ES2338022T3 - Potenciador del efecto antineoplasico. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de nitrato orgánico como donador de óxido nítrico para la fabricación de un agente potenciador para el efecto de un agente antineoplásico, caracterizado porque el cáncer que es objeto del tratamiento es un cáncer sólido y porque el cáncer sólido es cáncer de pulmón macrocítico o cáncer de colon.
Description
Potenciador del efecto antineoplásico.
La presente invención se refiere a un agente
potenciador para el efecto de un agente antineoplásico para
conseguir un efecto terapéutico excelente sobre el cáncer.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha sabido bien que, como resultado de
intensas investigaciones y del desarrollo de agentes antineoplásicos
durante muchos años, diversos tipos de agentes antineoplásicos se
están usando actualmente en quimioterapia para diversos tipos de
cáncer y, de este modo, se consigue un efecto terapéutico. Sin
embargo, también se ha sabido que no existe ningún agente
antineoplásico que sea eficaz sobre todos los tipos de cáncer y
existe una limitación para el efecto terapéutico del agente
antineoplásico sobre el cáncer.
Como una de las causas de la limitación del
efecto terapéutico sobre el cáncer de un agente antineoplásico, se
ha descrito que las condiciones hipóxicas en el interior del cáncer
sólido toma parte en la resistencia a su terapia. Por ejemplo, en el
Documento no de Patente 1 (Matthews NE, Adams MA, Maxwell LR, Gofton
TE, Graham CH. Nitric oxide-mediated regulation of
chemosensitivity in cancer cells. J. Natl. Cancer Inst., 2001; 93:
1879-1885), se muestra que, en experimentos en los
que se usan realmente varias clases de líneas celulares cancerosas,
las condiciones hipóxicas promueven la resistencia de células
cancerosas al agente antineoplásico. En ese documento queda claro
que, cuando se mezcla un agente antineoplásico con medio de cultivo
de líneas celulares cancerosas, la tasa de supervivencia es de hasta
dos veces o más incluso aunque las células cancerosas se expongan
directamente al agente antineoplásico en comparación con el caso en
el que son expuestas en condiciones normóxicas, siempre que sean
expuestas en condiciones hipóxicas. También queda claro que las
condiciones hipóxicas suprimen una producción endógena de óxido
nítrico (NO), con lo que potencian la resistencia de las células
cancerosas al agente antineoplásico y que la administración de un
donador de NO exógeno mejora la resistencia al agente antineoplásico
mediante condiciones hipóxicas. Además de esto, en el Documento no
de Patente 2 (Jordán BF, Misson PD, Demeure R, Baudelet C, Beghein
N, Gallez B. Changes In tumor oxygenation/perfusion induced by the
NO donor, Isosorbide dinitrate, In comparison with carbogen:
monitoring by EPR and MRI. Int. J. Radiation OncologyBiol. Phys.,
2000; 48: 565-570), se sugiere que el dinitrato de
isosorbida, que es un donador de NO, mejora la presión de oxígeno
dentro del cáncer debido a un aumento del flujo sanguíneo. En el
Documento no de Patente 3 (Liang BC. Effects of hypoxia on drug
resistance phenotype and genotype in human glioma cell lines. J.
Neurooncol., 1996; 29: 149-155), queda claro que,
cuando se coloca a una línea de células de glioma en condiciones
hipóxicas, ésta muestra resistencia al agente antineoplásico. En el
Documento no de Patente 4 (Sanna K, Rofstad EK.
Hypoxia-induced resistance to doxorubicin and
methotrexate in human melanoma cell lines in vitro. Int. J.
Cancer, 1994; 58: 258-262), queda claro que, cuando
se coloca una línea de células de melanoma humano en condiciones
hipóxicas, ésta muestra resistencia al agente antineoplásico. Por lo
tanto, de acuerdo con estos informes, incluso cuando el agente
antineoplásico se distribuye simplemente en grandes cantidades en
células cancerosas, la muerte de las células cancerosas no se
acelera a menos que las condiciones hipóxicas en los tejidos
tumorales mejoren. El Documento no de Patente 1 y el Documento no de
Patente 2 sugieren que un donador de NO es capaz de funcionar
eficazmente en la mejora de las condiciones hipóxicas en el interior
del cáncer sólido.
Sin embargo, en ninguno de los informes, se
demuestra que el NO realmente mejora el efecto terapéutico de un
agente antineoplásico sobre el cáncer en medicina clínica humana. En
su lugar, existen muchos informes que sugieren que el NO tiene la
acción de aumentar el tamaño de tumor y promover su avance. Por
ejemplo, en el Documento no de Patente 5 (Gallo O, Masini E,
Morbidelli L, Franchi A, et al. Role of nitric oxide in
angiogenesis in head and neck cancer. J. Natl. Cancer Inst., 1998;
90: 587-596), se investiga una NO sintasa (NOS) que
participa en la producción de NO en la preparación de tejido de
cáncer de cabeza y cuello humano y se muestra que, en casos de
cáncer avanzado acompañado por metástasis en ganglio linfático, la
cantidad expresada de NOS es alta y la densidad de vasos sanguíneos
en el ganglio linfático es alta en un grupo en el que la metástasis
en ganglio linfático es positiva. En ese documento, también se
realiza una investigación que usa córnea de conejo para el efecto
angiogénico tumoral del NO sobre tejidos cancerosos preparados a
partir de casos de cáncer de cabeza y cuello humano. De acuerdo con
esto, se sugiere que, en un grupo al que se le administra
L-NAME que es un inhibidor de NOS, la angiogénesis
tumoral es significativamente pequeña y el avance del cáncer se
suprime en comparación con un grupo de control y se muestra que el
NO tiene una acción promotora para el aumento y el avance de tejidos
cancerosos mediante la angiogénesis tumoral. En el Documento no de
Patente 6 (Edwards P, Cendab JC, Topping DB, Moldawer LL, Mackay S,
Copeland EM, Lind DS. Tumor cell nitric oxide inhibits cell growth
in vitro, but stimulates tumorigenesis and experimental lung
metástasis in vivo. J. Surg. Res., 1996; 63:
49-52), se muestra que, cuando se realiza un
experimento que usa células cultivadas en las que la producción de
NO se promueve mediante la estimulación con
LPS/IFN-\gamma usando células
EMT-6 (línea celular de cáncer de mama de ratones),
el crecimiento de células tumorales se suprime, mientras que, cuando
las mismas células se transplantan en ratones BALB/c y se estimulan
mediante LPS/IFN-\gamma, los tejidos tumorales y
la metástasis pulmonar aumentaban hasta un grado de dos veces en
comparación con un grupo de control y que los resultados
experimentales son totalmente opuestos entre un experimento que usa
células cultivadas (experimento in vitro) y un experimento en
animales (experimento in vivo). En el Documento no de Patente
7 (Ambs S, Merriam WG, Ogunfusika MO, Bennett WP, Ishibe N, et
al. p53 and vascular endothelial growth factor regulate tumor
growth of NOS2-expressing human carcinoma cells.
Nature Med., 1998; 4: 1371-1376), se investiga la
influencia del NO sobre la angiogénesis y el avance del cáncer en un
experimento en animales en el que una línea celular cancerosa humana
en la que se introduce el gen de NOS para realizar una síntesis de
NO de manera constante, se transplanta a ratones desnudos que no
tienen timo. En este caso, se investiga la relación con la
presencia/ausencia de una actividad del gen supresor del cáncer p53
y se muestra que, en tejidos tumorales en los que la línea celular
cancerosa que tiene una actividad de p53 (p53 de tipo silvestre) se
transplanta a ratones desnudos, un NO endógeno suprime el
crecimiento de células tumorales mientras que, en tejidos tumorales
en los que una línea celular cancerosa que tiene una mala actividad
de p53 (p53 mutante) se transplanta a ratones desnudos, el NO
endógeno promueve la expresión de VEGF y la angiogénesis, y promueve
el crecimiento de células tumorales. En el Documento no de Patente 8
(DC Jenkins, IG Charles, LL Thomsen, DW Moss, LS Holmes, SA Baylis,
P Rhodes, K Westmore, PC Emson, S Moneada. Roles of Nitric Oxide in
Tumor Growth. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995; 92:
4392-4396), se muestra que, en cáncer de mama humano
y cáncer en un ámbito ginecológico, la producción de NO y el
crecimiento del cáncer muestran una correlación positiva. En el
Documento no de Patente 9 (Lala PK, Chakraborty C. Role of nitric
oxide in carcinogenesis and tumour progression. Lancet Oncol., 2001;
2: 149-156), se muestra que NOS de un tipo derivado
participa en la mutación de p53 de tumor de colon, pulmón y garganta
y que NO estimula el crecimiento del tumor mediante la activación de
ciclooxigenasa-2 (COX-2). Por lo
tanto, de acuerdo con estos informes, se sugiere enérgicamente que,
a la hora de establecer una terapia de cáncer mediante un agente
antineoplásico en medicina clínica humana, el uso de NO presenta la
posibilidad de causar efectos adversos para pacientes, tales como el
aumento o el avance del
cáncer.
cáncer.
Como se ha mencionado anteriormente, con
respecto a una acción de NO para el cáncer, cada uno de los informes
que mencionan que participa en la dirección de suprimir el cáncer y
los informes que mencionan que participa en la dirección de empeorar
el cáncer están presentes en gran número, estando apoyados por
pruebas científicas y, por lo tanto, una evaluación científica se
encuentra en un estado caótico. Además, como se muestra en el
Documento no de Patente 6, nunca es raro que los resultados
experimentales sean totalmente contrarios entre un experimento que
usa células cultivadas y un experimento en animales. En vista de
tales circunstancias, en el Documento no de Patente 1 por ejemplo,
se muestra que la resistencia de una línea celular cancerosa a un
agente antineoplásico inducida por condiciones hipóxicas mejora
mediante un donador de NO en un experimento que usa células
cultivadas y, aunque dicho descubrimiento será seguramente valioso
para mostrar una dirección para futuras investigaciones, no es
posible concluir a partir de dicho descubrimiento que un donador de
NO tiene la acción de reducir los tejidos cancerosos o la acción de
potenciar el efecto de un agente antineoplásico. Por lo tanto, queda
aún más claro que, en medicina clínica humana, no se puede llegar y
no se debe llegar a la conclusión de que un donador de NO mejora el
efecto de un agente antineoplásico.
El documento de Pipili-Synetos
et al., "inhibition of angiogenesis, tumor growth and
metástasis by the NO-releasing vasodilators,
isosorbide mononitrate and dinitrate", British Journal of
Pharmacology (1995) 116, 1829-1834 describe el
efecto de los vasodilatadores productores de óxido nítrico
mononitrato de isosorbida y dinitrato de isosorbida sobre el
crecimiento y las propiedades metastáticas del carcinoma de pulmón
de Lewis (LLC) en rato-
nes.
nes.
El documento de Jordán et al.,
"Potentiation of Radiation-induced Regrowth Delay
by Isosorbide Dinitrate in FSAII Murine Tumors" Int. J. Cancer,
103, 138-141 (2003) describe que el dinitrato de
isosorbida es útil para aumentar la accesibilidad de los agentes
quimiosensibilizadores al tumor, particularmente en términos de
modificación de la respuesta del tumor a la irradiación.
El documento WO 03/074082 A1 describe un método
para controlar, tratar y/o prevenir el cáncer, tumores, neoplasma,
hiperplasia, hipertrofia, dispiasia y/o angiogénesis tumoral,
comprendiendo dicho método: administrar un mimético de óxido nítrico
a un animal que lo padece, para controlar, tratar y/o prevenir
dichos cáncer, tumores, neoplasma, hiperplasia, hipertrofia,
dispiasia y/o angiogénesis tumoral.
En el Documento de Patente 1 (JP
2004-509279 A), se propone un método de administrar
un donador de NO como activador de los canales de potasio como un
método para una transferencia selectiva de un agente antineoplásico
a un cáncer en el que se mejora la permeabilidad de un vaso
sanguíneo para enviar sangre a células cancerosas con agente
antineoplásico. Sin embargo, llegar a la súbita conclusión de que un
donador de NO potencia el efecto de un agente antineoplásico
solamente recurriendo a un aumento de la transición de un agente
antineoplásico a tejidos tumorales mediante un aumento de la
permeabilidad a través del vaso sanguíneo sin verdadera confirmación
de la potenciación del donador de NO en la acción del agente
antineoplásico sobre los tejidos cancerosos, incluso en un
experimento en animales no es convincente en absoluto en el presente
estatus, en el que la evaluación científica para la acción de NO
sobre el cáncer está sumida en el caos, como se ha mencionado
anteriormente. El Documento de Patente 1 está lejos de la conclusión
de que un donador de NO da como resultado la potenciación del efecto
de un agente antineoplásico en medicina clínica humana real. De
hecho, con respecto a los datos que muestran que la mejora del
efecto terapéutico para el cáncer podía conseguirse mediante ese
método, en el Documento de Patente 1 no hay datos disponibles ni
siquiera para un experimento en animales.
\newpage
Por lo tanto, un objeto de la presente invención
es proporcionar un agente potenciador para el efecto de un agente
antineoplásico para conseguir un efecto terapéutico excelente sobre
el cáncer.
\vskip1.000000\baselineskip
En las circunstancias en las que, incluso en
experimentos en animales, no se llega a la conclusión de qué efecto
está disponible mediante la administración de un donador de NO a
tejidos cancerosos, los presentes inventores han descubierto en este
momento que un donador de NO mejora espectacularmente el efecto
terapéutico de un agente antineoplásico sobre cáncer de pulmón
macrocítico, que se cree que es uno de los cánceres más difíciles de
tratar mediante quimioterapia. Uno de los antecedentes para ello es
una investigación clínica retrospectiva en pacientes con angina de
pecho o un antiguo infarto de miocardio tratados con un donador de
NO. Esto es porque existe una base de un análisis de datos en el que
la tasa de respuesta mediante quimioterapia es significativamente
bastante más alta en un grupo que padece cáncer de pulmón
macrocítico avanzado y que recibe una quimioterapia (terapia de MVP)
(grupo en el que se usa NO conjuntamente; edad: 67 \pm 8;
proporción de varones: 80%) que en un grupo que no usa ningún
donador de NO y que recibe la misma terapia de MVP (grupo de
control; edad: 65 \pm 9; proporción de varones: 76%) donde la
oportunidad relativa = 30,6, 95% Intervalo de Confianza
3,5-270,4, p < 0,0001, test de Chi cuadrado. En
los datos, la tasa de respuesta del grupo en el que se usó NO
conjuntamente era del 90% (CR: 20%, 2/10; PR: 70%, 7/10; NC: 10%,
1/10; PD: 0%, 0/10) mientras que la tasa de respuesta del grupo de
control era del 23% (CR: 0%, 0/44; PR: 23%, 10/44; NC: 50%, 22/44;
PD: 27%, 12/44) (Con respecto al método para la evaluación, remítase
a los Ejemplos que se mencionarán a continuación).
La presente invención se ha realizado sobre la
base del descubrimiento mencionado anteriormente. De acuerdo con la
presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de nitrato
orgánico como donador de óxido nítrico para la fabricación de un
agente potenciador para el efecto de un agente antineoplásico de
acuerdo con la reivindicación
1.
1.
De acuerdo con la presente invención, el cáncer
que es objeto del tratamiento es un cáncer sólido.
De acuerdo con la presente invención, el cáncer
sólido es cáncer de pulmón macrocítico o cáncer de colon.
De acuerdo con la presente invención, el donador
de NO es un compuesto de nitrato orgánico.
De acuerdo con la presente invención, es posible
proporcionar un agente potenciador para el efecto de un agente
antineoplásico para conseguir un efecto terapéutico excelente sobre
el cáncer.
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 1 es un dibujo que muestra curvas de
tasa de supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón macrocítico
avanzado tratados con donadores de NO {NO(+)} (línea continua) y sin
donadores de NO {NO(-)} (línea de puntos) durante la quimioterapia.
El valor P se calculó mediante el test Log-rank.
La figura 2 muestra las curvas de crecimiento de
volumen del tumor en un modelo de cáncer de pulmón (Carcinoma de
pulmón de Lewis murino; células LLC) en ratones C57BL6 (Grupo de
control, n = 6; C, grupo del donador de NO, n = 6; N, grupo de
quimioterapia, n = 6; CTX, y grupo de NO más quimioterapia, n = 6;
N+CTX). El volumen del tumor se calculó como 0,5 x {longitud del
tumor (mm)} x {anchura del tumor (mm)}^{2}. El valor P se
calculaba mediante el test t de Student.
La figura 3 muestra las curvas de crecimiento de
volumen del tumor en un modelo de cáncer de colon (línea celular de
cáncer de colon murino; células de colon 26) en ratones BALB/c
(Grupo de control, n = 6; C, grupo donador de NO, n = 6; N, grupo de
quimioterapia, n = 6; CTX, y grupo de NO más quimioterapia, n = 6;
N+CTX). El volumen del tumor se calculó como 0,5 x {longitud del
tumor (mm)} x {anchura del tumor (mm)}^{2}. El valor P se
calculaba mediante el test t de Student.
\vskip1.000000\baselineskip
En la presente invención, un donador de óxido
nítrico (NO) significa un agente que es capaz de liberar NO en
condiciones fisiológicas. Por ejemplo, compuestos de nitrato
orgánico que son ésteres nítricos de alcohol monohídrico o
polihídrico se incluyen en esta categoría. Sus ejemplos
representativos son nitroglicerina (NTG), tetranitrato de
pentaeritritilo (PETN), dinitrato de isosorbida (ISDN) y mononitrato
de isosorbida (ISMN).
No existe ninguna limitación particular para un
agente antineoplásico que se usa en quimioterapia donde el efecto es
potenciado mediante el uso concomitante de un donador de NO y sus
ejemplos son antimetabolitos ejemplificados mediante
5-fluorouracilo, metotrexato, doxifluridina,
tegafur, citarabina y gemcitabina; agentes alquilantes
ejemplificados por ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, carboquona y
clorhidrato de nimustina; antibióticos antineoplásicos
ejemplificados por mitomicina, clorhidrato de doxorubicina,
clorhidrato de amurubicina, clorhidrato de pirarubicina, clorhidrato
de epirubicina, clorhidrato de aclarubicina, clorhidrato de
mitoxantrona, clorhidrato de bleomicina y sulfato de peplomicina;
agentes que actúan sobre los microtúbulos ejemplificados por
docetaxel, paciitaxel, vincristina, vindesina y vinorelbina; agentes
a base de platino ejemplificados por cisplatino, carboplatino y
nedaplatino; inhibidores de topoisomerasa ejemplificados por
irinotecano y clorhidrato de nogitecano; y agente agentes
antineoplásicos alcaloideos ejemplificados por etopósido.
Con respecto a un donador de NO, es un ejemplo
que se inicie su administración a un paciente que se ha sometido a
una quimioterapia convencional de 5 a 2 días antes del inicio de la
quimioterapia (preferentemente, 3 días antes), la administración
continua durante el periodo de quimioterapia y, en la fase en la que
termina la quimioterapia, se interrumpe la administración. Aunque no
existe ninguna limitación particular para la forma de dosificación
del donador de NO, se prefiere que sea una preparación oral o una
preparación subcutánea en la que el control de la concentración en
sangre sea fácil cuando se tiene en cuenta el riesgo de expresión de
resistencia. La dosis puede estar de acuerdo con una dosis en el
tratamiento de angina de pecho que es un uso inherente de un donador
de NO. Para ser más específico, cuando se usa nitroglicerina, la
administración puede ser en una dosis de 1 a 50 mg/día (estando
dividida en dos administraciones al día) en el caso de
administración oral por medio de comprimidos o similares y de 1 a 50
mg/día (aplicados una vez al día) en el caso de administración por
vía transdérmica por medio de un emplasto o similares. Cuando se usa
dinitrato de isosorbida, la administración puede ser en una dosis de
10 a 100 mg/día (estando dividida en dos administraciones al día) en
el caso de administración oral y de 10 a 100 mg/día (aplicados una
vez al día) en el caso de administración por vía transdérmica. A
propósito, la descripción anterior no niega la administración de un
donador de NO en forma de una preparación combinada con un
agente
antineoplásico.
antineoplásico.
Es un objeto de la presente invención usar el
compuesto de nitrato orgánico para la fabricación de un agente
potenciador para el tratamiento de cáncer sólido tal como cáncer de
colon o cáncer de pulmón.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se describirá de la
siguiente manera.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
Sesenta y seis pacientes con cáncer de pulmón
macrocítico avanzado inoperable (NSCLC) cumplían los siguientes
cinco criterios y fueron reclutados en este estudio: (a) fase IIIB o
fase IV; (b) ningún tratamiento anterior con quimioterapia ni
radioterapia; (c) buen grado de actividad: un grado de actividad de
0-2 de acuerdo con la escala del Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG); (d) sin metástasis cerebral;
(e) función renal, función hepática, función hematológica y función
cardíaca adecuadas.
De los 65 pacientes con NSCLC avanzado, 31
pacientes presentaban carcinoma de células escamosas (19 pacientes
en la fase IIIB y 12 pacientes en la fase IV), 29 pacientes
presentaban adenocarcinoma (9 pacientes en la fase IIIB y 20
pacientes en la fase IV), 5 pacientes presentaban carcinoma
macrocítico (4 pacientes en la fase IIIB y 1 paciente en la fase
IV), y todos los pacientes se asignaron aleatoriamente para recibir
agentes antineoplásicos con o sin donadores de NO durante
quimioterapia en un estudio de cohorte prospectivo.
Treinta y dos de los 65 pacientes con NSCLC
avanzado fueron tratados con quimioterapia con un donador de NO
(nitroglicerina aplicada por vía transdérmica, Nitroderm TTS®, 25
mg/cuerpo diariamente, o dinitrato de isosorbida administrado por
vía oral, Nitrol R®, 40 mg/cuerpo diariamente dividida en dos
administraciones, entre 3 días antes del inicio de cada ciclo de
quimioterapia y la finalización de la administración de agentes
antineoplásicos). En el grupo tratado con un donador de NO, 21 de
los 32 pacientes se trataron con MVP, cisplatino (CDDP) más
vinorelbina (VNR) más mitomicina (CDDP 80 mg/m^{2} día 1, VNR 25
mg/m^{2} día 1 y 8, mitomicina 8 mg/m^{2} día 1, cada 21 días),
6 de los 32 pacientes se trataron con CDDP más docetaxel (DOC) (CDDP
80 mg/m^{2} día 1, DOC; 75 mg/m^{2} día 1, cada 21 días), y 5 de
los 32 pacientes se trataron con CDDP más VNR (CDDP 80 mg/m^{2}
día 1, VNR 25 mg/m^{2} día 1 y 8, cada 21 días). Otros 33 de los
65 pacientes con NSCLC avanzado se trataron con quimioterapia sin
ningún donador de NO. En el grupo tratado sin donador de NO, 18 de
los 33 pacientes se trataron con MVP, CDDP más VNR más mitomicina
(CDDP 80 mg/m^{2} día 1, VNR 25 mg/m^{2} día 1 y 8, mitomicina 8
mg/m^{2} día 1, cada 21 días), 8 de los 33 pacientes se trataron
con CDDP más DOC (CDDP 80 mg/m^{2} día 1, DOC; 75 mg/m^{2} día
1, cada 21 días), y 7 de los 33 pacientes se trataron con CDDP más
VNR (CDDP 80 mg/m^{2} día 1, VNR 25 mg/m^{2} día 1 y 8, cada 21
días). Las características de los sujetos en la rama A y en la rama
B se muestran en la Tabla 1.
\newpage
\global\parskip0.890000\baselineskip
Se usaron donadores de NO entre 3 días antes del
inicio de cada ciclo de quimioterapia y la finalización de la
administración de agentes antineoplásicos. Para evaluar los efectos
de donadores de NO sobre la quimiosensibilidad, comparamos los
tamaños de los tumores con la tomografía computarizada (TAC) del
pecho antes y después del tratamiento con agentes antineoplásicos.
La estadificación ganglionar del cáncer de pulmón se determinó
usando un TAC y una gammagrafía del pecho con citrato de
galio-67. La metástasis en el cerebro, el abdomen y
el hueso se determinó usando un TAC del cerebro y el abdomen, y una
gammagrafía con Tecnecio-99m del hueso. La respuesta
completa (CR) se definió como la desaparición de toda enfermedad
conocida determinada mediante dos observaciones separadas por no
menos de dos semanas. La respuesta parcial (PR) se definió como una
disminución del 50% o más del tamaño total del tumor de aquellas
lesiones medidas durante dos observaciones separadas por no menos de
cuatro semanas. Sin cambios (NC) se definió como casos en los que
una disminución del 50% en el tamaño total del tumor no podía
establecerse, y tampoco había un aumento del 25% o más del tamaño de
una o más lesiones medibles. Enfermedad progresiva (PD) se definió
como un aumento del 25% o más del tamaño de una o más lesiones
medibles o la aparición de nuevas lesiones. Los pacientes se
clasificaron como sensibles cuando experimentaban PR o CR. Los
pacientes con NC o PD se clasificaron como no sensibles. La tasa de
respuesta a la quimioterapia se calculó mediante el número de
sensibles dividido por el número de sensibles más no sensibles. La
supervivencia se calculó a partir de la fecha del primer día del
primer ciclo de la quimioterapia hasta la fecha de la muerte o una
fecha límite para pacientes vivos en el momento del cierre del
conjunto de datos.
Los factores asociados a la respuesta a la
quimioterapia se evaluaron mediante análisis unifactorial (test de
Chi cuadrado) y análisis multifactorial (análisis de regresión
logística). Se realizaron análisis de regresión de Cox para evaluar
la significación de diagnóstico de las variables. Analizamos la tasa
de supervivencia con el método de Kaplan-Meire, y el
valor p de las curvas de supervivencia entre pacientes tratados con
agentes antineoplásicos y donadores de NO y pacientes tratados con
agentes antineoplásicos
\hbox{en solitario con el test
Log-rank. La significación se aceptó a p <
0,05.}
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las características de los sujetos en grupos de
sensibles y no sensibles se muestran en la Tabla 2 y Tabla 3. Las
curvas de supervivencia para el grupo tratado con donadores de NO y
el grupo tratado sin donadores de NO calculadas mediante análisis de
Kaplan-Meier se muestran en la figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
No había significación estadística entre
pacientes con NSCLC avanzado tratados con agentes antineoplásicos y
donadores de NO y pacientes tratados con agentes antineoplásicos en
solitario en edad, género, grado de actividad, historial de
tabaquismo, fase del cáncer de pulmón y protocolo de quimioterapia
(Tabla 1). Se reconocieron efectos fuertes y notables del uso de
donadores de NO combinados con agentes antineoplásicos sobre la tasa
de respuesta a quimioterapia en pacientes con NSCLC avanzado como se
muestra en la Tabla 2 y la Tabla 3. La tasa de respuesta en
pacientes tratados con donadores de NO durante la quimioterapia
(81%, 26 de 32 pacientes) era significativamente más alta que en
pacientes tratados sin donadores de NO (39%, 13 de 33 pacientes)
(oportunidad relativa = 6,7, 95% Intervalo de Confianza
2,2-20,7, p = 0,0006, test de Chi cuadrado) (Tabla
2). El uso de donadores de NO (p < 0,01) estaba
significativamente asociado con una respuesta positiva a agentes
antineoplásicos en pacientes con NSCLC avanzado (análisis de
regresión logística) (Tabla 2). El análisis de
Kaplan-Meier mostraba que la supervivencia en
pacientes tratados con agentes antineoplásicos y donadores de NO era
significativamente mayor que en pacientes tratados con agentes
antineoplásicos en solitario (p < 0,05) (test de
Log-rank). Estos resultados (Tabla 2 y Tabla 3)
sugieren que el uso de donadores de NO, tales como nitroglicerina y
dinitrato de isosorbida, puede mejorar la respuesta a quimioterapia
en pacientes en la fase IIIB o fase IV de NSCLC avanzado.
\vskip1.000000\baselineskip
El uso de donadores de NO combinados con agentes
antineoplásicos resultó tener un gran efecto adicional sobre la
mejora de la tasa de respuesta a quimioterapia y supervivencia
global en pacientes con NSCLC avanzado en comparación con las de
pacientes tratados con agentes antineoplásicos sin donadores de
NO.
El tratamiento de NSCLC avanzado, carcinoma de
células escamosas, adenocarcinoma, y carcinoma macrocítico sigue
siendo muy difícil, puesto que el NSCLC avanzado no es operable y la
tasa de respuesta a agentes antineoplásicos, incluso aunque sean los
más nuevos agentes antineoplásicos de tercera generación, es muy
baja. Por el contrario, la tasa de respuesta a quimioterapia en
cáncer de pulmón microcítico es de aproximadamente el
70-80% y es significativamente más alta que en
NSCLC. El número de pacientes con cáncer de pulmón se ha estado
incrementando en la mayoría de los países del mundo año tras año, al
contrario que el número de pacientes con cáncer gástrico. Además,
una gran proporción de cáncer de pulmón consiste en NSCLC. Por lo
tanto, debe establecerse de inmediato un nuevo régimen para NSCLC
avanzado más eficaz que el que existe actualmente. Sobre este punto,
la presente invención puede tener una gran importancia sobre la
mejora de la tasa de respuesta no solamente a NSCLC sino a otros
tipos de cáncer sólido avanzado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Células de carcinoma de pulmón de Lewis (LLC)
murino, células de adenocarcinoma de pulmón, se obtuvieron del
Tohoku University Cell Resource Center for Biomedical
Research y se incubaron con DMEM más suero fetal bovino al 10%
hasta que la proliferación celular era suficiente para realizar los
experimentos. Las células de LLC se ajustaron a concentraciones de 2
x 10^{5} células/100 \mul con solución salina tamponada con
fosfato (PBS), y se inocularon a ratones C57BL6 macho de seis
semanas de edad adquiridos de Charles River Japan, Inc.
(Tokio, Japón) y Clea Japan, Inc. (Tokio, Japón) por vía
subcutánea (2 x 10^{5} células/100 \mul/ratón) en el hipocondrio
derecho. Los ratones se mantuvieron en condiciones específicas
libres de patógenos, y se les proporcionó comida y agua estéril.
Cuando los tumores transplantados crecieron hasta aproximadamente
100 mm^{3} de volumen del tumor, los animales se dividieron en
cuatro grupos iguales (Grupo de control, n = 6; C, grupo de donador
de NO, n = 6; N, Grupo de quimioterapia, n = 6; CTX, y grupo de NO
más quimioterapia, n = 6; N+CTX). El volumen del tumor se calculó
como 0,5 x {longitud del tumor (mm)} x {anchura del tumor
(mm)}^{2}. En el grupo de control, se administraron 100 \mul de
PBS mediante inyección intraperitoneal (i.p.) cuatro veces a la
semana (una vez el domingo, una vez el lunes, una vez el miércoles,
una vez el jueves) y se administraron 100 \mul más de PBS mediante
inyección intravenosa (i.v.) 30 minutos después de la i.p. dos veces
a la semana (una vez el lunes y una vez el jueves) a los ratones
C57BL6. Los experimentos se realizaron durante dos semanas. En el
grupo de donador de NO, se administraron 100 \mul de 0,02 mg/kg de
nitroglicerina diluida con PBS i.p. a los ratones cuatro veces a la
semana (una vez el domingo, una vez el lunes, una vez el miércoles,
una vez el jueves) y se administraron 100 \mul de PBS i.v. a los
ratones 30 minutos después de la solución de nitroglicerina i.p. dos
veces a la semana (una vez el lunes y una vez el jueves). Los
experimentos se realizaron durante dos semanas. En el grupo de
quimioterapia, se administraron 100 \mul de PBS i.p. a los ratones
cuatro veces a la semana (una vez el domingo, una vez el lunes, una
vez el miércoles, una vez el jueves) y se administraron 100 \mul
de 3,5 mg/kg de solución de cisplatino disuelto en PBS i.v. a los
ratones, 30 minutos después del PBS i.p. dos veces a la semana (una
vez el lunes y una vez el jueves). Los experimentos se realizaron
durante dos semanas. En el grupo de NO más quimioterapia, se
administraron 100 \mul de 0,02 mg/kg de nitroglicerina diluida con
PBS i.p. a los ratones cuatro veces a la semana (una vez el domingo,
una vez el lunes, una vez el miércoles, una vez el jueves) y se
administraron 100 \mul de 3,5 mg/kg de solución de cisplatino
disuelto en PBS i.v. a los ratones, 30 minutos después de la
solución de nitroglicerina i.p. dos veces a la semana (una vez el
lunes y una vez el jueves). Los experimentos se realizaron durante
dos semanas. El cisplatino y la nitroglicerina se obtuvieron de
Nippon Kayaku Co., Ltd (Tokio, Japón). Se realizaron
mediciones de volumen del tumor murino y peso corporal de los
ratones cada dos días después del inicio de las inyecciones a los
ratones.
La curva de crecimiento del volumen del tumor se
muestra en la figura 2. Se observó una disminución significativa del
volumen del tumor murino después del día 9 en el grupo de NO más
quimioterapia en comparación con el del grupo de quimioterapia. Por
otro lado, el grupo del donador de NO así como el grupo de control
mostraban un rápido crecimiento tumoral en comparación con el del
grupo de quimioterapia y el del grupo de NO más quimioterapia.
Estos datos sugieren que la posibilidad de un
nuevo uso comercial de donadores de NO como agente potenciador para
el efecto de agentes antineoplásicos puede aumentar debido a su
excelente efecto sobre la mejora de la quimiosensibilidad,
especialmente en cánceres sólidos difíciles de tratar con
quimioterapia.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Células de colon 26, células de cáncer de colon
murino, se obtuvieron del Tohoku University Cell Resource Center
for Biomedical Research y se incubaron con RPMI 1640 más suero
fetal bovino al 10% hasta que la proliferación celular era
suficiente para realizar los experimentos. Las células de colon 26
se ajustaron a concentraciones de 2 x 10^{5} células/100 \mul
con solución salina tamponada con fosfato (PBS), y se inocularon a
ratones BALB/c hembra de seis semanas de edad adquiridos de
Charles River Japan, Inc. (Tokio, Japón) y Clea Japan,
Inc. (Tokio, Japón) por vía subcutánea (2 x 10^{5} células/100
\mul/ratón) en el hipocondrio derecho. Los ratones se mantuvieron
en condiciones específicas libres de patógenos, y se les proporcionó
comida y agua estéril. Cuando los tumores transplantados crecieron
hasta aproximadamente 100 mm^{3} de volumen del tumor, los
animales se dividieron en cuatro grupos iguales (Grupo de control, n
= 6; C, Grupo de donador de NO, n = 6; N, Grupo de quimioterapia, n
= 6; CTX, y grupo de NO más quimioterapia, n = 6; N+CTX). El volumen
del tumor se calculó como 0,5 x {longitud del tumor (mm)} x {anchura
del tumor (mm)}^{2}. En el grupo de control, se administraron 100
\mul de PBS mediante inyección intraperitoneal (i.p.) cuatro veces
a la semana (una vez el domingo, una vez el lunes, una vez el
miércoles, una vez el jueves) y se administraron 100 \mul más de
PBS mediante inyección intravenosa (i.v.), 30 minutos después de la
i.p. dos veces a la semana (una vez el lunes y una vez el jueves) a
los ratones BALB/c. Los experimentos se realizaron durante dos
semanas. En el grupo de donador de NO, se administraron 100 \mul
de 0,02 mg/kg de nitroglicerina diluida con PBS i.p. a los ratones
cuatro veces a la semana (una vez el domingo, una vez el lunes, una
vez el miércoles, una vez el jueves) y se administraron 100 \mul
de PBS i.v. a los ratones, 30 minutos después de la solución de
nitroglicerina i.p. dos veces a la semana (una vez el lunes y una
vez el jueves). Los experimentos se realizaron durante dos semanas.
En el grupo de quimioterapia, se administraron 100 \mul de PBS
i.p. a los ratones cuatro veces a la semana (una vez el domingo, una
vez el lunes, una vez el miércoles, una vez el jueves) y se
administraron 100 \mul de 3,5 mg/kg de solución de cisplatino
disuelto en PBS i.v. a los ratones, 30 minutos después del PBS i.p.
dos veces a la semana (una vez el lunes y una vez el jueves). Los
experimentos se realizaron durante dos semanas. En el grupo de NO
más quimioterapia, se administraron 100 \mul de 0,02 mg/kg de
nitroglicerina diluida con PBS i.p. a los ratones cuatro veces a la
semana (una vez el domingo, una vez el lunes, una vez el miércoles,
una vez el jueves) y se administraron 100 \mul de 3,5 mg/kg de
solución de cisplatino disuelto en PBS i.v. a los ratones, 30
minutos después de la solución de nitroglicerina i.p. dos veces a la
semana (una vez el lunes y una vez el jueves). Los experimentos se
realizaron durante dos semanas. El cisplatino y la nitroglicerina se
obtuvieron de Nippon Kayaku Co., Ltd. (Tokio, Japón). Se
realizaron mediciones de volumen del tumor murino y peso corporal de
los ratones cada dos días después del inicio de las inyecciones a
los ratones.
La curva de crecimiento del volumen del tumor se
muestra en la figura 3. Se observó una disminución significativa del
volumen del tumor murino después del día 6 en el grupo de NO más
quimioterapia en comparación con el del grupo de quimioterapia. Por
otro lado, el grupo del donador de NO así como el grupo de control
mostraban un rápido crecimiento tumoral en comparación con el del
grupo de quimioterapia y el del grupo de NO más quimioterapia.
Estos datos sugieren que el uso de donadores de
NO combinados con agentes antineoplásicos puede aumentar la
posibilidad de un nuevo uso comercial de donadores de NO, debido a
su excelente efecto sobre la mejora de la quimiosensibilidad no
solamente en cáncer de pulmón sino también en cáncer de colon.
La presente invención es capaz de proporcionar
un agente potenciador para el efecto de un agente antineoplásico
para conseguir un efecto terapéutico excelente sobre el cáncer, con
lo cual tiene una aplicabilidad industrial.
Claims (2)
1. Uso de un compuesto de nitrato orgánico como
donador de óxido nítrico para la fabricación de un agente
potenciador para el efecto de un agente antineoplásico,
caracterizado porque el cáncer que es
objeto del tratamiento es un cáncer sólido y
porque el cáncer sólido es cáncer de pulmón
macrocítico o cáncer de colon.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque el cáncer de pulmón macrocítico es
adenocarcinoma.
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Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2731298T3 (es) | 2005-05-27 | 2019-11-14 | Univ North Carolina Chapel Hill | Partículas de liberación de óxido nítrico para agentes terapéuticos de óxido nítrico y aplicaciones biomédicas |
| JP2010024170A (ja) * | 2008-07-17 | 2010-02-04 | Hiroshi Maeda | 抗悪性腫瘍剤の腫瘍組織への局所送達増強剤 |
| US20100098733A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Novan, Inc. | Nitric oxide releasing particles for oral care applications |
| US9072688B2 (en) * | 2008-10-31 | 2015-07-07 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US20100111835A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US20100111836A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US9060934B2 (en) * | 2008-10-31 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| US8603494B2 (en) * | 2008-10-31 | 2013-12-10 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for administering compartmentalized frozen particles |
| US20100111831A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| US8731840B2 (en) * | 2008-10-31 | 2014-05-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US20100111834A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US8613937B2 (en) * | 2008-10-31 | 2013-12-24 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions |
| US9050317B2 (en) * | 2008-10-31 | 2015-06-09 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US8725420B2 (en) * | 2008-10-31 | 2014-05-13 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| US8858912B2 (en) * | 2008-10-31 | 2014-10-14 | The Invention Science Fund I, Llc | Frozen compositions and methods for piercing a substrate |
| US8849441B2 (en) * | 2008-10-31 | 2014-09-30 | The Invention Science Fund I, Llc | Systems, devices, and methods for making or administering frozen particles |
| US9050070B2 (en) * | 2008-10-31 | 2015-06-09 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| US8762067B2 (en) * | 2008-10-31 | 2014-06-24 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for ablation or abrasion with frozen particles and comparing tissue surface ablation or abrasion data to clinical outcome data |
| US20100111857A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Boyden Edward S | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| US8603495B2 (en) * | 2008-10-31 | 2013-12-10 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions |
| US8731841B2 (en) * | 2008-10-31 | 2014-05-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US9060931B2 (en) * | 2008-10-31 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives |
| US9060926B2 (en) * | 2008-10-31 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US8545856B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-10-01 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives |
| US8721583B2 (en) * | 2008-10-31 | 2014-05-13 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| US8793075B2 (en) * | 2008-10-31 | 2014-07-29 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US8788211B2 (en) * | 2008-10-31 | 2014-07-22 | The Invention Science Fund I, Llc | Method and system for comparing tissue ablation or abrasion data to data related to administration of a frozen particle composition |
| US20100111845A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US9072799B2 (en) * | 2008-10-31 | 2015-07-07 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| DK2467173T3 (da) | 2009-08-21 | 2019-07-29 | Novan Inc | Sårbandager, fremgangsmåder til anvendelse heraf og fremgangsmåder til dannelse deraf |
| ES2958410T3 (es) | 2009-08-21 | 2024-02-08 | Novan Inc | Geles tópicos |
| BR112012008508A2 (pt) * | 2009-10-13 | 2017-06-13 | Novan Inc | revestimento de sol-gel, substrato, método para produzir um revestimento de sol-gel |
| CN102107009A (zh) * | 2009-12-25 | 2011-06-29 | 奇复康药物研发(苏州)有限公司 | 天然药物组分和一氧化氮供体的混合复方药物及其用途 |
| US8591876B2 (en) | 2010-12-15 | 2013-11-26 | Novan, Inc. | Methods of decreasing sebum production in the skin |
| ES2695173T3 (es) | 2011-02-28 | 2019-01-02 | Novan Inc | Partículas de sílice modificadas con S-nitrosotiol que liberan óxido nítrico y procedimientos de fabricación de las mismas |
| JP5842367B2 (ja) * | 2011-04-07 | 2016-01-13 | ニプロ株式会社 | 抗癌剤増感剤 |
| WO2012154975A2 (en) * | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Stc.Unm | Nitric oxide/cgmp pathway inhibition of vla-4 related cell adhesion |
| CN103130815B (zh) * | 2013-02-07 | 2015-10-07 | 浙江工业大学 | 一种单硝酸异山梨酯衍生物及其制备方法和应用 |
| US9889155B2 (en) | 2014-02-20 | 2018-02-13 | Hirofumi Yamamoto | Enhancer of anti-tumor effect of anti-cancer agent |
| JP6543612B2 (ja) | 2014-03-04 | 2019-07-10 | 浩文 山本 | 大腸癌の治療剤、及び大腸癌患者の予後の予測方法 |
| US11186640B2 (en) * | 2014-07-31 | 2021-11-30 | The University Of Western Australia | Method for the identification of immunotherapy-drug combinations using a network approach |
| CN107823644B (zh) * | 2017-11-07 | 2021-03-02 | 福州大学 | 一种no供体化合物在制备抑制富含巯基分子的肿瘤细胞的侵袭和转移能力药物中的应用 |
| CN109498818B (zh) * | 2018-05-25 | 2021-08-31 | 福州大学 | 一种产生NO的pH敏感脂质体及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0722320B1 (en) * | 1993-10-08 | 2000-07-19 | THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services | Use of nitric oxide-releasing compounds as medicaments for hypoxic cell radiation sensitization |
| AU2195297A (en) * | 1996-02-20 | 1997-09-02 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Combinations of pkc inhibitors and therapeutic agents for treating cancers |
| IT1282686B1 (it) * | 1996-02-26 | 1998-03-31 | Nicox Sa | Composti in grado di ridurre la tossicita' da farmaci |
| AU2001233052A1 (en) | 2000-01-26 | 2001-08-07 | Cedars-Sinai Medical Center | Method for using potassium channel activation for delivering a medicant to an abnormal brain region and/or a malignant tumor |
| US7678391B2 (en) * | 2000-04-26 | 2010-03-16 | Queen's University At Kingston | Formulations and methods of using nitric oxide mimetics against a malignant cell phenotype |
| US20020173538A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-11-21 | Ming-Shi Shiao | Method for sensitizing cancer cells to cancer therapies with a mevalonate-reducing compound |
| WO2003074082A1 (en) * | 2002-03-06 | 2003-09-12 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods of using nitric oxide mimetics in cancer treatment |
-
2005
- 2005-06-10 US US11/628,943 patent/US20080039521A1/en not_active Abandoned
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