include, but not limited to, ethenyl (vinyl, -CH = CH2), 2-propenyl (allyl, -CH-CH = CH2), isopropenyl (-C (CH 3) = CH 2), butenyl, pentenyl and hexenyl.

Los ejemplos de grupos alquilo C_{1}-C_{7} insaturados que tienen uno o más triples enlaces carbono-carbono (también designados como "grupos alquinilo C_{2}-C_{7}") incluyen, pero sin limitación, etinilo y 2-propinilo (propargilo).Examples of alkyl groups C_ {1} -C_ {7} unsaturated having one or more triple carbon-carbon bonds (also designated as "C 2 -C 7 alkynyl groups") include, but not limited to, ethynyl and 2-propynyl (propargyl).

Los ejemplos de grupos alquilo C_{1}-C_{7} alicíclicos saturados (carbocíclicos) que tienen uno o más dobles enlace carbono-carbono (también designados como grupos "cicloalquenilo C_{3}-C_{7}") incluyen, pero sin limitación, grupos no sustituidos tales como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo, así como grupos sustituidos (por ejemplo, grupos que comprenden dichos grupos) tales como ciclopropenilmetilo y ciclohexenilmetilo.Examples of alkyl groups C 1 -C 7 saturated alicyclics (carbocyclic) that have one or more double bonds carbon-carbon (also designated as groups "C 3 -C 7 cycloalkenyl") include, but without limitation, unsubstituted groups such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl, as well as substituted groups (for example, groups comprising said groups) such as cyclopropenylmethyl and cyclohexenylmethyl.

Heterociclilo C_{3}-C_{20}: El término "heterociclilo C_{3}-C_{20}", como se usa en la presente memoria, se refiere a un resto monovalente obtenido retirando un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo de un compuesto heterocíclico C_{3}-C_{20}, teniendo dicho compuesto un anillo o dos o más anillos (por ejemplo, de tipo espiro, condensado o en puente) y que tiene de 3 a 20 átomos de anillo, de los cuales de 1 a 10 son heteroátomos de anillo y en los que al menos uno de dichos anillos es un anillo heterocíclico. Preferiblemente, cada anillo tiene de 3 a 7 átomos de anillo, de los cuales 1 a 4 son heteroátomos de anillo. "C_{3}-C_{20}" designa átomos de anillo, tanto átomos de carbono como heteroátomos.C3-C20 heterocyclyl: The term "C3-C20 heterocyclyl", as used herein, refers to a remainder monovalent obtained by removing a hydrogen atom from an atom of ring of a heterocyclic compound C 3 -C 20, said compound having a ring or two or more rings (for example, spiro, condensed or in bridge) and which has 3 to 20 ring atoms, of which 1 to 10 are ring heteroatoms and in which at least one of said rings is a heterocyclic ring. Preferably, each ring it has 3 to 7 ring atoms, of which 1 to 4 are ring heteroatoms. "C_ {3} -C_ {20}" designates ring atoms, both carbon atoms and heteroatoms

Los ejemplos de grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} que tienen un átomo de anillo de nitrógeno incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de aziridina, azetidina, pirrolidinas (tetrahidropirrol), pirrolina (por ejemplo, 3-pirrolina, 2,5-dihidropirrol), 2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol, isoazol), piperidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina y azepina.Examples of C3-C20 heterocyclyl groups having a nitrogen ring atom include, but are not limited to, those derived from aziridine, azetidine, pyrrolidines (tetrahydropyrrole), pyrroline (e.g., 3-pyrroline, 2 , 5-dihydropyrrole), 2 H -pyrrole or 3 H -pyrrole (isopyrrole, isoazole), piperidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine and azepine.

Los ejemplos de grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} que tienen un átomo de anillo de oxígeno incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de oxirano, oxetano, oxolano (tetrahidrofurano), oxol (dihidrofurano), oxano (tetrahidropirano), dihidropirano, pirano (C_{6}) y oxepina. Los ejemplos de grupos heterocíclicos C_{3}-C_{20} sustituidos incluyen azúcares en forma cíclica, por ejemplo, furanosas y piranosas incluyendo, por ejemplo, ribosa, lixosa, xilosa, galactosa, sacarosa, fructosa y arabinosa.Examples of heterocyclyl groups C 3 -C 20 having a ring atom of oxygen include, but is not limited to, those derived from oxirane, oxetane, oxolane (tetrahydrofuran), oxol (dihydrofuran), oxano (tetrahydropyran), dihydropyran, pyran (C6) and oxepine. Examples of heterocyclic groups C 3 -C 20 substituted include sugars in cyclic form, for example, furanose and pyranous, including example, ribose, lyxose, xylose, galactose, sucrose, fructose and arabinose

Los ejemplos de grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} que tienen un átomo de anillo de azufre incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de tiirano, tietano, tiolano (tetrahidrotiofeno), tiano (tetrahidrotiopirano) y tiepano.Examples of heterocyclyl groups C 3 -C 20 having a ring atom of Sulfur include, but is not limited to, those derived from tiirano, thietane, thiolane (tetrahydrothiophene), tiano (tetrahydrothiopyran) and tiepane

Los ejemplos de grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} que tienen dos átomos de anillo de oxígeno incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de dioxolano, dioxano y dioxepano.Examples of heterocyclyl groups C 3 -C 20 having two ring atoms of oxygen include, but is not limited to, those derived from dioxolane, dioxane and dioxepane. 

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Los ejemplos de grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} que tienen dos átomos de anillo de nitrógeno incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de imidazolidina, pirazolidina (diazolidina), imidazolina, pirazolina (dihidropirazol) y piperazina.Examples of heterocyclyl groups C 3 -C 20 having two ring atoms of nitrogen includes, but is not limited to, those derived from imidazolidine, pyrazolidine (diazolidine), imidazoline, pyrazoline (dihydropyrazole) and piperazine.

Los ejemplos de grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} que tienen un átomo de anillo de nitrógeno y un átomo de anillo de oxígeno incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de tetrahidrooxazol, dihidrooxazol, tetrahidroisoxazol, dihidroisoxazol, morfolina, tetrahidrooxazina, dihidrooxazina y oxazina.Examples of heterocyclyl groups C 3 -C 20 having a ring atom of nitrogen and an oxygen ring atom include, but without limitation, those derived from tetrahydrooxazole, dihydrooxazole, tetrahydroisoxazole, dihydroisoxazole, morpholine, tetrahydrooxazine, dihydrooxazine and oxazine.

Los ejemplos de grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} que tienen un átomo de anillo de oxígeno y un átomo de anillo de azufre incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de oxatiolano y oxatiano (tioxano).Examples of heterocyclyl groups C 3 -C 20 having a ring atom of oxygen and a sulfur ring atom include, but without limitation, those derived from oxathiolane and oxatiano (thioxane).

Los ejemplos de grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} que tienen un átomo de anillo de nitrógeno y un átomo de anillo de azufre incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de tiazolina, tiazolidina y tiomorfolina.Examples of heterocyclyl groups C 3 -C 20 having a ring atom of nitrogen and a sulfur ring atom include, but without limitation, those derived from thiazoline, thiazolidine and thiomorpholine

Otros ejemplos de grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} incluyen, pero sin limitación, oxadiazina y oxatiazina.Other examples of heterocyclyl groups C_ {3} -C_ {20} include, but is not limited to, oxadiazine and oxathiazine.

Los ejemplos de grupos heterociclilo que portan adicionalmente uno o más grupos oxo (=O) incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de:Examples of heterocyclyl groups bearing additionally one or more oxo groups (= O) include, but without limitation, those derived from:

heterociclos C_{5} tales como furanona, pirona, pirrolidona (pirrolidinona), pirazolona (pirazolinona) imidazolidona, tiazolona e isotiazolona;C5 heterocycles such as furanone, pyrone, pyrrolidone (pyrrolidinone), pyrazolone (pyrazolinone) imidazolidone, thiazolone and isothiazolone;

heterociclos C_{6} tales como piperidinona (piperidona), piperidindiona, piperazinona, piperazindiona, piridazinona y pirimidinona (por ejemplo, citosina, timina, uracilo) y ácido barbitúrico;C6 heterocycles such as piperidinone (piperidone), piperidindione, piperazinone, piperazindione, pyridazinone and pyrimidinone (for example, cytosine, thymine, uracil) and barbituric acid;

heterociclos condensados tales como oxindol, purinona (por ejemplo guanina), benzoxazolinona, benzopirona (por ejemplo, cumarina);condensed heterocycles such as oxindole, purinone (for example guanine), benzoxazolinone, benzopirone (for example, coumarin);

anhídridos cíclicos (-C(=O)-O-C(=O)- en un anillo) incluyendo, pero sin limitación, anhídrido maleico, anhídrido succínico y anhídrido glutárico;cyclic anhydrides (-C (= O) -O-C (= O) - in a ring) including, but not limited to, maleic anhydride, anhydride succinic and glutaric anhydride;

carbonatos cíclicos (-O-C(=O)-O- en un anillo) tales como carbonato de etileno y carbonato de 1,2-propileno;cyclic carbonates (-O-C (= O) -O- in a ring) such as ethylene carbonate and carbonate of 1,2-propylene;

imidas (-C(=O)-NR-C(=O)- en un anillo) incluyendo, pero sin limitación, succinimida, maleimida, ftalimida y glutarimida;imides (-C (= O) -NR-C (= O) - in a ring) including, but not limited to, succinimide, maleimide, phthalimide and glutarimide;

lactonas (ésteres cíclicos, -O-C(=O)- en un anillo) incluyendo, pero sin limitación, \beta-propiolactona, \gamma-butirolactona, 5-valerolactona (2-piperidona) y \varepsilon-caprolactona;lactones (cyclic esters, -O-C (= O) - in a ring) including, but not limitation, β-propiolactone, γ-butyrolactone, 5-valerolactone (2-piperidone) and ε-caprolactone;

lactamas (amidas cíclicas, -NR-C(=O)- en un anillo) incluyendo, pero sin limitación, \beta-propiolactama, \gamma-butirolactama (2-pirrolidona), 5-valerolactama y \varepsilon-caprolactama;lactams (cyclic amides, -NR-C (= O) - in a ring) including, but not limitation, β-propiolactam, γ-butyrolactam (2-pyrrolidone), 5-valerolactam and ε-caprolactam;

carbamatos cíclicos (-O-C(=O)-NR- en un anillo) tal como 2-oxazolidona;cyclic carbamates (-O-C (= O) -NR- in a ring) such as 2-oxazolidone;

ureas cíclicas (-NR-C(=O)-NR- en un anillo) tales como 2-imidazolidona y pirimidin-2,4-diona (por ejemplo, timina, uracilo).cyclic ureas (-NR-C (= O) -NR- in a ring) such as 2-imidazolidone and pyrimidin-2,4-dione (for example, thymine, uracil).

Arilo C_{5}-C_{20}: El término "arilo C_{5}-C_{20}", como se usa en la presente memoria, se refiere a un resto monovalente obtenido retirando un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo aromático de un compuesto aromático C_{5}-C_{20}, teniendo dicho compuesto un anillo o dos o más anillos (por ejemplo condensados), y teniendo de 5 a 20 átomos de anillo, y en el que al menos uno de dichos anillos es un anillo aromático. Preferiblemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos de anillo.Arilo C 5 -C 20: term "C 5 -C 20 aryl", as used herein, it refers to a monovalent moiety obtained removing a hydrogen atom from an aromatic ring atom of a C 5 -C 20 aromatic compound, having said compound a ring or two or more rings (for example condensates), and having 5 to 20 ring atoms, and in which at less one of said rings is an aromatic ring. Preferably, Each ring has 5 to 7 ring atoms.

Los átomos de anillo pueden ser todos átomos de carbono, como en "grupos carboarilo", en cuyo caso el grupo puede designarse convenientemente como un grupo "carboarilo C_{5}-C_{20}".The ring atoms can all be atoms of carbon, as in "carboaryl groups", in which case the group can be conveniently designated as a "carboaryl" group C_ {5} -C_ {20} ".

Los ejemplos de grupos arilo C_{5}-C_{20} que no tienen heteroátomos de anillo (concretamente grupos carboarilo C_{5}-C_{20}) incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de benceno (concretamente fenilo) (C_{6}), naftaleno (C_{10}), antraceno (C_{14}), fenantreno (C_{14}), naftaceno (C_{18}) y pireno (C_{16}).Examples of aryl groups C 5 -C 20 that do not have heteroatoms of ring (specifically carboaryl groups C 5 -C 20) include, but is not limited to, those derived from benzene (specifically phenyl) (C6), naphthalene (C 10), anthracene (C 14), phenanthrene (C 14), naphthacene (C 18) and pyrene (C 16).

Los ejemplos de grupos arilo que comprenden anillos condensados, uno de los cuales no es un anillo aromático, incluyen, pero sin limitación, grupos derivados de indeno y fluoreno.Examples of aryl groups comprising condensed rings, one of which is not an aromatic ring, include, but not limited to, groups derived from indene and Fluorene

Como alternativa, los átomos de anillo pueden incluir uno o más heteroátomos incluyendo, pero sin limitación, oxígeno, nitrógeno y azufre, como en "grupos heteroarilo". En este caso, el grupo puede designarse convenientemente como un grupo "heteroarilo C_{5}-C_{20}", en el que "C_{5}-C_{20}" designa átomos de anillo, tanto átomos de carbono como heteroátomos. Preferiblemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos de anillo, de los cuales 0 a 4 son heteroátomos de anillo.Alternatively, ring atoms can include one or more heteroatoms including, but not limited to, oxygen, nitrogen and sulfur, as in "heteroaryl groups". In In this case, the group can be conveniently designated as a group "C 5 -C 20 heteroaryl", in which "C 5 -C 20" designates ring atoms, both carbon atoms and heteroatoms. Preferably, each ring has 5 to 7 ring atoms, of which 0 to 4 are ring heteroatoms.

Los ejemplos de grupos heteroarilo C_{5}-C_{20} incluyen, pero sin limitación, grupos heteroarilo C_{5} derivados de furano (oxol), tiofeno (tiol), pirrol (azol), imidazol (1,3-diazol), pirazol (1,2-diazol), triazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol y oxatriazol y grupos heteroarilo C_{6} derivados de isoxazina, piridina (azina), piridazina (1,2-diazina), pirimidina (1,3-diazina; por ejemplo, citosina, timina, uracilo), pirazina (1,4-diazina), triazina, tetrazol y oxadiazol (furazano).Examples of heteroaryl groups C_ {5} -C_ {20} include, but is not limited to, C5 heteroaryl groups derived from furan (oxol), thiophene (thiol), pyrrole (azol), imidazole (1,3-diazole), pyrazole (1,2-diazol), triazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, oxadiazole and oxatriazole and heteroaryl groups C 6 derivatives of isoxazine, pyridine (azine), pyridazine (1,2-diazine), pyrimidine (1,3-diazine; for example, cytosine, thymine, uracil), pyrazine (1,4-diazine), triazine, tetrazol and oxadiazole (furazano).

Los ejemplos de grupos heteroarilo C_{5}-C_{20} que comprenden anillos condensados incluyen, pero sin limitación, grupos heterocíclicos C_{9} derivados de benzofurano, isobenzofurano, indol, isoindol, purina (por ejemplo, adenina, guanina), benzotiofeno, bencimidazol; grupos heterocíclicos C_{10} derivados de quinolina, isoquinolina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina; grupos heterocíclicos C_{13} derivados de carbazol, dibenzotiofeno, dibenzofurano; grupos heterocíclicos C_{14} derivados de acridina, xanteno, fenoxatiina, fenazina, fenoxazina y fenotiazina.Examples of heteroaryl groups C 5 -C 20 comprising condensed rings include, but are not limited to, C9 heterocyclic groups derivatives of benzofuran, isobenzofuran, indole, isoindole, purine (eg, adenine, guanine), benzothiophene, benzimidazole; groups C 10 heterocyclic derivatives of quinoline, isoquinoline, benzodiazine, pyridopyridine, quinoxaline; heterocyclic groups C 13 derivatives of carbazole, dibenzothiophene, dibenzofuran; C 14 heterocyclic groups derived from acridine, xanthene, phenoxatiine, phenazine, phenoxazine and phenothiazine.

Los grupos alquilo C_{1}-C_{7}, heterociclilo C_{3}-C_{20} y arilo C_{5}-C_{20} anteriores, tanto solos o como partes de otro sustituyente, pueden estar opcionalmente sustituidos a su vez con uno o más grupos seleccionados de sí mismos y los sustituyentes adicionales enumerados a continuación.Alkyl groups C 1 -C 7, heterocyclyl C 3 -C 20 and aryl C_ {5} -C_ {20} above, either alone or as parts of another substituent may be optionally substituted in turn with one or more selected groups of themselves and the Additional substituents listed below.

Halo: -F, -Cl, -Br e -I.Halo: -F, -Cl, -Br and -I.

Hidroxilo: -OH.Hydroxyl: -OH.

Éter: -OR, en la que R es un sustituyente de éter, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1}-C_{7} (también designado como un grupo alcoxilo C_{1}-C_{7}, discutido a continuación), un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} (también designado como un grupo heterocicliloxilo C_{3}-C_{20}) o un grupo arilo C_{5}-C_{20} (también designado como un grupo aril C_{5}-C_{20}-oxilo), preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{7}.Ether: -OR, in which R is a substituent of ether, for example, a C 1 -C 7 alkyl group (also designated as an alkoxy group C_ {1} -C_ {7}, discussed below), a group C3-C20 heterocyclyl (also designated as a C3-C20 heterocyclyloxy group) or a C 5 -C 20 aryl group (also designated as an aril group C 5 -C 20 -oxy), preferably an alkyl group C_ {1} -C_ {7}.

Alcoxilo C_{1}-C_{7}: -OR, en la que R es un grupo alquilo C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupos alcoxilo C_{1}-C_{7} incluyen, pero sin limitación, -OCH_{3} (metoxilo), -OCH_{2}CH_{3} (etoxilo) y -OC(CH_{3})_{3} (terc-butoxilo).C 1 -C 7 alkoxy: -OR, wherein R is a C 1 -C 7 alkyl group. Examples of C 1 -C 7 alkoxy groups include, but are not limited to, -OCH 3 (methoxy), -OCH 2 CH 3 (ethoxy) and -OC (CH 3) 3 ( tert- butoxy).

Alquilen C_{1}-C_{2}-dioxilo: El término "alquilen C_{1}-C_{2}-dioxilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un resto bidentado obtenido retirando dos átomos de hidrógeno de cada uno de dos grupos alcohol diferentes de un compuesto de hidrocarbonodiol C_{1}-C_{2} que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, concretamente, CH_{2}(OH)_{2} y HO-CH_{2}-CH_{2}-OH, formando -O-CH_{2}-O- y -O-CH_{2}-CH_{2}-O-. Este resto bidentado puede ser el grupo sustituyente de un solo átomo o de dos átomos adyacentes.Rent C 1 -C 2 -dioxyl: The term "rent C 1 -C 2 -dioxyl ", as used herein, refers to a bidentate moiety obtained removing two hydrogen atoms from each of two alcohol groups different from a hydrocarbonodiol compound C 1 -C 2 having 1 or 2 carbon atoms, specifically, CH 2 (OH) 2 and HO-CH 2 -CH 2 -OH, forming -O-CH2 -O- and -O-CH 2 -CH 2 -O-. This bidentate moiety can be the substituent group of a single atom or two adjacent atoms.

Oxo (ceto, -ona): =O. Los ejemplos de compuestos y/o grupos cíclicos que tienen como sustituyente un grupo oxo (=O) incluyen, pero sin limitación, carbociclos tales como ciclopentanona y ciclohexanona; heterociclos tales como pirona, pirrolidona, pirazolona, pirazolinona, piperidona, piperidindiona, piperazindiona e imidazolidona; anhídridos cíclicos incluyendo, pero sin limitación, anhídrido maleico y anhídrido succínico; carbonatos cíclicos tales como carbonato de propileno; imidas incluyendo, pero sin limitación, succinimida y maleimida; lactonas (ésteres cíclicos, -O-C(=O)- en un anillo) incluyendo, pero sin limitación, \beta-propiolactona, \gamma-butirolactona, 5-valerolactona y \varepsilon-caprolactona y lactamas (amidas cíclicas, -NH-C(=O)- en un anillo) incluyendo, pero sin limitación, \beta-propiolactama, \gamma-butyrolactama (2-pirrolidona), 5-valerolactama y \varepsilon-caprolactama.Oxo (keto, -one): = O. Compound Examples and / or cyclic groups that have an oxo group as a substituent (= O) include, but are not limited to, carbocycles such as cyclopentanone and cyclohexanone; heterocycles such as pyrone, pyrrolidone, pyrazolone, pyrazolinone, piperidone, piperidindione, piperazindione and imidazolidone; cyclic anhydrides including, but not limitation, maleic anhydride and succinic anhydride; carbonates cyclics such as propylene carbonate; imides including but without limitation, succinimide and maleimide; lactones (cyclic esters, -O-C (= O) - in a ring) including, but not limitation, β-propiolactone, γ-butyrolactone, 5-valerolactone and ε-caprolactone and lactams (amides cyclic, -NH-C (= O) - in a ring) including, but without limitation, β-propiolactam, γ-butyrolactam (2-pyrrolidone), 5-valerolactam and ε-caprolactam.

Imino (imina): =NR, en la que R es un sustituyente de imino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} o un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupos éster incluyen, pero sin limitación, =NH, =NMe, =Net y =NPh.Imino (imine): = NR, in which R is a imino substituent, for example hydrogen, an alkyl group C 1 -C 7, a heterocyclyl group C 3 -C 20 or an aryl group C 5 -C 20, preferably hydrogen or a C 1 -C 7 alkyl group. The examples of ester groups include, but are not limited to, = NH, = NMe, = Net and = NPh.

Formilo (carbaldehído, carboxaldehído): -C(=O)H.Formyl (carbaldehyde, carboxaldehyde): -C (= O) H.

Acilo (ceto): -C(=O)R, en la que R es un sustituyente de acilo, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1}-C_{7} (también designado como alquilacilo C_{1}-C_{7} o alcanoílo C_{1}-c_{7}), un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} (también designado como heterociclilacilo C_{3}-C_{20}) o un grupo arilo C_{5}-C_{20} (también designado como arilacilo C_{5}-C_{20}), preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupos acilo incluyen, pero sin limitación, -C(=O)CH_{3} (acetilo), -C(=O)CH_{2}CH_{3} (propionilo), -C(=O)C(CH_{3})_{3} (butirilo) y -C(=O)Ph (benzoílo, fenona).Acyl (keto): -C (= O) R, where R is a acyl substituent, for example, an alkyl group C_ {1} -C_ {7} (also designated as alkylacil C 1 -C 7 or alkanoyl C 1 -c 7), a heterocyclyl group C_ {3} -C_ {20} (also designated as C3-C20 heterocyclycyl or an aryl group C_ {5} -C_ {20} (also designated as arylacil C 5 -C 20), preferably an alkyl group C_ {1} -C_ {7}. Examples of acyl groups include, but are not limited to, -C (= O) CH 3 (acetyl), -C (= O) CH 2 CH 3 (propionyl), -C (= O) C (CH 3) 3 (butyryl) and -C (= O) Ph (benzoyl, phenyl).

Carboxilo (ácido carboxílico): -COOH.Carboxyl (carboxylic acid): -COOH.

Éster (carboxilato, éster de ácido carboxílico, oxicarbonilo): -C(=O)OR, en la que R es un sustituyente de éster, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} o un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupos éster incluyen, pero sin limitación, -C(=O)OCH_{3}, -C(=O)OCH_{2}CH_{3}, -C(=O)OC(CH_{3})_{3} y -C(=O)OPh.Ester (carboxylate, carboxylic acid ester, oxycarbonyl): -C (= O) OR, where R is a substituent of ester, for example, an alkyl group C 1 -C 7, a heterocyclyl group C 3 -C 20 or an aryl group C 5 -C 20, preferably an alkyl group C_ {1} -C_ {7}. Examples of ester groups include, but not limited to, -C (= O) OCH_ {3}, -C (= O) OCH 2 CH 3, -C (= O) OC (CH 3) 3 and -C (= O) OPh.

Aciloxilo (éster inverso): -OC(=O)R, en la que R es un sustituyente de aciloxilo, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} o un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupos aciloxilo incluyen, pero sin limitación, -OC(=O)CH_{3} (acetoxilo), -OC(=O)CH_{2}CH_{3}, -OC(=O)C(CH_{3})_{3},
-OC(=O)Ph y -OC(=O)CH_{2}Ph.Acyloxy (reverse ester): -OC (= O) R, wherein R is an acyloxy substituent, for example, a C1-C7 alkyl group, a C3-C_ heterocyclyl group 20 or a C 5 -C 20 aryl group, preferably a C 1 -C 7 alkyl group. Examples of acyloxy groups include, but are not limited to, -OC (= O) CH 3 (acetoxyl), -OC (= O) CH 2 CH 3, -OC (= O) C (CH_ { 3) 3,
-OC (= O) Ph and -OC (= O) CH2 Ph.

Amido (carbamoílo, carbamilo, aminocarbonilo, carboxamida): -C(=O)NR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyente de amino, como se definen para grupos amino. Los ejemplos de grupos amido incluyen, pero sin limitación, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)NHCH_{3}, -C(=O)N(CH_{3})_{2}, -C(=O)NHCH_{2}CH_{3} y -C(=O)N(CH_{2}CH_{3})_{2}, así como grupos amido en los que R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una estructura heterocíclica como, por ejemplo, en piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo y piperazinocarbonilo.Amido (carbamoyl, carbamyl, aminocarbonyl, carboxamide): -C (= O) NR 1 R 2, wherein R 1 and R 2 are independently amino substituent, as define for amino groups. Examples of amido groups include, but without limitation, -C (= O) NH2, -C (= O) NHCH3, -C (= O) N (CH 3) 2, -C (= O) NHCH2CH3 and -C (= O) N (CH 2 CH 3) 2, as well as amido groups in which R 1 and R 2, together with the atom of nitrogen to which they are attached, form a heterocyclic structure as, for example, in piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl and piperazinocarbonyl.

Acilamido (acilamino): -NR^{1}C(=O)R^{2}, en la que R^{1} es un sustituyente de amida, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} o un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, y R^{2} es un sustituyente de acilo, por ejemplo un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} o un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupos acilamida incluyen, pero sin limitación, -NHC(=O)CH_{3}, -NHC(=O)CH_{2}CH_{3} y -NHC(=O)Ph. R^{1} y R^{2} pueden formar conjuntamente una estructura cíclica como, por ejemplo, en succinimidilo, maleimidilo y ftalimidilo:Acylamide (acylamino): -NR 1 C (= O) R 2, in which R 1 is a substituent of amide, for example hydrogen, an alkyl group C 1 -C 7, a heterocyclyl group C 3 -C 20 or an aryl group C 5 -C 20, preferably hydrogen or a C 1 -C 7 alkyl group, and R 2 is a acyl substituent, for example an alkyl group C 1 -C 7, a heterocyclyl group C 3 -C 20 or an aryl group C 5 -C 20, preferably hydrogen or a C 1 -C 7 alkyl group. The examples of acylamide groups include, but are not limited to, -NHC (= O) CH 3, -NHC (= O) CH 2 CH 3 and -NHC (= O) Ph. R1 and R2 can together form a cyclic structure such as succinimidyl, maleimidyl and phthalimidyl:

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Tioamido (tiocarbamilo): -C(=S)NR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes de amino, como se definen para grupos amino. Los ejemplos de grupos amido incluyen, pero sin limitación, -C(=S)NH_{2}, -C(=S)NHCH_{3}, -C(=S)N(CH_{3})_{2} y -C(=S)NHCH_{2}CH_{3}.Thioamido (thiocarbamyl): -C (= S) NR 1 R 2, where R 1 and R 2 are independently amino substituents, as defined for amino groups. Examples of amido groups include, but are not limitation, -C (= S) NH2, -C (= S) NHCH3, -C (= S) N (CH 3) 2 and -C (= S) NHCH 2 CH 3.

Tetrazolilo: un anillo aromático de cinco miembros que tiene cuatro átomos de nitrógeno y un átomo de carbono,Tetrazolyl: an aromatic ring of five members that has four nitrogen atoms and one atom of carbon,

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Amino: -NR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes de amino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{7} (también designado como alquil C_{1}-C_{7}-amino o dialquil C_{1}-C_{7}-amino), un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} o un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{7} o, en el caso de un grupo amino "cíclico", R^{1} y R^{2}, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 átomos de anillo. Los ejemplos de grupos amino incluyen, pero sin limitación, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -NHC(CH_{3})_{2}, -N(CH_{3})_{2},
-N(CH_{2}CH_{3})_{2} y -NHPh. Los ejemplos de grupos amino cíclicos incluyen, pero sin limitación, aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino y tiomorfolino.Amino: -NR 1 R 2, wherein R 1 and R 2 are independently substituents of amino, for example hydrogen, a C 1 -C 7 alkyl group } (also referred to as C 1 -C 7 -amino alkyl or C 1 -C 7 -amino dialkyl), a C 3 -C 20 heterocyclyl group or a C 1 -aryl group 5 -C 20, preferably H or a C 1 -C 7 alkyl group or, in the case of a "cyclic" amino group, R 1 and R 2, taken together with the nitrogen atom to which they are attached, they form a heterocyclic ring of 4 to 8 ring atoms. Examples of amino groups include, but are not limited to, -NH 2, -NHCH 3, -NHC (CH 3) 2, -N (CH 3) 2,
-N (CH 2 CH 3) 2 and -NHPh. Examples of cyclic amino groups include, but are not limited to, aziridino, azetidino, pyrrolidino, piperidino, piperazino, morpholino and thiomorpholino.

Imino: =NR, en la que R es un sustituyente amino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, un grupo heterocíclico C_{3}-C_{20} o un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{7}.Imino: = NR, in which R is a substituent amino, for example, hydrogen, an alkyl group C 1 -C 7, a heterocyclic group C 3 -C 20 or an aryl group C 5 -C 20, preferably H or a group C 1 -C 7 alkyl.

Amidina: -C(=NR)NR_{2}, en la que cada R es un sustituyente amidina, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} o un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente H o un grupo alquilo C_{1}-C_{7}. Es un ejemplo de un grupo amidina -C(=NH)NH_{2}.Amidine: -C (= NR) NR_ {2}, in which each R is an amidine substituent, for example hydrogen, a group C 1 -C 7 alkyl, a heterocyclyl group C 3 -C 20 or an aryl group C 5 -C 20, preferably H or a group C 1 -C 7 alkyl. It is an example of a group amidine -C (= NH) NH2.

Nitro: -NO_{2}.Nitro: -NO_ {2}.

Nitroso: -NO.Nitrous: -NO.

Azido: -N_{3}.Azido: -N_ {3}.

Ciano (nitrilo, carbonitrilo): -CN.Cyano (nitrile, carbonitrile): -CN.

Isociano: -NC.Isocyano: -NC.

Cianato: -OCN.Cyanato: -OCN.

Isocianato: -NCO.Isocyanate: -NCO.

Tiociano (tiocianato): -SCN.Thiocyanate (thiocyanate): -SCN.

Isotiociano (isotiocianato): -NCS.Isothiocyana (isothiocyanate): -NCS.

Sulfhidrilo (tiol, mercapto): -SH.Sulfhydryl (thiol, mercapto): -SH.

Tioéter (sulfuro): -SR, en la que R es un sustituyente d etioéter, por ejemplo un grupo alquilo C_{1}-C_{7} (también designado como un grupo alquil C_{1}-C_{7}-tio), un grupo heterocicilo C_{3}-C_{20} o un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupos alquil C_{1}-C_{7}-tio incluyen, pero sin limitación, -SCH_{3} y -SCH_{2}CH_{3}.Thioether (sulfide): -SR, in which R is a ethioether substituent, for example an alkyl group C_ {1} -C_ {7} (also designated as a group C 1 -C 7 -thio alkyl, a C3-C20 heterocyclyl group or an aryl group C 5 -C 20, preferably an alkyl group C_ {1} -C_ {7}. Examples of alkyl groups C_ {1} -C_ {7} -thio include, but without limitation, -SCH_ {3} and -SCH_ {2} CH_ {3}.

Disulfuro: -SS-R, en la que R es un sustituyente de disulfuro, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} o un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{7} (también designado en la presente memoria como disulfuro de alquilo C_{1}-C_{7}). Los ejemplos de grupos disulfuro de alquilo C_{1}-C_{7} incluyen, pero sin limitación, -SSCH_{3} y -SSCH_{2}CH_{3}.Disulfide: -SS-R, in which R is a disulfide substituent, for example, an alkyl group C 1 -C 7, a heterocyclyl group C 3 -C 20 or an aryl group C 5 -C 20, preferably an alkyl group C_ {1} -C_ {7} (also designated herein memory as C 1 -C 7 alkyl disulfide. Examples of alkyl disulfide groups C_ {1} -C_ {7} includes, but is not limited to, -SSCH_ {3} and -SSCH_ {2} CH_ {3}.

Sulfona (sulfonilo): -S(=O)_{2}R, en la que R es un sustituyente de sulfona, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} o un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupo sulfona incluyen, pero sin limitación, -S(=O)_{2}CH_{3} (metanosulfonilo, mesilo), -S(=O)_{2}CF_{3} (triflilo), -S(=O)_{2}CH_{2}CH_{3}, -S(=O)_{2}C_{4}F_{9} (nonaflilo), -S(=O)_{2}CH_{2}CF_{3} (tresilo), -S(=O)_{2}Ph (fenilsulfonilo), 4-metilfenilsulfonilo (tosilo), 4-bromofenilsulfonilo (brosilo) y 4-nitrofenilo (nosilo).Sulfone (sulfonyl): -S (= O) 2 R, in the that R is a sulfone substituent, for example, an alkyl group C 1 -C 7, a heterocyclyl group C 3 -C 20 or an aryl group C 5 -C 20, preferably an alkyl group C_ {1} -C_ {7}. Examples of sulfone group include, but not limited to, -S (= O) 2 CH 3 (methanesulfonyl, mesyl), -S (= O) 2 CF 3 (triflyl), -S (= O) 2 CH 2 CH 3, -S (= O) 2 C 4 F 9 (nonaflyl), -S (= O) 2 CH 2 CF 3 (tresyl), -S (= O) 2 Ph (phenylsulfonyl), 4-methylphenylsulfonyl (tosyl), 4-bromophenylsulfonyl (brosyl) and 4-nitrophenyl (nosyl).

Sulfina (sulfinilo, sulfóxido): -S(=O)R, en la que R es un sustituyente de sulfina, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} o un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupos sulfina incluyen, pero sin limitación, -S(=O)CH_{3} y -S(=O)CH_{2}CH_{3}.Sulfine (sulfinyl, sulfoxide): -S (= O) R, wherein R is a sulfine substituent, for example, a group C 1 -C 7 alkyl, a heterocyclyl group C 3 -C 20 or an aryl group C 5 -C 20, preferably an alkyl group C_ {1} -C_ {7}. Examples of sulfine groups include, but not limited to, -S (= O) CH 3 and -S (= O) CH 2 CH 3.

Sulfoniloxilo: -OS(=O)_{2}R, en la que R es un sustituyente d sulfoniloxilo, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} o un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupos sulfoniloxilo incluyen, pero sin limitación, -OS(=O)_{2}CH_{3} y -OS(=O)_{2}CH_{2}CH_{3}.Sulfonyloxy: -OS (= O) 2 R, in which R is a substituent d sulfonyloxy, for example, an alkyl group C 1 -C 7, a heterocyclyl group C 3 -C 20 or an aryl group C 5 -C 20, preferably an alkyl group C_ {1} -C_ {7}. The examples of groups sulfonyloxy include, but is not limited to, -OS (= O) 2 CH 3 and -OS (= O) 2 CH 2 CH 3.

Sulfiniloxilo: -OS(=O)R, en la que R es un sustituyente de sulfiniloxilo, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} o un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupos sulfiniloxilo incluyen, pero sin limitación, -OS(=O)CH_{3} y -OS(=O)CH_{2}CH_{3}.Sulfinyloxy: -OS (= O) R, where R is a sulfinyloxy substituent, for example, an alkyl group C 1 -C 7, a heterocyclyl group C 3 -C 20 or an aryl group C 5 -C 20, preferably an alkyl group C_ {1} -C_ {7}. The examples of groups sulfinyloxy include, but is not limited to, -OS (= O) CH 3 and -OS (= O) CH 2 CH 3.

Sulfamino: -NR^{1}S(=O)_{2}OH, en la que R^{1} es un sustituyente amino, como se define para los grupos amino. Los ejemplos de grupos sulfamino incluyen, pero sin limitación, -NHS(=O)_{2}OH y -N(CH_{3})S(=O)_{2}OH.Sulfamino: -NR 1 S (= O) 2 OH, in the that R1 is an amino substituent, as defined for the groups Not me. Examples of sulfamino groups include, but are not limitation, -NHS (= O) 2 OH and -N (CH 3) S (= O) 2 OH.

Sulfonamino: -NR^{1}S(=O)_{2}R, en la que R^{1} es un sustituyente de amino como se define para grupos amino, y R es un sustituyente de sulfonamino, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} o un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupos sulfonamino incluyen, pero sin limitación, -NHS (=O)_{2}CH_{3} y -N(CH_{3})S(=O)_{2}C_{6}H_{5}.Sulfonamino: -NR 1 S (= O) 2 R, in the that R1 is an amino substituent as defined for groups amino, and R is a sulfonamino substituent, for example, a group C 1 -C 7 alkyl, a heterocyclyl group C 3 -C 20 or an aryl group C 5 -C 20, preferably an alkyl group C_ {1} -C_ {7}. Examples of sulfonamino groups include, but not limited to, -NHS (= O) 2 CH 3 and -N (CH 3) S (= O) 2 C 6 H 5.

Sulfinamino: -NR^{1}S(=O)R, en la que R^{1} es un sustituyente de amino, como se define para grupos amino, y R es un sustituyente de sulfinamino, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} o un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupos sulfinamino incluyen, pero sin limitación, -NHS(=O)CH_{3} y -N(CH_{3})S(=O)C_{6}H_{5}.Sulfinamino: -NR 1 S (= O) R, in which R1 is an amino substituent, as defined for groups amino, and R is a sulfinamino substituent, for example, a group C 1 -C 7 alkyl, a heterocyclyl group C 3 -C 20 or an aryl group C 5 -C 20, preferably an alkyl group C_ {1} -C_ {7}. Examples of sulfinamino groups include, but not limited to, -NHS (= O) CH 3 and -N (CH 3) S (= O) C 6 H 5.

Sulfamilo: -S(=O)NR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes de amino, como se definen para grupos amino. Los ejemplos de grupos sulfamilo incluyen, pero sin limitación, -S(=O)NH_{2}, -S(=O)NH(CH_{3}), -S(=O)N(CH_{3})_{2}, -S(=O)NH(CH_{2}CH_{3}), -S(=O)N(CH_{2}CH_{3})_{2} y -S(=O)NHPh.Sulfamyl: -S (= O) NR 1 R 2, in the that R 1 and R 2 are independently amino substituents, as defined for amino groups. Examples of sulfamyl groups include, but not limited to, -S (= O) NH2, -S (= O) NH (CH 3), -S (= O) N (CH 3) 2, -S (= O) NH (CH 2 CH 3), -S (= O) N (CH 2 CH 3) 2 and -S (= O) NHPh.

Sulfonamino: -NR^{1}S(=O)_{2}R, en la que R^{1} es un sustituyente de amino, como se define para grupos amino, y R es un sustituyente de sulfonamino, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} o un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de grupos sulfonamino incluyen, pero sin limitación,
-NHS(=O)_{2}CH_{3} y -N(CH_{3})S(=O)_{2}C_{6}H_{5}. Son una clase especial de grupos sulfonamino aquellos derivados de sultamas, en estos grupos uno de R^{1} y R es un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente fenilo, mientras que el otro de R^{1} y R es un grupo bidentado que se liga al grupo arilo C_{5}-C_{20}, tal como un grupo bidentado derivado de un grupo alquilo C_{1}-C_{7}. Los ejemplos de dichos grupos incluyen, pero sin limitación:Sulfonamino: -NR 1 S (= O) 2 R, in which R 1 is an amino substituent, as defined for amino groups, and R is a sulfonamino substituent, for example , a C 1 -C 7 alkyl group, a C 3 -C 20 heterocyclyl group or a C 5 -C 20 aryl group, preferably a C 1 -C_ alkyl group {7}. Examples of sulfonamino groups include, but are not limited to,
-NHS (= O) 2 CH 3 and -N (CH 3) S (= O) 2 C 6 H 5. A special class of sulfonamino groups are those derived from sultamas, in these groups one of R 1 and R is a C 5 -C 20 aryl group, preferably phenyl, while the other of R 1 and R is a bidentate group that binds to the C 5 -C 20 aryl group, such as a bidentate group derived from a C 1 -C 7 alkyl group. Examples of such groups include, but are not limited to:

1818

2,3-dihidrobenzo[d]isotiazol-1,1-dioxo-2-ilo2,3-dihydrobenzo [ d ] isothiazol-1,1-dioxo-2-yl

1919

1,3-dihidrobenzo[c]isotiazol-2,2-dioxo-1-ilo1,3-dihydrobenzo [ c ] isothiazol-2,2-dioxo-1-yl

20twenty

3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-1,1-dioxo-2-ilo3,4-dihydro-2 H -benzo [e] [1,2] thiazine-1,1-dioxo-2-yl

Fosforamidita: -OP(OR^{1})-NR^{2}_{2}, en la que R^{1} y R^{2} son sustituyentes de fosforamidita, por ejemplo, -H, un grupo alquilo C_{1}-C_{7} (opcionalmente sustituido), un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} o un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente -H, un grupo alquilo C_{1}-C_{7} o un grupo arilo C_{5}-C_{20}. Los ejemplos de grupos fosforamidita incluyen, pero sin limitación, -OP(OCH_{2}CH_{3})-N(CH_{3})_{2}, -OP(OCH_{2}CH_{3})-N(i-Pr)_{2} y -OP(OCH_{2}CH_{2}CN)-N(i-Pr)_{2}.Phosphoramidite: -OP (OR 1) - NR 2, in which R1 and R2 are substituents of phosphoramidite, for example, -H, a C 1 -C 7 alkyl group (optionally substituted), a C3-C20 heterocyclyl group or a C 5 -C 20 aryl group, preferably -H, a C 1 -C 7 alkyl group or a group C5-C20 aryl. The examples of groups phosphoramidite include, but is not limited to, -OP (OCH 2 CH 3) - N (CH 3) 2, -OP (OCH 2 CH 3) - N (i-Pr) 2 Y -OP (OCH 2 CH 2 CN) -N (i-Pr) 2.

Fosforamidato: -OP(=O)(OR^{1})-NR^{2}_{2}, en la que R^{1} y R^{2} son sustituyentes de fosforamidato, por ejemplo, -H, un grupo alquilo C_{1}-C_{7} (opcionalmente sustituido), un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} o un grupo arilo C_{5}-C_{20}, preferiblemente -H, un grupo alquilo C_{1}-C_{7} o un grupo arilo C_{5}-C_{20}. Los ejemplos de grupos fosforamidato incluyen, pero sin limitación, -OP(=O)(OCH_{2}CH_{3})-N(CH_{3})_{2}, -OP(=O)(OCH_{2}CH_{3})-N(i-Pr)_{2} y-OP(=O)(OCH_{2}CH_{2}CN)-N(i-Pr)_{2}.Phosphoramidate: -OP (= O) (OR 1) - NR 2, in which R 1 and R2 are phosphoramidate substituents, for example, -H, a C 1 -C 7 alkyl group (optionally substituted), a C3-C20 heterocyclyl group or a C 5 -C 20 aryl group, preferably -H, a C 1 -C 7 alkyl group or a group C5-C20 aryl. The examples of groups phosphoramidate include, but is not limited to, -OP (= O) (OCH 2 CH 3) - N (CH 3) 2, -OP (= O) (OCH 2 CH 3) - N (i-Pr) 2 y-OP (= O) (OCH 2 CH 2 CN) -N (i-Pr) 2.

En muchos casos, los sustituyentes pueden estar sustituidos a su vez. Por ejemplo, un grupo alcoxilo C_{1}-C_{7} puede estar sustituido, por ejemplo, con un grupo alquilo C_{1}-C_{7} (también designado como un grupo alquil C_{1}-C_{7}-alcoxilo C_{1}-C_{7}), por ejemplo, ciclohexilmetoxilo, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} (también designado como un grupo aril C_{5}-C_{20}-alcoxilo C_{1}-C_{7}), por ejemplo, ftalimidoetoxilo, o un grupo arilo C_{5}-C_{20} (también designado como un grupo aril C_{5}-C_{20}-alcoxilo C_{1}-C_{7}), por ejemplo, benciloxilo.In many cases, the substituents may be substituted in turn. For example, an alkoxy group C 1 -C 7 may be substituted, for example, with a C 1 -C 7 alkyl group (also designated as an alkyl group C 1 -C 7 -alkoxy C 1 -C 7), for example, cyclohexylmethoxy, a C3-C20 heterocyclyl group (also designated as an aril group C 5 -C 20 -alkoxy C 1 -C 7), for example, phthalimidoethoxy, or a C 5 -C 20 aryl group (also designated as an aril group C 5 -C 20 -alkoxy C 1 -C 7), for example, benzyloxy. 

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Incluye otras formasIt includes other forms

Se incluyen en los anteriores las formas iónicas, de sal y solvato bien conocidas de estos sustituyentes. Por ejemplo, una referencia a ácido carboxílico (-COOH) incluye también la forma aniónica (carboxilato) (-COO-), una sal o solvato del mismo, así como formas protegidas convencionalmente. De forma similar, una referencia a un grupo amino incluye la forma protonada (^{-}N^{+}HR^{1}R^{2}), una sal o solvato del grupo amino, por ejemplo, una sal clorhidrato. De forma similar, una referencia a un grupo hidroxilo incluye también la forma aniónica (-O-), una sal o solvato del mismo, así como formas protegidas convencionalmente de un grupo hidroxilo.Forms are included in the above well known ionic, salt and solvate of these substituents. By For example, a reference to carboxylic acid (-COOH) also includes the anionic form (carboxylate) (-COO-), a salt or solvate of same, as well as conventionally protected forms. So similarly, a reference to an amino group includes the protonated form (<-> N <+> HR <1> R <2>), a salt or solvate of the amino group, for example, a hydrochloride salt. Similarly, a reference to a hydroxyl group also includes the anionic form (-O-), a salt or solvate thereof, as well as conventionally protected forms of a hydroxyl group. 

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Isómeros, sales, solvatosIsomers, salts, solvates

Ciertos compuestos pueden existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoisoméricas, epiméricas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales o anoméricas particulares incluyendo, pero sin limitación, las formas cis y trans, las formas E y Z, las formas c, t y r, las formas endo y exo, las formas R, S y meso, las formas D y L, las formas d y l, las formas (+) y (-), las formas ceto, enol y enolato, las formas sin y anti, las formas sinclinal y anticlinal, las formas \alpha y \beta, las formas axial y ecuatorial, las formas de barco, silla, espiral, sobre y media silla y combinaciones de las mismas, designadas colectivamente en adelante como "isómeros" (o "formas isoméricas").Certain compounds may exist in one or more geometric, optical, enantiomeric, diastereoisomeric forms, epimeric, stereoisomeric, tautomeric, conformational or particular anomeric ones including, but not limited to, the forms cis and trans, forms E and Z, forms c, t and r, endo forms and exo, the R, S and meso forms, the D and L forms, the d and l forms, the (+) and (-) forms, the keto, enol and enolate forms, the forms sin and anti, the syncline and anticline forms, the α and β, axial and equatorial forms, ship, chair forms, spiral, about and half chair and combinations thereof, collectively referred to as "isomers" (or "isomeric forms").

Obsérvese que, excepto como se discute a continuación para las formas tautoméricas, se excluyen específicamente del término "isómeros" como se usa en la presente memoria los isómeros estructurales (o constitucionales) (concretamente, isómeros que difieren en la conexiones entre átomos en lugar de simplemente en la posición de los átomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxilo -OCH_{3}, no ha de considerarse como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo -CH_{2}OH. De forma similar, una referencia a ortoclorofenilo no ha de considerase como una referencia a su isómero estructural, metaclorofenilo. Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras puede incluir ciertamente las formas isoméricas que entren dentro de esa clase (por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{7} incluye n-propilo e isopropilo; butilo incluye n-, iso-, sec- y terc-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta- y para-metoxifenilo).Note that, except as discussed below for tautomeric forms, the term "isomers" is specifically excluded as used herein as structural (or constitutional) isomers (specifically, isomers that differ in the connections between atoms instead of simply in the position of atoms in space). For example, a reference to a methoxyl group -OCH3 should not be considered as a reference to its structural isomer, a hydroxymethyl group -CH2OH. Similarly, a reference to orthochlorophenyl should not be considered as a reference to its structural isomer, metachlorophenyl. However, a reference to a class of structures may certainly include isomeric forms that fall within that class (for example, C 1 -C 7 alkyl includes n-propyl and isopropyl; butyl includes n-, iso- , sec- and tert -butyl; methoxyphenyl includes ortho-, meta- and para-methoxyphenyl).

La exclusión anterior no se refiere a formas tautoméricas, por ejemplo, formas ceto, enol y enolato como, por ejemplo, en los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina, amida/iminoalcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N-nitroso-hidroxiazo y nitro/aci-nitro.The foregoing exclusion does not refer to forms tautomeric, for example, keto, enol and enolate forms, such as example, in the following tautomeric pairs: keto / enol (illustrated then), imine / enamine, amide / iminoalcohol, amidine / amidine, nitrous / oxime, thioketone / ethanol, N-nitroso-hydroxyazo and nitro / aci-nitro.

21twenty-one

Obsérvese que se incluyen específicamente en el término "isómero" los compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo ^{1}H, ^{2}H (D) y ^{3}H (T); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo ^{12}C, ^{13}C y ^{14}C; O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo ^{16}O y ^{18}O y similares.Note that they are specifically included in the term "isomer" compounds with one or more substitutions Isotopic For example, H can be in any isotopic form, including 1 H, 2 H (D) and 3 H (T); C can be in any isotopic form, including 12 C, 13 C and 14 C; Or it can be in any isotopic form, including 16 O and 18 O and the like.

A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular incluye todas dichas formas isoméricas, incluyendo (total o parcialmente) racémicos y otras mezclas de las mismas. Los procedimientos para la preparación (por ejemplo síntesis asimétrica) y separación (por ejemplo, cristalización fraccionada y medios cromatográficos) de dichas formas isoméricas son conocidos en la técnica o se obtienen fácilmente adaptando los procedimientos enseñados en la presente memoria, o procedimientos conocidos, de manera conocida.Unless otherwise specified, a reference to a particular compound includes all such forms isomeric, including (totally or partially) racemic and other mixtures thereof. The procedures for preparation (by asymmetric synthesis example) and separation (for example, fractional crystallization and chromatographic media) of said Isomeric forms are known in the art or are obtained. easily adapting the procedures taught herein memory, or known procedures, in a known manner.

A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular incluye también las formas iónicas, de sal, solvato y protegidas del mismo, por ejemplo, como se discute a continuación.Unless otherwise specified, a reference to a particular compound also includes the forms ionic, salt, solvate and protected thereof, for example, as It is discussed below.

Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Se discuten ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables en Berge y col., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., vol. 66, pp. 1-19.It may be convenient or desirable to prepare, purify and / or handle a corresponding salt of the active compound, for example, a pharmaceutically acceptable salt. Examples of pharmaceutically acceptable salts are discussed in Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci ., Vol. 66, pp. 1-19.

Por ejemplo, si el compuesto es iónico o tiene un grupo funcional que puede ser iónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO-), entonces puede formarse una sal con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, iones metálicos alcalinos tales como Na^{+} y K^{+}, cationes alcalinotérreos tales como Ca^{2+} y Mg^{2+} y otros cationes tales como Al^{3+}. Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, ión amonio (concretamente, NH_{4}^{+}) e iones amonio sustituidos (por ejemplo, NH_{3}R^{+}, NH_{2}R^{2+}, NHR^{3+}, NR^{4+}). Son ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos tales como lisina y arginina. Es un ejemplo de un ión de amonio cuaternario común N(CH_{3})^{4+}.For example, if the compound is ionic or has a functional group that can be ionic (for example, -COOH can be -COO-), then a salt can be formed with a suitable cation. Examples of suitable inorganic cations include, but are not limitation, alkali metal ions such as Na + and K +, alkaline earth cations such as Ca 2+ and Mg 2+ and others cations such as Al 3+. Examples of organic cations Suitable include, but are not limited to, ammonium ion (specifically, NH4 + and substituted ammonium ions (for example, NH 3 R +, NH 2 R 2+, NHR 3+, NR 4+). They are examples of some suitable substituted ammonium ions those derivatives of: ethylamine, diethylamine, dicyclohexylamine, triethylamine, butylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine, benzylamine, phenylbenzylamine, choline, meglumine and tromethamine, as well as amino acids such as lysine and arginine It is an example of a common quaternary ammonium ion N (CH 3) 4+.

Si el compuesto es catiónico, o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH_{2} puede ser -NH_{3}^{+}), entonces puede formarse una sal con un anión adecuado. Los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso. Los ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de los siguientes ácidos orgánicos: acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, palmítico, láctico, málico, pamoico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, aspártico, benzoico, cinámico, pirúvico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, fenilsulfónico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, pantoténico, isetiónico, valérico, lactobiónico y glucónico. Los ejemplos de aniones poliméricos adecuados incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilcelulosa.If the compound is cationic, or has a group functional that can be cationic (for example, -NH2 can be -NH 3 +), then a salt can be formed with an anion suitable. Examples of suitable inorganic anions include, but without limitation, those derived from the following acids inorganic: hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, sulfurous, nitric, nitrous, phosphoric and phosphorous. The examples of Suitable organic anions include, but are not limited to, those derivatives of the following organic acids: acetic, propionic, succinic, glycolic, stearic, palmitic, lactic, malic, pamoic, tartaric, citric, gluconic, ascorbic, maleic, hydroximaleic, phenylacetic, glutamic, aspartic, benzoic, cinnamic, pyruvic, salicylic, sulphanilic, 2-acetoxybenzoic, fumaric, phenylsulfonic, toluenesulfonic, methanesulfonic, ethanesulfonic, ethanedisulfonic, oxalic, pantothenic, isethionic, valeric, lactobionic and gluconic. Examples of polymer anions Suitable include, but are not limited to, those derived from following polymeric acids: tannic acid, carboxymethyl cellulose.

Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar un correspondiente solvato del compuesto activo. El término "solvato" se usa en la presente memoria en el sentido convencional para designar un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto activo, sal de compuesto activo) y disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato puede designarse convenientemente como un hidrato, por ejemplo, un monohidrato, un dihidrato, un trihidrato, etc.It may be convenient or desirable to prepare, purify and / or handle a corresponding solvate of the compound active. The term "solvate" is used herein in the conventional sense to designate a solute complex (by example, active compound, salt of active compound) and solvent. Yes The solvent is water, the solvate can be conveniently designated as a hydrate, for example, a monohydrate, a dihydrate, a trihydrate, etc. 

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Preferencias adicionalesAdditional Preferences

Las siguientes preferencias pueden ser diferentes para diferentes aspectos de la presente invención, y pueden combinarse conjuntamente.The following preferences may be different for different aspects of the present invention, and They can be combined together.

En las fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII y IX, R^{1} y R^{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos. Este puede formar parte de un grupo heterociclilo C_{4}-C_{20} definido anteriormente (excepto por un mínimo de 4 átomos de anillo), que debe contener al menos un átomo de anillo de nitrógeno. Se prefiere que R^{1} y R^{2} formen, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico que tenga 5, 6 ó 7 átomos, más preferiblemente 6 átomos de anillo.In formulas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII and IX, R1 and R2 form, together with the nitrogen atom at which are attached, a heterocyclic ring having 4 to 8 atoms. This may be part of a heterocyclyl group C_ {4} -C_ {20} defined above (except for a minimum of 4 ring atoms), which must contain at least one nitrogen ring atom. It is preferred that R1 and R2 form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocyclic ring having 5, 6 or 7 atoms, more preferably 6 ring atoms

Los anillos individuales que tienen un átomo de nitrógeno incluyen azetidina, azetidina, pirrolidina (tetrahidropirrol), pirrolina (por ejemplo, 3-pirrolina, 2,5-dihidropirrona), 2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol, isoazol), piperidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina y azepina; los de dos átomos de nitrógeno incluyen imidazolidina, pirazolidina (diazolidina), imidazolina, pirazolina (dihidropirazol) y piperazina; los de un nitrógeno y un oxígeno incluyen tetrahidrooxazol, dihidrooxazol, tetrahidroisoxazol, dihidroisoxazol, morfolina, tetrahidrooxazina, dihidrooxazina y oxazina; los de un nitrógeno y un azufre incluyen tiazolina, tiazolidina y tiomorfolina.Individual rings having a nitrogen atom include azetidine, azetidine, pyrrolidine (tetrahydropyrrole), pyrroline (for example, 3-pyrroline, 2,5-dihydropyrrone), 2 H -pyrrole or 3 H -pyrrole (isopyrrole, isoazole), piperidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine and azepine; those of two nitrogen atoms include imidazolidine, pyrazolidine (diazolidine), imidazoline, pyrazoline (dihydropyrazole) and piperazine; those of a nitrogen and an oxygen include tetrahydrooxazole, dihydrooxazole, tetrahydroisoxazole, dihydroisoxazole, morpholine, tetrahydrooxazine, dihydrooxazine and oxazine; those of a nitrogen and a sulfur include thiazoline, thiazolidine and thiomorpholine.

Los anillos preferidos son aquellos que contienen un heteroátomo además del nitrógeno, y en particular, los heteroátomos preferidos son oxígeno y azufre. Por tanto, los grupos preferidos incluyen morfolino, tiomorfolino y tiazolinilo. Los grupos preferidos con un heteroátomo adicional incluyen pirrolidino.Preferred rings are those that they contain a heteroatom in addition to nitrogen, and in particular, the Preferred heteroatoms are oxygen and sulfur. Therefore, the groups Preferred include morpholino, thiomorpholino and thiazolinyl. The Preferred groups with an additional heteroatom include pyrrolidino

Los grupos más preferidos son morfolino y tiomorfolino.The most preferred groups are morpholino and thiomorpholino

Como se menciona anteriormente, estos grupos heterocíclicos pueden estar a su vez sustituidos; es una clase preferida de sustituyentes el grupo alquilo C_{1}-C_{7}. Cuando el grupo heterocíclico es morfolino, el grupo o grupos sustituyentes son preferiblemente metilo o etilo, y más preferiblemente metilo. Lo más preferiblemente, un único sustituyente metilo está en la posición 2.As mentioned above, these groups heterocyclics may in turn be substituted; it's a class preferred substituents the alkyl group C_ {1} -C_ {7}. When the heterocyclic group is morpholino, the substituent group or groups are preferably methyl or ethyl, and more preferably methyl. The most preferably, a single methyl substituent is in the position 2.

Así como grupos de anillo individual enumerados anteriormente, se prevén también anillos con puentes o reticulaciones. Son ejemplos de estos tipos de anillo en que el grupo contiene un átomo de nitrógeno y oxígeno:As well as individual ring groups listed previously, rings with bridges or cross-links They are examples of these types of ring in which the group contains a nitrogen and oxygen atom: 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

2222 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

Estos se denominan 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo
[2.2.1]hept-5-ilo y 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]hept-3-ilo, respectivamente.These are called 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl, 6-oxa-3-azabicyclo [3.1.0] hex-3-yl, 2-oxa-5-azabicyclo
[2.2.1] hept-5-yl and 7-oxa-3-azabicyclo [4.1.0] hept-3-yl, respectively. 

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Primer aspectoFirst aspect

Preferiblemente, R^{N1} se selecciona de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo acilo y un grupo éster.Preferably, R N1 is selected from hydrogen, a C 1 -C 7 alkyl group optionally substituted, an aryl group Optionally substituted C 5 -C 20, a group acyl and an ester group.

Si R^{N1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, es preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, y más preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{7} (por ejemplo, metoxilo, etoxilo), acilo y amido.If R N1 is an alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7 is preferably a C 1 -C 4 alkyl group optionally substituted, and more preferably an alkyl group C 1 -C 2 optionally substituted. The optional substituents are preferably selected from hydroxyl, C 1 -C 7 alkoxy (for example, methoxy, ethoxy), acyl and amido.

Si R^{N1} es un grupo arilo C_{5}-C_{7} opcionalmente sustituido, es preferiblemente un grupo carboarilo o heteroarilo opcionalmente sustituido (que contiene 1 ó 2 átomos de anillo de nitrógeno) y más preferiblemente un grupo fenilo, piridilo o pirimidilo opcionalmente sustituido. Se prefiere además que el grupo arilo C_{5}-C_{7} no esté susti-
tuido.If R N1 is an optionally substituted C 5 -C 7 aryl group, it is preferably an optionally substituted carboaryl or heteroaryl group (containing 1 or 2 nitrogen ring atoms) and more preferably a phenyl group, optionally substituted pyridyl or pyrimidyl. It is further preferred that the C 5 -C 7 aryl group is not substituted
tuido

Si R^{N1} es un grupo acilo, entonces el sustituyente de acilo es preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{7} (más preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo metilo) o un grupo arilo C_{5}-C_{7} (más preferiblemente arilo C_{5}-C_{6}, por ejemplo furanilo, tiofenilo, fenilo o piridilo).If R N1 is an acyl group, then the acyl substituent is preferably an alkyl group C 1 -C 7 (more preferably alkyl C 1 -C 4, for example methyl) or a group C 5 -C 7 aryl (more preferably aryl C 5 -C 6, for example furanyl, thiophenyl, phenyl or pyridyl).

Si R^{N1} es un grupo éster, el sustituyente de éster es preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{7} (más preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo, metilo, terc-butilo).If R N1 is an ester group, the ester substituent is preferably a C 1 -C 7 alkyl group (more preferably C 1 -C 4 alkyl, for example, methyl, tert- butyl).

Los grupos R^{N1} particularmente preferidos incluyen, pero sin limitación, 2-fluorofenilo y furan-2-ilo.Particularly preferred R N1 groups include, but not limited to, 2-fluorophenyl and furan-2-yl. 

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Segundo aspectoSecond aspect

R^{C1} es preferiblemente de fórmula IIa.R C1 is preferably of formula IIa.

Si R^{C1} es -NR^{3}R^{4}, entonces R^{3} y R^{4} se seleccionan preferiblemente de grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos y más preferiblemente de grupos alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituidos. Lo más preferido es que uno, o ambos, de R^{3} y R^{4} sea hidrógeno.If R C1 is -NR 3 R 4, then R 3 and R 4 are preferably selected from alkyl groups Optionally substituted C 1 -C 7 and more preferably of C 1 -C 4 alkyl groups optionally substituted. Most preferred is that one, or both, of R 3 and R 4 be hydrogen. 

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R^{C2} se selecciona preferiblemente de un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido y un grupo éster, y se selecciona más preferiblemente de un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido y un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido.R C2 is preferably selected from a C 1 -C 7 alkyl group optionally substituted, a C3-C20 heterocyclyl group optionally substituted, an aryl group Optionally substituted C 5 -C 20 and a group ester, and is more preferably selected from an alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7 and a group C3-C20 heterocyclyl optionally replaced.

Si R^{C2} es un grupo éster, el sustituyente de éster es preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{7} (más preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo metilo).If R C2 is an ester group, the substituent of ester is preferably an alkyl group C 1 -C 7 (more preferably a group C 1 -C 4 alkyl, for example methyl).

Si R^{C2} es un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, es preferiblemente un grupo heterociclilo C_{5}-C_{7} opcionalmente sustituido, y más preferiblemente contiene al menos un átomo de nitrógeno de anillo (por ejemplo, 4-piperidilo).If R C2 is a heterocyclyl group Optionally substituted C 3 -C 20 is preferably a heterocyclyl group Optionally substituted C 5 -C 7, and more preferably contains at least one ring nitrogen atom (for example, 4-piperidyl).

Si R^{C2} es un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, entonces es preferiblemente un grupo arilo C_{5}-C_{6} opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo C_{5}-C_{6} que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo, piridilo, tiazolilo, furanilo, tiofenilo, isoxazolilo o 1,2-diazolilo).If R C2 is an aryl group C5-C20 optionally substituted, then it is preferably a C 5 -C 6 aryl group optionally substituted. More preferably, it is selected from optionally substituted phenyl or a heteroaryl group C 5 -C 6 containing one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur (for example, pyridyl, thiazolyl, furanyl, thiophenyl, isoxazolyl or 1,2-diazolyl).

Si R^{C2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, es preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclobutilo). Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen, pero sin limitación, amino, tioéter, éster, arilo C_{5}-C_{20}, heterociclilo C_{3}-C_{20}, aciloxilo, éter y alcoxilo.If R C2 is an alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7 is preferably a C 1 -C 4 alkyl group optionally substituted (for example, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl). Preferred optional substituents include, but not limited to, amino, thioether, ester, aryl C 5 -C 20, heterocyclyl C 3 -C 20, acyloxy, ether and alkoxy.

En una realización, R^{C2} es de fórmula IIb:In one embodiment, R C2 is of formula IIb: 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

232. 3 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

en la que r es de 1 a 3 (más preferiblemente 1 ó 2); ywhere r is 1 to 3 (more preferably 1 or 2); Y

R^{N2} y R^{N3} se seleccionan preferiblemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.R N2 and R N3 are selected preferably hydrogen, alkyl groups Optionally substituted C 1 -C 7, groups C3-C20 heterocyclyl optionally C5-C20 substituted and aryl groups optionally substituted or formed together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted having 4 to 8 ring atoms. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

Más preferiblemente, R^{N2} y R^{N3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.More preferably, R N2 and R N3 are independently select hydrogen, alkyl groups C 1 -C 7 optionally substituted or form together, together with the nitrogen atom to which they are attached, an optionally substituted heterocyclic ring having 4 to 8 ring atoms

Si uno de R^{N2} y R^{N3} es un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el otro es preferiblemente H. El grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido es preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo). Los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de hidroxilo, NH_{2}, heterociclilo C_{3}-C_{20} (más preferiblemente heterociclilo C_{5}-C_{7}) y arilo C_{5}-C_{20} (más preferiblemente arilo
C_{5}-C_{7}).If one of R N2 and R N3 is an optionally substituted C 1 -C 7 alkyl group, the other is preferably H. The optionally substituted C 1 -C 7 alkyl group it is preferably an optionally substituted C 1 -C 4 alkyl group (for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl). Optional substituents are preferably selected from hydroxyl, NH 2, C 3 -C 20 heterocyclyl (more preferably C 5 -C 7 heterocyclyl) and C 5 -C 20 aryl ( more preferably aryl
C_ {5} -C_ {7}).

Si R^{N2} y R^{N3} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo, este anillo tiene preferiblemente 6 ó 7 átomos de anillo y se selecciona más preferiblemente de piperidina, piperazina, homopiperazina y morfolino. Cuando el anillo heterocíclico es piperazina u homopiperazina, el otro átomo de anillo de nitrógeno puede sustituirse, por ejemplo, con un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido. De estos posibles sustituyentes, son más preferidos el grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo), el grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo) y el grupo acilo.If R N2 and R N3 form together, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclic having 4 to 8 atoms of ring, this ring preferably has 6 or 7 ring atoms and is more preferably selected from piperidine, piperazine, homopiperazine and morpholino. When the heterocyclic ring is piperazine or homopiperazine, the other nitrogen ring atom it can be substituted, for example, with an alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7, a group C3-C20 heterocyclyl optionally substituted, a C 5 -C 20 aryl group optionally substituted, an acyl group, an ester group or a group amido Of these possible substituents, the group is more preferred optionally substituted C 1 -C 7 alkyl (for example methyl), the aryl group C 5 -C 20 optionally substituted (by example phenyl) and the acyl group. 

       \newpage\ newpage
Tercer aspectoThird aspect

R^{C3} puede ser de fórmula:R C3 may be of the formula:

2424

Se prefiere que r=0.It is preferred that r = 0.

Más preferiblemente, R^{N4} y R^{N5} se seleccionan independientemente de hidrógeno o grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos o conjuntamente forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.More preferably, R N4 and R N5 are independently select hydrogen or alkyl groups Optionally substituted C 1 -C 7 together they form, together with the nitrogen atom to which they are attached, an optionally substituted heterocyclic ring having from 4 to 8 ring atoms.

Si uno de R^{N4} y R^{N5} es un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el otro es preferiblemente H. El grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido es preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo). Los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de hidroxilo, amino, ciano, heterociclilo C_{3}-C_{20} (más preferiblemente heterociclilo C_{5}-C_{7}) y arilo C_{5}-C_{20} (más preferiblemente arilo C_{5}-C_{7}).If one of R N4 and R N5 is a group optionally substituted C 1 -C 7 alkyl, the another is preferably H. The alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7 is preferably a C 1 -C 4 alkyl group optionally substituted (for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl). The optional substituents are preferably selected from hydroxyl, amino, cyano, heterocyclyl C 3 -C 20 (more preferably heterocyclyl C 5 -C 7) and aryl C 5 -C 20 (more preferably aryl C_ {5} -C_ {7}).

En una realización, uno de R^{N4} y R^{N5} es de fórmula IIb:In one embodiment, one of R N4 and R N5 It is of formula IIb:

2525

como se define anteriormente.how do you define yourself previously. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

Si R^{N4} y R^{N5} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo, este anillo tiene preferiblemente 6 ó 7 átomos de anillo, y se selecciona más preferiblemente de piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina y morfolino. Cuando el anillo heterocíclico es piperazina u homopiperazina, el otro átomo de anillo de nitrógeno puede estar sustituido, por ejemplo, con un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido. De estos posibles sustituyentes, son más preferidos el grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo), el grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo) y el grupo acilo.If R N4 and R N5 form together, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclic having 4 to 8 atoms of ring, this ring preferably has 6 or 7 ring atoms, and is more preferably selected from piperidine, homopiperidine, piperazine, homopiperazine and morpholino. When the ring heterocyclic is piperazine or homopiperazine, the other atom of nitrogen ring may be substituted, for example, with a C 1 -C 7 alkyl group optionally substituted, a C3-C20 heterocyclyl group optionally substituted, an aryl group Optionally substituted C 5 -C 20, a group acyl, an ester group or an amido group. Of these possible substituents, the alkyl group is more preferred Optionally substituted C 1 -C 7 (by methyl example), the C 5 -C 20 aryl group optionally substituted (for example phenyl) and the acyl group. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Cuarto aspectoFourth aspect

R^{N7} y R^{N8} se seleccionan preferiblemente independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos y grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.R N7 and R N8 are selected preferably independently of hydrogen, alkyl groups Optionally substituted C 1 -C 7 {s} and groups C3-C20 heterocyclyl optionally substituted or formed together, together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted which has 4 to 8 ring atoms.

Más preferiblemente, R^{N7} y R^{N8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos o forman, conjuntamente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.More preferably, R N7 and R N8 are independently select hydrogen, alkyl groups C 1 -C 7 optionally substituted or formed, together with the nitrogen atom to which they are attached, an optionally substituted heterocyclic ring having 4 to 8 ring atoms 

       \global\parskip0.900000\baselineskip\ global \ parskip0.900000 \ baselineskip

Si uno de R^{N7} y R^{N8} es un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el otro es preferiblemente H. El grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido es preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo). Los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de hidroxilo, halo, amino, cicloalquilo C_{4}-C_{7}, heterociclilo C_{3}-C_{20} (más preferiblemente heterociclilo C_{5}-C_{7}) y arilo C_{5}-C_{20} (más preferiblemente arilo C_{5}-C_{7}).If one of R N7 and R N8 is a group optionally substituted C 1 -C 7 alkyl, the another is preferably H. The alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7 is preferably a C 1 -C 4 alkyl group optionally substituted (for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl). The optional substituents are preferably selected from hydroxyl, halo, amino, cycloalkyl C 4 -C 7, heterocyclyl C 3 -C 20 (more preferably heterocyclyl C 5 -C 7) and aryl C 5 -C 20 (more preferably aryl C_ {5} -C_ {7}).

En una realización, uno de R^{N7} y R^{N8} es de fórmula IIb:In one embodiment, one of R N7 and R N8 It is of formula IIb:

2626

como se define anteriormente.how do you define yourself previously.

Si R^{N7} y R^{N8} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo, este anillo tiene preferiblemente 5 a 7 átomos de anillo, y se selecciona más preferiblemente de pirrol, piperidina, piperazina, homopiperazina y morfolino. Cuando el anillo heterocíclico es piperazina u homopiperazina, el otro átomo de anillo de nitrógeno puede estar sustituido, por ejemplo, con un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido. De estos posibles sustituyentes, son más preferidos el grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo), el grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo) y el grupo acilo. Cuando el anillo heterocíclico no incluye un átomo de anillo de nitrógeno adicional, el anillo puede estar sustituido además con uno o más grupos sustituyentes, por ejemplo pero sin limitación, alquilo C_{1}-C_{4}, amido, hidroxilo y éster.If R N7 and R N8 form together, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclic having 4 to 8 atoms of ring, this ring preferably has 5 to 7 ring atoms, and it is more preferably selected from pyrrole, piperidine, piperazine, homopiperazine and morpholino. When the heterocyclic ring is piperazine or homopiperazine, the other nitrogen ring atom it can be substituted, for example, with an alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7, a group C3-C20 heterocyclyl optionally substituted, a C 5 -C 20 aryl group optionally substituted, an acyl group, an ester group or a group amido Of these possible substituents, the group is more preferred optionally substituted C 1 -C 7 alkyl (for example methyl), the aryl group C 5 -C 20 optionally substituted (by example phenyl) and the acyl group. When the heterocyclic ring does not includes an additional nitrogen ring atom, the ring can be further substituted with one or more substituent groups, by example but without limitation, alkyl C 1 -C 4, amido, hydroxyl and ester. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Quinto aspectoFifth aspect

R^{N9} se selecciona preferiblemente de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido o un grupo acilo; con la condición de que R^{N9} no sea un grupo metilo no sustituido.R N9 is preferably selected from hydrogen, a C 1 -C 7 alkyl group optionally substituted, a heterocyclyl group Optionally substituted C 3 -C 20, a group optionally substituted C 5 -C 20 aryl or a acyl group; with the proviso that R N9 is not a methyl group not replaced

Si R^{N9} es un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, es preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido y más preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{7} (por ejemplo metoxilo, etoxilo), acilo y amido.If R N9 is an alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7 is preferably a C 1 -C 4 alkyl group optionally substituted and more preferably an alkyl group C 1 -C 2 optionally substituted. The optional substituents are preferably selected from hydroxyl, C 1 -C 7 alkoxy (for example methoxy, ethoxy), acyl and amido.

Si R^{N9} es un grupo arilo C_{5}-C_{7} opcionalmente sustituido, es preferiblemente un carboarilo o heteroarilo opcionalmente sustituido (que contiene 1 ó 2 átomos de anillo de nitrógeno) y más preferiblemente un grupo fenilo, piridilo o pirimidilo opcionalmente sustituido. Se prefiere además que el grupo arilo C_{5}-C_{7} no esté sustituido.If R N9 is an aryl group Optionally substituted C 5 -C 7 is preferably an optionally substituted carboaryl or heteroaryl (containing 1 or 2 nitrogen ring atoms) and more preferably a phenyl, pyridyl or pyrimidyl group optionally replaced. It is further preferred that the aryl group C_ {5} -C_ {7} is not substituted.

Si R^{N9} es un grupo acilo, entonces el sustituyente acilo es preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{7} (más preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo metilo) o un grupo arilo C_{5}-C_{7} (más preferiblemente acilo C_{5}-C_{6}, por ejemplo furanilo, tiofenilo, fenilo, piridilo).If R N9 is an acyl group, then the acyl substituent is preferably an alkyl group C 1 -C 7 (more preferably alkyl C 1 -C 4, for example methyl) or a group C 5 -C 7 aryl (more preferably acyl C 5 -C 6, for example furanyl, thiophenyl, phenyl, pyridyl).

Los grupos R^{N9} particularmente preferidos incluyen, pero sin limitación, 4-fluorofenilo, etilo y 2-(2'-hidroxietoxi)etilo.Particularly preferred R N9 groups include, but not limited to, 4-fluorophenyl, ethyl and 2- (2'-hydroxyethoxy) ethyl. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Sexto aspectoSixth aspect

R^{C4} puede ser de fórmula:R C4 may be of the formula:

2727

Se prefiere que r=0.It is preferred that r = 0. 

       \global\parskip1.000000\baselineskip\ global \ parskip1.000000 \ baselineskip

Más preferiblemente, R^{N4} y R^{N5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.More preferably, R N4 and R N5 are independently select hydrogen, alkyl C 1 -C 7 optionally substituted or form together, together with the nitrogen atom to which they are attached, an optionally substituted heterocyclic ring having 4 to 8 ring atoms

Si uno de R^{N4} y R^{N5} es un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el otro es preferiblemente H. El grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido es preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo). Los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de hidroxilo, halo, alcoxilo C_{1}-C_{7} (por ejemplo metoxilo), tiol, tioéter C_{1}-C_{7} (por ejemplo -SMe), amino, éster (preferiblemente éster alquílico C_{1}-C_{7}, por ejemplo -C(=O)OMe), ciano, heterociclilo C_{3}-C_{20} (más preferiblemente heterociclilo C_{5}-C_{7}) y arilo C_{5}-C_{20} (más preferiblemente arilo C_{5}-C_{7}).If one of R N4 and R N5 is a group optionally substituted C 1 -C 7 alkyl, the another is preferably H. The alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7 is preferably a C 1 -C 4 alkyl group optionally substituted (for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl). The optional substituents are preferably selected from hydroxyl, halo, C 1 -C 7 alkoxy (per example methoxy), thiol, C 1 -C 7 thioether (for example -SMe), amino, ester (preferably alkyl ester C_ {1} -C_ {7}, for example -C (= O) OMe), cyano, C 3 -C 20 heterocyclyl (more preferably C 5 -C 7 heterocyclyl and C 5 -C 20 aryl (more preferably aryl C_ {5} -C_ {7}).

En una realización, uno de R^{N4} y R^{N5} es de fórmula IIb:In one embodiment, one of R N4 and R N5 It is of formula IIb: 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

2828

como se define anteriormente.how do you define yourself previously. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

Si R^{N4} y R^{N5} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo, este anillo tiene preferiblemente 6 ó 7 átomos de anillo y se selecciona más preferiblemente de piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina y morfolino. Cuando el anillo heterocíclico es piperazina u homopiperazina, el otro átomo de anillo de nitrógeno puede estar sustituido, por ejemplo, con un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido. De estos posibles sustituyentes, son más preferidos el grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo), el grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo) y el grupo acilo.If R N4 and R N5 form together, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclic having 4 to 8 atoms of ring, this ring preferably has 6 or 7 ring atoms and is more preferably selected from piperidine, homopiperidine, piperazine, homopiperazine and morpholino. When the ring heterocyclic is piperazine or homopiperazine, the other atom of nitrogen ring may be substituted, for example, with a C 1 -C 7 alkyl group optionally substituted, a C3-C20 heterocyclyl group optionally substituted, an aryl group Optionally substituted C 5 -C 20, a group acyl, an ester group or an amido group. Of these possible substituents, the alkyl group is more preferred Optionally substituted C 1 -C 7 (by methyl example), the C 5 -C 20 aryl group optionally substituted (for example phenyl) and the acyl group. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Séptimo aspectoSeventh aspect

Preferiblemente, R^{N10} y R^{N11} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.Preferably, R N10 and R N11 are independently select hydrogen, alkyl groups C 1 -C 7 optionally substituted or form together, together with the nitrogen atom to which they are attached, an optionally substituted heterocyclic ring having 4 to 8 ring atoms

Si uno de R^{N10} y R^{N11} es un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el otro es preferiblemente H. El grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido es preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo). Los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de hidroxilo, halo, ciano, NH_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{7} (por ejemplo, metoxilo), tioéter C_{1}-C_{7} (por ejemplo -SMe), heterociclilo C_{3}-C_{20} (más preferiblemente heterociclilo C_{5}-C_{7}) y arilo C_{5}-C_{20} (más preferiblemente arilo C_{5}-C_{7}).If one of R N10 and R N11 is a group optionally substituted C 1 -C 7 alkyl, the another is preferably H. The alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7 is preferably a C 1 -C 4 alkyl group optionally substituted (for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl). The optional substituents are preferably selected from hydroxyl, halo, cyano, NH2, alkoxy C 1 -C 7 (for example, methoxy), thioether C 1 -C 7 (for example -SMe), heterocyclyl C 3 -C 20 (more preferably heterocyclyl C 5 -C 7) and aryl C 5 -C 20 (more preferably aryl C_ {5} -C_ {7}).

Si R^{N10} y R^{N11} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 8 átomos de anillo, este anillo tiene preferiblemente 6 ó 7 átomos de anillo, y se selecciona más preferiblemente de piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina, morfolino y tiomorfolino. Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo con grupos alquilo C_{1}-C_{7} o amido opcionalmente sustituidos.If R N10 and R N11 form together, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclic of 4 to 8 ring atoms, this ring preferably has 6 or 7 ring atoms, and is more preferably selects from piperidine, homopiperidine, piperazine, homopiperazine, morpholino and thiomorpholino. These groups they can be optionally substituted, for example with groups C 1 -C 7 alkyl or optionally amido replaced.

Cuando el anillo heterocíclico es piperazina u homopiperazina, el otro átomo de nitrógeno puede sustituirse, por ejemplo, con un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido. De estos posibles sustituyentes, el grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo), el grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo) y el grupo acilo son los más preferidos.When the heterocyclic ring is piperazine or homopiperazine, the other nitrogen atom can be substituted, by example, with a C 1 -C 7 alkyl group optionally substituted, a heterocyclyl group Optionally substituted C 3 -C 20, a group optionally substituted C 5 -C 20 aryl, a acyl group, an ester group or an amido group. Of these possible substituents, the C 1 -C 7 alkyl group optionally substituted (for example methyl), the aryl group C 5 -C 20 optionally substituted (by example phenyl) and the acyl group are most preferred. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Octavo aspecto8th aspect

Preferiblemente, R^{N12} y R^{N13} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.Preferably, R N12 and R N13 are independently select hydrogen, alkyl groups C 1 -C 7 optionally substituted or form together, together with the nitrogen atom to which they are attached, an optionally substituted heterocyclic ring having 4 to 8 ring atoms

Si uno de R^{N12} y R^{N13} es un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el otro es preferiblemente H. El grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido es preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo). Los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de hidroxilo, halo, ciano, NH_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{7} (por ejemplo, metoxilo), tioéter C_{1}-C_{7} (por ejemplo -SMe), heterociclilo C_{3}-C_{20} (más preferiblemente, heterociclilo C_{5}-C_{7}) y arilo C_{5}-C_{20} (más preferiblemente arilo C_{5}-C_{7}).If one of R N12 and R N13 is a group optionally substituted C 1 -C 7 alkyl, the another is preferably H. The alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7 is preferably a C 1 -C 4 alkyl group optionally substituted (for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl). The optional substituents are preferably selected from hydroxyl, halo, cyano, NH2, alkoxy C 1 -C 7 (for example, methoxy), thioether C 1 -C 7 (for example -SMe), heterocyclyl C 3 -C 20 (more preferably, heterocyclyl C 5 -C 7) and aryl C 5 -C 20 (more preferably aryl C_ {5} -C_ {7}).

Si R^{N2} y R^{N13} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo, este anillo tiene preferiblemente 6 ó 7 átomos de anillo, y se selecciona más preferiblemente de piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina, morfolino y tiomorfolino. Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo, con grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido o amido. Cuando el anillo heterocíclico es piperazina u homopiperazina, el otro átomo de anillo de nitrógeno puede estar sustituido, por ejemplo, con un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido. De estos posibles sustituyentes, se prefieren más el grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo), el grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo) y el grupo acilo.If R N2 and R N13 form together, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclic having 4 to 8 atoms of ring, this ring preferably has 6 or 7 ring atoms, and is more preferably selected from piperidine, homopiperidine, piperazine, homopiperazine, morpholino and thiomorpholino. These groups they may be optionally substituted, for example, with groups optionally substituted C 1 -C 7 alkyl or amido When the heterocyclic ring is piperazine or homopiperazine, the other nitrogen ring atom can be substituted, for example, with an alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7, a group C3-C20 heterocyclyl optionally substituted, a C 5 -C 20 aryl group optionally substituted, an acyl group, an ester group or a group amido Of these possible substituents, the group is more preferred optionally substituted C 1 -C 7 alkyl (for example methyl), the aryl group C 5 -C 20 optionally substituted (by example phenyl) and the acyl group. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Noveno aspectoNinth aspect

R^{C5} puede ser de fórmula:R C5 may be of the formula:

2929

Se prefiere que q= 2.It is preferred that q = 2.

Más preferiblemente, R^{N4} y R^{N5} se seleccionan independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos.More preferably, R N4 and R N5 are independently select hydrogen and alkyl groups Optionally substituted C 1 -C 7.

Si uno de R^{N4} y R^{N5} es un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el otro es preferiblemente H. El grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido es preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo). Los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de hidroxilo, amino, ciano, heterociclilo C_{3}-C_{20} (más preferiblemente heterociclilo C_{5}-C_{7}) y arilo C_{5}-C_{20} (más preferiblemente arilo C_{5}-C_{7}).If one of R N4 and R N5 is a group optionally substituted C 1 -C 7 alkyl, the another is preferably H. The alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7 is preferably a C 1 -C 4 alkyl group optionally substituted (for example methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl). The optional substituents are preferably selected from hydroxyl, amino, cyano, heterocyclyl C 3 -C 20 (more preferably heterocyclyl C 5 -C 7) and aryl C 5 -C 20 (more preferably aryl C_ {5} -C_ {7}). 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Acrónimos Acronyms

Por conveniencia, se representan muchos restos químicos usando abreviaturas bien conocidas incluyendo, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo (nPr), isopropilo (iPr), n-butilo (nBu), terc-butilo (tBu), n-hexilo (nHex), ciclohexilo (cHex), fenilo (Ph), bifenilo (biPh), bencilo (Bn), naftilo (naft), metoxilo (MeO), etoxilo (EtO), benzoílo (Bz), acetilo (Ac), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppf).For convenience, many chemical moieties are represented using well known abbreviations including, but not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), n-propyl (nPr), isopropyl (iPr), n-butyl (nBu), tert-butyl (tBu), n-hexyl (nHex), cyclohexyl (cHex), phenyl (Ph), biphenyl (biPh), benzyl (Bn), naphthyl (naft), methoxy (MeO), ethoxy (EtO), benzoyl (Bz) , acetyl (Ac), 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (dppf).

Por conveniencia, se representan muchos compuestos químicos usando abreviaturas bien conocidas incluyendo, pero sin limitación, metanol (MeOH), etanol (EtOH), isopropanol (i-PrOH), metiletilcetona (MEK), éter o dietiléter (Et_{2}O), ácido acético (AcOH), diclorometano (cloruro de metileno, DCM), ácido trifluoroacético (TFA), dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF) y dimetilsulfóxido (DMSO).For convenience, many are represented chemical compounds using well known abbreviations including, but without limitation, methanol (MeOH), ethanol (EtOH), isopropanol (i-PrOH), methyl ethyl ketone (MEK), ether or diethyl ether (Et2O), acetic acid (AcOH), dichloromethane (chloride methylene, DCM), trifluoroacetic acid (TFA), dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF) and dimethylsulfoxide (DMSO). 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Rutas sintéticasSynthetic routes

Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse mediante el acoplamiento de una 2-cloro-6-aminopiran-4-ona con un ácido arilborónico o éster arilboronato apropiado usando una reacción de acoplamiento catalizada por paladio, por ejemplo acoplamiento de Suzuki.The compounds of the present invention can synthesized by coupling a 2-chloro-6-aminopiran-4-one with an appropriate arylboronic acid or arylboronate ester using a palladium catalyzed coupling reaction, for example Suzuki coupling. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Síntesis de 2-cloro-6-aminopiran-4-onasSynthesis of 2-chloro-6-aminopiran-4-ones

Estas pueden sintetizarse mediante la siguiente ruta:These can be synthesized by the following route:

3030

En la etapa (a), se añade CCl_{4} al doble enlace carbono-carbono de diceteno mediante la adición de radical libre, proporcionando 4-cloro-4-(2,2,2-tricloroetil)-oxetan-2-ona (1). Los iniciadores adecuados incluyen peróxido tal como BCHPO (peroxidicarbonato de (bis-4-terc-butilciclohexilo)).In step (a), CCl4 is added to the dikene carbon-carbon double bond by the addition of free radical, providing 4-chloro-4- (2,2,2-trichlorethyl) -oxetan-2-one (one). Suitable initiators include peroxide such as BCHPO ((bis-4- tert- butylcyclohexyl) peroxydicarbonate).

En la etapa (b), la amina R^{1}R^{2}NH abre el anillo de lactona mediante ataque nucleofílico al centro carbonilo. El anión oxi generado desplaza entonces al átomo de cloro en el carbono \alpha dando lugar a un intermedio \beta-cetoamida. La eliminación adicional de HCl da finalmente la 5,5-dicloro-1-amino-4-penteno-1,3-diona. Las condiciones adecuadas para esta etapa incluyen base inorgánica tal como hidrogenocarbonato de sodio y disolvente tal como diclorometano seco.In step (b), the amine R 1 R 2 NH opens the lactone ring by nucleophilic attack to the center carbonyl The generated oxy anion then displaces the chlorine atom in the carbon? giving rise to an intermediate β-ketoamide. Additional HCl removal finally give the 5,5-dichloro-1-amino-4-pentene-1,3-dione. Suitable conditions for this stage include inorganic base such as sodium hydrogen carbonate and solvent such as dry dichloromethane

En la etapa (c), el cierre de anillo tiene lugar mediante el desplazamiento de uno de los grupos 5-cloro por el oxígeno del resto amida para formar el anillo de 4-piranona, cuya reacción se cataliza por un ácido de Lewis tal como ácido perclórico.In step (c), the ring closure takes place by moving one of the groups 5-chlorine by the oxygen of the amide moiety to form the 4-pyranone ring, whose reaction is catalyzed by a Lewis acid such as perchloric acid. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ácidos arilborónicos y ésteres arilboronatoArylboronic acids and arylboronate esters

Los ácidos arilborónicos y ésteres arilboronato apropiados pueden sintetizarse usando una de las rutas descritas en los ejemplos siguientes. Se muestran a continuación las etapas de síntesis generales.Arylboronic acids and arylboronate esters appropriate can be synthesized using one of the routes described in The following examples. The stages of general synthesis 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Síntesis de ésteres arilboronatoSynthesis of arylboronate esters

3131

(a): PdCl2dppf, dppf, diboronato de pinacol, AcOK(a): PdCl2dppf, dppf, pinacol diboronate, Acok

en la que R es el resto del grupoin which R is the rest of the group 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

Los ésteres arilboronato pueden formarse mediante reacción de acoplamiento cruzado catalizada por Pd(0) del triflato de arilo o haluro de arilo adecuado con tetra(alcoxi)diboro, por ejemplo, diboronato de pinacol. Las condiciones adecuadas incluyen el uso de un catalizador tal como PdCl_{2}dppf, ligandos extra tales como dppf, acetato de potasio como base, en un disolvente tal como dioxano, DMF o DMS.Arylboronate esters can be formed by cross coupling reaction catalyzed by Pd (0) of suitable aryl triflate or aryl halide with tetra (alkoxy) diboro, for example, diboronate of pinacol. Suitable conditions include the use of a catalyst such as PdCl2 dppf, extra ligands such as dppf, acetate potassium as a base, in a solvent such as dioxane, DMF or DMS.

Se encuentran ejemplos de este procedimiento en T. Ishiyama y col., Tet. Lett., vol. 38, nº 19, 3447-3450, 1997 y A Giroux y col., Tet. Lett., vol. 38, nº 22, 3841-3844, 1997.Examples of this procedure are found in T. Ishiyama et al., Tet. Lett ., Vol. 38, No. 19, 3447-3450, 1997 and A Giroux et al., Tet. Lett ., Vol. 38, No. 22, 3841-3844, 1997. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Síntesis de ácidos arilborónicosSynthesis of arylboronic acids

3232

en la que R es el resto del grupoin which R is the rest of the group 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

Los ácidos borónicos pueden generarse mediante litiación del anillo aromático por terc-butil-litio seguido de reacción del anión formado con borato de alquilo tal como borato de trietilo, dando el ácido arilborónico deseado.Boronic acids can be generated by lithiation of the aromatic ring by tert -butyllithium followed by reaction of the anion formed with alkyl borate such as triethyl borate, giving the desired arylboronic acid. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Acoplamiento catalizado con paladioPalladium Catalyzed Coupling

El acoplamiento del ácido arilborónico o éster arilboronato a la 2-cloro-6-aminopiran-4-ona puede llevarse a cabo usando condiciones normales, por ejemplo, un catalizador de paladio (Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(dppf)Cl_{2}) y una base (Na_{2}CO_{3}, NaOCH_{2}CH_{3}, TlOH, N(CH_{2}CH_{3})_{3}, K_{3}PO_{4}).Coupling of arylboronic acid or ester arylboronate at 2-chloro-6-aminopiran-4-one it can be carried out using normal conditions, for example, a palladium catalyst (Pd (PPh3) 4, Pd (dppf) Cl_ {2}) and a base (Na_ {CO} {3}, NaOCH 2 CH 3, TlOH, N (CH 2 CH 3) 3, K_ {PO} {4}). 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Uso de compuestos de la invenciónUse of compounds of the invention

La presente invención proporciona compuestos activos, específicamente 2-aril-6-aminopiran-4-onas activas.The present invention provides compounds assets, specifically 2-aryl-6-aminopiran-4-ones active.

El término "activo", como se usa en la presente memoria, se refiere a compuestos que son capaces de inhibir la actividad de ATM, e incluye específicamente tanto compuestos con actividad intrínseca (fármacos) como profármacos de dichos compuestos, pudiendo dichos profármacos exhibir poca o ninguna actividad intrínseca por sí mismos.The term "active", as used in the herein, refers to compounds that are capable of inhibiting ATM activity, and specifically includes both compounds with intrinsic activity (drugs) as prodrugs of said compounds, said prodrugs being able to exhibit little or no intrinsic activity by themselves.

Se describe en los ejemplos a continuación un ensayo que puede usarse para valorar la inhibición de ATM ofrecida por un compuesto particular.An example is described in the examples below. assay that can be used to assess the inhibition of ATM offered for a particular compound.

La presente invención proporciona además un procedimiento de inhibición de ATM en una célula, que comprende poner en contacto dicha célula con una cantidad eficaz de un compuesto activo, preferiblemente en forma de una composición farmacéuticamente aceptable. Dicho procedimiento puede practicarse in vitro.The present invention further provides a method of inhibiting ATM in a cell, which comprises contacting said cell with an effective amount of an active compound, preferably in the form of a pharmaceutically acceptable composition. Said procedure can be practiced in vitro .

Por ejemplo, puede cultivarse in vitro una muestra de células (por ejemplo de un tumor) y ponerse en contacto un compuesto activo con dichas células junto con agentes que tienen un efecto curativo conocido, y observarse la potenciación del efecto curativo del compuesto sobre estas células.For example, a sample of cells (for example of a tumor) can be cultured in vitro and an active compound is contacted with said cells together with agents having a known healing effect, and the potentiation of the curative effect of the compound on these cells can be observed .

La presente invención proporciona además compuestos activos que inhiben la actividad de ATM así como procedimientos de inhibición de la actividad de ATM que comprenden poner en contacto in vitro una célula con una cantidad eficaz de un compuesto activo.The present invention further provides active compounds that inhibit ATM activity as well as methods of inhibiting ATM activity comprising in vitro contacting a cell with an effective amount of an active compound.

La invención proporciona además compuestos activos para uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal. Dicho procedimiento puede comprender administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto activo, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica.The invention further provides compounds assets for use in a body treatment procedure human or animal Said procedure may comprise administering to said subject a therapeutically effective amount of a compound active, preferably in the form of a composition Pharmaceutical

El término "tratamiento", como se usa en la presente memoria en el contexto de tratar una afección, se refiere en general a tratamiento y terapia, tanto de un ser humano como de un animal (por ejemplo en aplicaciones veterinarias), en los que se consigue cierto efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición de la progresión de la afección, e incluye una reducción de la velocidad de progresión, la detención de la velocidad de progresión, la mejora de la afección y la cura de la afección. El tratamiento como medida profiláctica (concretamente profilaxis) está también incluido.The term "treatment", as used in the present memory in the context of treating a condition, refers in general to treatment and therapy, both of a human being and of an animal (for example in veterinary applications), in which achieves a certain desired therapeutic effect, for example, the inhibition of the progression of the condition, and includes a reduction of the speed of progression, stopping the speed of progression, improvement of the condition and cure of the condition. He treatment as a prophylactic measure (specifically prophylaxis) is also included

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en la presente memoria, se refiere a aquella cantidad de un compuesto activo o material, composición o forma de dosificación que comprenda un compuesto activo que es eficaz para producir cierto efecto terapéutico deseado, en proporción a una relación de beneficio/riesgo razonable.The term "therapeutically amount effective "as used herein, refers to that amount of an active compound or material, composition or form of dosage comprising an active compound that is effective for produce a certain desired therapeutic effect, in proportion to a reasonable benefit / risk ratio.

El término "coadyuvante" como se usa en la presente memoria se refiere al uso de compuestos activos junto con medios terapéuticos conocidos. Dichos medios incluyen regímenes citotóxicos de fármacos y/o radiación ionizante como se usan en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. En particular, los compuestos activos son conocidos por potenciar las acciones de una serie de tratamientos quimioterapéuticos del cáncer que incluyen, pero sin limitación, la clase topoisomerasa de venenos y cualquier producto quimioterapéutico que induzca una rotura bicatenaria de ADN usado en el tratamiento del cáncer. Los inhibidores de topoisomerasa I que pueden usarse en combinación con compuestos de la invención incluyen los compuestos de camptotecina, por ejemplo, topotecán (Hycamtin), irinotecán (CPT11 - Camptosar), rubitecán y exatecán. Los inhibidores duales de topoisomerasa I y II que pueden usarse en combinación con compuestos de la invención incluyen benzofenaínas, XR 11576/MLN 576 y benzopiridoindoles. Los inhibidores de topoisomerasa II que pueden usarse en combinación con compuestos de la invención incluyen los intercalantes y ligantes de ADN doxorubicina, danorubicina y otras rubicinas, las acridinas (amsacrina, m-AMSA), más mitotrexato y AQ4. Los no intercalantes que son inhibidores de topoisomerasa II incluyen etopósido y tenipósido (epipodofilotoxinas).The term "adjuvant" as used in the This specification refers to the use of active compounds together with known therapeutic means. These means include regimes cytotoxic drugs and / or ionizing radiation as used in the Treatment of different types of cancer. In particular, the active compounds are known to enhance the actions of a series of chemotherapeutic cancer treatments that include, but without limitation, the topoisomerase class of poisons and any chemotherapeutic product that induces a double-stranded rupture of DNA used in cancer treatment. Inhibitors of topoisomerase I that can be used in combination with compounds of the invention include camptothecin compounds, for example, Topotecan (Hycamtin), Irinotecan (CPT11 - Camptosar), Rubitecan and exatecan. Dual topoisomerase I and II inhibitors that can used in combination with compounds of the invention include benzophenains, XR 11576 / MLN 576 and benzopyridoindoles. The topoisomerase II inhibitors that can be used in combination with Compounds of the invention include intercalators and binders of DNA doxorubicin, danorubicin and other rubicins, acridines (amsacrine, m-AMSA), plus mitotrexate and AQ4. No intercalants that are topoisomerase II inhibitors include etoposide and teniposide (epipodophyllotoxins).

Los presentes inventores han encontrado anteriormente que los compuestos inhibidores de ATM de estructura similar a los de la presente invención pueden reprimir eficazmente la transducción de vector retrovírico en ensayos de integración de una etapa basados en células (denominados LUCIA) e inhibir la infección por VIH-1 en ensayos de replicación de 4 días a concentraciones submicromolares. Además, en contraposición con las observaciones de Daniel y col., donde se concluía que el efecto de la ATM sobre la integración retrovírica se observaría sólo en un fondo deficiente en PK de ADN, este efecto funciona en presencia de actividad de PK de ADN funcional.The present inventors have found earlier than ATM structure inhibitor compounds similar to those of the present invention can effectively suppress retroviral vector transduction in integration assays of a stage based on cells (called LUCIA) and inhibit the HIV-1 infection in replication trials of 4 days at submicromolar concentrations. In addition, as opposed with the observations of Daniel et al., where it was concluded that the ATM effect on retroviral integration would be observed only in a background deficient in PK of DNA, this effect works in presence of functional DNA PK activity.

El ligamiento inicial del ADN retrovírico lineal con ADN cromosómico de célula hospedadora está catalizado por la integrasa vírica (IN) y da como resultado roturas de la cadena de ADN de escalonado corto en el ADN de la célula hospedadora en el sitio de unión (Brown, P.O. (1990) "Integration of retroviral DNA". Curr. Top. Microbiol. Immunol., 157, 19-48). Se muestra que estos intermedios de ADN con huecos son percibidos como sitios de daño de ADN por la célula hospedadora y reparados por la ruta de ATM para completar el proceso de integración y permitir que ocurra una infección productiva. Los compuestos de la invención serían capaces de impedir la reparación de los intermedios de ADN con huecos por la ruta de ATM y por tanto impedir la integración completa del ADN retrovírico en el genoma hospedador.The initial ligation of the linear retroviral DNA with chromosomal host cell DNA is catalyzed by viral integrase (IN) and results in breaks of the short-graded DNA chain in the host cell's DNA at the binding site (Brown, PO (1990) "Integration of retroviral DNA." Curr. Top. Microbiol. Immunol ., 157, 19-48). It is shown that these DNA intermediates with gaps are perceived as sites of DNA damage by the host cell and repaired by the ATM route to complete the integration process and allow a productive infection to occur. The compounds of the invention would be able to prevent the repair of DNA intermediates with gaps by the ATM route and thus prevent the complete integration of retroviral DNA into the host genome.

Como se describe anteriormente, la invención proporciona un compuesto como se define en el primer al noveno aspectos de la invención para uso en el tratamiento de infección retrovírica y el uso de dicho compuesto en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infección retrovírica.As described above, the invention provides a compound as defined in the first to the ninth Aspects of the invention for use in the treatment of infection retroviral and the use of said compound in the manufacture of a medication for use in the treatment of retroviral infection.

Se proporciona también por la invención un procedimiento de tratamiento de una infección retrovírica que comprende administrar un compuesto como se define en el primer al noveno aspectos de la invención a un individuo necesitado de ello.An invention is also provided by the invention. procedure of treatment of a retroviral infection that comprises administering a compound as defined in the first to ninth aspects of the invention to an individual in need of it.

Las enfermedades mediadas por retrovirus que pueden tratarse como se describe anteriormente incluyen la infección por VIH y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) e infección por el virus de la leucemia de linfocitos T humanos (HTLV) y sus enfermedades asociadas leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto (LLTA) y paraparesis espástica tropical/mielopatía asociada a HLTV-1 (PET/MAH).Retrovirus mediated diseases that can be treated as described above include infection  for HIV and acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and human T lymphocyte leukemia virus infection (HTLV) and its associated diseases T-cell leukemia / lymphoma of the adult (LLTA) and tropical spastic paraparesis / myelopathy associated with HLTV-1 (PET / MAH).

Los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con otras terapias retrovíricas para impedir la replicación vírica, por ejemplo, en un tratamiento de "terapia antiretrovírica de gran actividad" o TARGA.The compounds of the invention can be used in combination with other retroviral therapies to prevent viral replication, for example, in a "therapy" treatment highly active antiretroviral drug "or TARGA.

La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en la presente memoria y uno o más agentes antiretrovíricos.The invention provides a composition. pharmaceutical comprising a compound as described in the present memory and one or more antiretroviral agents.

La invención proporciona también una composición que comprende un compuesto como se define en el primer al noveno aspectos de la invención y uno o más agentes antiretrovíricos para el tratamiento de una infección retrovírica y el uso de dicha composición en el tratamiento de un medicamento para uso en el tratamiento de una infección retrovírica.The invention also provides a composition. comprising a compound as defined in the first to the ninth aspects of the invention and one or more antiretroviral agents for the treatment of a retroviral infection and the use of such composition in the treatment of a medicament for use in the Treatment of a retroviral infection.

Son agentes antiretrovíricos adecuados que inhiben la replicación retrovírica, por ejemplo, inhibidores de proteasa retrovírica (IP) tales como saquinavir, indinavir, ritonavir y nelfinavir, inhibidores de transcriptasa inversa retrovírica nucleosídicos tales como 3'-azido-3'desoxitimidina (AZT; zidovudina), 2',3'-didesoxicitosina (ddC; zalcitabina), 2',3'-didesoxiinosina (ddI; didanosina) y 3TC; (lamivudina) e inhibidores de transcriptasa inversa retrovírica no nucleosídicos tales como nevirapina, delavirdina y efavirenz.They are suitable antiretroviral agents that inhibit retroviral replication, for example, inhibitors of retroviral protease (IP) such as saquinavir, indinavir, ritonavir and nelfinavir, reverse transcriptase inhibitors retroviral nucleosides such as 3'-azido-3'deoxythymidine (AZT; zidovudine), 2 ', 3'-dideoxycytosine (ddC; zalcitabine), 2 ', 3'-dideoxyinosine (ddI; didanosine) and 3TC; (lamivudine) and transcriptase inhibitors non-nucleoside retroviral reverse such as nevirapine, delavirdina and efavirenz. 

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Administración Administration

El compuesto activo o composición farmacéutica que comprende el compuesto activo puede administrarse a un sujeto mediante cualquier vía de administración conveniente, tanto sistémica/periférica como en el sitio de acción deseada incluyendo, pero sin limitación, por vía oral (por ejemplo mediante ingestión), tópica (incluyendo, por ejemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal y sublingual); pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalación o insuflación usando, por ejemplo, un aerosol, por ejemplo por la boca o nariz); rectal; vaginal; parenteral, por ejemplo, mediante inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intrasternal; mediante implante de un reservorio, por ejemplo, subcutáneo o
intramuscular.The active compound or pharmaceutical composition comprising the active compound can be administered to a subject by any convenient route of administration, both systemically / peripherally and at the desired site of action including, but not limited to, orally (for example by ingestion), topical (including, for example, transdermal, intranasal, ocular, buccal and sublingual); pulmonary (for example, by inhalation or insufflation therapy using, for example, an aerosol, for example by mouth or nose); rectal; vaginal; parenteral, for example, by injection, including subcutaneous, intradermal, intramuscular, intravenous, intraarterial, intracardiac, intrathecal, intraspinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratracheal, subcuticular, intraarticular, subarachnoid and intrasternal; by implanting a reservoir, for example, subcutaneously or
intramuscular

El sujeto puede ser un eucariota, un animal, un animal vertebrado, un mamífero, un roedor (por ejemplo un conejillo de Indias, un hámster, una rata, un ratón), un murino (por ejemplo un ratón), canino (por ejemplo un perro), felino (por ejemplo un gato), equino (por ejemplo un caballo), un primate, simio (por ejemplo un mono o simio), un mono (por ejemplo, tití, babuino), un simio (por ejemplo gorila, chimpancé, orangután, gibón) o un ser humano.The subject can be a eukaryote, an animal, a vertebrate animal, a mammal, a rodent (for example a rabbit of Indies, a hamster, a rat, a mouse), a murine (for example a mouse), canine (for example a dog), feline (for example a cat), equine (for example a horse), a primate, ape (for for example a monkey or ape), a monkey (for example, marmoset, baboon), a ape (for example gorilla, chimpanzee, orangutan, gibbon) or a being human. 

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Formulaciones Formulations

Aunque es posible administrar solo el compuesto activo, es preferible presentarlo en forma de una composición farmacéutica (por ejemplo formulación) que comprende al menos un compuesto activo, como se define anteriormente, junto con uno o más vehículos, coadyuvantes, excipientes, diluyentes, cargas, tampones, estabilizantes, conservantes, lubricantes farmacéuticamente aceptables u otros materiales conocidos por los expertos en la técnica y opcionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos.Although it is possible to administer only the compound active, it is preferable to present it in the form of a composition pharmaceutical (eg formulation) comprising at least one active compound, as defined above, together with one or more vehicles, adjuvants, excipients, diluents, fillers, buffers, stabilizers, preservatives, pharmaceutically lubricants acceptable or other materials known to those skilled in the technically and optionally other therapeutic agents or prophylactic

Por tanto, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas, como se definen anteriormente, y procedimientos de preparación de una composición farmacéutica que comprenden mezclar al menos un compuesto activo, como se define anteriormente, junto con uno o más vehículos, excipientes, tampones, coadyuvantes, estabilizantes farmacéuticamente aceptables u otros materiales como se describe en la presente memoria.Therefore, the present invention provides further pharmaceutical compositions, as defined above, and procedures for preparing a pharmaceutical composition that comprise mixing at least one active compound, as defined previously, together with one or more vehicles, excipients, buffers, adjuvants, pharmaceutically acceptable stabilizers or others Materials as described herein.

El término "farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente memoria se refiere a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio médico formal, son adecuados para uso en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo un ser humano) sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesiva u otro problema o complicación, en proporción a una relación de beneficio/riesgo razonable. Cada vehículo, excipiente, etc. debe ser también "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación.The term "pharmaceutically acceptable" as used herein refers to compounds, materials, compositions and / or dosage forms that, within within the scope of the formal medical criteria, they are suitable for use in contact with the tissues of a subject (for example a human being) no toxicity, irritation, excessive allergic response or other problem or complication, in proportion to a relationship of reasonable benefit / risk. Each vehicle, excipient, etc. should be also "acceptable" in the sense of being compatible with other ingredients of the formulation.

Los vehículos, excipientes, etc. aceptables pueden encontrarse en textos farmacéuticos estándar, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18ª edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990.Vehicles, excipients, etc. acceptable can be found in standard pharmaceutical texts, for example, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990.

Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquier procedimiento bien conocido en la técnica de la farmacia. Dichos procedimientos incluyen la etapa de poner en asociación el compuesto activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación uniforme e íntima el compuesto activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y conformando entonces el producto si es
necesario.The formulations can be conveniently presented in unit dosage form and can be prepared by any procedure well known in the art of pharmacy. Such procedures include the step of associating the active compound with the vehicle that constitutes one or more accessory ingredients. In general, the formulations are prepared by uniformly and intimately associating the active compound with liquid vehicles or finely divided solid vehicles or both, and then forming the product if it is
necessary.

Las formulaciones pueden estar en forma de líquidos, disoluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, jarabes, comprimidos, pastillas masticables, gránulos, polvos, cápsulas, sellos, píldoras, ampollas, supositorios, pesa-
rios, ungüentos, geles, pastas, cremas, pulverizaciones, nieblas, espumas, lociones, aceites, bolos, electuarios o
aerosoles.The formulations may be in the form of liquids, solutions, suspensions, emulsions, elixirs, syrups, tablets, chewable tablets, granules, powders, capsules, seals, pills, ampoules, suppositories, weights.
rivers, ointments, gels, pastes, creams, sprays, mists, foams, lotions, oils, bowling, electuaries or
aerosol sprays.

Las formulaciones adecuadas para administración oral (por ejemplo mediante ingestión) pueden presentarse en forma de unidades discretas tales como cápsulas, sellos o gránulos, conteniendo cada una una cantidad predeterminada del principio activo; en forma de polvo o gránulos; en forma de una disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite; en forma de un bolo; en forma de un electuario o en forma de una pasta.Formulations suitable for administration oral (for example by ingestion) may occur in the form of discrete units such as capsules, seals or granules, each containing a predetermined amount of the principle active; in the form of powder or granules; in the form of a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or in the form of a liquid emulsion of oil in water or a liquid emulsion of water in oil; in the form of a bolus; in the form of an electuary or in the form of a pasta.

Un comprimido puede prepararse mediante medios convencionales, por ejemplo, compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos por compresión pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el compuesto activo en forma fluida tal como polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con uno o más aglutinantes (por ejemplo, povidona, gelatina, goma arábiga, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetilcelulosa); cargas o diluyentes (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice); disgregantes (por ejemplo, glicolato sódico de almidón, povidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica reticulada); agentes tensioactivos o dispersantes o humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio) y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico). Los comprimidos por moldeo pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden recubrirse o ranurarse opcionalmente y pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del compuesto activo de los mismos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado. Los comprimidos pueden proporcionarse opcionalmente con un recubrimiento entérico, para proporcionar la liberación en partes del intestino distintas del estómago.A tablet can be prepared by means conventional, for example, compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compression tablets they can be prepared by compressing the compound in a suitable machine fluid active such as powder or granules, mixed optionally with one or more binders (for example, povidone, jelly, gum arabic, sorbitol, tragacanth, hydroxypropyl methylcellulose); fillers or diluents (for example, lactose, microcrystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate); lubricants (for example, magnesium stearate, talc, silica); disintegrants (for example, sodium starch glycolate, povidone crosslinked, crosslinked sodium carboxymethyl cellulose); agents surfactants or dispersants or humectants (for example, sodium lauryl sulfate) and preservatives (for example, methyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate, sorbic acid). The molding tablets can be prepared by molding in a machine suitable a mixture of the powdered compound moistened with a inert liquid diluent. The tablets may be coated or optionally grooved and can be formulated to provide a slow or controlled release of the active compound thereof using, for example, hydroxypropyl methylcellulose in proportions variables to provide the desired release profile. The tablets may optionally be provided with a coating  enteric, to provide release in parts of the intestine other than the stomach 

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Las formulaciones adecuadas para administración tópica (por ejemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal y sublingual) pueden formularse en forma de ungüento, crema, suspensión, loción, polvo, disolución, pasta, gel, pulverización, aerosol o aceite. Como alternativa, una formulación puede comprender un parche o apósito tal como un vendaje o emplasto impregnado con compuestos activos y opcionalmente uno o más excipientes o diluyentes.Formulations suitable for administration topical (for example, transdermal, intranasal, ocular, buccal and sublingual) can be formulated in the form of ointment, cream, suspension, lotion, powder, solution, paste, gel, spray, spray or oil Alternatively, a formulation may comprise a patch or dressing such as a bandage or plaster impregnated with active compounds and optionally one or more excipients or thinners

Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas masticables que comprenden el compuesto activo en una base aromatizada, habitualmente sacarosa o goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el compuesto activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, sacarosa o goma arábiga y colutorios que comprenden el compuesto activo en un vehículo líquido adecuado.Formulations suitable for administration Topical in the mouth include chewable tablets that comprise the active compound in a flavored base, usually sucrose or gum arabic or tragacanth; pills comprising the compound active in an inert base such as gelatin and glycerin, sucrose or gum arabic and mouthwashes comprising the active compound in a adequate liquid vehicle.

Las formulaciones adecuadas para administración tópica al ojo incluyen también gotas oculares en las que el compuesto activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el compuesto activo.Formulations suitable for administration topical to the eye also include eye drops in which the active compound is dissolved or suspended in a suitable vehicle, especially an aqueous solvent for the active compound.

Las formulaciones adecuadas para administración nasal, en las que el vehículo es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 \mum que se administra de la manera en que se toma rapé, concretamente, mediante inhalación rápida a través del conducto nasal desde un recipiente de polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido para administración tal como, por ejemplo, pulverización nasal, gotas nasales o mediante administración de aerosol por nebulizador, incluyen disoluciones acuosas u oleosas del compuesto activo.Formulations suitable for administration nasal, in which the vehicle is a solid, include a powder thickness that has a particle size, for example, in the range of about 20 to about 500 µm that is manages the way snuff is taken, specifically, by rapid inhalation through the nasal passage from a container of dust kept near the nose. The right formulations in which the vehicle is a liquid for administration such as, for example, nasal spray, nasal drops or by spray administration by nebulizer, include solutions aqueous or oily of the active compound.

Las formulaciones adecuadas para administración por inhalación incluyen aquellas presentadas en forma de un pulverizador de aerosol a partir de un paquete a presión, con el uso de un propelente adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases adecuados.Formulations suitable for administration by inhalation include those presented in the form of a spray sprayer from a pressurized package, with the use of a suitable propellant such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or Other suitable gases.

Las formulaciones adecuadas para administración tópica por la piel incluyen ungüentos, cremas y emulsiones. Cuando se formula en un ungüento, el compuesto activo puede emplearse opcionalmente con una base de ungüento parafínica o miscible con agua. Como alternativa, los compuestos activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos aproximadamente un 30% p/p de un alcohol polihidroxílico, concretamente un alcohol que tenga dos o más grupos hidroxilo tal como propilenglicol, 1,3-butanodiol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto que potencie la absorción o penetración del compuesto activo a través de la piel u otras zonas afectadas. Los ejemplos de dichos potenciadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.Formulations suitable for administration Topical on the skin include ointments, creams and emulsions. When It is formulated in an ointment, the active compound can be used optionally with a base of paraffinic or miscible ointment with Water. Alternatively, the active compounds can be formulated in a cream with an oil cream base in water. If desired, the aqueous phase of the cream base may include, for example, the less about 30% w / w of a polyhydric alcohol, specifically an alcohol having two or more hydroxyl groups such as propylene glycol, 1,3-butanediol, mannitol, sorbitol, glycerol and polyethylene glycol and mixtures thereof. The topical formulations may desirably include a compound that enhance the absorption or penetration of the active compound through of the skin or other affected areas. Examples of sayings Dermal penetration enhancers include dimethylsulfoxide and related analogues.

Cuando se formula en forma de emulsión tópica, la fase oleosa puede comprender opcionalmente sólo un emulsionante (conocido por otro lado como emulgente), o puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. Se prefiere también incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, el o los emulsionantes con o sin estabilizantes constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y/o grasa constituyen la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones de crema.When formulated as a topical emulsion, the oil phase may optionally comprise only an emulsifier (otherwise known as emulsifier), or it may comprise a mixing at least one emulsifier with a grease or an oil or both with a fat and with an oil. Preferably, it is included a hydrophilic emulsifier together with a lipophilic emulsifier that It acts as a stabilizer. It is also preferred to include both a Oil as a fat. Together, the emulsifier (s) with or without stabilizers they constitute the so-called emulsifying wax, and The wax together with the oil and / or grease constitute the so-called base of emulsifying ointment that forms the oil dispersed phase of the cream formulations

Los emulgentes y estabilizantes de la emulsión adecuados incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio. La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación está basada en conseguir las propiedades cosméticas deseadas, puesto que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que es probable que se usen en formulaciones farmacéuticas en emulsión puede ser muy baja.Emulsifiers and emulsion stabilizers Suitable include Tween 60, Span 80, ketostearyl alcohol, myristyl alcohol, glyceryl monostearate and lauryl sulfate sodium. The choice of suitable oils or fats for formulation is based on achieving cosmetic properties desired, since the solubility of the active compound in the most of the oils that are likely to be used in formulations Emulsion pharmaceuticals can be very low.

Por tanto, la crema debería ser preferiblemente un producto no graso que no manchara y lavable con consistencia adecuada para evitar fugas de tubos u otros envases. Pueden usarse ésteres alquílicos de cadena lineal o ramificada, mono- o dibásicos, tales como diisoadipato, estearato de isoacetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP, siendo los tres últimos ésteres preferidos. Estos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades necesarias.Therefore, the cream should preferably be a non-greasy product that does not stain and washable with consistency Suitable to prevent leakage of tubes or other containers. Can be used straight or branched chain mono- or alkyl esters dibasics, such as diisoadipate, isoacetyl stearate, diester of propylene glycol of coconut fatty acids, myristate of isopropyl, decyl oleate, isopropyl palmitate, stearate butyl, 2-ethylhexyl palmitate or a combination of branched chain esters known as Crodamol CAP, being the last three preferred esters. These can be used alone or in combination depending on the necessary properties.

Como alternativa, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanca blanda y/o parafina líquida u otros aceites minerales.Alternatively, high lipids can be used melting point such as soft white paraffin and / or paraffin liquid or other mineral oils.

Las formulaciones adecuadas para administración rectal pueden presentarse en forma de supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.Formulations suitable for administration rectal can be presented as a suppository with a base suitable comprising, for example, cocoa butter or a salicylate.

Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que contienen, además del compuesto activo, aquellos vehículos conocidos en la técnica por ser apropiados.Formulations suitable for administration Vaginal can occur in the form of pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations that contain, in addition to the active compound, those known vehicles in the art for being appropriate.

Las formulaciones adecuadas para administración parenteral (por ejemplo mediante inyección, incluyendo cutánea, subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) incluyen disoluciones acuosas y no acuosas, isotónicas, exentas de pirógenos y estériles que pueden contener antioxidantes, tampones, conservantes, estabilizantes, bacteriostatos y solutos que vuelven a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones acuosas y no acuosas estériles que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes, y liposomas u otros sistemas microparticulados que se diseñan para orientar el compuesto a componentes sanguíneos o uno o más órganos. Los ejemplos de vehículos isotónicos adecuados para uso en dichas formulaciones incluyen inyección de cloruro de sodio, disolución de Ringer o inyección de lactato de Ringer. Típicamente, la concentración del compuesto activo en la disolución es de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 10 \mug/ml, por ejemplo de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 1 \mug/ml. Las formulaciones pueden presentarse en envases sellados de dosis única o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en estado liofilizado que requiere sólo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las disoluciones y suspensiones de inyección extemporánea pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles. Las formulaciones pueden estar en forma de liposomas u otros sistemas microparticulados que se diseñan para orientar el compuesto activo a componentes sanguíneos o uno o más órganos.Formulations suitable for administration parenteral (for example by injection, including cutaneous, subcutaneous, intramuscular, intravenous and intradermal) include aqueous and non-aqueous, isotonic, pyrogen-free solutions and sterile that may contain antioxidants, buffers, preservatives, stabilizers, bacteriostats and solutes that return to the isotonic formulation with the blood of the intended recipient; Y aqueous and non-aqueous sterile suspensions that may include suspending agents and thickening agents, and liposomes or others microparticulate systems that are designed to guide the compound to blood components or one or more organs. The examples of Isotonic vehicles suitable for use in such formulations include sodium chloride injection, Ringer's solution or Ringer's lactate injection. Typically, the concentration of active compound in the solution is approximately 1 ng / ml at about 10 µg / ml, for example about 10 ng / ml at about 1 µg / ml. The formulations can presented in sealed single dose or multidose containers, for example, ampoules and vials, and can be stored in state lyophilisate that requires only the addition of the liquid vehicle sterile, for example water for injections, immediately before of use Extemporaneous injection solutions and suspensions can be prepared from powders, granules and tablets sterile The formulations may be in the form of liposomes or other microparticulate systems that are designed to guide the active compound to blood components or one or more organs. 

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Dosificación Dosage

Se apreciará que las dosificaciones apropiadas de los compuestos activos, y composiciones que comprenden los compuestos activos, pueden variar de paciente a paciente. Determinar la dosificación óptima implicará generalmente equilibrar el nivel de beneficio terapéutico frente a cualquier riesgo o efecto secundario perjudicial de los tratamientos de la presente invención. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores incluyendo, pero sin limitación, la actividad del compuesto particular, la vía de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación, y la edad, sexo, peso, estado, salud general e historial médico previo del paciente. La cantidad del compuesto y la vía de administración estarán en última instancia a discreción del médico, aunque generalmente la dosificación será para conseguir concentraciones locales en el sitio de acción que consigan el efecto deseado sin causar efectos secundarios dañinos o perjudiciales sustanciales.It will be appreciated that the appropriate dosages of the active compounds, and compositions comprising the Active compounds may vary from patient to patient. Decide the optimal dosage will generally involve balancing the level of therapeutic benefit against any risk or effect harmful side of the treatments of the present invention. The selected dosage level will depend on a variety of factors including, but not limited to, the activity of the particular compound, the route of administration, the time of administration, the rate of excretion of the compound, the duration of the treatment, other drugs, compounds and / or materials used in combination, and age, sex, weight, state, general health and previous medical history of the patient. The amount of the compound and the route of administration will ultimately be at the discretion from the doctor, although the dosage will usually be to get local concentrations at the site of action that achieve the desired effect without causing harmful side effects or Substantial harmful.

La administración in vivo puede efectuarse en una dosis, de forma continua o intermitente (por ejemplo, en dosis divididas en intervalos apropiados) a lo largo del curso del tratamiento. Los procedimientos de determinación del medio y dosificación de administración más eficaces son bien conocidos por los expertos en la técnica y variarán con la formulación usada para terapia, el fin de la terapia, la célula diana que se esté tratando y el sujeto que se esté tratando. Pueden llevarse a cabo administraciones únicas o múltiples, seleccionándose el nivel de dosis y el patrón por el médico de tratamiento.Administration in vivo can be carried out in one dose, continuously or intermittently (for example, in divided doses at appropriate intervals) throughout the course of treatment. The most effective means of determining and dosing administration procedures are well known to those skilled in the art and will vary with the formulation used for therapy, the purpose of therapy, the target cell being treated and the subject being treated. . Single or multiple administrations can be carried out, the dose level and pattern selected by the treating physician.

En general, una dosis adecuada del compuesto activo está en el intervalo de aproximadamente 100 \mug a aproximadamente 250 mg por kilogramo de peso corporal del sujeto al día. Cuando el compuesto activo es una sal, un éster, profármaco o similar, la cantidad administrada se calcula basándose en el compuesto original y así el peso real a usar se aumenta proporcionalmente.In general, an adequate dose of the compound active is in the range of about 100 \ mug to approximately 250 mg per kilogram of body weight of the subject at day. When the active compound is a salt, an ester, prodrug or similar, the amount administered is calculated based on the original compound and thus the actual weight to be used is increased proportionally. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplos Examples A) Ejemplos químicosA) Chemical examples Procedimientos experimentales generalesGeneral Experimental Procedures

Se llevó a cabo la cromatografía en capa fina usando placas con base de vidrio Merck Kieselgel 60 F_{254}. Se visualizaron las placas mediante el uso de una lámpara UV (254 nm). Se empleó gel de sílice 60 (tamaño de partícula 40-63 \mum) suministrado por E.M. Merck para la cromatografía ultrarrápida. Se registraron los espectros de RMN-^{1}H a 300 MHz en un instrumento Bruker DPX-300. Se referenciaron los desplazamientos químicos al tetrametilsilano.Thin layer chromatography was carried out. using plates with Merck Kieselgel 60 F 254 glass base. Be They visualized the plates by using a UV lamp (254 nm). Silica gel 60 (particle size was used 40-63 µm) supplied by E.M. Merck for the flash chromatography The spectra of 1 H NMR at 300 MHz in a Bruker instrument DPX-300 Displacements were referenced Tetramethylsilane chemicals. 

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Purificación e identificación de muestras de coleccionesPurification and identification of collection samples

Se purificaron las muestras en unidades Gilson LC. Fase móvil A- TFA acuoso al 0,1%, fase móvil B- acetonitrilo, caudal 6 ml/min., gradiente - empieza típicamente a 90% de A/10% de B durante 1 minuto, sube a 97% de B después de 15 minutos, se mantiene allí durante 2 minutos y entonces vuelve a las condiciones de partida. Columna: columna Jones Chromatography Genesis 4 m C18, 10 mm x 250 mm. Adquisición de picos basada en la detección UV a
254 nm.Samples were purified in Gilson LC units. Mobile phase A-0.1% aqueous TFA, mobile phase B-acetonitrile, flow rate 6 ml / min., Gradient - typically starts at 90% A / 10% B for 1 minute, rises to 97% B after 15 minutes, it stays there for 2 minutes and then returns to the starting conditions. Column: Jones Chromatography Genesis 4 m C18 column, 10 mm x 250 mm. Acquisition of peaks based on UV detection a
254 nm

Se registraron los espectros de masas en un instrumento Finnegan LCQ en modo de ión positivo. Fase móvil A- ácido fórmico acuoso al 0,1%, fase móvil B - acetonitrilo, caudal 2 ml/min, gradiente - empieza a 95% de A/5% de B durante 1 minuto, sube a 98% de B después de 5 minutos, se mantiene allí durante 3 minutos y entonces vuelve a las condiciones de partida. Columna: columna Phenomenex 5m Luna C18, 4.6 mm x 50 mm, detección UV a 254 nm, barrido de detección de PDA de 210 a 600 nm.Mass spectra were recorded in a Finnegan LCQ instrument in positive ion mode. Mobile phase A- 0.1% aqueous formic acid, mobile phase B-acetonitrile, flow 2 ml / min, gradient - starts at 95% of A / 5% of B for 1 minute, it goes up to 98% of B after 5 minutes, it stays there for 3 minutes and then return to the starting conditions. Column: Phenomenex 5m Luna C18 column, 4.6 mm x 50 mm, UV detection at 254 nm, PDA detection scan of 210 to 600 nm. 

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Espectros de masas de otros compuestosMass spectra of other compounds

Se registraron los espectros de masas de compuestos no de colecciones y bloques de construcción en un instrumento Micromass ZQ (cuadrupolo sencillo, operando en modo de ionización por electropulverización), usando una bomba Waters 600 HPLC y un automuestreador 2700. Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1% en agua, fase móvil: ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo, caudal: 2,0 ml/min, gradiente: 5% de B a 95% de B durante 3 min, mantener 3 min. Columna: varía, pero siempre C18 50 mm x 4,6 mm (actualmente Genesis C18 4 \mum, Jones Chromatography). Detección de PDA: Waters 996, intervalo de barrido de 210-400 nm.Mass spectra of non-composite collections and building blocks in a Micromass ZQ instrument (single quadrupole, operating in electrospray ionization), using a Waters 600 pump HPLC and a 2700 autosampler. Mobile phase A: 0.1% formic acid in water, mobile phase: 0.1% formic acid in acetonitrile, flow rate: 2.0 ml / min, gradient: 5% B to 95% B for 3 min, keep 3 min. Column: varies, but always C18 50 mm x 4.6 mm (currently Genesis C18 4, Jones Chromatography). PDA Detection: Waters 996, scan range 210-400 nm. 

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Síntesis de 2-cloro-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (3)Synthesis of 2-chloro-6-morpholin-4-ilpiran-4-one (3) 

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3333 

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4-Cloro-4-(2,2,2-tricloroetil)oxetan-2-ona (1)4-Chloro-4- (2,2,2-trichlorethyl) oxetan-2-one (one)

Se añadió gota a gota una disolución de BCHPO peroxidicarbonato de (bis-4-terc-butilciclohexilo) (11,8 g) y diceteno (83,5 ml) en CCl_{4} (300 ml) durante 120 minutos a una disolución a reflujo de CCl_{4}, y se agitó durante 1 hora adicional. Se enfrió la disolución amarilla pálida resultante y se destiló azeotrópicamente con DCM. Se agitó el residuo resultante con hexano (3 x 150 ml) durante 10 minutos y se decantó el líquido a través de una almohadilla de Celite. Se combinaron los líquidos filtrados y se concentraron a vacío, dando 1 en forma de un aceite amarillo pálido (125,0 g, 52,9%).A solution of BCHPO ( bis -4- tert- butylcyclohexyl) peroxydicarbonate (11.8 g) and diketene (83.5 ml) in CCl4 (300 ml) solution was added dropwise over 120 minutes at a solution at CCl4 reflux, and stirred for an additional 1 hour. The resulting pale yellow solution was cooled and azeotroped with DCM. The resulting residue was stirred with hexane (3 x 150 ml) for 10 minutes and the liquid was decanted through a pad of Celite. The filtered liquids were combined and concentrated in vacuo, giving 1 as a pale yellow oil (125.0 g, 52.9%). 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
5,5-Dicloro-1-morfolin-4-il-4-penteno-1,3-diona (2)5,5-Dichloro-1-morpholin-4-yl-4-pentene-1,3-dione (2)

Se añadieron simultáneamente dos disoluciones separadas de 1 (62,5 g, 0,26 mmol) y morfolina (24,0 g, 0,28 mol) en DCM (120 ml) a una mezcla de NaHCO_{3} (44,0 g, 0,52 mol) en DCM seco (300 ml). Se mantuvo la reacción a 15ºC durante 140 minutos con agitación. Se filtró la reacción, se lavó con DCM (3 x 100 ml) y se concentraron las fases orgánicas combinadas a vacío hasta una suspensión densa, que se pasó entonces a través de una almohadilla corta de sílice y se lavó además con DCM (4 x 100 ml). Se concentraron las fases orgánicas combinadas a vacío, se suspendieron en hexano (400 ml) y se agitaron durante 1 hora, se filtraron y se secaron, dando un sólido cremoso. Se suspendió el sólido en TBME (100 ml), se agitó durante 15 minutos, se filtró, se lavó con TBME y se secó, dando 2 en forma de un polvo blanco (47,8 g, 72%). m/z (CL-EM, ESP): 252 (M^{+} +1).Two solutions were added simultaneously separated from 1 (62.5 g, 0.26 mmol) and morpholine (24.0 g, 0.28 mol) in DCM (120 ml) to a mixture of NaHCO3 (44.0 g, 0.52 mol) in Dry DCM (300 ml). The reaction was maintained at 15 ° C for 140 minutes with agitation. The reaction was filtered, washed with DCM (3 x 100 ml) and the combined organic phases were concentrated in vacuo until a dense suspension, which was then passed through a Short silica pad and washed further with DCM (4 x 100 ml). The combined organic phases were concentrated in vacuo, suspended in hexane (400 ml) and stirred for 1 hour, filtered and dried, giving a creamy solid. He suspended solid in TBME (100 ml), stirred for 15 minutes, filtered, washed with TBME and dried, giving 2 as a white powder (47.8 g, 72%). m / z (LC-MS, ESP): 252 (M + +1). 

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2-Cloro-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (3)2-Chloro-6-morpholin-4-ylpiran-4-one (3)

Se añadió ácido perclórico (11,4 ml, 0,14 mol) a una suspensión de 2 (11,3 g, 44,9 mmol) en dioxano y se calentó la reacción a 90ºC en atmósfera de N_{2} durante 1 hora. Se enfrió la reacción, se neutralizó con NaOH 2 M (75 ml) y se filtró. Se extrajo la fase acuosa con DCM (4 x 30 ml), se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre MgSO_{4}. Se trató además la fase orgánica con carbón y se filtró a través de Celite. Se evaporó el filtrado amarillo oscuro a vacío y se trituró el sólido resultante con hexano (50 ml) y se secó, dando 3 (7,3 g, 75%) en forma de un polvo amarillo claro. m/z (CL-EM, ESP): 216 (M^{+} +1). RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 3,3 (t, 4H), 3,65 (t, 4H), 5,4 (d, 1H), 6,25 (d, 1H).Perchloric acid (11.4 ml, 0.14 mol) was added to a suspension of 2 (11.3 g, 44.9 mmol) in dioxane and the reaction at 90 ° C under N 2 atmosphere for 1 hour. It cooled reaction, neutralized with 2M NaOH (75 ml) and filtered. It was extracted the aqueous phase with DCM (4 x 30 ml), the phases were combined organic and dried over MgSO4. The phase was also treated organic with carbon and filtered through celite. The dark yellow filtrate in vacuo and the resulting solid was triturated with hexane (50 ml) and dried, giving 3 (7.3 g, 75%) as a light yellow powder m / z (LC-MS, ESP): 216 (M +) +1). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): 3.3 (t, 4H), 3.65 (t, 4H), 5.4 (d, 1H), 6.25 (d, 1H). 

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Ejemplo 1Example 1 Derivados de amida del ácido 6-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantreno-2-carboxílico6- (6-Morpholin-4-yl-4-oxo-4 H -pyran-2-yl) thiamprene-2-carboxylic acid amide derivatives 

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343. 4 

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Ácido 3-clorosulfonil-4-fluorobenzoicoAcid 3-chlorosulfonyl-4-fluorobenzoic acid

Se añadió gradualmente ácido clorosulfónico (100 ml, 1,5 mol) a ácido 4-fluorobenzoico (43 g, 0,307 mol) con agitación. Se calentó la mezcla amarilla oscura transparente a 150ºC durante 24 horas. Se enfrió de nuevo la disolución amarilla a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo con agitación vigorosa. Se filtró el precipitado blanco y se comprimió hasta sequedad. Se secó el sólido durante una noche en un desecador a vacío y sobre sílice activada (54,65 g, 75%). P.f.: 116-117ºC; m/z (CLEM, ESP), TR= 4,03 min, (M^{-}-1)= 237-239 (relación 1:3).Chlorosulfonic acid (100 was added gradually ml, 1.5 mol) to 4-fluorobenzoic acid (43 g, 0.307 mol) with stirring. The dark yellow mixture was heated transparent at 150 ° C for 24 hours. He cooled again yellow solution at room temperature and poured on ice with vigorous agitation. The white precipitate was filtered and compressed to dryness. The solid was dried overnight in a vacuum desiccator and activated silica (54.65 g, 75%). P.f .: 116-117 ° C; m / z (CLEM, ESP), TR = 4.03 min, (M - - - 1) = 237-239 (ratio 1: 3). 

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Ácido 4-fluoro-3-sulfinobenzoicoAcid 4-fluoro-3-sulfinobenzoic acid

Se añadió lentamente sulfito de sodio (130 g, 1,034 mol) a una disolución de ácido 3-clorosulfonil-4-fluorobenzoico (49,39 g, 0,207 mol) en agua (150 ml) a 0ºC con agitación vigorosa. Después de completar la adición, se calentó de nuevo la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y se mantuvo el pH de la disolución aproximadamente a pH 6-7 con disolución de hidróxido de sodio 2 N. Se filtró la suspensión blanca lechosa y se lavó el sólido con disolución de hidróxido de sodio 2 N (150 ml) y después agua (100 ml). Se enfrió el filtrado en un baño de hielo y se añadió HCl concentrado hasta que no se formó más precipitado (pH< 1). Se filtró entonces el precipitado blanco, se comprimió hasta sequedad y se dejó en un desecador durante una noche a vacío y sobre sílice activada (27,92 g, 66%). m/z (CL-EM, ESP), TR= 0,98 min, (M^{-}-1)= 203.Sodium sulphite (130 g, slowly added 1.034 mol) to an acid solution 3-chlorosulfonyl-4-fluorobenzoic acid (49.39 g, 0.207 mol) in water (150 ml) at 0 ° C with vigorous stirring. After completing the addition, the reaction was heated again to room temperature for 1 hour and the pH of the solution at approximately pH 6-7 with solution of 2 N sodium hydroxide. The milky white suspension was filtered and the solid was washed with 2 N sodium hydroxide solution (150 ml) and then water (100 ml). The filtrate was cooled in an ice bath and concentrated HCl was added until no more precipitate formed (pH <1). The white precipitate was then filtered, compressed until dry and left in a desiccator overnight under vacuum and on activated silica (27.92 g, 66%). m / z (LC-MS, ESP), TR = 0.98 min, (M <-1>) = 203. 

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Ácido 4-(2-bromofenilsulfanil)-3-sulfinobenzoicoAcid 4- (2-bromophenylsulfanyl) -3-sulfinobenzoic acid

Se añadió 2-bromobencenotiol (25 g, 132 mmol) a una disolución de ácido 4-fluoro-3-sulfinobenzoico (13,5 g, 66 mmol) y gránulos de NaOH (11 g, 264 mmol) en agua (30 ml). Se desgasificó entonces la mezcla amarilla durante 10 minutos y se calentó entonces a 140ºC durante 48 horas. Se enfrió entonces la reacción a 0ºC y se acidificó a pH 4-5 (papel de pH) con HCl concentrado. Se filtró el precipitado formado, se lavó con hexano y se secó en un desecador a vacío sobre sílice activada durante una noche (20,69 g, 84%). m/z (CL-EM, ESP), TR= 3,67min, (M^{-}-1)= 373.2-Bromobenzenethiol (25 g, 132 mmol) to an acid solution 4-fluoro-3-sulfinobenzoic acid (13.5 g, 66 mmol) and NaOH granules (11 g, 264 mmol) in water (30 ml) The yellow mixture was then degassed for 10 minutes and it was then heated at 140 ° C for 48 hours. It cooled then the reaction at 0 ° C and acidified to pH 4-5 (pH paper) with concentrated HCl. The precipitate formed was filtered, washed with hexane and dried in a vacuum desiccator on activated silica overnight (20.69 g, 84%). m / z (LC-MS, ESP), TR = 3.67min, (M <-1>) = 373. 

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Ácido 6-bromotiantreno-2-carboxílicoAcid 6-bromothiantrene-2-carboxylic

Se añadió lentamente ácido 4-(2-bromo-fenilsulfanil)-3-sulfinobenzoico (14 g, 38 mmol) a una disolución agitada de ácido metanosulfónico (160 ml). Se calentó la disolución púrpura a 60ºC durante 3 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo (300 ml), apareciendo un precipitado blanquecino. Se filtró el sólido, se lavó con agua (100 ml) y se secó entonces en un desecador a vacío sobre sílice activada (9,48 g, 73%). RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H}= 7,29 (1H, t), 7,59 (1H, dd), 7,70 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 8,03 (1H, d), m/z (CL-EM, ESP), TR= 4,99 min, (M^{-}-1) = 339.Acid was added slowly 4- (2-Bromo-phenylsulfanyl) -3-sulfinobenzoic acid (14 g, 38 mmol) to a stirred solution of methanesulfonic acid (160 ml). The purple solution was heated at 60 ° C for 3 hours. The reaction was cooled to room temperature and poured onto ice. (300 ml), appearing a whitish precipitate. Leaked the solid, washed with water (100 ml) and then dried in a desiccator under vacuum on activated silica (9.48 g, 73%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ H = 7.29 (1H, t), 7.59 (1H, dd), 7.70 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 8.03 (1H, d), m / z (LC-MS, ESP), TR = 4.99 min, (M <-1>) = 339. 

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Éster metílico del ácido 6-bromotiantreno-2-carboxílicoAcid methyl ester 6-bromothiantrene-2-carboxylic

Se añadió lentamente H_{2}SO_{4} conc. (5 ml) a ácido 6-bromotiantreno-2-carboxílico (9 g, 28 mmol) en metanol (180 ml). Se calentó la suspensión blanca lechosa a 80ºC hasta que se disolvió todo el sólido (2 h). Se concentró la suspensión a vacío. Se añadió agua (100 ml) y se extrajeron entonces los productos orgánicos con diclorometano (3 x 70 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a vacío, proporcionando un sólido amarillo (4,48g, 45%). RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H}= 3,94 (3H, s); 7,13 (1H, t), 7,44 (1H, dd), 7,54 (1H, dd), 7,61 (1H, d), 7,93 (1H, dd),
8,13 (1H, d).Slowly added H2SO4 conc. (5 ml) to 6-bromothiantrene-2-carboxylic acid (9 g, 28 mmol) in methanol (180 ml). The milky white suspension was heated at 80 ° C until all the solid dissolved (2 h). The suspension was concentrated in vacuo. Water (100 ml) was added and the organic products were then extracted with dichloromethane (3 x 70 ml), dried over MgSO4 and evaporated in vacuo to provide a yellow solid (4.48g, 45%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ H = 3.94 (3H, s); 7.13 (1H, t), 7.44 (1H, dd), 7.54 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 7.93 (1H, dd),
8.13 (1H, d). 

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Éster metílico del ácido 6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)tiantreno-2-carboxílicoAcid methyl ester 6- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) thiantrene-2-carboxylic

Se desgasificaron éster metílico del ácido 6-bromotiantreno-2-carboxílico (1 g, 2,8 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,86 g, 3,4 mmol) y acetato de potasio (0,12 g, 0,14 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) durante 15 minutos. Se añadieron entonces a la suspensión amarilla PdCl_{2}(dppf) (78 mg, 0,14 mmol) y dppf (0,83 g, 8,5 mmol). Se calentó la mezcla roja oscura a 90ºC en atmósfera de N_{2} durante 48 horas. Se purificó la mezcla bruta mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano) dando un aceite marrón viscoso (1,13 g) que se usó sin purificación adicional.Acid methyl ester was degassed 6-bromothiantrene-2-carboxylic (1 g, 2.8 mmol), bis (pinacolato) diboro (0.86 g, 3.4 mmol) and potassium acetate (0.12 g, 0.14 mmol) in 1,4-dioxane (15 ml) for 15 minutes. They were added then to the yellow suspension PdCl2 (dppf) (78 mg, 0.14 mmol) and dppf (0.83 g, 8.5 mmol). The red mixture was heated dark at 90 ° C under N2 atmosphere for 48 hours. It was purified the crude mixture by flash chromatography (dichloromethane) giving a viscous brown oil (1.13 g) that was used without purification additional. 

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Éster metílico del ácido 6-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantreno-2-carboxílico (4)Acid methyl ester 6- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyran-2-yl) thiantrene-2-carboxylic (4)

Se disolvieron éster metílico del ácido 6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)tiantreno-2-carboxílico (1,1 g, 2,83 mmol), 2-cloro-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (3) (0,73 g, 3,4 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,8 g, 5,66 mmol) en 1,4-dioxano seco (7 ml). Se desgasificó la mezcla durante 15 min y se añadió entonces Pd(PPh_{3})_{4} (0,16 g, 5% en moles). Se calentó la mezcla marrón oscura a 90ºC en atmósfera de N_{2} durante 24 horas. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se añadió agua (100 ml). Se filtró el sólido marrón y se lavó con agua (1,23 g, 96%). m/z (CL-EM, ESP), TR= 4,49 min, (M^{+}+1)= 454.Acid methyl ester was dissolved 6- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) thiantrene-2-carboxylic (1.1 g, 2.83 mmol), 2-chloro-6-morpholin-4-ilpiran-4-one (3) (0.73 g, 3.4 mmol) and K 2 CO 3 (0.8 g, 5.66 mmol) in 1,4-dioxane dry (7 ml). The mixture was degassed for 15 min and then added Pd (PPh3) 4 (0.16 g, 5 mol%). It got hot the dark brown mixture at 90 ° C under N 2 atmosphere for 24 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and water was added. (100 ml). The brown solid was filtered and washed with water (1.23 g, 96%) m / z (LC-MS, ESP), TR = 4.49 min, (M + + 1) = 454 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Sal de sodio de 6-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantreno-2-carboxilato (5)Sodium salt 6- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyran-2-yl) thiantrene-2-carboxylate (5)

Se disolvieron éster metílico del ácido 6-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantreno-2-carboxílico (1,1 g, 2,43 mmol) y gránulos de NaOH (97 mg, 2,43 mmol) en metanol (40 ml). Se calentó la suspensión marrón a 80ºC en atmósfera de N_{2} durante 24 horas. Se retiró el disolvente a vacío y se trituró el residuo con dietiléter. Se recogió el producto mediante filtración en forma de un polvo marrón oscuro (1,11 g, 99%). m/z (CL-EM, ESP), TR= 3,90 min, (M^{+}+1)= 438.6- (6-Morpholin-4-yl-4-oxo-4 H -pyran-2-yl) thiantrene-2-carboxylic acid methyl ester (1.1 g, 2.43 mmol) and NaOH granules were dissolved (97 mg, 2.43 mmol) in methanol (40 ml). The brown suspension was heated at 80 ° C under N 2 atmosphere for 24 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was triturated with diethyl ether. The product was collected by filtration in the form of a dark brown powder (1.11 g, 99%). m / z (LC-MS, ESP), TR = 3.90 min, (M + + 1) = 438. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Derivados de amida del ácido 6-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantreno-2-carboxílicoAcid amide derivatives 6- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyran-2-yl) thiantrene-2-carboxylic

Se mezclaron sal de sodio de 6-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantreno-2-carboxilato (138) (20 mg, 0,04 mmol), HBTU (18 mg, 0,05 mmol), diisopropiletilamina (9 \mul, 0,05 mmol), la amina apropiada (0,04 mmol) y dimetilacetamida seca (0,5 ml). Se agitó la mezcla marrón oscura a temperatura ambiente durante 2 horas y se purificó entonces mediante HPLC preparativa, dando los productos deseados que se muestran a continuación:Sodium salt of 6- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4 H -pyran-2-yl) thiantrene-2-carboxylate (138) (20 mg, 0.04 mmol), HBTU ( 18 mg, 0.05 mmol), diisopropylethylamine (9 µL, 0.05 mmol), the appropriate amine (0.04 mmol) and dry dimethylacetamide (0.5 ml). The dark brown mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then purified by preparative HPLC, giving the desired products shown below:

3535

3636

Ejemplo 2Example 2 Derivados de amida de 2-(7-aminotiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-onaAmide derivatives of 2- (7-aminotiantren-1-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-one

3737

Ácido 2-cloro-5-nitrobencenosulfínicoAcid 2-Chloro-5-Nitrobenzenesulfinic

Se agitó una disolución de 1-cloro-4-nitrobenceno (476 g, 3,02 mol) en ácido clorosulfónico (1 l) y se calentó a 120ºC durante 22 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se vertió lentamente con agitación sobre hielo (10 l). Se filtró el precipitado marrón oscuro resultante, se comprimió hasta sequedad, se secó en un desecador a vacío durante una noche y se usó sin purificación adicional (770 g). Se suspendió el cloruro de 2-cloro-5-nitrobencenosulfonilo resultante en agua y se enfrió a 0ºC (baño de hielo). Se añadió sulfito de sodio (1,9 kg, 15 mol) a la disolución agitada en porciones (porciones de 100 g y de manera que la temperatura permanezca por debajo de 25ºC). Después de la adición, se dejó calentar de nuevo la mezcla a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 1 hora. Durante ese tiempo, se mantuvo el pH de la disolución a pH 7-8 (papel de pH Whattman) mediante la adición de una disolución de hidróxido de sodio 8 M (400 ml). Se diluyó entonces la disolución con agua (6 l) y se añadió hidróxido de sodio (8 M, 0,5 l). Se filtró la mezcla resultante a través de un embudo sinterizado (número 3). Se enfrió el filtrado a 0ºC (baño de hielo) y se acidificó con HCl concentrado a pH< 1. Se vuelve entonces verde la disolución marrón y precipitan placas verdes plateadas. Se filtró el sólido, se comprimió hasta sequedad y se secó en un desecador a vacío, dando el compuesto del título (213 g, 32%).A solution of 1-chloro-4-nitrobenzene (476 g, 3.02 mol) in chlorosulfonic acid (1 L) and heated to 120 ° C for 22 hours The reaction was cooled to room temperature and poured slowly with stirring on ice (10 l). Leaked the resulting dark brown precipitate, compressed to dryness, dried in a vacuum desiccator overnight and used without additional purification (770 g). Chloride was suspended 2-chloro-5-nitrobenzenesulfonyl resulting in water and cooled to 0 ° C (ice bath). Was added sodium sulphite (1.9 kg, 15 mol) to the stirred solution in servings (100 g portions and so that the temperature remain below 25 ° C). After the addition, it was left reheat the mixture to room temperature and let it stir for 1 hour. During that time, the pH of the solution at pH 7-8 (Whattman pH paper) by the addition of an 8M sodium hydroxide solution (400 ml). Be then diluted the solution with water (6 l) and hydroxide was added of sodium (8 M, 0.5 l). The resulting mixture was filtered through a sintered funnel (number 3). The filtrate was cooled to 0 ° C (bath of ice) and acidified with concentrated HCl at pH <1. It becomes then green the brown solution and green plates precipitate Plated. The solid was filtered, compressed to dryness and dried in a vacuum desiccator, giving the title compound (213 g, 32%) 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ácido 2-(2-bromofenilsulfanil)-5-nitrobencenosulfínicoAcid 2- (2-Bromophenylsulfanyl) -5-nitrobenzenesulfinic

Se añadieron 2-bromotiofenol (108,23 ml, 1,002 mol) y ácido 2-cloro-5-nitrobencenosulfínico (222,11 g, 1,002 mol) a una disolución de NaOH (80,18 g, 2,004 mol) en agua (600 ml sonicados y desgasificados). Se agitó la mezcla y se calentó a 125ºC durante 19 horas. Se enfrió la reacción a 0ºC y se añadió gota a gota HCl concentrado con un embudo de goteo agitando hasta pH< 1. Se filtró el precipitado formado, se secó en un desecador durante una noche y se usó sin purificación adicional (417,77 g). m/z (CL-EM, ESP), TR= 3,51 min, (M^{-}-1)= 372-374, (1:1, relación isotópica de bromo presente).2-Bromothiophenol was added (108.23 ml, 1.002 mol) and acid 2-Chloro-5-Nitrobenzenesulfinic (222.11 g, 1.002 mol) to a solution of NaOH (80.18 g, 2.004 mol) in water (600 ml sonicated and degassed). The mixture was stirred and heated at 125 ° C for 19 hours. The reaction was cooled to 0 ° C and was added concentrated HCl dropwise with a drip funnel while stirring to pH <1. The precipitate formed was filtered, dried in a desiccator overnight and used without further purification (417.77 g). m / z (LC-MS, ESP), TR = 3.51 min, (M <-1>) = 372-374, (1: 1, ratio bromine isotopic present). 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
1-Bromo-7-nitrotiantreno 1-Bromo-7-nitrotiantrene

Se disolvió lentamente ácido 2-(2-bromofenilsulfanil)-5-nitrobencenosulfínico (208,5 g, 557 mmol) finamente molido en ácido metanosulfónico (2 l) con agitación. Se agitó la mezcla y se calentó a 50ºC durante 17 horas. Se vertió la disolución en hielo (5 l) con agitación, se filtró entonces y se recogió el sólido. Se suspendió el residuo en agua (500 ml) y se alcalinizó entonces a pH 8 con amoniaco concentrado. Se filtró entonces el sólido, se suspendió en metanol (1 l) y se filtró de nuevo. Se secó entonces el sólido en un desecador a vacío, dando el compuesto del título (115 g, 61%). m/z (CL-EM, ESP), TR= 5,53 min (sin ionización). RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H}= 7,15 (1H, t), 7,45 (1H, dd), 7,58 (1H, dd), 7,67 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 8,31 (1H, d).Acid slowly dissolved 2- (2-Bromophenylsulfanyl) -5-nitrobenzenesulfinic (208.5 g, 557 mmol) finely ground in methanesulfonic acid (2 L) with agitation. The mixture was stirred and heated at 50 ° C for 17 hours. The solution was poured on ice (5 L) with stirring, then filtered and the solid was collected. The residue was suspended in water (500 ml) and then alkalized to pH 8 with ammonia concentrated. The solid was then filtered, suspended in methanol (1 l) and filtered again. The solid was then dried in a vacuum desiccator, giving the title compound (115 g, 61%). m / z (LC-MS, ESP), TR = 5.53 min (without ionization). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ H = 7.15 (1H, t), 7.45 (1H, dd), 7.58 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 8.11 (1H, dd), 8.31 (1H, d). 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
6-Bromotiantren-2-ilamina 6-Bromotiantren-2-ylamine

Se añadió Zn en polvo (144,1 g, 2,2 mol) a una disolución agitada de 1-bromo-7-nitrotiantreno (125 g, 367,4 mmol) en ácido acético glacial (500 ml a 0ºC (baño de hielo)). Después de una hora, se retiró el baño de hielo y se dejó reaccionar la disolución durante una noche a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de Celite, se lavó con una cantidad abundante de diclorometano y se evaporó el filtrado a vacío. Se añadió agua (500 ml) al residuo y se ajustó el pH a pH 8 mediante la adición de amoniaco concentrado. Se filtró el sólido formado y se secó en un desecador a vacío, dando el compuesto del título (118,5 g) que se usó sin purificación adicional. m/z (CL-EM, ESP), TR= 4,92, (M^{+}+1)= 310-312 (1:1, relación isotópica de bromo presente).Zn powder (144.1 g, 2.2 mol) was added to a stirred solution of 1-Bromo-7-nitrotiantrene (125 g, 367.4 mmol) in glacial acetic acid (500 ml at 0 ° C (bath of ice)). After an hour, the ice bath was removed and left React the solution overnight at room temperature. The mixture was filtered through a pad of Celite, washed with an abundant amount of dichloromethane and the filtrate was evaporated empty Water (500 ml) was added to the residue and the pH was adjusted to pH 8 by adding concentrated ammonia. The solid was filtered formed and dried in a vacuum desiccator, giving the compound of title (118.5 g) that was used without further purification. m / z (LC-MS, ESP), TR = 4.92, (M + + 1) = 310-312 (1: 1, bromine isotopic ratio Present). 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Éster terc-butílico del ácido (6-bromotiantren-2-il)carbámicoTert-butyl acid ester (6-bromotiantren-2-yl) carbamic

Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (100 g, 0,458 mol) a una disolución de 6-bromotiantren-2-ilamina (118,51 g, 0,382 mol) en THF seco (500 ml). Se agitó la mezcla y se calentó a 50ºC durante una noche. Se retiró el disolvente a vacío y se trituró el residuo en metanol, dando el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido (40,87 g, 26%). RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H}= 1,51 (9H, s); 6,50 (1H, s a); 7,08 (1H, t); 7,16 (1H, dd); 7,43 (2H, m); 7,51 (1H, dd); 7,71 (1H, d).Di- tert-butyl dicarbonate (100 g, 0.458 mol) was added to a solution of 6-bromotiantren-2-ylamine (118.51 g, 0.382 mol) in dry THF (500 ml). The mixture was stirred and heated at 50 ° C overnight. The solvent was removed in vacuo and the residue was triturated in methanol to give the title compound as a pale brown solid (40.87 g, 26%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ H = 1.51 (9H, s); 6.50 (1H, sa); 7.08 (1H, t); 7.16 (1H, dd); 7.43 (2H, m); 7.51 (1H, dd); 7.71 (1H, d). 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Éster terc-butílico del ácido [6-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantren-2-il]carbámicoTert-butyl acid ester [6- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-piran-2-yl) tiantren-2-yl] carbamic

Se mezclaron éster terc-butílico del ácido (6-bromotiantren-2-il)carbámico (7,48 g, 18,24 mmol), bis(pinacolato)diboro (6,48 g, 25,54 mmol) y acetato de potasio (6,27 g, 63,84 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml). Se añadieron entonces a la suspensión amarilla PdCl_{2}(dppf) (745 mg, 0,91 mmol) y dppf (506 mg, 0,91 mmol). Se calentó la mezcla roja oscura a 110ºC en atmósfera de N_{2} durante 24 horas. Se purificó la mezcla bruta mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, diclorometano), dando éster terc-butílico del ácido [6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)tiantren-2-il]carbámico en forma de un aceite marrón viscoso que se usó sin purificación adicional.(6-Bromotiantren-2-yl) carbamic acid tert -butyl ester (7.48 g, 18.24 mmol), bis (pinacolato) diboro (6.48 g, 25.54 mmol) and potassium acetate were mixed (6.27 g, 63.84 mmol) in 1,4-dioxane (50 ml). PdCl2 (dppf) (745 mg, 0.91 mmol) and dppf (506 mg, 0.91 mmol) were then added to the yellow suspension. The dark red mixture was heated at 110 ° C under N 2 atmosphere for 24 hours. The crude mixture was purified by flash chromatography (silica, dichloromethane) to give tert -butyl ester of [6- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) tiantren- 2-yl] carbamic in the form of a viscous brown oil that was used without further purification.

Se disolvieron éster terc-butílico del ácido [6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)tiantren-2-il]carbámico (8,34 g, 18,24 mmol), 2-cloro-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (3) (4,72 g, 21,89 mmol) y K_{2}CO_{3} molido (5,04 g, 36,48 mmol) en 1,4-dioxano seco (100 ml). Se desgasificó la mezcla durante 15 minutos y se añadió entonces Pd(PPh_{3})_{4} (1,02 g, 0,91 mmol). Se calentó la mezcla marrón oscura a 100ºC en atmósfera de N_{2} durante 24 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se añadió agua (100 ml). Se filtró el sólido marrón, se lavó con agua, se secó durante una noche en un desecador a vacío y se usó sin purificación adicional, dando el compuesto del título (11,87 g). m/z (CL-EM, ESP), TR= 4,61 min, (M^{+}+1)= 511,2.[6- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) tiantren-2-yl] carbamic acid tert -butyl ester (8.34 g, 18, 24 mmol), 2-chloro-6-morpholin-4-ylpiran-4-one (3) (4.72 g, 21.89 mmol) and ground K 2 CO 3 (5.04 g, 36 , 48 mmol) in dry 1,4-dioxane (100 ml). The mixture was degassed for 15 minutes and then Pd (PPh3) 4 (1.02 g, 0.91 mmol) was added. The dark brown mixture was heated at 100 ° C under N 2 atmosphere for 24 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo and water (100 ml) was added. The brown solid was filtered, washed with water, dried overnight in a vacuum desiccator and used without further purification, giving the title compound (11.87 g). m / z (LC-MS, ESP), TR = 4.61 min, (M + + 1) = 511.2. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
2-(7-Aminotiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (21)2- (7-Aminotiantren-1-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-one (twenty-one)

Se añadió ácido trifluoroacético (30 ml) a una disolución de éster terc-butílico del ácido [6-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantren-2-il]carbámico (11,95 g, 23,4 mmol) en diclorometano (150 ml) y se dejó con agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se secó el disolvente a vacío, revelando un líquido marrón oscuro viscoso. Se añadió una disolución de bicarbonato de sodio saturada (400 ml) al residuo, que se dejó agitar durante 20 minutos. Se filtró el precipitado marrón, se lavó con agua y se dejó secar en un desecador a vacío durante una noche. Se purificó entonces el sólido mediante cromatografía en columna (sílice, MeOH/diclorometano, 3:97, Fr= 0,28). RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H}= 3,24 (2H, s a); 3,46 (4H, s a); 3,81 (4H, s a); 6,33 (1H, s); 6,58 (1H, m); 6,86 (1H, d); 7,21 (1H, d); 7,30 (1H, t); 7,38 (1H, d); 7,63 (1H, d); m/z (CL-EM, ESP), TR= 3,8 min, (M^{+}+1)= 411.Trifluoroacetic acid (30 ml) was added to a solution of tert -butyl ester of [6- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4 H -pyran-2-yl) tiantren-2-yl] carbamic acid (11.95 g, 23.4 mmol) in dichloromethane (150 ml) and left with stirring at room temperature overnight. The solvent was dried under vacuum, revealing a viscous dark brown liquid. A solution of saturated sodium bicarbonate (400 ml) was added to the residue, which was allowed to stir for 20 minutes. The brown precipitate was filtered, washed with water and allowed to dry in a vacuum desiccator overnight. The solid was then purified by column chromatography (silica, MeOH / dichloromethane, 3:97, Fr = 0.28). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ H = 3.24 (2H, sa); 3.46 (4H, sa); 3.81 (4H, sa); 6.33 (1H, s); 6.58 (1 H, m); 6.86 (1H, d); 7.21 (1H, d); 7.30 (1H, t); 7.38 (1H, d); 7.63 (1H, d); m / z (LC-MS, ESP), TR = 3.8 min, (M + + 1) = 411. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Derivados de amida de 2-(7-aminotiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-onaAmide derivatives of 2- (7-aminotiantren-1-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-one

Se añadieron en un tubo de ensayo pequeño 2-(7-aminotiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (21) (20 mg, 0,05 mmol), dimetilacetamida seca (0,5 ml), trietilamina (0,01 ml, 0,08 mmol) y el cloruro de ácido deseado (0,08 mmol) con agitación durante una noche. Se purificó la reacción mediante HCPL preparativa, dando los productos deseados que se muestran a continuación:They were added in a small test tube 2- (7-aminotiantren-1-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-one (21) (20 mg, 0.05 mmol), dry dimethylacetamide (0.5 ml), triethylamine (0.01 ml, 0.08 mmol) and the desired acid chloride (0.08 mmol) with stirring overnight. The reaction was purified by preparative HCPL, giving the desired products that are show below:

3838

3939

4040 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Derivados de biotina de 2-(7-aminotiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-onaBiotin derivatives of 2- (7-aminotiantren-1-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-one

Se añadieron a un tubo de ensayo pequeño 2-(7-aminotiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (21) (49 mg, 0,12 mmol), HBTU (51 mg, 0,13 mmol), diisopropiletilamina (26 \mug, 0,15 mmol), el derivado de biotina apropiado (0,122 mmol) y dimetilacetamida seca (0,5 ml) con agitación durante una noche. Se purificó la reacción mediante HPLC preparativa, dando el producto deseado que se muestra a continuación:They were added to a small test tube 2- (7-aminotiantren-1-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-one (21) (49 mg, 0.12 mmol), HBTU (51 mg, 0.13 mmol), diisopropylethylamine (26 µg, 0.15 mmol), the biotin derivative appropriate (0.122 mmol) and dry dimethylacetamide (0.5 ml) with stirring overnight. The reaction was purified by HPLC preparative, giving the desired product shown to continuation:

4141

Derivados de 2-amino-N-[6-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantren-2-il]acetamidaDerivatives 2-amino-N- [6- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyran-2-yl) tiantren-2-yl] acetamide

Se añadieron a un tubo de ensayo pequeño 2-(7-aminotiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (21) (20 mg, 0,05 mmol), dimetilacetamida seca (0,5 ml), trietilamina (8 \mul, 0,06 mmol) y cloruro de cloroacetilo (4 \mul, 0,06 mmol) con agitación durante una noche. Se añadió entonces la amina o tiol apropiado (20 mg o 20 \mul) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche. Se purificó la reacción mediante HPLC preparativa dando los productos deseados, que se muestran a continuación:They were added to a small test tube 2- (7-aminotiantren-1-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-one (21) (20 mg, 0.05 mmol), dry dimethylacetamide (0.5 ml), triethylamine (8 µL, 0.06 mmol) and chloroacetyl chloride (4 µL, 0.06 mmol) with stirring overnight. Was added then the appropriate amine or thiol (20 mg or 20 µl) and left stir at room temperature overnight. The reaction by preparative HPLC giving the desired products, which below:

4343

4444

45Four. Five

4646 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
    

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Derivados de 3-amino-N-[6-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantren-2-il]propionamidaDerivatives 3-amino-N- [6- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyran-2-yl) tiantren-2-yl] propionamide

Se añadieron a un tubo de ensayo pequeño 2-(7-aminotiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (21) (20 mg, 0,05 mmol), dimetilacetamida seca (0,5 ml), trietilamina (8 \mul, 0,06 mmol) y cloruro de 3-bromopropionilo (5 \mul, 0,05 mmol) con agitación durante una noche. Se añadió entonces la amina o tiol apropiado (20 mg o 20 \mul, se liberaron las sales clorhidrato mediante la adición de trietilamina) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche. Se purificó la reacción mediante HPLC preparativa, dando los productos deseados que se muestran a continuación:They were added to a small test tube 2- (7-aminotiantren-1-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-one (21) (20 mg, 0.05 mmol), dry dimethylacetamide (0.5 ml), triethylamine (8 µL, 0.06 mmol) and chloride 3-bromopropionyl (5 µL, 0.05 mmol) with stirring overnight. The amine or thiol was then added appropriate (20 mg or 20 µl, hydrochloride salts were released by adding triethylamine) and allowed to stir at temperature One night atmosphere. The reaction was purified by HPLC preparative, giving the desired products shown to continuation: 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip

4747

4848

4949

50fifty

5151 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
    

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Ejemplo 3Example 3 Derivados de 2-(4-hidroxitiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-onaDerivatives 2- (4-hydroxytriantren-1-yl) -6-morpholin-4-ylpiran-4-one

5252

Tiantren-1-ol Tiantren-1-ol

Se añadió terc-BuLi (1,7 M en pentano, 40,81 ml, 69,34 mmol) a una disolución enfriada (-78ºC) de tiantreno (10 g, 46,23 mmol) en THF anhidro (200 ml) en atmósfera de nitrógeno durante un periodo de 10 minutos, se dejó entonces calentar la disolución amarilla resultante a temperatura ambiente y se agitó vigorosamente durante 16 horas adicionales. Se añadió entonces gota a gota EtMgBr (3 M en THF, 23 ml, 69,34 mmol) a la mezcla de reacción enfriada (0ºC), que se agitó entonces durante 45 minutos adicionales antes de burbujear oxígeno a través de la disolución. Después de 2 horas, se inactivó la reacción mediante la adición gota a gota de NaOH 1 M (100 ml) y se lavó con AcoEt (1x300 ml) antes de acidificar a pH 4 con HCl 1 M acuoso. Se extrajo entonces la mezcla con AcOEt (3x100 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío, dando una suspensión densa ambarina clara que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) (10:1, acetato de etilo/hexanos), dando el compuesto del título (3,82 g, 36%) en forma de un sólido amarillo, m/z (CL-EM, ESP):, TR= 4,62 min, (M^{+}+1) = 231. Tert - BuLi (1.7M in pentane, 40.81 ml, 69.34 mmol) to a cooled (-78) solution of thianthrene (10 g, 46.23 mmol) in anhydrous THF (200 ml) was added atmosphere of nitrogen for a period of 10 minutes, the resulting yellow solution was then allowed to warm to room temperature and stirred vigorously for an additional 16 hours. EtMgBr (3M in THF, 23 ml, 69.34 mmol) was then added dropwise to the cooled reaction mixture (0 ° C), which was then stirred for an additional 45 minutes before bubbling oxygen through the solution. After 2 hours, the reaction was quenched by the dropwise addition of 1M NaOH (100 ml) and washed with AcoEt (1x300 ml) before acidifying to pH 4 with aqueous 1M HCl. The mixture was then extracted with AcOEt (3x100 ml), dried (MgSO4), filtered and concentrated in vacuo, giving a clear dense amber suspension that was purified by flash chromatography (SiO2) (10: 1, ethyl acetate / hexanes), giving the title compound (3.82 g, 36%) as a yellow solid, m / z (LC-MS, ESP) :, TR = 4.62 min, ( M + + 1) = 231. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
9-Bromotiantren-1-ol 9-Bromotiantren-1-ol

Se disolvió tiantren-1-ol (6,5 g, 27,98 mmol) en ácido acético glacial (100 ml) y se añadió a esta disolución bromo (17,1 \mul, 13,99 mmol) gota a gota durante 30 minutos. Se añadió agua (200 ml) a la disolución ambarina y se extrajo la mezcla con AcOEt (3x100 ml). Se lavaron entonces los extractos orgánicos combinados con disolución saturada de bicarbonato de potasio (3x100 ml), se secaron usando MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío, dando el compuesto del título (7,56 g, 87%). m/z (CL-EM, ESP), RT= 4,92 min, (M^{+}+1) = 309.It dissolved Thiantren-1-ol (6.5 g, 27.98 mmol) in glacial acetic acid (100 ml) and bromine was added to this solution (17.1 µL, 13.99 mmol) drop by drop for 30 minutes. Was added water (200 ml) to the amber solution and the mixture was extracted with AcOEt (3x100 ml). The organic extracts were then washed combined with saturated potassium bicarbonate solution (3x100 ml), dried using MgSO4, filtered and concentrated to empty, giving the title compound (7.56 g, 87%). m / z (LC-MS, ESP), RT = 4.92 min, (M + + 1) = 309. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
1-Bromo-4-metoximetoxitiantreno 1-Bromo-4-methoxymethoxytriantrene

Se añadió NaH (al 60% dispersado en aceite mineral, 0,23 g, 9,63 mmol) en porciones a una disolución enfriada (0ºC) de 4-bromotiantren-1-ol (1,0 g, 3,21 mmol) en DMF (12 ml) durante 30 minutos y se agitó durante 30 minutos adicionales a esta temperatura. Se añadió entonces clorometilmetiléter (0,26 g, 3,241 mmol) y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla, que se extrajo entonces usando AcOEt (3x50 ml). Se secaron entonces los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío, dando un líquido ambarino claro. Se purificó el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) (10:1, hexanos/AcOEt), dando el compuesto del título en forma de un aceite ambarino claro que cristalizaba en reposo (1,11 g, 97%). m/z (CL-EM, ESP), TR= 5,55 min, (M^{+}+1) = 355.NaH (60% dispersed in oil) was added mineral, 0.23 g, 9.63 mmol) in portions at a cooled solution (0ºC) of 4-bromotiantren-1-ol (1.0 g, 3.21 mmol) in DMF (12 ml) for 30 minutes and stirred for an additional 30 minutes at this temperature. Was added then chloromethylmethyl ether (0.26 g, 3,241 mmol) and allowed to stir the reaction at room temperature for 2 hours. Water was added to the mixture, which was then extracted using AcOEt (3x50 ml). Be then the combined organic extracts were dried (MgSO4), filtered and concentrated in vacuo, giving an amber liquid Sure. The crude residue was purified by chromatography. ultrafast (SiO2) (10: 1, hexanes / AcOEt), giving the compound of the title in the form of a clear amber oil that crystallized in rest (1.11 g, 97%). m / z (LC-MS, ESP), TR = 5.55 min, (M + + 1) = 355. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
2-(4-Metoximetoxitiantren-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano 2- (4-Methoxymethoxytriantren-1-yl) -4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane

Se disolvió 1-bromo-4-metoximetoxitiantreno (2,06 g, 5,80 mmol) en dioxano anhidro (10 ml) y se añadieron a esta disolución bis(pinacolato)diboro (1,75 g, 6,96 mmol), 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,18 g, 0,05 mmol) y acetato de potasio (1,7 g, 17,40 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Se desgasificó la mezcla durante 10 minutos y se añadió aducto de (1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocenodicloropaladio (II) y diclorometano (0,24 g, 5% eq). Se calentó la reacción a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. Se dejó entonces enfriar la mezcla de reacción marrón oscura a temperatura ambiente antes de aplicar a una almohadilla de sílice gruesa preparada en hexanos y eluida con hexanos:CH_{2}Cl_{2} (2:1). Se concentró el eluyente a vacío, dando un aceite marrón oscuro (2,33 g, 100%) que se usó para la siguiente transformación sin purificación adicional. TR= 5,63 min.It dissolved 1-Bromo-4-methoxymethoxytriantrene (2.06 g, 5.80 mmol) in anhydrous dioxane (10 ml) and added thereto bis (pinacolato) diboro solution (1.75 g, 6.96 mmol), 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene (0.18 g, 0.05 mmol) and potassium acetate (1.7 g, 17.40 mmol) in atmosphere of nitrogen The mixture was degassed for 10 minutes and was added adduct of (1,1'-bis (diphenylphosphino) -ferrocenedichloropaladium (II) and dichloromethane (0.24 g, 5% eq). The reaction was heated to 90 ° C. under nitrogen atmosphere for 24 hours. It was then allowed to cool the dark brown reaction mixture at room temperature before apply to a thick silica pad prepared in hexanes and eluted with hexanes: CH 2 Cl 2 (2: 1). The eluent was concentrated. under vacuum, giving a dark brown oil (2.33 g, 100%) that was used for the next transformation without further purification. TR = 5.63 min. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
2-(4-Metoximetoxitiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona 2- (4-Methoxymethoxytriantren-1-yl) -6-morpholin-4-ylpiran-4-one

Se suspendieron 2-(4-metoximetoxitiantren-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (6,23 g, 17,14 mmol), 2-cloro-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (3) (6,99 g, 17,40 mmol) y carbonato de potasio en polvo (7,20 g, 52,20 mmol) en dioxano anhidro (60 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se desgasificó la mezcla durante 15 minutos antes de la adición de tetraquis(trifenilfosfino)paladio (1,2 g, 5% eq) y se desgasificó entonces durante 15 minutos adicionales después de la adición. Se calentó entonces la reacción a 90ºC durante 24 horas. Se añadió agua (60 ml) y se extrajo a mezcla con AcOEt (3x30 ml). Se secaron entonces los extractos orgánicos usando MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando un aceite amarillo oscuro. Se purificó entonces el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) (9:1 - AcOEt/MeOH), dando el compuesto del título (7,93 g, 79%) en forma de un polvo verde. m/z (CL-EM, ESP): TR= 4,39 min, (M^{+}+1) = 456.They were suspended 2- (4-methoxymethoxytriantren-1-yl) -4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane (6.23 g, 17.14 mmol), 2-chloro-6-morpholin-4-ilpiran-4-one (3) (6.99 g, 17.40 mmol) and potassium carbonate powder (7.20 g, 52.20 mmol) in anhydrous dioxane (60 ml) under a nitrogen atmosphere. Be degassed the mixture for 15 minutes before adding tetrakis (triphenylphosphino) palladium (1.2 g, 5% eq) and se then degassed for an additional 15 minutes after addition. The reaction was then heated at 90 ° C for 24 hours. Be Water (60 ml) was added and it was extracted by mixing with AcOEt (3x30 ml). Be then the organic extracts were dried using MgSO4, filtered and concentrated in vacuo, providing an oil dark yellow. The crude residue was then purified by flash chromatography (SiO2) (9: 1 - AcOEt / MeOH), giving the title compound (7.93 g, 79%) in the form of a green powder. m / z (LC-MS, ESP): TR = 4.39 min, (M + + 1) = 456. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
2-(4-Hidroxitiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (130)2- (4-Hydroxytriantren-1-yl) -6-morpholin-4-ylpiran-4-one (130)

Se añadieron yoduro de sodio (0,40 g, 2,66 mmol) y HCl concentrado (3 ml) a una disolución de 2-(4-metoximetoxitiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (1,1 g, 2,42 mmol) en acetona (50 ml). Se agitó la suspensión oscura durante 72 horas antes de la adición cuidadosa de disolución de hidróxido de sodio 1 M hasta alcanzar pH 12. Se lavó la mezcla con AcOEt (2x50 ml) y se acidificó entonces con HCl concentrado hasta pH 1, tras de lo cual se formó un precipitado marrón que se separó por filtración (0,90 g, 90%) y correspondía al compuesto del título. m/z (CL-EM, ESP): TR= 4,39 min, (M^{+}+1) = 456.Sodium iodide (0.40 g, 2.66 mmol) was added and concentrated HCl (3 ml) to a solution of 2- (4-methoxymethoxytriantren-1-yl) -6-morpholin-4-ylpiran-4-one (1.1 g, 2.42 mmol) in acetone (50 ml). The dark suspension was stirred for 72 hours before the careful addition of dissolution of 1 M sodium hydroxide until pH 12. The mixture was washed with AcOEt (2x50 ml) and then acidified with concentrated HCl to pH 1, after which a brown precipitate formed which separated by filtration (0.90 g, 90%) and corresponded to the title compound. m / z (LC-MS, ESP): TR = 4.39 min, (M + + 1) = 456. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Derivados de 2-(4-hidroxitiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-onaDerivatives 2- (4-hydroxytriantren-1-yl) -6-morpholin-4-ylpiran-4-one

Se añadieron carbonato de potasio en polvo (33 mg, 0,24 mmol) y 1,2-dibromoetano (26 \mul, 0,3 mmol) a una disolución de 2-(4-hidroxitiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (130) (25 mg, 0,06 mmol) en dimetilformamida anhidra (0,66 ml). Después de agitar la mezcla de reacción durante 24 horas, se añadió la amina o tiol apropiado a la disolución y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas adicionales. Se purificó entonces la mezcla bruta mediante HPLC preparativa, dando los compuestos deseados que se muestran a continuación:Powdered potassium carbonate (33 mg, 0.24 mmol) and 1,2-dibromoethane (26 µl, 0.3 mmol) to a solution of 2- (4-hydroxytriantren-1-yl) -6-morpholin-4-ylpiran-4-one (130) (25 mg, 0.06 mmol) in anhydrous dimethylformamide (0.66 ml). After stirring the reaction mixture for 24 hours, it was added the appropriate amine or thiol to the solution and stirred at temperature Environment for an additional 24 hours. The purification was then purified crude mixture by preparative HPLC, giving the compounds Desired as shown below:

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5555 

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Se añadieron carbonato de potasio en polvo (33 mg, 0,24 mmol) y 1,3-dibromopropano (23 \mul, 0,3 mmol) a una disolución de 2-(4-hidroxitiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (130) (25 mg, 0,06 mmol) en dimetilformamida anhidra (0,66 ml). Después de agitar la mezcla de reacción durante 24 horas, se añadió la amina o tiol apropiado a la disolución y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas adicionales. Se purificó entonces la mezcla bruta mediante HPLC preparativa, dando los compuestos deseados que se muestran a continuación:Powdered potassium carbonate (33 mg, 0.24 mmol) and 1,3-dibromopropane (23 µL, 0.3 mmol) to a solution of 2- (4-hydroxytriantren-1-yl) -6-morpholin-4-ylpiran-4-one (130) (25 mg, 0.06 mmol) in anhydrous dimethylformamide (0.66 ml). After stirring the reaction mixture for 24 hours, it was added the appropriate amine or thiol to the solution and stirred at temperature Environment for an additional 24 hours. The purification was then purified crude mixture by preparative HPLC, giving the compounds Desired as shown below:

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       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Éster metílico del ácido [4-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantren-1-iloxi]acéticoAcid methyl ester [4- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyran-2-yl) tiantren-1-yloxy] acetic

Se añadieron carbonato de potasio en polvo (1,21 g, 8,75 mmol) y bromoacetato de metilo (0,55 ml, 5,82 mmol) a una disolución de 2-(4-hidroxitiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (130) (1,20 g, 2,91 mmol) en dimetilformamida (10 ml) en atmósfera inerte. Se elevó la temperatura de al reacción a 60ºC durante 48 horas y se enfrió entonces a temperatura ambiente antes de la adición de agua (20 ml). Se extrajo entonces la mezcla usando acetato de etilo (3x30 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (1,40 g, 99%), que estaba adecuadamente puro y no requería purificación adicional. m/z (CL-EM, ESP): TR= 4,48 min, (M^{+}+1) = 484.Powdered potassium carbonate (1.21 g, 8.75 mmol) and methyl bromoacetate (0.55 ml, 5.82 mmol) at dissolution of 2- (4-hydroxytriantren-1-yl) -6-morpholin-4-ylpiran-4-one (130) (1.20 g, 2.91 mmol) in dimethylformamide (10 ml) in atmosphere inert. The reaction temperature was raised to 60 ° C for 48 hours and then cooled to room temperature before the water addition (20 ml). The mixture was then extracted using ethyl acetate (3x30 ml). The organic extracts were dried combined (MgSO4), filtered and concentrated in vacuo, giving the title compound as an off-white solid (1.40 g, 99%), which was adequately pure and did not require additional purification m / z (LC-MS, ESP): TR = 4.48 min, (M + + 1) = 484. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Sal de sodio del ácido [4-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantren-1-iloxi]acéticoSodium Salt of Acid [4- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyran-2-yl) tiantren-1-yloxy] acetic

Se añadió hidróxido de sodio (120 mg, 2,91 mmol) en una sola porción a una disolución de éster metílico del ácido [4-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantren-1-iloxi]acético (1,41 g, 2,91 mmol) en metanol anhidro (10 ml). Se agitó entonces la disolución a temperatura ambiente durante 24 horas, tras de lo cual se retiró el disolvente a vacío, dando el compuesto del título en forma de una pasta blanquecina (1,43 g, 98%) que no requería purificación adicional, m/z (CL-EM, ESP): TR= 3,79 min, (M^{-}-23) = 468.Sodium hydroxide (120 mg, 2.91 mmol) was added in a single portion to a solution of [4- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4 H -pyran-2-yl acid methyl ester) ) Thiantren-1-yloxy] acetic acid (1.41 g, 2.91 mmol) in anhydrous methanol (10 ml). The solution was then stirred at room temperature for 24 hours, after which the solvent was removed in vacuo, giving the title compound as an off-white paste (1.43 g, 98%) that did not require further purification, m / z (LC-MS, ESP): TR = 3.79 min, (M - - 23) = 468. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Derivados de ácido [4-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantren-1-iloxi]acéticoAcid derivatives [4- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyran-2-yl) tiantren-1-yloxy] acetic

Se añadió hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (25 mg, 0,07 mmol) a una disolución de sal de sodio del ácido [4-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantren-1-iloxilacético (20 mg, 0,04 mmol) en dimetilacetamida (1 ml), seguido de N,N-diisopropiletilamina (16 \mul, 0,09 mmol). Finalmente, se añadió la amina o tiol apropiado a la disolución, que se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se purificó entonces la mezcla bruta mediante HPLC preparativa, dando los compuestos deseados que se muestran a continuación:O- (1 H -benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N ' -tetramethyluronium hexafluorophosphate (25 mg, 0.07 mmol) was added to a sodium salt solution of the acid [4- ( 6-morpholin-4-yl-4-oxo-4 H -pyran-2-yl) thiantren-1-yloxylacetic acid (20 mg, 0.04 mmol) in dimethylacetamide (1 ml), followed by N, N- diisopropylethylamine ( 16 µL, 0.09 mmol). Finally, the appropriate amine or thiol was added to the solution, which was stirred at room temperature for 24 hours. The crude mixture was then purified by preparative HPLC, giving the desired compounds shown below:

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Ejemplo 4Example 4 Derivados de alquilo de 2-morfolin-4-il-6-(10H-fenotiazin-4-il)piran-4-ona2-Morpholin-4-yl-6- (10 H -phenothiazin-4-yl) pyran-4-one alkyl derivatives

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10H-Fenotiazin-4-ol 10H-Phenothiazin-4-ol

Se añadió azufre S_{8} (1,82 g, 56,76 mmol) en una sola porción y yodo (0,1 g, 0,39 mmol), que se añadió en tres porciones durante 10 minutos, a una disolución de 3-fenilaminofenol (5 g, 26,99 mmol) en 1,2-diclorobenceno (50 ml). Se unió un condensador de reflujo al recipiente de reacción, que se calentó a 185ºC en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a esta temperatura durante 4 horas y se dejó enfriar entonces a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción para retirar un precipitado negro y se diluyó el filtrado con Et_{2}O (100 ml) y se lavó con agua (2x100 ml). Se separó la fase orgánica y se retiraron los disolventes volátiles, dando un aceite verde oscuro que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}) (hexanos, después 8:1-hexanos: AcOEt), dando un sólido amarillo pálido (2,38 g, 40,96%) m/z (CL-EM, ESP) 216 [M+H]^{+}, TR = 4,12 min.S8 sulfur (1.82 g, 56.76 mmol) was added in a single serving and iodine (0.1 g, 0.39 mmol), which was added in three portions for 10 minutes, at a solution of 3-phenylaminophenol (5 g, 26.99 mmol) in 1,2-dichlorobenzene (50 ml). A capacitor was attached of reflux to the reaction vessel, which was heated to 185 ° C in nitrogen atmosphere The mixture was stirred at this temperature. for 4 hours and then allowed to cool to room temperature. The reaction mixture was filtered to remove a black precipitate and The filtrate was diluted with Et2O (100 ml) and washed with water (2x100 ml). The organic phase was separated and the volatile solvents, giving a dark green oil that was purified by flash column chromatography (SiO2) (hexanes, then 8: 1-hexanes: AcOEt), giving a solid pale yellow (2.38 g, 40.96%) m / z (LC-MS, ESP) 216 [M + H] +, TR = 4.12 min. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Éster terc-butílico del ácido 4-hidroxifenotiazin-10-carboxílicoTert-butyl acid ester 4-hydroxyphenotiazine-10-carboxylic

Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (3,12 g, 14,31 mmol) en una sola porción a una disolución de 10H-fenotiazin-4-ol (0,77 g, 3,58 mmol) en piridina anhidra (10 ml). Se calentó la disolución a 80ºC y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 60 minutos antes de dejar enfriar a temperatura ambiente, se trató con agua (20 ml) y se extrajo con AcOEt (2x30 ml). Se lavaron entonces las fases orgánicas con agua (20 ml), se secaron usando MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío, dando un aceite ambarino. Se trató el residuo bruto con MeOH (15 ml) y NaOH sólido (0,65 g, 16,25 mmol). Se calentó la mezcla a 80ºC durante 60 minutos, se enfrió entonces a temperatura ambiente y se neutralizó a pH 7 con disolución de HCl 1 M. Se filtró entonces la suspensión resultante y se secó, dando el compuesto del título en forma de un sólido beis (1,13 g, 100%) que se usó sin purificación adicional. m/z (CL-EM, ESP): 315 [M-H]^{-}, RT = 4,72 min.Di- tert-butyl dicarbonate (3.12 g, 14.31 mmol) was added in a single portion to a solution of 10 H -phenothiazin-4-ol (0.77 g, 3.58 mmol) in anhydrous pyridine (10 ml). The solution was heated to 80 ° C and stirred under a nitrogen atmosphere for 60 minutes before allowing to cool to room temperature, treated with water (20 ml) and extracted with AcOEt (2x30 ml). The organic phases were then washed with water (20 ml), dried using MgSO4, filtered and concentrated in vacuo, giving an amber oil. The crude residue was treated with MeOH (15 ml) and solid NaOH (0.65 g, 16.25 mmol). The mixture was heated at 80 ° C for 60 minutes, then cooled to room temperature and neutralized to pH 7 with 1 M HCl solution. The resulting suspension was then filtered and dried, giving the title compound as a beige solid. (1.13 g, 100%) that was used without further purification. m / z (LC-MS, ESP): 315 [MH] -, RT = 4.72 min. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Éster terc-butílico del ácido 4-trifluorometano-sulfoniloxifenotiazin-10-carboxílicoTert-butyl acid ester 4-trifluoromethane-sulfonyloxyphenotiazine-10-carboxylic

Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (2,95 ml, 17,09 mmol) gota a gota durante 10 minutos a una disolución agitada enfriada (0ºC) de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxifenotiazin-10-carboxílico (3,60 g, 11,41 mmol) en piridina (40 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 hora antes de la adición de agua (80 ml). Se extrajo la mezcla usando AcOEt (2x60 ml). Se secaron entonces los extractos orgánicos usando MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío, dando un aceite marrón oscuro. Se purificó entonces el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) (4:1-hexanos:AcOEt), proporcionando un aceite amarillo (5,02 g, 98,24%) m/z (CL-EM, ESP): 348 [M+H-BOC]^{+}, TR= 5,61 min.Trifluoromethanesulfonic anhydride (2.95 ml, 17.09 mmol) was added dropwise over 10 minutes to a cooled stirred solution (0 ° C) of 4-hydroxyphenotiazine-10-carboxylic acid tert -butyl ester (3.60 g, 11 , 41 mmol) in pyridine (40 ml). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour before the addition of water (80 ml). The mixture was extracted using AcOEt (2x60 ml). The organic extracts were then dried using MgSO4, filtered and concentrated in vacuo to give a dark brown oil. The crude residue was then purified by flash chromatography (SiO2) (4: 1-hexanes: AcOEt), yielding a yellow oil (5.02 g, 98.24%) m / z (LC-MS, ESP) : 348 [M + H-BOC] +, TR = 5.61 min. 

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Éster terc-butílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenotiazin-10-carboxílicoTert-butyl acid ester 4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenothiazin-10-carboxylic

Se añadieron bis(pinacolato)diboro (2,05 g, 8,06 mmol) y acetato de potasio (1,96 g, 20,01 mmol) a una disolución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-trifluorometanosulfoniloxifenotiazin-10-carboxílico (3,0 g, 6,7 mmol) en dioxano anhidro (10 ml). Se desgasificó entonces la reacción (sonicación durante 20 minutos, después saturación con N_{2}) antes de la adición del aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)-diclorometano (0,27 g, 0,33 mmol). Se desgasificó la mezcla de reacción durante 20 minutos adicionales antes de unir un condenador de reflujo al recipiente de reacción, que se calentó entonces a 90ºC y se agitó vigorosamente durante 72 horas. Se dejó enfriar entonces la mezcla de reacción marrón oscura a temperatura ambiente antes de aplicar a una almohadilla de sílice gruesa preparada con hexanos y eluida con hexanos:CH_{2}Cl_{2} (2:1). Se concentró el eluyente a vacío, dando un aceite marrón oscuro (2,85 g, 100%) que se usó para la siguiente transformación sin purificación adicional. m/z (CL-EM, ESP): 326 [M+H-BOC]^{+}, TR= 5,86 min.Bis (pinacolato) diboro (2.05 g, 8.06 mmol) and potassium acetate (1.96 g, 20.01 mmol) were added to a stirred solution of 4-trifluoromethanesulfonyloxyphenotiazine-10- tert-butyl ester carboxylic (3.0 g, 6.7 mmol) in anhydrous dioxane (10 ml). The reaction was then degassed (sonication for 20 minutes, then saturation with N2) before the addition of the dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) -dichloromethane adduct (0.27 g , 0.33 mmol). The reaction mixture was degassed for an additional 20 minutes before attaching a reflux condenser to the reaction vessel, which was then heated to 90 ° C and stirred vigorously for 72 hours. The dark brown reaction mixture was then allowed to cool to room temperature before applying to a thick silica pad prepared with hexanes and eluted with hexanes: CH 2 Cl 2 (2: 1). The eluent was concentrated in vacuo to give a dark brown oil (2.85 g, 100%) that was used for the next transformation without further purification. m / z (LC-MS, ESP): 326 [M + H-BOC] +, TR = 5.86 min. 

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Éster terc-butílico del ácido 4-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)fenotiazin-10-carboxílicoTert-butyl acid ester 4- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyran-2-yl) phenothiazine-10-carboxylic

Se añadieron carbonato de potasio en polvo (2,03 g, 14,68 mmol) y 2-cloro-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (3)(1,44 g, 6,70 mmol) a una disolución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenotiazin-10-carboxílico (2,85 g, 6,70 mmol) en dioxano anhidro (20 ml) y se desgasificó la mezcla (sonicación durante 20 min, después saturación con N_{2}) completamente. Se añadió entonces tetraquis(trifenilfosfino)paladio en una sola porción y se desgasificó la mezcla (sonicación durante 20 minutos, después saturación con N_{2}) de nuevo antes de unir un condensador de reflujo y se calentó la mezcla a 100ºC en atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. Se añadió agua (30 ml) y se extrajo la mezcla con AcOEt (3x30 ml). Se secaron entonces los extractos orgánicos usando MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando un sólido marrón oscuro cristalino (3,21 g, 100%) con el que se prosiguió sin purificación adicional. m/z (CL-EM, ESP): 479 [M+H]^{+}, TR= 4,55 min.Powdered potassium carbonate (2.03 g, 14.68 mmol) and 2-chloro-6-morpholin-4-ylpiran-4-one (3) (1.44 g, 6.70 mmol) were added to a stirred solution of 4- acid (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) phenothiazine-10-carboxylic acid (2.85 g, 6.70 mmol -tert ) in anhydrous dioxane (20 ml) and the mixture was degassed (sonication for 20 min, then saturation with N2) completely. Tetrakis (triphenylphosphino) palladium was then added in a single portion and the mixture was degassed (sonication for 20 minutes, then saturation with N2) again before joining a reflux condenser and the mixture was heated at 100 ° C under an atmosphere of nitrogen for 20 hours. Water (30 ml) was added and the mixture was extracted with AcOEt (3x30 ml). The organic extracts were then dried using MgSO4, filtered and concentrated in vacuo to provide a dark brown crystalline solid (3.21 g, 100%) with which it was continued without further purification. m / z (LC-MS, ESP): 479 [M + H] +, TR = 4.55 min. 

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2-Morfolin-4-il-6-(10H-fenotiazin-4-il)piran-4-ona (239)2-Morpholin-4-yl-6- (10H-phenothiazin-4-yl) piran-4-one (239)

Se añadió ácido trifluoroacético en una sola porción a una disolución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)fenotiazin-10-carboxílico (3,65 g, 7,63 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas, tras de lo cual se concentró la reacción a vacío, dando un jarabe denso que se alcalinizó gota a gota con NaHCO_{3} saturado (40 ml). Se agitó entonces la mezcla verde oscura a temperatura ambiente durante 18 horas. Se filtró la mezcla y se retuvo el filtrado, se lavó con agua y se secó, dando el compuesto del título en forma de un sólido verde oscuro (2,89 g, 83,74% en 3 etapas). m/z (CL-EM, ESP): 479 [M+H]^{+}, TR= 4,05 min.Trifluoroacetic acid in a single portion was added to a stirred solution of 4- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4 H -pyran-2-yl) phenethiazine-10-carboxylic acid tert -butyl ester (3 , 65 g, 7.63 mmol) in CH 2 Cl 2 (30 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours, after which the reaction was concentrated in vacuo to give a dense syrup which was alkalized dropwise with saturated NaHCO 3 (40 ml). The dark green mixture was then stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was filtered and the filtrate was retained, washed with water and dried, giving the title compound as a dark green solid (2.89 g, 83.74% in 3 steps). m / z (LC-MS, ESP): 479 [M + H] +, TR = 4.05 min. 

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Derivados de alquilo de 2-morfolin-4-il-6-(10H-fenotiazin-4-il)piran-4-onaAlkyl derivatives of 2-morpholin-4-yl-6- (10H-phenothiazin-4-yl) piran-4-one

Se añadió hidruro de sodio (al 60% en el aceite mínimo, 6 mg, 0,15 mmol) a una disolución enfriada (0ºC) de 2-morfolin-4-il-6-(10H-fenotiazin-4-il)piran-4-ona (239) (20 mg, 0,05 mmol) en dimetilformamida (0,5 ml). Se agitó la disolución marrón resultante durante 1 hora, tras de lo cual se añadió 1-bromo-3-cloropropano (6,6 \mul, 0,06 mmol) en una sola porción y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió entonces la amina apropiada, se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 48 horas y se purificó entonces mediante HPLC preparativa, dando los productos deseados que se muestran a continuación:Sodium hydride (60% in the minimum oil, 6 mg, 0.15 mmol) was added to a cooled solution (0 ° C) of 2-morpholin-4-yl-6- (10 H -phenothiazin-4-yl) pyran-4-one (239) (20 mg, 0.05 mmol) in dimethylformamide (0.5 ml). The resulting brown solution was stirred for 1 hour, after which 1-bromo-3-chloropropane (6.6 µL, 0.06 mmol) was added in a single portion and stirred at room temperature for 1 hour. The appropriate amine was then added, the reaction mixture was heated at 60 ° C for 48 hours and then purified by preparative HPLC, giving the desired products shown below: 

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Ejemplo 5Example 5 Derivados de N-amida de 2-(7-amino-9H-tioxanten-4-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona N -amide derivatives of 2- (7-amino-9 H- thioxanten-4-yl) -6-morpholin-4-ylpiran-4-one 

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Ácido 2-(2-bromofenilsulfanil)-5-nitrobenzoicoAcid 2- (2-bromophenylsulfanyl) -5-nitrobenzoic acid

Se añadió 2-bromobencenotiol (7,2 ml, 85,9 mmol) a una disolución de KOH (9,6 g, 172 mmol) en agua (50 ml) y se desgasificó durante 15 minutos. Se añadió ácido 2-fluoro-5-nitrobenzoico (15,9 g, 85,9 mmol) a la mezcla de reacción, que se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se acidificó (pH 1) con HCl conc. Se filtró el precipitado formado y se secó durante una noche en una estufa a vacío (50ºC), dando el compuesto del título bruto en forma de un sólido amarillo pálido (30 g, 99%). Se usó el producto sin purificación adicional, m/z (CL-EM, ESP), TR= 4,51 min, (M-1)= 352-354, (1:1, relación isotópica de bromo presente).2-Bromobenzenethiol was added (7.2 ml, 85.9 mmol) to a solution of KOH (9.6 g, 172 mmol) in water (50 ml) and was degassed for 15 minutes. Acid was added 2-fluoro-5-nitrobenzoic (15.9 g, 85.9 mmol) to the reaction mixture, which was heated to reflux under nitrogen atmosphere overnight. It cooled reaction at room temperature and acidified (pH 1) with conc. HCl. The precipitate formed was filtered and dried overnight in a vacuum oven (50 ° C), giving the crude title compound as of a pale yellow solid (30 g, 99%). The product was used without additional purification, m / z (LC-MS, ESP), TR = 4.51 min, (M-1) = 352-354, (1: 1, ratio bromine isotopic present). 

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5-Bromo-2-nitrotioxanten-9-ona 5-Bromo-2-nitrotioxanten-9-one

Se suspendió ácido 2-(2-bromofenilsulfanil)-5-nitrobenzoico (34 g, 96 mmol) en ácido metanosulfónico (400 ml) y se calentó a 150ºC. Se vertió lentamente la mezcla bruta en hielo con agitación vigorosa y se filtró el precipitado formado. Se suspendió el sólido en agua (50 ml), se inactivó a pH 7-8 con disolución de amoniaco conc. y se filtró. Se secó el sólido de color amarillo lima a vacío a 50ºC, dando el compuesto del título bruto que se usó sin purificación adicional (23,09 g, 72%).Acid was suspended 2- (2-bromophenylsulfanyl) -5-nitrobenzoic acid (34 g, 96 mmol) in methanesulfonic acid (400 ml) and heated to 150 ° C The crude mixture was slowly poured into ice with stirring vigorous and the precipitate formed was filtered. The solid was suspended in water (50 ml), it was quenched to pH 7-8 with solution of ammonia conc. and leaked. The yellow solid dried file in vacuo at 50 ° C, giving the crude title compound that was used without further purification (23.09 g, 72%). 

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5-Bromo-2-nitro-9H-tioxanteno 5-Bromo-2-nitro-9H-thioxanthene

Se añadió gota a gota complejo de borano-THF (151 ml, 1,0 M en THF) a una suspensión enfriada (0ºC) de 5-bromo-2-nitrotioxanten-9-ona (23,03 g, 68,5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente con agitación durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción (0ºC) y se inactivó el exceso de borano con acetona. Se evaporó el disolvente a vacío y se trituró el residuo en bicarbonato de sodio saturado (100 ml). Se filtró el sólido, se lavó con agua y se secó durante una noche en un desecador a vacío, dando el compuesto del título (22,07 g, 100%). RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H}= 4,02 (2H, s), 7,17 (1H, m), 7,27 (1H, m), 7,51 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,09 (1H, m), 8,20 (1H, d).Complex of borane-THF (151 ml, 1.0 M in THF) to a suspension cooled (0 ° C) of 5-bromo-2-nitrotioxanten-9-one (23.03 g, 68.5 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (100 ml) in nitrogen atmosphere The mixture was allowed to warm to temperature Stirred atmosphere overnight. The mixture was cooled reaction (0 ° C) and excess borane was quenched with acetone. Be evaporated the solvent in vacuo and the residue was triturated in bicarbonate of saturated sodium (100 ml). The solid was filtered, washed with water and dried overnight in a vacuum desiccator, giving the title compound (22.07 g, 100%). NMR - 1 H (300 MHz, CDCl3): δH = 4.02 (2H, s), 7.17 (1H, m), 7.27 (1H, m), 7.51 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.09 (1H, m), 8.20 (1H, d). 

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5-Bromo-9H-tioxanten-2-ilamina 5-Bromo-9H-thioxanten-2-ylamine

Se añadió Zn en polvo (34,87 g, 533 mmol) a una disolución agitada de 5-bromo-2-nitro-9H-tioxanteno (28,64 g, 88,9 mmol) en ácido acético glacial (300 ml) a 0ºC (baño de hielo). Después de una hora, se retiró el baño de hielo y se dejó reaccionar la disolución durante una noche a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de Celite, se lavó con una cantidad abundante de diclorometano y se evaporó el filtrado a vacío. Se añadió agua (800 ml) al residuo y se ajustó el pH a pH 8 mediante la adición de amoniaco concentrado (100 ml). Se filtró el sólido formado y se secó en un desecador a vacío, dando el compuesto del título (26,64 g), que se usó sin purificación adicional. m/z (CL-EM, ESP), TR= 4,53 min, (M^{+}+1)= 294-292, (1:1, relación isotópica de bromo presente).Zn powder (34.87 g, 533 mmol) was added to a stirred solution of 5-bromo-2-nitro-9 H- thioxanthene (28.64 g, 88.9 mmol) in glacial acetic acid (300 ml) at 0 ° C (ice bath). After one hour, the ice bath was removed and the solution was allowed to react overnight at room temperature. The mixture was filtered through a pad of Celite, washed with an abundant amount of dichloromethane and the filtrate was evaporated in vacuo. Water (800 ml) was added to the residue and the pH was adjusted to pH 8 by the addition of concentrated ammonia (100 ml). The solid formed was filtered and dried in a vacuum desiccator to give the title compound (26.64 g), which was used without further purification. m / z (LC-MS, ESP), TR = 4.53 min, (M + + 1) = 294-292, (1: 1, bromine isotopic ratio present). 

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Éster terc-butílico del ácido (5-bromo-9H-tioxanten-2-il)carbámicoTert-butyl acid ester (5-Bromo-9H-thioxanten-2-yl) carbamic

Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (22 g, 99 mmol) a una disolución de 5-bromo-9H-tioxanten-2-ilamina (19,28 g, 66 mmol) en The seco (150 ml). Se agitó la mezcla y se calentó a 50ºC durante una noche. Se retiró el disolvente a vacío y se trituró el residuo en agua, dando un sólido marrón que se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, diclorometano), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco esponjoso (18,28 g, 71%). RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H}= 1,55 (9H, s), 3,88 (2H, s), 6,45 (1H, s a), 7,06 (2H, m), 7,23 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,58 (1H, s a).Di- tert-butyl dicarbonate (22 g, 99 mmol) was added to a solution of 5-bromo-9 H- thioxanten-2-ylamine (19.28 g, 66 mmol) in The dry (150 ml). The mixture was stirred and heated at 50 ° C overnight. The solvent was removed in vacuo and the residue triturated in water, giving a brown solid that was purified by column chromatography (silica, dichloromethane), to give the title compound as a white fluffy solid (18.28 g, 71 %). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ H = 1.55 (9H, s), 3.88 (2H, s), 6.45 (1H, sa), 7.06 (2H, m), 7.23 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.58 (1H, sa). 

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Éster terc-butílico del ácido [5-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)-9H-tioxanten-2-il]carbámicoTert-butyl acid ester [5- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-piran-2-yl) -9H-thioxanten-2-yl] carbamic

Se suspendieron éster terc-butílico del ácido (5-bromo-9H-tioxanten-2-il)carbámico (1 g, 2,55 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,78 g, 3,06 mmol) y acetato de potasio (0,75 g, 7,65 mmol) en 1,4-dioxano seco (6 ml). Se añadieron entonces a la suspensión amarilla PdCl_{2}(dppf) (0,10 g, 0,13 mmol) y dppf (7 mg, 0,13 mmol). Se calentó la mezcla roja oscura a 110ºC en atmósfera de N_{2} durante 24 horas. Se purificó la mezcla bruta mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, diclorometano), dando éster terc-butílico del ácido [5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9H-tioxanten-2-il]carbámico en forma de un aceite marrón viscoso, que se usó sin purificación adicional (1,12 g).Suspended tert - butyl ester (5-bromo-9 H -thioxanthen-2-yl) ester (1 g, 2.55 mmol), bis (pinacolato) diboron (0.78 g, 3.06 mmol) and potassium acetate (0.75 g, 7.65 mmol) in dry 1,4-dioxane (6 ml). Then PdCl2 (dppf) (0.10 g, 0.13 mmol) and dppf (7 mg, 0.13 mmol) were added to the yellow suspension. The dark red mixture was heated at 110 ° C under N 2 atmosphere for 24 hours. The crude mixture was purified by flash chromatography (silica, dichloromethane) to give tert -butyl ester of [5- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -9 H- thioxanten-2-yl] carbamic in the form of a viscous brown oil, which was used without further purification (1.12 g).

Se disolvieron éster terc-butílico del ácido [5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9H-tioxanten-2-il]carbámico (1,12 g), 2-cloro-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (0,66 g, 3,06 mmol) y K_{2}CO_{3} molido (0,71 g, 5,10 mmol) en 1,4-dioxano seco (5 ml). Se desgasificó la mezcla durante 15 min y se añadió entonces Pd(PPh_{3})_{4} (0,15 g, 0,13 mmol). Se calentó la mezcla marrón oscura a 100ºC en atmósfera de N_{2} durante 24 horas. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se añadió agua (50 ml). Se filtró el sólido marrón, se lavó con agua, se secó durante una noche en un desecador a vacío y se usó sin purificación adicional (1,51 g). m/z (CL-EM, ESP), TR= 4,47 min, (M^{+}+1) = 493.They were dissolved tert - butyl ester [5- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -9 H -thioxanthen-2-yl] carbamic (1,12 g), 2-chloro-6-morpholin-4-ylpiran-4-one (0.66 g, 3.06 mmol) and ground K 2 CO 3 (0.71 g, 5.10 mmol) in dry 1,4-dioxane (5 ml). The mixture was degassed for 15 min and then Pd (PPh3) 4 (0.15 g, 0.13 mmol) was added. The dark brown mixture was heated at 100 ° C under N 2 atmosphere for 24 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and water (50 ml) was added. The brown solid was filtered, washed with water, dried overnight in a vacuum desiccator and used without further purification (1.51 g). m / z (LC-MS, ESP), TR = 4.47 min, (M + + 1) = 493. 

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2-(7-Amino-9H-tioxanten-4-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (337)2- (7-Amino-9H-thioxanten-4-yl) -6-morpholin-4-ylpiran-4-one (337)

Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a una disolución de éster terc-butílico del ácido [5-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)-9H-tioxanten-2-il]-carbámico (19) (1,08 g, 2,19 mmol) en diclorometano (10 ml) y se dejó con agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se secó el disolvente a vacío, revelando un líquido marrón oscuro viscoso. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) al residuo, que se dejó agitar durante 20 min. Se filtró el precipitado marrón, se lavó con agua y se dejó secar en estufa de vacío durante una noche (0,77 g, 90%). RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta_{H}= 3,40 (4H, t), 3,70 (4H, t), 3,77 (2H, s), 5,23 (2H, s a), 5,50 (1H, d), 6,17 (1H, d), 6,44 (1H, dd), 6,65 (1H, d), 7,09 (1H, d), 7,35 (1H, t), 7,47-7,59 (2H, m); m/z (CL-EM, ESP), TR= 3,51 minutos, (M^{+}+1)= 392.Trifluoroacetic acid (2 ml) was added to a solution of [5- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4 H -pyran-2-yl) -9 H- thioxanten-2 acid tert-butyl ester -yl] -carbamic (19) (1.08 g, 2.19 mmol) in dichloromethane (10 ml) and left with stirring at room temperature overnight. The solvent was dried under vacuum, revealing a viscous dark brown liquid. A saturated solution of sodium bicarbonate (20 ml) was added to the residue, which was allowed to stir for 20 min. The brown precipitate was filtered, washed with water and allowed to dry in a vacuum oven overnight (0.77 g, 90%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ H = 3.40 (4H, t), 3.70 (4H, t), 3.77 (2H, s ), 5.23 (2H, sa), 5.50 (1H, d), 6.17 (1H, d), 6.44 (1H, dd), 6.65 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.35 (1H, t), 7.47-7.59 (2H, m); m / z (LC-MS, ESP), TR = 3.51 minutes, (M + + 1) = 392. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Derivados de N-amida de 2-(7-amino-9H-tioxanten-4-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-onaN-amide derivatives of 2- (7-amino-9H-thioxanten-4-yl) -6-morpholin-4-ylpiran-4-one

Se añadieron a un tubo de ensayo pequeño 2-(7-amino-9H-tioxanten-4-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (337) (20 mg, 0,05 mmol), dimetilacetamida seca (0,5 ml), trietilamina (8 \mul, 0,06 mmol) y cloruro de cloroacetilo (4 \mul, 0,06 mmol) con agitación durante una noche. Se añadió entonces la amina o tiol apropiado (20 mg o 20 \mul) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche. Se purificó la reacción mediante HPLC preparativa, dando los productos deseados que se muestran a continuación:2- (7-amino-9 H- thioxanten-4-yl) -6-morpholin-4-ylpiran-4-one (337) (20 mg, 0.05 mmol), dimethylacetamide were added to a small test tube dry (0.5 ml), triethylamine (8 µL, 0.06 mmol) and chloroacetyl chloride (4 µL, 0.06 mmol) with stirring overnight. The appropriate amine or thiol (20 mg or 20 µl) was then added and allowed to stir at room temperature overnight. The reaction was purified by preparative HPLC, giving the desired products shown below:

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8181

Ejemplo 6Example 6 Síntesis de derivados de éter y acetamida de 2-(7-hidroxitiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-onaSynthesis of ether and acetamide derivatives of 2- (7-hydroxytriantren-1-yl) -6-morpholin-4-ylpiran-4-one 

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2-(7-Hidroxitiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (357)2- (7-Hydroxytriantren-1-yl) -6-morpholin-4-ylpiran-4-one (357)

Se añadió ácido tetrafluorobórico (54% en peso en éter, 3 ml, 1,68 mmol) a una disolución de 2-(7-aminotiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (21) (575 mg, 1,4 mmol) suspendida en etanol (5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de enfriar a 0ºC. Se añadió entonces gota a gota nitrito de butilo (220 \mul, 2,8 mmol) y se agitó la mezcla durante 30 minutos antes de la adición de dietiléter (40 ml), que causó que se formara un precipitado. Se recogió el sólido por filtración y se lavó con dietiléter frío (30 ml), se añadió entonces a una disolución de nitrato cúprico trihidratado (210 g, 870 mmol) y óxido cuproso (190 mg, 1,31 mmol) en agua (300 ml). Se agitó la reacción durante 12 horas y se filtró después. Se lavó el filtrado con agua, se secó en un desecador y se usó sin purificación adicional, dando el compuesto del título (0,58 g, 1000). RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H}= 10,08 (1H, s a); 7,76 (1H, dd); 7,60 (1H, dd); 7,46 (1H, dd); 7,35 (1H, dd); 7,02 (1H, d); 6,74 (1H, dd); 6,24 (1H, d); 5,55 (1H, d); 3,69 (H, m), 3,36 (4H, m); m/z (CL-EM, ESP), TR= 3,83 min, (M^{+}+1) = 412.Tetrafluoroboric acid (54% by weight) was added in ether, 3 ml, 1.68 mmol) to a solution of 2- (7-aminotiantren-1-il) -6-morfolin-4-ilpiran-4-one (21) (575 mg, 1.4 mmol) suspended in ethanol (5 ml). He stirred the mix at room temperature for 10 minutes before cooling to 0 ° C Butyl nitrite (220 µL, was then added dropwise 2.8 mmol) and the mixture was stirred for 30 minutes before addition of diethyl ether (40 ml), which caused a precipitate. The solid was collected by filtration and washed with cold diethyl ether (30 ml), was then added to a solution of cupric nitrate trihydrate (210 g, 870 mmol) and cuprous oxide (190 mg, 1.31 mmol) in water (300 ml). The reaction was stirred for 12 hours and leaked later. The filtrate was washed with water, dried in a desiccator and was used without further purification, giving the compound of the title (0.58 g, 1000). NMR (300 MHz, CDCl 3): δH = 10.08 (1H, s a); 7.76 (1H, dd); 7.60 (1H, dd); 7.46 (1H, dd); 7.35 (1H, dd); 7.02 (1H, d); 6.74 (1H, dd); 6.24 (1H, d); 5.55 (1H, d); 3.69 (H, m), 3.36 (4H, m); m / z (LC-MS, ESP), TR = 3.83 min, (M + + 1) = 412. 

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Derivados de éter de 2-[7-(2-bromoetoxi)tiantren-1-il]-6-morfolin-4-ilpiran-4-onaEther derivatives 2- [7- (2-Bromoethoxy) tiantren-1-yl] -6-morpholin-4-ylpiran-4-one

Se añadieron carbonato de potasio en polvo (20 mg, 0,147 mmol) y dibromoetano (0,019 ml, 0,23 mmol) a una disolución de 2-(7-hidroxitiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (357) (20 mg, 0,049 mmol) en DMF anhidra (1 ml). Se agitó la mezcla durante 16 horas a 60ºC antes de añadir diisopropiletilamina (0,29 mmol) y la amina apropiada (0,29 mmol). Se mantuvo la reacción a 60ºC con agitación durante 24 h, después de dicho tiempo se purificó la mezcla bruta mediante HPLC preparativa, dando los compuestos deseados que se muestran a continuación:Powdered potassium carbonate (20 mg, 0.147 mmol) and dibromoethane (0.019 ml, 0.23 mmol) at dissolution of 2- (7-hydroxytriantren-1-yl) -6-morpholin-4-ylpiran-4-one (357) (20 mg, 0.049 mmol) in anhydrous DMF (1 ml). The mixture was stirred. for 16 hours at 60 ° C before adding diisopropylethylamine (0.29 mmol) and the appropriate amine (0.29 mmol). The reaction was maintained at 60 ° C with stirring for 24 h, after that time it was purified the crude mixture by preparative HPLC, giving the compounds Desired as shown below: 

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Éster metílico del ácido [6-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantren-2-iloxi]acéticoAcid methyl ester [6- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyran-2-yl) tiantren-2-yloxy] acetic

Se añadió carbonato de potasio en polvo (20 mg, 0,145 mmol) a una suspensión de 2-(7-hidroxitiantren-1-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (357) (20 mg, 0,049 mmol) en DMF anhidra, seguido de bromoacetato de metilo (0,01 ml, 0,106 mmol). Se calentó la mezcla a 60ºC y se mantuvo a esta temperatura con agitación durante 2 horas. Se enfrió la reacción, se vertió en agua (5 ml), se extrajo usando acetato de etilo (3x5 ml) y se lavó entonces con agua (2x5 ml). Se secaron entonces los productos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío, dando un sólido amarillo (22 mg, 94%) que correspondía al compuesto del título y que se usó sin purificación adicional. m/z (CL-EM, ESP), TR= 4,13 min, (M^{+}+1)= 484.Powdered potassium carbonate (20 mg, 0.145 mmol) to a suspension of 2- (7-hydroxytriantren-1-yl) -6-morpholin-4-ylpiran-4-one (357) (20 mg, 0.049 mmol) in anhydrous DMF, followed by bromoacetate methyl (0.01 ml, 0.106 mmol). The mixture was heated to 60 ° C and kept at this temperature with stirring for 2 hours. He cooled The reaction was poured into water (5 ml), extracted using acetate ethyl (3x5 ml) and then washed with water (2x5 ml). They dried up then the combined organic products (MgSO4), are filtered and concentrated in vacuo, giving a yellow solid (22 mg, 94%) corresponding to the title compound and which was used without additional purification m / z (LC-MS, ESP), TR = 4.13 min, (M + + 1) = 484. 

       \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
Sal de sodio del ácido [6-(6-morfolin-4-il-4-oxo-9H-piran-2-il)tiantren-2-iloxi]acéticoSodium Salt of Acid [6- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-9H-pyran-2-yl) tiantren-2-yloxy] acetic

Se añadió hidróxido de sodio sólido (2 mg, 0,045 mmol) a una disolución de éster metílico del ácido [6-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantren-2-iloxi]acético (22 mg, 0,045 mmol en metanol (2 ml)). Se agitó vigorosamente la mezcla y se calentó a 60ºC durante 1 hora. Después de ese tiempo, se concentró la mezcla a vacío hasta sequedad, dando el compuesto del título (22,4 mg, 100%) y se usó sin purificación adicional.Solid sodium hydroxide (2 mg, 0.045 mmol) was added to a solution of [6- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4 H -pyran-2-yl) tiantren-2- acid yloxy] acetic acid (22 mg, 0.045 mmol in methanol (2 ml)). The mixture was vigorously stirred and heated at 60 ° C for 1 hour. After that time, the mixture was concentrated in vacuo to dryness, giving the title compound (22.4 mg, 100%) and used without further purification. 

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Derivados de 2-[6-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantren-2-iloxi]acetamidaDerivatives 2- [6- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyran-2-yl) tiantren-2-yloxy] acetamide

Se añadieron HBTU (25,9 mg, 0,068 mmol, diisopropiletilamina (0,1 ml) y la amina apropiada (0,137 mmol) a una disolución de sal de sodio del ácido [6-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)tiantren-2-iloxi]acético (22,4 mg, 0,045 mmol) en DMF seca (1 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas, después de dicho tiempo se purificó la mezcla bruta mediante HPLC preparativa dando los compuestos deseados que se muestran a
continuación:HBTU (25.9 mg, 0.068 mmol, diisopropylethylamine (0.1 ml) and the appropriate amine (0.137 mmol) were added to a sodium salt solution of the acid [6- (6-morpholin-4-yl-4- oxo-4 H -pyran-2-yl) tiantren-2-yloxy] acetic acid (22.4 mg, 0.045 mmol) in dry DMF (1 ml) The mixture was stirred at room temperature for 72 hours, after that time The crude mixture was purified by preparative HPLC to give the desired compounds shown at
continuation:

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Ejemplo 7Example 7 Derivados de amida del ácido 5-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)-9H-tioxanteno-2-sulfónico, derivados de 2-[5-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)-9H-tioxanten-2-yioxi]acetamida y derivados de 2-[7-(2-aminoetoxi)-9H-tioxanten-4-il]-6-morfolin-4-ilpiran-4-onaAmide derivatives of 5- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4 H -pyran-2-yl) -9 H -thioxanthene-2-sulfonic acid, derivatives of 2- [5- (6-morpholin) -4-yl-4-oxo-4 H -pyran-2-yl) -9 H -thioxanten-2-yioxy] acetamide and derivatives of 2- [7- (2-aminoethoxy) -9 H- thioxanten-4- il] -6-morpholin-4-ilpiran-4-one 

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Cloruro de 5-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)-9H-tioxanteno-2-sulfoniloChloride 5- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyran-2-yl) -9H-thioxanthene-2-sulfonyl

Se añadió ácido tetrafluorobórico (suministrado al 54% en peso en dietiléter, 5,5 ml, 39,92 mmol) a una mezcla de 2-(7-amino-9H-tioxanten-4-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (337) (1,03 g, 2,61 mmol) suspendida en etanol (10 ml). Se agitó la reacción durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de enfriar a 0ºC y se añadió nitrito de butilo (600 \mul, 5,1 mmol). Se agitó entonces la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora antes de verter en dietiléter (80 ml) y se recogió el precipitado mediante filtración. Se lavó el sólido recogido con éter frío (60 ml) y se añadió entonces a una disolución saturada de dióxido de azufre en ácido acético*. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, tras de lo cual se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x30 ml). Se lavaron los extractos de diclorometano combinados con agua (1x20 ml), se secaron usando MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío, dando el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (1,19 g, 100%), m/z (CL-EM, ESP), TR= 4,46 min, (M^{+}+1)= 478.Tetrafluoroboric acid (supplied 54% by weight in diethyl ether, 5.5 ml, 39.92 mmol) was added to a mixture of 2- (7-amino-9 H- thioxanten-4-yl) -6-morpholin-4 -ilpiran-4-one (337) (1.03 g, 2.61 mmol) suspended in ethanol (10 ml). The reaction was stirred for 10 minutes at room temperature before cooling to 0 ° C and butyl nitrite (600 µL, 5.1 mmol) was added. The reaction was then stirred at room temperature for 1 hour before pouring into diethyl ether (80 ml) and the precipitate was collected by filtration. The collected solid was washed with cold ether (60 ml) and then added to a saturated solution of sulfur dioxide in acetic acid *. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, after which it was extracted with CH2Cl2 (3x30 ml). The combined dichloromethane extracts were washed with water (1x20 ml), dried using MgSO4, filtered and concentrated in vacuo to give the title compound that was used without further purification (1.19 g, 100%) , m / z (LC-MS, ESP), TR = 4.46 min, (M + + 1) = 478.

*Disolución ácida de SO_{2} preparara burbujeando SO_{2} gaseoso a través de una disolución agitada vigorosamente de ácido acético (100 ml) hasta que se disolvieron 10 g de gas. Se trató entonces la disolución con una suspensión de cloruro de cobre (II) (4 g) en agua (10 ml). Se agitó entonces la mezcla y se filtró, dando una disolución verde esmeralda que se usó sin purificación adicional.* Acid solution of SO2 will be prepared by bubbling SO2 gas through a vigorously stirred solution of acetic acid (100 ml) until 10 g of gas are dissolved. The solution was then treated with a suspension of copper (II) chloride (4 g) in water (10 ml). The mixture was then stirred and filtered, giving an emerald green solution that was used without further purification . 

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Derivados de amida del ácido 5-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)-9H-tioxanteno-2-sulfónicoAcid amide derivatives 5- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyran-2-yl) -9H-thioxanthene-2-sulfonic

Se diluyó cloruro de 5-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)-9H-tioxanteno-2-sulfonilo (20 mg, 0,02 mmol) en DMF (1 ml) y se añadieron a esta disolución la amina apropiada (0,04 mmol) y diisopropiletilamina (80 \mul, 0,46 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente, se purificó la mezcla bruta mediante HPLC preparativa, dando los compuestos deseados que se muestran a continuación:5- (6-Morpholin-4-yl-4-oxo-4 H -pyran-2-yl) -9 H- thioxanthene-2-sulfonyl chloride (20 mg, 0.02 mmol) was diluted in DMF (1 ml) and the appropriate amine (0.04 mmol) and diisopropylethylamine (80 µL, 0.46 mmol) were added to this solution. After stirring the reaction mixture for 24 hours at room temperature, the crude mixture was purified by preparative HPLC, giving the desired compounds shown below:

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Éster metílico del ácido [5-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)-9H-tioxanten-2-iloxi]acéticoAcid methyl ester [5- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-piran-2-yl) -9H-thioxanten-2-yloxy] acetic

Se añadió carbonato de potasio en polvo (716 mg, 5,18 mmol) a una disolución de 2-(7-amino-9H-tioxanten-4-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (1,01 g, 2,56 mmol) en DMF anhidra (25 ml), seguido de bromoacetato de metilo (400 \mul, 4,1 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 100 horas, tras de lo cual se inactivó mediante la adición gota a gota de agua (75 ml). Se extrajo la mezcla usando AcOEt (3x30 ml). Se combinaron entonces los extractos orgánicos, se secaron usando MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío, dando el compuesto del título en forma de un aceite marrón que se usó sin purificación adicional (1,02 g, 85,7%), m/z (CL-EM, ESP), TR= 4,05 min, (M^{+}+1)= 466.Powdered potassium carbonate (716 mg, 5.18 mmol) was added to a solution of 2- (7-amino-9 H- thioxanten-4-yl) -6-morpholin-4-ylpiran-4-one (1 , 01 g, 2.56 mmol) in anhydrous DMF (25 ml), followed by methyl bromoacetate (400 µL, 4.1 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 100 hours, after which it was quenched by the dropwise addition of water (75 ml). The mixture was extracted using AcOEt (3x30 ml). The organic extracts were then combined, dried using MgSO4, filtered and concentrated in vacuo to give the title compound as a brown oil that was used without further purification (1.02 g, 85.7% ), m / z (LC-MS, ESP), TR = 4.05 min, (M + + 1) = 466. 

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Sal de sodio del ácido [5-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)-9H-tioxanten-2-iloxi]acéticoSodium Salt of Acid [5- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-piran-2-yl) -9H-thioxanten-2-yloxy] acetic

Se añadió NaOH acuoso (2,4 ml, 2,4 mmol, disolución 1 M) a una disolución de éster metílico del ácido [5-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)-9H-tioxanten-2-iloxi]acético (1,02 g, 2,18 mmol) en THF (25 ml). Se agitó la mezcla a 40ºC durante 2 horas, tras de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío, dando un aceite marrón. Se destiló azeotrópicamente el residuo con tolueno (3x10 ml), dando el compuesto del título en forma de un polvo marrón oscuro fino que se usó sin purificación adicional (1,03 g, 100%), m/z (CL-EM, ESP), TR= 3,72 min, (M^{+}+1)^{-} Na^{+}= 452.Aqueous NaOH (2.4 ml, 2.4 mmol, 1 M solution) was added to a solution of [5- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4 H -pyran-2- acid methyl ester] il) -9 H- thioxanten-2-yloxy] acetic acid (1.02 g, 2.18 mmol) in THF (25 ml). The mixture was stirred at 40 ° C for 2 hours, after which it was cooled to room temperature and concentrated in vacuo, giving a brown oil. The residue was azeotropically distilled with toluene (3x10 ml), giving the title compound as a fine dark brown powder that was used without further purification (1.03 g, 100%), m / z (LC-MS, ESP ), TR = 3.72 min, (M + + 1) - Na + = 452. 

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Derivados de 2-[5-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)-9H-tioxanten-2-iloxi]acetamidaDerivatives 2- [5- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4H-pyran-2-yl) -9H-thioxanten-2-yloxy] acetamide

Se diluyó sal de sodio del ácido [5-(6-morfolin-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)-9H-tioxanten-2-iloxi]acético (20 mg, 0,04 mmol) en DMF anhidra (0,5 ml). Se añadió entonces a esta disolución HBTU (33 mg, 0,09 mmol), diisopropiletilamina (74 \mul, 0,2 mmol) y la amina apropiada (0,08 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente, se purificó la mezcla bruta mediante HPLC preparativa, dando los compuestos deseados que se muestran a continuación:Sodium salt of [5- (6-morpholin-4-yl-4-oxo-4 H -pyran-2-yl) -9 H- thioxanten-2-yloxy] acetic acid (20 mg, 0.04) was diluted mmol) in anhydrous DMF (0.5 ml). Then HBTU (33 mg, 0.09 mmol), diisopropylethylamine (74 µL, 0.2 mmol) and the appropriate amine (0.08 mmol) were added to this solution. After stirring the reaction mixture for 24 hours at room temperature, the crude mixture was purified by preparative HPLC, giving the desired compounds shown below: 

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Derivados de 2-[7-(2-aminoetoxi)-9H-tioxanten-4-il]-6-morfolin-4-ilpiran-4-onaDerivatives 2- [7- (2-aminoethoxy) -9H-thioxanten-4-yl] -6-morpholin-4-ylpiran-4-one

Se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 6 mg, 0,15 mmol) a una disolución de 2-(7-hidroxi-9H-tioxanten-4-il)-6-morfolin-4-ilpiran-4-ona (20 mg, 0,05 mmol) en DMA (1 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 30 minutos antes de la adición de 1,2-dibromoetanol (19 mg, 0,1 mmol). Se dejó calentar entonces la mezcla a temperatura ambiente y se agitó de este modo durante 12 horas antes de la adición de la amina apropiada. Se agitó la reacción durante 24 horas adicionales y se purificó la mezcla bruta mediante HPLC preparativa, dando los compuestos deseados que se muestran a continuación:NaH (60% dispersion in mineral oil, 6 mg, 0.15 mmol) was added to a solution of 2- (7-hydroxy-9 H- thioxanten-4-yl) -6-morpholin-4-ylpiran-4 -one (20 mg, 0.05 mmol) in DMA (1 ml) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes before the addition of 1,2-dibromoethanol (19 mg, 0.1 mmol). The mixture was then allowed to warm to room temperature and was thus stirred for 12 hours before the addition of the appropriate amine. The reaction was stirred for an additional 24 hours and the crude mixture was purified by preparative HPLC, giving the desired compounds shown below: 

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B) Ejemplos biológicosB) Biological examples Materiales y procedimientosMaterials and procedures Ensayos de inhibición de ATM in vitro In vitro ATM inhibition assays

Para valorar la acción inhibidora de los compuestos frente a ATM in vitro, se usó el siguiente ensayo para determinar los valores de CI_{50}.To assess the inhibitory action of the compounds against ATM in vitro , the following assay was used to determine IC 50 values.

Se inmunoprecipitó la proteína ATM a partir de extracto nuclear de células HeLa usando antisueros policlonales de conejo generados contra los \sim500 residuos aminoacídicos C-terminales de la proteína ATM humana. Se efectuó la inmunoprecipitación según la metodología descrita por Banin, S. y col. (1998). Se añadieron 10 \mul de ATM inmunoprecipitada en tampón C (Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 6 mM, NaCl 150 mM, ortovanadiato de sodio 0,1 mM, MnCl_{2} 4 mM, ditiotreitol 0,1 mM, 10% de glicerol) a 32,5 \mul de tampón que contenía 1 \mug del sustrato de ATM GSTp53N66 en una placa de polipropileno de 96 pocillos de fondo en V. El sustrato GSTp53N66 es los 66 residuos aminoacídicos aminoterminales de la p53 de tipo silvestre humana condensados con glutation S-transferasa. La ATM fosforila p53 en el residuo de serina 15 (Banin, S. y col. (1998)). Se añadieron entonces concentraciones variables de inhibidor. Se diluyeron todos los compuestos en DMSO, dando una concentración de ensayo final de entre 100 \muM y 0,1 nM, estando el DMSO a una concentración final del 1%. Después de 10 minutos de incubación a 37ºC, se iniciaron las reacciones mediante la adición de 5 \mul de Na-ATP 500 \muM. Después de 1 hora de agitación a 37ºC, se añadieron 150 ml de disolución salina tamponada con fosfato (PBS) a la reacción y se centrifugó la placa a 1500 rpm durante 10 minutos. Se transfirieron entonces 5 \mul de la reacción a una placa blanca opaca de 96 pocillos que contenía 45 \mul de PBS para permitir al sustrato GSTp53N66 unirse a los pocillos de placa. Se cubrió la placa y se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora con agitación antes de desechar los contenidos. Se lavaron los pocillos de la placa dos veces mediante la adición de PBS antes de la adición de albúmina de suero bovino (BSA) al 3% (p/v) en PBS. Se incubó la placa a temperatura ambiente durante 1 hora con agitación antes de desechar los contenidos y se lavó dos veces con PBS. Se añadieron a los pocillos 50 \mul de una dilución 1:10.000 de anticuerpo primario de fosfoserina 15 (Cell Signaling Technology, nº 9284L) en 3% de BSA/PBS para detectar el evento de fosforilación en el residuo de serina 15 de p53 desencadenado por la ATM cinasa. Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente con agitación, se lavaron los pocillos cuatro veces con PBS antes de la adición de anticuerpo secundario conjugado con HRP anticonejo (Pierce, 31462) con agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se lavaron entonces los pocillos cuatro veces con PBS antes de la adición de reactivo de quimioluminiscencia (NEN Renaissance, NEL105). Se agitó entonces brevemente la placa, se cubrió con un sello de placa transparente y se transfirió a un TopCount NXT para recuento quimioluminiscente. Se registraron las cuentas por segundo, después de un tiempo de recuento de un segundo, para cada reacción.ATM protein was immunoprecipitated from nuclear extract of HeLa cells using polyclonal antisera from rabbit generated against the? 500 amino acid residues C-terminals of the human ATM protein. It was done immunoprecipitation according to the methodology described by Banin, S. and cabbage. (1998). 10 µL of immunoprecipitated ATM was added in buffer C (50 mM Hepes, pH 7.4, 6 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 0.1 mM sodium orthovanadiate, 4 mM MnCl 2, 0.1 mM dithiothreitol, 10% glycerol) at 32.5 µl of buffer containing 1 µg of ATM substrate GSTp53N66 on a 96 polypropylene plate V-bottom wells The substrate GSTp53N66 is the 66 residues aminoterminal amino acids of human wild type p53 condensed with glutathione S-transferase. ATM phosphorylate p53 in serine residue 15 (Banin, S. et al. (1998)). Variable concentrations of inhibitor were then added. Be diluted all compounds in DMSO, giving a concentration of final test between 100 µM and 0.1 nM, the DMSO being at a final concentration of 1%. After 10 minutes incubation at 37 ° C, the reactions were initiated by the addition of 5 µl of 500 µM Na-ATP. After 1 hour of stirring at 37 ° C, 150 ml phosphate buffered saline was added (PBS) to the reaction and the plate was centrifuged at 1500 rpm for 10 minutes Then 5 µl of the reaction was transferred to a opaque 96-well white plate containing 45 µl of PBS for allow the substrate GSTp53N66 to join the plate wells. Be covered the plate and incubated at room temperature for 1 hour with agitation before discarding the contents. They washed plate wells twice by adding PBS before the addition of bovine serum albumin (BSA) at 3% (w / v) in PBS. Be incubated the plate at room temperature for 1 hour with stirring before discarding the contents and washed twice with PBS. Be 50 µl of a 1: 10,000 dilution of primary phosphoserine 15 antibody (Cell Signaling Technology, no. 9284L) in 3% BSA / PBS to detect the phosphorylation event in the p53 serine residue 15 triggered by the ATM kinase. After 1 hour incubation at room temperature with Stirring, the wells were washed four times with PBS before addition of secondary antibody conjugated with HRP anti-rabbit (Pierce, 31462) with stirring for 1 hour at room temperature. The wells were then washed four times with PBS before addition of chemiluminescence reagent (NEN Renaissance, NEL105). The plate was then shaken briefly, covered with a transparent plate seal and transferred to a TopCount NXT to chemiluminescent count. Accounts were registered per second, after a counting time of one second, for each reaction.

Se calcula entonces la actividad enzimática para cada compuesto usando la siguiente ecuación:The enzymatic activity is then calculated for Each compound using the following equation:

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Resultados Results Ensayos de ATM in vitro In vitro ATM assays

Se ensayó en los compuestos la actividad de inhibición de ATM usando el procedimiento descrito anteriormente. Se detallan los resultados a continuación como valores de CI_{50} (la concentración a la que se inhibe un 50% de la actividad enzimática). Estos se determinan en un intervalo de concentraciones diferentes, normalmente de 100 \muM hasta 0,1 nM. Dichos valores de CI_{50} se usan como valores comparativos para identificar las potencias de compuesto aumentadas.In the compounds the activity of ATM inhibition using the procedure described above. Be detail the results below as IC_ {50} values (the concentration at which 50% of the enzymatic activity is inhibited). These are determined in a range of different concentrations, normally from 100 µM to 0.1 nM. These IC_ {50} values they are used as comparative values to identify the powers of compound increased.

Los siguientes compuestos tenían valores de CI_{50} de menos de 200 nM: 6, 8, 9, 11, 13-19, 21-129, 148, 153, 164, 170, 172, 181, 182, 200, 240-257, 259-262, 264, 266, 267, 270-272, 274, 277, 280-292, 294-307, 311, 312, 315, 321, 322, 324, 326-331, 333, 336, 338-356, 359, 361, 366, 367, 378, 379, 381-383, 395, 398, 399, 403, 405, 407, 409-411, 414, 416-419, 424, 426, 427, 430, 433-442, 444-446, 450, 454, 455, 457-459, 462, 465-466, 468-469, 471-476, 478, 480, 482, 484, 485, 488-490, 493, 494, 496-497, 499-501, 504-507, 509-513, 515, 516, 518, 520-526, 528, 532-533, 537, 540-542.The following compounds had values of IC 50 of less than 200 nM: 6, 8, 9, 11, 13-19, 21-129, 148, 153, 164, 170, 172, 181, 182, 200, 240-257, 259-262, 264, 266, 267, 270-272, 274, 277, 280-292, 294-307, 311, 312, 315, 321, 322, 324, 326-331, 333, 336, 338-356, 359, 361, 366, 367, 378, 379, 381-383, 395, 398, 399, 403, 405, 407, 409-411, 414, 416-419, 424, 426, 427, 430, 433-442, 444-446, 450, 454, 455, 457-459, 462, 465-466, 468-469, 471-476, 478, 480, 482, 484, 485, 488-490, 493, 494, 496-497, 499-501, 504-507, 509-513, 515, 516, 518, 520-526, 528, 532-533, 537, 540-542.

Los siguientes compuestos tenían valores de CI_{50} de menos de 10 \muM, además de los enumerados anteriormente: 7, 10, 12, 20, 131-147, 149-152, 154-163, 165-169, 171, 173-180, 183-199, 201-238, 256, 258, 263, 265, 268, 269, 273, 275, 276, 278, 279, 293, 308-310, 313, 314, 316-320, 322, 323, 325, 332, 334, 335, 358, 362, 363, 365, 368, 370-375, 377, 380, 384-392, 400-402, 406, 408, 412, 413, 415, 421-423, 425, 428, 429, 431-432, 443, 447-449, 452, 453, 456, 460, 461, 463, 464, 470, 477, 481, 483, 486, 487, 491, 492, 495, 498, 502, 503, 514, 517, 519, 527, 529-531, 534-536, 538.The following compounds had values of IC 50 of less than 10 µM, in addition to those listed Previously: 7, 10, 12, 20, 131-147, 149-152, 154-163, 165-169, 171, 173-180, 183-199, 201-238, 256, 258, 263, 265, 268, 269, 273, 275, 276, 278, 279, 293, 308-310, 313, 314, 316-320, 322, 323, 325, 332, 334, 335, 358, 362, 363, 365, 368, 370-375, 377, 380, 384-392, 400-402, 406, 408, 412, 413, 415, 421-423, 425, 428, 429, 431-432, 443, 447-449, 452, 453, 456, 460, 461, 463, 464, 470, 477, 481, 483, 486, 487, 491, 492, 495, 498, 502, 503, 514, 517, 519, 527, 529-531, 534-536, 538. 

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Referencias citadas en la descripciónReferences cited in the description

Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad al respecto.This list of references cited by the applicant is intended solely to help the reader and not It is part of the European patent document. Although he has put on maximum care in its realization, errors cannot be excluded or omissions and the EPO declines any responsibility to respect.

Documentos de patente citados en la descripciónPatent documents cited in the description

\bullet WO 0393261 A [0013]WO 0393261 A [0013]
\bullet US 20040023968 A [0013]US 20040023968 A [0013]
Documentos no procedentes de patentes citados en la descripciónNon-patent documents cited in the description

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\bulletDaniel et al. Wortmannin potentiates integrasemediated killing of lymphocytes and reduces the efficiency of stable transduction by retroviruses. Mol. Cell Biol., 2001, vol. 21, 1164-72 [0007] Daniel et al . Wortmannin potentiates integrasemediated killing of lymphocytes and reduces the efficiency of stable transduction by retroviruses. Mol. Cell Biol ., 2001 , vol. 21, 1164-72 [0007]

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\bulletChiosis, G et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, vol. 11 (7), 909-913 [0012] Chiosis , G et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 2001 , vol. 11 (7), 909-913 [0012]

\bulletBerge et al. Pharmaceutically Acceptable Salts. J. Pharm. Sci., 1977, vol. 66, 1-19 [0101] Berge et al . Pharmaceutically Acceptable Salts. J. Pharm. Sci ., 1977 , vol. 66, 1-19 [0101]

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\bulletBrown, P.O. Integration of retroviral DNA. Curr Top Microbiol Immunol, 1990, vol. 157, 19-48 [0184] Brown , PO Integration of retroviral DNA. Curr Top Microbiol Immunol , 1990 , vol. 157, 19-48 [0184]

\bullet Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, 1990 [0197]Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company , 1990 [0197]

Claims (66)

1. Un compuesto de fórmula:1. A compound of formula: 106106 e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:and isomers, salts or solvates of same in the that: R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo; yR 1 and R 2 together form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclic having 4 to 8 atoms of ring; Y R^{N1} se selecciona de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster y un grupo amido,R N1 is selected from hydrogen, a group optionally substituted C 1 -C 7 alkyl, a C3-C20 heterocyclyl group optionally substituted, a C 5 -C 20 aryl group optionally substituted, an acyl group, an ester group and a group amido, en la que el grupo alquilo C_{1}-C_{7} puede ser alifático o alicíclico o una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado.in which the alkyl group C_ {1} -C_ {7} can be aliphatic or alicyclic or a combination thereof, and may be partially saturated unsaturated or totally unsaturated. 
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2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{N1} se selecciona de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo acilo y un grupo éster.2. A compound according to claim 1, in the that R N1 is selected from hydrogen, an alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7, a group optionally substituted C 5 -C 20 aryl, a acyl group and an ester group. 3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{N1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan preferiblemente de hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{7}, acilo y amido.3. A compound according to claim 2, in which R N1 is a C 1 -C 2 alkyl group optionally substituted, in which the optional substituents are preferably selected from hydroxyl, alkoxy C 1 -C 7, acyl and amido. 4. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{N1} es un grupo arilo C_{5}-C_{7} opcionalmente sustituido.4. A compound according to claim 2, in which R N1 is a C 5 -C 7 aryl group optionally substituted. 5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{N1} es un grupo fenilo, piridilo o pirimidilo opcionalmente sustituido.5. A compound according to claim 4, in the that R N1 is a phenyl, pyridyl or pyrimidyl group optionally replaced. 6. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{N1} es un grupo acilo, en el que el sustituyente de acilo es un grupo alquilo C_{1}-C_{7} o un grupo arilo C_{5}-C_{7}.6. A compound according to claim 2, in the that R N1 is an acyl group, in which the acyl substituent it is a C 1 -C 7 alkyl group or an aryl group C_ {5} -C_ {7}. 7. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{N1} es un grupo éster, en el que el sustituyente de éster es un grupo alquilo C_{1}-C_{7}.7. A compound according to claim 2, in the that R N1 is an ester group, in which the ester substituent it is a C 1 -C 7 alkyl group. 8. Un compuesto de fórmula II:8. A compound of formula II: 107107 e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:and isomers, salts or solvates of same in the that: R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo; yR 1 and R 2 together form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclic having 4 to 8 atoms of ring; Y R^{C1} es -NR^{3}R^{4}, en la que R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo, o R^{C1} es de fórmula IIa:R C1 is -NR 3 R 4, in which R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, groups optionally substituted C 1 -C 7 alkyl, C 3 -C 20 heterocyclyl groups optionally C5-C20 substituted and aryl groups optionally substituted or formed together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted having 4 to 8 ring atoms, or R C1 is of formula IIa: 108108 en la que R^{C2} se selecciona de un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo éster, un grupo éter y un grupo amino,wherein R C2 is selected from a C 1 -C 7 alkyl group optionally substituted, a C3-C20 heterocyclyl group optionally substituted, an aryl group Optionally substituted C 5 -C 20, a group ester, an ether group and a group Not me, en el que el grupo alquilo C_{1}-C_{7} puede ser alifático o alicíclico, o una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado.in which the alkyl group C 1 -C 7 can be aliphatic or alicyclic, or a combination thereof, and may be partially saturated unsaturated or totally unsaturated. 
         \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R^{C1} es -NR^{3}R^{4}, y R^{3} y R^{4} se seleccionan de H y grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos.9. A compound according to claim 8, in which R C1 is -NR 3 R 4, and R 3 and R 4 are select from H and C 1 -C 7 alkyl groups optionally substituted. 10. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R^{C1} es de fórmula IIa.10. A compound according to claim 8, in which R C1 is of formula IIa. 11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que R^{C2} se selecciona de un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido y un grupo éster.11. A compound according to claim 10, in which R C2 is selected from an alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7, a group C3-C20 heterocyclyl optionally substituted, a C 5 -C 20 aryl group optionally substituted and an ester group. 12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{C2} es un grupo éster y el sustituyente de éster es un grupo alquilo C_{1}-C_{7}.12. A compound according to claim 11, in which R C2 is an ester group and the ester substituent is a C 1 -C 7 alkyl group. 13. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{C2} es un grupo heterociclilo C_{5}-C_{7} opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de anillo de nitrógeno.13. A compound according to claim 11, in which R C2 is a heterocyclyl group Optionally substituted C 5 -C 7 {which It contains at least one nitrogen ring atom. 14. Un compuesto según la reivindicación 11, en la que R^{C2} es un grupo arilo C_{5}-C_{6} opcionalmente sustituido.14. A compound according to claim 11, in which R C2 is a C 5 -C 6 aryl group optionally substituted. 15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que R^{C2} se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido y un grupo heteroarilo C_{5}-C_{6} que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.15. A compound according to claim 14, in which R C2 is selected from optionally substituted phenyl and a C5-C6 heteroaryl group containing one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. 16. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{C2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan de amino, tioéter, éster, arilo C_{5}-C_{20}, heterociclilo C_{3}-C_{20}, aciloxilo, éter y alcoxilo.16. A compound according to claim 11, in which R C2 is a C 1 -C 7 alkyl group optionally substituted, in which the optional substituents are select from amino, thioether, ester, aryl C 5 -C 20, heterocyclyl C 3 -C 20, acyloxy, ether and alkoxy. 17. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R^{C2} es de fórmula IIb:17. A compound according to claim 11, in which R C2 is of formula IIb: 109109 en la que r es de 1 a 3; yin which r is 1 to 3; Y R^{N2} y R^{N3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituidos o conjuntamente forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.R N2 and R N3 are selected independently of hydrogen, alkyl groups Optionally substituted C 1 -C 7, groups C3-C20 heterocyclyl optionally C5-C20 substituted and aryl groups optionally substituted or together form, together with the nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted which has 4 to 8 ring atoms. 
         \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
18. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que R^{N2} y R^{N3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos o conjuntamente forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.18. A compound according to claim 17, in which R N2 and R N3 are independently selected from hydrogen, C 1 -C 7 alkyl groups optionally substituted or together form, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted having 4 to 8 ring atoms. 
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19. Un compuesto de fórmula III:19. A compound of formula III: 110110 e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:and isomers, salts or solvates of same in the that: R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo;R 1 and R 2 together form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclic having 4 to 8 atoms of ring; R^{C3} es de fórmula:R C3 is of the formula: 111111 en la que r es 0 ó 1, y q puede ser 1 ó 2 cuando r es 0 y q es 1 cuando r es 1, ywhere r is 0 or 1, and q can be 1 or 2 when r is 0 and q is 1 when r is 1, Y en la que R^{N4} y R^{N5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo,wherein R N4 and R N5 are selected independently of hydrogen, alkyl groups Optionally substituted C 1 -C 7, groups C3-C20 heterocyclyl optionally C5-C20 substituted and aryl groups optionally substituted or formed together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted having 4 to 8 ring atoms, en el que el grupo alquilo C_{1}-C_{7} puede ser alifático o alicíclico o una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado.in which the alkyl group C_ {1} -C_ {7} can be aliphatic or alicyclic or a combination thereof, and may be partially saturated unsaturated or totally unsaturated. 
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20. Un compuesto según la reivindicación 19, en la que r=0.20. A compound according to claim 19, in which r = 0. 21. Un compuesto según la reivindicación 19 o la reivindicación 20, en el que R^{N4} y R^{N5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.21. A compound according to claim 19 or the claim 20, wherein R N4 and R N5 are selected independently of hydrogen, alkyl groups C 1 -C 7 optionally substituted or form together, together with the nitrogen atom to which they are attached, an optionally substituted heterocyclic ring having 4 to 8 ring atoms 22. Un compuesto según la reivindicación 21, en el que uno de R^{N4} y R^{N5} es un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el otro es preferiblemente H y los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxilo, amino, ciano, heterociclilo C_{3}-C_{20} y arilo C_{5}-C_{20} (más preferiblemente arilo C_{5}-C_{7}).22. A compound according to claim 21, in which one of R N4 and R N5 is an alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7, the other is preferably H and the optional substituents are selected from hydroxyl, amino, cyano, heterocyclyl C 3 -C 20 and aryl C 5 -C 20 (more preferably aryl C_ {5} -C_ {7}). 23. Un compuesto según la reivindicación 19 o la reivindicación 20, en el que uno de R^{N4} y R^{N5} es de fórmula IIb:23. A compound according to claim 19 or the claim 20, wherein one of R N4 and R N5 is of formula IIb: 112112 en la que r es de 1 a 3; yin which r is 1 to 3; Y R^{N2} y R^{N3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.R N2 and R N3 are selected independently of hydrogen, alkyl groups Optionally substituted C 1 -C 7, groups C3-C20 heterocyclyl optionally C5-C20 substituted and aryl groups optionally substituted or formed together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted having 4 to 8 ring atoms. 
         \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
24. Un compuesto según la reivindicación 23, en el que R^{N2} y R^{N3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.24. A compound according to claim 23, in which R N2 and R N3 are independently selected from hydrogen, C 1 -C 7 alkyl groups optionally substituted or formed together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted having 4 to 8 ring atoms. 25. Un compuesto según la reivindicación 19 o la reivindicación 20, en el que R^{N4} y R^{N5} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo seleccionado de piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina y morfolino.25. A compound according to claim 19 or the claim 20, wherein R N4 and R N5 form together, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring selected from piperidine, homopiperidine, piperazine, homopiperazine and morpholino. 26. Un compuesto según la reivindicación 25, en el que el anillo es piperazina u homopiperazina y el otro átomo de anillo de nitrógeno está sustituido con un grupo seleccionado de un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido.26. A compound according to claim 25, in which the ring is piperazine or homopiperazine and the other atom of nitrogen ring is substituted with a group selected from a C 1 -C 7 alkyl group optionally substituted, a C3-C20 heterocyclyl group optionally substituted, an aryl group Optionally substituted C 5 -C 20, a group acyl, an ester group or an amido group. 27. Un compuesto de fórmula IV:27. A compound of formula IV: 
         \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
113113 e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:and isomers, salts or solvates of same in the that: R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo;R 1 and R 2 together form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclic having 4 to 8 atoms of ring; R^{N6} es de fórmula:R N6 is of the formula: 
         \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
114114 en la que R^{N7} y R^{N8} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo,in which R N7 and R N8 are independently select hydrogen, alkyl groups Optionally substituted C 1 -C 7, groups C3-C20 heterocyclyl optionally C5-C20 substituted and aryl groups optionally substituted or formed together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted having 4 to 8 atoms of ring, en el que el grupo C_{1}-C_{7} puede ser alifático o alicíclico o una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado.in which the group C_ {1} -C_ {7} can be aliphatic or alicyclic or a combination thereof, and may be partially saturated unsaturated or totally unsaturated. 
         \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
28. Un compuesto según la reivindicación 27, en el que R^{N7} y R^{N8} se seleccionan de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos y grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.28. A compound according to claim 27, in which R N7 and R N8 are selected from hydrogen, groups optionally substituted C 1 -C 7 alkyl and C 3 -C 20 heterocyclyl groups optionally substituted or formed together, together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted which has 4 to 8 ring atoms. 29. Un compuesto según la reivindicación 28, en el que uno de R^{N7} y R^{N8} es un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el otro es H y los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxilo, amino, cicloalquilo C_{4}-C_{7}, heterociclilo C_{3}-C_{20} y arilo C_{5}-C_{20}.29. A compound according to claim 28, in which one of R N7 and R N8 is an alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7, the other is H and the optional substituents are selected from hydroxyl, amino, C 4 -C 7 cycloalkyl, heterocyclyl C 3 -C 20 and aryl C_ {5} -C_ {20}. 30. Un compuesto según la reivindicación 27, en el que uno de R^{N7} y R^{N8} es de fórmula IIb:30. A compound according to claim 27, in which one of R N7 and R N8 is of formula IIb: 115115 en la que r es de 1 a 3; yin which r is 1 to 3; Y R^{N2} y R^{N3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.R N2 and R N3 are selected independently of hydrogen, alkyl groups Optionally substituted C 1 -C 7, groups C3-C20 heterocyclyl optionally C5-C20 substituted and aryl groups optionally substituted or formed together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted having 4 to 8 ring atoms. 
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31. Un compuesto según la reivindicación 30, en el que R^{N2} y R^{N3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.31. A compound according to claim 30, in which R N2 and R N3 are independently selected from hydrogen, C 1 -C 7 alkyl groups optionally substituted or formed together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted having 4 to 8 ring atoms. 32. Un compuesto según la reivindicación 28, en el que R^{N7} y R^{N8} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo seleccionado de pirrol, piperidina, piperazina, homopiperazina y morfolino.32. A compound according to claim 28, in which R N7 and R N8 together form, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a ring selected from pyrrole, piperidine, piperazine, homopiperazine and morpholino. 33. Un compuesto según la reivindicación 32, en el que el anillo es piperazina u homopiperazina y el otro átomo de anillo de nitrógeno está sustituido con un grupo seleccionado de un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster y un grupo amido.33. A compound according to claim 32, in which the ring is piperazine or homopiperazine and the other atom of nitrogen ring is substituted with a group selected from a C 1 -C 7 alkyl group optionally substituted, a C3-C20 heterocyclyl group optionally substituted, an aryl group Optionally substituted C 5 -C 20, a group acyl, an ester group and an amido group. 34. Un compuesto de fórmula V:34. A compound of formula V: 
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116116 
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e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:and isomers, salts or solvates of same in the that: R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo;R 1 and R 2 together form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclic having 4 to 8 atoms of ring; n es 1 ó 2; yn is 1 or 2; Y R^{N9} se selecciona de un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido;R N9 is selected from an alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7, a group C3-C20 heterocyclyl optionally substituted, a C 5 -C 20 aryl group optionally substituted, an acyl group, an ester group or a group amido; con la condición de que R^{N9} no sea un grupo metilo no sustituido, en el que el grupo alquilo C_{1}-C_{7} puede ser alifático o alicíclico, o una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado.with the proviso that R N9 is not a group unsubstituted methyl, in which the alkyl group C 1 -C 7 can be aliphatic or alicyclic, or a combination thereof, and may be partially saturated unsaturated or totally unsaturated. 
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35. Un compuesto según la reivindicación 34, en el que R^{N9} se selecciona de un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido o un grupo acilo; con la condición de que R^{N9} no sea un grupo metilo no sustituido.35. A compound according to claim 34, in which R N9 is selected from an alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7, a group C3-C20 heterocyclyl optionally substituted, a C 5 -C 20 aryl group optionally substituted or an acyl group; with the condition of R N9 is not an unsubstituted methyl group. 36. Un compuesto según la reivindicación 35, en el que R^{N9} es un grupo alquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{7}, acilo y amido.36. A compound according to claim 35, in which R N9 is a C 1 -C 2 alkyl group optionally substituted, in which the optional substituents are selected from hydroxyl, C 1 -C 7 alkoxy, acyl and amido. 37. Un compuesto según la reivindicación 35, en el que R^{N9} es un grupo fenilo, piridilo o pirimidilo opcionalmente sustituido.37. A compound according to claim 35, in which R N9 is a phenyl, pyridyl or pyrimidyl group optionally substituted. 38. Un compuesto según la reivindicación 35, en el que R^{N9} es un grupo acilo, en el que el sustituyente acilo es un grupo alquilo C_{1}-C_{7} o un grupo arilo C_{5}-C_{7}.38. A compound according to claim 35, in which R N9 is an acyl group, in which the acyl substituent it is a C 1 -C 7 alkyl group or an aryl group C_ {5} -C_ {7}. 
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39. Un compuesto de fórmula VI:39. A compound of formula VI: 117117 e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:and isomers, salts or solvates of same in the that: R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo; yR 1 and R 2 together form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclic having 4 to 8 atoms of ring; Y R^{C4} es de fórmula:R C4 is of the formula: 118118 en la que r es 0 ó 1, y q puede ser 1 ó 2 cuando r es 0 y q es 1 cuando r es 1, ywhere r is 0 or 1, and q can be 1 or 2 when r is 0 and q is 1 when r is 1, Y en la que R^{N4} y R^{N5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituidos, grupos arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo,wherein R N4 and R N5 are selected independently of hydrogen, alkyl groups Optionally substituted C 1 -C 7, groups C3-C20 heterocyclyl optionally substituted, C 5 -C 20 aryl groups optionally substituted or formed together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted having 4 to 8 ring atoms, en el que el grupo alquilo C_{1}-C_{7} puede ser alifático o alicíclico o una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado.in which the alkyl group C_ {1} -C_ {7} can be aliphatic or alicyclic or a combination thereof, and may be partially saturated unsaturated or totally unsaturated. 
         \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
40. Un compuesto según la reivindicación 39, en el que r=0.40. A compound according to claim 39, in the one that r = 0. 41. Un compuesto según la reivindicación 39 ó 40, en el que R^{N4} y R^{N5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.41. A compound according to claim 39 or 40, wherein R N4 and R N5 are independently selected of hydrogen, C 1 -C 7 alkyl groups optionally substituted or formed together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted having 4 to 8 ring atoms. 42. Un compuesto según la reivindicación 41, en el que uno de R^{N4} y R^{N5} es un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el otro es preferiblemente H y los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxilo, halo, alcoxilo C_{1}-C_{7}, tiol, tioéter C_{1}-C_{7}, amino, éster, ciano, heterociclilo C_{3}-C_{20} y arilo C_{5}-C_{20}.42. A compound according to claim 41, in which one of R N4 and R N5 is an alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7, the other is preferably H and the optional substituents are selected from hydroxyl, halo, C 1 -C 7 alkoxy, thiol, C 1 -C 7 thioether, amino, ester, cyano, C 3 -C 20 heterocyclyl and aryl C_ {5} -C_ {20}. 43. Un compuesto según la reivindicación 39 o la reivindicación 40, en el que uno de R^{N4} y R^{N5} es de fórmula IIb:43. A compound according to claim 39 or the claim 40, wherein one of R N4 and R N5 is of formula IIb: 119119 en la que r es de 1 a 3; yin which r is 1 to 3; Y R^{N2} y R^{N3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.R N2 and R N3 are selected independently of hydrogen, alkyl groups Optionally substituted C 1 -C 7, groups C3-C20 heterocyclyl optionally C5-C20 substituted and aryl groups optionally substituted or formed together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted having 4 to 8 ring atoms. 
         \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
44. Un compuesto según la reivindicación 43, en el que R^{N2} y R^{N3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.44. A compound according to claim 43, in which R N2 and R N3 are independently selected from hydrogen, C 1 -C 7 alkyl groups optionally substituted or formed together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted having 4 to 8 ring atoms. 45. Un compuesto según la reivindicación 44, en el que R^{N4} y R^{N5} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo seleccionado de piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina y morfolino.45. A compound according to claim 44, in which R N4 and R N5 together form, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a ring selected from piperidine, homopiperidine, piperazine, homopiperazine and morpholino 46. Un compuesto según la reivindicación 45, en el que el anillo es piperazina u homopiperazina y el otro átomo de anillo de nitrógeno está sustituido con un grupo seleccionado de un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo éster y un grupo amido.46. A compound according to claim 45, in which the ring is piperazine or homopiperazine and the other atom of nitrogen ring is substituted with a group selected from a C 1 -C 7 alkyl group optionally substituted, a C3-C20 heterocyclyl group optionally substituted, an aryl group Optionally substituted C 5 -C 20, a group ester and an amido group. 47. Un compuesto de fórmula VII:47. A compound of formula VII: 
         \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
120120 
         \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:and isomers, salts or solvates of same in the that: R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo; yR 1 and R 2 together form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclic having 4 to 8 atoms of ring; Y R^{N10} y R^{N11} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo,R N10 and R N11 are selected independently of hydrogen, alkyl groups Optionally substituted C 1 -C 7, groups C3-C20 heterocyclyl optionally C5-C20 substituted and aryl groups optionally substituted or formed together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted having 4 to 8 ring atoms, en el que el grupo alquilo C_{1}-C_{7} puede ser alifático o alicíclico o una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado.in which the alkyl group C_ {1} -C_ {7} can be aliphatic or alicyclic or a combination thereof, and may be partially saturated unsaturated or totally unsaturated. 
         \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
48. Un compuesto según la reivindicación 47, en el que R^{N10} y R^{N11} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.48. A compound according to claim 47, in which R N10 and R N11 are independently selected from hydrogen, C 1 -C 7 alkyl groups optionally substituted or formed together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted having 4 to 8 ring atoms. 49. Un compuesto según la reivindicación 48, en el que uno de R^{N10} y R^{N11} es un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el otro es H y los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxilo, halo, ciano, NH_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{7}, tioéter C_{1}-C_{7}, heterociclilo C_{3}-C_{20} y arilo C_{5}-C_{20}.49. A compound according to claim 48, in which one of R N10 and R N11 is an alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7, the other is H and optional substituents are selected from hydroxyl, halo, cyano, NH 2, C 1 -C 7 alkoxy, thioether C 1 -C 7, heterocyclyl C 3 -C 20 and aryl C_ {5} -C_ {20}. 50. Un compuesto según la reivindicación 48, en el que R^{N10} y R^{N11} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo seleccionado de piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina, morfolino y tiomorfolino.50. A compound according to claim 48, in which R N10 and R N11 together form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring selected from piperidine, homopiperidine, piperazine, homopiperazine, morpholino and thiomorpholino 51. Un compuesto según la reivindicación 50, en el que el anillo es piperazina u homopiperazina y el otro átomo de anillo de nitrógeno está sustituido con un grupo seleccionado de un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster y un grupo amido.51. A compound according to claim 50, in which the ring is piperazine or homopiperazine and the other atom of nitrogen ring is substituted with a group selected from a C 1 -C 7 alkyl group optionally substituted, a C3-C20 heterocyclyl group optionally substituted, an aryl group Optionally substituted C 5 -C 20, a group acyl, an ester group and an amido group. 
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52. Un compuesto de fórmula VIII:52. A compound of formula VIII: 121121 e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:and isomers, salts or solvates of same in the that: R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocicilo opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo; yR 1 and R 2 together form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclyl having 4 to 8 atoms of ring; Y R^{N12} y R^{N13} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4 a 8 átomos de anillo,R N12 and R N13 are selected independently of hydrogen, alkyl groups Optionally substituted C 1 -C 7, groups C3-C20 heterocyclyl optionally C5-C20 substituted and aryl groups optionally substituted, or together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted from 4 to 8 ring atoms, en el que el grupo alquilo C_{1}-C_{7} puede ser alifático o alicíclico o una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado.in which the alkyl group C_ {1} -C_ {7} can be aliphatic or alicyclic or a combination thereof, and may be partially saturated unsaturated or totally unsaturated. 
         \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
53. Un compuesto según la reivindicación 52, en el que R^{N12} y R^{N13} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo.53. A compound according to claim 52, in which R N12 and R N13 are independently selected from hydrogen, C 1 -C 7 alkyl groups optionally substituted or formed together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted having 4 to 8 ring atoms. 54. Un compuesto según la reivindicación 52, en el que uno de R^{N12} y R^{N13} es un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el otro es H y los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxilo, halo, ciano, NH_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{7}, tioéter C_{1}-C_{7}, heterociclilo C_{3}-C_{20} y arilo C_{5}-C_{20}.54. A compound according to claim 52, in which one of R N12 and R N13 is an alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7, the other is H and optional substituents are selected from hydroxyl, halo, cyano, NH 2, C 1 -C 7 alkoxy, thioether C 1 -C 7, heterocyclyl C 3 -C 20 and aryl C_ {5} -C_ {20}. 55. Un compuesto según la reivindicación 52, en el que R^{N12} y R^{N13} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo seleccionado de piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina, morfolino y tiomorfolino.55. A compound according to claim 52, in which R N12 and R N13 together form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring selected from piperidine, homopiperidine, piperazine, homopiperazine, morpholino and thiomorpholino 56. Un compuesto según la reivindicación 55, en el que el anillo es piperazina u homopiperazina, y el otro átomo de anillo de nitrógeno está sustituido con un grupo seleccionado de un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo éster o un grupo amido.56. A compound according to claim 55, in which the ring is piperazine or homopiperazine, and the other atom of nitrogen ring is substituted with a group selected from a C 1 -C 7 alkyl group optionally substituted, a C3-C20 heterocyclyl group optionally substituted, an aryl group Optionally substituted C 5 -C 20, a group acyl, an ester group or an amido group. 57. Un compuesto de fórmula IX:57. A compound of formula IX: 122122 e isómeros, sales o solvatos del mismo, en la que:and isomers, salts or solvates of same in the that: R^{1} y R^{2} forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo; yR 1 and R 2 together form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a ring optionally substituted heterocyclyl having 4 to 8 atoms of ring; Y R^{C5} es de fórmula:R C5 is of the formula: 123123 en la que q es 1 ó 2, yin which q is 1 or 2, Y en la que R^{N4} y R^{N5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos, grupos heterociclilo C_{3}-C_{20} opcionalmente sustituidos y grupos arilo C_{5}-C_{20} opcionalmente sustituidos o forman conjuntamente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de anillo,wherein R N4 and R N5 are selected independently of hydrogen, alkyl groups Optionally substituted C 1 -C 7, groups C3-C20 heterocyclyl optionally C5-C20 substituted and aryl groups optionally substituted or formed together, together with the atom of nitrogen to which they are attached, a heterocyclic ring optionally substituted having 4 to 8 ring atoms, en el que el grupo alquilo C_{1}-C_{7} puede ser alifático o alicíclico o una combinación de los mismos, y puede estar saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado.in which the alkyl group C_ {1} -C_ {7} can be aliphatic or alicyclic or a combination thereof, and may be partially saturated unsaturated or totally unsaturated. 
         \vskip1.000000\baselineskip\ vskip1.000000 \ baselineskip
58. Un compuesto según la reivindicación 57, en el que q= 2.58. A compound according to claim 57, in the one that q = 2. 59. Un compuesto según la reivindicación 57 ó 58, en el que R^{N4} y R^{N5} se seleccionan independientemente de hidrógeno y grupos alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituidos.59. A compound according to claim 57 or 58, wherein R N4 and R N5 are independently selected of hydrogen and C 1 -C 7 alkyl groups optionally substituted. 60. Un compuesto según la reivindicación 59, en el que uno de R^{N4} y R^{N5} es un grupo alquilo C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido, el otro es H y los sustituyentes opcionales se seleccionan de hidroxilo, amino, ciano, heterociclilo C_{3}-C_{20} y arilo C_{5}-C_{20}.60. A compound according to claim 59, in which one of R N4 and R N5 is an alkyl group Optionally substituted C 1 -C 7, the other is H and the optional substituents are selected from hydroxyl, amino, cyano, C 3 -C 20 heterocyclyl and aryl C_ {5} -C_ {20}. 61. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60, en el que R^{1} y R^{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo seleccionado de morfolino y tiomorfolino.61. A compound according to any one of the claims 1 to 60, wherein R 1 and R 2 together form with the nitrogen atom to which they are attached, a ring selected from morpholino and thiomorpholino. 62. Una composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.62. A composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 61 and a vehicle or pharmaceutically acceptable diluent. 63. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 para uso en un procedimiento de terapia.63. A compound according to any one of the claims 1 to 61 for use in a therapy procedure. 64. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mejorada por la inhibición de ATM.64. The use of a compound according to any one of claims 1 to 61 in the preparation of a medicament for the treatment of a disease enhanced by the inhibition of ATM. 65. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 en la preparación de un medicamento para uso como coadyuvante en la terapia del cáncer.65. The use of a compound according to any one of claims 1 to 61 in the preparation of a medicament for use as an adjunct in cancer therapy. 66. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por retrovirus.66. The use of a compound according to any one of claims 1 to 61 in the preparation of a medicament for the treatment of a retrovirus mediated disease.
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