ES2338881T3 - Benzamidas sustituidas con tioeter como inhibidores del factor xa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que R1a es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6, (alquil C1-6)0-2amino o (alquil C1-6)carbonilo; R1b y R1c son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en H o alquilo C1-6, u opcionalmente, R1b y R1c se combinan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que tiene de 0 a 1 miembros heteroátomos adicionales en el anillo, o un anillo bicíclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que tiene 0-2 miembros heteroátomos adicionales en el anillo, seleccionándose dichos miembros heteroátomos del anillo de O, N, S, S(O) y S(O)2, y estando el anillo además sustituido con 0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, (alquil C1-6)0-2amino, oxo y un grupo protector de amina; R1d y R1e son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halogenoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6, (alquil C1-6)0-2amino o amino(alquilo C1-6); o R1d y R1e se pueden combinar para formar un anillo condensado de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos en el anillo, seleccionados de N, O y S; X es O, S o junto con el átomo de carbono al que está unido es CH2; Y es CH o N; y Z representa un grupo que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** en la que R2a, R2b y R2c son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, hidroxi, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6 y (alquil C1-6)0-2amino; u opcionalmente dos cualesquiera de R2a, R2b y R2c se consideran junto con su átomo o átomos intermedios para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que tienen de 0 a 1 miembros heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados de O, N, S, S(O) y S(O)2, estando dicho anillo además sustituido con 0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxi, C1-6 alcoxi, CO2H, oxo y (alquil C1-6)0-2amino.
Description
Benzamidas sustituidas con tioéter como
inhibidores del factor Xa.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos
que son inhibidores potentes y altamente selectivos del factor Xa
aislado o cuando está unido en el complejo de protrombinasa. Estos
compuestos muestran selectividad para el factor Xa frente a otras
proteasas de la coagulación (p. ej., trombina, fVIIa, fIXa) o de las
cascadas fibrinolíticas (p. ej., activadores de plasminógeno,
plasmina). En otro aspecto, la presente invención se refiere a
nuevos compuestos que contienen monoamidino, a sus sales
farmacéuticamente aceptables, y a composiciones de los mismos
farmacéuticamente aceptables que son útiles como inhibidores
potentes y específicos de la coagulación de la sangre en mamíferos.
En otro aspecto más, la invención se refiere a nuevos compuestos y a
composiciones para usar en un procedimiento de terapia para estados
patológicos en mamíferos caracterizados por trastornos de
coagulación.
La hemostasia, el control de hemorragias, se
produce por medios quirúrgicos, o por propiedades fisiológicas de
la vasoconstricción y coagulación. Esta invención se refiere en
particular a la coagulación de la sangre y a los modos en los que
ayuda a mantener la integridad de la circulación en mamíferos
después de lesión, inflamación, enfermedad, defecto congénito,
disfunción u otra alteración. Aunque tanto las plaquetas como la
coagulación de la sangre están implicados en la formación de
trombos, algunos componentes de la cascada de coagulación son
responsables principales de la amplificación o aceleración de
procedimientos implicados en la agregación de plaquetas y
deposición de
fibrina.
fibrina.
La trombina es una enzima clave en la cascada de
coagulación así como en la hemostasia. La trombina tiene una
función central en la trombosis por su capacidad para catalizar la
conversión de fibrinógeno en fibrina y por su potente actividad de
activación de plaquetas. La inhibición directa o indirecta de la
actividad de la trombina ha sido el centro de una variedad de
estrategias anticoagulantes recientes, revisadas por Claeson, G.,
"Synthetic Peptides and Peptidomimetics as Substrates and
Inhibitors of Thrombin and Other Proteases in the Blood Coagulation
System", Blood Coag. Fibrinol. 5:411-436
(1994). Varias clases de anticoagulantes actualmente usados en
clínica afectan directa o indirectamente a la trombina (es decir,
heparinas, heparinas de bajo peso molecular, compuestos de tipo
heparina y cumarinas).
Un complejo de protrombinasa, que incluye el
Factor Xa (una serina proteasa, la forma activada del precursor de
Factor X y un miembro de la familia de glicoproteínas de coagulación
de la sangre, dependientes de vitamina K, que contiene
gamma-carboxiglutamilo (Gla), que se une al ion
calcio), convierte el zimógeno protrombina en la trombina
procoagulante activa. A diferencia de la trombina, que actúa en una
variedad de sustratos de proteína así como en un receptor
específico, parece que el factor Xa tiene un solo sustrato
fisiológico, en particular la protrombina. Puesto que una molécula
de factor Xa puede ser capaz de generar hasta 138 moléculas de
trombina (Elodi y col., Thromb. Res.
15:617-619 (1979)), la inhibición directa del factor
Xa como modo de inhibir indirectamente la formación de trombina
puede ser una estrategia anticoagulante eficaz. Por lo tanto, se ha
sugerido que los compuestos que inhiben selectivamente el factor Xa
pueden ser útiles como agentes de diagnóstico in vitro, o
para la administración terapéutica en determinados trastornos
trombóticos, véase, p. ej., el documento WO 94/13693.
Se han descrito polipéptidos derivados de
organismos hematófagos que son inhibidores muy potentes y
específicos del factor Xa. La patente de Estados Unidos 4.588.587
describe la actividad anticoagulante en la saliva de la sanguijuela
mejicana, Haementeria officinalis. Se mostró que un
componente principal de esta saliva era el inhibidor del
polipéptido del factor Xa, antistasina (ATS), de Nutt, E. y col.,
"The Amino Acid Sequence of Antistasin, a Potent Inhibitor of
Factor Xa Reveals a Repeated Internal Structure", J. Biol.
Chem., 263:10162-10167 (1988). Otro inhibidor
potente y muy específico del factor Xa llamado péptido
anticoagulante de garrapata (TAP), se ha aislado del extracto del
cuerpo entero de la garrapata blanda Ornithidoros moubata,
publicado por Waxman, L., y col., "Tick Anticoagulant Peptide
(TAP) is a Novel Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa"
Science, 248:593-596 (1990).
También se han descrito compuestos inhibidores
del factor Xa que no son inhibidores de tipo polipéptido grande,
incluyendo: Tidwell, R.R. y col., "Strategies for Anticoagulation
With Synthetic Protease Inhibitors. Xa Inhibitors Versus Thrombin
Inhibitors", Thromb. Res., 19: 339-349
(1980); Turner, A.D. y col., "p-Amidino Esters as
Irreversible Inhibitors of Factor IXa and Xa and Thrombin",
Biochemistry, 25: 4929-4935 (1986); Hitomi,
Y. y col., "Inhibitory Effect of New Synthetic Protease Inhibitor
(FUT-175) on the Coagulation System",
Haemostasis, 15: 164-168 (1985);
Sturzebecher, J. y col., "Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa
and Thrombin. Comparison of Their Anticoagulant Efficiency",
Thromb. Res., 54: 245-252 (1989); Kam, C.M. y
col., "Mechanism Based Isocoumarin Inhibitors for Trypsin and
Blood Coagulation Serine Proteases: New Anticoagulants",
Biochemistry, 27: 2547-2557 (1988);
Hauptmann, J. y col., "Comparison of the Anticoagulant and
Antithrombotic Effects of Synthetic Thrombin and Factor Xa
Inhibitors", Thromb. Haemost., 63: 220-223
(1990); y similares.
\newpage
Otros han descrito que los inhibidores del
factor Xa que son compuestos orgánicos moléculas pequeñas, tales
como compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno, que tienen
grupos sustituyentes amidino, en los que dos grupos funcionales de
los compuestos pueden unirse al factor Xa en dos de sus sitios
activos. Por ejemplo, el documento WO 98/28269 describes compuestos
de pirazol que tienen un grupo C(=NH)-NH_{2}
terminal; el documento WO 97/21437 describe compuestos de
bencimidazol sustituidos con un radical básico que están conectados
a un grupo naftilo por una cadena de alquileno lineal o ramificada,
grupo puente -C(=O) o -S(=O)_{2}; el documento WO 99/10316
describe compuestos que tienen un grupo
4-fenil-N-alquilamidino-piperidina
y
4-fenoxi-N-alquilamidino-piperidina
conectados a un grupo 3-amidinofenilo por un puente
carboxamidoalquilenamino; y el documento EP 798295 describe
compuestos que tienen un grupo
4-fenoxi-N-alquilamidino-piperidina
conectado a un grupo amidinonaftilo por un grupo puente sulfonamida
o carboxamida sustituido o no sustituido.
Además, recientemente se ha reconocido que la
prolongación del intervalo QT en corazones inducida por fármacos
produce efectos adversos y efectos secundarios mortales en muchos
cuadros clínicos (Netzer, R., y col. Drug Discovery Today,
6: 78 (2001)). Se han retirado del mercado varios fármacos debido a
su unión al hERG y por su prolongación del intervalo QT, por
ejemplo, terfenadina (Seldane®), cisaprida (Propulsid®) y astemizol
(Hismanal®). Véase, Pearlstein, R. A., y col., Bioorg. Med. Chem.
Lett. 13: 1829 (2003).
El canal de potasio hERG es expresado por el gen
relacionado con éter a-go-go humano
en el corazón humano y es un efector clave en la repolarización
cardiaca, y contribuye al intervalo QT medido por el ECG. Se ha
mostrado que la inhibición del canal de potasio hERG puede conducir
a una prolongación del intervalo QT, que se considera de forma
general, un factor de riesgo crítico para la arritmia de Torsade
de Pointes (TdP). Por lo tanto, la unión al hERG se ha
convertido en un obstáculo principal en el desarrollo actual de
fármacos. Afortunadamente, los ensayos preclínicos in vitro
de alto rendimiento que miden la capacidad de compuestos para
inhibir el canal hERG se han convertido en herramientas de selección
poderosas para los químico-médicos para obtener
información de primera mano de la SAR (relación
estructura-actividad) y evaluar sus potenciales
efectos secundarios en etapas tempranas del descubrimiento del
fármaco. Véase, Haverkemp, W.; y col., Cardiovasc. Res. 47:
219 (2000). Finlayson, K.; y col., European Journal of
Pharmacology 430: 147 (2001).
Se ha hecho un avance significativo durante los
últimos años, en la comprensión de la electrofisiología de los
canales hERG, mecanismos de prolongación del intervalo QT inducida
por fármacos, la comprensión estructural de la unión de fármacos al
canal hERG, la relación de la potencia de unión al hERG con estudios
preclínicos in vivo de la prolongación del intervalo QT
(Redfern, W. S., y col., Cardiovasc. Res. 58: 32 (2003)).
Por lo tanto, es muy conveniente encontrar nuevos compuestos que
proporcionen actividad antitrombótica beneficiosa con poca o sin
unión al hERG.
Wiley M.R. y col., J. Med. Chem. 2000 43
(5), 883-899 describen el diseño basado en la
estructura de inhibidores derivados de amidina del factor Xa y la
evaluación de la selectividad, actividad anticoagulante y actividad
antitrombótica.
Los documentos WO 02/079145, WO 01/19788 y WO
01/64643 describen todos compuestos de benzamidina que tienen
actividad contra el factor Xa de mamífero.
Herron y col. J. Med. Chem. 2000, 43,
859-872 describen inhibidores de tipo 1,2-
benzamidobenceno del factor Xa humano.
El documento WO 02/26712 describe compuestos que
contienen amina cuaternaria que tienen actividad contra el factor
Xa de mamífero.
Son necesarios agentes terapéuticos eficaces
para regular la hemostasia y para prevenir y tratar la formación de
trombos y otros procesos patológicos en la vasculatura inducidos por
la trombina, tales como la reestenosis e inflamación. En
particular, siguen siendo necesarios compuestos que inhiban
selectivamente el factor Xa o sus precursores. Son necesarios
compuestos que tengan diferentes combinaciones de grupos de unión y
grupos funcionales que los compuestos descubiertos previamente, en
particular compuestos que se unan de forma selectiva o preferencial
al factor Xa. Se desean compuestos con mayor grado de unión al
factor Xa que a la trombina, en especial compuestos que tengan una
buena biodisponibilidad y/o solubilidad.
\newpage
En un aspecto, la presente invención proporciona
compuestos que tienen la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de los mismos
farmacéuticamente aceptable. En la fórmula I, el símbolo R^{1a}
representa H, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6},
halogenoalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halogenoalcoxi
C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})_{0-2}amino o
(alquil C_{1-6})carbonilo; los símbolos
R^{1b} y R^{1c} representan independientemente H o alquilo
C_{1-6}, u opcionalmente, R^{1b} y R^{1c} se
combinan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar
un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, que tiene de 0 a 1
miembros heteroátomos adicionales en el anillo, o un anillo
bicíclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que tiene 0-2
miembros heteroátomos adicionales en el anillo, seleccionándose los
miembros heteroátomos del anillo de O, N, S, S(O) y
S(O)_{2}, y estando el anillo además sustituido con
0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo
C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})_{0-2}amino, oxo
y un grupo protector de amina. Los símbolos R^{1d} y R^{1e}
representan cada uno independientemente H, halógeno, hidroxi,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
halogenoalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halogenoalcoxi C_{1-6},
(alquil
C_{1-6})_{0-2}amino o
amino(alquilo C_{1-6}); o R^{1d} y
R^{1e} se pueden combinar para formar un anillo condensado de
5-6 miembros que tiene 0-2
heteroátomos en el anillo, seleccionados de N, O y
S.
La letra X en la fórmula I representa O o S o
junto con el átomo de carbono al que está unido es CH_{2}. La
letra Y en la fórmula I representa CH o N; y la letra Z representa
un grupo que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los símbolos R^{2a},
R^{2b} y R^{2c} representan cada uno independientemente H,
hidroxi, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, alcoxi C_{1-6} y
(alquil
C_{1-6})_{0-2}amino; u
opcionalmente dos cualesquiera de R^{2a}, R^{2b} y R^{2c} se
consideran junto con su átomo o átomos intermedios para formar un
anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que tienen de 0 a 1 miembros
heteroátomos adicionales en el anillo, seleccionados de O, N, S,
S(O) y S(O)_{2}, estando el anillo además
sustituido con 0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados
de alquilo C_{1-6}, hidroxi,
C_{1-6} alcoxi, CO_{2}H, oxo y (alquil
C_{1-6})_{0-2}amino.
C_{1-6})_{0-2}amino.
Además de los compuestos de la presente
invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas, junto con
los compuestos y las composiciones de la presente invención, para
usar en procedimientos para tratar una afección caracterizada por
la trombosis indeseada, tal como el síndrome coronario agudo,
infarto de miocardio, angina inestable, angina refractaria, trombo
coronario oclusivo que se produce después de terapia trombolítica o
después de angioplastia coronaria, un síndrome cerebrovascular
mediado por trombo, accidente cerebrovascular embólico, accidente
cerebrovascular trombótico, ataques isquémicos transitorios,
trombosis venosa, trombosis venosa profunda, émbolo pulmonar,
coagulopatía, coagulación intravascular diseminada, púrupura
trombocitopénica trombótica, tromboangeítis obliterante, enfermedad
trombótica asociada con trombocitopenia inducida por heparina,
complicaciones trombóticas asociadas con circulación extracorpórea,
complicaciones trombóticas asociadas con instrumentación tal como
cateterización cardiaca u otra intravascular, bomba de balón
intraaórtica, endoprótesis vascular coronaria o válvula cardiaca, y
afecciones que requieren el ajuste de dispositivos prostéticos.
El término "alquilo", por sí mismo o como
parte de otro sustituyente, significa, salvo que se indique lo
contrario, un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada,
que tiene el número de átomos de carbono indicado (es decir,
C_{1-8} significa de 1 a 8 carbonos). Los ejemplos
de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, t-butilo,
isobutilo, sec-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, n-heptilo,
n-octilo, y similares. El término "alquenilo",
se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más dobles
enlaces. Igualmente, el término "alquinilo" se refiere a un
grupo alquilo insaturado que tiene uno o más triples enlaces. Los
ejemplos de dichos grupos alquilo insaturados incluyen vinilo,
2-propenilo, crotilo,
2-isopentenilo, 2-(butadienilo),
2,4-pentadienilo,
3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y
3-propinilo, 3-butinilo, y los
homólogos e isómeros superiores. El término "cicloalquilo" se
refiere a anillos de hidrocarburo que tienen el número indicado de
átomos en el anillo (p. ej., cicloalquilo C_{3-6})
y que está totalmente saturado o que no tiene más de un doble
enlace entre vértices del anillo. Cuando "cicloalquilo" se usa
en combinación con "alquilo", como en
cicloalquilo(C_{3-5})-alquilo,
la parte de cicloalquilo se entiende que tiene de 3 a 5 átomos de
carbono, mientras que la parte de alquilo es un resto alquileno que
tiene de 1 a 3 átomos de carbono (p. ej., -CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-).
Los términos "alcoxi", "alquilamino" y
"alquiltio" (o tioalcoxi) se usan con su sentido convencional,
y se refieren a aquellos grupos alquilo unidos al resto de la
molécula por un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de
azufre, respectivamente. Por brevedad, se entiende que la expresión
alquil(C_{1-6})-amino
incluye grupos alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclicos o
combinaciones de los mismos, tales como metilo, etilo,
2-metilpropilo, ciclobutilo y ciclopropilmetilo.
El término "halógeno" por sí mismo o como
parte de otro sustituyente significa, salvo que se indique lo
contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, los
términos tales como "halogenoalquilo" se entiende que incluyen
monohalogenoalquilo y polihalogenoalquilo. Por ejemplo, la expresión
"halogenoalquilo C_{1-4}" se entiende que
incluye trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y
similares.
El término "arilo" significa, salvo que se
indique lo contrario, un grupo hidrocarburo poliinsaturado,
típicamente aromático, que puede ser un solo anillo o múltiples
anillos (hasta 3 anillos) que están condensados entre sí o unidos
covalentemente. Los grupos arilo de ejemplo son fenilo, naftilo,
bifenilo y similares. El término "heteroarilo" se refiere a
grupos arilo (o anillos) que contienen de 1 a 5 heteroátomos
seleccionados de N, O y S, en los que los átomos de nitrógeno y
azufre están opcionalmente oxidados, y el o los átomos de nitrógeno
están opcionalmente cuaternizados. Un grupo heteroarilo se puede
unir al resto de la molécula por un heteroátomo. Los ejemplos no
limitantes de grupos heteroarilo incluyen
1-pirrolilo, 2-pirrolilo,
3-pirrolilo, 1-pirazolilo,
3-pirazolilo, 2-imidazolilo,
4-imidazolilo, pirazinilo,
2-oxazolilo, 4-oxazolilo,
5-oxazolilo, 3-isoxazolilo,
4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo,
2-tiazolilo, 4-tiazolilo,
5-tiazolilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
2-pirimidilo, 4- pirimidilo,
5-benzotiazolilo, purinilo,
2-bencimidazolilo, benzopirazolilo,
5-indolilo, 1-isoquinolilo,
5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo,
5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y
6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los
sistemas de anillos arilo y heteroarilo indicados antes se
seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables descritos a
continuación.
Como se usa en el presente documento, el término
"heteroátomo" se entiende que incluye oxígeno (O), nitrógeno
(N), azufre (S) y silicio (Si).
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se entiende que incluye sales de los compuestos
activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no
tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados
en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los
compuestos de la presente invención contienen grupos funcionales
relativamente ácidos, se pueden obtener sales de adición de base
poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una
cantidad suficiente de la base deseada, sea solos o en un
disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de base
farmacéuticamente aceptables incluyen sales de sodio, potasio,
calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando
los compuestos de la presente invención contienen grupos
funcionales relativamente básicos, se pueden obtener sales de
adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de dichos
compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, sea solos
o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición
farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos
inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico,
carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico,
monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico,
monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así
como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no
tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico,
succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico,
bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico,
tartárico, metanosulfónico, y similares. También se incluyen las
sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de
ácidos orgánicos tales como ácidos glucurónico o galacturónico y
similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M., y col.,
"Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical
Science, 1977, 66, 1-19). Algunos compuestos
específicos de la presente invención contienen grupos funcionales
tanto básicos como ácidos que permiten que los compuestos se
conviertan en sales de adición de base o de ácido.
Las formas neutras de los compuestos se pueden
regenerar poniendo en contacto la sal con una base o ácido y
aislando el compuesto original de la forma convencional. La forma
original del compuesto difiere de las diferentes formas de sales en
algunas propiedades físicas, tales como la solubilidad en
disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a
la forma original del compuesto para los propósitos de la presente
invención.
Algunos compuestos de la presente invención
pueden existir en formas no solvatadas así como en formas
solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas
solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas, y se
pretende que estén englobadas en el alcance de la presente
invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden
existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas
las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por
la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de
la presente invención.
Algunos compuestos de la presente invención
tienen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles
enlaces; los racematos, diastereoisómeros, isómeros geométricos e
isómeros individuales (p. ej., enantiómeros separados) se pretende
que estén todos abarcados dentro del alcance de la presente
invención.
Los compuestos de la presente invención también
pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en
uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por
ejemplo, los compuestos se pueden radiomarcar con isótopos
radiactivos, tales como por ejemplo tritio (^{3}H),
yodo-125 (^{125}I) o carbono-14
(^{14}C). Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los
compuestos de la presente invención, sean radiactivas o no, están
abarcadas en el alcance de la presente invención.
La presente invención deriva del descubrimiento
sorprendente de que los compuestos de fórmula I presentan una
fuerte inhibición del factor Xa, mientras que presentan una unión
solo débil al hERG. Es menos probable que los compuestos que tienen
una inhibición reducida de hERG produzcan una prolongación del
intervalo QT, la cual está asociada con determinados tipos de
arritmias. Por lo tanto, los presentes compuestos son útiles para
el tratamiento o profilaxis de trombosis indeseada mientras que
proporcionan un riesgo menor de efectos secundarios relacionados
con el intervalo QT.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto, la presente invención proporciona
compuestos que tienen la fórmula
o una sal de los mismos
farmacéuticamente aceptable. En la fórmula I, el símbolo R^{1a}
representa H, halógeno, alquilo C_{1-6},
halogenoalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halogenoalcoxi C_{1-6},
(alquil
C_{1-6})_{0-2}amino o
(alquil C_{1-6})carbonilo. Preferiblemente
R^{1a} es H o halógeno. Los símbolos R^{1b} y R^{1c}
representan independientemente H o alquilo
C_{1-6}, u opcionalmente, R^{1b} y R^{1c} se
combinan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar
un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, que tiene de 0 a 1
miembros heteroátomos adicionales en el anillo, o un anillo
bicíclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que tiene 0-2
miembros heteroátomos adicionales en el anillo, seleccionándose los
miembros heteroátomos del anillo de O, N, S, S(O) and
S(O)_{2}, y estando el anillo además sustituido con
0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo
C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})_{0-2}amino, oxo
y un grupo protector de amina. En un grupo de realizaciones
preferidas, R^{1b} y R^{1c} se seleccionan independientemente de
H y alquilo C_{1-4}. Los símbolos R^{1d} y
R^{1e} representan cada uno independientemente H, halógeno,
hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
halogenoalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halogenoalcoxi
C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})_{0-2}amino o
amino(alquilo C_{1-6}); o R^{1d} y
R^{1e} se pueden combinar para formar un anillo condensado de
5-6 miembros que tiene 0-2
heteroátomos en el anillo, seleccionados de N, O y S. En algunas
realizaciones preferidas, R^{d} se selecciona de halógeno,
hidroxi, alquilo C_{1-3}, halogenoalquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} y
amino-alquilo(C_{1-3}). En
otras realizaciones preferidas, R^{1e} es
hidrógeno.
La letra X en la fórmula I representa O o S o
junto con el átomo de carbono al que está unido es CH_{2}.
Preferiblemente, X es O, o junto con el átomo de carbono al que está
unido es CH_{2}. La letra Y en la fórmula I representa CH o N,
preferiblemente N.
La letra Z representa un grupo que tiene la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los símbolos R^{2a},
R^{2b} y R^{2c} representan cada uno independientemente H,
hidroxi, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, alcoxi C_{1-6} y
(alquil
C_{1-6})_{0-2}amino; u
opcionalmente dos cualesquiera de R^{2a}, R^{2b} y R^{2c} se
consideran junto su átomo o átomos intermedios para formar un
anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que tienen de 0 a 1 miembros
heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados de O, N, S,
S(O) y S(O)_{2}, estando el anillo además
sustituido con 0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados
de alquilo C_{1-6}, hidroxi,
C_{1-6} alcoxi, CO_{2}H, oxo y (alquil
C_{1-6})_{0-2}amino. En realizaciones preferidas, Z se selecciona de
C_{1-6})_{0-2}amino. En realizaciones preferidas, Z se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Algunas combinaciones de X, Y, Z y R^{1a} a
R^{1e} también se presentan como realizaciones preferidas.
En un primer grupo de realizaciones preferidas,
X es O y Z se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Dentro del primer grupo de realizaciones
preferidas, R^{1b} y R^{1c} son preferiblemente H o alquilo
C_{1-3}, o se combinan con el átomo de nitrógeno
al que están unidos, para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que
tienen de 0 a 1 miembros heteroátomos adicionales en el anillo
seleccionados de O, N y S, en el que el anillo se selecciona de
pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, homopiperidina,
homopiperazina y tiomorfolina. Más en particular, el resto
-N(R^{1b})(R^{1c}) se selecciona preferiblemente de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones preferidas más, R^{1a}
se selecciona preferiblemente de H, F, Cl y Br; R^{1d} es
preferiblemente -F, -Cl, -Br, -OCH_{3}, -OH, -CH_{3}, -CF_{3}
o -CH_{2}NH_{2}; e Y es preferiblemente N.
En otras combinaciones preferidas en el primer
grupo, Z se selecciona preferiblemente de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y el resto
-N(R^{1b})(R^{1c}) se selecciona preferiblemente
de
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En un segundo grupo de realizaciones preferidas,
X y el átomo de carbono al que está unido es CH_{2}. Son más
preferidas las realizaciones en las que Z se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
más preferiblemente, Z se
selecciona
de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones preferidas más, los
restos -N(R^{1b})(R^{1c}), R^{1a}, R^{1d} y R^{1e}
se seleccionan de los grupos preferidos proporcionados con respecto
al primer grupo de realizaciones preferidas, o con referencia a la
fórmula I, anterior.
Entre las realizaciones más preferidas de la
invención están los compuestos proporcionados en los siguientes
ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los esquemas 1 y 2 ilustran procedimientos para
preparar compuestos de fórmula I, ilustrados por los compuestos
viii y xii. Un experto en la materia apreciará que se pueden usar
rutas similares para preparar una serie de derivados relacionados,
simplemente sustituyente diferentes especies reaccionantes. Por
ejemplo, la sustitución de la
2-amino-5-cloropiridina
por otras 2-aminopiridinas adecuadamente sustituidas
proporciona compuestos de fórmula I en la que R^{1d} y R^{1e}
son restos tales como alquilo, halogenoalquilo, alcoxi, alquilamino
y similares. Además, la sustitución de cloruro de
4-cianobenzoilo por otros cloruros de
4-cianobenzoilo sustituidos proporciona compuestos
de fórmula I en la que R^{1a} es halógeno, alquilo,
halogenoalquilo, alcoxi y similares.
Con referencia al esquema 1, la formación de
amida entre el ácido
5-fluoro-2-nitrobenzoico
(i) y la
2-amino-5-cloropiridina
en presencia de POCl_{3} proporciona el compuesto ii. El
tratamiento del compuesto ii con tioglicolato de metilo en
presencia de carbonato de cesio proporciona el derivado de tioéter
iii. La reducción del grupo nitro presente en el compuesto iii se
puede llevar a cabo de forma eficaz con cloruro de estaño(II)
dihidrato para producir la amina iv, que cuando se trata con
cloruro de 4-cianobenzoilo proporciona la estructura
de triarilo v. Una conversión en 3 etapas del nitrilo presente en v
a una N,N-dimetilamidina se puede llevar a cabo
usando sulfuro de hidrógeno en piridina, seguido de yoduro de
metilo en acetona y finalmente dimetilamina en metanol y ácido
acético para proporcionar el compuesto vi. La saponificación del
éster de metilo vi al ácido vii se lleva a cabo fácilmente usando
hidróxido de litio acuoso en metanol. La conversión del ácido
carboxílico vii en una N,N-dimetilamida (mostrada
como compuesto viii) o una amida general (mostrada como ix) se
desarrolla sin problemas usando una amina adecuada o amina cíclica
(p. ej., piperidina, morfolina y similares) y condiciones de
acoplamiento estándar.
\newpage
Esquema
1
Usando pequeñas variaciones de los
procedimientos proporcionados en el esquema 1, se pueden preparar
amidinas cíclicas (p. ej., x, xi, xii y xiii) como se resume en el
esquema 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Aunque un experto en la materia puede adaptar
fácilmente los esquemas anteriores para preparar otros compuestos
de la presente invención, se proporciona la referencia a los
siguientes ejemplos para una discusión más completa del disolvente,
cantidades y proporciones de las sustancias reaccionantes y otras
condiciones de reacción, para preparar los compuestos
reivindicados.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto de la invención, se proporcionan
composiciones farmacéuticas en las que los compuestos de fórmula I,
solos o en combinación, se combinan con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden estar en forma de disoluciones o suspensiones. En el
tratamiento de trastornos trombóticos, los compuestos o las
composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en
formas tales como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas o elixires
para la administración oral, supositorios, disoluciones o
suspensiones estériles para la administración inyectable, y
similares, o incorporados en artículos conformados.
Los adyuvantes típicos que se pueden incorporar
en comprimidos, cápsulas y similares incluyen, pero no se limitan a
aglutinantes tales como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, y
excipientes tales como celulosa microcristalina, agentes
disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico,
lubricantes tales como estearato de magnesio, agentes edulcorantes
tales como sacarosa o lactosa, o agentes de sabor. Cuando una forma
farmacéutica es una cápsula, además de los materiales anteriores
también puede contener vehículos líquidos tales como agua,
disolución salina o un aceite graso. Se pueden usar otros materiales
de diferentes tipos como recubrimientos o como modificadores de la
forma física de la unidad de dosificación. Las composiciones
estériles para inyección se pueden formular de acuerdo con la
práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, puede ser
conveniente la disolución o suspensión del compuesto activo en un
vehículo tal como un aceite o un vehículo graso sintético tal como
oleato de etilo, o en un liposoma. Se pueden incorporar tampones,
conservantes, antioxidantes y similares de acuerdo con la práctica
farmacéutica aceptada.
Además, las formulaciones farmacéuticas de los
compuestos de fórmula I, o las composiciones farmacéuticas que
contienen un compuesto de la invención, que se van a usar para la
administración terapéutica, deben ser estériles. La esterilidad se
puede lograr fácilmente por filtración a través de membranas
estériles, tales como membranas de 0,2 micrómetros, o por otros
procedimientos convencionales. Las formulaciones normalmente se
almacenarán en una forma sólida, preferiblemente en una forma
liofilizada. Aunque la vía de administración preferida es la oral,
las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de fórmula I, o
las composiciones farmacéuticas de la invención, también se pueden
administrar por inyección, por vía intravenosa (bolo y/o infusión),
subcutánea, intramuscular, colónica, rectal, nasal, transdérmica o
intraperitoneal. También se puede usar una variedad de formas
farmacéuticas que incluyen, pero no se limitan a supositorios,
gránulos o cilindros pequeños implantados, aerosoles, formulaciones
farmacéuticas orales y formulaciones tópicas tales como pomadas,
gotas y parches dérmicos. Los compuestos de fórmula I, y las
composiciones farmacéuticas de la invención, también se pueden
incorporar en formas y artículos tales como implantes que pueden
usar materiales inertes tales como polímeros biodegradables o
siliconas sintéticas tales como, por ejemplo, SILASTIC, caucho de
silicona u otros polímeros disponibles en el comercio. Los
compuestos y las composiciones farmacéuticas de la invención
también se pueden proporcionar en forma de sistemas de liberación de
liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas
unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se
pueden formar a partir de una variedad de lípidos, tales como
colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas, procedimientos
usados conocidos para el experto en la materia.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona los compuestos y las composiciones de la presente
invención para usar en un procedimiento para tratar o reducir el
riesgo de trombosis en un mamífero, administrando al mamífero una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, solo
o como parte de una composición farmacéutica de la invención, como
se ha descrito antes. Los compuestos de fórmula I y las
composiciones farmacéuticas de la invención que contienen un
compuesto de fórmula I de la invención, son adecuados para usar
solos o como parte de un régimen de tratamiento de componentes
múltiples para prevenir o tratar enfermedades cardiovasculares, en
particular las relacionadas con la trombosis. Por ejemplo, un
compuesto o composición farmacéutica de la invención se puede usar
como fármaco o agente terapéutico para cualquier trombosis, en
particular una indicación trombótica dependiente de plaquetas,
incluyendo, pero sin limitar, infarto de miocardio, angina
inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios,
accidentes cerebrovasculares, enfermedad vascular periférica,
preeclampsia/eclampsia, trombosis venosa profunda, embolia,
coagulación intravascular diseminada y púrpura trombocitopénica
trombótica, complicaciones trombóticas y de reestenosis después de
procedimientos invasivos, p. ej., angioplastia, endarterectomía
carotídea, cirugía post-CABG (injerto de derivación
de arteria coronaria), cirugía de injerto vascular, colocaciones de
endoprótesis vasculares e inserciones de dispositivos
endovasculares y prótesis.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas
de la invención también pueden ser útiles como parte de un régimen
de tratamiento de multicomponentes en combinación con otros agentes
terapéuticos o de diagnóstico, en la prevención o tratamiento de la
trombosis en un mamífero. En determinadas realizaciones preferidas,
los compuestos o las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden ser útiles en un procedimientos que comprenden coadministrar
junto con otros compuestos típicamente prescritos para estas
afecciones de acuerdo con la práctica médica generalmente aceptada,
tales como agentes anticoagulantes, agentes trombóticos u otros
antitrombóticos, incluyendo inhibidores de la agregación de
plaquetas, activadores de plasminógeno tisular, uroquinasa,
prouroquinasa, estreptoquinasa, heparina, aspirina o warfarina. La
coadministración también puede permitir la aplicación de dosis
reducidas de los agentes trombolíticos y por lo tanto minimizar los
potenciales efectos secundarios hemorrágicos. Los compuestos y las
composiciones farmacéuticas de la invención también pueden actuar de
una forma sinérgica para prevenir la reoclusión después de una
terapia trombolítica satisfactoria y/o reducir el tiempo de
reperfusión.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas
de la invención pueden ser útiles en un procedimiento in
vivo normalmente en mamíferos tales como primates (p. ej., seres
humanos), ovejas, caballos, ganado, cerdos, perros, gatos, ratas y
ratones, o se puede usar in vitro. Las propiedades
biológicas, definidas antes, de un compuesto o una composición
farmacéutica de la invención se pueden caracterizar fácilmente por
procedimientos conocidos en la materia tales como, por ejemplo,
estudios in vivo para evaluar la eficacia antitrombótica y
los efectos en la hemostasia y parámetros hematológicos.
A los sujetos (típicamente mamíferos) que
necesitan tratamiento usando los compuestos o las composiciones
farmacéuticas de la invención, se les pueden administrar
dosificaciones que proporcionen eficacia óptima. La dosis y el
procedimiento de administración variará de un sujeto a otro sujeto y
dependerá de factores tales como el tipo de mamífero que se va a
tratar, su sexo, peso, dieta, medicación simultánea, estado clínico
general, el compuesto particular de fórmula I usado, el uso
específico para el cual se usa el compuesto o la composición
farmacéutica y otros factores que reconocerán los expertos en
medicina.
Las dosificaciones terapéuticas eficaces se
pueden determinar por procedimientos in vitro o in
vivo. Para cada compuesto o composición farmacéutica particular
de la invención, se pueden hacer determinaciones individuales para
determinar la dosificación óptima requerida. En el intervalo de
dosificaciones terapéuticas eficaces influirán la vía de
administración, los objetivos terapéuticos y la afección del
paciente. Para inyección mediante aguja hipodérmica, se puede
suponer que la dosificación se suministra en los fluidos corporales.
Para otras vías de administración, la eficacia de la absorción debe
determinarse individualmente para cada compuesto por procedimientos
conocidos en farmacología. Por consiguiente, puede ser necesario que
el terapeuta valore la dosificación y modifique la vía de
administración según sea necesario, para obtener el efecto
terapéutico óptimo.
La determinación de los niveles de dosificación
eficaces, es decir, los niveles de dosificación necesarios para
lograr el resultado deseado, es decir, la inhibición del factor Xa,
los determinará fácilmente el experto en la materia. Normalmente,
las aplicaciones de un compuesto o una composición farmacéutica de
la invención se inician con niveles de dosificación más bajos,
aumentándose los niveles de dosificación hasta lograr el efecto
deseado. Los compuestos y las composiciones de la invención se
pueden administrar por vía oral en una cantidad eficaz dentro del
intervalo de dosificación de aproximadamente 0,01 a 1000 mg/kg en un
régimen de una dosis o varias dosis divididas al día. Si se usa un
vehículo farmacéuticamente aceptable en una composición
farmacéutica de la invención, normalmente se mezcla aproximadamente
de 5 a 500 mg de un compuesto de fórmula I con un vehículo
farmacéuticamente aceptable como requiere la práctica farmacéutica
aceptable incluyendo, pero sin limitar, un vehículo, soporte,
excipiente, aglutinante, conservante, estabilizante, colorante,
agente de sabor etc. fisiológicamente aceptable. La cantidad de
principio activo en estas composiciones es tal que se obtenga una
dosificación adecuada en el intervalo indicado.
Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan
para que los expertos en la materia entiendan mejor y lleven a la
práctica la presente invención.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Este ejemplo ilustra la preparación de la
N-(5-cloro-2-piridinil)-2-(4-N,N-dimetilamidinofenilcarbonil)amino-5-(dimetilamida
de ácido
acético)sulfanil-fenilcarboxamida
Etapa
1
Una disolución de ácido
5-fluoro-2-nitrobenzoico
(10,0 g, 54 mmol, 1,0 equiv.),
2-amino-5-cloropiridina
(9,02 g, 1,3 equiv.), en 80 ml de piridina se trató con oxicloruro
de fósforo (25,3 g, 3,0 equiv.) durante 30 minutos. Los productos
volátiles se evaporaron y el residuo se volvió a disolver en EtOAc,
se lavó con HCl 1 N, disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y
disolución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El producto se trituró con
éter dietílico para dar la
N-(5-cloro-2-piridinil)-(2-nitro)-5-fluorofenilcarboxamida
(11,5 g, 72%). EM encontrado para C_{12}H_{7}ClFN_{3}O_{3}
(M+H)^{+}: 296, (M+2+H): 298.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una disolución de
N-(5-cloro-2-piridinil)-(2-nitro)-5-fluorofenilcarboxamida
(0,60 g, 2,03 mmol, 1,0 equiv.) en 10 ml de DMF se trató con
tioglicolato de metilo (0,24 g, 1,1 equiv.) y carbonato de cesio
(1,65 g, 2,5 equiv.) durante 30 minutos a 50ºC. La reacción se
añadió a 40 ml de agua. Después, el producto se extrajo en EtOAc y
se lavó con HCl 1 N y disolución acuosa saturada de NaCl. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó
para dar la
N-(5-cloro-2-piridinil)-(2-nitro)-5-(éster
de metilo de ácido
acético)sulfanil-fenilcarboxamida (0,65 g,
84%). EM encontrado para C_{15}H_{12}ClN_{3}O_{5}S_{1}
(M+H)^{+}: 382, (M+2+H): 384.
Etapa
3
Una disolución de la
N-(5-cloro-2-piridinil)-(2-nitro)-5-(éster
de metilo de ácido
acético)sulfanil-fenilcarboxamida (0,62 g,
1,63 mmol, 1,0 equiv.) en 10 ml de acetato de etilo se trató con
cloruro de estaño(II) dihidrato (1,83 g, 5,0 equiv.) durante
30 minutos a reflujo. La disolución se enfrió a temperatura ambiente
y se añadió a 40 ml de una mezcla 1:1 de disolución acuosa saturada
de carbonato sódico/disolución acuosa saturada de sulfato sódico.
El precipitado resultante se separó por filtración. La capa orgánica
se lavó con agua/disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó para dar la
(2-amino-5-(éster de metilo de
ácido
acético)sulfanil-fenil)-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida
(0,51 g, 90%). EM encontrado para
C_{15}H_{14}CN_{3}O_{3}S_{1} (M+H)^{+}: 352,
(M+2+H): 354.
Etapa
4
A una disolución de
(2-amino-5-(éster de metilo de ácido
acético)sulfanil-fenil)-N-(5-cloro(2-piridil))carboxamida
(0,50 g, 1,42 mmol, 1,0 equiv.) en 10 ml de tetrahidrofurano
anhidro se añadió cloruro de 4-cianobenzoilo (0,28
g, 1,2 equiv.) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la
suspensión precipitada resultante se diluyó con 10 ml de hexanos y
se filtró para dar la
N-(5-cloro(2-piridil))-{5-(éster
de metilo de ácido
acético)sufanil-2-[(4-cianofenil)carbonilamino]fenil}carboxamida
(0,52 g, 75%). EM encontrado para
C_{21}H_{15}ClN_{4}O_{2}S_{1} (M+H)^{+}: 481,
(M+2+H)^{+}: 483.
Etapa
5
Una suspensión de
N-(5-cloro(2-piridil))-{5-(éster
de metilo de ácido
acético)sufanil-2-[(4-cianofenil)carbonilamino]fenil}carboxamida
(500 mg, 1,04 mmol, 1,0 equiv), en 12 ml de piridina/trietilamina
5:1 se agitó a temperatura ambiente mientras se burbujeaba sulfuro
de hidrógeno gaseoso en la mezcla a lo largo de 10 minutos. Después
de 3 horas, se evaporaron los productos volátiles y el sólido se
volvió a suspender en 4 ml de acetona. A esta mezcla se añadió
yodometano (0,12 ml, 8,0 eq). La suspensión se calentó a reflujo
durante 1,5 horas y se evaporaron los productos volátiles para dar
la
N-(5-cloro(2-piridil))-{5-(éster
de metilo de ácido
acético)sulfanil-2-[(4-(iminometiltiometil)fenil)carbonilamino]fenil}carboxamida.
Se continuó inmediatamente con el material bruto.
Etapa
6
A una suspensión de
N-(5-cloro(2-piridil))-{5-(éster
de metilo de ácido
acético)sulfanil-2-[(4-(iminometiltiometil)fenil)carbonilamino]fenil}-carboxamida
(basado en la etapa previa; 0,52 mmol, 1,0 equiv.), en 6 ml de
metanol se añadió una disolución previamente mezclada de ácido
acético glacial (0,37 ml, 12,0 equiv.) y dimetilamina (2 N en THF)
(1,56 ml, 6,0 equiv.) en 4 ml de metanol. La reacción se agitó a
reflujo durante 40 minutos y después se evaporaron los productos
volátiles. La mezcla bruta se purificó por HPLC (C18, fase inversa)
eluyendo con TFA al 0,1% en H_{2}O/CH_{3}CN para dar la
N-(5-cloro-2-piridinil)-2-(4-N,N-dimetilamidinofenilcarbonil)amino-5-(éster
de metilo de ácido
acético)sulfanil-fenilcarboxamida (140 mg,
51%). EM encontrado para
C_{23}H_{22}Cl_{1}N_{5}O_{2}S_{1} (M+H)^{+}:
526, (M+2+H)^{+}: 528.
Etapa
7
Una disolución de
N-(5-cloro-2-piridinil)-2-(4-N,N-dimetilamidinofenilcarbonil)amino-5-(éster
de metilo de ácido
acético)sulfanil-fenilcarboxamida (95 mg,
0,181 mmol, 1,0 equiv.) en 5 ml de una mezcla 1:1 de agua y metanol
se trató con hidróxido de litio monohidrato (19 mg, 2,5 equiv.)
durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se evaporaron los
materiales volátiles. La disolución acuosa se trató con HCl 1 N y el
precipitado resultante se filtró, se secó y se recogió para dar la
N-(5-cloro-2-piridinil)-2-(4-N,N-dimetilamidinofenilcarbonil)amino-5-(ácido
acético)sulfanil-fenilcarboxamida (55 mg,
59%). EM encontrado para C_{24}H_{22}ClN_{5}O_{4}S_{1},
(M+H)^{+}: 512, (M+2+H): 514.
Etapa
8
Una suspensión de la
N-(5-cloro-2-piridinil)-2-(4-N,N-dimetilamidinofenilcarbonil)amino-5-(ácido
acético)sulfanil-fenilcarboxamida (40 mg,
0,078 mmol, 1,0 equiv.) en 5 ml de acetonitrilo y 1 ml de DMF se
trató con EDC (45 mg, 3,0 equiv.), HOAT (16 mg, 1,5 equiv.),
dimetilamina-HCl (32 mg, 5,0 equiv.), y
N-metilmorfolina (79 mg, 10 equiv.) durante 2 h a
60ºC. Los materiales volátiles se evaporaron y la mezcla bruta se
purificó por HPLC (C18, fase inversa) eluyendo con TFA al 0,1% en
H_{2}O/CH_{3}CN para dar la
N-(5-cloro-2-piridinil)-2-(4-N,N-dimetilamidinofenilcarbonil)amino-5-(dimetilamida
de ácido acético)sulfanil-fenilcarboxamida
(20 mg, 47%). EM encontrado para
C_{26}H_{27}ClN_{6}O_{3}S_{1} (M+H)^{+}: 539,
(M+2+H): 541.
Ejemplos
2-9
Los siguientes compuestos se prepararon de
acuerdo con los procedimientos generales descritos antes.
Este ejemplo proporciona la actividad biológica
de compuestos representativos de la invención. Se evaluó la
capacidad de los compuestos para inhibir el factor Xa, así como para
inhibir el hERG. En la siguiente tabla la actividad se representa
como sigue: (para Ki, factor Xa), +++ indica un valor menor de 10
nM; (para Ki, hERG), la actividad se indica como >10 micromolar
o <10 micromolar.
Los ejemplos en la tabla 1 anterior muestran que
los presentes compuestos son inhibidores potentes del factor Xa
mientras que tienen una unión a hERG relativamente débil. En los
ensayos de unión al hERG, casi todos los compuestos ensayados
proporcionaron una Ki mayor que 1,0 \muM y para muchos era mayor
que 10 \muM. Esta selectividad deseable es una mejora frente a la
selectividad de otros inhibidores del factor Xa que tienen una
estructura química relacionada. Se encontró que el resto
-SCH_{2}C(=X)N(R^{1b})(R^{1c}) unido al anillo
medio de los compuestos de fórmula I era una característica crítica
para la selectividad mejorada.
Por comparación, la mayoría de los compuestos
para el factor Xa ensayados que carecían del resto
-SCH_{2}C(=X)N(R^{1b})(R^{1c}) proporcionaron
una unión a hERG inferior a 1,0 micromolar. Para los compuestos
presentes la relación de Ki (hERG)/Ki (factor Xa) está en el
intervalo de aproximadamente 4000 a más de aproximadamente 80.000.
Preferiblemente, la relación es mayor que aproximadamente
10.000.
Los ensayos anteriores se llevaron a cabo como
se describe a continuación:
Sustrato:
El sustrato S-2765
(Z-D-Arg-Gly-Arg-pNA-HCl)
se obtuvo de Diapharma (West Chester, OH).
Enzima:
La proteína factor Xa de plasma humano se
adquirió en Haematologic Technologies (Essex Junction, VT).
Procedimientos:
Todos los ensayos, que se realizaron en placas
de microvaloración de 96 pocillos, miden la actividad proteolítica
de la enzima (factor Xa) por el seguimiento de la escisión del
sustrato paranitroanilida. El tampón de ensayo usado para los
ensayos proteolíticos era disolución salina tamponada con Tris (Tris
20 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 5 mM, albúmina de suero bovino al
0,1% (BSA), dimetilsulfóxido al 5% (DMSO) pH 7,4). En una placa de
microvaloración de 96 pocillos, se hicieron diluciones seriadas del
inhibidor para dar un intervalo de concentraciones de 0,01 nM a 10
\muM (final). Se hicieron los ensayos en grupos de pocillos por
duplicado y se incluyeron pocillos de control sin inhibidor. Se
añadió enzima a cada pocillo, (concentración de fXa = 1 nM), la
placa se agitó durante 5 segundos y después se incubó durante 5
minutos a temperatura ambiente. Se añadió el sustrato S2765 (100
\muM final) y la placa se agitó durante 5 segundos (el volumen de
líquido final en cada pocillo era 200 \mul). El grado de
hidrólisis del sustrato se midió a 405 nm en un lector de placa
Thermomax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) durante 2 minutos. Las
velocidades iniciales (mDO/min) para cada intervalo de
concentraciones de inhibidor se ajustaron en una ecuación de 4
parámetros usado el software de análisis de datos Softmax. El
parámetro C, obtenido del ajuste de la curva resultante, corresponde
a la concentración para la mitad de la inhibición máxima
(CI_{50}).
El tampón de ensayo para esta serie de ensayos
era: disolución salina tamponada con Hepes (Hepes 20 mM, NaCl 150
mM, CaCl_{2} 5 mM, PEG-8000 al 0,1%, pH 7,4). En
una placa de microvaloración de 96 pocillos, se hicieron diluciones
seriadas del inhibidor en un grupo de pocillos por duplicado para
dar un intervalo final de concentraciones de 5 \muM a 3 \muM
final. Se incluyeron controles sin inhibidor (8 pocillos). Se añadió
la enzima fXa (1 nM final) a los pocillos. Se añadió el sustrato
S-2765 (200 \muM final) y se midió el grado de
hidrólisis del sustrato a 405 nm en un lector de placa Thermomaz
durante 5 minutos, usando el software Softmax. Las velocidades
iniciales (mDO/min) se analizaron por regresión no lineal de mínimos
cuadrados en el software Plate Ki (BioKin Ltd, Pullman, WA)
(Referencia bibliográfica: Kusmic P, y col.,
"High-throughput screening of enzyme inhibitors:
Automatic determination of tight-binding inhibition
constants", Anal. Biochemistry 2000,
281:62-67). El modelo usado para el ajuste de las
curvas de dosis de inhibidor-respuesta era la
ecuación de Morrison. Se determinó una K_{i} aparente
(Ki*). La Ki general se calculó usando la siguiente
ecuación:
en la que [S] es la concentración
de sustrato (200 \muM) y Km la constante de Michaelis para
S2765.
Se transfectaron de forma estable células de
riñón embrionario humano (HEK293) con ADNc de hERG para preparar
las membranas (Referencia bibliográfica: Zhou, Z., y col.,
"Properties of HERG stably expressed in HEK293 cells studied at
physiological temperature". Biophys. J., 1998,
74:230-241). El tampón de ensayo comprendía Tris 50
mM, KCl 10 mM, MgCl_{2} 1 mM, pH 7,4. Los ensayos de competición
para la unión a hERG se realizaron en una placa de 96 pocillos con
50 \mul de ^{3}H-dofetilida, a una concentración
de 3,5 nM (concentración final en etanol 0,01%). Se añadió el
compuesto de ensayo a concentraciones finales de 100 \muM, 33,33
\muM, 11,11 \muM, 3,70 \muM, 1,23 \muM, 0,41 1 \muM, 0,14
\muM, 0,046 \muM, 0,015 \muM, y 0,005 \muM (DMSO al 1,0%).
Cada compuesto se experimentó por duplicado en cada una de dos
placas. La unión total se determinó por adición de 50 \mul de
tampón de ensayo en lugar de compuesto. Se determinó la unión no
específica por adición de 50 \mul de terfenadina 50 \muM en
lugar de compuesto de ensayo. Todos los ensayos se iniciaron por
adición de 150 \mul de homogeneizados de membrana (15 \mug de
proteína/pocillo como concentración final) a los pocillos (volumen
total = 250 \mul por pocillo), y las placas se incubaron a
temperatura ambiente durante 80 minutos en una plataforma de
agitación. Todos los ensayos se terminaron por filtración a vacío
sobre filtros de fibra de vidrio, seguido de 2 lavados con tampón de
ensayo frío. Las placas de filtración se secaron a 55ºC durante 90
minutos, después de lo cual se añadió Microscint 0 (50 \mul) a
cada pocillo de la placa de filtración secada. Las placas se
contaron en un Packard Topcount (Perkin Elmer, Boston, MA) usando
un protocolo de 1 minuto. Los datos de lectura de centelleo (cuentas
por minuto, CPM) generados por el Packard TopCount se usaron para
calcular el porcentaje de inhibición de la unión de
^{3}H-dofetilida, para cada compuesto con cada
concentración, usando el valor de control de unión total corregido
para la unión no específica. El valor de CI_{50} se calculó a
partir de la curva de porcentaje de inhibición usando el software
Excel XL Fit (Microsoft). La constante de disociación de equilibrio
(K_{i}) se calculó usando la ecuación de Cheng y Prussoff.
K_{i} =
CI_{50} / [1 +
([L]/K_{D})
(Referencia bibliográfica: Cheng Y, Prusoff WH.,
"Relationship between the inhibition constant (Ki) and the
concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (150)
of an enzymatic reaction", Biochem Pharmacol., 1973, 22
(23), 3099-108).
Los siguientes compuestos se pueden preparar de
acuerdo con los procedimientos previamente descritos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el autor
de la solicitud es sólo para la conveniencia del lector. No forma
parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido mucho
cuidado al recopilar las referencias, no se pueden excluir errores
u omisiones y la EPO rechaza cualquier responsabilidad en este
aspecto.
- \bullet WO 9413693 A
- \bullet EP 798295 A
- \bullet US 4588587 A
- \bullet WO 02079145 A
- \bullet WO 9828269 A
- \bullet WO 0119788 A
- \bullet WO 9721437 A
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concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (150)
of an enzymatic reaction". Biochem. Pharmacol.,
1973, vol. 22 (23), 3099-108
Claims (19)
1. Un compuesto que tiene la fórmula:
o una sal del mismo
farmacéuticamente
aceptable,
en la que
R^{1a} es un miembro seleccionado del grupo
que consiste en H, halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6}, halogenoalquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
halogenoalcoxi C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})_{0-2}amino o
(alquil C_{1-6})carbonilo;
R^{1b} y R^{1c} son cada uno miembros
independientemente seleccionados del grupo que consiste en H o
alquilo C_{1-6}, u opcionalmente, R^{1b} y
R^{1c} se combinan con el átomo de nitrógeno al que están unidos
para formar un anillo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que tiene de
0 a 1 miembros heteroátomos adicionales en el anillo, o un anillo
bicíclico de 8, 9, 10 u 11 miembros que tiene 0-2
miembros heteroátomos adicionales en el anillo, seleccionándose
dichos miembros heteroátomos del anillo de O, N, S, S(O) y
S(O)_{2}, y estando el anillo además sustituido con
0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que
consiste en alquilo C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})_{0-2}amino, oxo
y un grupo protector de amina;
R^{1d} y R^{1e} son cada uno miembros
independientemente seleccionados del grupo que consiste en H,
halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
halogenoalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halogenoalcoxi
C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})_{0-2}amino o amino(alquilo C_{1-6}); o
C_{1-6})_{0-2}amino o amino(alquilo C_{1-6}); o
R^{1d} y R^{1e} se pueden combinar para
formar un anillo condensado de 5-6 miembros que
tiene 0-2 heteroátomos en el anillo, seleccionados
de N, O y S;
X es O, S o junto con el átomo de carbono al que
está unido es CH_{2};
Y es CH o N; y
Z representa un grupo que tiene la fórmula:
en la
que
R^{2a}, R^{2b} y R^{2c} son cada uno
miembros independientemente seleccionados del grupo que consiste en
H, hidroxi, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, alcoxi C_{1-6} y
(alquil
C_{1-6})_{0-2}amino; u
opcionalmente dos cualesquiera de R^{2a}, R^{2b} y R^{2c} se
consideran junto con su átomo o átomos intermedios para formar un
anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que tienen de 0 a 1 miembros
heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados de O, N, S,
S(O) y S(O)_{2}, estando dicho anillo además
sustituido con 0 a 2 sustituyentes independientemente seleccionados
del grupo que consiste en alquilo C_{1-6},
hidroxi, C_{1-6} alcoxi, CO_{2}H, oxo y (alquil
C_{1-6})_{0-2}amino.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X es O; y Z es un miembro seleccionado del grupo que consiste
en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que el resto -N(R^{1b})(R^{1c}) es un miembro
seleccionado del grupo que consiste en
4. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que Y es N; R^{1a} se selecciona del grupo que consiste en H, F,
Cl y Br; R^{1d} se selecciona del grupo que consiste en -F, -Cl,
-Br, -OCH_{3}, -OH, -CH_{3}, -CF_{3} y -CH_{2}NH_{2}.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que R^{1b} y R^{1c} se selecciona cada uno independientemente
del grupo que consiste en H y alquilo C_{1-3}.
6. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que R^{1b} y R^{1c} se combinan con el átomo de nitrógeno al
que están unidos para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que
tiene de 0 a 1 miembros heteroátomos adicionales en el anillo
seleccionados de O, N, y S, seleccionándose dicho anillo del grupo
que consiste en pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina,
homopiperidina, homopiperazina y tiomorfolina.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X y el átomo de carbono al que está unido es CH_{2}.
\newpage
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que Z es un miembro seleccionado del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que el resto -N(R^{1b})(R^{1c}) es un miembro
seleccionado del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que Y es N; R^{1a} se selecciona del grupo que consiste en H, F,
Cl y Br; y R^{1d} se selecciona del grupo que consiste en -F,
-Cl, -Br, -OCH_{3}, -OH, -CH_{3}, -CF_{3} y
-CH_{2}NH_{2}.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el
que R^{1b} y R^{1c} se selecciona cada uno independientemente
del grupo que consiste en H y alquilo C_{1-3}.
12. El compuesto de la reivindicación 10, en el
que R^{1b} y R^{1c} se combinan con el átomo de nitrógeno al
que están unidos para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que
tiene de 0 a 1 miembros heteroátomos adicionales en el anillo
seleccionados de O, N, y S, seleccionándose dicho anillo del grupo
que consiste en pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina,
homopiperidina, homopiperazina y tiomorfolina.
\newpage
13. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en
14. Una composición farmacéutica que comprende
un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
15. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 o una composición según la reivindicación
14, para usar en un procedimiento para tratar o reducir el riesgo de
una afección en un mamífero, caracterizada dicha afección
por trombosis indeseada.
16. El compuesto o la composición según la
reivindicación 15, en el que dicha afección se selecciona del grupo
que consiste en: síndrome coronario agudo, infarto de miocardio,
angina inestable, angina refractaria, trombo coronario oclusivo que
se produce después de terapia trombolítica o después de angioplastia
coronaria, un síndrome cerebrovascular mediado por trombo,
accidente cerebrovascular embólico, accidente cerebrovascular
trombótico, ataques isquémicos transitorios, trombosis venosa,
trombosis venosa profunda, émbolo pulmonar, coagulopatía,
coagulación intravascular diseminada, púrupura trombocitopénica
trombótica, tromboangeítis obliterante, enfermedad trombótica
asociada con trombocitopenia inducida por heparina, complicaciones
trombóticas asociadas con circulación extracorpórea, complicaciones
trombóticas asociadas con instrumentación tal como cateterización
cardiaca u otra intravascular, bomba de balón intraaórtica,
endoprótesis vascular coronaria o válvula cardiaca, y afecciones
que requieren el ajuste de dispositivos prostéticos.
17. El compuesto o la composición según la
reivindicación 15, en el que dicho procedimiento comprende
administrar dicho compuesto en combinación con una endoprótesis
vascular.
18. El compuesto o la composición según la
reivindicación 15, en el que dicho procedimiento comprende
administrar dicho compuesto en combinación con un segundo agente
terapéutico.
19. Un procedimiento in vitro para
inhibir la coagulación de muestras biológicas, que comprende poner
en contacto dicha muestra con un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
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