ES2335876T3 - Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de lipasa y glucomanan. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende de 5 1000 mg de inhibidor de lipasa y de 0,5 a 10 g de glucomanan.
Description
Composición farmacéutica que comprende un
inhibidor de lipasa y glucomanan.
La presente invención, se refiere a
composiciones farmacéuticas y su uso para la preparación de un
medicamento para prevenir y tratar la obesidad. De una forma más
particular, la invención, se refiere a una composición que
comprende un inhibidor de lipasa, de una forma preferible, un
compuesto de la fórmula (orlistat),
y glucomanan, que contiene,
opcionalmente, uno o varios excipientes farmacéuticamente
aceptables,
Los efectos desfavorables que se observan
ocasionalmente en los pacientes tratados con inhibidores de lipasa,
son la fuga anal de aceite (manchado aceitoso) y la incontinencia
fecal. El manchado aceitoso, aparece como resultado de la
separación física de algunas grasas dietéticas ingeridas pero no
absorbidas, procedentes del volumen de la masa fecal que se
encuentra en el colon.
En la patente estadounidense US 5.447.953, se ha
mostrado que, procediendo a combinar un inhibidor de lipasa con
cantidades substanciales de fibras crudas insolubles en agua, puede
incrementarse el efecto inhibitorio de la absorción de grasa. La
solicitud internacional de patente WO 00/09123, demuestra que,
procediendo a combinar un inhibidor de lipasa tal como el orlistat
con pequeñas cantidades de citosán, o un derivado o una sal de
éste, el fenómeno de fuga anal de aceite, puede reducirse
fuertemente.
Se han realizado varios estudios para abordar el
problema, enfocados a controlar la fuga, y éstos se ha discutido.
Entre tales estrategias, se encuentran i) la utilización de un
tensioactivo para estabilizar la interfase aceite/agua, con objeto
de prevenir la coalescencia de la emulsión de aceite en el colon,
ii) intensificar la viscosidad del agua en el colon, con objeto de
reducir tanto la intensidad como la frecuencia de interacciones
gotita - gotita y, con ello, reducir la probabilidad de
coalescencia, iii) la absorción física de aceite mediante un
compuesto lipofílico, ó (iv) incremento de la masa volumétrica
natural, facilitando el crecimiento bacteriano en el colon. El
último estudio conducente a resolver el problema, puede llevarse a
cabo, tanto mediante la administración de un material prebiótico
(por ejemplo, un lactobacillus), como mediante la ingesta de fibras
fermentables que actúen como substancias para el crecimiento
bacteriano.
De una forma sorprendente, se ha observado ahora
que, el konjac, por ejemplo, la harina de konjac y, especialmente,
el glucomanan, son activos en la reducción de los eventos
gastrointestinales adversos (GI-AE - [del inglés,
gatrointestinal adverse events]) comúnmente observados después de la
administración de un inhibidor de lipasa, tal como el orlistat, o
después de la ingestión de sustituyentes artificiales de la
grasa.
El konjac (Amorphophallus konjac), es una
planta, cuyo tubérculo, es una fuente de una primera materia
alimenticia bien conocida en la China y el Japón, a saber, la
denominada harina de konjac. Esta harina, comprende un sol
altamente viscoso de glucomanan y almidones solubles, cuando se
reconstituye en agua. El constituyente principal, es el glucomanan
(fórmula II), un polisacárido compuesto a base de
D-glucosa y D-manosa, el cual es de
utilidad como un ingrediente en varias primeras materias
alimenticias, así como también en aplicaciones industriales, tales
como las películas, fluidos de perforación, y pinturas.
En concordancia con lo anteriormente expuesto,
la presente invención, se refiere a una composición que comprende
un inhibidor de lipasa y glucomanan, como se define en las
reivindicaciones.
A menos que se indique de otro modo, las
definiciones que se facilitan a continuación, se exponen para
ilustrar y definir los significados y alcances de los varios
términos utilizados para describir la invención que aquí se
presenta.
El término "inhibidor de lipasa", se
refiere a compuestos los cuales son capaces de inhibir la acción de
las lipasas, por ejemplo, las lipasas gástricas y pancráticas. Así,
por ejemplo, el orlistat y la lipstatina, tal y como se describen
en la patente estadounidense U.S. nº 4.589.089, son potentes
inhibidores de lipasa. La lisptatina, es un producto natural de
origen microbiano y, el orlistat, es el resultado de una
hidrogenación de la lipstatina. Otros inhibidores de lipasa,
incluyen a una clase de compuesto al que normalmente se le hace
referencia como panclicinas. Las panclicinas, son análogos del
orlistat (Mutoh y colegas, J. Antibiot. 47 (12): 1369 - 1375
(1994)). El término "inhibidor de lipasa", se refiere también a
inhibidores de lipasa ligados con polímeros, como por ejemplo los
descritos en la solicitud internacional de patente WO 99/34786
(Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros se caracterizan por
el hecho de que éstos se han sustituido con uno o más grupos que
inhiben las lipasas. El término "inhibidor de lipasa",
comprende también a sales farmacéuticamente aceptables de estos
compuestos. El término "inhibidor de lipasa", se refiere
también a
2-oxi-4H-3,1-benzoxacin-4-onas,
las cuales se han descrito en la solicitud internacional de patente
WO 00/40569 (Alizyme Therapeutics Ltd.), por ejemplo, la
2-deciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
la
6-metil-2-tetradeciloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona,
y la
2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3,1-bezoxazin-4-ona
y otras oxetanonas descritas por ejemplo en las solicitudes
internacionales de patente WO 01/32616, WO 01/32669 y WO 01/32670.
De una forma mayormente preferible, el término "inhibidor de
lipasa", se refiere a orlistat.
El Orlistat, es un compuesto conocido, que es de
utilidad para el control o la prevención de la obesidad y la
hiperlipidemia. Véase, a dicho efecto, la patente estadounidense US
nº 4.598.089, publicada en fecha 1 de Julio de 1986, la cual da a
conocer también procedimientos para la fabricación del orlistat, y
también la patente estadounidense US nº 6.004.996, la cual da a
conocer composiciones farmacéuticas apropiadas. Composiciones
farmacéuticas apropiadas adicionales, se describen, por ejemplo, en
las solicitudes de patente internacional WO 00/09122 y WO 00/09123.
Procedimientos adicionales para la preparación de orlistat, se dan
a conocer en las publicaciones de solicitudes de patentes europeas
números 185.359, 189.577, 443.449 y 524.495.
El orlistat, se administra preferentemente de
forma oral, en dosificaciones comprendidas dentro de unos márgenes
que van de 60 a 720 mg por día, en dosis dividas correspondientes a
dos o tres veces por día. Se prefieren las dosificaciones en donde
se administran de 180 a 360 mg por día, de una forma preferible, 360
mg por día, de un inhibidor de lipasa, a un individuo,
preferiblemente, en dosis divididas, dos veces o, de una forma
particular, tres veces por día. El individuo, es preferiblemente un
humano obeso o con sobrepeso, por ejemplo, un humano, con un índice
de masa corporal de 25 ó superior. De una forma general, se prefiere
el que, el inhibidor de lipasa, se administre dentro de
aproximadamente una hora o dos horas de la ingestión de una comida
que contenga grasa.
El orlistat, puede administrarse a humanos, en
composiciones orales convencionales, tales como, por ejemplo,
tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas de gelatina duras y
blandas, emulsiones o suspensiones. Ejemplos de portadores que
pueden utilizarse para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y
cápsulas de gelatina duras, son la lactosa, otros azúcares y
alcoholes de azúcares, tales como el sorbitol, el manitol, la
maltodextrina, u otras cargas; tensioactivos, tales como
laurilsulfato de sodio, Brij 96, o Twenn 80; desintegrantes, tales
como glicolato de almidón y sodio; almidón de maíz, o derivados de
éstos; polímeros, como la providona y la crosspovidona, talco,
ácido esteárico o sus sales, y por el estilo. Portadores apropiados
para las cápsulas de gelatina blanda, son por ejemplo, los aceites
vegetales, ceras, grasas, polioles semilíquidos y líquidos, y por
el estilo. Además de ello, las preparaciones farmacéuticas, pueden
contener agentes conservantes, solubilizantes, agentes
estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes
edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para
variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento y
antioxidantes. Éstas pueden también contener otras substancias
terapéuticamente aceptables. Las formulaciones, pueden presentarse,
de una forma conveniente, en forma de unidades de dosificación, y
pueden prepararse mediante cualesquiera procedimientos conocidos en
el arte de la técnica farmacéutica. De una forma preferible, el
orlistat, se administra en concordancia con las formulaciones que
se muestran en los ejemplos y en la patente estadounidense US nº
6.004.996, respectivamente.
El término "harina de konjac", se refiere a
un polisacárido hidrocoloidal obtenido a partir de tubérculos de
especies de Amorphophallus konjac. El tubérculo perenne, es
único, en Asia, y se cultiva especialmente en el Japón. La harina
de Konjac, es un glucomanan, no iónico, de alto peso molecular, que
consiste primariamente en moléculas de glucosa y de manosa,
combinadas en una relación molar de 1,6 : 1,0. Éste es un
polisacárido ligeramente ramificado, conectado con 1 - 4 eslabones
beta, y tiene un peso molecular medio que se encuentra comprendido
dentro de unos márgenes de 200.000 a 2.000.000 dalton. Grupos
acetilo dispuestos a lo largo de la cadena de glucomanan,
contribuyen a su solubilidad y se encuentran localizados, en
promedio, en cada 9 a 19 unidades de azúcar. La harina de konjac
refinada, es fácilmente soluble en agua fría y forma una solución
altamente viscosa con un valor pH comprendido dentro de unos
márgenes que van de 4,0 a 7,0. La adición de una solución alcalina
suave, tiene como resultado la formación de un gel estable al calor,
que resiste la fusión, incluso bajo la acción de condiciones de
calor extendidas. El proceso de purificación para la harina de
konjac, se lleva a cabo en extracción de plantas a gran escala. Los
tubérculos de konjac, en primer lugar, se pulverizan y, a
continuación, las partículas de glucomanan recolectadas, se limpian,
con objeto de desalojar y extraer materiales nocivos adheridos a
éstas. Este proceso, proporciona una harina de konjac refinada, con
un alto grado de pureza, que mejora la solubilidad, la estabilidad y
la funcionalidad del producto en su totalidad. Las partículas, son
insaboras, inodoras y de color blanco.
\newpage
La harina y glucomanan de konjac (PROPOL®,
RHEOLEX®), son productos comercialmente obtenibles en el mercado
(Kyoei Konnyaku, Inc., Behr. Wunderlich & Co. Provisco, FMC
Biopolimers, Naturland, SiberHegner and Co. Ltd.). La preparación y
uso, se ha descrito, por ejemplo, en las patentes estadounidenses
números 3.767.424, 3,973.007, 4.588.589, 5.486.364, 5,486,364,
5,733,593, 5,536.521, 6.126.906.
El término "farmacéuticamente aceptable",
tal y como se utiliza aquí, significa el que, los compuestos
correspondientes, son aceptables desde un punto de vista de
toxicidad.
En mayor detalle, la presente invención, se
refiere a una composición farmacéutica que comprende un inhibidor
de lipasa y glucomanan. De una forma opcional, esta composición,
puede contener uno más excipientes farmacéuticamente aceptables. El
glucomanan, puede proporcionarse en forma de konjac. De una forma
preferible el konjac, contiene por lo menos un 80% de glucomanan,
de una forma preferible, por lo menos un 90% de glucomanan. El
glucomanan o konjac, puede estar provisto en forma de materia en
polvo de konjac, por ejemplo, en forma de harina de konjac. De una
forma preferible, el inhibidor de lipasa, es orlistat.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables
que incorporan ambos, un compuesto a base de inhibidor de lipasa y
glucomanan, corresponden a importantes formas de presentación en
concordancia con la presente invención. Tales tipos de
composiciones farmacéuticas, comprenden una cantidad
farmacéuticamente aceptable de cada uno de los compuestos. Cada
unidad de dosificación, puede contener las dosis diarias de ambos
compuestos, o puede contener una fracción de la dosis diaria, tal
como un tercio de las dosis. Alternativamente, cada unidad de
dosificación, puede contener la dosis entera de uno de los
compuestos, y una fracción de la dosis del otro compuesto. En tal
caso, el paciente, ingeriría diariamente una de las unidades de
dosificación de la combinación, y una o más unidades que contienen
únicamente el compuesto.
En una forma de presentación preferida de la
presente invención, la composición, comprende, a), de un 0,1 a un
20%, (peso/peso) de inhibidor de lipasa, b) de un 10 a un 75%
(peso/peso) de konjac, y c) de un 0,1 a un 90% (peso/peso), de uno
o más excipientes farmacéuticamente aceptables. De una forma más
preferible, una composición, puede comprender a), de un 0,1 a un
10%, (peso/peso) de inhibidor de lipasa, b) de un 20 a un 75%
(peso/peso) de konjac, y c) de un 0,1 a un 90% (peso/peso), de uno o
más excipientes farmacéuticamente aceptables. De una forma
preferible, la cantidad de uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables, es de un 5 a un 50%, de una forma más preferible, de un
5 a un 20%. En mayor detalle, la composición, puede contener a) de
aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg de inhibidor de lipasa,
por ejemplo, orlistat, en una cantidad de por ejemplo
aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg de inhibidor de lipasa,
de una forma preferible, de aproximadamente 20 a aproximadamente
100 mg de inhibidor de lipasa, por ejemplo, de aproximadamente 10 a
aproximadamente 360 mg de orlistat, de una forma más preferible, de
aproximadamente 30 a aproximadamente 120 mg de orlistat de una
forma mucho más preferible, de aproximadamente 40 a aproximadamente
80 mg de orlistat, y b) de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10
g de glucomanan, de una forma preferible, de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 8 g de glucomanan y, de una forma más preferible, de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 6 g de glucomanan.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables,
pueden seleccionarse de entre el grupo consistente en cargas,
tensioactivos, desintegrantes, ligantes, lubricantes, mejoradores la
fluidez, edulcorantes, y colorantes, por ejemplo, una composición,
puede contener a) de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg de
inhibidor de lipasa; b) de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10
g de glucomanan; y opcionalmente, excipientes farmacéuticamente
aceptables seleccionados de entre el grupo y cantidades
correspondientes a, de aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 10 g
de cargas, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5,0 g de
surfactantes (tensioactivos), de aproximadamente 0,05 a
aproximadamente 2,0 g de desintegrantes, de aproximadamente 0,02 a
aproximadamente 5,0 g de ligante, de aproximadamente 0,001 a
aproximadamente 1,0 g de lubricantes, de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 5,0 g de mejoradores de la fluidez, de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente a 4,0 g de edulcorantes, y de
aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,5 g de colorantes.
Los excipientes aceptables desde el punto de
vista farmacéutico, pueden seleccionarse de entre el grupo
consistente en cargas, por ejemplo, azúcares y/o alcoholes de
azúcares, por ejemplo, lactosa, sorbitol, manitol, maltodextrina,
etc.; tensioactivos, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, TPGS, Brij
96 ó Tween 80; desintegrantes, por ejemplo, glicolato de almidón y
sodio, almidón de maíz o derivados de éstos; ligantes, por ejemplo,
povidona, crosspovidona, (povidona cruzada), alcoholes de
polivinilo, hidroxipropilmetilcelulosa; lubricantes, por ejemplo,
ácido esteárico o sus sales; mejoradores de fluidez, por ejemplo,
dióxido de silicio; edulcorantes, por ejemplo, aspartamo; y/o
colorantes; por ejemplo \beta-caroteno.
En una forma preferida de presentación de la
presente invención, la composición, comprende, a) de aproximadamente
un 0,1 a aproximadamente un 20% (peso/peso) de inhibidor de lipasa;
b) de aproximadamente un 10 a aproximadamente un 75% (peso/peso) de
glucomanan, y opcionalmente, excipientes farmacéuticamente
aceptables, seleccionados de entre el grupo y cantidades
consistentes en aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 20%
(peso/peso) de cargas, de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente
un 10% (peso/peso) de tensioactivos, de aproximadamente un 0,1 a
aproximadamente un 10% (peso/peso) de desintegrantes, de
aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10% (peso/peso) de
ligante, de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10%
(peso/peso) de lubricantes, de aproximadamente un 0,1 a
aproximadamente un 10% (peso/peso) de mejoradores de fluidez, de
aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10% (peso/peso) de
edulcorantes, y de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 5%
(peso/peso) de colorantes.
En mayor detalle, la composición, puede contener
a) de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg de inhibidor de
lipasa, por ejemplo, orlistat, en una cantidad comprendida, por
ejemplo, dentro de unos márgenes que van de aproximadamente 10 a
aproximadamente 500 mg de inhibidor de lipasa, preferiblemente, de
aproximadamente 20 a aproximadamente 100 mg de inhibidor de lipasa,
por ejemplo, de aproximadamente 10 a aproximadamente 360 mg de
orlistat, de una forma más preferible, de aproximadamente 30 a
aproximadamente 120 mg de orlistat, de una forma mucho más
preferible, de aproximadamente 40 a aproximadamente 80 mg de
orlistat y, b) de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 g de
glucomanan, preferiblemente de 0,5 a aproximadamente 8 mg de
glucomanan, y de una forma más preferible, de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 6 g de glucomanan.
Las formas de dosificación oral, son las
composiciones preferidas para su uso en la presente invención, y
éstas, son las formas farmacéuticas conocidas para tal tipo de
administración, por ejemplo, tabletas, cápsulas, barras, saquitos,
granulados, jarabes y suspensiones acuosas y aceitosas. Los
excipientes farmacéuticamente aceptables (diluyentes y portadores),
son conocidos en el arte de la técnica farmacéutica. Las tabletas,
pueden estar formadas a partir de una mezcla de compuestos activos
con cargas, por ejemplo, fosfato cálcico; agentes desintegrantes,
por ejemplo, almidón de maíz, agentes lubricantes, por ejemplo
estearato de magnesio; ligantes, por ejemplo, celulosa
microcristalina, o polivinilpirrolidona y otros ingredientes
opcionales conocidos en este arte especializado de la técnica, que
permite la formación de tabletas con la mezcla, mediante
procedimientos conocidos. De una forma similar, las cápsulas, por
ejemplo, las cápsulas de gelatina duras y blandas, que contienen el
compuesto activo con excipientes añadidos, o sin la adición de
éstos, pueden prepararse mediante procedimientos conocidos. Los
contenidos de la cápsula, pueden formularse utilizando
procedimientos conocidos, de tal forma que se obtenga una liberación
sostenida del compuesto activo. Así, por ejemplo, las tabletas y
las cápsulas, pueden contener, de una forma conveniente, cada una de
ellas, las cantidades de inhibidor de lipasa y glucomanan tal y
como se describe anteriormente,
arriba.
arriba.
Otras formas para la administración oral,
incluyen, por ejemplo, a las suspensiones acuosas que contienen los
compuestos activos en un medio acuoso, en presencia de un agente de
suspensión no tóxico, tal como la carboximetilcelulosa sódica, y
las suspensiones óleas que contienen los compuestos activos en un
aceite vegetal apropiado, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite
de oliva, o miristol 318. Los compuestos activos, puede formularse
en gránulos (granulados), con excipientes adicionales, o sin ellos.
Los granulados, pueden injerirse directamente por el paciente, o
éstos pueden añadirse en un portador líquido apropiado (por ejemplo,
agua), antes de la ingestión. Los granulados, pueden contener
desintegrantes, por ejemplo, un par efervescente, formado por un
ácido y una sal de carbonato o de bicarbonato, para facilitar la
dispersión en el medio líquido.
En las composiciones de la presente invención,
los compuestos activos, pueden asociarse, si se desea, con otros
ingredientes activos farmacológicamente compatibles. Opcionalmente,
con los compuestos en concordancia con la presente invención,
pueden administrarse complementos de vitaminas.
Ambos compuestos, el inhibidor de lipasa y el
glucomanan, pueden administrarse simultáneamente, separadamente, o
secuencialmente (por ejemplo, orlistat, tal y como se describe
arriba, y glucomanan en la noche). De una forma preferente, los
compuestos o composiciones, se administran durante una comida ó 1 -
2 horas antes o después de una comida. La cantidad de glucomanan a
administrarse, dependerá de un gran número de factores, incluyendo
la edad del paciente, la gravedad de la condición y el historial
médico anterior del paciente, y dependerá de la discreción del
médico que receta la administración.
La invención, se refiere también a las
composiciones, tal y como se describe anteriormente, arriba, para el
uso en el tratamiento y prevención de la obesidad y a un
procedimiento para la preparación de una composición tal y como se
describe arriba, que comprende el mezclado de un inhibidor de lipasa
con glucomanan y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
La invención, se refiere también a un equipo, a
modo de "kit", para el tratamiento de la obesidad,
comprendiendo, el citado kit, a) un primer componente que es un
inhibidor de lipasa y b) un segundo componente, que es glucomanan,
tal y como se define anteriormente, arriba, por ejemplo, en forma de
una dosificación unitaria, oral, la cual comprende, de una forma
preferible, a) de 1 a 100 unidades de dosis de orlistat, y b) de 1 a
100 unidades de dosis de un
glucomanan.
glucomanan.
Otra forma de presentación de la presente
invención, se refiere a un equipo a modo de kit para el tratamiento
de la obesidad, comprendiendo, el citado equipo a modo de kit, a) un
primer componente el cual es un inhibidor de lipasa, y b) un
segundo componente, que es un glucomanan en forma de dosis unitarias
orales.
La presente invención, se refiere asimismo al
uso de la composición, tal y como se define anteriormente, arriba,
en la fabricación de medicamentos de utilidad para el tratamiento y
la prevención de la obesidad y a la utilización de un inhibidor de
lipasa, tal y como se define anteriormente, arriba, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y la prevención
de la obesidad, en un paciente, que está también recibiendo
tratamiento con glucomanan, tal y como se define anteriormente,
arriba. Este uso de glucomanan e inhibidor de lipasa, se refiere al
uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento y la
prevención de la obesidad. Adicionalmente a ello la invención, se
refiere a un procedimiento para el tratamiento de la obesidad en un
humano que se encuentra en la necesidad de dicho tratamiento, el
cual comprende la administración, al humano, de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa y una cantidad
terapéuticamente efectiva de glucomanan, tal y como se define
anteriormente, arriba. El procedimiento, se refiere a la
administración simultánea, separada o secuencial de los compuestos.
Una forma de presentación adicional de la presente invención, es un
inhibidor de lipasa y glucomanan o kojac, tal y como se define
anteriormente, arriba, como una combinación preparada para el uso
simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento y la
prevención de la obesidad. La invención, se refiere también al uso
de glucomanan o konjac, tal y como se define anteriormente, arriba,
en la fabricación de medicamentos de utilidad para el tratamiento y
prevención de efectos secundarios gastrointestinales, seleccionados
de entre el grupo del manchado aceitoso, masas volumétricas
grasosas/aceitosas, urgencia fecal, defecación incrementada e
incontinencia fecal, y a un procedimiento para le tratamiento o la
prevención de efectos secundarios gastrointestinales, seleccionados
de entre el grupo del manchado aceitoso, masas volumétricas
grasosas/aceitosas, urgencia fecal, defecación incrementada e
incontinencia fecal, en un humano que se encuentra en la necesidad
de tal tipo de tratamiento, el cual comprende, la administración al
humano, de una cantidad terapéuticamente efectiva de konjac o
glucomanan, tal y como se define anteriormente, arriba.
Adicionalmente, la invención, se refiere a un inhibidor de lipasa y
glucomanan o konjac, tal y como se define anteriormente, arriba,
para el uso simultáneo, separado o secuencial, para el tratamiento y
prevención de la
obesidad.
obesidad.
La invención, se entenderá de una forma mejor,
mediante la referencia a los ejemplos que se facilitan a
continuación, los cuales ilustran la invención que aquí se
describe.
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 1, muestra emulsiones de test de
ensayo de konjac, después de centrifugación a 3100 g, durante unos
transcursos de tiempo t = 1 minuto (a), y t = 300 minutos (b),
respectivamente. Después de un tiempo de centrifugación de t = 300
minutos, únicamente se observa una débil estabilización de la
emulsión, en emulsiones que contienen konjac en concentraciones
mayores de un 1,5% (peso/peso).
La figura 2, muestra emulsiones de test de
ensayo de konjac, después de centrifugación a 3100 g, durante unos
transcursos de tiempo t = 1 minuto (a), y t = 300 minutos (b),
respectivamente. Las emulsiones, contenían un 1,0% (peso/peso) de
konjac, a diferentes valores pH. Después de un tiempo de
centrifugación de t = 300 minutos, se observó una menor
estabilización, a valores pH 6 y pH 7, respectivamente. Para todas
las otras emulsiones, se observó una coalescencia extensiva.
La figura 3: muestra el efecto de reducción de
aceite libre de diferentes tipos de glucomanan, en % relativo a
controles (datos como medias \pm SE).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se ha observado ahora, de una forma
sorprendente, el hecho de que, el glucomanan, es activo en la
reducción de los efectos gastrointestinales adversos (GI - AE),
comúnmente observados después de la administración de un inhibidor
de lipasa, tal como el orlistat.
Se procedió a examinar la interacción de konjac
(fuente de glucomanan) con agua y aceite, mediante un test de
ensayo de absorción. Se pusieron en contacto muestras del compuesto,
con o bien ya sea aceite de soja, o bien ya sea un fluido
intestinal simulado (SIF - del inglés, simulated intestinal fluid -
tampón fosfato sin pancreatina) y se incubaron durante un
transcurso de tiempo de 24 horas, a una temperatura de 37ºC. Se
separó el líquido remanente del material sólido, por mediación de
centrifugación (3 x 5 minutos a 3100 g). Mientras que se observó un
hinchamiento significativo en el SIF del polímero, no aconteció
ningún hinchamiento en el aceite de soja. La capacidad de absorción
de SIF y aceite de soja del konjac, se calculó a 4,8 g/g y 0,5 g/g,
respectivamente. La reducida cantidad de enlace de aceite, demuestra
su pobre lipofilicidad.
Se procedió a probar el comportamiento de
coalescencia de las emulsiones estabilizadas con konjac, utilizando
un procedimiento centrífugo. Con este procedimiento in vitro,
se examinaron ambos parámetros consistentes en la estabilidad de
las emulsiones, dependientes de la concentración y del valor pH. Los
resultados de estos estudios de estabilidad, se encuentran
recopilados en las tablas 1 y 2. El uso de konjac, en un porcentaje
inferior a un 0,5% (peso/peso), reveló emulsiones muy inestables que
daban como resultado una rápida separación de fase aceite/agua
(tabla 1). Incluso a concentraciones de konjac de un 1,0%
(peso/peso), las emulsiones permanecieron algo inestables y se
obtuvo una clara separación de fase, después de un transcurso de
tiempo de 10 minutos de centrifugación. Únicamente las emulsiones
que contenían más de un 1,0% (peso/peso), mostraban, después de
tiempos de centrifugación de hasta t = 300 minutos, una estabilidad
media, con la emulsión prácticamente rota
(figura 1).
(figura 1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 1, muestra emulsiones de test de
ensayo de konjac, después de centrifugación a 3100 g, durante unos
transcursos de tiempo t = 1 minuto (a), y t = 300 minutos (b),
respectivamente. Después de tiempos de centrifugación de t = 300
minutos, únicamente se observa una débil estabilización de la
emulsión, en emulsiones que contenían konjac, en concentraciones
mayores de un 1,5% (peso/peso).
Con objeto de investigar las estabilidad de las
emulsiones a diferentes valores pH, se procedió a preparar
emulsiones con concentraciones constantes de c = 1,0% (peso/peso),
que cubrían la gama comprendida entre 4 a 9 (tabla 2). Se observó,
en ambos extremos de valores pH de 4 y 9, una emulsión muy pobre de
las emulsiones de test de ensayo, dando como resultado un
estratificado instantáneo de la fase de aceite. Mientras que, a
unos valores pH de 8, reducidos tiempos de centrifugación de menos
de 30 minutos condujeron también a una rotura completa de la
emulsión, las emulsiones a un valor pH = 5, revelaron una
estabilidad ligeramente mayor. Aquí, la coalescencia, aconteció a
tiempos de centrifugación mayores de 60 minutos. El pH óptimo, en
términos de estabilidad de la emulsión, se observó que era el
correspondiente a uno valores pH ácido a neutro (valores pH de 6
-7).
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 2, muestra emulsiones de test de
ensayo de konjac, después de centrifugación a 3100 g, durante unos
transcursos de tiempo t = 1 minuto (a), y t = 300 minutos (b),
respectivamente. Las emulsiones, contenían un 1,0% (peso/peso) de
konjac, a diferentes valores pH. Después de un tiempo de
centrifugación de t = 300 minutos, se observó una menor
estabilización de las emulsiones, a valores pH 6 y pH 7,
respectivamente. Para todas las otras emulsiones, se observó una
coalescencia extensiva.
Se procedió a preparar soluciones de konjac con
concentraciones de 0,01%, 0,1%, 0,5%, 1,0%, 1,5% y 2,0% (peso/peso),
en fluido intestinal simulado (SIF), sin pancreatina, en
concordancia con el documento USP XXII, página 1789 (pH = 7,5,
tampón de dihidrogenofosfato potásico). A 18 g de esta solución, se
le añadieron 2 g de aceite de soja (FLUKA, 85471), lo cual
proporcionó una concentración final de aceite con respecto a la
fase acuosa de un 10% peso/peso. El aceite de soja, no se purificó y
se utilizó tal y como se recibió. Se procedió, a continuación, a
preparar emulsiones, utilizando un aparato de homogeneización
Miccra, a una velocidad angular de 28.000 revoluciones por minuto,
(nivel E) y un tiempo de homogeneización de 1 minuto. A título de
referencia, se procedió a utilizar mezclas de aceite de soja y
tampón fosfato, sin la adición de un tensioactivo. El teñido de la
emulsión con rojo nilo (nile red) y el subsiguiente análisis bajo un
microscopio óptico, reveló el hecho de que, las emulsiones, eran
del tipo aceite en agua. La realización de un análisis de las
gotitas de tamaño medio, después de la preparación utilizando un
aparato Galai CIS-1, proporcionó valores de
típicamente 20 - 30 \mum. Se procedió a llenar capilaridades de
vidrio de una altura de aproximadamente 95 mm y un diámetro de
aproximadamente 1,7 mm (espesor del vidrio, aproximadamente 0,8 mm),
hasta aproximadamente 6,5 cm, con las emulsiones preparadas, por
mediación de una jeringa, y se centrifugó a una velocidad máxima de
5000 revoluciones por minuto (Eppendor, Centrifuge 5403, Rotor Nº
16A4-44), lo cual corresponde a un fuerza
centrífuga de 3100 g (fondo de la capilaridad de vidrio). Con objeto
de registrar el proceso de desemulsión, el proceso de
centrifugación, se interrumpió a intervalos de tiempo definidos (t =
1, 10, 40, 70, 100, 130, 160, 220, 300 minutos) y, las
capilaridades, se emplazaron en un escaner óptico, que operaba en
modo de transición (Densímetro de imagen del tipo
Bio-Rad GS-700 Imaging Densiometer).
La distancia entre los capilares, se mantuvo constante por
mediación de un soporte de muestras realizado en la casa. Todas las
mediciones, se llevaron a cabo a la temperatura ambiente.
\newpage
Ejemplo
2
Para someter a test de ensayo a substancias que
mejoran los efectos secundarios relacionados con el aceite
asociados con el tratamiento con orlistat, se desarrolló un modelo
humano agudo.
Voluntarios sanos, recibieron el orlistat solo,
o en combinación con la substancia sometida a test de ensayo,
durante 3 comidas consecutivas (test de ensayo de 3 comidas). Las
formulaciones de orlistat modificadas, se proporcionaron a los
voluntarios, con objeto de registrar los efectos secundarios. El
efecto secundario relacionado con el aceite más severo, es el
manchado aceitoso (pérdida incontrolada de aceite). Este efecto
secundario, es dificultoso de cuantificar de una forma apropiada en
un modelo agudo, no obstante, en algunos voluntarios, se observó
una separación simultánea de grasa procedente de volúmenes formados.
Esta cantidad de grasa, denominada aceite libre (que contiene
principalmente triglicéridos), se aisló y se pesó.
La cantidad de aceite libre, se utilizó como un
marcador sustituto para el manchado aceitoso, puesto que éste se
considera como necesario para la apariencia de manchado
aceitoso.
Se llevaron a cabo dos estudios clínicos para
investigar los efectos modificantes de eventos gastrointestinales
adversos de numerosas substancias. Aparece el hecho de que, los
voluntarios, muestran una sensibilidad individual a los efectos
secundarios gastrointestinales relacionados con el orlistat. Así,
por lo tanto, cada voluntario, se utilizó como su propio control
(tratamiento con orlistat sólo). Los voluntarios que mostraban una
débil sensibilidad a los efectos secundarios con orlistat, se
excluyeron de las evaluaciones del test de ensayo. Para un
voluntario dado, una substancia se considera como positiva, cuando
la cantidad de aceite libre, se reduce a menos de un 50%, comparado
con el valor de control (orlistat sólo).
Se procedió a someter a test de ensayo el
glucomanan, como materia en polvo de konjac. La materia en polvo de
konjac, se obtiene a partir de la raíz de un árbol
(Amorphophallus konjac), y ésta es la fuente natural de
glucomanan. Esta substancia, se sometió a test de ensayo en el
modelo de efectos laterales agudos, a una dosificación de 4
g/harina. De entre los 5 voluntarios sometidos a test de ensayo (2
durante el test de ensayo BP 16191, 3 durante el test de ensayo NP
16227/brazo 2), 4 tuvieron un decrecimiento de por lo menos un 50%
de aceite libre generado sin GINCA (véase el apéndice 2, tabla 2).
Los voluntarios tratados con glucomanan/orlistat, no tenían un
decrecimiento de excreción de grasa, (comparado con los voluntarios
tratados con orlistat sólo, datos no mostrados), sugiriendo que no
existía una interacción del glucomanan con el orlistat. No se
asociaron mayores AEs (efectos secundarios agudos) con el
tratamiento con glucomanan.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Los resultados procedentes de los experimentos
in vitro, se apoyaron adicionalmente mediante estudios
llevados a cabo con un modelo de ratón in vivo. El
experimento, se basa en la observación del hecho de que, los ratones
bajo el efecto de una dieta altamente grasa, con tratamiento
mediante orlistat u otro inhibidor de lipasa, distribuyen el aceite
libre excretado sobre sus pieles, mientras se cuidan. Se examinaron
varios tipos y formulaciones de glucomanan en cuanto a su capacidad
para reducir o eliminar la producción de aceite libre. Los
resultados obtenidos, se muestran en la figura 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1. Mezclar orlistat, celulosa microcristalina y
glicolato de almidón y sodio, en un mezclador apropiado.
2. Granular con una solución de
polivinilpirrolidona y laurilsulfato de sodio, en agua
purificada.
3. Pasar la granulación a través de una
extrusionadora, y pasar al extrusionado a través de un esferonizador
para formar gránulos (granza).
4. Secar los gránulos a una temperatura de
30ºC.
5. Añadir talco y mezclar.
6. Llenar en cápsulas de gelatina duras.
\newpage
B)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1. Mezclar orlistat, celulosa microcristalina y
glicolato de almidón y sodio, en un mezclador apropiado.
2. Granular con una solución de
polivinilpirrolidona y laurilsulfato de sodio, en agua
purificada.
3. Pasar la granulación a través de una
extrusionadora, y pasar al extrusionado a través de un esferonizador
para formar gránulos (granza).
4. Secar los gránulos a una temperatura de
30ºC.
5. Añadir talco y mezclar.
6. Llenar en cápsulas de gelatina duras.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
C)
\newpage
\global\parskip0.850000\baselineskip
1. Mezclar orlistat, celulosa microcristalina y
glicolato de almidón y sodio, en un mezclador apropiado.
2. Granular con una solución de
polivinilpirrolidona y laurilsulfato de sodio, en agua
purificada.
3. Pasar la granulación a través de una
extrusionadora, y pasar al extrusionado a través de un esferonizador
para formar gránulos (granza).
4. Secar los gránulos a una temperatura de
30ºC.
5. Añadir talco y mezclar.
6. Llenar en cápsulas de gelatina duras.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
1. Mezclar el glucomanan, el sorbitol y la
lactosa en un mezclador apropiado.
2. Pasar la mezcla en forma de polvo a través de
un tamiz.
3. Añadir talco y estearilfumarato de sodio y
mezclar.
4. Comprimir directamente la mezcla en polvo
para convertirla en una tableta masticable.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
1. Llenar glucomanan en un mezclador apropiado
de alto cizallamiento.
2. Granular con una solución/suspensión coloidal
de aspartamo y beta-caroteno en agua purificada.
3. Secar los gránulos a una temperatura de
60ºC.
4. Pasar el granulado seco a través de un
tamiz.
5. Llenar en bolsitas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
1. Mezclar el glucomanan, la lactosa, la
celulosa microcristalina y el glicolato de almidón y sodio, en un
mezclador apropiado.
2. Disolver el laurilsufato de sodio y la
polivinil-pirrolidona, en agua purificada.
3. Pasar la granulación a través de una
extrusionadora, y pasar al extrusionado a través de un esferonizador
para formar gránulos (granza).
4. Secar los gránulos a una temperatura de
30ºC.
5. Añadir talco y mezclar.
6. Comprimir los gránulos para formar una
tableta masticable.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
1. Mezclar el orlistat, el glucomanan, la
lactosa, la celulosa microcristalina y el glicolato de almidón y
sodio, en un mezclador apropiado.
2. Disolver el laurilsufato de sodio y la
polivinil-pirrolidona, en agua purificada.
3. Granular con el líquido.
5. Pasar la granulación a través de una
extrusionadora, y pasar al extrusionado a través de un esferonizador
para formar gránulos (granza).
6. Secar los gránulos a una temperatura de
30ºC.
5. Añadir talco y mezclar.
10. Comprimir los gránulos para formar una
tableta masticable.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
1. Mezclar el orlistat, el glucomanan y la
sacarosa en un mezclador apropiado.
2. Mezclar en varias porciones con la mezcla de
beta-caroteno y dióxido de silicio.
3. Llenar en bolsitas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
1. Mezclar el orlistat, el glucomanan, la
lactosa, la celulosa microcristalina y el glicolato de almidón y
sodio, en un mezclador apropiado.
2. Granular con una solución/suspensión coloidal
de laurilsufato y aspartamo, en agua purificada.
3. Pasar el granulado a través de un tamiz.
4. Secar los gránulos a una temperatura de
30ºC.
5. Pasar los gránulos secos a través de un
tamiz.
6. Mezclar con talco y estearato magnésico.
7. Comprimir a una tableta masticable.
Claims (29)
1. Una composición farmacéutica que comprende de
5 1000 mg de inhibidor de lipasa y de 0,5 a 10 g de glucomanan.
2. La composición de la reivindicación 1, que
comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables
3. La composición farmacéutica de las
reivindicaciones 1 ó 2, en donde el glucomanan se proporciona en
forma de konjac.
4. La composición farmacéutica de la
reivindicación 3, en donde, el konjac, contiene por lo menos un 80%
de glucomanan.
5. La composición farmacéutica de la
reivindicación 4, en donde, el konjac, contiene por lo menos un 90%
de glucomanan.
6. La composición farmacéutica según las
reivindicaciones 3 a 5, en donde, el konjac o glucomanan se
proporciona de harina de konjac.
7. La composición según las reivindicaciones 1 a
6, en donde, el inhibidor de lipasa, es orlistat.
8. La composición según la reivindicación 7, que
comprende de 0,5 a 8 g de glucomanan.
9. La composición según la reivindicación 8, la
cual comprende de 0,5 a 6 g de glucomanan.
10. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en donde, el excipiente farmacéuticamente
aceptable, se selecciona de entre el grupo consistente en cargas,
tensioactivos, desintegrantes, ligantes, lubricantes, mejoradores de
la fluidez, edulcorantes, y colorantes.
11. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, que comprende:
- a)
- de 5 a 1000 mg de inhibidor de lipasa;
- b)
- de 0,5 a 10 g de glucomanan; y
opcionalmente, excipientes farmacéuticamente
aceptables seleccionados del grupo de 0,1 g a 10 g de cargas, de
0,05 a 5,0 g de surfactantes (tensioactivos), de 0,05 a 2,0 g de
desintegrantes, de 0,02 a 5,0 g de ligante, de 0,001 a 1,0 g de
lubricantes, de 0,1 a 5,0 g de mejoradores de la fluidez, de 0,01 a
a 4,0 g de edulcorantes, y de 0,001 a 0,5 g de colorantes.
12. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, que comprende, a) de 0,1 a 20% (peso/peso)
de inhibidor de lipasa; b) de 10 a 75% (peso/peso) de glucomanan, y
opcionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables,
seleccionados del grupo de 0,1 a 20% (peso/peso) de cargas, de 0,1 a
10% (peso/peso) de tensioactivos, de 0,1 a 10% (peso/peso) de
desintegrantes, de 0,1 a 10% (peso/peso) de ligante, de 0,1 a 10%
(peso/ peso) de lubricantes, de 0,1 a 10% (peso/peso) de mejoradores
de fluidez, de 0,1 a 10% (peso/peso) de edulcorantes, y de 0,1 a 5%
(peso/peso) de colorantes.
13. La composición según las reivindicaciones 10
a 12, en donde, el inhibidor de lipasa, es orlistat.
14. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, que comprende de 10 a 500 mg de inhibidor
de lipasa.
15. La composición según las reivindicaciones 1
a 14, que comprende de 20 a 100 mg de inhibidor de lipasa.
16. La composición según las reivindicaciones 1
a 14, que comprende de 10 a 360 mg de orlistat.
17. La composición según las reivindicaciones 1
a 14, que comprende de 30 a 120 mg de orlistat.
18. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, que comprende de 40 a 80 mg de
orlistat.
19. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, que comprende de 0,5 a 8 g de
glucomanan.
20. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, que comprende de 0,5 a 6 g de
glucomanan.
\newpage
21. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, para uso en el tratamiento y la prevención
de la obesidad.
22. Un procedimiento para la preparación de una
composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21,
que comprende el mezclado del inhibidor de lipasa con glucomanán y,
opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables.
23. Equipo a modo de kit, para el tratamiento de
la obesidad, comprendiendo, el citado equipo a modo de kit, a) un
primer componente que es de 5 a 1000 mg de inhibidor de lipasa y, b)
un segundo componente que es de 0,5 a 10 g de glucomanan, en formas
de dosificación unitarias, orales.
24. El uso de una composición según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en la fabricación de
medicamentos, de utilidad para el tratamiento y la prevención de la
obesidad.
25. El uso de un inhibidor de lipasa según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y la prevención de la obesidad, en
un paciente el cual está también recibiendo tratamiento con
glucomanan, tal y como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24.
26. El uso según la reivindicación 25, para el
uso simultáneo, separado o secuencial, para el tratamiento y
prevención de la obesidad.
27. Un inhibidor de lipasa y glucomanan o
konjac, tal y como se define en las reivindicaciones 1 a 23, para
el uso simultáneo, separado o secuencial, para el tratamiento y la
prevención de la obesidad.
28. Un inhibidor de lipasa y glucomanan o
konjac, como se define en las reivindicaciones 1 a 20, como un
preparado combinado para el uso simultáneo, separado o secuencial
para el tratamiento y prevención de la obesidad.
29. El uso de glucomanan o konjac, como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la
fabricación de medicamentos de utilidad para el tratamiento y la
prevención de efectos secundarios gastrointestinales, asociados con
la administración de un inhibidor de lipasa, seleccionados de entre
el grupo consistente en el manchado aceitoso, masas volumétricas
grasosas/aceitosas, urgencia fecal, defecación incrementada e
incontinencia fecal.
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