JP4729503B2 - 抗癌剤の奏効率増強剤 - Google Patents
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Description
また、本発明の第2の観点と特徴に従えば、第1の特徴に加え、治療対象となる癌が固形癌である。
また、本発明の第3の観点と特徴に従えば、第2の特徴に加え、固形癌が非小細胞肺癌である。
また、本発明の第4の観点と特徴に従えば、第1の特徴に加え、NO供与剤が有機硝酸塩化合物である。
本発明によれば、癌に対して優れた治療効果を得るための抗癌剤の効果増強剤を提供することができる。
(患者の特質)
次の5つの規準に適合する65名の外科手術ができない進行性非小細胞肺癌(NSCLC)患者とした:(a)IIIB期又はIV期である;(b)以前に化学療法や放射線療法を受けていない;(c)イースタン コオペレーティブ オンコロジー グループ(Eastern Cooperative Oncology Group:ECOG)の基準に基づくパフォーマンス ステイタスの評価が0〜2である良好なパフォーマンス ステイタスを持つ;(d)脳転移がない;(e)腎機能、肝機能、血液機能、心機能が十分である。
65名の進行性NSCLC患者の内訳は、扁平上皮癌31名(IIIB期19名、IV期12名)、腺癌29名(IIIB期9名、IV期20名)、大細胞癌5名(IIIB期4名、IV期1名)であり、前向きコホート研究において、化学療法期間中に抗癌剤がNO供与剤と併用又は非併用のもとで投与されるように全ての患者を無作為に振り分けた。
65名の進行性NSCLC患者のうち、32名の患者に対してはNO供与剤と併用のもとで化学療法を施した。NO供与剤は、ニトログリセリン経皮製剤(商品名ニトロダームTTSテープ)25mg/body、1日1回、又は、二硝酸イソソルビド経口製剤(商品名ニトロールR錠)40mg/body、1日2分回のいずれかを化学療法開始3日前から抗癌剤投与終了まで投与した。NO供与剤併用療法群においては、32名の患者のうち21名の患者に対してはMVP療法(シスプラチンCDDPを80mg/m2の量で治療第1日目に、ビノレルビンVNRを25mg/m2の量で治療第1日目と第8日目に、マイトマイシンmitomycinを8mg/m2の量で第1日目に、21日間を化学療法1クールとして投与)を、6名の患者に対してはCDDPとドセタキセル(DOC)を用いた化学療法(CDDPを80mg/m2の量で治療第1日目に、DOCを75mg/m2の量で治療第1日目に、21日間を化学療法1クールとして投与)を、5名の患者に対してはCDDPとVNRを用いた化学療法(CDDPを80mg/m2の量で治療第1日目に、VNRを25mg/m2の量で治療第1日目と第8日目に、21日間を化学療法1クールとして投与)を施した。他方、65名の進行性NSCLC患者のうち、33名の患者に対してはNO供与剤と非併用のもとで化学療法を施した。NO供与剤非併用療法群においては、33名の患者のうち18名の患者に対してはMVP療法(CDDPを80mg/m2の量で治療第1日目に、VNRを25mg/m2の量で治療第1日目と第8日目に、mitomycinを8mg/m2の量で第1日目に、21日間を化学療法1クールとして投与)を、8名の患者に対してはCDDPとDOCを用いた化学療法(CDDPを80mg/m2の量で治療第1日目に、DOCを75mg/m2の量で治療第1日目に、21日間を化学療法1クールとして投与)を、7名の患者に対してはCDDPとVNRを用いた化学療法(CDDPを80mg/m2の量で治療第1日目に、VNRを25mg/m2の量で治療第1日目と第8日目に、21日間を化学療法1クールとして投与)を施した。NO供与剤併用の有無による2群の患者の特質について表1に示す。
NO供与剤は、化学療法開始3日前から抗癌剤投与終了まで使用した。抗癌剤の感受性に対するNO供与剤の効果を評価するために、抗癌剤による治療の前後で胸部コンピュータ断層撮影(CT)を行い、腫瘍の大きさを比較した。また、肺癌のリンパ節転移の期別分類を胸部CTと胸部クエン酸ガリウム67シンチグラムで決定した。脳、腹部、骨への転移については、脳CT、腹部CT、テクネシウム99mを用いた骨シンチグラムで決定した。完全寛解(complete response:CR)は、認められていた腫瘍が消失し、少なくとも2週間以上継続した場合とした。部分寛解(partial response:PR)は、病巣における腫瘍の大きさが治療前の大きさの50%以下にまで縮小し、少なくとも4週間以上継続した場合とした。不変(no change:NC)は、1以上の検査可能な病巣において、腫瘍の大きさが治療前の大きさの50%以下にまで縮小しなかった場合、又は、治療前の大きさの25%以上に増大しなかった場合とした。病勢進行(progressive disease:PD)は、1以上の検査可能な病巣において、腫瘍の大きさが治療前の大きさの25%以上に増大した場合、又は、新たな病巣が現れた場合とした。PR又はCRの患者を治療反応性があると分類し、NC又はPDの患者を治療反応性がないと分類した。また、化学療法奏効率を100×(CR+PR)/(CR+PR+NC+PD)の計算式で算出した。生存期間は化学療法の第1クールの開始第1日目を起算日とし、その日から対象患者が死亡した日までの期間、又は、観察期間終了時に患者が生存していた場合にはその日までの期間とした。
化学療法の治療反応性に関わる各要因の寄与度を単変量解析(Chi-square test)及び多変量解析(Logistic regression analysis)によって評価した。患者の生命予後に関わる各要因の寄与度を評価するためにCox回帰分析を行った。Kaplan-Meire法により生存率を分析し、抗癌剤とNO供与剤を投与した患者と抗癌剤だけを投与した患者の間の生存曲線のp値をログランク検定によって求めた。そして0.05未満のp値を統計学的に有意差ありとした。
ECOGパフォーマンス ステイタス(PS)
評価0:完全に自立しており、制限を受けることなく発病前と同等にふるまえる。
評価1:肉体的に激しい活動は制限を受けるが、歩行、軽い家事や事務などの軽労働や座業はできる。
評価2:歩行や全ての身の回りのことはできるが、いかなる労働もできない。日中の50%以上は起居している。
評価3:ごく限られた身の回りのことはできるが、日中の50%以上は就床しているか椅子に座っている。
評価4:何もできない。いかなる身の回りのこともできない。終日就床しているか椅子に座っている。
評価5:死亡。
Am. J. Clin. Oncol., 1982; 5: 649-655
ブリンクマン インデックス(Brinkman Index)
1日の喫煙本数(箱数)×喫煙期間(年)によって計算される喫煙経歴。
治療反応性がある患者と治療反応性がない患者の特質を表2と表3に示す。また、Kaplan-Meier分析によって計算したNO供与剤併用群とNO供与剤非併用群の生存曲線を図1に示す。
抗癌剤とともにNO供与剤を投与した場合、NO供与剤を投与することなく抗癌剤だけを投与した場合に比較して、進行性NSCLC患者の化学療法奏効率と生存期間の改善に多大な付加的効果があることがわかった。
進行性NSCLC、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌の治療は、今なお非常に難しい。なぜならば、進行性NSCLCは外科手術ができないし、最も新しい第3世代の抗癌剤であっても奏効率が非常に低いからである。一方、小細胞肺癌(small cell lung cancer)に対する化学療法奏効率は約70〜80%であり、NSCLCに対する奏効率に比較して有意に高い。世界の多くの国では、胃癌患者の数が年々減少しているのに対し、肺癌患者の数は年々増加している。さらに、肺癌患者の多くはNSCLCである。それ故、進行性NSCLCに対して現存する治療法よりもより効果的な新しい治療法の確立が急務である。この点において、本発明は、NSCLCのみならず他の進行固形癌に対しても奏効率を改善する点においてたいへん意義深いものである。
(方法)
マウスルイス肺癌(LLC)細胞(肺腺癌細胞)を東北大学医用細胞資源センターより入手し、実験を行うために十分に細胞が増殖するまでDMEM+10%ウシ胎児血清を用いて培養した。LLC細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いて2×105cell/100μlの濃度に調整し、6週齢の雄のC57BL6マウス[日本チャールスリバー社(東京)及び日本クレア社(東京)より購入]の右季肋部に皮下注射して移植した(2×105cell/100μl/マウス)。マウスは特定病原菌不在条件下において殺菌した食餌と水を与えて飼育した。移植した腫瘍の体積が約100mm3まで大きくなったところで、マウスを4群に等分した(対照群;C, NO供与剤投与群;N, 化学療法群;CTX, NO供与剤投与+化学療法群;N+CTX, いずれもn=6)。腫瘍の体積は0.5×(長軸径:mm)×(短軸径:mm)2で計算した。対照群のC57BL6マウスには、週4日(日曜日、月曜日、水曜日、木曜日)PBS100μlを腹腔注射にて投与し、さらにPBS100μlを週2日(月曜日と木曜日)PBSの腹腔注射の30分後に静脈注射にて投与した。実験は2週間に亘って行った。NO供与剤投与群のマウスには、週4日(日曜日、月曜日、水曜日、木曜日)0.02mg/kgで投与が行えるようにPBSで希釈したニトログリセリン100μlを腹腔注射にて投与し、さらにPBS100μlを週2日(月曜日と木曜日)ニトログリセリンの腹腔注射の30分後に静脈注射にて投与した。実験は2週間に亘って行った。化学療法群のマウスには、週4日(日曜日、月曜日、水曜日、木曜日)PBS100μlを腹腔注射にて投与し、さらに3.5mg/kgで投与が行えるようにPBSに溶解したシスプラチン溶液100μlを週2日(月曜日と木曜日)PBSの腹腔注射の30分後に静脈注射にて投与した。実験は2週間に亘って行った。NO供与剤投与+化学療法群のマウスには、週4日(日曜日、月曜日、水曜日、木曜日)0.02mg/kgで投与が行えるようにPBSで希釈したニトログリセリン100μlを腹腔注射にて投与し、さらに3.5mg/kgで投与が行えるようにPBSに溶解したシスプラチン溶液100μlを週2日(月曜日と木曜日)ニトログリセリンの腹腔注射の30分後に静脈注射にて投与した。実験は2週間に亘って行った。シスプラチンとニトログリセリンは日本化薬社(東京)より入手した。腫瘍の体積とマウスの体重を注射開始の後、2日毎に測定した。
腫瘍の体積の増加曲線を図2に示す。9日後、NO供与剤投与+化学療法群において、化学療法群に比較して腫瘍の体積の有意な縮小が観察された。一方、NO供与剤投与群では、対照群と同様に、化学療法群とNO供与剤投与+化学療法群に比較して急速な腫瘍増殖が認められた。
以上のデータは、特に化学療法が困難な固形癌に対する抗癌剤の感受性の改善にNO供与剤が優れた効果を発揮することから、NO供与剤の抗癌剤の効果増強剤としての新たな商業的利用の機会の拡大につながることを示唆するものである。
(方法)
colon26細胞(マウス大腸癌細胞)を東北大学医用細胞資源センターより入手し、実験を行うために十分に細胞が増殖するまでRPMI1640+10%ウシ胎児血清を用いて培養した。colon26細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いて2×105cell/100μlの濃度に調整し、6週齢の雌のBALB/cマウス[日本チャールスリバー社(東京)及び日本クレア社(東京)より購入]の右季肋部に皮下注射して移植した(2×105cell/100μl/マウス)。マウスは特定病原菌不在条件下において殺菌した食餌と水を与えて飼育した。移植した腫瘍の体積が約100mm3まで大きくなったところで、マウスを4群に等分した(対照群;C, NO供与剤投与群;N, 化学療法群;CTX, NO供与剤投与+化学療法群;N+CTX, いずれもn=6)。腫瘍の体積は0.5×(長軸径:mm)×(短軸径:mm)2で計算した。対照群のBALB/cマウスには、週4日(日曜日、月曜日、水曜日、木曜日)PBS100μlを腹腔注射にて投与し、さらにPBS100μlを週2日(月曜日と木曜日)PBSの腹腔注射の30分後に静脈注射にて投与した。実験は2週間に亘って行った。NO供与剤投与群のマウスには、週4日(日曜日、月曜日、水曜日、木曜日)0.02mg/kgで投与が行えるようにPBSで希釈したニトログリセリン100μlを腹腔注射にて投与し、さらにPBS100μlを週2日(月曜日と木曜日)ニトログリセリンの腹腔注射の30分後に静脈注射にて投与した。実験は2週間に亘って行った。化学療法群のマウスには、週4日(日曜日、月曜日、水曜日、木曜日)PBS100μlを腹腔注射にて投与し、さらに3.5mg/kgで投与が行えるようにPBSに溶解したシスプラチン溶液100μlを週2日(月曜日と木曜日)PBSの腹腔注射の30分後に静脈注射にて投与した。実験は2週間に亘って行った。NO供与剤投与+化学療法群のマウスには、週4日(日曜日、月曜日、水曜日、木曜日)0.02mg/kgで投与が行えるようにPBSで希釈したニトログリセリン100μlを腹腔注射にて投与し、さらに3.5mg/kgで投与が行えるようにPBSに溶解したシスプラチン溶液100μlを週2日(月曜日と木曜日)ニトログリセリンの腹腔注射の30分後に静脈注射にて投与した。実験は2週間に亘って行った。シスプラチンとニトログリセリンは日本化薬社(東京)より入手した。腫瘍の体積とマウスの体重を注射開始の後、2日毎に測定した。
腫瘍の体積の増加曲線を図3に示す。6日後、NO供与剤投与+化学療法群において、化学療法群に比較して腫瘍の体積の有意な縮小が観察された。一方、NO供与剤投与群では、対照群と同様に、化学療法群とNO供与剤投与+化学療法群に比較して急速な腫瘍増殖が認められた。
以上のデータは、NO供与剤を抗癌剤と組み合わせて使用することで、NO供与剤が肺癌に対してのみならず大腸癌に対しても抗癌剤の感受性を改善するという優れた効果を発揮することから、NO供与剤の新たな商業的利用の機会の拡大につながることを示唆するものである。
Claims (6)
- 一酸化窒素供与剤を有効成分としてなる抗癌剤の奏効率増強剤であって、一酸化窒素供与剤がニトログリセリンであり、かつ、抗癌剤が白金製剤であることを特徴とする抗癌剤の奏効率増強剤。
- 治療対象となる癌が固形癌であることを特徴とする請求項1記載の抗癌剤の奏効率増強剤。
- 固形癌が非小細胞肺癌であることを特徴とする請求項2記載の抗癌剤の奏効率増強剤。
- 非小細胞肺癌が腺癌であることを特徴とする請求項3記載の抗癌剤の奏効率増強剤。
- 固形癌が大腸癌であることを特徴とする請求項2記載の抗癌剤の奏効率増強剤。
- 代謝拮抗剤、アルキル化剤、抗癌性抗生物質、微小管作用薬、トポイソメラーゼ阻害剤、アルカロイド系抗癌剤から選択される少なくとも1種が抗癌剤としてさらに使用されることを特徴とする請求項1記載の抗癌剤の奏効率増強剤。
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