ES2338414T3 - Agentes y metodos de diagnostico por imagen de naaladasa y psma. - Google Patents

Agentes y metodos de diagnostico por imagen de naaladasa y psma. Download PDF

Info

Publication number
ES2338414T3
ES2338414T3 ES03703745T ES03703745T ES2338414T3 ES 2338414 T3 ES2338414 T3 ES 2338414T3 ES 03703745 T ES03703745 T ES 03703745T ES 03703745 T ES03703745 T ES 03703745T ES 2338414 T3 ES2338414 T3 ES 2338414T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
carboxy
ethyl
ureido
pentanedioic acid
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03703745T
Other languages
English (en)
Inventor
Martin G. Pomper
Jiazong Zhang
Alan P. Kozikowski
John L. Musachio
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Georgetown University
Johns Hopkins University
Original Assignee
Georgetown University
Johns Hopkins University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Georgetown University, Johns Hopkins University filed Critical Georgetown University
Application granted granted Critical
Publication of ES2338414T3 publication Critical patent/ES2338414T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0402—Organic compounds carboxylic acid carriers, fatty acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
    • A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
    • A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
    • A61K49/0052—Small organic molecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F11/00—Compounds containing elements of Groups 6 or 16 of the Periodic System
    • C07F11/005—Compounds containing elements of Groups 6 or 16 of the Periodic System compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/37—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving peptidase or proteinase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
    • G01N33/60—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances involving radioactive labelled substances
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/62—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving urea
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/689—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to pregnancy or the gonads
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B6/00—Apparatus for radiation diagnosis, e.g. combined with radiation therapy equipment
    • A61B6/50—Clinical applications
    • A61B6/508—Clinical applications for non-human patients
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants

Abstract

Un compuesto de urea asimétrica seleccionado del grupo que consiste en: Ácido pentanodioico 2-[3-(1-Carboxi-2-11C-metilsulfanil-etil)-ureido], Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-18F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido, Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-18F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido, Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-18F-fluoro-etilsulfanil)-etil]-ureido, Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(2-18F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil-ureido), Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(3-18F-fluoro-benzoiloxi-fenil]-etil-ureido), Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-18F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil-ureido), Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-18F-fluoro-benziloxi)-fenil]-etil-ureido), Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-hidroxi-3-123I-iodo-fenil)-etil]-ureido, y Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-18F-fluoro-fenil)-etil]-ureido; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Agentes y métodos de diagnóstico por imagen de NAALADasa y PSMA.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención proporciona compuestos de urea asimétrica novedosos, en especial compuestos de urea asimétrica capaces de ligarse con gran selectividad y/o gran afinidad a la dipeptidasa L-amino enlazada a alfa N-Acetilada (NAALADasa) (también conocida como glutamato carboxipeptidasa II; GCP II) y/o el antígeno prostático específico de membrana (PSMA). La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos de urea. Además la presente invención proporciona métodos de imágenes para la localización de NAALADasa y/o PSMA en tejidos o células mediante la utilización de los compuestos de urea asimétrica con marcado radioisotópico de la invención.
2. Antecedentes
En el cerebro, la metaloproteasa, la glutamato carboxipeptidasa IT (GCP II; EC 3.4.17.21) divide el N-acetilaspartil-glutamato (NAAG) en N-acetil-aspartato (NAA) y glutamato. Las funciones de las GCP II en el cerebro son terminar la actividad neurotransmisora del NAAG y producir glutamato que luego es liberado para actuar como sus diversos subtipos de receptores.
Las GCP II y PSMA son enzimas muy similares, tanto que un diagnóstico por imagen para la GCP II podría ser útil para el diagnóstico de PSMA. El PSMA se manifiesta en una diversidad de tejidos normales y malignos dentro y fuera del sistema nervioso central (SNC). La inmunohistoquímica que utiliza el anticuerpo anti-PSMA 7E11-C5 ha demostrado que el PSMA posee un patrón de manifestación en los tejidos humanos bastante restringido, evidenciando los niveles de actividad más altos en un subgrupo de túbulos renales promixales, epitelio de la próstata, y dentro del duodeno y el colon. Un estudio inmuno-citoquímico que se enfocó en la distribución de la GCP II en el cerebro reveló la coloración de áreas en las cuales se había notado anteriormente la presencia de inmunoreactividad para el NAAG, el substrato natural para la GCP II. Esas áreas incluían los gánglios basales, el hipocampo, la sustancia negra, entre otras, e incluía regiones que no evidenciaban inmunoreactividad del NAAG. Un estudio que empleó ^{3}H-NAAG evidenció una elevación de 14 veces de PSMA en cáncer de próstata humana en relación con tejido de próstata normal. La manifestación de PSMA es la mayor en enfermedades refractarias de alto grado y hormonales. Mediante la utilización de un panel de anticuerpos anti-PSMA, se ha demostrado la inmunoreactividad del PSMA en la neovasculatura asociada con tumores en organismos huéspedes de tumores, incluyendo mama, colon, y pulmón.
La GCP II también posee una homología de secuencia del 87% con el antígeno prostático específico de membrana (PSMA). La GCP II y el PSMA muestran algunas diferencias en la especificidad de substrato y localización celular. Más particularmente, la GCP II posee sólo una forma unida a la membrana, mientras que el PSMA se encuentra también en las membranas celulares y dentro del citosol. A pesar de las diferencias en la especificidad de substrato y la localización celular, se ha demostrado que las enzimas poseen perfiles farmacológicos similares.
Kozikowski et al enumeran una serie de inhibidores de la GCP II con un patrón estructural similar al del ácido fosfónico bis-dicarboxílico, ácido 2-[(2,4-Dicarboxi-butil)-hidroxi-fosfinoilmetil]-pentanedióico, el cual es un inhibidor potente de la GCP II, pero su grupo central CH2P(O)(OH)CH2 se encuentra reemplazado por un grupo urea (J. Med. Chem. 200144: 298-301).
1
Ácido 2-[(2,4-Dicarboxi-butil)-hidroxi-fosfinoilmetil]-pentanedióico.
La patente estadounidense 6479470 otorgada a Kozikowski hace referencia a una serie de compuestos según la fórmula:
2
En donde se selecciona X de entre COOH, -C(O)NHOH, -C(O)NH2, -C(S)SH, -SO3H, -SO2H, -SOH, -SeO3H, -SeOH, -S(O)2NH2, -P(O)(OH)2, y -P(OH)2.
J. Frangioni muestra, en WO 02/098885 y WO 02/38190, una serie de compuestos de fosfonato, bisfosfonato y ésteres y el uso de éstos como agentes para el diagnóstico por imagen. Frangioni, en WO 01/72958, también muestra el uso de diversos péptidos en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades que incluyen el cáncer de vejiga.
Se ha reportado el diagnóstico por imagen y tratamiento con mAb para cáncer de próstata que se basa en agentes que se unen con los dominios ya sean intra o extra celulares del PSMA e incluye Prostascint, un agente clínico que utiliza la tomografía computarizada por emisión de fotones individuales (SPECT) (Cancer Res. 1990, 50:6423-6429; Cancer Metastasis Rev. 1999,18:483-490; y Cancer Res. 2000, 60:6095-6100).
Sería interesante poseer una familia de compuestos, incluyendo compuestos con marcado radioisotópico, que posean gran afinidad para la GCP y/o el PSMA, lo cual puede prepararse fácilmente.
Resumen de la invención
La invención proporciona compuestos de urea asimétrica novedosos y composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de estos compuestos de urea asimétrica novedosos y por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de urea asimétrica de la invención presentan gran afinidad con por lo menos una de las NAALADasa, por ej., GCP II, o PSMA.
La presente invención proporciona los siguientes compuestos de urea asimétrica
Ácido pentanodioico 2-[3-(1-Carboxi-2-^{11}C-metilsulfanil-etil)-ureido],
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-^{18}F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido},
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-^{18}F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido},
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-^{18}F-fluoro-etilsulfanil)-etil]-ureido},
Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(2-^{18}F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil}-ureido),
Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(3-^{18}F-fluoro-benzoiloxi}-fenil]-etil}-ureido),
Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-^{18}F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil}-ureido),
Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-^{18}F-fluoro-benziloxi)-fenil]-etil}-ureido),
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-hidroxi-3-^{123}I-iodo-fenil)-etil]-ureido}, y
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-^{18}F-fluoro-fenil)-etil]-ureido}; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención proporciona compuestos de urea asimétrica que son substratos para la enzima GCP II y son adecuados para el uso en aplicaciones de diagnóstico por imagen. La invención proporciona agentes para el diagnóstico por imagen que comprenden la urea asimétrica con marcado radioisotópico de la invención que posee uno o más radioisótopos que son capaces de unirse a la GCP II. Más particularmente, los compuestos de urea asimétrica con marcado radioisotópico de la invención son adecuados para el uso en la medición de la actividad de la GCP II in vivo bajo una diversidad de condiciones en donde se utiliza la radiación emitida por el radioisótopo de urea asimétrica para formar la imagen. En realizaciones preferentes, los compuestos de urea asimétrica con marcado isotópico de la invención comprenden uno o más radioisótopos capaces de emitir radiación positrónica y son adecuados para el uso en tomografías de emisión positrónica (TEP). Los compuestos de la invención son típicamente también adecuados para la unión a y el diagnóstico por imagen del PSMA debido al alto grado de homología de secuencia entre la GCP II y el PSMA.
Una clase de compuestos de urea asimétrica proporcionada por la presente invención incluye aquellas ureas preparadas mediante la modificación química de una dipeptida acoplada a carbonilo seleccionada de entre, Cis-C(O)-Glu, Fe-C(O)-Glu, o Tir-C(O)-Glu donde uno o más grupos que comprenden un radioisótopo han sido acoplados al grupo tiol (Cis-C(O)-Glu) o al grupo fenilo (Fe/Tir-C(O)-Glu). En una realización ilustrativa, Cis-C(O)-Glu fue alquilatada con ^{11}C-iodometano para formar ^{11}C-Me-Cis-C(O)-Glu (^{11}C-MCG; Ver Ejemplo 1). ^{11}C-MCG presenta una alta afinidad de unión con la GCP II (Ki=1,9 nM) y la ^{11}C-MCG es aceptada selectivamente en tejido que expresa al menos una de las GCP II o PSMA.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de urea asimétrica con marcado radioisotópico o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, cuyas composiciones son útiles para el diagnóstico por imagen de las enzimas enumeradas anteriormente, tejidos que expresen dichas enzimas, tumores o angiogénesis. La invención además proporciona métodos para el diagnóstico por imagen de pacientes que padecen cualquiera de los trastornos enumerados anteriormente o trastornos con una cantidad efectiva de un compuesto o composición de la invención.
Además esta invención se relaciona con la utilización de los compuestos de la invención (particularmente los compuestos con marcado isotópico de esta invención que emiten radiación de alta energía) como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la expresión elevada de enzimas con las cuales los compuestos de urea asimétrica de la invención poseen alta afinidad de unión, por ej., trastornos o enfermedades asociados con la expresión elevada de la NAALADasa o PSMA. Las enfermedad y trastornos típicos incluyen cáncer, tumores, accidentes cerebrovasculares, enfermedades vasculares del colágeno, malformaciones vasculares, crecimiento normal del tejido, y similares.
Los compuestos de urea asimétrica preferentes de la invención presentan una actividad de unión buena y/o afinidad con por lo menos una de las NAALADasas y PSMA. Los compuestos de urea asimétrica particularmente preferentes de la invención son los inhibidores de la GCP II que poseen un K_{i} de alrededor de 1 micromol o menos, aún más preferentemente un K_{i} de alrededor de 100 nanomoles, 50 nanomoles o menos o aún más preferentemente un K_{i} de alrededor de 10 nanomoles o menos.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una tabla de la especificidad de unión de la ^{11}C-MCG al riñón de ratón. Nótese la reducción de absorción de ^{11}C-MCG (hasta aproximadamente siete veces) con aumento de concentración del bloqueador MCG sin marcar. La absorción se expresa en porcentaje de dosis inyectada por gramo de tejido.
La Figura 2 es una tabla de la unión de la ^{11}C-MCG en la presencia de diversas cantidades de otro inhibidor de alta afinidad de la GCP II (PMPA) El tiempo de sacrificio fue de 30 minutos en cada experimento. Baja actividad específica LSA. La significación estadística se indica con un asterisco sobre la barra de error (p < 0,01).
La Figura 3 muestra una serie de fotografías de una imagen estática de una TEP de un riñón de babuino obtenida antes (A) y después (B) de la administración del bloqueador (2 mg/kg PMPA). Nótese la disminución de la radioactividad cortical después de la administración del bloqueador. La Figura 4 es un diagrama de TAC de un riñón de babuino antes y después del bloqueador (2 mg/kg PMPA). Nótese la disminución de la radioactividad cortical renal después de la administración del bloqueador.
Descripción detallada de la invención
Además de los compuestos de la presente invención, descritos anteriormente, la invención está dirigida además a los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos de urea asimétrica (que se muestran más arriba) en donde los compuestos proporcionados mediante la invención son compuestos y sales compuestos por dicha urea asimétrica.
Los compuestos de la invención, particularmente los compuestos para la utilización en los métodos de diagnóstico por imagen proporcionados por la invención, incluyen uno o más radioisótopos capaces de emitir una o más formas de radiación las cuales son adecuadas para la detección con cualquier equipo de radiología estándar como por ejemplo TEP, SPECT, cámara gamma, IRM y similares. Los radioisótopos preferentes incluyen los isótopos del carbono, flúor, yodo y otros isótopos capaces de emitir positrones. Radioisótopos particularmente preferentes incluyen a ^{11}C, ^{18}F, y ^{123}I.
Los compuestos de la invención poseen una afinidad de unión con por lo menos una de las NAALADasa y/o el PSMA de 10 micromoles o menos, más preferentemente de 1 micromol o menos, 100 nanomoles o menos, 50 nanomoles o menos, 25 nanomoles o menos, o más preferentemente de 10 nanomoles o menos.
La presente invención además proporciona un método para el diagnóstico por imagen que comprende los pasos de:
Proporcionar por lo menos un compuesto con marcado radioisotópico según cualquiera de los compuestos de la invención;
Contactar las células o tejidos con el compuesto con marcado radioisotópico;
y
realizar una imagen radiográfica.
Los métodos de diagnóstico por imagen de la invención son adecuados para el diagnóstico por imagen de cualquier proceso fisiológico o aspecto en el cual se encuentre involucrada la NAALADasa o el PSMA. Habitualmente, los métodos para el diagnóstico por imagen son adecuados para la identificación de áreas de tejidos u objetivos que expresan altas concentraciones de NAALADasa o PSMA. Las aplicaciones preferentes incluyen el diagnóstico por imagen de la neurotransmisión glutamatérgica, la neurotransmisión glutamatérgica presináptica, tumores malignos o cáncer que expresan por lo menos una de las NAALADasa o el PSMA, cáncer de próstata (incluyendo el cáncer de próstata metastizado), y la angiogénesis.
Los métodos para el diagnóstico por imagen de la angiogénesis proporcionados por la presente invención son adecuados para la utilización en el diagnóstico por imagen de una diversidad de enfermedades y trastornos en los cuales se produce la angiogénesis. Los ejemplos ilustrativos, sin intención de ser limitativos, incluyen tumores, enfermedad vascular del colágeno, cáncer, accidentes cerebrovasculares, malformaciones vasculares, retinopatía. Los métodos para el diagnóstico por imagen de la angiogénesis proporcionados por la presente invención también son adecuados para su utilización en el diagnóstico y observación del desarrollo normal del tejido.
Los métodos para el diagnóstico por imagen proporcionados por la invención incluyen la utilización de compuestos según la invención los cuales son capaces de generar una proporción de intensidad de radiación de objetivo-antecedente de por lo menos 2:1, o más preferentemente una proporción de intensidad de radiación entre el objetivo y el antecedente de alrededor de 5:1, de alrededor de 10:1 o de alrededor de 15:1.
Los compuestos de la invención podrían ser utilizados en un método para el diagnóstico por imagen, en donde los compuestos son excretados de los tejidos del cuerpo rápidamente para evitar una exposición prolongada a la radiación de los compuestos con marcador isotópico que se administran al paciente. Habitualmente los compuestos según la Fórmula I o cualquier subfórmula de la misma son eliminados del cuerpo en menos de alrededor de 24 horas. Más preferentemente, los compuestos de la invención son eliminados del cuerpo en menos de alrededor de 16 horas, 12 horas, 8 horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, 90 minutos, o 60 minutos. Los compuestos habitualmente preferentes son eliminados entre alrededor de 60 minutos y alrededor de 120 minutos.
Los compuestos preferentes de la invención son estables in vivo de forma tal que básicamente todos, por ej., más de alrededor del 50%, 60%, 70%, 80%, o más preferentemente del 90% del compuesto inyectado no es metabolizado por el cuerpo antes de la excreción.
Los compuestos de la invención y los métodos para el diagnóstico por imagen son útiles en el diagnóstico por imagen de una diversidad de enfermedades incluyendo diagnóstico por imagen presináptico de la neurotransmisión glutamatérgica, identificación de tumores de próstata y tumores de próstata metastizados, y diagnóstico por imagen de la angiogénesis. Los métodos para el diagnóstico por imagen de la angiogénesis proporcionados por la presente invención que utiliza ureas asimétricas con marcador radioisotópico son adecuados para el diagnóstico por imagen de la angiogénesis asociada con el crecimiento tumoral, la enfermedad vascular del colágeno, el accidente cerebrovascular, malformaciones vasculares, retinopatía y el desarrollo normal del tejido.
La NAALADasa y el PSMA frecuentemente se expresan en las células endoteliales de los vasos capilares en las áreas peritumorales y endotumorales de diversos procesos malignos de forma tal que los compuestos de la invención y los métodos para el diagnóstico por imagen que utilizan los mismos son adecuados para el diagnóstico por imagen de tales procesos malignos.
Los sujetos típicos a los que se les podría administrar los compuestos de la invención serán los mamíferos, particularmente primates, especialmente humanos. Para aplicaciones veterinarias, una amplia variedad de sujetos serán adecuados, ej. ganado como por ejemplo reses, ovejas, cabras, vacas, ganado porcino y similares; aves de corral como por ejemplo pollos, patos, gansos, pavos, y similares; y animales domésticos particularmente mascotas como por ejemplo perros y gatos. Para las aplicaciones de diagnóstico o investigación, una amplia variedad de mamíferos serán sujetos adecuados incluyendo roedores (ej. ratones, ratas, hámsters), conejos, primates, y ganado porcino como por ejemplo cerdos endogámicos y similares. Además, para las aplicaciones in vitro, como por ejemplo las aplicaciones de diagnóstico e investigación in vitro, los fluidos del cuerpo y las muestras de células de los sujetos antes mencionados serán adecuados para la utilización como por ejemplo muestras de sangre, orina o tejido de mamíferos, particularmente primates como por ejemplo los humanos, o muestras de sangre, orina o tejido de los animales mencionados para las aplicaciones veterinarias.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas empacadas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto o sal de cualquiera de los compuestos de la invención. Otras composiciones farmacéuticas empacadas proporcionadas por la presente invención además comprenden por lo menos una de las siguientes: instrucciones para la utilización de la composición para el diagnóstico por imagen de células o tejidos que expresen por lo menos una de las NAALADasa o el PSMA, o las instrucciones para la utilización de la composición para el diagnóstico por imagen de la neurotransmisión glutamatérgica en un paciente que padece de un desorden relacionado con stress, o instrucciones para la utilización de la composición para el diagnóstico por imagen del cáncer de próstata.
En algunas realizaciones preferentes, la invención proporciona un kit según la invención que contiene entre alrededor de 1 a alrededor de 30 mCi del agente marcado con radionucleido para el diagnóstico por imagen descrito anteriormente, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. El agente para diagnóstico por imagen y el portador podrían proporcionarse en una solución o en forma liofilizada. Cuando el agente para el diagnóstico por imagen y el portador del kit se encuentran en forma liofilizada, el kit podría opcionalmente contener un medio de reconstitución estéril y fisiológicamente aceptable como por ejemplo agua, suero salino, suero salino amortiguado, y similares.
Un kit puede contener la molécula dirigida la cual ha sido combinada en forma covalente o no covalente con un agente quelante; una molécula auxiliar como por ejemplo manitol, gluconato, glucoheptonato, tartrato, y similares; y un agente reductor como por ejemplo SnCl2, Na ditionito o tartrato de estaño. La molécula dirigida/agente quelante y la molécula auxiliar pueden estar presentes como componentes separados del kit o podrían estar combinados dentro de un componente del kit. La molécula dirigida/agente quelante sin marcar, la molécula auxiliar, y el agente reductor pueden ser proporcionados en una solución o en forma liofilizada, y estos componentes del kit podrían opcionalmente contener estabilizadores como por ejemplo NaCl, silicato, tampones de fosfato, ácido ascórbico, ácido gentísico, y similares. La estabilización adicional de los componentes del kit puede ser proporcionada, por ejemplo, mediante la provisión del agente reductor en una forma resistente a la oxidación.
La determinación y optimización de tales estabilizadores y métodos de estabilización se encuentran suficientemente dentro del nivel de pericia en la materia. Cuando la molécula dirigida/agente quelante se encuentran en forma liofilizada, el kit puede opcionalmente contener un medio de reconstitución estéril y fisiológicamente aceptable como por ejemplo agua, suero salino, suero salino amortiguado, y similares. Las cantidades de moléculas dirigidas/agente quelante sin marcar, molécula auxiliar, y agente reductor son optimizadas de acuerdo con los métodos para la realización del agente para diagnóstico por imagen cardiovascular presentados anteriormente. Los radionucleidos, incluyendo, pero sin limitarse a, ^{99}mTc obtenidos a partir de un generador de ^{99}Mo/^{99}mTc disponible comercialmente o ^{123}I disponible comercialmente, pueden combinarse con la molécula dirigida/agente quelante sin marcar y el agente reductor por un período y a una temperatura suficiente para quelar el radionucleido a la molécula dirigida/agente quelante, y el agente para diagnóstico por imagen formado de esta manera se inyecta dentro del paciente.
Los agentes para el diagnóstico por imagen de la invención pueden ser utilizados de acuerdo con los métodos de la invención por expertos en la materia, por ej., por especialistas en medicina nuclear, para el diagnóstico por imagen de sitios que poseen una alta densidad de concentración de NAALADsa o PSMA en un sujeto o paciente. Cualquier sitio con una elevada concentración de enzimas puede ser diagnosticado por imagen mediante los métodos de diagnóstico por imagen y los agentes de diagnóstico por imagen de la presente invención.
Las imágenes pueden ser generadas en virtud de las diferencias en la distribución espacial de los agentes de diagnóstico por imagen, los cuales se acumulan en un lugar que posea una alta densidad de NAALADasa o PSMA. La distribución espacial puede medirse mediante la utilización de medios adecuados para la marcación particular, por ejemplo, una cámara gamma, un aparato de TEP, un aparato de SPECT, y similares. La magnitud de la acumulación del agente para el diagnóstico por imagen puede ser cuantificada mediante la utilización de métodos conocidos para la cuantificación de emisiones radioactivas. Un método particularmente útil del diagnóstico por imagen emplea más de un agente para el diagnóstico por imagen para realizar estudios simultáneos.
Preferentemente, se administra al sujeto una cantidad detectablemente efectiva del agente para el diagnóstico por imagen de la invención. De acuerdo con la invención, se define "una cantidad detectablemente efectiva" del agente para el diagnóstico por imagen de la invención a la cantidad suficiente para producir una imagen aceptable mediante la utilización de un equipo que está disponible para el uso clínico. Una cantidad detectablemente efectiva del agente para el diagnóstico por imagen de la invención puede administrarse en más de una inyección. La cantidad detectablemente efectiva del agente para el diagnóstico por imagen de la invención puede variar según factores tales como el grado de susceptibilidad, edad, sexo, y peso del individuo, las respuestas idiosincráticas del individuo, la dosimetría. Las cantidades detectablemente efectivas del agente para el diagnóstico por imagen de la invención también pueden variar según factores instrumentales y relacionados con la película. La optimización de tales factores se enmarca perfectamente dentro del nivel de conocimiento en la materia.
La cantidad de agente para el diagnóstico por imagen utilizado para los propósitos de diagnóstico y la duración del estudio de diagnóstico por imagen dependerá del radionucleido utilizado para marcar al agente, la masa corporal del paciente, la naturaleza y severidad de la enfermedad que se está tratando, la naturaleza de los tratamientos terapéuticos que el paciente ha experimentado, y de las respuestas idiosincráticas del paciente. Finalmente, el médico tratante decidirá la cantidad de agente para el diagnóstico por imagen que se administrará a cada paciente individualmente y la duración del estudio de diagnóstico por imagen.
Descripción química y terminología
Los compuestos que aquí se describen pueden tener uno o más centros o planos asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden ser aislados en formas óptimamente activas o racémicas. Se conoce en el arte como preparar formas óptimamente activas, como por ejemplo mediante la resolución de las formas racémicas (mezclas racémicas), mediante la síntesis asimétrica, o mediante la síntesis a partir de materiales de partida óptimamente activos. La resolución de las mezclas racémicas puede ser alcanzada, por ejemplo, mediante métodos convencionales como por ejemplo la cristalización en la presencia de un agente de resolución, o cromatografía, utilizando, por ejemplo, una columna quiral de HPLC. Muchos isómeros geométricos de olefinos, dobles enlaces C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos que aquí se describen, y todos esos isómeros estables son contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Se tienen por objeto todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas), y racémicas, así como todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o la forma isomérica específica.
El término "sustituido", como se utiliza aquí, significa que se remplaza uno o más hidrógenos en el átomo o grupo designado con una selección del grupo indicado de sustituyentes, a condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es oxo (ceto, ej., =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en un átomo. Se tiene por objeto de la presente invención la inclusión de todos los isótopos (incluyendo los radioisótopos) de los átomos que surgen en los compuestos
presentes.
Como se utiliza aquí, el término "alquilo" tiene la intención de incluir tanto los grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena recta o ramificada, que posean el número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, y s-pentilo. Los grupos alquilo preferidos son los grupos C_{1-6} alquilo. Los grupos alquilos particularmente preferidos son metilo, etilo, propilo, butilo, y 3-pentilo. El término C_{1-4} alquilo como se utiliza aquí incluye los grupos alquilo que consisten en de 1 a 4 átomos de carbono, los cuales pueden contener una molécula ciclopropilo. Son ejemplos adecuados el metilo, etilo y ciclopropilmetilo.
El término "cicloalquilo" tiene la intención de incluir los grupos de anillo saturado, que poseen el número especificado de átomos de carbono, como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo normalmente tendrán de 3 hasta alrededor de 8 miembros de anillo.
En el término "(C_{3-8} cicloalquilo) C_{1-4} alquilo", cicloalquilo, y alquilo son tal como se definieron anteriormente, y el punto de fijación se encuentra en el grupo alquilo. Este término abarca, pero no se limita a, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, y ciclohexilmetilo.
El término "alquenilo" tiene la intención de incluir las cadenas de hidrocarburos con una configuración recta así como ramificada que comprenden uno o más enlaces carbono-carbono no saturados, los cuales pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, como por ejemplo el etenilo y el propenilo. Los grupos alquenilo tendrán típicamente de 2 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, más típicamente de 2 hasta alrededor de 6 átomos de carbono.
El término "alquinilo" tiene la intención de incluir las cadenas de hidrocarburos con una configuración recta o ramificada que comprenden uno o más enlaces triples carbono-carbono, los cuales pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, como por ejemplo el etinilo y el propinilo. Los grupos alquinilo tendrán normalmente de 2 a alrededor de 8 átomos de carbono, más habitualmente de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono.
El término "haloalquilo" tiene la intención de incluir tanto los grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena recta así como los de cadena ramificada que poseen el número especificado de átomos de carbono, substituidos con 1 o más átomos de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, mono-, di-, o tri-fluorometilo, mono-, di-, o tri-clorometilo, mono-, di-, tri-, tetra-, o pentafluoroetilo, y mono-, di-, tri-, tetra-, o penta-cloroetilo. Los grupos haloalquilo normalmente tendrán de 1 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, más típicamente de 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono.
El término "alcoxi" representa un grupo alquilo como fue definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, y 3-metilpentoxi. Los grupos alcoxi normalmente tendrán de 1 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, más habitualmente de 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono.
El término "haloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como fue definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno.
Como es utilizado aquí, el término "alquiltio" incluye a aquellos grupos que tienen uno o más enlaces tioeter y preferentemente de 1 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, más típicamente de 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono.
Como se utiliza aquí, el término "alquilsulfinilo" incluye a aquellos grupos que poseen uno o más grupos de enlaces sulfoxida (SO) y típicamente de 1 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, más típicamente de 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono.
Como se utiliza aquí, el término "alquilsulfonilo" incluye a aquellos grupos que poseen uno o más grupos de enlaces sulfonilo (SO_{2}) y típicamente de 1 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, más típicamente de 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono.
\newpage
Como se utiliza aquí, el término "alquilamino" incluye a aquellos grupos que poseen uno o más grupos aminos primarios, secundarios y/o terciarios y típicamente de 1 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, más típicamente de 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono.
El término "halo" o "halógeno" como se utiliza aquí hace referencia a fluoro, cloro, bromo, o yodo; y el término "contraión" se utiliza para representar una especie reducida, cargada negativamente como por ejemplo cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato, y similares.
Como se utiliza aquí, el término "grupo carbocíclico" tiene la intención de significar cualquier grupo estable monocíclico o bicíclico con de 3 a 7 miembros o bicíclico o tricíclico con de 7 a 13 miembros, cualquiera de los cuales podría ser saturado, parcialmente no saturado, o aromático. Además de aquellos ejemplificados en algún otro sitio aquí, los ejemplos de tales carbocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctanilo, [4.3.0]biciclononanilo, [4.4.0]biciclodecanilo, [2.2.2]biciclooctanilo, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, y tetrahidronaftilo.
Como se utiliza aquí, el término "grupo heterocíclico" pretende incluir a los grupos saturados, parcialmente no saturados, o no saturados (aromáticos) que poseen de 1 a 3 anillos (preferentemente fundidos) con de 3 a alrededor de 8 miembros por anillo y por lo menos un anillo que contiene un átomo seleccionado de entre N, O ó S. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. Se utiliza el término "heterocicloalquilo" se utiliza para hacer referencia a los grupos saturados heterocíclicos.
El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de heteroátomo o carbono que da como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos aquí pueden ser sustituidos en carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno en el heterocíclico puede ser opcionalmente cuantemizado. Como se utiliza aquí, el término "sistema heterocíclico aromático" pretende incluir cualquier sistema de anillo aromático heterocíclico estable monocíclico con de 5 a 7 miembros o bicíclico con de 10 a 14 miembros el cual comprende átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, O y S. Se prefiere que el número de átomos de S y O en el heterociclo aromático no sea más de 2, más preferentemente no más de 1.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, aquellos ejemplificados en cualquier otro lugar de este texto y además incluyen acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolinilo, carbazolilo, NH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo; 1,2,5oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazole, piridoimidazole, piridotiazole, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, y xantenilo.
Los grupos heterocíclicos preferidos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, y imidazolilo. Se encuentran incluidos también los compuestos de anillo fundido y de spiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos mencionados anteriormente.
Como se utiliza aquí, el término "arilo carbocíclico" incluye los grupos que contienen de 1 hasta 3 anillos separados o fundidos y de 6 hasta alrededor de 18 átomos de anillo, sin átomos heteros como miembros de anillo. Los grupos arilos carbocíclicos particularmente preferentes incluyen fenilo, y naftilo incluyendo 1-naptilo y 2-naftilo.
Un "portador farmacéuticamente aceptable" hace referencia a una solución biocompatible, que toma debida consideración de la esterilidad, pH, isotonicidad, estabilidad, y similares y que puede incluir cualquiera y todos los solventes, diluyentes (incluyendo solución salino estéril, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, la Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer Lactada y otras soluciones buffer acuosas), medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacteriales y antifungales, agentes isotónicos, y similares. El portador farmacéuticamente aceptable también puede contener estabilizadores, conservantes, antioxidantes, u otros aditivos, los cuales son conocidos para un experto en el arte, u otros vehículos que son conocidos en el arte.
Como se lo utiliza aquí, el término "sales farmacéuticamente aceptables" hace referencia a los derivados de los compuestos divulgados en donde se modifica el compuesto base mediante la realización de un ácido no tóxico o sales base de los mismos. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos como por ejemplo aminos; sales de álcali u orgánicas de residuos acídicos como por ejemplo los ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto base formadas, por ejemplo, a partir de ácidos no tóxicos inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo, las sales de ácidos no tóxicos convencionales incluyen a aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como por ejemplo el hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos como por ejemplo el acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maléfico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzóico, salicílico, mesílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenesulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, HOOC-(CH_{2})n-COOH donde n es 0-4, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser sintetizadas a partir del compuesto precursor que contiene una mitad básica o acídica mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, esas sales pueden ser preparadas mediante la reacción de formas de ácidos libres de estos compuestos con una cantidad estoiquiométrica de la base apropiada (como por ejemplo hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg, o K, y similares), o mediante la reacción de formas de bases libres de estos compuestos con una cantidad estoiquiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones normalmente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren los medios no acuosos como el éter, etil acetato, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, donde sea factible. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, por ej. en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p.1418 (1985).
Debido a la distribución y variedad de las funciones para el GCP II, el agente para el diagnóstico por imagen que puede cuantificar la actividad del GCP II es adecuado para su utilización en el estudio de transmisión glutamatérgica presináptica y el diagnóstico y seguimiento de la angiogénesis del cáncer o tumor de próstata.
Debido a que la próstata del roedor no demuestra una actividad PSMA significativa (Referencia 3) ni absorción de [^{3}H]PMPA, se utilizó el riñón como órgano sustituto para los estudios in vivo de la absorción de ^{11}C-MCG. El alto nivel de absorción de ^{11}C-MCG, rápida eliminación durante el estudio de 90 minutos (Tabla 1), y el bloqueo significativo de los sitios activos mediante el pretratamiento con un inhibidor GCP de conocida alta afinidad, por ej., MCG o PMPA sin marcar (Figuras 1 y 2A, respectivamente), sugiere que el ^{11}CMCG podría ser un agente para el diagnóstico por imagen de sitio selectivo para el GCP II.
Si bien no existe el deseo de estar sujeto a una teoría, el ^{11}C-MCG también puede tener algunas conexiones no específicas porque no existe absorción del ^{11}C-MCG con bloqueo. Esto se puede deber a varios factores, incluyendo el hecho de que la ruta de excreción del MCG es renal, por lo tanto el ^{11}C-MCG, que no está sujeto al GCP II, también está incluido en el riñón "bloqueado", y que el ^{11}C-MCG podría ser un substrato para otras enzimas y transportadores no específicos presentes en el riñón, aunque con una afinidad mucho más baja. El riñón posee transportadores de urea y glutamato (Referencias 16, 17), cada uno de los cuales podrían ser una diana del ^{11}C-MCG y podrían ser bloqueados en una forma que dependa de la dosis. De ser así, ellos podrían contribuir significativamente al bloqueo que se muestra en la Figura 1. Se necesitan estudios adicionales para descubrir la actividad GCP II específica versus la actividad de unión de transporte del ^{11}C-MCG en el riñón.
El ^{11}C-MCG también mostró características metabólicas ventajosas para una radiofarmacéutica basada en enzimas, es decir, poco metabolismo tanto en el plasma como en el órgano diana lo cual es beneficioso para ciertas aplicaciones en el modelado de trazado cinético utilizado para la cuantificación de la actividad enzimática.
En un estudio TEP con ^{11}C-MCG en un primate, se demostró el bloqueo de la absorción de ^{11}C-MCG cuando el animal fue pretratado con una dosis baja (2 mg/kg) de PMPA, una dosis segura previamente determinada para la administración en primates (Figura 3). Debido a la excreción renal del ^{11}C-MCG, se demostró menos que el bloqueo completo del radiotrazador en la corteza renal del babuino. Si bien no se ha determinado la concentración de GCP II en la corteza renal del primate y se desconoce su concentración relativa a la del riñón del ratón o a la próstata, la actividad del GCP II está presente en la corteza renal humana. Se observó poco metabolismo del ^{11}C-MCG inyectado en el plasma del primate similar a la baja proporción metabólica del ^{11}C-MCG vista en el plasma del
ratón.
La absorción del ^{11}C-MCG en el cerebro fue baja, lo que sugiere que el ^{11}C-MCG, un compuesto preferente de la invención tendrá una aplicación limitada como sonda de actividad del GCP II en el cerebro. Esto se debe a su hidrofilicidad (LogP = -0,235) y la falta de un mecanismo de transporte adecuado que esté activo dentro del período de tiempo de un estudio TEP típico (90 minutos). Otros compuestos de la invención mejoraron la lipofilicidad y podría exhibir un transporte mejorado a través de la barrera de sangre-cerebro de tal forma que estos compuestos podrían ser adecuados para su utilización en el diagnóstico por imagen del cerebro y el sistema nervioso central.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
Se ilustra adicionalmente la presente invención mediante los siguientes ejemplos los cuales no deberían ser interpretados como limitativos en ningún sentido. La práctica de la presente invención utilizará, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales, las cuales se encuentran dentro de los conocimiento en el arte. Tales técnicas se explican por completo en la literatura.
\vskip1.000000\baselineskip
Química general
Se destiló N,N-Dimetilformamida (DMF) a una presión reducida a partir de óxido de bario. El equipo de cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) consistió de inyectores modelo 7126 (Rheodyne, Rohnert, CA) bombas modelo 590 EF (Waters, Mildford, MA), un detector de absorción de luz ultravioleta (UV) modelo 440 (214 nm) (Waters), y un detector de centelleo de cristal de 5,08 cm. (2 pulgadas) NaI (Tl) (modelo 276, Ortec, Oak Ridge, TN). Se utilizaron para la grabación y análisis de los cromatogramas HPLC integradores modelo 3390A (Hewlett-Packard, Andover, MA) y un sistema Dynamax (Rainin Instrument, Woburn, MA). Se utilizaron columnas HPLC semipreparatorias (10 x 250 mm) y de fase reversa analítica (4.6 x 250 mm) (C-18 Luna, Phenomenex, Torrance, CA) para la purificación y control de calidad, respectivamente, del radiotrazador.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Síntesis de un ácido pentanodioico 2-[3-(1-Carboxi-2-^{11}C-metilsulfanil-etil)-ureido]
Se efectuó una radiosíntesis superficial del ^{11}C-MCG mediante el tratamiento del correspondiente precursor desmetil con ^{11}C-iodometano como se representa en el Esquema 1. No se detectó fácilmente un pico de portador para el ^{11}C-MCG (t_{R} = 3,9 min.) en el ancho de banda de 214 nm. Las condiciones analíticas HPLC pueden detectar MCG a 20 nmol. Sobre la base de ese límite de detección, se derivó una radioactividad específica mínima del ^{11}C-MCG de 167 gBq/\mumol (4000 Ci/mmol) al final de la síntesis. Es casi seguro que las radioactividades específicas para el ^{11}C-MCG son mucho más elevadas sobre la base de nuestra extensa preparación de otros radiotrazadores ^{11}C-metilado bajo condiciones de reacción similares. Se calculó que la producción de radioquímicos sobre la base de ^{11}C-iodometano de partida es de 16% (n = 6) y la pureza radioquímica era >97%. El tiempo de síntesis incluyendo la formulación fue de aproximadamente 30 minutos (desde el final del bombardeo).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
3
Se disolvió ácido pentanedioico (2-[(2-Carboxi-3-mercapto-propil)-hidroxi-fosfinoilmetil] (el precursor S-desmetilo del ^{11}C-MCG; 1 mg) en 0,1 mL de DMF. A esa solución se le agregó 0,1 mL de una solución DMF/NH3 (recién preparada mediante el burbujeo de amoniaco anhidro a alrededor de 50 mL/min. en 10 mL de DMF por 5 minutos) seguido por 0,05 mL de agua. Se enfrió la solución de precursor, contenida en un frasco sellado septo de 1 mL, en un baño a 20ºC y se preparó ^{11}C-iodometano a partir de un módulo MeI MicroLab (GE, Milwaukee, WI) y un acelerador cíclico GE TEP de trazado se burbujeó dentro del frasco. Se calentó posteriormente el recipiente de reacción en un baño a 45ºC por 60 segundos antes de enfriar rápidamente la reacción con 0,6 mL de buffer HPLC (6/94/0,075 acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético) y 0,05 mL de ácido trifluoroacético al 20%. Se inyectaron los contenidos del recipiente de reacción dentro de una columna HPLC mediante la utilización del tampón de HPLC descrito anteriormente con un caudal de 10 mL/min. y el detector de UV a 214 nm. Se separó bien el radioproducto (tR = 8,1 min.) del precursor de tiol (tR = 2.5 min.) y se recolectó en forma remota. La evaporación por rotación del solvente (80ºC al vacío) fue seguida de la formulación del radiotrazador en solución salina estéril al 0,9% (7 mL) y filtración estéril (Filtro Acro-disc 0,2 \mum, 25 mm HT Tuffryin, PALL Gelman Laboratories, Ann Arbor, MI) dentro de un frasco de dosis evacuado estéril de 10MI. Para la determinación de la radioactividad específica, se realizó una prueba de radioactividad de una alícuota de 0,1 mL de ^{11}C-MCG (en forma habitual es de aproximadamente 3 mCi) y se inyectó dentro de una columna analítica HPLC mediante la utilización de una fase móvil de 10/90 acetonitrilo/0,01 M ácido fosfórico a 2 mL/min. Después de determinar la radioactividad específica del ^{11}C-MCG, 3 mL de 8,4% estéril, se agregó bicarbonato de sodio al radiotrazador para llevar el pH para la formulación final a aproximadamente 7. (Los solicitantes han descubierto que la adición de la solución de bicarbonato anterior a la extracción de una alícuota para la determinación de la radioactividad específica dio como resultado un acortamiento no deseado del tiempo de retención del ^{11}C-MCG y una línea de base UV más alterada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1a
Síntesis de ureas asimétricas que poseen un supercóntigo Fe-C(O)-Glu o Tir-C(O)-Glu
La ureas asimétricas pueden ser preparadas mediante la transmetalación y fluorinación como se describe en J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1986 pg 1623. Normalmente, se trata un grupo arilo de trimetiltin o dimetilamino sustituido a temperatura ambiente con sulfato de cesio en acetonitrilo seguido por la adición de una fuente de flúor. Ver por ejemplo el Esquema 2.
\newpage
Esquema 2
4
Ejemplo 2 Estudios de biodistribución in vivo del ^{11}C-MCG en un roedor
Todos los estudios en animales fueron aprobados por el Animal Care and Use Committee (Comité sobre Protección y Empleo de Animales) de la Universidad Johns Hopkins.
Se utilizaron ratones CD-1 machos (Charles River, Wilmington, MA) con un peso de entre 20 y 25 grs. y recibieron una inyección de 3,7MBq (100 \muCi) de ^{11}C-MCG a través de la vena de la cola. Eso fue equivalente a, al máximo, 0,27 \mug/kg. Para los estudios cinéticos, se mató a los ratones mediante dislocación cervical a 5, 15, 30, 60, y 120 minutos luego de la inyección del radiotrazador en 200 \muL de vehículo salino. Se removieron los cerebros y se colocaron en hielo, y se retiró el cerebelo, el bulbo olfatorio, el hipotálamo, el hipocampo, el cuerpo estriado, la corteza parietal, el tronco cerebral, y tálamo. También se retiraron los riñones, sangre, grasa, músculos, el intestino delgado y la próstata. Se procedió a pesar las muestras de tejido, y se determinaron sus contenidos de radioactividad en un contador g automatizado (1282 Compugamma CS: Pharmacia/LKB Nuclear, Gaithersburg MD). Se contaron las alícuotas del trazador inyectado junto con las muestras y sirvieron como estándares para el cálculo del porcentaje de dosis inyectada por gramo de tejido (%ID/g). Para evaluar la especificidad de unión, se pretrató a grupos de tres ratones cada uno con el PMPA inhibidor del GCP II de alta afinidad en dosis de 1, 10 y 100 mg/kg en 200 \muL de vehículo salino 5 minutos antes de la inyección de ^{11}C-MCG. En un estudio de especificidad de unión adicional, los animales se pretrataron en forma similar con MCG sin marcar estándar en dosis de 5, 50, 100, 500, y 1000 \mug/kg antes de la inyección de ^{11}C-MCG.
Se realizó una ANOVA, la cual se utilizó en los estudios de absorción de radiotrazador en roedores, con el software StatView SE Graphic, versión 1.03 (SAS Institute, Cary, NC). Para las pruebas t-Student, se consideró que p < 0,01 indica significación estadística.
La absorción local a 5, 15, 30, 60, y 120 minutos para el ^{11}C-MCG en los órganos de los ratones se presenta en la Tabla 1. La concentración de radiotrazador fue mayor en el órgano diana, los riñones, y mostró una rápida eliminación, es decir, dentro del período de tiempo del estudio. Las proporciones riñón/sangre y riñón/músculo fueron de 30 y 73 respectivamente, 30 minutos después de la inyección. La absorción de la próstata fue 1,55 \pm 1,01% ID/G a 30 minutos (n = 3). Poca actividad logró acceso al cerebro, con <0.1%ID/g en el cerebelo, hipocampo, o corteza y sólo 0,12 \pm 0,03% ID/g en el tronco cerebral 30 minutos después de la inyección. La Figura 1 representa el bloqueo significativo (comienzo p < 0,0001 y p = 0,0002 en el caso del MCG y PMPA de actividad específica baja (LSA), respectivamente) de la absorción del radiotrazador cuando se pretrató a los ratones ya sea con un exceso de MCG sin marcar (hasta 1 mg/kg) o PMPA (1 mg/kg) (Figura 2), que indica especificidad de unión diana. Se demostró una reducción de aproximadamente seis veces en la absorción tanto para el MCG como para el PMPA.
TABLA 1 Biodistribución del ^{11}C-MCG en ratones CD-1 machos
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Estudios de metabolismo del C-MCG
En diferentes momentos después de la inyección del ^{11}C-MCG en los ratones, se recolectó sangre y riñones para determinar la velocidad del metabolismo del radiotrazador. Se diluyó sangre heparinizada (0,2-0,3 mL) a 0,9 mL con solución salina fría al 0,9% y se acidificó a 0,5 mediante la adición rápida de 0,1 mL de ácido perclórico 5 N. Después de 5 minutos en hielo, se retiró el precipitado mediante centrifugación para producir un supernatante soluble al ácido que se analizó con HPLC. En forma similar, se obtuvo un extracto de ácido del riñón de ratón a partir de un homogenato inicial de dos riñones en 0,8 mL de agua fría.
Se cargaron los extractos de ácido en una columna Prodigy ODS-3 (Phenomenex) de 4.6 x 250 mm, se extrajo con acetonitrilo al 10% en 50 mM de tampón de fosfato de sodio pH 2,5 en un caudal de 2 mL/min. Se midió la radioactividad mediante un detector de flujo dual BGO y se analizó la cromatografía mediante el software Laura (Bioscan, Washington, DC). ^{11}C-MCG extraído después de 4,0 minutos con un producto de extracción inferior más temprano a los 2,5 minutos.
Se determinaron los metabolitos in vivo a 5, 15, 30, y 60 minutos y mostraron como máximo 9,2% de metabolismo en el plasma a 60 minutos (n = 2) y 10,4% de metabolismo en el riñón (n = 2). Los puntos de tiempo de 30 minutos (n = 2) mostraron 3,5 5 y 2,0% de metabolismo para el plasma y el riñón, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Estudio TEP del ^{11}C-MCG en un babuino
Se llevó a cabo un estudio dinámico TEP de la absorción y eliminación cortical renal del ^{11}C-MCG en un babuino macho adulto (Papio anubis; peso, aproximado 30 kg.). Antes de cada estudio, se colocaron dos catéteres endovenosos y un catéter arterial para la infusión de anestesia, la inyección del radiotrazador y el muestreo de la sangre arterial, respectivamente. Se anestesió al animal en forma intramuscular inicialmente con 8-10 mg/kg de acetato de alfadolona y alfaxalona (Saffan; Pitman-Moore, Middlesex, UK) y se lo entubó. Se mantuvo la anestesia durante el estudio mediante una infusión de goteo continuo endovenoso de 6-9 mg/kg/h de Saffan. Se aseguró el animal a la camilla del TEP mediante una máscara termoplástica adaptada individualmente. Se monitoreó el pulso, la presión arterial, y la saturación de oxígeno continuamente durante los estudios. Se mantuvo la saturación de oxígeno en sangre siempre por encima del 85%. Después de que se posicionó al animal en el scanner TEP, se realizó la transmisión de la exploración con una fuente de 370 MBq (10 mCi) ^{68}Ga para permitir la corrección de atenuación. Se comenzó la exploración TEP inmediatamente después de la inyección endovenosa de 370 MBq (10 mCi) de 11C-MCG de alta actividad específica (correspondiente, a un máximo, a 0,02 \mug/kg). Se obtuvieron treinta y cinco cortes tomográficos cuantitativos secuénciales simultáneos y contiguos (18 planos direccionados, 17 planos transversales, eje z 14,45 cm) del cerebro con un tomógrafo GE Advance TEP (General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI) en modo de alta resolución (4,25-5,00 mm ancho total al máximo medio dentro del corte) por un período de 90 minutos. Se colocó al animal de forma tal que la corteza renal estaba en el campo de visión. Se obtuvieron aproximadamente 30 muestras de sangre arterial (para el radio examen y la unión de proteínas) a lo largo de 90 minutos. Para corregir la función de entrada para el ^{11}C-MCG no metabolizado, se obtuvieron también muestras arteriales a los 10, 20, 30, 45, 60, 75, y 90 minutos.
Se reconstruyeron las imágenes TEP a partir de los datos en bruto mediante la utilización de un algoritmo OSEM bi-dimensional. Se corrigieran las imágenes para la atenuación y la degradación y se escalaron al mismo máximo. Se eligió una región de interés por encima del polo inferior izquierdo de la corteza renal y se generaron las curvas de actividad-tiempo (TAC). Para evaluar la especificidad de unión, se administraron 2 mg/kg de PMPA (en 6 mL de solución salina) en forma endovenosa 10 minutos antes de la inyección de ^{11}C-MCG al final de los primeros 90 minutos de exploración. Las imágenes estáticas obtenidas a lo largo de 10 minutos se realizaron antes y después del bloqueador. Ver Figura 3.
Cuando se administró el ^{11}C-MCG a un babuino macho, hubo una absorción notable dentro de la corteza renal, un sitio periférico de GCP II en el primate (Figura 3). El pretratamiento del animal con 3 mg/kg de PMPA mostró una reducción en la absorción cortical renal de radiotrazador como se demuestra en la Figura 3, en las TAC (Figura 4) y mediante una reducción del 37% en el DV (de 1,38 a 0,878 mL/mL).
En la línea de base, el pico de metabolismo del ^{11}C-MCG fue 9,0% a los 90 minutos después de la inyección. La administración del bloqueador (2 mg/kg PMPA), 10 minutos antes de la inyección del trazador disminuyó el metabolismo del ^{11}C-MCG, lo que mostró un valor pico de 4,0% a los 90 minutos después de la inyección.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Modelado cinético del trazador
Se aplicó un modelo de un solo tejido con tres parámetros (K_{1} = entrada, k_{2} salida, DV = distribución de volumen) a las TAC y a las curvas de absorción renal corregidas por metabolitos para describir la cinética del trazador con la DV (= K_{1}/k_{2} en ml/ml) utilizada como un índice de la densidad del receptor. Se evaluó el efecto bloqueante con PMPA mediante cambios en la Dva nd calculada como 100 x (DV_{línea \ base} - DV_{bloqueador})/DV_{línea \ base}. Se ajustó el modelo a los datos del TEP mediante la utilización de minimización de mínimos cuadrados no lineales (Referencia 9).
La presente invención y la manera y proceso de realización y utilización de ésta se describen ahora en términos tan completos, claros, concisos y exactos que es posible que un experto en el arte donde ésta se inscribe, realice y utilice dicha invención. Se debe entender que lo precedente describe las realizaciones preferentes de la presente invención y que es posible realizar modificaciones conforme a las reivindicaciones.

Claims (20)

1. Un compuesto de urea asimétrica seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido pentanodioico 2-[3-(1-Carboxi-2-^{11}C-metilsulfanil-etil)-ureido],
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-^{18}F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido},
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-^{18}F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido},
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-^{18}F-fluoro-etilsulfanil)-etil]-ureido},
Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(2-^{18}F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil}-ureido),
Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(3-^{18}F-fluoro-benzoiloxi}-fenil]-etil}-ureido),
Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-^{18}F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil}-ureido),
Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-^{18}F-fluoro-benziloxi)-fenil]-etil}-ureido),
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-hidroxi-3-^{123}I-iodo-fenil)-etil]-ureido}, y
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-^{18}F-fluoro-fenil)-etil]-ureido}; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto o sal según la reivindicación 1.
3. Un paquete que comprende una composición farmacéutica según la reivindicación 2 en un contenedor y además comprende indicios que comprenden por lo menos una de: instrucciones para la utilización de la composición para el diagnóstico por imagen de células o tejidos que expresen por lo menos una de las NAALADasa o PSMA, o instrucciones para la utilización de la composición para el diagnóstico por imagen de la neurotransmisión glutamatérgica en un paciente que padece un trastorno relacionado con stress, o instrucciones para la utilización de la composición para el diagnóstico por imagen del cáncer de próstata.
4. Un compuesto seleccionado de entre un grupo que consiste en:
Ácido pentanodioico 2-[3-(1-Carboxi-2-^{11}C-metilsulfanil-etil)-ureido],
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-^{18}F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido},
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-^{18}F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido},
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-^{18}F-fluoro-etilsulfanil)-etil]-ureido},
Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(2-^{18}F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil}-ureido),
Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(3-^{18}F-fluoro-benzoiloxi}-fenil]-etil}-ureido),
Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-^{18}F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil}-ureido),
Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-^{18}F-fluoro-benziloxi)-fenil]-etil}-ureido),
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-hidroxi-3-^{123}I-iodo-fenil)-etil]-ureido}, y
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-^{18}F-fluoro-fenil)-etil]-ureido}; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos; para su utilización en medicina.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto seleccionado de entre un grupo que consiste en:
Ácido pentanodioico 2-[3-(1-Carboxi-2-^{11}C-metilsulfanil-etil)-ureido],
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-^{18}F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido},
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-^{18}F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido},
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-^{18}F-fluoro-etilsulfanil)-etil]-ureido},
Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(2-^{18}F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil}-ureido),
Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(3-^{18}F-fluoro-benzoiloxi}-fenil]-etil}-ureido),
Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-^{18}F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil}-ureido),
Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-^{18}F-fluoro-benziloxi)-fenil]-etil}-ureido),
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-hidroxi-3-^{123}I-iodo-fenil)-etil]-ureido}, y
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-^{18}F-fluoro-fenil)-etil]-ureido}; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos; para su utilización en el diagnóstico.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Utilización de un compuesto de urea asimétrica con marcado radioisotópico seleccionado de entre el grupo que consiste en:
Ácido pentanodioico 2-[3-(1-Carboxi-2-^{11}C-metilsulfanil-etil)-ureido],
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-^{18}F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido},
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-^{18}F-fluoro-benzilsulfanil)-etil]-ureido},
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(2-^{18}F-fluoro-etilsulfanil)-etil]-ureido},
Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(2-^{18}F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil}-ureido),
Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(3-^{18}F-fluoro-benzoiloxi}-fenil]-etil}-ureido),
Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-^{18}F-fluoro-benzoiloxi)-fenil]-etil}-ureido),
Ácido pentanodioico 2-(3-{1-Carboxi-2-[4-(4-^{18}F-fluoro-benziloxi)-fenil]-etil}-ureido),
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-hidroxi-3-^{123}I-iodo-fenil)-etil]-ureido}, y
Ácido pentanodioico 2-{3-[1-Carboxi-2-(4-^{18}F-fluoro-fenil)-etil]-ureido}; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos; para la elaboración de una composición para la utilización en un método de diagnóstico por imagen radiográfico, en donde se contactan las células o tejidos con el compuesto con marcado radioisotópico; y se realiza una imagen radiográfica.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Utilización según la reivindicación 6, en donde el método para el diagnóstico por imagen es adecuado para la utilización en el diagnóstico por imagen de la neurotransmisión glutamatérgica.
8. Utilización según la reivindicación 6, en donde el método para el diagnóstico por imagen es adecuado para la utilización en el diagnóstico por imagen presináptico de la neurotransmisión glutamatérgica.
9. Utilización según la reivindicación 6, en donde el método para el diagnóstico por imagen es adecuado para el diagnóstico por imagen del cáncer el cual expresa por lo menos una de NAALADasa o PSMA.
\newpage
10. Utilización según la reivindicación 6, en donde el método para el diagnóstico por imagen es adecuado para el diagnóstico por imagen del cáncer de próstata.
11. Utilización según la reivindicación 10, en donde el método para el diagnóstico por imagen es adecuado para el diagnóstico por imagen del cáncer de próstata incluyendo las metástasis.
12. Utilización según la reivindicación 10, en donde el método para el diagnóstico por imagen es adecuado para el diagnóstico por imagen de la angiogénesis.
13. Utilización según la reivindicación 12, en donde la angiogénesis está asociada con tumores, enfermedad vascular del colágeno, cáncer, accidentes cerebrovasculares, malformaciones vasculares, retinopatía, y el desarrollo normal del tejido.
14. Utilización según la reivindicación 6, en donde el compuesto con marcado radioisotópico exhibe una relación de diana a no diana de por lo menos 5:1.
15. Utilización según la reivindicación 6, en donde el compuesto con marcado radioisotópico es estable in vivo.
16. Utilización según la reivindicación 6, en donde el compuesto con marcado radioisotópico se localiza sustancialmente en un sitio o sitios que expresan al menos una de NAALADasa o PSMA, dentro de los 120 minutos después de la administración.
17. Utilización según la reivindicación 6, en donde el compuesto con marcado radioisotópico se localiza sustancialmente en un sitio o sitios que expresan al menos una de NAALADasa o PSMA, dentro de los 60 minutos después de la administración.
18. Utilización según la reivindicación 6, en donde el compuesto con marcado radioisotópico se localiza sustancialmente en un sitio o sitios que expresan al menos una de NAALADasa o PSMA, dentro de los 30 minutos después de la administración.
19. Utilización según la reivindicación 6, en donde el compuesto con marcado radioisotópico se detecta mediante una cámara gamma, tomografía por emisión de positrones (TEP) o tomografía por emisión de fotones individuales (SPECT).
20. Utilización según la reivindicación 6, en donde el sujeto es un humano, rata, ratón, gato, perro, oveja, vaca, mono, ave o anfibio.
ES03703745T 2002-01-10 2003-01-10 Agentes y metodos de diagnostico por imagen de naaladasa y psma. Expired - Lifetime ES2338414T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34748702P 2002-01-10 2002-01-10
US347487P 2002-01-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2338414T3 true ES2338414T3 (es) 2010-05-07

Family

ID=23363898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03703745T Expired - Lifetime ES2338414T3 (es) 2002-01-10 2003-01-10 Agentes y metodos de diagnostico por imagen de naaladasa y psma.

Country Status (11)

Country Link
US (4) US7408079B2 (es)
EP (1) EP1472541B1 (es)
AT (1) ATE443260T1 (es)
AU (1) AU2003205077A1 (es)
CA (1) CA2473289C (es)
DE (1) DE60329274D1 (es)
DK (1) DK1472541T3 (es)
ES (1) ES2338414T3 (es)
PT (1) PT1472541E (es)
SI (1) SI1472541T1 (es)
WO (1) WO2003060523A1 (es)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6528499B1 (en) * 2000-04-27 2003-03-04 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALADase
US20050215472A1 (en) 2001-10-23 2005-09-29 Psma Development Company, Llc PSMA formulations and uses thereof
ES2559002T3 (es) 2001-10-23 2016-02-10 Psma Development Company, L.L.C. Anticuerpos contra PSMA
US9492400B2 (en) * 2004-11-04 2016-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
US9267937B2 (en) 2005-12-15 2016-02-23 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
EP2007435B1 (en) * 2006-03-31 2019-12-18 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
WO2007137117A2 (en) * 2006-05-17 2007-11-29 Massachusetts Institute Of Technology Aptamer-directed drug delivery
WO2007150030A2 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
US20100144845A1 (en) * 2006-08-04 2010-06-10 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
WO2008058192A2 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Heterodimers of glutamic acid
US20100303723A1 (en) * 2006-11-20 2010-12-02 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
WO2008098165A2 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
WO2008124632A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Amphiphilic compound assisted nanoparticles for targeted delivery
US9044468B2 (en) * 2007-06-26 2015-06-02 The Johns Hopkins University Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA), biological evaluation, and use as imaging agents
AU2015203742B2 (en) * 2007-06-26 2016-12-01 The Johns Hopkins University Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), biological evaluation, and use as imaging agents
EP3388086B1 (en) 2007-08-17 2020-10-07 Purdue Research Foundation Psma binding ligand-linker conjugates and methods for using
PT2644594T (pt) * 2007-09-28 2017-11-20 Pfizer Direcionamento a células cancerosas utilizando nanopartículas
JP2011500569A (ja) 2007-10-12 2011-01-06 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ワクチンナノテクノロジー
ES2556629T3 (es) 2008-05-13 2016-01-19 Yale University Moléculas pequeñas quiméricas para el reclutamiento de anticuerpos contra células cancerosas
US8852630B2 (en) 2008-05-13 2014-10-07 Yale University Chimeric small molecules for the recruitment of antibodies to cancer cells
US8613951B2 (en) * 2008-06-16 2013-12-24 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mTor inhibitors and methods of making and using same
JP2012501965A (ja) 2008-06-16 2012-01-26 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 薬剤を装填したポリマーナノ粒子及びその製造方法と使用方法
WO2010005725A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles comprising vinca alkaloids and methods of making and using same
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
WO2010065899A2 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Technetium-and rhenium-bis(heteroaryl)complexes and methods of use thereof
US8563041B2 (en) * 2008-12-12 2013-10-22 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same
WO2010075072A2 (en) * 2008-12-15 2010-07-01 Bind Biosciences Long circulating nanoparticles for sustained release of therapeutic agents
US20180009767A9 (en) 2009-03-19 2018-01-11 The Johns Hopkins University Psma targeted fluorescent agents for image guided surgery
HRP20221195T1 (hr) 2009-03-19 2022-12-09 The Johns Hopkins University Spojevi koji ciljaju psma i njihova uporaba
US8465725B2 (en) 2009-06-15 2013-06-18 Molecular Insight Pharmaceuticlas, Inc. Process for production of heterodimers of glutamic acid
US8431538B2 (en) 2009-07-22 2013-04-30 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HDAC inhibitors and therapeutic methods of using same
EP2509634B1 (en) 2009-12-11 2019-03-06 Pfizer Inc Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles
JP5965844B2 (ja) 2009-12-15 2016-08-10 バインド セラピューティックス インコーポレイテッド 高いガラス転移温度または高分子量のコポリマーを有する治療用ポリマーナノ粒子組成物
EP2338892A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Prostate specific membrane antigen inhibitors
US9951324B2 (en) 2010-02-25 2018-04-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
CA2825599C (en) 2011-02-01 2021-07-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois 4-methyl-n-hydroxybenzamide compounds as histone deacetylase (hdac) inhibitors
AU2012294639B2 (en) * 2011-08-05 2017-10-26 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled prostate specific membrane antigen inhibitors
US20130116404A1 (en) 2011-11-08 2013-05-09 Case Western Reserve University Targeted non-invasive imaging probes of egfr expressing cells
EP2785712B1 (en) * 2011-11-30 2019-05-01 The Johns Hopkins University Homomultivalent and heteromultivalent inhibitors of prostate specific membrane antigen (pmsa) and uses thereof
AU2013207486A1 (en) 2012-01-06 2014-08-21 Molecular Insight Pharmaceuticals Metal complexes of poly(carboxyl)amine-containing ligands having an affinity for carbonic anhydrase IX
ES2732377T3 (es) 2012-09-17 2019-11-22 Pfizer Procedimiento de preparación de nanopartículas terapéuticas
WO2014078484A1 (en) * 2012-11-15 2014-05-22 Endocyte, Inc. Conjugates for treating diseases caused by psma expressing cells
JP6468602B2 (ja) 2013-01-14 2019-02-13 モレキュラ インサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド トリアジン系放射性医薬品及び放射線造影剤
MY194484A (en) 2013-10-18 2022-11-30 Deutsches Krebsforsch Labeled Inhibitors of Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA), Their use as Imaging Agents and Pharmaceutical Agents for the Treatment of Prostate Cancer
BR112016021130A2 (pt) 2014-03-14 2017-08-15 Pfizer Nanopartículas terapêuticas, composição farmacêutica compreendendo as referidas nanopartículas, processo para a preparação e uso das mesmas
WO2016065142A2 (en) 2014-10-22 2016-04-28 The Johns Hopkins University New scaffolds and multifunctional intermediates for imaging psma and cancer therapy
US10188759B2 (en) 2015-01-07 2019-01-29 Endocyte, Inc. Conjugates for imaging
US20180338910A1 (en) * 2015-01-09 2018-11-29 The Johns Hopkins University Intranasal administration of glutamate carboxypeptidase (gcp-ii) inhibitors
US10869940B2 (en) 2015-06-12 2020-12-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Targeted photoacoustic compounds, formulations, and uses thereof
WO2017040564A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
CU24524B1 (es) 2015-09-30 2021-06-08 Deutsches Krebsforsch Inhibidores marcados con 18f mejorados del antígeno de membrana específica de próstata (psma) como agentes de formación de imágenes para cáncer de próstata
US10688200B2 (en) 2015-12-31 2020-06-23 Five Eleven Pharma Inc. Urea-based prostate specific membrane antigen (PSMA) inhibitors for imaging and therapy
CA3051354A1 (en) 2016-02-16 2017-08-24 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Tetrahydroquinoline substituted hydroxamic acids as selective histone deacetylase 6 inhibitors
US20170296679A1 (en) 2016-04-18 2017-10-19 Intuitive Surgical Operations, Inc. Compositions of Near IR Closed Chain, Sulfo-Cyanine Dyes and Prostate Specific Membrane Antigen Ligands
US11472780B2 (en) 2017-03-29 2022-10-18 The George Washington University Isoxazole hydroxamic acids as histone deacetylase 6 inhibitors
EP3615025A4 (en) 2017-04-26 2020-11-25 The Board of Trustees of the University of Illionis NRF AND HIF ACTIVATORS / HDAC INHIBITORS AND THERAPEUTIC METHODS USING THEM
EA202091876A1 (ru) 2018-02-06 2020-12-10 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Нацеленные на psma радиогалогенированные соединения мочевины-полиаминокарбоксилатов для радиотерапии рака
WO2019183633A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Case Western Reserve Univeristy Psma targeted conjugate compounds and uses thereof
KR20200043115A (ko) * 2018-10-17 2020-04-27 고려대학교 세종산학협력단 전립선암의 진단과 치료를 위한 전립선 특이 막 항원 저해제 및 이를 포함하는 전립선암 진단 및 치료용 약학 조성물
US20220125959A1 (en) * 2019-04-26 2022-04-28 Five Eleven Pharma Inc. Prostate-specific membrane antigen (psma) inhibitors as diagnostic and radionuclide therapeutic agents
WO2022101352A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Abx Advanced Biochemical Compounds Gmbh Ligands of prostate specific membrane antigen (psma) containing heteroaromatic linker building blocks

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962521A (en) * 1997-04-04 1999-10-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Hydroxamic acid derivatives
BE1012622A3 (fr) * 1999-04-21 2001-01-09 Solvay Procede pour la separation d'enantiomeres et reactif enantiopur.
US6528499B1 (en) * 2000-04-27 2003-03-04 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALADase
EP1177200B1 (en) * 1999-04-28 2005-06-22 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors
AU2001249608A1 (en) * 2000-03-28 2001-10-08 Beth Israel Deaconess Medical Center Bladder cancer-specific peptides for diagnosis and therapy

Also Published As

Publication number Publication date
EP1472541A1 (en) 2004-11-03
DK1472541T3 (da) 2010-01-25
EP1472541B1 (en) 2009-09-16
AU2003205077A1 (en) 2003-07-30
PT1472541E (pt) 2009-12-21
US8227634B2 (en) 2012-07-24
CA2473289C (en) 2014-07-29
WO2003060523A1 (en) 2003-07-24
US20150079001A1 (en) 2015-03-19
SI1472541T1 (sl) 2010-12-31
US7408079B2 (en) 2008-08-05
US20040054190A1 (en) 2004-03-18
US20090117042A1 (en) 2009-05-07
CA2473289A1 (en) 2003-07-24
US20120276007A1 (en) 2012-11-01
ATE443260T1 (de) 2009-10-15
DE60329274D1 (de) 2009-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2338414T3 (es) Agentes y metodos de diagnostico por imagen de naaladasa y psma.
JP6524046B2 (ja) Ｐｓｍａ結合剤及びその使用
RU2376282C2 (ru) Стереоселективный синтез аминокислот для получения изображения опухоли
ES2867814T3 (es) Compuestos heterocíclicos deuterados y su uso como agentes de formación de imágenes
ES2364463T3 (es) Nuevo compuesto orgánico, y método para producir un compuesto orgánico marcado con halógeno radioactivo que usa el mismo.
JP2009505947A (ja) 画像化剤
Dammicco et al. Regiospecific radiolabelling of Nanofitin on Ni magnetic beads with [18F] FBEM and in vivo PET studies
ZHENG et al. Biological characters of [18F] O‐FEt–PIB in a rat model of Alzheimer's disease using micro‐PET imaging 1
US20050129610A1 (en) Imaging agents and methods of imaging alpha7-nicotinic cholinergic receptor
US20180064742A1 (en) Pet imaging tracer for imaging prostate cancer
US11534114B2 (en) 18F labeled amino acids, derivatives thereof and method of making same