ES2340261T3 - Composicion estable que comprende particulas en una matriz acuosa congelada. - Google Patents
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Abstract
Composición de una suspensión de un agente farmacéutico orgánico poco soluble en agua que comprende partículas del compuesto y un excipiente en una cantidad del 0,001% al 20% con respecto al peso total de la composición suspendida en una matriz acuosa congelada, caracterizada porque el excipiente incluye dos o más modificadores superficiales seleccionados de entre agentes tensioactivos aniónicos, agentes tensioactivos catiónicos, agentes tensioactivos no iónicos y modificadores biológicos activos superficiales, donde los modificadores biológicos activos superficiales se seleccionan de entre el grupo consistente en albúmina, caseína, heparina, hirudina u otras proteínas, y caracterizada porque más del 99% aproximadamente de las partículas tiene un tamaño de partícula inferior a 5 micras.
Description
Composición estable que comprende partículas en
una matriz acuosa congelada.
La presente invención describe una composición
de una suspensión estable de un compuesto poco soluble en agua que
comprende partículas del compuesto suspendido en una matriz acuosa
congelada y el método para su preparación. La composición es
estable durante un período de tiempo prolongado, preferentemente
seis meses o más.
Cada vez se formulan más compuestos
farmacéuticos poco solubles o insolubles en soluciones acuosas.
Estos compuestos representan un desafío en cuanto a su
administración en forma inyectable. Los medicamentos insolubles en
agua pueden tener ventajas significativas cuando se formulan como
suspensión estable de partículas submicrométricas. El control
exacto del tamaño de partícula es esencial para la seguridad y el
uso eficaz de estas formulaciones. Las partículas deben tener un
diámetro inferior a siete micras para pasar de forma segura a través
de los capilares sin causar embolias (Allen y col., 1987; Davis and
Taube, 1978; Schroeder y col., 1978; Yokel y col., 1981). Una
solución a este problema es la producción de partículas
extremadamente pequeñas del candidato a medicamento insoluble y la
creación de una suspensión microparticulada o nanoparticulada. De
esta forma, los medicamentos que antes no se podían formular en un
sistema basado en agua se pueden obtener adecuadamente para la
administración intravenosa. Adecuadamente, para la administración
intravenosa es necesario un pequeño tamaño de partícula (< 7
\mum), baja toxicidad (a partir de componentes de formulación
tóxicos o disolventes residuales) y biodisponibilidad de las
partículas del medicamento después de la administración.
Las suspensiones también pueden ser adecuadas
para la administración oral, intramuscular, pulmonar, tópica o
subcutánea. Cuando se administran por estas vías, puede resultar
conveniente un tamaño de partícula en el rango de 5 a 100
micras.
Las suspensiones pueden carecer de la suficiente
estabilidad física y química cuando se almacenan durante un período
de tiempo prolongado. La inestabilidad física se produce cuando las
partículas se agregan formando partículas más grandes, lo cual es
resultado, en general, de un tamaño de partícula pequeño. Se puede
producir una maduración de Ostwald-Mie debido al
pequeño radio de las partículas y al incremento concomitante de la
actividad superficial, por tanto en la solubilidad. En particular,
las nanopartículas tienen una muy alta relación superficie:volumen,
lo que mejora su velocidad de disolución y solubilidad. Como
consecuencia, las partículas se pueden solubilizar en la
suspensión, lo que viene seguido de una recristalización para formar
cristales grandes. La agregación y el crecimiento de los cristales
resultan en suspensiones de nanopartículas con un tamaño de
partícula más grande y variable. Las suspensiones con partículas
superiores a 7 \mum ya no son adecuadas para la administración
intravenosa.
En suspensión, el ingrediente activo puede
experimentar también una degradación y, con el tiempo, resultar en
una actividad reducida debido a la interacción con el medio de
suspensión. Una ligera disolución puede acelerar incluso la
degradación del ingrediente activo. La velocidad de degradación
química depende del tamaño de partícula, de la solubilidad
intrínseca y de la naturaleza química del ingrediente activo.
Es muy conveniente disponer de una preparación
farmacéutica de una suspensión acuosa con una larga vida útil,
preferentemente de seis meses como mínimo, en términos de
estabilidad tanto física como química.
Se han descrito en la técnica anterior varios
métodos para limitar la agregación y el crecimiento de los cristales
de nanopartículas en suspensión para mejorar su estabilidad física
así como su vida útil. Un método incluye el paso de añadir
estabilizadores superficiales a las preparaciones. Los
estabilizadores superficiales adecuados incluyen agentes
tensioactivos, polímeros, modificadores del punto de turbidez (véase
las patentes de Estados Unidos Nº 5.298.262, 5.346.702 y
5.470.583), modificadores del crecimiento de cristales (véase la
patente de Estados Unidos Nº 5.665.331) y crioprotectores (véase la
patente de Estados Unidos Nº 5.302.401). Aunque dichas
aproximaciones han tenido éxito limitando la agregación de
partículas, así como el crecimiento de los cristales, puede que no
se encuentren agentes superficiales activos que permitirían el
almacenamiento prolongado de la suspensión en su estado líquido, a
temperatura ambiente o en el frigorífico. O, si se encontrasen tales
agentes estabilizadores, puede que tengan perfiles de toxicidad no
convenientes.
Otra aproximación para inhibir la agregación y
el crecimiento de los cristales de las nanopartículas consiste en
limitar el tamaño medio de partícula a un estrecho rango, de
aproximadamente 150 nm a aproximadamente 350 nm, tal como se
describe en Liversidge y col, en la patente de Estados Unidos Nº
6.267.989. La patente Nº 6.267.989 describe que la agregación y el
crecimiento de los cristales se minimizan cuando las partículas se
encuentran en este rango de tamaño. Sin embargo, el estrecho rango
del tamaño de partícula limita sus aplicaciones. Para algunas
aplicaciones, puede resultar conveniente tener suspensiones de
nanopartículas con un tamaño de partícula superior a 400 nm. Estas
aplicaciones incluyen, sin limitarse a las mismas, la administración
oral, subcutánea o intramuscular, donde el tamaño de partícula
conveniente puede ser de 5 a 100 micras. En otras formulaciones, el
tamaño de partícula conveniente puede ser inferior a 100 nm. Esto se
pone de manifiesto, por ejemplo, en partículas diseñadas para
evitar el RES (sistema reticuloendotelial). Dichas partículas de
larga circulación pueden migrar también por la vasculatura suelta,
fenestrada, tal como aquella asociada a ciertos tumores cancerosos.
Esto facilitaría la focalización pasiva de estos tumores.
Yiv y col. describen, en la patente de Estados
Unidos Nº 6.245.349, una formulación estable de nanopartículas
lipídicas de medicamentos lipofílicos y anfipáticos. La formulación
es una microemulsión aceite-en-agua
que se compone de fosfolípidos, propilenglicol, polietilenglicol,
un agente tensioactivo y agua. Un componente oleoso tal como un
triglicérido es opcional. Los componentes se mezclan juntos para
formar una emulsión. El tamaño medio de partícula debe ser inferior
a 200 m para la preparación, que se debe esterilizar por filtración.
La composición se puede almacenar en forma concentrada o en forma
diluida. La forma diluida incluye un tampón acuoso y es estable en
un rango de temperaturas de aproximadamente -50ºC a aproximadamente
40ºC. En el Ejemplo 1, la composición se almacenó a -20ºC durante
21 días sin que se evidenciara una separación de fases, un cambio
en el tamaño de partícula o una cristalización del medicamento. El
método, sin embargo, se limita a dispersiones
aceite-en-agua con un tamaño de
partícula inferior a 200 nm en las que todos los componentes son
líquidos. Estas dispersiones se esterilizan generalmente mediante
esterilización por filtración, lo que exige que la dispersión pase
por filtros de un tamaño de poro de 220 nm.
La técnica anterior describe también métodos
para mejorar la estabilidad química de preparaciones con
nanopartículas durante un almacenamiento prolongado. La
aproximación general consiste en eliminar el medio acuoso mediante
liofilización y almacenar las nanopartículas en forma liofilizada,
seca. Se describe un ejemplo en el Ejemplo 6 de la patente de
Estados Unidos Nº 5.091.187. En general, se requiere una diálisis
antes de la liofilización para eliminar cualquier soluto indeseado,
tal como una sal, o para impedir la concentración de dichos solutos
durante el proceso de liofilización. Los pasos adicionales de
diálisis y liofilización incrementan los costes de producción, ya
que la diálisis es un proceso que lleva mucho tiempo y la
liofilización es un proceso que consume energía. Además, la
preparación liofilizada requiere la reconstitución con un medio
dispersante apropiado antes de la administración por inyección (de
forma intravenosa, intramuscular o subcutánea) u oral. Esto exige
más trabajo en la administración del agente farmacéutico, así como
la aparición potencial de errores humanos que pueden producirse
durante la reconstitución.
Como parte del esfuerzo para desarrollar nuevos
métodos para la estabilización de estas suspensiones hemos
descubierto que la congelación puede circunvenir estos mecanismos de
inestabilidad mediante el revestimiento de las partículas de
medicamento con una matriz acuosa congelada. A temperaturas tan
bajas como éstas, la solubilidad del medicamento se reduce y la
viscosidad muy elevada del medio acuoso desfavorece la difusión del
medicamento disuelto fuera de la partícula sólida. Esto incluye
nucleación, crecimiento de los cristales y maduración de Ostwald.
Temperaturas más bajas aumentan también la estabilidad química
ralentizando la degradación del medicamento en el medio acuoso.
Puede tener lugar también la cristalización del agua, por ejemplo
por debajo del punto eutéctico de la mezcla, eliminando así la
posibilidad de formar una fase en solución que contenga el
medicamento, el cual puede experimentar una nucleación secundaria,
un crecimiento de cristales y una maduración de Ostwald.
Las nanopartículas de la invención se pueden
preparar mediante cualquier método conocido en la técnica. Una
aproximación se concentra en la reducción del tamaño de las
partículas que suministran el medicamento. En una serie de patentes
que incluyen las patentes de Estados Unidos Nº 6.228.399, 6.086.376,
5.922.355 y 5.660.858, Parikh y col., se describe que se puede
utilizar la sonicación para preparar micropartículas de un compuesto
insoluble en agua. Entre estas patentes, la patente de Estados
Unidos Nº 5.922.355 describe una mejora de un método que emplea la
sonicación para fabricar partículas más pequeñas. La mejora
comprende mezclar un agente farmacológico activo con un fosfolípido
y con agentes tensioactivos en un sistema acuoso de una sola fase y
la aplicación de energía al sistema para producir partículas más
pequeñas. Sin embargo, no se cita la estabilización de la
suspensión mediante congelación.
La patente de Estados Unidos Nº 5.091.188,
publicada por Haynes, describe también la reducción del tamaño de
partícula de un medicamento insoluble en agua farmacológicamente
activo y el empleo de un recubrimiento lipídico en las partículas
para producir una forma sólida. La patente se dirige a una
composición farmacéutica que consiste esencialmente en una
suspensión acuosa de partículas sólidas de medicamento con un
diámetro de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 micras. El
revestimiento lipídico sujeto a la superficie de las partículas
actúa para estabilizarlas. La composición se produce mediante la
adición del medicamento al agua en presencia de agentes
tensioactivos lipídicos formadores de membrana y luego la reducción
del tamaño de partícula dentro de la suspensión acuosa. Sin
embargo, no se cita la congelación de la suspensión como método de
estabilización.
La patente de Estados Unidos Nº 5.858.410
describe una nanosuspensión farmacéutica adecuada para la
administración parenteral. La patente Nº 5.858.410 indica que al
someter al menos un compuesto sólido terapéuticamente activo
disperso en un disolvente a una homogeneización a alta presión en un
homogeneizador a pistón de intervalos para formar partículas con un
diámetro medio, determinado por espectroscopía de correlación de
fotones (PCS), de 10 nm a 1.000 nm, la proporción de partículas
superiores a 5 micras en la población total es inferior al 0,1%
(distribución del número de partículas determinada con un contador
Coulter), sin conversión previa en una masa fundida, donde el
compuesto activo es sólido a temperatura ambiente y es insoluble,
sólo poco soluble o moderadamente soluble en agua, medios acuosos
y/o disolventes orgánicos. Los Ejemplos de la patente Nº 5.858.410
mencionan la molienda por chorro antes de la homogeneización.
La patente de Estados Unidos Nº 5.145.684
describe otra aproximación para proporcionar nanopartículas de
medicamentos insolubles para el suministro parenteral mediante la
reducción del tamaño de partícula. La patente Nº 5.145.684 describe
la molienda en húmedo de un medicamento insoluble en presencia de un
modificador superficial para proporcionar partículas de medicamento
con un tamaño medio de partícula eficaz inferior a 400 nm. La
patente Nº 5.145.684 hace hincapié en la conveniencia de no
utilizar disolventes en su proceso. La patente Nº 5.145.684 indica
que el modificador superficial es adsorbido en la superficie de la
partícula del medicamento en una cantidad suficiente como para
impedir la aglomeración en partículas más grandes.
Además de reducir físicamente el tamaño de
partícula del medicamento y recubrir las partículas con un
estabilizador superficial, se pueden preparar también
nanopartículas por medio de varios métodos de precipitación. Estos
métodos implican típicamente la disolución del medicamento en un
disolvente como fase continua, lo cual se sigue del cambio de las
condiciones de la solución en una fase no continua para que las
partículas finas se separen por precipitación en la fase no
continua. Normalmente se utiliza un agente de recubrimiento o un
estabilizante superficial para que se co-precipite
con el medicamento con el fin de estabilizar las partículas.
Ejemplos de estos métodos de precipitación son microprecipitación
con disolvente y antidisolvente, precipitación por inversión de
fase, precipitación por cambio de pH, precipitación con fluido
supercrítico y precipitación por cambio de temperatura.
Ejemplos de técnicas de precipitación adecuadas
incluyen la preparación de suspensiones de nanopartículas tal como
se describe en las Solicitudes de Patente de Estados Unidos Nº de
serie 60/258.160; 09/874.799; 09/874.637; 09/874.499 y 09/953.979.
Estas solicitudes describen la formación de pequeñas partículas de
compuestos orgánicos mediante la disolución del compuesto orgánico
en un disolvente orgánico miscible en agua, seguida de precipitación
de los compuestos orgánicos en un medio acuoso para formar una
presuspensión, seguida de la adición de energía a la presuspensión
para estabilizar un recubrimiento de la partícula, para modificar la
estructura reticular de la partícula o para reducir el tamaño de
partícula. Preferentemente el proceso se utiliza para preparar una
suspensión de un compuesto farmacéuticamente activo poco soluble en
agua.
La patente de Estados Unidos Nº 5.118.528
describe un proceso para preparar nanopartículas mediante
precipitación con disolventes y antidisolventes. El proceso incluye
las etapas de (1) preparar una fase líquida de una sustancia en un
disolvente o en una mezcla de disolventes a la que se puede añadir
uno o más agentes tensioactivos, (2) preparar una segunda fase
líquida de un no-disolvente o de una mezcla de
no-disolventes, siendo miscible el
no-disolvente con el disolvente o la mezcla de
disolventes para la sustancia, (3) añadir conjuntamente las
soluciones (1) y (2) agitando; y (4) eliminar los disolventes no
deseados para producir una suspensión coloidal de nanopartículas.
La patente Nº 5.118.528 indica que se producen partículas de
sustancia inferiores a 500 nm sin suministrar energía. En
particular, la patente 5.118.528 establece que no conviene utilizar
equipos de alta energía, tales como sonicadores y
homogeneizadores.
La patente de Estados Unidos Nº 4.826.689
describe un método para fabricar partículas de tamaño uniforme a
partir de medicamentos insolubles en agua o de otros compuestos
orgánicos. En primer lugar, se disuelve un compuesto orgánico
sólido adecuado en un disolvente orgánico y la solución se puede
diluir con un no-disolvente. Después, se infunde un
líquido acuoso de precipitación, el cual precipita las partículas
no-agregadas con un diámetro medio sustancialmente
uniforme. Las partículas se separan después del disolvente orgánico.
Dependiendo del compuesto orgánico y del tamaño de partícula
deseado, los parámetros de temperatura, relación entre el
no-disolvente y el disolvente orgánico, velocidad de
infusión, velocidad de agitación y volumen pueden cambiar según la
invención. La patente Nº 4.826.689 describe que en este proceso se
forma un medicamento en un estado metaestable que es
termodinámicamente inestable. La patente Nº 4.826.689 indica la
captura del medicamento en un estado metaestable mediante la
utilización de inhibidores de cristalización (por ejemplo
polivinilpirrolidinona) y agentes activos superficiales (por
ejemplo polioxietileno)-co(oxipropileno))
para convertir el precipitado metaestable en lo suficientemente
estable como para ser aislado por centrifugación, filtración por
membrana u ósmosis inversa.
La patente de Estados Unidos Nº 5.780.062
describe un método para preparar pequeñas partículas de medicamentos
insolubles mediante (1) disolución del medicamento en un primer
disolvente miscible en agua, (2) preparación de una segunda
solución de un polímero y un anfífilo en un segundo disolvente
acuoso, siendo el medicamento sustancialmente insoluble, con lo
cual se forma un complejo polímero/anfífilo y (3) mezcla de las
soluciones de las etapas primera y segunda para precipitar un
agregado del medicamento y el complejo polímero/anfífilo.
La patente de Estados Unidos Nº 4.997.454
describe un método para elaborar partículas de tamaño uniforme a
partir de compuestos sólidos. El método de la patente Nº 4.997.454
incluye los pasos que consisten en disolver el compuesto sólido en
un disolvente adecuado, seguido de infusión del líquido de
precipitación, precipitando así las partículas
no-agregadas con un diámetro medio sustancialmente
uniforme. Después, se separan las partículas del disolvente. La
patente Nº 4.997.454 no fomenta la formación de partículas en estado
cristalino debido a que, durante el procedimiento de precipitación,
los cristales se pueden disolver y recristalizar, ampliando así el
rango de distribución del tamaño de partícula. La patente Nº
4.997.454 favorece durante el procedimiento de precipitación la
captura de las partículas en un estado termodinámicamente inestable
de las mismas.
Las patentes de Estados Unidos Nº 6.235.224 B1 y
6.143.211, publicadas ambas por Mathiowitz y col., describen el uso
de los fenómenos de inversión de fase para precipitar
micropartículas microencapsuladas. El método incluye la mezcla de
un polímero y un medicamento con un disolvente. Esta mezcla se
introduce en una cantidad eficaz de un
no-disolvente miscible, provocando así la formación
espontánea del producto microencapsulado.
La microprecipitación por cambio de pH es otra
tecnología empleada para preparar dispersiones de un agente
farmacéutico nanoparticulado. Véase por ejemplo las patentes de
Estados Unidos Nº 5.766.635; 5.716.642; 5.665.331; 5,662.883;
5.560.932; y 4.608.278. Esta tecnología implica la disolución de un
compuesto farmacéutico en una base acuosa que tiene a un pH no
neutro, que después se neutraliza para precipitar el compuesto en la
base acuosa.
Todavía en otra aproximación, tal como aquella
que se describe en la patente de Estados Unidos Nº 5.766.635,
publicada por Spenlenhauer y col., se preparan nanopartículas
mediante la disolución de un óxido de poli(etileno) y/o de
un copolímero de óxido de poli(propileno)/polilactida en un
disolvente orgánico, mezcla de la solución orgánica así formada con
una solución acuosa para que las nanopartículas se separen por
precipitación de la solución, y microfluidización de la suspensión
sin el uso de agentes tensioactivos. De esta manera se forman
partículas de soporte, que se compone de una matriz polimérica
sólida, en la que se puede incorporar un agente farmacéutico
co-precipitado.
La precipitación por fluido supercrítico se
describe en las patentes de Estados Unidos Nº 5.360.478 y 5.389.263
de Krukonis y col., así como en la WO 97/14407 de Johnston. La
tecnología es parecida al método de precipitación con disolvente y
antidisolvente. En este caso, el fluido supercrítico, que puede ser
un gas o un líquido en condiciones de presión y temperatura por
encima de su punto crítico, actúa como antidisolvente. La adición
del fluido supercrítico a una solución de un soluto en un disolvente
hace que el soluto alcance o se aproxime al estado supersaturado y
se separe por precipitación en finas partículas.
La precipitación por cambio de temperatura se
describe en la patente de Estados Unidos Nº 5.188.837, de Domb. El
método implica la adición de un medicamento térmicamente estable a
un polímero. A menudo, el polímero se basa en un aceite (por
ejemplo fosfolípidos, ceras sintéticas) y posee un bajo punto de
fusión. El medicamento se calienta con el polímero hasta un punto
ligeramente por encima del punto de fusión del polímero, para formar
una emulsión caliente del medicamento en el polímero fundido.
Después, se enfría rápidamente la emulsión mediante la adición de
la emulsión a un baño de no-disolvente frío, tal
como agua, con fuerte agitación, para que la emulsión forme gotas y
se solidifique, capturando el agente activo en la suspensión.
Todavía otra aproximación para preparar
partículas submicrométricas de compuestos orgánicos poco solubles
en agua consiste en la formación de una emulsión del compuesto. El
compuesto orgánico se disuelve en una fase orgánica. La fase
orgánica forma una emulsión con una fase acuosa. Se describe un
método de emulsión-evaporación en la Solicitud de
Patente de Estados Unidos Nº de Serie 09/964.273. El método incluye
los pasos de: (1) proporcionar un sistema multifase que posee una
fase orgánica y una fase acuosa, incluyendo la fase orgánica un
compuesto farmacéuticamente eficaz; y (2) sonicar el sistema para
evaporar una parte de la fase orgánica, de forma que se precipite
el compuesto en la fase acuosa y con un tamaño de partícula medio
eficaz inferior a aproximadamente 400 nm.
La patente de Estados Unidos Nº 5.605.785
describe un proceso para formar dispersiones nanoamorfas de
compuestos fotográficamente útiles. El proceso de formación de
dispersiones nanoamorfas incluye cualquier proceso conocido de
emulsificación que produzca una fase dispersa con particulados
amorfos.
Todavía otra aproximación para la preparación de
una suspensión de nanopartículas de tamaño submicrométrico de un
compuesto farmacéuticamente activo consiste en el sembrado, en algún
punto durante un proceso de precipitación, para generar cristales
de una morfología deseada (véase la Solicitud de Patente de Estados
Unidos Nº de Serie 10/035.821). El método comprende los pasos de
disolver una primera cantidad del compuesto farmacéuticamente
activo en el primer disolvente orgánico miscible en agua para formar
una primera solución. Después se siembra la primera solución.
Alternativamente, se puede sembrar un segundo disolvente. También es
posible utilizar compuestos de siembra en otros puntos durante el
proceso de precipitación. Después se mezcla la primera solución con
el segundo disolvente. La mezcla de la primera solución con el
segundo disolvente resulta en la precipitación del compuesto
farmacéuticamente activo en la forma morfológica deseada.
Otra aproximación se dirige a la producción de
partículas suspendidas recubiertas de proteína. La patente de
Estados Unidos Nº 5.916.596 publicada por Desai y col. describe la
aplicación de un alto esfuerzo de cizalla a una mezcla de una fase
orgánica que posee un agente farmacológicamente activo y un medio
acuoso que contiene un polímero biocompatible. La mezcla se somete
a esfuerzo de cizalla en un homogeneizador a alta presión, a una
presión en el rango de aproximadamente 3.000 a 30.000 psi. La
patente Nº 5.916.596 exige que la mezcla no contenga
sustancialmente ningún agente tensioactivo, ya que el uso combinado
de un agente tensioactivo con una proteína resulta en la formación
de grandes partículas cristalinas en forma de agujas, cuyo tamaño
aumenta durante el almacenamiento. Véanse las columnas
17-18 en el Ejemplo 4.
La patente de Estados Unidos Nº 5.560.933,
publicada por Soon-Shiong y col., describe la
formación de una envuelta polimérica alrededor del medicamento
insoluble en agua para su suministro in vivo. El método
describe la aplicación de sonicación a una mezcla que comprende un
medio acuoso conteniendo un polímero y un agente dispersante con un
medicamento sustancialmente insoluble en agua disperso en el mismo.
En esta referencia, la sonicación se utiliza para llevar a cabo la
formación de enlaces disulfuro en el polímero, haciendo que éste se
reticule, produciendo una envuelta polimérica alrededor del
medicamento. La sonicación se lleva a cabo durante un tiempo
suficiente para que se formen los enlaces disulfuro.
En la patente de Estados Unidos Nº 5.665.383,
Grinstaff y col. describen aplicación de ultrasonidos a una sola
fase B, es decir un medio acuoso, para encapsular un agente
inmunoestimulante en una envuelta polimérica para su suministro
in vivo. Los ultrasonidos favorecen la reticulación del
agente encapsulante por los enlaces disulfuro para formar la
envuelta.
Las patentes de Estados Unidos Nº 5.981.719 y
6.268.053 describen un método para preparar micropartículas de
macromoléculas con un tamaño de partícula inferior a 10 micras. Las
macromoléculas se mezclan con un polímero soluble o con una mezcla
de polímeros solubles (por ejemplo albúmina) a un pH cercano al
punto isoeléctrico de la macromolécula en presencia de energía,
preferentemente calor, durante un período de tiempo predeterminado.
Las micropartículas formadas por este proceso permiten que los
fluidos acuosos penetren y que las macromoléculas solubilizadas y
los polímeros salgan de las micropartículas y se pueden elaborar
para presentar una cinética de liberación a corto plazo o largo
plazo, proporcionando así una liberación rápida o sostenida de las
macromoléculas.
Uno de los inconvenientes de las suspensiones
acuosas de nanopartículas es su poca estabilidad física y química.
La inestabilidad física se debe a la agregación de las partículas y
al crecimiento de cristales. La inestabilidad química se debe a la
degradación del ingrediente activo solubilizado en la solución
circundante que está en equilibrio con la fase sólida suspendida,
lo cual se puede mejorar debido a las interacciones del ingrediente
activo con excipientes tales como agentes tensioactivos y tampones.
Debido a estos problemas de estabilidad, numerosos sistemas acuosos
de nanopartículas no son adecuados para su uso como preparaciones
farmacéuticas. Por ejemplo, cuando el compuesto activo disuelto es
químicamente inestable debido a la hidrólisis, por ejemplo,
entonces la descomposición en la solución cambiaría el equilibrio
químico hacia una degradación progresiva y la pérdida del
ingrediente activo.
Hemos descubierto que la congelación puede
evitar estos mecanismos de inestabilidad mediante la envoltura de
las partículas de medicamentos en una matriz acuosa congelada. A
temperaturas tan bajas como éstas, la solubilidad del medicamento
se reduce y la viscosidad muy elevada del medio acuoso desfavorece
la difusión del medicamento disuelto fuera de la partícula sólida.
Esto incluye nucleación, crecimiento de cristales y maduración de
Ostwald. Temperaturas más bajas ralentizan también la degradación
espontánea de las moléculas de medicamento en el medio acuoso,
mejorando su estabilidad química. Las bajas temperaturas ralentizan
también la degradación del ingrediente activo debido a sus
interacciones con los excipientes. Puede tener lugar también una
cristalización del agua, por ejemplo por debajo del punto eutéctico
de la mezcla, eliminando así la posibilidad de formar una fase en
solución que contenga el medicamento y pueda experimentar una
nucleación secundaria, crecimiento de cristales y maduración de
Ostwald.
La presente invención proporciona una
composición de una suspensión estable de nanopartículas de un agente
farmacéutico orgánico poco soluble en agua en una matriz acuosa de
acuerdo con la reivindicación 1, así como un método para preparar
la composición de acuerdo con la reivindicación 23. Se describe
también el suministro de una suspensión estable de otros compuestos
tales como productos cosméticos, agentes de uso fotográfico y
similares. La composición se puede almacenar durante un período de
tiempo prolongado, preferentemente seis meses o más.
La invención se puede aplicar a cualquier
sistema de nanopartículas conocido en la técnica. Las suspensiones
de nanopartículas se pueden preparar a partir de cualquiera de los
métodos conocidos, tales como molienda física, homogeneización,
mezcla con alto esfuerzo de cizalla, precipitación por
emulsión-evaporación, precipitación con disolvente
y antidisolvente, precipitación por fluido supercrítico,
precipitación por cambio de temperatura, precipitación por cambio
de pH, precipitación por fusión y siembra.
La invención es aplicable también a sistemas de
nanopartículas con un amplio rango de composiciones incluyendo, por
ejemplo, modificadores superficiales, agentes de ajuste del pH,
modificadores del crecimiento cristalino, agentes crioprotectores,
agentes osmóticos, co-disolventes y agentes
moduladores de la viscosidad.
La composición no requiere ninguna
reconstitución con un agente dispersante apropiado antes de su uso y
es aplicable a una variedad de vías de administración, incluyendo,
sin limitarse a las mismas, inyección (intravenosa, intramuscular,
subcutánea), vía pulmonar, oftálmica, tópica y oral.
Estos y otros aspectos y atributos de la
presente invención se exponen con referencia a las siguientes
figuras y especificación adjunta.
Aunque esta invención es susceptible de
realizaciones de muchas formas diferentes, se describen aquí
detalladamente las realizaciones preferentes de la invención,
considerándose éstas como ejemplos de los principios de la
invención y sin pretender limitar los amplios aspectos de la
invención a las realizaciones ilustradas.
La presente invención describe una composición
farmacéutica para la administración intravenosa u oral, así como un
método para preparar la composición como suspensión de
nanopartículas en una matriz acuosa. La administración parenteral
incluye la inyección intravenosa, intraarterial, intratecal,
intraperitoneal, intraocular, intraarticular, intradural,
intramuscular, intradérmica o subcutánea. La composición es adecuada
también para otras vías no orales de administración, que incluyen
por ejemplo vía tópica, oftálmica, nasal, bucal, por inhalación,
rectal y similares.
El agente farmacéutico es un compuesto poco
soluble en agua. La composición es física y químicamente inestable
cuando se almacena en el frigorífico o a temperatura ambiente
durante un período de tiempo prolongado, preferentemente durante un
año o más. La estabilización se puede alcanzar mediante la
congelación de la suspensión acuosa de nanopartículas y el
almacenamiento de la composición en su estado congelado. A
temperaturas tan bajas como éstas, la solubilidad del medicamento
se reduce y la viscosidad muy elevada del medio acuoso desfavorece
la difusión de un medicamento disuelto fuera de la partícula sólida
que contiene el medicamento. Esto incluye nucleación, crecimiento
de cristales y maduración de Ostwald. Temperaturas más bajas
ralentizan también la degradación espontánea de las moléculas de
medicamento en el medio acuoso para mejorar su estabilidad química.
Puede tener lugar también la cristalización del agua, por ejemplo
por debajo del punto eutéctico de la mezcla, eliminando así la
posibilidad de formar una fase en solución que contenga el
medicamento, el cual puede experimentar una nucleación secundaria,
crecimiento de cristales y maduración de Ostwald.
Se describen también suspensiones de otros
materiales poco solubles en agua que no son agentes farmacéuticos,
incluyendo, por ejemplo, compuestos de uso fotográfico.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición de la invención comprende
nanopartículas de un agente farmacéutico suspendido en una matriz
acuosa congelada tal como se define en la reivindicación 1. Según se
desee, se pueden incluir en la composición uno o más otros
excipientes, dependiendo del agente farmacéutico particular, del
método para preparar la suspensión de nanopartículas y de la vía de
administración.
La invención se puede poner en práctica con una
gran variedad de agentes farmacéuticos orgánicos poco solubles en
agua que pueden ser agentes terapéuticos, agentes de diagnóstico o
productos cosméticos.
El agente farmacéutico puede presentarse en fase
cristalina o en fase no-cristalina, amorfa. El
agente es preferentemente poco soluble en agua. Por "poco soluble
en agua" se entiende que el agente farmacéutico tiene una
solubilidad en el agua inferior a 10 mg/ml, y preferentemente
inferior a 1 mg/ml. Estos agentes poco solubles en agua son los más
adecuados para preparaciones de suspensiones acuosas de
nanopartículas, ya que existen alternativas limitadas para formular
estos agentes en medio acuoso. Existen otros agentes farmacéuticos
solubles en agua de atrapamiento en una matriz de soporte sólida
(por ejemplo copolímero de
poliacetato-poliglicolato, albúmina, almidón), o
mediante la encapsulación de estos agentes en una vesícula
circundante que es impermeable al agente farmacéutico. Esta
vesícula encapsulante puede ser un recubrimiento polimérico tal como
poliacrilato. Además, las nanopartículas y micropartículas
preparadas a partir de estos agentes farmacéuticos solubles en agua
se pueden modificar para mejorar la estabilidad química y controlar
las propiedades farmacocinéticas de los agentes mediante el control
de la liberación de los agentes desde las partículas. Ejemplos de
agentes farmacéuticos solubles en agua incluyen, sin limitarse a
los mismos, compuestos orgánicos sencillos, proteínas, péptidos,
nucleótidos, oligonucleótidos y carbohidratos.
El agente terapéutico se puede seleccionar de
entre una variedad de clases conocidas de productos farmacéuticos,
incluyendo, por ejemplo, analgésicos, agentes antiinflamatorios,
antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos (incluidas
las penicilinas), anticoagulantes, antidepresivos, agentes
antidiabéticos, antiepilépticos, antifúngicos, antihistamínicos,
agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes
antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, agentes
antiprotozoicos, inmunosupresores, inmunoestimulantes, agentes
antitiroideos, agentes antivirales; sedantes ansiolíticos
(hipnóticos y neurolépticos), astringentes, agentes bloqueantes de
beta-adrenoceptores, productos sanguíneos y
sustitutos, agentes inotrópicos cardiacos, medios de contraste,
corticosteroides, antitusivos (expectorantes y mucolíticos), agentes
de diagnóstico, agentes de formación de imágenes de diagnóstico,
diuréticos, dopaminérgicos (agentes antiparkinsonianos),
hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de los
lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina
paratiroidea así como bifosfonatos, prostaglandinas, productos
radiofarmacéuticos, hormonas sexuales (incluyendo esteroides),
agentes antialérgicos, estimulantes y anoréticos, simpatomiméticos,
agentes tiroideos, vasodilatadores, vacunas y xantinas.
Los agentes de diagnóstico incluyen agentes de
formación de imágenes por rayos X y los medios de contraste.
Ejemplos de agentes de formación de imágenes por rayos X incluyen
WIN-8883
(3,5-diacetamido-2,4,6-triyodobenzoato
de etilo), también conocido como etil éster de ácido diatrizoico
(EEDA), WIN-67722, esto es
6-etoxi-6-oxohexil-3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triyodobenzoato
de etilo;
2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triyodobenzoiloxi)butirato
de etilo (WIN 16318); diatrizoxiacetato de etilo (WIN 12901);
2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triyodobenzoiloxi)propionato
de etilo (WIN 16923);
N-etil-2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triyodobenzoiloxi)acetamida
(WIN 65312);
isopropil-2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triyodobenzoiloxi)acetamida
(WIN 12855);
2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triyodobenzoiloxi)malonato
de dietilo (WIN 67721);
2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-triyodobenzoiloxi)fenilacetato
de etilo (WIN 67585); ácido propanodioico,
[[3,5-bis(acetilamino)-2,4,5-triyodobenzoil]oxi]bis(1-metil)
éster (WIN 68165); y ácido benzoico,
3,5-bis(acetilamino)-2,4,6-triyodo-4-(etil-3-etoxi-2-butenoato)
éster (WIN 68209). Los agentes de contraste preferentes incluyen
aquellos de los que se espera se desintegren de forma relativamente
rápida en condiciones fisiológicas, minimizando así toda respuesta
inflamatoria asociada a las partículas. La desintegración puede
resultar de una hidrólisis enzimática, solubilización de los ácidos
carboxílicos a un pH fisiológico u otros mecanismos. Por tanto, los
ácidos carboxílicos iodados poco solubles, tales como iodipamida,
ácido diatrizoico y ácido metrizoico, junto con las especies
iodadas hidrolíticamente lábiles, tales como WIN 67721, WIN 12901,
WIN 68165 y WIN 68209, u otras pueden ser preferentes.
Los agentes antineoplásicos o anticáncer
incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel y compuestos derivados
y otros antineoplásicos seleccionados de entre el grupo consistente
en alcaloides, antimetabolitos, agentes alquilantes y
antibióticos.
Los agentes terapéuticos o de diagnóstico
preferentes incluyen aquellos destinados a la administración oral y
a la administración intravenosa. Una descripción de estas clases de
agentes terapéuticos y de diagnóstico, así como una lista de las
especies dentro de cada clase, se puede encontrar en Martindale, The
Extra Pharmacopoeia, Twenty-ninth Edition, The
Pharmaceutical Press, London, 1989. Los agentes terapéuticos y los
agentes de diagnóstico son comerciales y/o se pueden preparar por
medio de técnicas conocidas en este campo.
Un agente cosmético es cualquier ingrediente
activo capaz de tener una actividad cosmética. Ejemplos de estos
ingredientes activos pueden ser, entre otros, emolientes,
humectantes, agentes inhibidores de radicales libres,
antiinflamatorios, vitaminas, agentes despigmentadores, agentes
antiacné, antiseborreicos, queratolíticos, agentes adelgazantes,
agentes colorantes de la piel y agentes fotoprotectores, y, en
particular, ácido linoleico, retinol, ácido retinoico, alquil
ésteres de ácido ascórbico, ácidos grasos poliinsaturados, ésteres
nicotínicos, nicotinato de tocoferol, insaponificables de arroz,
soja o karité (shea), ceramidas, hidroxiácidos tales como ácido
glicólico, derivados de selenio, antioxidantes, betacaroteno,
gamma-onzanol y glicerato de estearilo. Los
productos cosméticos son comerciales y/o se pueden preparar mediante
técnicas conocidas en este campo.
El agente farmacéutico puede estar presente en
una cantidad de aproximadamente un 0,01% hasta aproximadamente un
50%, en particular aproximadamente del 0,1% a aproximadamente el
30%, y de forma especialmente preferente de aproximadamente el 0,5%
a aproximadamente el 5%, en peso de la composición.
Los demás excipientes en la invención son
opcionales. Se puede incluir en la composición uno o más otros
excipientes. Ejemplos de otros excipientes incluyen tampones,
agentes de ajuste del pH, modificadores del crecimiento cristalino,
agentes crioprotectores, agentes osmóticos,
co-disolventes y agentes moduladores de la
viscosidad.
Los dos o más modificadores superficiales que se
incluyen en las composiciones de la invención se seleccionan de
entre agentes tensioactivos aniónicos, agentes tensioactivos
catiónicos, agentes tensioactivos no iónicos o moléculas biológicas
activas superficiales tal como se definen en la reivindicación
1.
Como agentes tensioactivos aniónicos adecuados
se incluyen, pero no se limitan a, laurato de potasio, sulfato de
lauril-sodio, dodecilsulfato de sodio, alquil
polioxietilen sulfatos, alginato de sodio, sulfosuccinato de
dioctil-sodio, ésteres de glicerilo,
carboximetilcelulosa de sodio, ácido cólico y otros ácidos biliares
(por ejemplo ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido glicocólico,
ácido taurocólico, ácido glicodesoxicólico) y sales de los mismos
(por ejemplo desoxicolato de sodio, etc.). Los agentes tensioactivos
catiónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, compuestos de
amonio cuaternario tal como cloruro de benzalconio, bromuro de
cetiltrimetilamonio, cloruro de laurildimetilbencilamonio,
clorhidratos de acilcarnitina o haluros de alquilpiridinio.
Los agentes tensioactivos no iónicos adecuados
incluyen polioxietilen éteres de alcoholes grasos (Macrogol y
Brij), polioxietilen sorbitano ésteres de ácidos grasos
(Polisorbatos), polioxietilen ésteres de ácidos grasos (Myri),
lípidos derivatizados con polioxietileno o fosfolípidos, ésteres de
sorbitano (Span), monoestearato de glicerol, polietilenglicoles,
polipropilenglicoles, alcohol cetílico, cetoestearil alcohol,
estearil alcohol, aril alquil poliéter alcoholes, copolímeros de
polioxietileno-polioxipropileno (poloxámeros),
polaxaminas, metilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, polisacáridos
que incluyen almidón y derivados de almidón como hidroxietilalmidón
(HES), polivinil alcohol y polivinilpirolidona. En una forma
preferente de la invención, el agente tensioactivo no iónico es un
copolímero de polioxietileno y polioxipropileno y preferentemente
un copolímero en bloque de propilenglicol y etilenglicol. Dichos
polímeros se venden bajo la marca comercial POLOXAMER, también
denominada a veces PLURONIC®, y es vendida por varios
suministradores, incluyendo Spectrum Chemical y Ruger. Entre los
polioxietilen ésteres de ácidos grasos se incluyen aquellos de
cadena alquilo cortas. Un ejemplo de dicho agente tensioactivo es
SOLIITOL® HS 15,
polietilen-660-hidroxiestearato,
fabricado por BASF Aktiengesellschaft.
Se seleccionan las moléculas activas
superficiales biológicas de entre albúmina, caseína, heparina,
hirudina u otras proteínas apropiadas.
Otros ejemplos representativos de modificadores
superficiales incluyen gelatina, caseína, goma acacia, colesterol,
tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de
calcio, monoestearato de glicerol, alcohol de cetoestearilo, cera
emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, polioxietilen
alquil éteres, por ejemplo éteres de macrogol como cetomacrogol
1000, derivados de polioxietilen aceite de ricino, polioxietilen
sorbitano ésteres de ácidos grasos, por ejemplo Tweens^{TM}
comercial, polietilenglicoles, polioxietilen estearatos, dióxido de
silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio,
carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio,
metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato
de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de
aluminio y magnesio, trietanolamina, polivinil alcohol y
polivinilpirrolidona (PVP). La mayoría de estos modificadores
superficiales son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen
en detalle en Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado
conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y la
Pharmaceutical Society of Great Britain, the Pharmaceutical Press,
1986.
Los modificadores superficiales están
disponibles comercialmente y/o se puede preparar mediante técnicas
conocidas en este campo. Se utilizan dos o más modificadores
superficiales combinados.
Como agentes de ajuste de pH apropiados se
incluyen, pero no se limitan a, tampones, hidróxido de sodio, ácido
clorhídrico,
tris(hidroximetil)aminometano(tris), citrato,
acetato, lactato, meglumina o similares. Los tampones incluyen
también, pero no se limitan a, aminoácidos como glicina, leucina,
alanina, lisina o similares.
Los modificadores del crecimiento cristalino
adecuados se describen en la patente de Estados Unidos Nº 5.665.331.
Un modificador del crecimiento cristalino se define como un
compuesto que, en el proceso de coprecipitación, se incorpora en la
estructura de los cristales microprecipitados del agente
farmacéutico, dificultando así el crecimiento o la ampliación del
precipitado microcristalino por el llamado proceso de maduración de
Ostwald. Algunos modificadores del crecimiento cristalino pueden
ser estructuralmente similares, sobre una base molecular, al agente
farmacéutico. Los polímeros son también modificadores cristalinos
adecuados, por ejemplo el inhibidor de cristalización
polivinilpirrolidinona, tal como se describe en la patente de
Estados Unidos Nº 4.826.689. Los modificadores del crecimiento
cristalino pueden actuar también mediante la formación de un
complejo con el soluto, es decir a la supersaturación, impidiendo o
inhibiendo así la nucleación y/o el crecimiento de los
cristales.
Crioprotectores a utilizar en suspensiones de
nanopartículas se describen en la patente de Estados Unidos Nº
5.302.401. En dicha patente, los crioprotectores inhiben la
aglomeración de nanopartículas durante el proceso de liofilización.
Ejemplos de crioprotectores adecuados incluyen carbohidratos como
sacarosa, xilosa, glucosa y alcoholes de azúcares como manitol y
sorbitol, agentes activos superficiales como polisorbatos (Tweens),
así como glicerol y dimetilsulfóxido. Los crioprotectores pueden
incluir asimismo polímeros solubles en agua tales como
polivinilpirrolidinona (PVP), almidón y polialcoxi éteres como
polietilenglicoles, polipropilenglicoles y poloxámeros. Los
crioprotectores derivados biológicamente incluyen la albúmina.
Todavía otra clase de crioprotectores incluye lípidos PEG como
Solutol. Un crioprotector es un carbohidrato. Un carbohidrato
preferente es un monosacárido o un disacárido. Un disacárido
preferente es la sacarosa. Otro crioprotector preferente incluye
polímeros tales como los relacionados más arriba, sin limitarse a
los mismos. Todavía otro crioprotector preferente es la
albúmina.
Los agentes moduladores de la viscosidad son
agentes que afectan a la viscosidad de la composición. Ejemplos de
agentes moduladores son carbohidratos (por ejemplo celulosas, gomas,
azúcares, alcoholes de azúcar), polímeros (por ejemplo poloxámeros,
poloxaminas, polivinilpirrolidona), proteínas (por ejemplo albúmina,
proteínas de la leche). Estos agentes se relacionan en el Handbook
of Pharmaceutical Additives publicado por Gower, en la Sección de
Thickeners, Viscosity control agents, Consistency regulators,
Bodying agents, Antigellants, que se incorpora aquí como
referencia y forma parte de la misma.
Los agentes osmóticos adecuados incluyen
azúcares (por ejemplo dextrosa, sacarosa), alcoholes de azúcar (por
ejemplo manitol, sorbitol), sales (por ejemplo cloruro de sodio),
glicerol y derivados de glicerol y similares.
Ejemplos de co-disolventes
adecuados son alcohol etílico, sulfóxido de dimetilo y
N-metil-2-pirrolidinona
(también llamada
N-metil-2-pirrolidona).
Otros ejemplos incluyen ácido láctico, ácido acético y otros ácidos
carboxílicos líquidos.
El excipiente puede estar presente en una
cantidad de aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 20%,
preferentemente del 0,01% aproximadamente al 5% aproximadamente, en
peso de la composición.
Se pueden añadir el o los excipientes al medio
acuoso en el proceso de preparación de las nanopartículas o se
pueden añadir directamente al agente farmacéutico antes de su mezcla
con el medio acuoso. Si el agente farmacéutico se disuelve en una
fase orgánica antes de su mezcla con un antidisolvente acuoso,
el(los) excipiente(s) se puede(n) añadir a la
fase orgánica antes de la precipitación.
En esta invención, el tamaño de partícula se
mide por los métodos de dispersión de luz dinámica (por ejemplo
espectroscopíaa de fotocorrelación, difracción láser, difusión de
luz láser a ángulo bajo (LALLS), difusión de luz láser a medio
ángulo (MALLS), métodos de oscurecimiento de luz (método Coulter,
por ejemplo), reología o microscopía (de luz o electrónica) dentro
de los rangos establecidos más arriba). La invención es aplicable a
suspensiones de nanopartículas y micropartículas de un amplio rango
de tamaño de partícula. El tamaño de partícula medio eficaz
preferente de las partículas es inferior a aproximadamente 2 \mum,
particularmente inferior a aproximadamente 400 nm y especialmente
inferior a 200 nm o cualquier rango o combinación de rangos.
Las suspensiones acuosas de nanopartículas del
agente farmacéutico se pueden preparar mediante cualquier método,
incluyendo la molienda mecánica del agente activo, mediante técnicas
de precipitación o mediante métodos de suspensión del agente
farmacéutico. La molienda mecánica incluye técnicas tales como
técnicas de molienda por chorro, molienda con perlas, molienda con
bolas, molienda con martillo, molienda con energía de fluido o
molienda en húmedo tal como se describen en la patente de Estados
Unidos Nº 5.145.684.
Se puede aplicar una etapa de precipitación para
elaborar una suspensión de partículas, que se somete después a una
etapa de adición de energía. La etapa de adición de energía incluye
someter a la dispersión de partículas a condiciones de alto
esfuerzo de cizalla, incluyendo cavitación, cizalladuras o fuerzas
de impacto, por medio de un microfluidizador, homogeneizador a
pistón de intervalos o un homogeneizador a contracorriente, las
condiciones se describen en la patente de Estados Unidos Nº
5.091.188. Los homogeneizadores a pistón de intervalo adecuados son
comerciales, por ejemplo aquellos vendidos por Avestin bajo la marca
comercial EMULSIFLEX, y French Pressure Cells, vendido por
Spectronic Instruments. Microfluidics Corp., dispone de
microfluidizadores adecuados. La etapa de siembra de cristales
descrita a continuación se puede llevar a cabo en cualquier punto
durante el proceso que consiste en someter la solución a
condiciones de alto esfuerzo de cizalla y en particular se realiza
antes de la etapa de adición de energía.
La etapa de adición de energía se puede llevar a
cabo también mediante técnicas de sonicación. La etapa de
sonicación se puede realizar con cualquier dispositivo de sonicación
adecuado, tal como el Modelo S-450A de Branson o el
Modelo de 500-700 Vatios de
Cole-Parmer. Dichos dispositivos son bien conocidos
en la industria. Típicamente, el dispositivo de sonicación tiene un
hom de sonicación o sonda que se inserta en la solución que
contiene el medicamento para emitir energía sónica en la solución.
En una forma preferente de la invención, el dispositivo de
sonicación funciona a una frecuencia de aproximadamente 1 kHz a
aproximadamente 90 kHz y en particular de aproximadamente 20 kHz a
aproximadamente 40 kHz o en cualquier rango o combinación de rangos.
Los tamaños de sonda pueden variar y se encuentran preferentemente
en distintos tamaños, tales como ½ pulgada (1,3 cm) o ¼ pulgada
(0,6 cm) o similares. Puede resultar conveniente también enfriar la
solución durante la sonicación a temperaturas por debajo de la
temperatura ambiente. La etapa de siembra de cristales descrita a
continuación se puede realizar en cualquier punto durante el proceso
que consiste en someter la solución a condiciones de alto esfuerzo
de cizalla y, en particular, se lleva a cabo antes de la etapa de
adición.
En el método de precipitación, el agente
farmacéutico se disuelve en un disolvente para establecer una
solución. Después, se mezcla la solución con un medio acuoso para
obtener una presuspensión de partículas finas del agente
farmacéutico. El medio acuoso puede contener opcionalmente uno o más
otros excipientes seleccionados de entre el grupo de agentes de
ajuste del pH, agentes crioprotectores, modificadores del
crecimiento cristalino, agentes osmóticos,
co-disolventes y modificadores de la viscosidad. Se
pueden incluir también excipientes en el disolvente en el que se
disuelve el agente farmacéutico antes de la etapa de precipitación.
Se puede aplicar energía a la presuspensión según se necesite para
estabilizar el recubrimiento del agente, para cambiar la estructura
reticular o para reducir además el tamaño de las partículas del
precipitado. Las fuentes de energía incluyen, pero no se limitan, a
sonicación, homogeneización, microfluidización, homogeneización a
contracorriente u otros métodos que proporcionen impacto, esfuerzo
de cizalla o fuerzas de cavitación. Las fuentes de energía incluyen
asimismo métodos para proporcionar una entrada térmica continua en
forma de calentamiento o enfriamiento, o por variación de la
temperatura (por ejemplo, ciclos).
Algunos procesos de precipitación conocidos son
la precipitación por emulsión-evaporación,
microprecipitación, precipitación con disolvente y antidisolvente,
precipitación por fluido supercrítico, precipitación por cambio de
temperatura, precipitación por cambio de pH, y siembra.
Se describe el método de
emulsión-evaporación en la Solicitud de Patente de
Estados Unidos Nº de Serie
09/964.273. El proceso comprende las etapas de: (1) proporcionar un sistema multifase con una fase orgánica y una fase acuosa, conteniendo la fase orgánica un compuesto farmacéuticamente eficaz; y (2) sonicar el sistema para que se evapore una parte de la fase orgánica, provocando la precipitación del compuesto en la fase acuosa y con un tamaño de partícula medio eficaz inferior a aproximadamente 2 \mum. La etapa que consiste en proporcionar un sistema multifase incluye las etapas de: (1) mezclar un disolvente inmiscible en agua (fase oleosa) con el compuesto farmacéuticamente eficaz para definir una solución orgánica, (2) preparar una solución basada en agua con uno o más compuestos activos superficiales y (3) mezclar la solución orgánica con la solución acuosa para formar el sistema multifase. El sistema multifase se puede agitar o mezclar para formar una emulsión cruda. La emulsión cruda tendrá gotas de aceite en el agua de un tamaño aproximadamente inferior a 1 \mum aproximadamente de diámetro. La emulsión cruda se sonica para definir una microemulsión y finalmente para definir una suspensión de partículas submicrométricas.
09/964.273. El proceso comprende las etapas de: (1) proporcionar un sistema multifase con una fase orgánica y una fase acuosa, conteniendo la fase orgánica un compuesto farmacéuticamente eficaz; y (2) sonicar el sistema para que se evapore una parte de la fase orgánica, provocando la precipitación del compuesto en la fase acuosa y con un tamaño de partícula medio eficaz inferior a aproximadamente 2 \mum. La etapa que consiste en proporcionar un sistema multifase incluye las etapas de: (1) mezclar un disolvente inmiscible en agua (fase oleosa) con el compuesto farmacéuticamente eficaz para definir una solución orgánica, (2) preparar una solución basada en agua con uno o más compuestos activos superficiales y (3) mezclar la solución orgánica con la solución acuosa para formar el sistema multifase. El sistema multifase se puede agitar o mezclar para formar una emulsión cruda. La emulsión cruda tendrá gotas de aceite en el agua de un tamaño aproximadamente inferior a 1 \mum aproximadamente de diámetro. La emulsión cruda se sonica para definir una microemulsión y finalmente para definir una suspensión de partículas submicrométricas.
El disolvente inmiscible en agua se selecciona
de entre el grupo consistente en alcanos lineales, ramificados o
cíclicos de 5 o más carbonos, alquenos lineales, ramificados o
cíclicos de 5 o más carbonos, alquinos lineales, ramificados o
cíclicos de 5 o más carbonos; hidrocarburos aromáticos,
hidrocarburos completa o parcialmente halogenados, éteres, ésteres,
cetonas, mono-, di- o tri-glicéridos, aceites
nativos, alcoholes, aldehídos, ácidos, aminas, siliconas lineales o
cíclicas, hexametildisiloxano o cualquier combinación de estos
disolventes. Un disolvente inmiscible en agua preferente es cloruro
de metileno.
\newpage
La etapa de sonicación puede ser sustituida por
cualquier otro medio que proporcione energía y ejemplos de otras
fuentes de energía son sonicación, homogeneización,
microfluidización, homogeneización por contracorriente u otros
métodos que proporcionen impacto, esfuerzo de cizalla o fuerzas de
cavitación.
El método de microprecipitación se describe en
las Solicitudes de Patente de Estados Unidos Nº de Serie
60/258.160; 09/874.799; 09/874.637; 09/874.499 y 09/953.979. Se forman pequeñas partículas de compuestos orgánicos mediante la precipitación de un compuesto orgánico en un medio acuoso para formar una presuspensión, que se sigue de la adición de energía para estabilizar el recubrimiento de la partícula o para modificar la estructura reticular de la partícula. Preferentemente el proceso se utiliza para preparar una suspensión de un compuesto poco soluble en agua farmacéuticamente activo adecuado para la administración parenteral u oral.
60/258.160; 09/874.799; 09/874.637; 09/874.499 y 09/953.979. Se forman pequeñas partículas de compuestos orgánicos mediante la precipitación de un compuesto orgánico en un medio acuoso para formar una presuspensión, que se sigue de la adición de energía para estabilizar el recubrimiento de la partícula o para modificar la estructura reticular de la partícula. Preferentemente el proceso se utiliza para preparar una suspensión de un compuesto poco soluble en agua farmacéuticamente activo adecuado para la administración parenteral u oral.
El proceso se puede subdividir en dos
categorías, el Método A y el Método B.
En el Método A, el compuesto orgánico
("medicamento") se disuelve en primer lugar en el primer
disolvente para definir una primera solución. El compuesto orgánico
se puede añadir en aproximadamente un 0,1% (peso/vol) hasta
aproximadamente un 50% (peso/vol), dependiendo de la solubilidad del
compuesto orgánico en el primer disolvente. Puede resultar
necesario calentar el concentrado a entre aproximadamente 30ºC y
aproximadamente 100ºC para asegurar la disolución total del
compuesto en el primer disolvente.
Se proporciona una segunda solución acuosa con
uno o más modificadores superficiales opcionales seleccionados
entre agentes tensioactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos o una
molécula biológica activa superficial, añadidos a la misma.
Puede resultar conveniente también añadir un
agente de ajuste del pH a la segunda solución tal como un tampón,
hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, tampón tris, citrato,
acetato, lactato, meglumina o similares. Otros tampones incluyen
aminoácidos como glicina, leucina, alanina, lisina y similares. La
segunda solución debe tener un pH en el rango de aproximadamente 2
a aproximadamente 11.
En una forma preferente de la invención, el
método para preparar partículas de tamaño submicrométrico de un
compuesto orgánico incluye las etapas de añadir la primera solución
a la segunda solución. La velocidad de adición depende del tamaño
del lote y de la cinética de precipitación para el compuesto
orgánico. Típicamente, para un proceso en laboratorio a pequeña
escala (preparación de 1 litro), la velocidad de adición es
aproximadamente de 0,05 cc por minuto a aproximadamente 10 cc por
minuto. Durante la adición, las soluciones deben estar bajo
agitación constante. Mediante microscopía de luz se observa que se
forman partículas amorfas, sólidos semicristalinos o líquidos
súperenfriados para definir una presuspensión. El método incluye
además la etapa que consiste en someter la presuspensión a una
etapa de recocido para convertir las partículas amorfas, el líquido
superenfriado o el sólido semicristalino a un estado sólido
cristalino más estable. Las partículas resultantes tendrán un
tamaño medio de partícula eficaz según se mide mediante los métodos
de dispersión de luz dinámica (por ejemplo espectroscopía de
fotocorrelación, difracción láser, difusión de luz láser a ángulo
bajo (LALLS), difusión de luz láser a medio ángulo (MALLS), métodos
de oscurecimiento de la luz (método Coulter, por ejemplo), reología
o microscopía (de luz o electrónica) dentro de los rangos
establecidos más arriba).
La etapa de adición de energía implica la
adición de energía mediante sonicación, homogeneización,
homogeneización de flujo a contracorriente, microfluidización u
otros métodos que proporcionen impacto, esfuerzo de cizalla o
fuerzas de cavitación. Durante esta etapa, se puede enfriar o
calentar la muestra. En una forma preferente de la invención, la
etapa de recocido se lleva a cabo en un homogeneizador a pistón de
intervalos tal como el vendido por Avestin Inc. bajo la designación
comercial EmulsiFlex-C160. En otra forma preferente
de la invención, el recocido se puede llevar a cabo por
ultrasonicación utilizando un procesador ultrasónico tal como
Vibra-Cell Ultrasonic Processor (600 W), fabricado
por Sonics and Materials, Inc. En todavía otra forma preferente de
la invención, el recocido se puede llevar a cabo empleando un
aparato de emulsificación tal como se describe en la patente de
Estados Unidos Nº 5.720.551.
Dependiendo de la velocidad de recocido, puede
resultar conveniente ajustar la temperatura de la muestra procesada
al rango de aproximadamente -30ºC a 30ºC. Alternativamente, con
el fin de realizar el cambio de fase deseado en el sólido
procesado, puede resultar también necesario calentar la
presuspensión a una temperatura en el rango de aproximadamente 30ºC
a aproximadamente 100ºC durante la etapa de recocido.
Además de las partículas amorfas, sólidos
semicristalinos o un líquido superenfriado, la presuspensión puede
componerse también de cristales friables que se pulverizan más
fácilmente que en su estado sólido antes de la precipitación. En
este caso, la etapa de adición de energía rompe estas partículas en
un tamaño deseado.
\newpage
El Método B difiere del Método A en los
siguientes aspectos. La primera diferencia es un agente tensioactivo
o combinación de agentes tensioactivos añadidos a la primera
solución. Los agentes tensioactivos se pueden seleccionar de entre
agentes tensioactivos no iónicos, aniónicos y catiónicos.
Además de las partículas amorfas, sólidos
semicristalinos o líquido superenfriado, la presuspensión puede
componerse también de cristales friables que se pulverizan más
fácilmente que en su estado sólido antes de la precipitación. En
este caso, la etapa de adición de energía rompe estas partículas en
un tamaño deseado.
Una técnica de precipitación en emulsión se
describe en la patente de Estados Unidos
co-pendiente y comúnmente asignada Nº de Serie
09/964.273. En esta aproximación, el proceso incluye las etapas de
(1) proporcionar un sistema multifase que tiene una fase orgánica y
una fase acuosa, conteniendo la fase orgánica un compuesto
farmacéuticamente eficaz; y (2) sonicar el sistema para que se
evapore una parte de la fase orgánica, provocando la precipitación
del compuesto en la fase acuosa y con un tamaño de partícula medio
eficaz inferior a aproximadamente 2 \mum. La etapa que consiste
en proporcionar un sistema multifase incluye las etapas de (1)
mezclar un disolvente inmiscible en agua con el compuesto
farmacéuticamente eficaz para definir una solución orgánica, (2)
preparar una solución basada en agua con uno o más compuestos
activos superficiales y (3) mezclar la solución orgánica con la
solución acuosa para formar el sistema multifase. La etapa de mezcla
de la fase orgánica y de la fase acuosa puede incluir el uso de
homogeneizadores a pistón de intervalos, molinos coloidales, equipos
de agitación a alta velocidad, equipos de extrusión, agitación
manual o equipos de agitación, microfluidizador u otros equipos o
técnicas que proporcionen condiciones de alto esfuerzo de cizalla.
La emulsión cruda tendrá gotas de aceite en el agua de un tamaño
inferior aproximadamente a 1 \mum de diámetro. La emulsión cruda
se sonica para definir una microemulsión y finalmente para definir
una suspensión de partículas submicrométricas.
Se puede realizar durante cualquiera de estas
etapas una etapa opcional de control de polimorfismo que se expone
detalladamente más abajo. La etapa de control de polimorfismo se
puede llevar a cabo antes o después de la sonicación del sistema.
En una forma especialmente preferente de la invención, la etapa de
control de polimorfismo se lleva a cabo durante la etapa de
sonicación.
Otra aproximación para preparar partículas de
tamaño submicrométrico se describe en la patente de Estados Unidos
co-pendiente y comúnmente asignada Nº de Serie
10/183.035. El proceso incluye las etapas de: (1) proporcionar una
dispersión cruda de un sistema multifase que tiene una fase orgánica
y una fase acuosa, conteniendo la fase orgánica un compuesto
farmacéutico; (2) proporcionar energía a la dispersión cruda para
formar una dispersión fina; (3) congelar la dispersión fina; y (4)
liofilizar la dispersión fina para obtener partículas de tamaño
submicrométrico del compuesto farmacéutico. La etapa que consiste en
proporcionar un sistema multifase incluye las etapas de (1) mezclar
un disolvente inmiscible en agua con el compuesto farmacéuticamente
eficaz para definir una solución orgánica; (2) preparar una
solución basada en agua con uno o más compuestos activos
superficiales; y (3) mezclar la solución orgánica con la solución
acuosa para formar el sistema multifase. La etapa de mezcla de la
fase orgánica con la fase acuosa incluye el uso de homogeneizadores
a pistón de intervalos, molinos coloidales, equipos de agitación a
alta velocidad, equipos de extrusión, agitación manual o equipos de
agitación, microfluidizadores, u otros equipos o técnicas que
proporcionen condiciones de alto esfuerzo de cizalla.
La etapa de control de polimorfismo expuesta
detalladamente a continuación se puede llevar a cabo durante
cualquiera de estas etapas. En una forma especialmente preferente de
la invención, la etapa de control de polimorfismo se lleva a cabo
en la etapa de mezcla (3) de la etapa que consiste en proporcionar
un sistema multifase.
Se describe una técnica de precipitación
adecuada con disolvente y antidisolvente en las patentes de Estados
Unidos Nº 5.118.528 y 5.100.591. El proceso incluye las etapas de
(1) preparar una fase líquida de una sustancia biológicamente
activa en un disolvente o en una mezcla de disolventes a la que se
puede añadir uno o más agentes tensioactivos; (2) preparar una
segunda fase líquida de un no-disolvente o de una
mezcla de no-disolventes, siendo el
no-disolvente miscible con el disolvente o con la
mezcla de disolventes para la sustancia; (3) añadir conjuntamente
las soluciones de (1) y (2) con agitación; y (4) eliminar los
disolventes no deseados para producir una suspensión coloidal de
nanopartículas. La patente 5.118.528 describe la producción de
partículas de la sustancia inferiores a 500 nm sin suministrar
energía.
Tal como se menciona anteriormente, la etapa
opcional de control de polimorfismo expuesta detalladamente a
continuación se puede realizar durante cualquiera de estas etapas.
En una forma especialmente preferente de la invención, la etapa de
control de polimorfismo se lleva a cabo en la etapa (3) antes de
añadir conjuntamente las soluciones (1) y (2).
Se describe una precipitación adecuada por
inversión de fase en las patentes de Estados Unidos Nº 6.235.224,
6.143.211 y en la solicitud de patente de Estados Unidos Nº
2001/0042932. La inversión de fase es un término utilizado para
describir los fenómenos físicos por los que un polímero disuelto en
un sistema de disolvente como fase continua se invierte en una red
macromolecular sólida en la que el polímero es la fase continua. Un
método para inducir la inversión de fase consiste en la adición de
un no-disolvente a la fase continua. El polímero
experimenta una transición desde una fase única hasta una mezcla
inestable de dos fases: fracciones ricas en polímero y fracciones
pobres en polímero. Las gotas micelares de
no-disolvente en la fase rica en polímero sirven de
sitios de nucleación y se recubren de polímero. La patente Nº
6.235.224 indica que la inversión de fase en las soluciones
poliméricas en ciertas condiciones puede ocasionar la formación
espontánea de micropartículas discretas, incluyendo nanopartículas.
La patente Nº 6.235.224 describe la disolución o dispersión de un
polímero en un disolvente. Se disuelve o dispersa también un agente
farmacéutico en el disolvente. Para que una etapa opcional de
control de polimorfismo sea eficaz en este proceso, es conveniente
que el agente esté disuelto en el disolvente. El polímero, el
agente y el disolvente forman conjuntamente una mezcla que tiene una
fase continua, siendo el disolvente la fase continua. La mezcla se
introduce entonces en un exceso de al menos diez veces un
no-disolvente miscible para provocar la formación
espontánea de micropartículas microencapsuladas del agente, con un
tamaño medio de partícula entre 10 nm y 10 \mum. El tamaño de
partícula está influenciado por la relación volumen de disolvente:
no-disolvente, la concentración de polímero, la
viscosidad de la solución polímero-disolvente, el
peso molecular del polímero, así como las características del par
disolvente-no disolvente. El proceso elimina la
etapa de creación de microgotas, tal como mediante la formación de
una emulsión, del disolvente. El proceso evita también la agitación
y/o esfuerzos de cizalladura.
La etapa opcional de control de polimorfismo
expuesta detalladamente más abajo se puede realizar durante
cualquiera de estas etapas. En una forma especialmente preferente
de la invención, la etapa de control de polimorfismo se lleva a
cabo antes o durante la adición del no-disolvente a
la fase continua.
Las técnicas de precipitación por cambio de pH
incluyen típicamente una etapa de disolución de un medicamento en
una solución a un pH al que el medicamento es soluble, que se sigue
de la etapa de cambio del pH hasta un punto en el que el
medicamento ya no es soluble. El pH puede ser ácido o básico,
dependiendo del compuesto farmacéutico particular. La solución se
neutraliza entonces para formar una presuspensión de partículas de
tamaño submicrométrico del compuesto farmacéuticamente activo. Se
describe un proceso de precipitación adecuado por cambio de pH en
la patente de Estados Unidos Nº 5.665.331. El proceso incluye la
etapa de disolución del agente farmacéutico con un modificador del
crecimiento cristalino (CGM) en una solución alcalina y, después,
la neutralización de la solución con un ácido en presencia de uno o
más agentes activos superficiales adecuados de modificación de la
superficie para formar una dispersión de partículas finas del agente
farmacéutico. La etapa de precipitación puede ser seguida de etapas
de limpieza por diafiltración de la dispersión y luego ajuste de la
concentración de la dispersión a un nivel deseado. Este proceso,
según la información recibida, conduce a partículas
microcristalinas de diámetros medios Z inferiores a 400 nm según se
mide por espectroscopía de correlación de fotones.
La etapa opcional de control de polimorfismo
expuesta detalladamente más abajo se puede realizar durante
cualquiera de estas etapas. En una forma preferente de la
invención, la etapa de control de polimorfismo se lleva a cabo
antes o durante la etapa de neutralización.
Otros ejemplos de métodos de precipitación por
cambio de pH se describen en las patentes de Estados Unidos Nº
5.716.642, 5.662.883, 5.560.932 y 4.608.278.
Se descubren técnicas adecuadas de precipitación
por infusión en las patentes de Estados Unidos Nº 4.997.454 y
4.826.689. En primer lugar, se disuelve un compuesto sólido
apropiado en un disolvente orgánico adecuado para formar una mezcla
disolvente. Después, se infunde un no-disolvente de
precipitación miscible con el disolvente orgánico en la mezcla
disolvente a una temperatura situada entre aproximadamente -10ºC y
aproximadamente 100ºC y a una velocidad de infusión de
aproximadamente 0,01 ml por minuto a aproximadamente 1.000 ml por
minuto por volumen de 50 ml, para producir una suspensión de
partículas sólidas no agregadas precipitadas del compuesto con un
diámetro medio sustancialmente uniforme inferior a 10 \mum. Es
preferente agitar la solución que se está infundiendo con el
no-disolvente de precipitación. El
no-disolvente puede contener un agente tensioactivo
para estabilizar las partículas contra la agregación. Las partículas
se separan entonces del disolvente. Dependiendo del compuesto
sólido y del tamaño de partícula deseado, los parámetros de
temperatura, relación entre el no-disolvente y el
disolvente, velocidad de infusión, velocidad de agitación, y volumen
pueden variar de acuerdo con la invención. El tamaño de partícula
es proporcional a la relación entre los volúmenes
no-disolvente:disolvente y la temperatura de
infusión es inversamente proporcional a la velocidad de infusión y a
la velocidad de agitación. El no-disolvente de
precipitación puede ser acuoso o no acuoso, dependiendo de la
solubilidad relativa del compuesto y del vehículo de suspensión
deseado.
La etapa opcional de control de polimorfismo
expuesta detalladamente más abajo se puede realizar durante
cualquiera de estas etapas. En una forma preferente de la
invención, la etapa de control de polimorfismo se lleva a cabo
antes o durante la infusión del no-disolvente.
La técnica de precipitación por cambio de
temperatura, también conocida como técnica de fusión en caliente,
se describe en la patente de Estados Unidos Nº 5.188.837 de Domb. En
una realización de la invención, se preparan lipoesferas mediante
la etapas de (1) fundir o disolver una sustancia, tal como un
medicamento a ser suministrado, en un vehículo fundido, para formar
un líquido de la sustancia a suministrarse; (2) añadir un
fosfolípido junto con un medio acuoso a la sustancia o vehículo
fundido a una temperatura superior a la temperatura de fusión de la
sustancia o vehículo; (3) mezclar la suspensión a una temperatura
por encima de la temperatura de fusión del vehículo hasta obtener
una preparación homogénea fina; y después (4) enfriar rápidamente la
preparación a temperatura ambiente o por debajo de la misma.
La etapa opcional de control de polimorfismo
expuesta detalladamente más abajo se puede realizar durante
cualquiera de estas etapas, siempre que las temperaturas de
procesamiento no sobrepasen el punto de fusión del medicamento. En
una forma especialmente preferente de la invención, la etapa de
control de polimorfismo se lleva a cabo antes de la etapa de
enfriamiento de la dispersión caliente de medicamento.
Se describen técnicas de precipitación por
evaporación de disolventes en la patente de Estados Unidos Nº
4.973.465. La patente Nº 4.973.465 describe métodos para preparar
microcristales que incluyen las etapas de: (1) proporcionar una
solución de una composición farmacéutica y un fosfolípido disuelto
en un disolvente orgánico común o en una combinación de
disolventes, (2) evaporar el disolvente o disolventes y (3)
suspender la película obtenida mediante evaporación del disolvente
o disolventes en una solución acuosa mediante fuerte agitación. Se
puede eliminar el disolvente mediante la adición de energía a la
solución para que se evapore una cantidad suficiente de disolvente
y provocar la precipitación del compuesto. El disolvente se puede
eliminar también por medio de otras técnicas bien conocidas, tales
como aplicación de vacío a la solución o soplado de nitrógeno sobre
la solución. La etapa opcional de control de polimorfismo expuesta
detalladamente más abajo se puede realizar durante cualquiera de
estas etapas. En una forma especialmente preferente de la invención,
la etapa de control de polimorfismo se lleva a cabo antes de la
etapa de evaporación.
La precipitación por reacción incluye las etapas
de disolver el compuesto farmacéutico en un disolvente adecuado
para formar una solución. El compuesto se debe añadir en una
cantidad en, o debajo, del punto de saturación del compuesto en el
disolvente. El compuesto se modifica mediante la reacción con un
agente químico o por medio de la modificación en respuesta a la
adición de energía, tal como calor o luz UV o similar, de modo tal
que el compuesto modificado tenga una solubilidad más baja en el
disolvente y precipite en la solución. La etapa opcional de control
de polimorfismo expuesta detalladamente más abajo se puede realizar
durante cualquiera de estas etapas. En una forma especialmente
preferente de la invención, la etapa de control de polimorfismo se
lleva a cabo antes o durante la etapa de precipitación.
Se describe una técnica adecuada de
precipitación por fluido comprimido en la WO 97/14407 de Johnston.
El método incluye las etapas que consisten en disolver un
medicamento insoluble en agua en un disolvente para formar una
solución. Después se pulveriza la solución en un fluido comprimido,
que puede ser un gas, un líquido o un fluido supercrítico. La
adición del fluido comprimido a una solución de un soluto en un
disolvente hace que el soluto alcance o se aproxime del estado
supersaturado y se separe por precipitación en finas partículas. En
este caso, el fluido comprimido actúa como antidisolvente que
disminuye la densidad de energía cohesiva del disolvente en el que
está disuelto el medicamento.
Alternativamente, el medicamento puede estar
disuelto en el fluido comprimido que se pulveriza después en una
fase acuosa. La dilatación rápida del fluido comprimido reduce la
capacidad disolvente del fluido, que a su vez hace que el soluto se
separe por precipitación en finas partículas en la fase acuosa. En
este caso, el fluido comprimido actúa como disolvente.
Con el fin de estabilizar las partículas contra
la agregación, se incluye en esta técnica un modificador
superficial, tal como un agente tensioactivo. Las partículas
preparadas mediante esta técnica son generalmente de 500 nm o más
pequeñas.
La etapa opcional de control de polimorfismo
expuesta detalladamente más abajo se puede realizar durante
cualquiera de estas etapas. En una forma especialmente preferente
de la invención, la etapa de control de polimorfismo se lleva a
cabo antes o durante la etapa de formación de las partículas.
El otro método para preparar suspensiones
acuosas de nanopartículas es el método de suspensión. En este
método, las partículas del agente farmacéutico se dispersan en un
medio acuoso mediante la adición de las partículas directamente al
medio acuoso, para obtener una presuspensión. Las partículas están
recubiertas normalmente de un modificador superficial para inhibir
la agregación de las partículas. Se puede añadir uno o más
excipientes al agente farmacéutico o al medio acuoso.
Se puede añadir energía al agente farmacéutico o
a la presuspensión para reducir el tamaño de partícula de los
agentes farmacéuticos al tamaño de partícula deseado. Los ejemplos
de fuentes de energía incluyen, pero no se limitan a, sonicación,
homogeneización, microfluidización, homogeneización a
contracorriente u otros métodos que proporcionen impacto, esfuerzo
de cizalla o fuerzas de cavitación.
Los métodos para preparar una suspensión pueden
incluir además la etapa de siembra de cristales para controlar la
estructura cristalina del medicamento. Por el término "estructura
cristalina" se entiende la disposición y/o conformación de las
moléculas dentro del retículo cristalino. Se dice que los compuestos
que se pueden cristalizar en distintas estructuras cristalinas son
polimórficos. La identificación de los polimorfos es una etapa
importante en la formulación de los medicamentos, ya que distintos
polimorfos del mismo medicamento pueden mostrar diferencias en su
solubilidad, actividad terapéutica, biodisponibilidad y estabilidad
de la suspensión. De forma similar, distintos polimorfos del mismo
excipiente pueden mostrar diferencias en la solubilidad,
compatibilidad con el medicamento a ser suministrado, estabilidad
química y estabilidad de la suspensión. En consecuencia, es
importante controlar la forma polimórfica del compuesto para
asegurar la pureza del producto y la reproducibilidad de un lote a
otro.
La forma polimórfica del compuesto en el proceso
expuesto anteriormente se puede controlar mediante la etapa
adicional de siembra. La siembra incluye la utilización de un
compuesto de siembra o la adición de energía para formar un
compuesto de siembra. En una forma preferente de la invención, el
compuesto de siembra es el compuesto farmacéuticamente activo en la
forma polimórfica deseada. Alternativamente, el compuesto de siembra
puede ser también una impureza inerte o un compuesto orgánico con
una estructura similar a la del polimorfo deseado.
El compuesto de siembra se puede precipitar de
una solución que contiene el medicamento de cualquiera de los
procesos descritos anteriormente. Este método incluye las etapas de
adición del compuesto farmacéuticamente activo en una cantidad
suficiente para sobrepasar la solubilidad del compuesto
farmacéuticamente activo en la primera solución, creando una
solución supersaturada. La solución supersaturada se trata para
precipitar el compuesto farmacéuticamente activo en la forma
polimórfica deseada. El tratamiento de la solución supersaturada
incluye el envejecimiento de la solución durante un período de
tiempo hasta que se observe la formación de un cristal o cristales
para crear una mezcla de siembra. El tratamiento de la solución
incluye también someter la solución a un cambio de temperatura o
cambio de pH. También es posible añadir energía a la solución
supersaturada para que el compuesto farmacéuticamente activo se
separe por precipitación de la solución en el polimorfo deseado. Se
puede añadir la energía de varias maneras, que incluyen las etapas
de adición de energía descritas anteriormente. Se puede añadir más
energía mediante calentamiento o exposición de la presuspensión a
fuentes de energía electromagnética, haz de partículas o haz
electrónico. La energía electromagnética incluye la utilización de
un haz de láser, energía electromagnética dinámica u otras fuentes
de radiación. Se contempla además la utilización de ultrasonidos,
campo eléctrico estático y un campo magnético estático como fuente
de adición de energía.
En una forma preferente de la invención, el
método para producir cristales de siembra a partir de una solución
envejecida supersaturada incluye las etapas de: (i) añadir una
cantidad de compuesto farmacéuticamente activo a una solución de
medicamento para crear una solución supersaturada, (ii) envejecer la
solución supersaturada para formar cristales detectables, creando
una mezcla de siembra; y (iii) precipitar la mezcla de siembra para
crear una presuspensión. La presuspensión después se puede procesar
además tal como se ha descrito aquí para proporcionar una
suspensión acuosa del compuesto farmacéuticamente activo en el
polimorfo deseado y en al rango de tamaño deseado.
La siembra se puede realizar también mediante la
adición de energía a la primera solución o a la presuspensión para
formar el compuesto de siembra, siempre que el líquido o líquidos
expuestos contengan el compuesto farmacéutico o un material de
siembra. La energía se puede añadir de la misma forma que la que se
describe anteriormente para la solución supersaturada.
En consecuencia, se describe una composición
objeto de un compuesto farmacéutico en una forma polimórfica
deseada esencialmente exenta de polimorfo o polimorfos no
especificados. Se contempla que los métodos de esta invención
puedan ser aplicados utilizándolos para producir selectivamente un
polimorfismo deseado para numerosos compuestos farmacéuticos.
La composición se puede esterilizar o filtrar
térmicamente, luego procesarse de forma aséptica antes de su
congelación, dependiendo de la estabilidad térmica de los
componentes particulares de la composición y del tamaño de
partícula de la composición. El método preferente para la producción
de un producto estéril consiste en filtrar los componentes
seleccionados, seguido de un proceso aséptico de fabricación antes
de la congelación. Un método alternativo de esterilización para la
invención es la radiación gamma antes o después de la etapa de
congelación.
\vskip1.000000\baselineskip
Solución de Agente Tensioactivo: A un
matraz de 4 litros se añaden 3.500 ml de agua destilada, 22 g de
glicerina, 22 g de poloxámero 407 y 22 g de poloxámero 188. Se
calienta la solución de agente tensioactivo y se agita para
disolver los sólidos. Se enfría la solución de agente tensioactivo y
se diluye a 4 litros con agua destilada.
Concentrado de Itraconazol: En un vaso de
precipitados de 100 ml se combinan 15 g de itraconazol y 67,5 g de
ácido láctico. La mezcla se calienta para disolver los sólidos. Se
enfría el concentrado de itraconazol a temperatura ambiente.
Presuspensión: El concentrado de
itraconazol se traslada a una jeringa de 60 ml. Se trasladan 1,5
litros de solución de agente tensioactivo a la tolva de un
homogeneizador con camisa exterior. Se posiciona un agitador de
varillas en la solución de diluyente hasta que las paletas
mezcladoras estén totalmente sumergidas. Mediante una bomba de
jeringa, se añade lentamente el concentrado de itraconazol a la
solución de diluyente mientras se mezcla.
Suspensión homogeneizada: Se homogeneiza
(10.000 psi) inmediatamente la presuspensión durante aproximadamente
20 minutos.
Suspensión final: El ácido láctico en
exceso se elimina por centrifugación de la suspensión homogeneizada
durante 20 minutos. Se desecha el sobrenadante y se resuspenden los
sólidos en una solución de agente tensioactivo que se compone de
una solución de agente tensioactivo fresca. La suspensión se mezcla
por centrifugación durante 20 minutos. Se desecha el sobrenadante y
se resuspenden los sólidos en una solución de agente tensioactivo
compuesta de una solución de sobrenadante fresca. La muestra
resuspendida se homogeneiza durante aproximadamente 20 minutos a
10.000 psi. El pH final de la suspensión es de aproximadamente 4. Se
recoge la suspensión en botellas de 50 ml y se sellan con tapones
revestidos.
Suspensión congelada: Se introducen
muestras de 3-50 ml de la suspensión final en un
congelador a -20ºC y muestras de 3-50 ml de la
suspensión final se almacenan a 2-8ºC. Tras
aproximadamente 1 mes, se retiran las muestras del almacenamiento a
-20ºC y se dejan descongelar en condiciones ambientales. Se
trasladan las muestras a 2-8ºC. No se observa
ninguna separación de fases, agregación visible o aglutinación. La
muestra que se sometió a la congelación y a los controles, que se
almacenó a 2-8ºC, se somete a prueba en cuanto a la
distribución del tamaño de partícula por difusión de luz láser. No
existen diferencias perceptibles en la distribución del tamaño de
partícula entre las muestras congeladas y los controles (véase a
continuación).
\newpage
Es razonable pensar que la suspensión congelada
será estable durante un año o más en estas condiciones de
almacenamiento.
Ejemplo Comparativo
2
Se disuelve el Itraconazol (4,0 gramos) en 20 ml
de cloruro de metileno y se combina con 400 ml de una solución de
albúmina al 5% (diluida a partir de un 25%). Se agitan manualmente
las soluciones combinadas para la dispersión de los dos líquidos.
Entonces se sonica la emulsión cruda (T = 5ºC) durante 6 minutos
(sonicación cada 30 segundos por medio de una sonda de 1'' (2,5 cm)
a una amplitud del 40%). Se evapora con rotación la solución
sonicada bajo vacío propio (\sim 100 torr) durante aproximadamente
1/2 hora, y después bajo vacío por bomba (< 20 torr) durante
aproximadamente 2 horas. El producto evaporado con rotación se
analiza por detección de difusión de luz (Horiba), lo que revela
partículas con un diámetro medio de 406 nm. Después se envía este
producto a Galbraith Laboratories, Inc., para su análisis por
GC-Headspace, lo que revela que la concentración de
cloruro de metileno es de 12,3 ppm. La inspección por microscopía
de luz visible muestra que las partículas son de forma esférica sin
evidencia alguna de cristalinidad. Además, el análisis de difracción
por rayos X sobre las partículas producidas por este método
confirma que son totalmente amorfas.
Se almacenan aproximadamente 35 ml del producto
a -70ºC durante 32 días. El re-análisis de la
suspensión por detección de difusión de luz HORIBA y examen
microscópico revelan esencialmente que no hay cambio en el tamaño
de partícula (valor medio de 427 nm). Es razonable pensar que la
suspensión congelada será estable durante un año o más en estas
condiciones de almacenamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
3
Ingredientes:
1% de Budesonida
1,2% de mPEG-PSPE, MW 2000
2,25% de glicerina
0,14% de fosfato de sodio dibásico.
\vskip1.000000\baselineskip
Una cantidad ponderada de
mPEG-PSPE
(palmitoil-estearoil-fosfatidiletanolamina)
y un volumen de una solución acuosa previamente preparada que
contiene un 2,25% de glicerina y un 0,14% de fosfato de sodio
dibásico a un pH de 8,6 se combinan y mezclan por medio de un
mezclador de alto esfuerzo de cizalla. Se añade el medicamento y la
combinación se mezcla bajo alto esfuerzo de cizalla para formar una
presuspensión. La presuspensión se homogeneiza durante 30 pasos
discretos a una presión de 25.000 psi.
Se congela una parte de la muestra a -20ºC
durante 24 horas y después se deja descongelar completamente a
temperatura ambiente.
\newpage
Ejemplo Comparativo
4
Ingredientes:
5% de albúmina humana
1% de Nabumetona.
\vskip1.000000\baselineskip
Un volumen de solución de albúmina y una
cantidad ponderada del medicamento se combinan y mezclan bajo alto
esfuerzo de cizalla para formar una presuspensión. La presuspensión
se homogeneiza durante 30 pasos discretos a una presión de 25.000
psi.
Una parte de la muestra se homogeneiza a -20ºC
durante 24 horas y después se deja descongelar completamente a
temperatura ambiente.
Ingredientes:
2,2% de Poloxámero 188
0,1% de desoxicolato de sodio
2,2% de glicerina
1% de Nabumetona.
\vskip1.000000\baselineskip
Una cantidad ponderada del medicamento y un
volumen de una solución que contiene un 2,2% de Poloxámero 188, un
0,1% de desoxicolato de sodio y un 2,2% de glicerina ajustada a un
pH de 8,7 se combinan y mezclan bajo alto esfuerzo de cizalla para
formar una presuspensión. La presuspensión se homogeneiza durante 20
pasos discretos a una presión de 25.000 psi.
Una parte de la muestra se congela a -20ºC
durante 24 horas y después se deja descongelar completamente a
temperatura ambiente.
\newpage
Ejemplo Comparativo
6
Ingredientes:
0,125% de Solutol
2,25% de glicerina
1% de Budesonida.
\vskip1.000000\baselineskip
Una cantidad ponderada del medicamento y un
volumen de una solución que contiene un 0,125% de solutol y un
2,25% de glicerina ajustada a un pH de 8,7 se combinan y someten a
una mezcla de alto esfuerzo de cizalla para formar una
presuspensión. La presuspensión se homogeneiza durante 30 pasos
discretos a una presión de 25.000 psi.
Una parte de la muestra se congela a -20ºC
durante 24 horas y después se deja descongelar completamente a
temperatura ambiente.
Ejemplo Comparativo
7
Ingredientes:
1% de Vitamina E TPGS
(d-alfa-tocoferil
polietilenglicol-1000 succinato)
1% de Nabumetona
2,25% de glicerina
0,14% de fosfato de sodio dibásico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combina una cantidad ponderada de Vitamina E
TPGS y un volumen de una solución acuosa ya elaborada que contenía
un 2,25% de glicerina y un 0,14% de fosfato de sodio dibásico a un
pH de 8,6. Se agita la mezcla por vórtex hasta que la Vitamina E
TPGS se disuelve. Se añade el medicamento y se somete la mezcla al
homogeneizador-dispersador UltraTurrax para formar
una presuspensión. Se homogeneiza la presuspensión con un
homogeneizador Avestin B3 durante 30 pasos discretos a una presión
de 25 kpsi.
Se congela una parte de la muestra a -20ºC
durante 24 horas, después se deja descongelar completamente a
temperatura ambiente.
Aunque se han ilustrado y descrito realizaciones
específicas, se pueden realizar numerosas modificaciones y el
alcance de la protección se ve solamente limitado por el alcance de
las reivindicaciones adjuntas.
Claims (66)
1. Composición de una suspensión de un agente
farmacéutico orgánico poco soluble en agua que comprende partículas
del compuesto y un excipiente en una cantidad del 0,001% al 20% con
respecto al peso total de la composición suspendida en una matriz
acuosa congelada, caracterizada porque el excipiente incluye
dos o más modificadores superficiales seleccionados de entre
agentes tensioactivos aniónicos, agentes tensioactivos catiónicos,
agentes tensioactivos no iónicos y modificadores biológicos activos
superficiales, donde los modificadores biológicos activos
superficiales se seleccionan de entre el grupo consistente en
albúmina, caseína, heparina, hirudina u otras proteínas, y
caracterizada porque más del 99% aproximadamente de las
partículas tiene un tamaño de partícula inferior a 5 micras.
2. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque el agente tiene una solubilidad en el
agua inferior a 10,0 mg/ml.
3. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque el agente se selecciona de entre el
grupo consistente en agentes farmacéuticos de fase cristalina y
agentes farmacéuticos de fase amorfa.
4. Composición según la reivindicación 3,
caracterizada porque el agente farmacéutico se selecciona de
entre el grupo consistente en agentes terapéuticos y agentes de
diagnóstico.
5. Composición según la reivindicación 4,
caracterizada porque el agente terapéutico se selecciona de
entre el grupo consistente en analgésicos, agentes
antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos,
antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes
antidiabéticos, antiepilépticos, antifúngicos, antihistamínicos,
agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes
antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, agentes
antiprotozoicos, inmunosupresores, inmunoestimulantes, agentes
antitiroideos, agentes antivirales; sedantes ansiolíticos,
astringentes, agentes bloqueantes de
beta-adrenoceptores, medios de contraste,
corticosteroides, antitusivos, agentes de diagnóstico, agentes de
formación de imágenes de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos,
hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de lípidos,
relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina
paratiroidea, prostaglandinas, productos radiofarmacéuticos,
hormonas sexuales, agentes antialérgicos, estimulantes,
simpatomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores, vacunas y
xantinas.
6. Composición según la reivindicación 4,
caracterizada porque el agente terapéutico se selecciona de
entre el grupo consistente en itraconazol, nabumetona y
budesonida.
7. Composición según la reivindicación 3,
caracterizada porque el agente farmacéutico está presente en
una cantidad de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 50%
en peso con respecto al peso total de la composición.
8. Composición según la reivindicación 3,
caracterizada porque el tamaño de partícula del agente
farmacéutico es al menos de 50 nm aproximadamente.
9. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque el diámetro medio de las partículas del
agente farmacéutico es de aproximadamente 50 nm a 2 micras.
10. Composición según la reivindicación 1, que
comprende además uno o más otros excipientes seleccionados de entre
el grupo consistente en: agentes de ajuste del pH, modificadores del
crecimiento de cristales, agentes crioprotectores, agentes
osmóticos, co-disolventes y agentes moduladores de
la viscosidad.
11. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque el agente tensioactivo no iónico se
selecciona de entre el grupo consistente en polioxietilen éteres de
alcoholes grasos, polioxietilen sorbitano ésteres de ácidos grasos,
polioxietilen ésteres de ácidos grasos, lípidos derivatizados con
polioxietileno tales como mPEG-PSPC
(palmitoil-estearoil-fosfatidilcolina),
mPEG-PSPE
(palmitoil-estearoil-fosfatidiletanolamina),
ésteres de sorbitano, monoestearato de glicerol,
polietilenglicoles, polipropilenglicoles, cetil alcohol,
cetoestearil alcohol, estearil alcohol, aril alquil poliéter
alcoholes, copolímeros de
polioxietileno-polioxipropileno, polaxaminas,
metilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, polisacáridos,
almidón, derivados de almidón, hidroxietilalmidón, polivinil alcohol
y polivinilpirolidona.
12. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque el agente tensioactivo aniónico se
selecciona de entre el grupo consistente en laurato de potasio,
estearato de trietanolamina, sulfato de
lauril-sodio, dodecilsulfato de sodio, alquil
polioxietilen sulfatos, alginato de sodio, sulfosuccinato de
dioctil-sodio, ésteres de glicerilo,
carboximetilcelulosa de sodio, ácidos biliares y sus sales, ácido
cólico, ácido desoxicólico, ácido glicocólico, ácido taurocólico,
ácido glicodesoxicólico y carboximetilcelulosa de calcio.
13. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque el agente tensioactivo catiónico se
selecciona de entre el grupo consistente en compuestos de amonio
cuaternario, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio,
quitosanos y cloruro de laurildimetilbencilamonio.
\newpage
14. Composición según la reivindicación 10,
caracterizada porque el agente de ajuste de pH se selecciona
de entre el grupo consistente en: tampones, hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico, tris, citrato, acetato, lactato, meglumina,
aminoácidos seleccionados entre histidina, prolina, serina, ácido
glutámico, ácido aspártico, asparagina, glutamina, cisteína y
taurina.
15. Composición según la reivindicación 10,
caracterizada porque el agente crioprotector se selecciona de
entre el grupo consistente en carbohidratos, glicerol, polialcoxi
éteres, lípidos y ácidos grasos PEG, agentes tensioactivos con base
biológica y otros agentes activos superficiales.
16. Composición según la reivindicación 15,
caracterizada porque el carbohidrato se selecciona de entre
el grupo consistente en sacáridos, disacáridos y alcoholes de
azúcar.
17. Composición según la reivindicación 16,
caracterizada porque el disacárido es sacarosa.
18. Composición según la reivindicación 16,
caracterizada porque el alcohol de azúcar es manitol.
19. Composición según la reivindicación 17,
caracterizada porque el agente activo superficial se
selecciona de entre el grupo consistente en polisorbato (Tweens),
glicerol, polialcoxi éteres, ácidos grasos PEG, lípidos PEG,
albúmina, almidón y dimetilsulfóxido.
20. Composición según la reivindicación 10,
caracterizada porque el agente modulador de la viscosidad se
selecciona de entre el grupo consistente en carbohidratos,
polímeros y proteínas.
21. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque el excipiente está presente en una
cantidad aproximadamente del 0,01% a aproximadamente el 5% con
respecto al peso total de la composición.
22. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque la suspensión es estable durante 6 meses
como mínimo.
23. Método para estabilizar una suspensión de un
agente farmacéutico orgánico poco soluble en agua en una matriz
acuosa que comprende los pasos de:
- formar partículas del agente orgánico donde más del 99% aproximadamente de las partículas tiene un tamaño de partícula inferior a 5 micras;
- proporcionar la suspensión en una matriz acuosa;
- congelar la suspensión acuosa para envolver dichas partículas con una matriz acuosa congelada; y
- mantener dicha matriz acuosa congelada;
caracterizado porque para proporcionar la
suspensión se selecciona un método de entre precipitación o
suspensión del agente en un medio acuoso para obtener una
presuspensión que comprende un excipiente en una cantidad del
0,001% al 20% con respecto al peso total de la presuspensión,
caracterizado porque el excipiente comprende dos o más
modificadores superficiales seleccionados de entre agentes
tensioactivos aniónicos, agentes tensioactivos catiónicos, agentes
tensioactivos no iónicos y modificadores biológicos
activossuperficiales, donde los modificadores biológicos activos
superficiales se seleccionan de entre el grupo consistente en
albúmina, caseína, heparina, hirudina u otras proteínas.
24. Método según la reivindicación 23,
caracterizado porque el agente tiene una solubilidad en el
agua inferior a 10,0 mg/ml.
25. Método según la reivindicación 23,
caracterizado porque el compuesto se selecciona de entre los
grupos consistentes en agentes farmacéuticos de fase cristalina y
agentes farmacéuticos de fase amorfa.
26. Método según la reivindicación 25,
caracterizado porque el agente farmacéutico se selecciona de
entre el grupo consistente en agentes terapéuticos y agentes de
diagnóstico.
27. Método según la reivindicación 26,
caracterizado porque el agente terapéutico se selecciona de
entre el grupo consistente en antifúngicos, analgésicos, agentes
antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos,
antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes
antidiabéticos, antiepilépticos, antihistamínicos, agentes
antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes
antiprotozoicos, agentes antimicobacterianos, agentes
antineoplásicos, inmunosupresores, inmunoestimulantes, agentes
antitiroideos, agentes antivirales; sedantes ansiolíticos,
astringentes, agentes bloqueantes de
beta-adrenoceptores, medios de contraste,
corticosteroides, antitusivos, agentes de diagnóstico, agentes de
formación de imágenes de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos,
hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de los
lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina
paratiroidea, prostaglandinas, productos radiofarmacéuticos,
hormonas sexuales, agentes antialérgicos, estimulantes,
simpatomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores, vacunas y
xantinas.
28. Método según la reivindicación 26,
caracterizado porque el agente terapéutico se selecciona de
entre el grupo consistente en itraconazol, budesonida y
nabumetona.
29. Método según la reivindicación 23,
caracterizado porque el agente farmacéutico está presente en
una cantidad de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 50%
en peso con respecto al peso total de la composición.
30. Método según la reivindicación 23,
caracterizado porque el tamaño de partícula del agente
farmacéutico es al menos de 50 nm aproximadamente.
31. Método según la reivindicación 23,
caracterizado porque el diámetro medio de las partículas del
agente farmacéutico es de aproximadamente 50 nm a 2 micras.
32. Método según la reivindicación 23, que
comprende además la etapa de esterilización mediante esterilización
por filtración antes de la congelación.
33. Método según la reivindicación 23, que
comprende además la etapa de esterilización por esterilización
térmica antes de la congelación.
34. Método según la reivindicación 23, que
comprende además la etapa de esterilización por radiación gamma.
35. Método según la reivindicación 23,
caracterizado porque la etapa de precipitación se selecciona
de entre el grupo consistente en microprecipitación, precipitación
por emulsión-evaporación, precipitación con
disolvente y antidisolvente, precipitación por fluido supercrítico,
precipitación por cambio de temperatura, precipitación por cambio
de pH, y siembra.
36. Método según la reivindicación 23,
caracterizado porque la etapa de suspensión comprende las
etapas de añadir el agente farmacéutico al medio acuoso.
37. Método según la reivindicación 36, que
comprende además la etapa de añadir energía al agente farmacéutico
o a la presuspensión.
38. Método según la reivindicación 37,
caracterizado porque la etapa de adición de energía al agente
farmacéutico comprende llevar a cabo un método seleccionado de
entre el grupo consistente en sonicación, homogeneización,
microfluidización, homogeneización por contracorriente y métodos que
proporcionen impacto, esfuerzo de cizalla o fuerzas de cavitación,
o entrada de energía térmica, en una forma continua o por variación
de temperatura.
39. Método según la reivindicación 37,
caracterizado porque el agente farmacéutico tiene partículas
de un primer tamaño medio de partícula antes de la etapa de adición
de energía y un segundo tamaño medio de partícula después de la
etapa de adición de energía, caracterizado porque el segundo
tamaño medio de partícula es inferior al primer tamaño medio de
partícula.
40. Método según la reivindicación 23,
caracterizado porque la presuspensión comprende además uno o
más de otros excipientes seleccionados de entre el grupo
consistente en: agentes de ajuste del pH, modificadores del
crecimiento cristalino, agentes crioprotectores, agentes osmóticos,
co-disolventes y agentes moduladores de la
viscosidad.
41. Método según la reivindicación 37,
caracterizado porque la etapa de adición de energía a la
presuspensión comprende la etapa de llevar a cabo un método
seleccionado de entre el grupo consistente en sonicación,
homogeneización, microfluidización, homogeneización por
contracorriente, y métodos que proporcionen impacto, esfuerzo de
cizalla o fuerzas de cavitación, o entrada de energía térmica, en
una forma continua o por variación de temperatura.
42. Método según la reivindicación 35,
caracterizado porque el método de
emulsión-evaporación comprende las etapas de:
disolver el agente farmacéutico en un disolvente volátil inmiscible
en agua para formar una solución; combinar la solución con un medio
acuoso para formar una emulsión; mezclar la emulsión para formar una
microemulsión; y eliminar el disolvente volátil inmiscible en agua
en la microemulsión para formar una suspensión acuosa.
43. Método según la reivindicación 23,
caracterizado porque el excipiente está presente en una
cantidad de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 5% con
respecto al peso total de la suspensión.
44. Método según la reivindicación 42,
caracterizado porque el disolvente volátil inmiscible en agua
se selecciona de entre el grupo consistente en: alcanos lineales,
ramificados o cíclicos de 5 o más cabonos, alquenos lineales,
ramificados o cíclicos de 5 o más carbonos, alquinos lineales,
ramificados o cíclicos de 5 o más carbonos; hidrocarburos
aromáticos, hidrocarburos completa o parcialmente halogenados,
éteres, ésteres, cetonas, mono-, di- o
tri-glicéridos, aceites nativos, alcoholes,
aldehídos, ácidos, aminas, siliconas lineales o cíclicas,
hexametildisiloxano, o cualquier combinación de estos
disolventes.
45. Método según la reivindicación 42,
caracterizado porque el disolvente volátil inmiscible en agua
es cloruro de metileno.
46. Método según la reivindicación 42, que
comprende además la etapa de refrigerar la emulsión a
aproximadamente 4ºC.
47. Método según la reivindicación 42,
caracterizado porque la etapa de mezcla comprende la etapa de
añadir energía por medio de un método seleccionado de entre el
grupo consistente en sonicación, homogeneización,
microfluidización, homogeneización a contracorriente, y métodos que
proporcionen impacto, esfuerzo de cizalla o fuerzas de cavitación,
entrada de energía térmica de forma continua o por variación de la
temperatura.
48. Método según la reivindicación 42,
caracterizado porque la etapa de eliminación del disolvente
volátil inmiscible en agua es mediante sonicación.
49. Método según la reivindicación 42,
caracterizado porque la etapa de eliminación del disolvente
volátil inmiscible en agua se realiza poniendo la microemulsión
bajo un alto vacío.
50. Método según la reivindicación 42,
caracterizado porque las partículas del agente farmacéutico
son generalmente de forma esférica.
51. Método según la reivindicación 35,
caracterizado porque el método con disolvente y
antidisolvente comprende las etapas de: disolver el agente
farmacéutico en un disolvente miscible en agua para formar una
solución no acuosa; y combinar la solución no acuosa con un medio
acuoso para precipitar el agente farmacéutico con el fin de obtener
una presuspensión.
52. Método según la reivindicación 51, que
comprende además la etapa de agitar la presuspensión para formar
una suspensión.
53. Método según la reivindicación 52,
caracterizado porque la etapa de agitación comprende la etapa
de adición de energía a la presuspensión.
54. Método según la reivindicación 53,
caracterizado porque la etapa de adición de energía comprende
la etapa de introducir energía en la presuspensión por medio de un
método seleccionado de entre el grupo consistente en sonicación,
homogeneización, microfluidización, homogeneización a
contracorriente, y métodos que proporcionen impacto, esfuerzo de
cizalla o fuerzas de cavitación, o entrada de energía térmica de
forma continua o por variación de la temperatura.
55. Método según la reivindicación 23,
caracterizado porque el agente tensioactivo no iónico se
selecciona de entre el grupo consistente en polioxietilen éteres de
alcoholes grasos, polioxietilen sorbitano ésteres de ácidos grasos,
polioxietilen ésteres de ácidos grasos, lípidos derivatizados con
polioxietileno tales como mPEG-PSPC
(palmitoil-estearoil-fosfatidilcolina),
mPEG-PSPE
(palmitoil-estearoil-fosfatidiletanolamina),
ésteres de sorbitano, monoestearato de glicerol,
polietilenglicoles, polipropilenglicoles, cetil alcohol,
cetoestearil alcohol, estearil alcohol, aril alquil poliéter
alcoholes, copolímeros de
polioxietileno-polioxipropileno, polaxaminas,
metilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, polisacáridos,
almidón, derivados de almidón, hidroxietilalmidón, polivinil alcohol
y polivinilpirolidona.
56. Método según la reivindicación 23,
caracterizado porque el agente tensioactivo aniónico se
selecciona de entre el grupo consistente en: laurato de potasio,
estearato de trietanolamina, sulfato de
lauril-sodio, dodecilsulfato de sodio, alquil
polioxietilen sulfatos, alginato de sodio, sulfosuccinato de
dioctil-sodio, ésteres de glicerilo,
carboximetilcelulosa de sodio, ácidos biliares y sus sales, ácido
cólico, ácido desoxicólico, ácido glicocólico, ácido taurocólico,
ácido glicodesoxicólico y carboximetilcelulosa de calcio.
57. Método según la reivindicación 23,
caracterizado porque el agente tensioactivo catiónico se
selecciona de entre el grupo consistente en compuestos de amonio
cuaternario, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio,
quitosanos y cloruro de laurildimetilbencilamonio.
58. Método según la reivindicación 40,
caracterizado porque el agente de ajuste de pH se selecciona
de entre el grupo consistente en: tampones, hidróxido de sodio,
ácido clorhídrico, tris, citrato, acetato, lactato, meglumina y
aminoácidos seleccionados entre el grupo compuesto por glicina,
alanina, leucina, isoleucina, lisina, metionina, tirosina,
fenilalanina, triptófano, histidina, prolina, serina, ácido
glutámico, ácido aspártico, asparagina, glutamina, cisteína y
taurina.
59. Método según la reivindicación 40,
caracterizado porque el agente crioprotector se selecciona de
entre el grupo consistente en carbohidratos, glicerol, polialcoxi
éteres, lípidos y ácidos grasos PEG, agentes tensioactivos con base
biológica y otros agentes activos superficiales.
60. Método según la reivindicación 59,
caracterizado porque el carbohidrato se selecciona de entre
el grupo consistente en sacáridos, disacáridos y alcoholes de
azúcar.
61. Método según la reivindicación 60,
caracterizado porque el disacárido es sacarosa.
62. Método según la reivindicación 60,
caracterizado porque el alcohol de azúcar es manitol.
63. Método según la reivindicación 59,
caracterizado porque el agente activo superficial se
selecciona de entre el grupo consistente en polisorbatos (Tweens),
polialcoxi éteres, ácidos grasos PEG, lípidos PEG, albúmina,
almidón, glicerol y dimetilsulfóxido.
64. Método según la reivindicación 40,
caracterizado porque el agente modulador de la viscosidad se
selecciona de entre el grupo consistente en carbohidratos,
polímeros y proteínas.
65. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 22 en la fabricación de un medicamento
para inyección parenteral (inyección intravenosa, intraarterial,
intratecal, intraperitoneal, intraocular, intraarticular,
intradural, intramuscular, intradérmica o subcutánea),
administración oral, pulmonar, oftálmica o tópica a un paciente con
necesidad de la misma.
66. Método para preparar una composición para la
administración a un paciente, comprendiendo el método la
descongelación de una composición congelada tal como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34754801P | 2001-10-19 | 2001-10-19 | |
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