ES2330788T3

ES2330788T3 - Derivados de piperidin-4-il-amida y su uso como antagonistas del subtipo 5 del receptor sst.

Info

Publication number: ES2330788T3
Application number: ES06755285T
Authority: ES
Inventors: Alfred Binggeli; Andreas Christ; Luke Gideon Granville Green; Wolfgang Guba; Hans-Peter Maerki; Rainer Eugen Martin; Peter Mohr
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-06-02
Filing date: 2006-05-23
Publication date: 2009-12-15
Anticipated expiration: 2026-05-23
Also published as: CN101189226A; KR100962732B1; NO20076060L; ZA200710169B; EP1893603A1; RU2007148224A; PL1893603T3; KR20080008391A; AR054277A1; US20060276508A1; JP2008545730A; IL187426A; AU2006254256B2; IL187426A0; TW200716547A; PT1893603E; ATE445612T1; JP4949387B2; BRPI0611138A2; RU2403250C2

Abstract

Compuestos de la fórmula **(Ver fórmula)** en la que R1 se elige entre el grupo formado por etilo, 2-fluoretilo, isopropilo e isobutilo; R2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, cicloalquilo C3-7, -Ocicloalquilo C3-7, halógeno, halogeno-alquilo C1-7, -C(O)OR6, en el que R6 es alquilo C1-7, -NH-C(O)-R7, en el que R7 es alquilo C1-7, amino, fenilo, fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno- alquilo C1-7 y halogeno-alcoxi C1-7, piridilo, imidazolilo, triazolilo y pirrolilo; R3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi C1-7, amino, -NH-C(O)-R8, en el que R8 es alquilo C1-7, -O-bencilo y -O-tetrahidropiranilo; o R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo y R2 y R3 juntos son -CH=CHNH-; R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, piridilo y pirimidilo; R5 y R50 con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno o metilo; A se elige entre el grupo formado por fenilo; fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, alquilsulfonilo C1-7, -O-alquilsulfonilo C1-7, alquilsulfonil C1-7-alcoxi C2-7, hidroxi, alcoxi C1-7, -O-cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alcoxi C1-7, hidroxi-alquilo C1-7, hidroxi-alcoxi C2-7, dihidroxialcoxi C3-7, alcoxi C1-7-alcoxi C2-7, alcoxi C1-7-hidroxi-alcoxi C3-7, alquilamino C1-7, di(alquil C1-7)amino, amino-alcoxi C2-7, amino-alquilo C1-7, -C(O)NR10R11, -alquileno C1-7-C(O)NR10R11, -O-alquileno C1-7-C (O)NR10R11, -C(O)OR10, -alquileno C1-7-C(O)OR10, -O-alquileno C1-7-C(O)OR10, halógeno, ciano, halogeno- alquilo C1-7, halogeno-alcoxi C1-7, ciano-alcoxi C1-7, fluorfenilo, piridilo, tetrazolilo y tetrazolil-alcoxi C1-7; 1,3-benzodioxolilo; naftilo; pirimidinilo; piridilo; piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C1-7, alcoxi C1-7, amino, alquilamino C1-7, di(alquil C1-7)amino, cicloalquilamino C3-7, halógeno, ciano, morfolinilo, imidazolilo, y -NH-C(O)-R9, en el que R9 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-7, e indolilo; R10 y R11 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-7; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de piperidin-4-il-amida y su uso como antagonistas del subtipo 5 del receptor SST.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperidin-4-il-amida, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para prevenir y/o tratar la diabetes mellitus y otros trastornos.

La presente invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula general I

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en la que

R^{1}: se elige entre el grupo formado por etilo, 2-fluoretilo, isopropilo e isobutilo;

R^{2}: se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, -O-cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, halogeno-alquilo C_{1-7}, -C(O)OR^{6}, en el que R^{6} es alquilo C_{1-7}, -NH-C(O)-R^{7}, en el que R^{7} es alquilo C_{1-7}, amino, fenilo,

\quad: fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C_{1-7} y halogeno-alcoxi C_{1-7},

\quad: piridilo, imidazolilo, triazolilo y pirrolilo;

R^{3}: se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi C_{1-7}, amino, -NH-C(O)-R^{8}, en el que R^{8} es alquilo C_{1-7}, -O-bencilo y -O-tetrahidropiranilo; o

R^{2} y R^{3} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo y R^{2} y R^{3} juntos son -CH=CH-NH-;

R^{4}: se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, piridilo y pirimidilo;

R^{5} y R^{5'} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno o metilo;

A: se elige entre el grupo formado por fenilo;

\quad: fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alquilsulfonilo C_{1-7}, -O-alquilsulfonilo C_{1-7}, alquilsulfonil C_{1-7}-alcoxi C_{2-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, -O-cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alquilo C_{1-7}, hidroxi-alcoxi C_{2-7}, dihidroxi-alcoxi C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}-alcoxi C_{2-7}, alcoxi C_{1-7}-hidroxi-alcoxi C_{3-7}, alquilamino C_{1-7}, di(alquil C_{1-7})amino, amino-alcoxi C_{2-7}, amino-alquilo C_{1-7}, -C(O)NR^{10}R^{11}, -alquileno C_{1-7}-C(O)NR^{10}R^{11}, -O-alquileno C_{1-7}-C(O)NR^{10}R^{11}, -C(O)OR^{10}, -alquileno C_{1-7}-C(O)OR^{10}, -O-alquileno C_{1-7}-C(O)OR^{10}, halógeno, ciano, halogeno-alquilo C_{1-7}, halogeno-alcoxi C_{1-7}, ciano-alcoxi C_{1-7}, fluorfenilo, piridilo, tetrazolilo y tetrazolil-alcoxi C_{1-7};

\quad: 1,3-benzodioxolilo;

\quad: naftilo;

\quad: pirimidinilo;

\quad: piridilo;

\quad: piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, amino, alquilamino C_{1-7}, di(alquil C_{1-7})amino, cicloalquilamino C_{3-7}, halógeno, ciano, morfolinilo, imidazolilo, y -NH-C(O)-R^{9}, en el que R^{9} es alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7}, e indolilo;

R^{10} y R^{11} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-7};

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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Los compuestos de la fórmula I poseen actividad farmacéutica, en particular son moduladores de la actividad del receptor de la somatostatina. Más en concreto, los compuestos son antagonistas del receptor de somatostatina del subtipo 5 (SSTR5).

La diabetes mellitus es una enfermedad sistémica caracterizada por trastornos metabólicos que incluyen a la insulina, los hidratos de carbono, grasas y proteínas, y trastornos de la estructura y el funcionamiento de los vasos sanguíneos. El síntoma primario de la diabetes aguda es la hiperglucemia, acompañada a menudo por la glucosuria, la presencia de grandes cantidades de glucosa en la orina, y la poliuria, la excreción de grandes volúmenes de orina. En la diabetes crónica surgen síntomas adicionales, incluida la degeneración de las paredes de los vasos sanguíneos. Aunque son muchos los diferentes órganos humanos afectados por estos cambios vasculares, parece ser que los más susceptibles son los ojos y los riñones. Como tal, la diabetes mellitus de larga duración, incluso cuando se trata con insulina, es la principal causa de ceguera.

Hay tres tipos reconocidos de diabetes mellitus. La diabetes de tipo I o diabetes mellitus dependiente de la insulina (IDDM) se inicia típicamente la juventud; la cetosis se desarrolla en un período temprano de la vida con síntomas mucho más graves y tiene un pronóstico casi cierto de posteriores problemas vasculares. El control de la diabetes de tipo I es difícil y requiere la administración de insulina exógena. La diabetes de tipo II o diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) es resistente a la cetosis, se desarrolla por lo general en períodos posteriores de la vida, es más suave y su inicio es más gradual. La diabetes gestacional se relaciona con la diabetes de tipo II y se asocia con un riesgo creciente de posterior desarrollo de esta enfermedad. La diabetes de tipo III es la diabetes resultante de una mala nutrición.

La NIDDM es un estado patológico que constituye una seria amenaza para la salud de los ciudadanos del mundo occidental. La cifra de las NIDDM se sitúa por encima del 85% de la incidencia mundial de la diabetes y aproximadamente 160 millones de personas están padeciendo la NIDDM. Se espera que su incidencia aumente considerablemente en las próximas décadas, en especial en los países desarrollados. La NIDDM lleva asociada una morbididad y una mortalidad prematura resultante de complicaciones serias, p.ej. enfermedades cardiovasculares (G.C. Weir, J.L. Leahy, Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II) diabetes mellitus. Joslin's Diabetes Mellitus, 13ª ed. (coordinadores: C.R. Kahn, G.C. Weir), Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 240-264, 1994). La NIDDM se caracteriza por una hiperglucemia tanto en ayunas como postprandial resultante de las anomalías en la secreción de la insulina y en la acción de la insulina (G. C. Weir y col., lugar citado).

La hiperglucemia en pacientes que sufren la NIDDM puede tratarse inicialmente mediante una dieta, pero eventualmente la mayoría de pacientes de NIDDM tiene que tomar agentes antidiabéticos orales y/o inyecciones de insulina para normalizar sus niveles de glucosa en sangre. La introducción de agentes hipoglucémicos eficaces por vía oral ha sido un desarrollo importante en el tratamiento de la hiperglucemia por reducción de los niveles de glucosa en sangre. Actualmente, los agentes antidiabéticos de uso oral más empleados son las sulfonilureas, que actúan aumento la secreción de la insulina en el páncreas (H.E. Lebovitz, Oral antidiabetic agents. Joslin's Diabetes Mellitus, 13ª ed. (coordinadores: C.R. Kahn, G.C. Weir), Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 508-529, 1994), las biguanidas (p.ej. la metformina) que actúan en el hígado y en la periferia por mecanismos desconocidos (C.J. Bailey, R.C. Turner, N. Engl. J. Med. 334, 574-579, 1996) y las tiazolidinadionas (p.ej. rosiglitazone/Avandia®) que amplían los efectos de la insulina en los sitios diana periféricos (G.L. Plosker, D. Faulds, Drugs 57, 409-438, 1999). Estas terapias existentes, que constan de una gran variedad de derivados de biguanidas, sulfonilureas y tiazolidinadionas se están utilizando clínicamente como agentes hipoglucémicos. Sin embargo, las tres clases de compuestos tienen efectos secundarios. Las biguanidas, por ejemplo la metformina, son inespecíficas y en ciertos casos asociados con la acidosis láctica tienen efectos secundarios. Las biguanidas, por ejemplo la metformina, tienen que administrarse a lo largo de un período de tiempo prolongado, es decir no son adecuadas para una administración aguda (Bailey y col., lugar citado). Las sulfonilureas, a pesar de su buena actividad hipoglucémica, requieren un gran cuidado durante el uso porque a menudo provocan una hipoglucemia grave y son muy eficaces durante un período de aproximadamente diez años. Las tiazolidinadionas pueden provocar aumento de peso después de una administración crónica (Plosker y Faulds, lugar citado) y la troglitazone se ha asociado con la aparición de una disfunción hepática seria.

Por lo tanto existe una demanda significativa y creciente de fármacos antidiabéticos que tengan un nuevo mecanismo de acción, evitando los efectos secundarios producidos por las terapias conocidas. La hormona somatostatina (SST) se produce primariamente en el tracto intestinal y en el páncreas. Actúa además como neurotransmisora. Esta hormona interviene a través de su receptor en la regulación de otras hormonas diversas y en la inmunorregulación. La SST suprime en particular la secreción de la insulina en las células \beta del páncreas y la secreción del péptido 1 (GLP-1) de tipo glucagón en las células L. A su vez, el GLP-1 es uno de los estimuladores más potentes de la producción y secreción de insulina y es un factor trófico de las células \beta. Las células \beta y L expresan el receptor SST del subtipo 5 (SSTR5) y la acción agonista respecto a este receptor suprime la secreción de la insulina y del GLP-1 en modelos humanos y animales (p. ej. Y. Zambre, Z. Ling, M.C. Chen, X. Hou, C.W. Woon, M. Culler, J.E. Taylor, D.H. Coy, C. van Schravendijk, F. Schuit, D.G. Pipeleers y D.L. Eizirik, Biochem. Pharmacol. 57, 1159-1164, 1999; S.P. Fagan, A. Azizzadeh, S. Moldovan, M.K. Ray, T.E. Adrian, X. Ding, D.H. Coy y F.C. Brunicardi, Surgery 124, 254-258, 1998; M. Norman, S. Moldovan, V. Seghers, X.-P. Wang, F.J. DeMayo y F.C. Brunicardi, Ann. Surg. 235, 767-774, 2002; T.A. Tirone, M.A. Norman, S. Moldovan, F.J. DeMayo, X.-P. Wang, F.C. Brunicardi, Pancreas 26, e67-73, 2003; M.Z. Strowski, M. Köhler, H.Y. Chen, M.E. Trumbauer, Z. Li, D. Szalcowski, S. Gopal-Truter, J.K. Fisher, J.M. Schaeffer, A.D. Blake, B.B. Zhang, H.A. Wilkinson, Mol. Endocrinol. 17, 93-106, 2003).

Por consiguiente, la acción antagonista contra el efecto de la SST conducirá a concentraciones de insulina más elevadas en plasma. En pacientes que sufren trastornos de tolerancia de glucosa y NIDDM, una concentración más elevada de insulina en plasma equivaldrá a moderar los peligros de la hiperglucemia y por ello reducirá el riesgo de lesión de tejidos. Si tales antagonistas del SSTR5 son suficientemente selectivos con respecto a los cuatro receptores restantes de la SST, se espera que tengan poca influencia en la secreción de otras hormonas. En particular, la selectividad con respecto al receptor de la SST del subtipo 2 evita la influencia en la secreción del glucagón (K. Cejvan, D.H. Coy, S. Efendic, Diabetes 52, 1176-1181, 2003; M.Z. Strowski, R.M. Parmar, A.D. Blake, J.M. Schaeffer, Endocrinology 141, 111-117, 2000). Es ventajoso con respecto a las terapias establecidas el mecanismo dual de acción para aumentar la secreción de insulina: directamente sobre las células \beta del páncreas e indirectamente a través de la liberación del GLP-1 en las células L. Además, los ratones knockout SSTR5 manifiestan una sensibilidad mayor a la insulina que compañeros de camada (Strowski, Kohler y col., lugar citado). Por lo tanto, los antagonistas del SSTR5 podrían tener el potencial de influir beneficiosamente en la resistencia a la insulina de pacientes que padecen la NIDDM. Resumiendo, los antagonistas del SSTR5 se espera que tengan una influencia beneficiosa en la NIDDM, el subyacente trastorno de la glucosa en ayunas y el trastorno de la tolerancia de glucosa, así como las complicaciones de la diabetes mellitus de larga duración que se controle de modo insuficiente.

Se conoce el GLP-1 como regulador endógeno de la ingestión de comida que reduce el apetito, tal como se ha demostrado en animales de laboratorio, voluntarios sanos y pacientes de la NIDDM (E. Näslund, B. Barkeling, N. King, M. Gutniak, J.E. Blundell, J.J. Holst, S. Rössner, P.M. Hellström, Int. J. Obes. 23, 304-311, 1999; J.-P. Gutzwiller, B. Göke, J. Drewe, P. Hildebrand, S. Ketterer, D. Handschin, R. Winterhalder, D. Conen, C. Beglinger, Gut 44, 81-88, 1999; J.-P. Gutzwiller, J. Drewe, B. Göke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. Lareida, C. Beglinger, Am. J. Physiol. 276, R1541-1544, 1999; M.D. Turton, D. O'Shea, I. Gunn, S.A. Beak, C.M. Edwards, K. Meeran, S.J. Choi, G. M. Taylor, M.M. Heath, P.D. Lambert, J.P. Wilding, D.M. Smith, M.A. Ghatei, J. Herbert, S.R. Bloom, Nature 379, 69-72, 1996; A. Flint, A. Raben, A. Astrup, J.J. Holst, J. Clin. Invest. 101, 515-520, 1998; M.B. Toft-Nielsen, S. Madsbad, J.J. Holst, Diabetes Care 22, 1137-1143, 1999); por lo tanto, un GLP-1 elevado contrarrestará también la obesidad, un síntoma típico asociado con y que conduce a la NIDDM. Por consiguiente, los antagonistas de SSTR5 pueden ser útiles para prevenir y tratar la obesidad.

El GLP-1 es co-secretado con el GLP-2, es decir, está también regulado por consiguiente por la SST a través del SSTR5 (L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, P.N. Jørgensen, J.J. Holst, Am. J. Phys. 278, E1010-1018, 2000). El GLP-2 es enterotrófico y beneficioso en pacientes que sufren mala absorción por determinadas causas, como pueda ser el síndrome de intestino corto (D.G. Burrin, B. Stoll, X. Guan, Domest. Anim. Endocrinol. 24, 103-122, 2003; K.V. Haderslev, P.B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H.A. Sorensen, J. Graff, B.S. Hansen, F. Tofteng, S.S. Poulsen, J.L. Madsen, J.J. Holst, M. Staun, P.B. Mortensen, Scand. J. Gastroenterol. 37, 392-398, 2002; P.B. Jeppesen, J. Nutr. 133, 3721-3724, 2003).

Además, está cada vez más claro el rol de la SST en las células inmunes y la expresión del SSTR5 en linfocitos T activados (T. Talme, J. Ivanoff, M. Hägglund, R.J.J. van Neerven, A. Ivanoff, K.G. Sundqvist, Clin. Exp. Immunol. 125, 71-79, 2001; D. Ferone, P.M. van Hagen, C. Semino, V.A. Dalm, A. Barreca, A. Colao, S.W.J. Lamberts, F. Minuto, L.J. Hofland, Dig. Liver Dis. 36, S68-77, 2004; C.E. Ghamrawy, C. Rabourdin-Combe, S. Krantic, Peptides 20, 305-311, 1999). Por consiguiente, los antagonistas del SSTR5 pueden ser valiosos para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por un trastorno del sistema inmunológico, por ejemplo la enfermedad del intestino
inflamatorio.

La US 2004/0006089 describe 4-amino piperidinas que tienen una afinidad para los receptores de somastatina.

Es, pues, un objeto de la presente invención el desarrollo de antagonistas selectivos que actúen directamente sobre el SSTR5. Dichos antagonistas son útiles como sustancias terapéuticamente activas, en particular para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación del receptor del subtipo 5 de la SST.

En la presente descripción, el término "alquilo", solo o en combinación con otros restos, significa un resto hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con preferencia especial de uno a diez átomos de carbono.

El término "alquilo inferior" o "alquilo C_{1-7}", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, con preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C_{1-7} de cadena lineal o ramificada son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo y los isómeros del heptilo, con preferencia el metilo y el etilo y con preferencia especial los grupos que se ejemplifican en esta descripción.

El término "alquileno inferior" o "alquileno C_{1-7}", solo o en combinación, significa un resto hidrocarbilo alifático saturado divalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, con preferencia especial de 1 a 3 átomos de carbono. Los alquilenos C_{1-7} incluyen a los grupos (CH_{2})_{n}, en los que n es un número de 1 a 7, pero también los grupos de cadena ramificada, por ejemplo el -C(CH_{2})_{2}-.

El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo C_{3-7}" significa un grupo carbocíclico saturado de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

El término "alcoxi" significa el grupo R'-O-, en el que R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" o "alcoxi C_{1-7}" significa el grupo R'-O-, en el que R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior son p.ej. metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, con preferencia metoxi y etoxi y con preferencia especial los grupos ejemplificados en esta descripción.

El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo e yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo.

El término "halogenoalquilo inferior" o "halogeno-alquilo C_{1-7}" indica grupos alquilo inferior, ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenados preferidos están el trifluormetilo, difluormetilo, fluormetilo, 2-fluoretilo, 2,2,2-trifluoretilo y clorometilo, siendo especialmente preferidos el trifluormetilo y el 2-fluoretilo.

El término "halogenoalcoxi inferior" o "halogeno-alcoxi C_{1-7}" significa grupos alcoxi inferior, ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Entre los grupos alcoxi inferior halogenados preferidos están el trifluormetoxi, difluormetoxi, fluormetoxi y clorometoxi, siendo especialmente preferido el trifluormetoxi.

El término "alquilsulfonilo" indica un grupo R'-SO_{2}-, en el que R' es alquilo. El término "alquilsulfonilo inferior" o "alquilsulfonilo C_{1-7}" indica un grupo R'-SO_{2}-, en el que R' es alquilo inferior. Los ejemplos de grupos alquilsulfonilo inferior son p.ej. metilsulfonilo o etilsulfonilo.

El término "alquilsulfonil-alcoxi inferior" o "alquilsulfonil C_{1-7}-alcoxi C_{1-7}" indica grupos alcoxi inferior ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un grupo alquilsulfonilo, ya definido antes. Un grupo alquilsulfonil-alcoxi inferior preferido es el metilsulfonilmetoxi.

El término "cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-7}" indica grupos alcoxi inferior, ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un grupo cicloalquilo, ya definido antes.

El término "alquilamino" o "alquilamino C_{1-7}" indica un grupo -NHR', en el que R' es alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Un grupo alquilamino inferior preferido es el metilamino.

El término "dialquilamino" o "di(alquil C_{1-7})-amino" indica un grupo -NR'R'', en el que R' y R'' son alquilo inferior y el término "alquilo inferior" tiene el significado definido anteriormente. Un grupo dialquilamino preferido es el dimetilamino.

El término "cicloalquilamino" o "cicloalquilamino C_{3-7}" indica un grupo -NHR'', en el que R'' es un grupo cicloalquilo ya definido antes. Un grupo cicloalquilamino preferido es el ciclopropilamino.

El término "hidroxialquilo inferior" o "hidroxialquilo C_{1-7}" indica un grupo alquilo inferior, ya definido antes, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Los grupos hidroxialquilo preferidos son el hidroximetilo y el 2-hidroxietilo.

El término "hidroxialcoxi inferior" o "hidroxi-alcoxi C_{2-7}" indica un grupo alcoxi inferior, ya definido antes (pero que tiene por lo menos 2 átomos de carbono), en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un grupo hidroxi.

El término "dihidroxi-alcoxi C_{3-7}" indica un grupo alcoxi inferior, ya definido antes (pero que tiene por lo menos 3 átomos de carbono), en el que dos átomos de hidrógeno pertenecientes a diferentes átomos de carbono del grupo alcoxi inferior se han reemplazado por grupos hidroxi. Un grupo dihidroxialcoxi preferido es el 2,3-dihidroxipropoxi.

El término "alcoxi C_{1-7}-alcoxi C_{2-7}" indica un grupo alcoxi inferior, ya definido antes (pero que tiene por lo menos 2 átomos de carbono), en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno de del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un grupo alcoxi inferior, ya definido antes.

El término "alcoxi C_{1-7}-hidroxi-alcoxi C_{3-7}" indica un grupo alcoxi inferior, ya definido antes (pero que tiene por lo menos 3 átomos de carbono), en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un grupo alcoxi inferior, ya definido antes, y un átomo de hidrógeno unido a otro átomo de carbono del grupo alcoxi se ha reemplazado por un grupo hidroxi.

El término "ciano-alcoxi C_{1-7}" indica un grupo alcoxi inferior, ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un grupo ciano. Un grupo cianoalcoxi preferido es el cianometoxi.

El término "tetrazolil-alcoxi C_{1-7}" indica un grupo alcoxi inferior, ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi inferior se ha reemplazado por un grupo tetrazolilo.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa aquellas sales que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres o de los ácidos libres y que no son indeseables en sentido biológico ni en ningún otro sentido. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, con preferencia ácido clorhídrico o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Estas sales pueden obtenerse además por adición de una base inorgánica o de una base orgánica sobre un ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a: las sales de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio y de magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a: sales de aminas primaras, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina y similares. El compuesto de la fórmula I puede estar también presente en forma de zwitterión. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I son con preferencia especial sales clorhidrato.

Los compuestos de la fórmula I estar además solvatados, p.ej. hidratados. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de fabricación o puede tener lugar p.ej. como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto de la fórmula I inicialmente anhidro (hidratación). El término sales farmacéuticamente aceptables incluye también los solvatos fisiológicamente aceptables.

"Isómeros" son compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza y el orden de sus átomos o en la disposición de dichos átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denominan "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que son imágenes especulares que coinciden exactamente cuando se ponen uno sobre otro se denominan "enantiómeros" o, en ocasiones, isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral".

En detalle, la presente invención se refiere a la fórmula general I

2

en la que

\quad: piridilo, imidazolilo, triazolilo y pirrolilo;

\global\parskip0.950000\baselineskip

R^{5} y R^{5'} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno o metilo;

A: se elige entre el grupo formado por fenilo;

\quad: fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alquilsulfonilo C_{1-7}, -O-alquilsulfonilo C_{1-7}, alquilsulfonil C_{1-7}-alcoxi C_{2-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, -O-cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alquilo C_{1-7}, hidroxi-alcoxi C_{2-7}, dihidroxi-alcoxi C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}-alcoxi C_{2-7}, alcoxi C_{1-7}-hidroxi-alcoxi C_{3-7}, alquilamino C_{1-7}, di(alquil C_{1-7})amino, amino-alcoxi C_{2-7}, amino-alquilo C_{1-7}, -C(O)NR^{10}R^{11}, -C_{1-7}-alquil-C(O)NR^{10}R^{11}, -O-C_{1-7}-alquil-C(O)NR^{10}R^{11}, -C(O)OR^{10}, -C_{1-7}-alquil-C(O)OR^{10}, -O-C_{1-7}-alquil-C(O)OR^{10}, halógeno, ciano, halogeno-alquilo C_{1-7}, halogeno-alcoxi C_{1-7}, ciano-alcoxi C_{1-7}, fluorfenilo, piridilo, tetrazolilo y tetrazolil-alcoxi C_{1-7};

\quad: 1,3-benzodioxolilo;

\quad: naftilo;

\quad: pirimidinilo;

\quad: piridilo;

R^{10} y R^{11} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-7};

y a las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

Un grupo de compuestos preferidos de la fórmula I de la presente invención es el formado por aquellos, en los que A es fenilo o

fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alquilsulfonilo C_{1-7}, -O-alquilsulfonilo C_{1-7}, alquilsulfonil C_{1-7}-alcoxi C_{2-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, -O-cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alquilo C_{1-7}, hidroxi-alcoxi C_{2-7}, dihidroxi-alcoxi C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}-alcoxi C_{2-7}, alcoxi C_{1-7}-hidroxi-alcoxi C_{3-7}, alquilamino C_{1-7}, di(alquil C_{1-7})amino, amino-alcoxi C_{2-7}, amino-alquilo C_{1-7},
-C(O)NR^{10}R^{11}, -alquileno C_{1-7}-C(O)NR^{10}R^{11}, -O-alquileno C_{1-7}-C(O)NR^{10}R^{11}, -C(O)OR^{10}, -alquileno C_{1-7}-C(O)OR^{10}, -O-alquileno C_{1-7}-C(O)OR^{10}, halógeno, ciano, halogeno-alquilo C_{1-7}, halogeno-alcoxi C_{1-7}, ciano-alcoxi C_{1-7}, fluorfenilo, piridilo, tetrazolilo y tetrazolil-alcoxi C_{1-7}.

Los compuestos más preferidos de la fórmula I de la presente invención son aquellos, en los que A es fenilo o fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilsulfonilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, alquilo C_{1-7}, alquilamino C_{1-7}, di(alquil C_{1-7})-amino, -C(O)NH_{2} y halógeno.

Además son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en los que A es fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alquilo C_{1-7}, alquilamino C_{1-7}, di(alquil C_{1-7})amino, hidroxi-alcoxi C_{2-7}, dihidroxi-alcoxi C_{3-7}, -O-alquileno C_{1-7}-C(O)NR^{10}R^{11}, -C(O)OR^{10}, halógeno, ciano, halogeno-alquilo C_{1-7}, halogeno-alcoxi C_{1-7} y ciano-alcoxi C_{1-7}.

Son también preferidos los compuestos de la fórmula I de la invención, en los que A es fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilsulfonilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, alquilo C_{1-7}, alquilamino C_{1-7}, di(alquil C_{1-7})amino, -C(O)NH_{2} y halógeno, siendo especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que A es fenilo sustituidos por alquilsulfonilo C_{1-7} o alquilo C_{1-7}.

Son preferidos además los compuestos de la fórmula I de la invención, en los que A se elige entre el grupo formado por

\quad: 1,3-benzodioxolilo;

\quad: naftilo;

\quad: pirimidilo;

\quad: piridilo;

\quad: piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, amino, alquilamino C_{1-7}, di(alquil C_{1-7})amino, cicloalquilamino C_{3-7}, halógeno, ciano, morfolinilo, imidazolilo y -NH-C(O)-R^{9}, en el que R^{9} es alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7}, e indolilo.

\global\parskip1.000000\baselineskip

Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I de la invención, en los que A es piridilo o piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, amino, alquilamino C_{1-7}, di(alquil C_{1-7})-amino, cicloalquilamino C_{3-7}, halógeno, ciano, morfolinilo, imidazolilo y -NH-C(O)-R^{9}, en el que R^{9} es alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7}, siendo más preferidos aquellos compuestos, en los que A es piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, amino, alquilamino C_{1-7}, ciano y halógeno.

Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que A es piridilo o piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, amino, alquilamino C_{1-7}, di(alquil C_{1-7})-amino, morfolinilo, imidazolilo y -NH-C(O)-R^{9}, en el que R^{9} es alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7}, siendo especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que A es piridilo sustituido por alquilo C_{1-7}.

Son preferidos además los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en la que R^{2} se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, -O-cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, halogeno-alquilo C_{1-7}, -C(O)OR^{6}, en el que R^{6} es alquilo C_{1-7}; -NH-C(O)-R^{7}, en el que R^{7} es alquilo C_{1-7}; amino, piridilo, imidazolilo, triazolilo y pirrolilo.

Son especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que R^{2} se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, -O-cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, halogeno-alquilo C_{1-7}, -C(O)OR^{6}, en la que R^{6} es alquilo C_{1-7}; -NH-C(O)-R^{7}, en la que R^{7} es alquilo C_{1-7}; amino y pirrolilo.

Son más preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R^{2} se elige entre alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7} y halógeno.

Son también más preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R^{2} es imidazolilo o pirrolilo.

Por otro lado son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R^{2} es fenilo o fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C_{1-7} y halogeno-alcoxi C_{1-7}, siendo especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R^{2} es fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C_{1-7} y halogeno-alcoxi C_{1-7}.

Son también preferidos los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que R^{3} y R^{4} son hidrógeno.

Por otro lado son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R^{3} es alcoxi C_{1-7} o -O-tetrahidropiranilo.

Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I es el formado por aquellos, en los que R^{4} es piridilo o pirimidilo. Dentro de este grupo son preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R^{3} es hidrógeno.

Los compuestos preferidos de la fórmula I de la invención son también aquellos, en los que R^{5} y R^{5'} son hidrógeno.

Por otro lado son preferidos los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en la que R^{1} es etilo.

Son preferidos además los compuestos de la fórmula I, en la que

R^{1}: se elige entre el grupo formado por etilo, isopropilo e isobutilo;

R^{2}: se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, -O-cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, halogeno-alquilo C_{1-7}, -C(O)OR^{6}, en el que R^{6} es alquilo C_{1-7}, -NH-C(O)-R^{7}, en el que R^{7} es alquilo C_{1-7}, amino y pirrolilo;

R^{3}: se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi C_{1-7}, amino, -NH-C(O)-R^{8}, en el que R^{8} es alquilo C_{1-7}, y -O-tetrahidropiranilo;

R^{5} y R^{5'} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno o metilo;

A: se elige entre el grupo formado por fenilo;

\quad: fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilsulfonilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, alquilo C_{1-7}, alquilamino C_{1-7}, di(alquil C_{1-7})-amino, -C(O)NH_{2} y halógeno;

\quad: 1,3-benzodioxolilo;

\quad: naftilo;

\quad: piridilo;

\quad: piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, amino, alquilamino C_{1-7}, di(alquil C_{1-7})amino, morfolinilo, imidazolilo, y -NH-C(O)-R^{9}, en el que R^{9} es alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7}; e indolilo;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

Dentro de este grupo son preferidos los compuestos de la fórmula I de la presente invención, en los que R^{2} se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, -O-cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, halogeno-alquilo C_{1-7}, -C(O)OR^{6}, en el que R^{6} es alquilo C_{1-7}, -NH-C(O)-R^{7}, en el que R^{7} es alquilo C_{1-7}, amino y pirrolilo.

Dentro de este grupo son más preferidos los compuestos de la fórmula I, en la que R^{2} se elige entre alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7} y halógeno, siendo los más preferidos aquellos, en los que R^{2} es halógeno, especialmente cloro.

Son también especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I de la invención, en la que R^{2} se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, -O-cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, halogeno-alquilo C_{1-7}, -C(O)OR^{6}, -NH-C(O)-R^{7}, amino y pirrolilo, y en la que R^{3} y R^{4} son hidrógeno.

Los ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula I son los siguientes:

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-6-imidazol-1-il-nicotinamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-2-morfolin-4-il-isonicotinamida,

[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-amida del ácido 1H-indol-4-carboxílico,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-3-metanosulfonilbenzamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-6-dimetilamino-nicotinamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-isoftalimida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-benzamida,

[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-amida del ácido 1H-indol-7-carboxílico,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-4-isopropil-benzamida,

4-tert-butil-N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-benzamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-4-etil-benzamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-3-metil-benzamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-5-metoxi-nicotinamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-4-metil-benzamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-4-cloro-benzamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-3-metoxi-benzamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-2-metil-benzamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-2,5-dimetil-benzamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-4-metoxi-benzamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-2,4-dimetil-benzamida,

[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-amida del ácido naftaleno-1-carboxílico,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-3-dimetilamino-benzamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-6-metil-nicotinamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-3-metoxi-4-metil-benzamida,

[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-2,3-dimetoxi-benzamida,

6-amino-N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-nicotinamida,

5-amino-N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-nicotinamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(3,5-dietoxi-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-{1-[3-etoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il-oxi)-bencil]piperidin-4-il}-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-etoxicarbonil-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(3-etoxi-4-fluor-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-{1-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-bencil]piperidin-4-il}-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(5-amino-3-etoxi-4-yodo-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-6-(ciclopropanocarbonil-amino)-nicotinamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-5-(ciclopropanocarbonil-amino)-nicotinamida,

5-acetilamino-N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-nicotinamida,

N-[1-(3-etoxi-4-metoxi-2-piridin-4-il)-piperidin-4-il-bencil]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(3-etoxi-4-metoxi-2-pirimidin-5-il-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

rac-N-{1-[1-(4-cloro-3-etoxi-fenil)piperidin-4-il]-etil}-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-isoftalamato de metilo,

ácido N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-isoftalámico,

2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo,

2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo,

2-{3-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo,

ácido 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenoxi}-2-metil-propiónico,

ácido 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenoxi}-2-metil-propiónico,

ácido 2-{3-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenoxi}-2-metil-propiónico,

[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-amida del ácido pirimidina-5-carboxílico,

[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-amida del ácido pirimidina-5-carboxílico,

[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amida del ácido pirimidina-5-carboxílico,

[1-(3-etoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-amida del ácido pirimidina-5-carboxílico,

2-{4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propionato de metilo,

2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propionato de metilo,

2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propionato de metilo,

ácido 2-{4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propiónico,

ácido 2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propiónico,

ácido 2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propiónico,

2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo,

2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo,

2-{3-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo,

ácido 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propiónico,

ácido 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propiónico,

ácido 2-{3-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propiónico,

metanosulfonato de 3-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo,

metanosulfonato de 3-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo,

metanosulfonato de 3-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo,

metanosulfonato de 3-[1-(2-etoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo,

metanosulfonato de 3-{1-[4-fluor-3-(2-fluor-etoxi)-bencil]-piperidin-4-ilcarbamoil}-fenilo,

metanosulfonato de 3-[1-(3-etoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo,

metanosulfonato de 3-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo,

6-amino-N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

6-amino-N-[1-(3-etoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-3-metanosulfonil-benzamida,

N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-metanosulfonil-benzamida,

N-[1-(3-etoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-3-metanosulfonil-benzamida,

6-amino-N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

6-amino-N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

6-amino-N-{1-[4-fluor-3-(2-fluor-etoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-nicotinamida,

N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

6-amino-N-[1-(2-etoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

N-[1-(2-etoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(2-etoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

6-amino-N-[1-(2-etoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

6-amino-N-{1-[3-(2-fluor-etoxi)-4-metil-bencil]-piperidin-4-il}-nicotinamida,

6-amino-N-[1-(2-benciloxi-6-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

6-amino-N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

metanosulfonato de 3-[1-(4-etoxi-1H-indol-6-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo,

N-[1-(4-etoxi-1H-indol-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-metanosulfonil-benzamida,

N-[1-(4-etoxi-1H-indol-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-metanosulfonil-benzamida,

metanosulfonato de 3-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo,

metanosulfonato de 3-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,

N-[1-(3-etoxi-4-piridin-3-il-bencil)-piperidin-4-il]-3-metanosulfonil-benzamida,

N-[1-(3-etoxi-4-piridin-3-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

metanosulfonato de 3-[1-(3-etoxi-4-piridin-3-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo,

N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,

6-amino-N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

6-amino-N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

6-amino-N-[1-(3-etoxi-4-piridin-3-il-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

N-[1-(3-etoxi-4-piridin-4-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(3-etoxi-4-piridin-4-il-bencil)-piperidin-4-il]-3-metanosulfonil-benzamida,

metanosulfonato de 3-[1-(3-etoxi-4-piridin-4-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo,

6-amino-N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

6-amino-N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

6-amino-N-[1-(2-etoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

6-amino-N-[1-(3-etoxi-4-piridin-4-il-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,

N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,

N-[1-(3-etoxi-4-piridin-3-il-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida,

N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida,

N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida,

N-[1-(3-etoxi-4-imidazol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-imidazol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

ácido N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2,6-dimetil-tereftalámico,

ácido N-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-2,6-dimetil-tereftalámico,

ácido N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-2,6-dimetil-tereftalámico,

2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propionato de metilo,

ácido 2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propiónico,

N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-6-dimetilamino-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-dimetilamino-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-dimetilamino-5-metil-nicotinamida,

6-dimetilamino-N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

6-dimetilamino-N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(3-etoxi-4-imidazol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-3-metanosulfonil-benzamida,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-imidazol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-3-metanosulfonil-benzamida,

N-[1-(2,6-dietoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,

N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-imidazol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,

metanosulfonato de 3-[1-(3-etoxi-4-imidazol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalamato de metilo,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalamato de metilo,

N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalamato de metilo,

ácido N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalámico,

ácido N-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalámico,

ácido N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalámico,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-imidazol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-6-dimetilamino-5-metil-nicotinamida,

6-cloro-N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

6-cloro-N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

N-[1-(2,6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

6-cloro-N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

6-cloro-N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

N-[1-(2,6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,

6-amino-N-[1-(3,5-dietoxi-4-imidazol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

6-cloro-N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida,

N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida,

N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida,

N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida,

N-[1-(4-ciclopropil-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

6-amino-N-[1-(4-ciclopropil-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

N-[1-(4-ciclopropil-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,

6-amino-N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

4-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-butirato de metilo,

4-{3-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-butirato de metilo,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzamida,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzamida,

N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzamida,

ácido 4-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-butírico,

ácido 4-{3-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-butírico,

rac-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,

rac-N-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metoxi-benzamida,

rac-N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metoxi-benzamida,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-3-(2H-tetrazol-5-il)-benzamida,

6-amino-N-[1-(3,5-dietoxi-4-imidazol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,

6-amino-N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

metanosulfonato de 3-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo,

N-[1-(4-ciclopropil-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-metanosulfonil-benzamida,

N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida,

6-amino-N-[1-(2,6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

N-[1-(4-ciclopropil-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida,

N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-metanosulfonil-benzamida,

6-ciclopropilamino-N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

6-ciclopropilamino-N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

6-ciclopropilamino-N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

6-ciclopropilamino-N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida,

N-[1-(2,6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida,

6-ciclopropilamino-N-[1-(4-ciclopropil-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida,

N-[1-(4-ciclopropil-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida,

6-ciclopropilamino-N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-3-(2H-tetrazol-5-il)-benzamida,

N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-(2H-tetrazol-5-il)-benzamida,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-3-(2H-tetrazol-5-il)-benzamida,

6-ciclopropilamino-N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida,

N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida,

N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida,

N-[1-(4-ciclopropil-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida,

N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida,

N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida,

N-[1-(2,6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluor-etoxi)-benzamida,

N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluor-etoxi)-benzamida,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluor-etoxi)-benzamida,

N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluor-etoxi)-benzamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluor-etoxi)-benzamida,

N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluor-etoxi)-benzamida,

N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluor-etoxi)-benzamida,

N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluor-etoxi)-benzamida,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida,

N-[1-(3,5-diisopropoxi-benzoil)-piperidin-4-il]-3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida,

N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida,

N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida,

6-cloro-N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

6-cloro-N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

3-ciclopropil-N-[1-(3-etoxi-4-piridin-4-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,

3-ciclopropil-N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,

3-ciclopropil-N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,

3-ciclopropil-N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,

6-cloro-N-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-piridin-4-il-benzamida,

[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-amida del ácido 4'-fluor-5-metoxi-bifenil-3-carboxílico,

[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-amida del ácido 4'-fluor-5-metoxi-bifenil-3-carboxílico,

[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-amida del ácido 4'-fluor-5-metoxi-bifenil-3-carboxílico,

[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-amida del ácido 4'-fluor-5-metoxi-bifenil-3-carboxílico,

[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amida del ácido 4'-fluor-5-metoxi-bifenil-3-carboxílico,

[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amida del ácido 4'-fluor-5-metoxi-bifenil-3-carboxílico,

N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalamato de metilo,

N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalamato de metilo,

ácido N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalámico,

ácido N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalámico,

N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida,

N-[1-(2,6-dietoxi-3',5'-difluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-piridin-3-il-benzamida,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-piridin-3-il-benzamida,

N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-piridin-3-il-benzamida,

N-[1-(2,6-dietoxi-4'-trifluormetoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

3-cianometoxi-N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,

N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-cianometoxi-5-metoxi-benzamida,

3-cianometoxi-N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,

rac-N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metoxi-benzamida,

rac-N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metoxi-benzamida,

3-carbamoilmetoxi-N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,

3-carbamoilmetoxi-N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,

3-carbamoilmetoxi-N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida,

6-ciano-N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-ciano-5-metil-nicotinamida,

6-ciano-N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

6-cloro-N-[1-(2,6-dietoxi-4'-trifluormetoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-3-hidroxi-5-metoxi-benzamida,

N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-hidroxi-5-metoxi-benzamida,

N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-hidroxi-5-metoxi-benzamida,

metanosulfonato de 3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenilo,

metanosulfonato de 3-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenilo,

metanosulfonato de 3-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenilo,

{3-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-acetato de etilo,

{3-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-acetato de etilo,

ácido {3-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-acético,

ácido {3-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-acético,

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula I de la presente invención los siguientes:

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-3-metanosulfonilbenzamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-3-metil-benzamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-6-metil-nicotinamida,

6-amino-N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-nicotinamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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Los compuestos más preferidos de la fórmula I de la presente invención son los siguientes:

N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-imidazol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I constituyen a título individual formas preferidas de ejecución de la presente invención.

Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como son por ejemplo, los racematos, los diastereoisómeros ópticamente puros, las mezclas de diastereoisómeros, los racematos diastereoisoméricos o las mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse, por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o por cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o un eluyente quirales). La invención abarca todas estas formas.

Otro aspecto de la presente invención es el proceso de obtención de los compuestos de la fórmula (I) ya definidos anteriormente, dicho proceso consiste en:

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general

3

en la que A tiene el significado definido anteriormente, con un aldehído de la fórmula

4

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos anteriormente,

empleando un agente reductor para obtener un compuesto de la fórmula

5

en la que R^{5} y R^{5'} son hidrógeno, y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable, o, como alternativa,

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b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general

6

en la que A tiene el significado definido anteriormente, con un haluro de alquilo de la fórmula

7

en la que de R^{1} a R^{5} y R^{5'} tienen los significados definidos anteriormente y Hal es halógeno,

mediante la adición de una base idónea para obtener un compuesto de la fórmula

8

y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable, o, como alternativa,

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c) hacer reaccionar una amina de la fórmula general

9

en la que de R^{1} a R^{5} y R^{5'} tienen los significados definidos anteriormente,

con un ácido carboxílico de la fórmula

10

en la que A tiene el significado definido anteriormente,

empleando un reactivo de adición apropiado para obtener un compuesto de la fórmula

11

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d) hacer reaccionar una amina de la fórmula general

12

con un cloruro de ácido de la fórmula

13

en la que A tiene el significado definido anteriormente,

14

y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.

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La invención se refiere también a compuestos de la fórmula I ya definidos antes, cuando se obtienen con arreglo al procedimiento recién descrito.

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Los agentes reductores idóneos se eligen con preferencia entre el grupo formado por un complejo de piridina-BH_{3}, NaBH(OAc)_{3} y NaCNBH_{3}. La reacción se lleva a cabo en condiciones ácidas, empleando un ácido del tipo ácido acético o ácido fórmico o un ácido de Lewis (p.ej. Ti(iPrO)_{4}, ZnCl_{2}) o en condiciones básicas (sin aditivo) en un disolvente apropiado, por ejemplo el diclorometano, dicloroetano o etanol (o mezclas de los mismos), a temperatura ambiente o más elevada aplicando un calentamiento convencional o un calentamiento por irradiación en microondas.

Las bases apropiadas se eligen con preferencia entre el grupo formado por bases de tipo amina terciaria, por ejemplo la trietilamina (Et_{3}N), dietil-isopropilamina (iPrNEt_{2}) y diisopropil-etil-amina (DIPEA), y las bases inorgánicas, por ejemplo el carbonato potásico (K_{2}CO_{3}).

Los agentes de adición idóneos para la reacción de los ácidos carboxílicos con aminas son el N,N'-carbonildiimidazol (CDI), la N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), el clorhidrato de la 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), el hexafluorfosfato del 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), el 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), el tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (TBTU), el hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP) y similares. Los agentes de adición preferidos se eligen entre el grupo formado por el clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), el N,N'-carbonildiimidazol (CDI) y el hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP).

Tal como se ha descrito antes, los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores del subtipo 5 de la SST.

Las "enfermedades asociadas con la modulación de receptores del subtipo 5 de la SST" son enfermedades tales como la diabetes mellitus, en particular la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos de glucosa en ayunas, los trastornos en la tolerancia de la glucosa, las complicaciones diabéticas micro- y macrovasculares, la diabetes mellitus de postrasplantamiento en pacientes que sufren la diabetes mellitus de tipo 1, la diabetes gestacional, la obesidad, la enfermedad del intestino inflamatorio, por ejemplo la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, la mala absorción, las enfermedades autoinmunes, por ejemplo la artritis reumatoide, la osteoartritis, la psoriasis y otros trastornos cutáneos y las inmunodeficiencias. Las complicaciones diabéticas microvasculares incluyen la nefropatía diabética y la retinopatía diabética, mientras que las complicaciones macrovasculares asociadas a la diabetes conducen a un riesgo creciente de infarto de miocardio, apoplejía y amputaciones de las extremidades. Los trastornos de movilidad intestinal incluyen los asociados con una movilidad reducida (p.ej. gastroparesis, íleo, estreñimiento).

El uso como medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes mellitus, es preferida en particular la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos de glucosa en ayunas o trastornos en la tolerancia de la glucosa.

La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto definido anteriormente y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

La invención se refiere además a compuestos definidos antes para el uso como sustancias terapéuticamente activas, en particular como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores del subtipo 5 de la SST.

En otra forma de ejecución, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I para ser utilizado en un método para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores del subtipo 5 de la SST, dicho método consiste en administrar un compuesto de la fórmula I a una persona humana o a un animal.

La invención se refiere también a un compuesto de fórmula I para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores del subtipo 5 de la SST.

Además, la invención se refiere al uso de los compuestos definidos antes para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores del subtipo 5 de la SST.

Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos que se indican seguidamente, por métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones de reacción apropiadas para las reacciones concretas son ya conocidas de los expertos en la materia. Los materiales de partida son productos comerciales, o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos, o por métodos ya conocidos de la técnica.

La síntesis de compuestos de la fórmula general I puede realizarse con arreglo al esquema 1, esquema 2 y esquema 3, respectivamente. Los métodos para la síntesis de los aldehídos intermedios se describen en el esquema 4 y esquema 5.

Una forma protegida idónea de la 4-amino-piperidina 1 (P significa grupo protector), p.ej. protegida con un grupo bencilo o carbamato de tert-butilo o de etilo (véase: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, Wiley-Interscience, 1999), puede tratarse en primer lugar con un ácido carboxílico de la fórmula 2 (X = OH) empleando un agente de adición apropiado, por ejemplo el clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), el N,N'-carbonildiimidazol (CDI) o el hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP) y una base idónea, p.ej. la N,N-diisopropil-etilamina (DIPEA), de forma típica en un disolvente del tipo dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM), dicloroetano (DCE), o tetrahidrofurano (THF) a temperatura ambiente o más elevada. Como alternativa, la 4-amino-piperidina protegida 1 puede tratarse con un cloruro de ácido de la fórmula 2 (X = Cl) empleando una base de tipo amina terciaria idónea, p.ej. Et_{3}N, iPrNEt_{2} o DIPEA, en DCM, DCE o DMF a temperatura ambiente o a la temperatura de un baño de hielo, obteniéndose la amida 3 (esquema 1, paso a). Después puede eliminarse el grupo protector (paso b), en función del grupo empleado, p.ej. por hidrogenación o tratamiento con un ácido (véase: Protective Groups in Organic Synthesis, lugar citado). Seguidamente puede alquilarse la amina liberada II (paso c):

1. por reacción con un aldehído III en condiciones de aminación reductora (empleando un agente reductor idóneo, por ejemplo el complejo de py-BH_{3}, NaBH(OAc)_{3}, NaCNBH_{3}), en condiciones ácidas (p.ej. ácido acético o Ti(iPrO)_{4}
o ZnCl_{2} como aditivo) o en condiciones básicas (sin aditivo) en un disolvente del tipo diclorometano (DCM), DCE, etanol, isopropanol o mezclas de los mismos, a temperatura ambiente o más elevada, o

2. por alquilación directa con haluros de alquilo IV en disolventes del tipo DMF o DCE, a temperatura ambiente o más elevada, en presencia de una base del tipo amina terciaria idónea (p.ej. Et_{3}N, iPrNEt_{2}) o de una base inorgánica (p.ej. K_{2}CO_{3}).

En el caso de que el resto aromático A esté sustituido por una función éster, esta última puede saponificarse posteriormente por métodos bien conocidos de la técnica con el fin de liberar el ácido carboxílico libre, que puede formar un zwitterión junto con el grupo funcional amina terciaria que está presente en el resto piperidina.

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Esquema 1

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15

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Como alternativa puede realizarse la serie de reacciones en orden inverso con arreglo al esquema 2, a saber: en primer lugar se efectúa la alquilación (del modo descrito previamente) estando el grupo amino secundario de la 4-amino-piperidina debidamente protegido (paso a), p.ej. empleando un grupo protector carbamato de tert-butilo (véase: Protective Groups in Organic Synthesis, lugar citado). Con la posterior eliminación del grupo protector (paso b) y tratamiento de la amina liberada V con un ácido carboxílico VI o un cloruro de ácido VII del modo descrito anteriormente se obtiene el compuesto deseado I (paso c).

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Esquema 2

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16

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Las amidas sustituidas con grupos hidroxi 8 (esquema 3) reaccionan con haluros, mesilatos, tosilatos o alcoholes idóneos, para convertirse en cualquier otro grupo saliente idóneo, en un disolvente polar del tipo N,N-dimetilformamida o acetona, y una base idónea (p.ej. Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}) a temperatura ambiente o más elevada, por una reacción de Mitsunobu con alcoholes activados en una mezcla de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo o di-tert-butilo, o por reacciones de alquilación similares, obteniéndose los compuestos amida 9 (paso a). La transformación de los compuestos 9 (esquema 3) en los compuestos I-B puede realizarse en perfecta analogía con la de los compuestos 3 (esquema 1) en los compuestos I. Los compuestos I-B (esquema 3), que contienen un grupo funcional éster en el sustituyente éter R^{13}O, pueden utilizarse como tales o bien pueden opcionalmente saponificarse, p.ej. empleando hidróxido de litio en un disolvente del tipo tetrahidrofurano/agua, obteniéndose los compuestos I-C que llevan un grupo funcional ácido en el sustituyente éter R^{14}O.

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Esquema 3

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Los reactivos aldehído requeridos III son productos comerciales o pueden obtenerse por alquilación (esquema 4, paso a) de aldehídos fenólicos 11 con haluros de alquilo, mesilatos de alquilo o tosilatos de alquilo, en un disolvente polar, p.ej. DMF, y una base idónea, p.ej. Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, a temperatura ambiente o más elevada, o por una reacción de Mitsonobu con alcoholes activados por una mezcla de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo o di-tert-butilo, o por una alquilación similar (paso b) de ésteres (o ácidos) carboxílicos fenólicos 12. En este último caso, por reducción de los ésteres 13 con un agente reductor apropiado, p.ej. hidruro de diisobutil-aluminio o LiAlH_{4} a una temperatura comprendida entre -78 ^{0}C y temperatura ambiente, en un disolvente del tipo THF se obtendrán los alcoholes 14 (paso c). Estos pueden oxidarse seguidamente para obtener los aldehídos III, empleando con preferencia como oxidante el MnO_{2} en DCM (paso d).

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Esquema 4

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18

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Los ácidos 15 sustituidos por halógeno en posición 4 ya son conocidos o pueden obtenerse por métodos bien conocidos de la técnica. Por doble alquilación, reducción y posterior oxidación del modo descrito en el esquema 4 se obtienen los aldehídos 18 sustituidos por halógeno en posición 4 (esquema 5, pasos a, b y c).

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Esquema 5

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Los aldehídos 18 sustituidos por flúor en posición 4 (Hal = F) reaccionan con imidazol o triazol en disolventes del tipo sulfóxido de dimetilo (DMSO) o dimetilformamida (DMF), en presencia de del tipo carbonato potásico o sódico, a temperaturas elevadas, obteniéndose los aldehídos III, en los que R^{2} significa un resto imidazol o triazol unido a través del nitrógeno. Los aldehídos 18 sustituidos por yodo en posición 4 (Hal = I) reaccionan con ácidos cicloalquil- o aril-borónicos en presencia de catalizadores del tipo (Ph_{3}P)_{4}Pd o Pd(OAc)_{2}/triciclohexilfosfina y una base del tipo K_{3}PO_{4} en disolventes o mezclas de disolventes, que incluyen el tolueno, agua, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o DMF, obteniéndose los aldehídos III, en los que R^{2} significa arilo o cicloalquilo (paso d).

En la parte experimental se describen con mayor detalle otros procedimientos adicionales de síntesis.

Los ensayos siguientes se llevan a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I).

La línea de células CHO transfectadas de forma estable con un plásmido que codifica al receptor de somatostatina del subtipo 5 humano (GenBank, número de registro: D16827) se obtiene de Euroscreen. Se cultivan las células y se utilizan para los ensayos de fijación y los funcionales.

Las membranas de estas células se preparan por tratamiento con ultrasonidos en presencia de inhibidores de proteasa y posterior fraccionamiento por centrifugación. La concentración de proteínas en la preparación de membrana se determina empleando un kit comercial (kit BCA, Pierce, USA). Se almacenan las membranas a -80ºC hasta el momento de su utilización. Después de la descongelación se diluyen las membranas en tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, a pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM y un 0,20% de BSA (albúmina de suero bovino)) y se someten a homogeneización en un Dounce.

Para los estudios de fijación se incuban 0,1 ml de suspensión de membrana, equivalente aprox. a 6 x 10^{-15} moles de receptor, a temperatura ambiente durante 1 h con 0,05 nM de trazador marcado con I^{125} (11-Tyr-somatostatina-14, Perkin-Elmer) y ya sea los compuestos de ensayo en concentraciones variables, ya sea, para la determinación de la fijación no específica, 0,001 mM de somatostatina-14 no marcada (Sigma-Aldrich, Buchs, Suiza). Se interrumpe la incubación por filtración a través de un filtro de fibras de vidrio GF/B y lavado con tampón de lavado enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM a pH 7,4). Se mide la radiactividad de fijación después de la aplicación de un cóctel de centelleo (Microscint 40) y se expresa en forma de desintegraciones por minuto (dpm).

Se determina la concentración de receptor en un ensayo de saturación previo, en el que se incuban cantidades fijas y arbitrarias de membranas en un intervalo de concentraciones del trazador radiomarcado. Esto permite estimar el número total de sitios de fijación específicos por cantidad de proteína (es decir, la B_{max}), por ejemplo entre 1 y 5 pmoles/mg.

La concentración del compuesto de ensayo requerido para producir una inhibición semimáxima de la fijación del trazador radiomarcado (IC_{50}) se estima a partir del gráfico de la concentración frente a las dpm. La afinidad de fijación (K_{i}) se calcula a partir de la IC_{50} aplicando la ecuación de Cheng-Prussoff para los sitios de fijación individuales.

Para los ensayos funcionales se incuban 50.000 células en un tampón Krebs-Ringer-HEPES (NaCl 115 mM, KCl 4,7 mM, CaCl_{2} 2,56 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 20 mM y HEPES 16 mM, ajustado a pH 7,4) suplementado con IBMX (3-isobutil-1-metil-xantina) 1 mM y un 0,1% de BSA, después se estimulan con forscolina 0,004 mM. Al mismo tiempo que la forscolina se aplican los compuestos a ensayar en concentraciones variables. Después se incuban las células a 37ºC durante 20 minutos y un 5% de CO_{2}. A continuación se lisan las células y se mide la concentración de cAMP (adenosina-monofosfato cíclico) empleando un kit comercial basado en la fluorescencia siguiendo las instrucciones del fabricante (HitHunter cAMP, DiscoverX).

Se determinan la concentración del compuesto ensayado para inducir un efecto semimáximo (es decir, EC_{50}) así como la eficacia comparada con somatostatina-14 0,15 nM a partir de las gráficas de la concentración frente a la fluorescencia (unidades arbitrarias). Para la determinación del antagonismo potencial se aplica la somatostatina-14 0,15 nM junto con los compuestos a ensayar y se deduce la concentración de los compuestos ensayados para invertir de forma semimáxima el efecto de la somatostatina-14 (es decir, la IC_{50}) a partir de los gráficos de la concentración frente a la fluorescencia.

Los compuestos de la presente invención presentan valores de K_{i} de 0,1 nM a 10 \muM, con preferencia valores K_{i} de 1 nM a 500 nM y con mayor preferencia de 0,1 nM a 100 nM para el receptor de somatostatina del subtipo 5 humano. En la siguiente tabla se recogen los valores medidos para compuestos seleccionados de la presente invención.

20

Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables o soluciones para infusión, o por vía tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites.

La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que resultará familiar a cualquier experto en la materia, que consiste en incorporar los compuestos descritos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales soporte sólidos o líquidos, idóneos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y, si se desea, con los adyuvantes farmacéuticos habituales.

Los materiales soporte idóneos no son solamente los materiales soporte inorgánicos, sino también los materiales soporte orgánicos. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales soporte para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales. Los materiales soporte idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede que no sea necesario el uso de soportes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los materiales soportes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los materiales soporte idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales soporte idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y líquidos. Los materiales soporte idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.

Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionantes usuales, los agentes que mejoran la consistencia, el aroma, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes, los colorantes y los agentes enmascarantes así como los antioxidantes.

La dosificación de los compuestos de la fórmula (I) puede variar dentro de amplios límites dependiente de la enfermedad a controlar, la edad y el estado de salud individual del paciente y el modo de administración y obviamente tendrá que ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación diaria de 1 a 1000 mg, en especial de 1 a 100 mg. En función de la dosificación es conveniente administrar la dosis diaria dividida en varias unidades de dosificación.

Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente de 0,1 a 500 mg, con preferencia de 0,5 a 100 mg, de un compuesto de la fórmula (I).

Los siguientes ejemplos ilustrativos sirven para describir la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, en modo alguno se pretende limitar con ellos el alcance de la misma.

Ejemplos Abreviaturas

Ar = argón, Boc = tert-butiloxicarbonilo, CDI = 1,2-carbonildiimidazol, CI = ionización química, DCE = dicloroetano, DEAD = diazenodicarboxilato de dietilo, DCM = diclorometano, DME = éter de dimetilo, DMF = N,N-dimetilformamida, DMSO = sulfóxido de dimetilo, EDCI = clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, EtOAc = acetato de etilo, EI = impacto de electrones (ionización), Hyflo = tierra de infusorios, tierra de diatomeas (material de filtración), ISN = (modo) de pulverización iónica negativa, ISP = (modo) de pulverización iónica positiva, EM = espectro de masas, RMN = resonancia magnética nuclear, P = grupo protector, py = piridina, THF = tetrahidrofurano, TFA = ácido trifluoracético.

Ejemplo 1 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-6-imidazol-1-il-nicotinamida a) 4-cloro-3-etoxi-benzaldehído

Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de ácido 4-cloro-3-hidroxi-benzoico, producto comercial: se disuelve el ácido 4-cloro-3-hidroxi-benzoico (3,0 g, 17 mmoles) en DMF (15 ml), se le añaden K_{2}CO_{3} (4,7 g, 34,0 mmoles) y EtI (6,0 g, 38 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 6 h. Después se diluye la mezcla reaccionante con agua y se extrae con EtOAc. Se secan los extractos orgánicos (Na_{2}SO_{4}) y se concentran, obteniéndose 3,6 g (rendimiento: 91%) de 4-cloro-3-etoxi-benzoato de etilo. A continuación se disuelve el éster en bruto en THF (20 ml) y se enfría a -78ºC en atmósfera de Ar. Después se añade lentamente (15 min) el hidruro de di-isobutil-aluminio (95 ml, 1M en THF, 95 mmoles), una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se deja que la mezcla reaccionante se caliente hasta 0ºC (1 h). A continuación se enfría la mezcla reaccionante a -78ºC, se elimina el exceso de hidruro por adición cuidadosa de HCl 1N. Se lleva la mezcla a temperatura ambiente, se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran, obteniéndose 2,9 g (rendimiento: 100%) del alcohol 4-cloro-3-etoxi-bencílico. Se disuelven 2,94 g (16 mmoles) del alcohol en bruto en DCM (15 ml) y se les añade el MnO_{2} (5,5 g, 63 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 16 h, pasado este tiempo se filtra la mezcla reaccionante a través de Hyflo y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (EtOAc:heptano = 1:4), obteniéndose 1,5 g (rendimiento: 52%) del aldehído epigrafiado.

RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,51 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 9,94 (s, 1H).

b) 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina

Se mezcla el 4-cloro-3-etoxi-benzaldehído (1,4 g, 7 mmoles) con la boc-4-amino-piperidina (1,3 g, 7 mmoles) y ácido acético (0,4 ml, 7 mmoles) en DCM (15 ml) y se añade el triacetoxiborhidruro sódico (1,8 g, 8 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 16 h, pasado este tiempo se diluye la mezcla reaccionante con DCM, se lava con una solución saturada de NaHCO_{3}, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra, obteniéndose el [1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-carbamato de tert-butilo (2,5 g, 96%), que se utiliza directamente para el paso siguiente. Se disuelve el producto en bruto en TFA (25 ml) y se agita durante 0,5 h, pasado este tiempo se elimina el TFA con vacío, se disuelve el residuo otra vez en DCM, se lava con una solución saturada de NaHCO_{3}, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. De este modo se obtiene el compuesto epigrafiado (1,8 g, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido amarillo.

RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,37-1,49 (m, 5H), 1,77-1,81 (m, 2H), 2,02 (td, J = 11,4, 2,2 Hz, 2H), 2,62-2,77 (m, 1H), 2,79-2,95 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 4,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 6,78-6,82 (m, 2H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H).

c) N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-6-imidazol-1-il-nicotinamida

Se disuelve el ácido 6-(1-imidazoil)nicotínico (21 mg, 0,11 mmoles) y CDI (19 mg, 0,12 mmoles) en DMF (0,5 ml) y se agita durante 1 h. Después se añade la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina (27 mg, 0,1 mmoles) en forma de solución en DMF (0,5 ml) y se agita la mezcla reaccionante durante 16 h, pasado este tiempo se evapora el disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa (MeCN:H_{2}O), obteniéndose el compuesto epigrafiado (18 mg, 41%). EM: 440,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 2 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-2-morfolin-4-il-isonicotinamida

El compuesto epigrafiado (16 mg, 34%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el ácido 2-(4-morfolinil)-4-piridinacarboxílico. EM: 459,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 3 [1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-amida del ácido 1H-indol-4-carboxílico

El compuesto epigrafiado (13 mg, 32%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el ácido indol-4-carboxílico. EM: 412,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 4 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-3-metanosulfonilbenzamida

El compuesto epigrafiado (22 mg, 49%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el ácido 3-metilsulfonilo benzoico. EM: 451,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 5 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-6-dimetilamino-nicotinamida

El compuesto epigrafiado (11 mg, 26%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el ácido 6-dimetilamino-nicotínico (J. Org. Chem. 9, 2293, 1999). EM: 417,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 6 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-isoftalimida

El compuesto epigrafiado (20 mg, 48%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el ácido isoftalámico (Chem. Ber. 43, 3474, 1910). EM: 416,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 7 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-benzamida

Se agita el cloruro de benzoílo (17 mg, 0,11 mmoles), Et_{3}N (20 \mul, 0,15 mmoles) y la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina (27 mg, 0,1 mmoles) en DMF (0,5 ml) durante 16 h, pasado este tiempo se evapora el disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa (MeCN:H_{2}O), obteniéndose el compuesto epigrafiado (22 mg, 60%). EM: 373,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 8 [1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-amida del ácido 1H-indol-7-carboxílico

Se agitan el ácido indol-7-carboxílico (19 mg, 0,12 mmoles), Et_{3}N (20 \mul, 0,15 mmoles), EDCI (25 mg, 0,13 mmoles) y 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina (27 mg, 0,1 mmoles) en DMF (1,0 ml) durante 16 h, pasado este tiempo se evapora el disolvente y se purifica el residuo por HPLC en fase inversa (MeCN:H_{2}O), obteniéndose el compuesto epigrafiado (12 mg, 29%). EM: 412,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 9 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-4-isopropil-benzamida

El compuesto epigrafiado (7 mg, 17%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 8 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el ácido 4-isopropilbenzoico.

EM: 415,5 (MH^{+}).

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Ejemplo 10 4-tert-butil-N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-benzamida

El compuesto epigrafiado (13 mg, 30%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 8 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el ácido 4-tert-butilbenzoico. EM: 429,5 (MH^{+}).

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Ejemplo 11 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-4-etil-benzamida

El compuesto epigrafiado (25 mg, 63%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 8 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el ácido 4-etilbenzoico. EM: 401,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 12 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-3-metil-benzamida

El compuesto epigrafiado (22 mg, 56%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el cloruro de 3-metilbenzoílo. EM: 387,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 13 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-5-metoxi-nicotinamida

El compuesto epigrafiado (9 mg, 23%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 8 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el ácido 3-metoxinicotínico (J. Med. Chem. 43 (16), 3168, 2000). EM: 404,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 14 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-4-metil-benzamida

El compuesto epigrafiado (22 mg, 56%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el cloruro de 4-metilbenzoílo. EM: 387,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 15 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-4-cloro-benzamida

El compuesto epigrafiado (27 mg, 66%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el cloruro de 4-clorobenzoílo. EM: 407,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 16 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-3-metoxi-benzamida

El compuesto epigrafiado (26 mg, 65%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el cloruro de 3-metoxibenzoílo. EM: 403,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 17 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-2-metil-benzamida

El compuesto epigrafiado (24 mg, 63%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el cloruro de 2-metilbenzoílo. EM: 387,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 18 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-2,5-dimetil-benzamida

El compuesto epigrafiado (4 mg, 10%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 8 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el ácido 2,5-dimetilbenzoico.

EM: 401,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 19 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-4-metoxi-benzamida

El compuesto epigrafiado (24 mg, 60%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el cloruro de 4-metoxibenzoílo. EM: 403,4(MH^{+}).

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Ejemplo 20 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-2,4-dimetil-benzamida

El compuesto epigrafiado (3 mg, 8%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 8 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el ácido 2,4-dimetilbenzoico. EM: 401,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 21 [1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-amida del ácido naftaleno-1-carboxílico

El compuesto epigrafiado (26 mg, 62%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el cloruro de 1-naftoílo. EM: 423,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 22 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-3-dimetilamino-benzamida

El compuesto epigrafiado (14 mg, 33%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 8 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el ácido 3-dimetilaminobenzoico. EM: 416,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 23 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-6-metil-nicotinamida

El compuesto epigrafiado (3 mg, 8%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 8 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el ácido 6-metilnicotínico. EM: 388,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 24 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida

El compuesto epigrafiado (24 mg, 56%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el cloruro de 3,5-dimetoxibenzoílo. EM: 433,5 (MH^{+}).

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Ejemplo 25 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-3-metoxi-4-metil-benzamida

El compuesto epigrafiado (29 mg, 69%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 8 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el ácido 3-metoxi-4-metilbenzoico. EM: 417,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 26 [1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico

El compuesto epigrafiado (24 mg, 56%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el cloruro de 3,4-dioximetileno-benzoílo. EM: 417,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 27 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-2,3-dimetoxi-benzamida

El compuesto epigrafiado (6 mg, 14%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 8 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el ácido 2,3-dimetoxi-benzoico. EM: 433,5 (MH^{+}).

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Ejemplo 28 6-amino-N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-nicotinamida

Se mezclan la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina (0,33 g, 1,0 mmol), ácido 6-amino-nicotínico (0,17 g, 1,0 mmoles) y EDCI (0,28 g, 1,2 mmoles) con DMF (5 ml) y se calienta a 60ºC durante 24 h, pasado este tiempo se deja enfriar la mezcla reaccionante, se vierte sobre una solución diluida de NaHCO_{3} y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (DCM:MeOH = 9:1-4:1), obteniéndose el producto epigrafiado (0,12 g, 24%).

RMN-H^{1} (300 MHz, MeOD), \delta = 1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,58-1,65 (m, 2H), 1,84-1,93 (m, 2H), 2,11-2,20 (m, 2H), 2,88-2,94 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,81-4,89 (m, 1H), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,85-6,89 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,84-7,88 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,41 (s, 1H).

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Ejemplo 29 5-amino-N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-nicotinamida

El compuesto epigrafiado (0,18 g, 37%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 28 a partir de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina y del ácido 5-aminonicotínico.

RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,42-1,49 (m, 2H), 1,62-1,67 (m, 2H), 1,91-1,99 (m, 2H), 2,71-2,76 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,60-3,77 (m, 1H), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H).

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Ejemplo 30 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida a) N-(1-bencil-piperidin-4-il)- 5-metil-nicotinamida

Se disuelven la 4-amino-1-bencilpiperidina (2,0 g, 11 mmoles), el ácido 5-metil-nicotínico (1,7 g, 13 mmoles) y el EDCI (2,6 g, 14 mmoles) en DMF (30 ml) y se agitan durante 16 h. Se evapora la DMF y se disuelve el residuo en DCM, se lava con H_{2}O, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Se aísla el producto epigrafiado (1,3 g, 40%) por cristalización del residuo en EtOAc.

RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,47-1,63 (m, 2H), 2,0-2,04 (m, 2H), 2,15-2,23 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,84-2,88 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,0-4,05 (m, 1H), 6,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23-7,33 (m, 5H), 7,90 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,72 (s, 1H).

b) 5-metil-N-(piperidin-4-il)-nicotinamida

Se mantienen en ebullición a reflujo durante 2 h la N-(1-bencil-piperidin-4-il)-5-metil-nicotinamida (1,3 g, 4 mmoles), Pd(OH)_{2}/C (0,1 g) y ciclohexeno (2 ml) en EtOH (15 ml), pasado este tiempo se filtra la mezcla reaccionante caliente a través de un lecho de Hyflo. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco (0,9 g, 98%).

RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 1,33-1,46 (m, 2H), 1,71-1,75 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,49-2,53 (m, 2H) 2,93-2,96 (m, 2H), 3,75-3,87 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,78 (s, 1H).

c) N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

A una solución de 5-metil-N-(piperidin-4-il)-nicotinamida (22 mg, 0,10 mmoles), 4-cloro-3-etoxi-benzaldehído (22 mg, 0,12 mmoles) en DCE:EtOH (= 1:1, 1 ml) se le añade ácido acético (25 \mul) y un complejo de piridina-borano (25 \mul, 8M en piridina, 0,2 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 16 h, pasado este tiempo se concentra y purifica por HPLC en fase inversa (MeCN:H_{2}O), obteniéndose el compuesto epigrafiado (22 mg, 57%). EM: 388,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 31 N-[1-(3,5-dietoxi-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida a) 3,5-dietoxi-benzaldehído [CA 120355-79-5]

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 1 por reacción del 3,5-dihidroxibenzaldehído con yoduro de etilo en DMF empleando como base el K_{2}CO_{3}.

b) N-[1-(3,5-dietoxi-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

El compuesto epigrafiado (13 mg, 33%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 30 a partir de la 5-metil-N-(piperidin-4-il)-nicotinamida y del 3,5-dietoxibenzaldehído.

EM: 398,5 (MH^{+}).

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Ejemplo 32 N-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida a) (4-amino-3,5-dietoxi-fenil)-metanol

A una solución de 4-amino-3,5-dietoxi-benzoato de etilo (2,8 g, 11,05 mmoles, obtenido del modo descrito en Helv. Chim. Acta 60, 3025-3034, 1977), en diclorometano (50 ml) se le añade lentamente a 0ºC en atmósfera de Ar el hidruro de diisobutilaluminio (27,6 ml, 27,64 mmoles, solución 1 M en diclorometano) durante un período de tiempo de 15 min, una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento. Pasadas 18 h se destruye el exceso de hidruro por adición cautelosa de una solución sat. de tartrato sódico-potásico (10 ml). Se extrae la mezcla solidificada con diclorometano (5 x 200 ml) y THF (2 x 150 ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (3 x 100 ml), se secan con MgSO_{4}, se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo (4:1 \rightarrow 1:1), de este modo se obtienen 1,10 g (47%) del compuesto epigrafiado.

RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,82 (br s, 2H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 6,50 (s, 2H).

b) 4-amino-3,5-dietoxibenzaldehído

A una solución de (4-amino-3,5-dietoxi-fenil)-metanol (0,79 g, 3,74 mmoles) en DMF (20 ml) se le añade MnO_{2} (1,63 g, 18,70 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 24 h a t.amb., se filtra a través de Hyflo, se extrae el líquido filtrado con acetato de etilo (3 x 50 ml), se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgSO_{4}, obteniéndose 0,69 g (88%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,50 (br s, 2H), 7,04 (s, 2H), 9,70 (s, 1H).

c) N-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

El compuesto epigrafiado (14 mg, 34%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 30 a partir de la 5-metil-N-(piperidin-4-il)-nicotinamida y del 4-amino-3,5-dietoxibenzaldehído.

EM: 413,5 (MH^{+}).

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Ejemplo 33 N-{1-[3-etoxi-5-(tetrahidro-piran-4il-oxi)-bencil]piperidin-4-il}-5-metil-nicotinamida a) 3-etoxi-5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzaldehído

A una mezcla de trifenilfosfina (1,18 g, 4,49 mmoles) y DEAD (0,76 ml, 0,85 g, 4,89 mmoles) en THF anhidro (10 ml) se le añade a 0ºC y en atmósfera de Ar el 3-etoxi-5-hidroxi-benzoato de metilo (0,80 g, 4,08 mmoles, obtenido del modo descrito en WO 9905123 A1) y tetrahidro-piran-4-ol (0,42 g, 4,08 mmoles), disuelto en THF (10 ml). Después de agitar durante 6 h se elimina parcialmente el disolvente por evaporación a presión reducida, se añade agua (50 ml) y se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4}, se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida, obteniéndose el material en bruto: 0,64 g (56%) de 3-etoxi-5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzoato de metilo que se utiliza directamente para el paso siguiente. A una solución de 3-etoxi-5-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-benzoato de metilo (0,64 g, 2,28 mmoles) en THF anhidro (20 ml) se le añade el hidruro de litio y aluminio (0,217 g, 5,71 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 4 h. Se filtra la mezcla reaccionante en bruto a través de Hyflo, se extrae el líquido filtrado con éter de dietilo (3 x 50 ml), se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgSO_{4}, obteniéndose 0,56 g (100%) del alcohol bencílico. Se disuelve el producto de reacción en bruto (0,56 g, 2,22 mmoles) en THF (20 ml) y se le añade el MnO_{2} (1,93 g, 22,2 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 3 h, se filtra a través de Hyflo y se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida. Se añade una solución conc. de cloruro sódico (100 ml), se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 ml), se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgSO_{4}, obteniéndose 0,46 g (83%) del compuesto epigrafiado.

RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,66-1,76 (m, 2H), 1,91-1,98 (m, 2H), 3,46-3,53 (m, 2H), 3,85-3,92 (m, 2H), 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,41-4,47 (m, 1H), 6,62-6,63 (m, 1H), 6,89-6,91 (m, 2H), 9,79 (s, 1H).

b) N-{1-[3-etoxi-5-(tetrahidro-piran-4il-oxi)-bencil]piperidin-4-il}-5-metil-nicotinamida

El compuesto epigrafiado (16 mg, 34%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 30 a partir de la 5-metil-N-(piperidin-4-il)-nicotinamida y del 3-etoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il-oxi)-benzaldehído. EM: 454,6 (MH^{+}).

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Ejemplo 34 N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida a) etoxi-4-metil-benzaldehído [CA 157143-20-9]

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 31 por reacción del 3,5-dihidroxibenzaldehído, producto comercial, con yoduro de etilo en DMF empleando como base el K_{2}CO_{3}.

b) N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

El compuesto epigrafiado (13 mg, 35%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 30 a partir de la 5-metil-N-(piperidin-4-il)-nicotinamida y del 3-etoxi-4-metil-benzaldehído.

EM: 368,5 (MH^{+}).

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Ejemplo 35 N-[1-(3,5-dietoxi-4-etoxicarbonil-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida a) 3,5-dietoxi-4-etoxicarbonil-benzaldehído

Se obtiene el compuesto epigrafiado del modo descrito en DE 2435934.

b) N-[1-(3,5-dietoxi-4-etoxicarbonil-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado (15 mg, 32%) de modo similar al descrito en el ejemplo 30 a partir de la 5-metil-N-(piperidin-4-il)-nicotinamida y del 3,5-dietoxi-4-etoxicarbonil-benzaldehído. EM: 470,5 (MH^{+}).

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Ejemplo 36 N-[1-(3-etoxi-4-fluor-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida a) 3-etoxi-4-fluor-benzaldehído

Se obtiene el compuesto epigrafiado del modo descrito en el ejemplo 1, partiendo del ácido 4-fluor-3-hidroxi-benzoico, en un rendimiento global del 73% después de una purificación final por cromatografía de columna flash a través de gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (10:1).

RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 1,32 (t J = 7,0 Hz, 3H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,34-7,41 (m, 1H), 7,47-7,56 (m, 2H), 9,87 (s, 1H).

b) N-[1-(3-etoxi-4-fluor-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

El compuesto epigrafiado (11 mg, 30%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 30 a partir de la 5-metil-N-(piperidin-4-il)-nicotinamida y del 3-etoxi-4-fluor-benzaldehído.

EM: 372,5 (MH^{+}).

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Ejemplo 37 N-{1-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-bencil]piperidin-4-il}-5-metil-nicotinamida a) 3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-benzaldehído

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 31 por reacción del 3-etoxi-4-hidroxi-benzaldehído con el 3-bromo-pentano en DMF, empleando como base el K_{2}CO_{3}. EM: 237,1 (MH^{+}).

b) N-{1-[3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-bencil]piperidin-4-il}-5-metil-nicotinamida

El compuesto epigrafiado (14 mg, 36%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 30 a partir de la 5-metil-N-(piperidin-4-il)-nicotinamida y del 3-etoxi-4-(1-etil-propoxi)-benzaldehído. EM: 440,6 (MH^{+}).

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Ejemplo 38 N-[1-(5-amino-3-etoxi-4-yodo-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida a) ácido 3-amino-5-hidroxi-4-yodo-benzoico

A una solución del ácido 3-amino-5-hidroxi-benzoico (0,33 g, 2,16 mmoles, [CA 76045-71-1]) en metanol (18 ml) se le añade a 0ºC en 10 min la N-yodo-succinimida (0,58 g, 2,59 mmoles), disuelta en metanol (3 ml). Se agita la mezcla reaccionante durante 15 min, se vierte sobre hielo y se decolora parcialmente por la adición de una solución de tiosulfato sódico al 5%. Se extrae la solución con acetato de etilo (3 x 50 ml), se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgSO_{4}, se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/metanol (9:1), de este modo se obtienen 0,21 g (35%) del compuesto epigrafiado.

RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 5,25 (br s, 2H), 6,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 10,16 (br s, 1H), 12,58 (br s, 1H).

b) 3-amino-5-hidroxi-4-yodo-benzoato de metilo

A una solución del ácido 3-amino-5-hidroxi-4-yodo-benzoico (0,20 g, 0,72 mmoles) en metanol (5 ml) se le añade ácido sulfúrico conc. (0,20 ml, 0,035 g, 0,36 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo. Después de 2 h se vierte sobre hielo, se ajusta el pH a 9 por adición de una solución sat. de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4}, se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1), de este modo se obtienen 0,07 g (33%) del compuesto epigrafiado.

RMN-H^{1} (250 MHz, DMSO), \delta = 3,78 (s, 3H), 5,45 (br s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 10,32 (br s, 1H).

c) 3-amino-5-etoxi-4-yodo-benzoato de metilo

A una solución de 3-amino-5-hidroxi-4-yodo-benzoato de metilo (0,25 g, 0,85 mmoles) en DMF (3 ml) e yoduro de etilo (0,10 ml, 0,146 g, 0,94 mmoles) se le añade a 0ºC en pequeñas porciones el tert-butóxido sódico (0,11 g, 0,94 mmoles) durante un período de tiempo de 10 min. Después de agitar durante 1 h se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 18 h más. Se concentra la solución por evaporación a presión reducida y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4}, se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1), de este modo se obtienen 0,19 g (69%) del compuesto epigrafiado.

RMN-H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,49 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,33 (br s, 2H), 6,82 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,7 Hz, 1H).

d) (3-amino-5-etoxi-4-yodo-fenil)-metanol

A una solución de 3-amino-5-etoxi-4-yodo-benzoato de metilo (0,18 g, 0,56 mmoles) en THF (5 ml) se le añaden lentamente, durante un período de 30 min, a 0ºC y en atmósfera de Ar el hidruro de diisobutilaluminio (2,8 ml, 2,80 mmoles, solución 1 M en THF), una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. Después de 2 h se destruye el exceso de hidruro por adición cautelosa de una solución sat. de tartrato sódico-potásico (50 ml). Se extrae la mezcla solidificada con THF caliente, se reúnen las fases orgánicas, se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1), de este modo se obtienen 0,056 g (34%) del compuesto epigrafiado.

RMN-H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,23 (br s, 2H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,42 (s, 1H).

e) 5-amino-3-etoxi-4-yodo-benzaldehído

A una solución de (3-amino-5-etoxi-4-yodo-fenil)-metanol (4,9 g, 16,72 mmoles) en diclorometano (100 ml) se le añade el MnO_{2} (7,27 g, 83,59 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 3 h. Por filtración a través de Hyflo, concentración por evaporación a presión reducida y purificación por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (3:1) se obtienen 3,14 g (60%) del compuesto epigrafiado.

RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,49 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,21 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 11,64 (br s, 1H).

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f) N-[1-(5-amino-3-etoxi-4-yodo-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

El compuesto epigrafiado (4 mg, 8%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 30 a partir de la 5-metil-N-(piperidin-4-il)-nicotinamida y del 5-amino-3-etoxi-4-yodo-benzaldehído. EM: 495,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 39 N-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

El compuesto epigrafiado (37 mg, 100%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 30 a partir de la 5-metil-N-(piperidin-4-il)-nicotinamida y de 3-etoxi-4-hidroxi-benzaldehído.

EM: 370,5 (MH^{+}).

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Ejemplo 40 N-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida a) 3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzoato de etilo

A una solución de 4-amino-3,5-dietoxi-benzoato de etilo (3,0 g, 11,84 mmoles, obtenido del modo descrito en Helv. Chim. Acta 60, 3025-3034, 1977) en heptano (10 ml) y ácido acético conc. (0,2 ml) se le añade el 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurano (1,88 g, 14,21 mmoles). Después de una ebullición a reflujo durante 5 h se conecta un aparato de Dean-Stark y se calienta la mezcla reaccionante durante un período adicional de tiempo de 5 h. Por filtración de la mezcla reaccionante en bruto y cristalización a 0ºC en heptano se obtienen 2,94 g (82%) del compuesto epigrafiado.

RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,07-6,08 (m, 2H), 6,73-6,74 (m, 2H), 7,22 (s, 2H).

b) 3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzaldehído

A una solución de 3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzoato de etilo (1,51 g, 4,98 mmoles) en tolueno (5 ml) se le añade lentamente, durante un período de tiempo de 15 min, y con ligero enfriamiento a 20ºC una solución de hidruro de diisobutilaluminio (8,9 ml, 12,45 mmoles, solución al 20% en tolueno). Después de 1 h se destruye el exceso de hidruro por adición cautelosa de agua (10 ml) y una solución de hidróxido sódico al 28% (2 ml). Se agita la mezcla durante 30 min y se filtra la fase orgánica a través de Hyflo. Se extrae la fase acuosa con tolueno (2 x 50 ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución sat. de cloruro sódico (2 x 50 ml) y se concentra por evaporación a presión reducida, obteniéndose 1,30 g (100%) del (3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-fenil)-metanol. Se disuelve el alcohol en bruto (1,30 g, 4,98 mmoles, 1,0 equiv.) en tolueno (20 ml) y se le añade el MnO_{2} (7,79 g, 89,5 mmoles, 18,0 equiv.). Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 7 h, pasado este tiempo se filtra la mezcla reaccionante a través de Hyflo y se concentra, obteniéndose 1,15 g (rendimiento: 89%) del compuesto epigrafiado.

RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 6,08-6,09 (m, 2H), 6,75-6,76 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 9,89 (s, 1H).

c) [1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

El compuesto epigrafiado (10 mg, 22%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 30 a partir de la 5-metil-N-(piperidin-4-il)-nicotinamida y del 3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzaldehído. EM: 463,5 (MH+).

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Ejemplo 41 N-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

El compuesto epigrafiado (10 mg, 26%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 30 a partir de la 5-metil-N-(piperidin-4-il)-nicotinamida y del 3-etoxi-4-etoxi-benzaldehído.

EM: 384,5 (MH^{+}).

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Ejemplo 42 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-6-(ciclopropanocarbonil-amino)-nicotinamida

El compuesto epigrafiado (12 mg, 26%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de la 6-amino-N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-nicotinamida con el cloruro de ciclopropanocarbonilo. EM: 457,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 43 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-5-(ciclopropanocarbonil-amino)-nicotinamida

El compuesto epigrafiado (12 mg, 26%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de 5-amino-N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-nicotinamida con cloruro de ciclopropanocarbonilo. EM: 457,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 44 5-Acetilamino-N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-nicotinamida

El compuesto epigrafiado (12 mg, 26%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 7 por reacción de 5-amino-N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-nicotinamida con cloruro de acetilo. EM: 431,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 45 N-[1-(3-etoxi-4-metoxi-2-piridin-4-il)-piperidin-4-il-bencil]-5-metil-nicotinamida a) ácido 2-carbonil-4-etoxi-5-metoxi-fenilborónico

A una solución de 2-(2-bromo-5-etoxi-4-metoxi-fenil)-[1,3-dioxolano] (3,15 g, 10 mmoles) (obtenido a partir del 2-bromo-5-etoxi-4-metoxi-benzaldehído (CA 56517-30-7, J. Med. Chem. 18(7), 708, 1975) y etilenglicol en condiciones de Dean-Stark) en THF anhidro (30 ml) y en atmósfera de Ar, enfriada a -78ºC, se le añade el n-BuLi (9,1 ml, 1,6 M en hexanos, 15 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 0,5 h. Después se añade rápidamente el borato de trimetilo (3,48 ml, 31 mmoles) y se deja que la mezcla reaccionante alcance lentamente la temperatura ambiente (4 h). Después se añade HCl 1 M (acuoso) a la mezcla reaccionante para ajustar el pH a 1. Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h más. A continuación se extrae la mezcla reaccionante con DCM, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran. Se cristaliza el residuo en EtOAc: heptano 1:1, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,56 g, rendimiento: 24%) en forma de polvo blanco mate.

RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta = 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,38-7,39 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 9,75 (s, 1H).

b) N-[1-(3-etoxi-2-dihidroxiboronil-4-metoxi-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

A una solución de 5-metil-N-(piperidin-4-il)-nicotinamida (0,33 g, 2 mmoles) y ácido 2-carbonil-4-etoxi-5-metoxi-fenilborónico (0,35 g, 2 mmoles) en DCM (20 ml) se le añade ácido acético (0,09 ml, 2 mmoles) y triacetoxiborhidruro sódico (0,7 g, 3 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 3 h, pasado este tiempo se diluye con DCM, se lava con una solución saturada de NaHCO_{3}, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,57 g, 89%) sin necesidad de más purificación.

RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,41 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,52-1,60 (m, 2H), 2,04-2,07 (m, 2H), 2,19-2,24 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 4,08-4,17 (m, 3H), 6,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).

c) N-[1-(3-etoxi-4-metoxi-2-piridin-4-il)-piperidin-4-il-bencil]-5-metil-nicotinamida

A una solución desgasificada de N-[1-(3-etoxi-2-dihidroxiboronil-4-metoxi-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida (43 mg, 0,1 mmol) en una mezcla 2:1 de dimetoxietano:agua (1 ml) se le añade el clorhidrato de 4-bromopiridina (23 mg, 0,12 mmoles), tert-butilato potásico (89 mg, 0,8 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (7 mg, 0,06 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 85ºC durante 16 h en atmósfera de Ar. Por eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC en fase inversa (MeCN:H_{2}O) se obtiene el compuesto epigrafiado (2 mg, 4%). EM: 461,5 (MH^{+}).

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Ejemplo 46 N-[1-(3-etoxi-4-metoxi-2-pirimidin-5-il-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

El compuesto epigrafiado (6 mg, 13%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 45 por reacción de la N-[1-(3-etoxi-2-dihidroxiboronil-4-metoxi-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida con 5-bromopirimidina. EM: 462,5 (MH^{+}).

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Ejemplo 47 rac-N-{1-[1-(4-cloro-3-etoxi-fenil)piperidin-4-il]-etil}-5-metil-nicotinamida a) 1-(4-cloro-3-etoxi-fenil)-etanona

Se disuelve el 4-cloro-3-etoxi-benzaldehído (0,3 g, 2 mmoles) en THF (5 ml) en atmósfera de Ar y se enfría en un baño de hielo. Se le añade por goteo una solución de MeMgBr (0,8 ml, 3 M en Et_{2}O, 3 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 1 h. Pasado este tiempo se interrumpe la reacción por adición de una solución saturada de NH_{4}Cl y se extrae la mezcla reaccionante con DCM. Se seca la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentra, obteniéndose 0,3 g de producto en bruto. Luego se disuelve este de nuevo en DCM, se le añade el MnO_{2} (0,6 mg, 7 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 16 h. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de Hyflo y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,3 g, 96%) en forma de sólido amarillo. RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,59 (s, 3H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,45 (4, 2H), 7,53 (s,1H).

b) rac-N-{1-[1-(4-cloro-3-etoxi-fenil)piperidin-4-il]-etil}-5-metil-nicotinamida

A una solución de 1-(4-cloro-3-etoxi-fenil)-etanona (20 mg, 0,1 mmoles) y 5-metil-N-(piperidin-4-il)-nicotinamida (21 mg, 0,1 mmoles) en una mezcla 1:1 de EtOH:DCE (1 ml) se le añade el Ti(i-PrO)_{4} (65 \mul, 0,2 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a 70ºC, evaporando el disolvente hasta sequedad. Se sigue secando la mezcla reaccionante con alto vacío y después se disuelve de nuevo en DCE (1 ml) y se le añade triacetoxiborhidruro sódico (25 mg, 0,1 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 2 días, se diluye con DCM, se lava con una solución saturada de NaHCO_{3}, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (DCM:MeOH = 95:5), obteniéndose el producto epigrafiado (21 mg, 54%).

RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,49 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,69-1,73 (m, 2H), 2,00-2,04 (m, 5H), 2,19-2,22 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,88-2,92 (m, 1H), 3,14-3,18 (m, 2H), 3,95-4,05 (m, 1H), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,82-6,84 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).

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Ejemplo 48 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-isoftalamato de metilo

El compuesto epigrafiado (80 mg, 92%) se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 8 por reacción de la 1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-ilamina con el isoftalato de monometilo. EM: 431,6 (MH^{+}).

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Ejemplo 49 Ácido N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-isoftalámico

El compuesto epigrafiado (40 mg, 68%) se obtiene calentando a 60ºC el compuesto del ejemplo 48 (60 mg, 0,1 mmoles) con NaOH acuoso (0,05 ml, 0,2 mmoles, 6 N) en MeOH (2 ml) durante 24 h. Se acidifica la mezcla reaccionante con resina Amberlite IR120 plus, se filtra y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM: 417,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 50 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo a) tert-butil-(4-fluor-benciloxi)-dimetil-silano

A una solución de (4-fluor-fenil)-metanol (12,16 g, 96,4 mmoles, 1,0 eq.) en DMF anhidra (50 ml) se le añaden a 0ºC en atmósfera de Ar el imidazol (7,22 g, 106,1 mmoles, 1,1 eq.) y el tert-butil-cloro-dimetil-silano (15,99 g, 106,1 mmoles, 1,1 eq.). Una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 18 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo, se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución sat. de carbonato sódico (2 x 100 ml) y cloruro sódico (2 x 100 ml). Se seca la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se concentra por evaporación a presión reducida, obteniéndose un aceite marrón, que se purifica por destilación con alto vacío (p.eb. 32-35ºC a 0,1 mbar), obteniéndose 23,0 g (99%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}), \delta = 0,00 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 4,60 (s, 2H), 6,89-6,94 (m, 2H), 7,16-7,20 (m, 2H). EM: 183,1 [M-tert-Bu]^{+}.

b) 5-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-fluor-fenol

A una solución de tert-butil-(4-fluor-benciloxi)-dimetil-silano (5,00 g, 20,8 mmoles, 1,0 eq.) en THF anhidro (20 ml) se le añade a -78ºC y en atmósfera de Ar una solución de sec-BuLi (17,6 ml, 22,8 mmoles, 1,1 eq., solución 1,3 M en hexano) durante 30 min. A continuación se añade lentamente, en 30 min, una solución de borato de trimetilo (2,37 ml, 2,20 g, 20,8 mmoles, 1,0 eq.) en THF anhidro (7,5 ml) y se retira el baño de enfriamiento. Se añade lentamente una solución de ácido acético conc. (2,78 ml, 1,87 g, 31,2 mmoles, 1,5 eq.) y después se añade peróxido de hidrógeno del 35% (2,22 ml, 0,78 g, 22,9 mmoles, 1,1 eq.) y se mantiene la mezcla reaccionante a 0ºC durante 30 min. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 4 h más, se extrae con éter de dietilo (2 x 100 ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de hidróxido sódico al 10% (2 x 100 ml) y una solución sat. de cloruro sódico (2 x 100 ml). Se seca la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}, se concentra por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (19:1), de este modo se obtienen 4,80 g (90%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}), \delta = 0,00 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 4,56 (s, 2H), 4,97 (br s, 1H), 6,68-6,72 (m, 1H), 6,87-6,94 (m, 2H). EM: 256,2 (M^{+}).

c) 2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-fluor-benceno

A una solución de 5-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-fluor-fenol (4,60 g, 17,9 mmoles, 1,0 eq.) en DMF anhidra (20 ml) se le añaden a 0ºC y en atmósfera de Ar el imidazol (1,34 g, 19,7 mmoles, 1,1 eq.) y el tert-butil-cloro-dimetil-silano (2,97 g, 19,7 mmoles, 1,1 eq.). Una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 18 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo, se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml), se reúnen las fases orgánicas y se lavan con una solución sat. de carbonato sódico (2 x 100 ml) y cloruro sódico (2 x 100 ml). Se seca la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se concentra por evaporación a presión reducida, obteniéndose 4,50 g (68%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}), \delta = 0,00 (s, 6H), 0,10 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 4,55 (s, 2H), 6,71-6,74 (m, 1H), 6,80-6,83 (m, 1H), 6,87-6,92 (m, 1H). EM: 370,2 (M^{+}).

d) 3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-fluor-fenol

A una solución de 2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-fluor-benceno (23,70 g, 63,9 mmoles, 1,0 eq.) en THF anhidro (130 ml) se le añade a -78ºC, en 30 min y en atmósfera de Ar una solución de sec-BuLi (54,5 ml, 71,6 mmoles, 1,1 eq., solución 1,3 M en hexano). A continuación se le añade lentamente, en 30 min, una solución de de borato de trimetilo (7,13 ml, 6,64 g, 63,9 mmoles, 1,0 eq.) en THF anhidro (30 ml) y se retira el baño de enfriamiento. Se añade lentamente una solución de ácido acético conc. (5,49 ml, 5,76 g, 95,9 mmoles, 1,5 eq.) y después se añade peróxido de hidrógeno del 35% (6,28 ml, 2,39 g, 70,3 mmoles, 1,1 eq.) y se mantiene la mezcla reaccionante a 0ºC durante 30 min. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 4 h más, se extrae con éter de dietilo (2 x 100 ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de hidróxido sódico al 10% (2 x 100 ml) y una solución sat. de cloruro sódico (2 x 100 ml). Se seca la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}, se concentra por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (19:1), de este modo se obtienen 15,80 g (64%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}), \delta = 0,00 (s, 6H), 0,10 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,91 (s, 9H), 4,50 (s, 2H), 4,93 (br s, 1H), 6,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H). EM: 329,2 [M-tert-Bu]^{+}.

e) tert-butil-(3,5-dietoxi-4-fluor-benciloxi)-dimetil-silano

A una solución de 3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-5-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-fluor-fenol (5,80 g, 15,0 mmoles, 1,0 eq.) en DMF (60 ml) se le añaden carbonato potásico (4,56 g, 33,0 mmoles, 2,2 eq.) y bromuro de etilo (2,46 ml, 3,60 g, 33,0 mmoles, 2,2 eq.) y se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de Ar a 60 ºC durante 5 h. Se quita el carbonato potásico por filtración, se concentra la mezcla reaccionante en bruto por evaporación a presión reducida, se extrae el residuo con acetato de etilo (3 x 100 ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2 x 100 ml) y se secan con Na_{2}SO_{4}. Se elimina el disolvente por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (99:1), de este modo se obtienen 3,10 g (63%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}), \delta = 0,00 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 4,55 (s, 2H), 6,47 (d, J = 6,8 Hz, 2H). EM: 329,3 (MH^{+}).

f) (3,5-dietoxi-4-fluor-fenil)-metanol

A una solución de tert-butil-(3,5-dietoxi-4-fluor-benciloxi)-dimetil-silano (1,20 g, 3,65 mmoles, 1,0 eq.) en metanol (8 ml) se le añade la resina Dowex 50W-X8 (0,33 g) y se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de Ar y a t.amb. durante 22 h. Se quita la resina por filtración y se concentra la mezcla reaccionante por evaporación a presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado en un rendimiento cuantitativo (0,78 g). RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,57 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 4,51 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 6,8 Hz, 2H). EM: 214,2 (M^{+}).

g) 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído

A una solución de (3,5-dietoxi-4-fluor-fenil)-metanol (2,30 g, 10,7 mmoles, 1,0 eq.) en 1,2-dicloroetano (50 ml) se le añade MnO_{2} (2,89 g, 33,3 mmoles, 3,1 eq.). Se agita la mezcla reaccionante durante 21 h a 50ºC y se filtra a través de Hyflo, obteniéndose 1,90 g (83%) del compuesto epigrafiado. RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}), \delta = 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 9,75 (s, 1H). EM: 212,1 (M^{+}).

h) 4-[3-(1-etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-benzoilamino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

En atmósfera de argón se disuelven 1,30 g (5,0 mmoles) del ácido 3-(1-etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-benzoico [publicación de solicitud de patente U.S. (2005), 89 pp. US 2005-096337 A1] y 0,969 g (5,25 mmoles) de 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina en 5 ml de MeCN y se enfrían a 0ºC; después se añaden 1,10 ml (1,064 g = 2,0 eq.) de N-metilmorfolina y se agita la mezcla a 0ºC durante 2 h. A esta mezcla reaccionante se le añaden 1,277 g (6,0 mmoles) del 4-amino-piperidina-carboxilato de tert-butilo en pequeñas porciones; a continuación se calienta la mezcla reaccionante a t.amb. Después de agitar durante 16 h se vierte sobre hielo triturado y se extrae dos veces con MeCl_{2}; se lavan las fases orgánicas con agua, se secan con MgSO_{4}, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose 2,18 g del compuesto epigrafiado en bruto en forma de sólido blanco mate. EM: 435,2 (MH^{+}).

i) 2-metil-2-[3-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoxi]-propionato de etilo

En atmósfera de argón se disuelven 2,08 g (5,0 mmoles) de 4-[3-(1-etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-benzoilamino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo en 80 ml de MeCl_{2}; a la solución agitada se le añaden 3,66 ml (5,46 g = 10 eq.) de TFA, gota a gota y se continúa la agitación a t.amb. durante 5 h. Después se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se disuelve el residuo en MeCl_{2} y agua, se ajusta el pH a \sim10 con una solución de carbonato sódico y se extrae la mezcla dos veces con MeCl_{2}; se lavan las fases orgánicas con agua, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de MeCl_{2}/MeOH), obteniéndose 1,20 g del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM: 335,2 (MH^{+}).

k) 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo

En atmósfera de argón se disuelven 0,33 g (1,0 mmol) de 2-metil-2-[3-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoxi]-propionato de etilo y 0,23 g (1,10 eq.) de 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído (ejemplo 50 g) en 6 ml de MeOH; se añaden 0,39 ml (0,29 g = 2,25 eq.) de N-etil-diisopropilamina y 0,11 ml (0,12 g = 2,0 eq.) de ácido acético glacial y seguidamente se calienta la mezcla a 50ºC durante 2 h. Se enfría a t.amb., se añaden 0,16 g (2,5 eq.) de cianoborhidruro sódico y se calienta la mezcla reaccionante de nuevo durante a 50ºC durante 1,5 h. Se vierte sobre hielo triturado, se ajusta el pH a \sim10 con una solución de carbonato sódico y se extrae la mezcla dos veces con MeCl_{2}; se lavan las fases orgánicas con agua, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de MeCl_{2}/MeOH), obteniéndose 0,50 g del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM: 531,2 (MH^{+}).

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Ejemplo 51 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 2-metil-2-[3-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoxi]-propionato de etilo (ejemplo 50i) con el 3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzaldehído (ejemplo 40b), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM: 578,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 52 2-{3-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 2-metil-2-[3-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoxi]-propionato de etilo (ejemplo 50i) con 3-etoxi-4-metoxibenzaldehído, cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM: 499,2 (MH^{+}).

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Ejemplo 53 Ácido 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenoxi}-2-metil-propiónico

Se hacen reaccionar 0,54 g (1,0 mmol) de 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (ejemplo 50k) con 1,0 ml de LiOH/agua (1,0 molar) en 15 ml de THF/MeOH (2:1) a 0ºC y durante la posterior subida hasta temperatura ambiente. Pasadas 5 h se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo triturado, se ajusta el pH a \sim7,0 con HCl acuoso (1N) y se extrae la mezcla reaccionante dos veces con MeCl_{2}; se lavan las fases orgánicas con agua, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de MeCl_{2}/MeOH), obteniéndose 0,135 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 503,1 (MH^{+}).

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Ejemplo 54 Ácido 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenoxi}-2-metil-propiónico

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (ejemplo 51), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 550,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 55 Ácido 2-{3-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenoxi}-2-metil-propiónico

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el 2-{3-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (ejemplo 52), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 471,1 (MH^{+}).

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Ejemplo 56 [1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-amida del ácido pirimidina-5-carboxílico

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la piperidin-4-ilamida del ácido pirimidina-5-carboxílico [obtenida por un procedimiento similar al descrito en los ejemplos 50h) y 50i) por condensación del ácido pirimidina-5-carboxílico con el 4-amino-piperidina-carboxilato de tert-butilo para obtener el 4-[(pirimidina-5-carbonil)-amino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo y posterior eliminación del Boc con ácido trifluoracético] con el 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído (ejemplo 50g), ciano-borhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: 403,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 57 [1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-amida del ácido pirimidina-5-carboxílico

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la piperidin-4-ilamida del ácido pirimidina-5-carboxílico (ejemplo 56) con el 3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzaldehído (ejemplo 40b), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: 450,2 (MH^{+}).

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Ejemplo 58 [1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amida del ácido pirimidina-5-carboxílico

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la piperidin-4-ilamida del ácido pirimidina-5-carboxílico (ejemplo 56) con 3-etoxi-4-metoxi-benzaldehído, cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 371,1 (MH^{+}).

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Ejemplo 59 [1-(3-etoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-amida del ácido pirimidina-5-carboxílico

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la piperidin-4-ilamida del ácido pirimidina-5-carboxílico (ejemplo 56) con 3-etoxi-4-fluor-benzaldehído [obtenido a partir del ácido 3-hidroxi-4-fluor-benzoico por un procedimiento similar al descrito para la síntesis del 4-cloro-3-etoxi-benzaldehído en el ejemplo 1a)], ciano-borhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: 359,1 (MH^{+}).

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Ejemplo 60 2-{4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propionato de metilo a) 2-metil-2-fenil-propionato de metilo

Se disuelven 9,00 g (55 mmoles) del ácido 2-metil-2-fenil-propiónico en 90 ml N,N-dimetilformamida, se le añaden 11,51 g (2,5 eq.) de hidrogenocarbonato sódico y después 6,89 ml (15,72 g = 2 eq.) de yoduro de metilo. Se agita la mezcla a t.amb. durante 40 horas, luego se vierte sobre agua-hielo, se ajusta el pH a \sim3,0 con HCl acuoso (1N) y se extrae la mezcla 3 veces con éter; se lavan las fases orgánicas con agua, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentran, obteniéndose 7,34 g del compuesto epigrafiado en bruto en forma de aceite amarillo. EM: 178,1 (M^{+}).

b) 2-(4-formil-fenil)-2-metil-propionato de metilo

Se disuelven 6,80 g (38 mmoles) de 2-metil-2-fenil-propionato de metilo a t.amb. en 200 ml MeCl_{2}, se les añaden 7,01 ml (90,4 g = 76 mmoles) de diclorometilmetiléter y se enfría la mezcla a 0ºC; durante 15 min se añaden 21,47 ml (36,93 g = 191 mmoles) de TiCl_{4} y se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente; se continúa la agitación durante 16 horas. Entonces se trata la mezcla reaccionante a 0ºC con 20 ml de HCl (al 37% en agua) y se extrae dos veces con MeCl_{2}; se lavan las fases orgánicas con agua, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de n-heptano/EtOAc), obteniéndose 5,00 g del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM: 206,1 (M^{+}).

c) ácido 4-(1-metoxicarbonil-1-metil-etil)-benzoico

Se disuelven 5,60 g (27 mmoles) de 2-(4-formil-fenil)-2-metil-propionato de metilo en 112 ml de tert-butanol; se añaden 16,97 ml (11,20 g = 136 mmoles) de 2-metil-2-buteno y después una solución de 7,98 g (71 mmoles) de clorito sódico y 6,35 g (41 mmoles) de dihidrogenofosfato sódico en 56 ml de agua. Pasadas 20 horas, se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo triturado/EtOAc, se ajusta el pH a \sim3,0 con HCl acuoso (1N) y se extrae dos veces con EtOAc; se lavan las fases orgánicas con agua, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por recristalización en EtOAc/heptano, obteniéndose 3,00 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 221,2 [(M-H)^{-}].

d) 4-[4-(1-metoxicarbonil-1-metil-etil)-benzoilamino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

Se suspenden 0,780 g (3,78 mmoles) de 4-amino-piperidina-carboxilato de tert-butilo en 10 ml de MeCl_{2} a t.amb. y en atmósfera de argón; luego se les añaden 0,80 g (3,60 mmoles) de ácido 4-(1-metoxicarbonil-1-metil-etil)-benzoico, 0,845 g (1,20 eq.) de clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida y 0,583 g (1,30 eq.) de N,N-dimetil-4-aminopiridina. Después de agitar a t.amb. durante 1 h, la mezcla reaccionante se convierte en una solución transparente. Pasadas 5 horas, se concentra la solución con vacío y se purifica el residuo por cromatografía (gel de sílice, eluyente: MeCl_{2}), obteniéndose 1,28 g del compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM: 405,3 (MH^{+}).

e) 2-{4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propionato de metilo

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 2-metil-2-[4-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenil]-propionato de metilo [obtenido a partir del 4-[4-(1-metoxicarbonil-1-metil-etil)-benzoilamino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo por tratamiento con TFA en diclorometano de modo similar a la obtención descrita en el ejemplo 50i)] con 3-etoxi-4-metoxibenzaldehído, cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM: 469,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 61 2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propionato de metilo

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 2-metil-2-[4-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenil]-propionato de metilo (ejemplo 60e) con el 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído (ejemplo 50g), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 501,2 (MH^{+}).

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Ejemplo 62 2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propionato de metilo

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 2-metil-2-[4-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenil]-propionato de metilo (ejemplo 60e) con el 3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzaldehído (ejemplo 40b), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla. EM: 548,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 63 Ácido 2-{4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propiónico

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el 2-{4-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propionato de metilo (ejemplo 60e), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 453,4 [(M-H)^{-}].

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Ejemplo 64 Ácido 2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propiónico

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el 2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propionato de metilo (ejemplo 61), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 485,4 [(M-H)^{-}].

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Ejemplo 65 Ácido 2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propiónico

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el 2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propionato de metilo (ejemplo 62), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: 532,4 [(M-H)^{-}].

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Ejemplo 66 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo a) 2-(3-formil-5-metoxi-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo

Se disuelven 9,40 g (61,8 mmoles) de 3-hidroxi-5-metoxi-benzaldehído [Journal of Organic Chemistry 50(13), 2236-40, 1985] y 23,92 ml = 31,33 g (160,6 mmoles) de bromoisobutirato de etilo en 130 ml de acetonitrilo; después se añaden 25,62 g (185,4 mmoles) de carbonato potásico y se agita la mezcla reaccionante a 80ºC (reflujo) durante 16 horas. Se enfría a temperatura ambiente y se evapora el disolvente. Se reparte el residuo entre agua y éter y se extrae dos veces con éter; se lavan las fases orgánicas con agua, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (SiO_{2}, heptano/AcOEt), obteniéndose finalmente 16,4 g del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM: 266 (M^{+}).

b) 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 2-[3-metoxi-5-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoxi]-2-metil-propionato de etilo [obtenido por i) oxidación del 2-(3-formil-5-metoxi-fenoxi)-2-metil-propionato de etilo con clorito sódico de modo similar al descrito en el ejemplo 60c), obteniéndose el ácido 3-(1-etoxicarbonil-1-metil-etoxi)-5-metoxi-benzoico; ii) posterior condensación con 4-amino-piperidina-carboxilato de tert-butilo, empleando la activación ácida con 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50h) y posterior eliminación del Boc con TFA por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50i)] con el 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído (ejemplo 50g), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM: 561,6 (MH^{+}).

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Ejemplo 67 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 2-[3-metoxi-5-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoxi]-2-metil-propionato de etilo [ejemplo 66b)] con el 3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzaldehído (ejemplo 40b), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM: 608,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 68 2-{3-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 2-[3-metoxi-5-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoxi]-2-metil-propionato de etilo (ejemplo 66b) con el 3-etoxi-4-metoxibenzaldehído, cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amorfo de color blanco mate. EM: 529,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 69 Ácido 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propiónico

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (ejemplo 66b), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 533,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 70 Ácido 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propiónico

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el 2-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (ejemplo 67), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: 578,2 [(M-H)^{-}].

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Ejemplo 71 Ácido 2-{3-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propiónico

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el 2-{3-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (ejemplo 68), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: 499,2 [(M-H)^{-}].

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Ejemplo 72 Metanosulfonato de 3-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo a) 3-metanosulfoniloxi-benzoato de metilo

A una solución de 3-hidroxibenzoato de metilo (2,50 g, 16 mmoles) en 33 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añaden a 0ºC 1,2 eq. de cloruro de metanosulfonilo (1,53 ml) y 2 eq. de trietilamina (4,58 ml) y se mantiene la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h más. Se vierte sobre hielo triturado/NH_{4}Cl, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con salmuera, se seca con sulfato sódico, se evaporan los disolventes y se somete a cromatografía flash (SiO_{2}, hexano/AcOEt = 6/4), obteniéndose finalmente 3,81 g del compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro.

EM (ISP): 231,1 [M+H]^{+}, 248,1 [M+NH_{4}]^{+}.

b) ácido 3-metanosulfoniloxi-benzoico

Se disuelve el 3-metanosulfoniloxi-benzoato de metilo (3,81 g, 16 mmoles) obtenido antes en 100 ml de THF/etanol = 1/1 y se trata con 50 ml de una solución acuosa de NaOH (1M, 3 eq.). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h y luego se vierte sobre hielo triturado/AcOEt/HCl dil.; se lava la fase orgánica con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra a sequedad, obteniéndose 3,38 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.

EM (ISN): 215,3 [M-H]^{-}.

c) 4-(3-metanosulfoniloxi-benzoilamino)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

Se condensa el ácido 3-metanosulfoniloxi-benzoico (0,400 g, 1,85 mmoles) obtenido antes con la 4-amino-1-BOC-piperidina (0,370 g, 1 eq.) en presencia de 1,1 eq. de hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamino)fosfonio (0,899 g) y 1,2 eq. de N-etil-diisopropilamina (0,38 ml) en 9 ml de THF absoluto a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte sobre hielo triturado/AcOEt, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua, se seca con sulfato sódico, se evaporan los disolventes y se somete a cromatografía flash (SiO_{2}, hexano/AcOEt = 7/3), obteniéndose 0,920 g del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca, contaminada con impurezas derivadas de alguno de los reactivos, pero con pureza suficiente para los pasos siguientes.

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d) metanosulfonato de 3-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenilo

Se disuelve el 4-(3-metanosulfoniloxi-benzoilamino)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (0,920 g, 1,85 mmoles) obtenido antes en 9,5 ml de CH_{2}Cl_{2} y se trata con 2,4 ml de ácido trifluoracético. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la CCF indica la ausencia de los materiales de partida. Por evaporación de todos los componentes volátiles se obtienen 1,47 g del compuesto epigrafiado como trifluoracetato; en forma de aceite viscoso de color blanco mate.

EM (ISP): 299,3 [M+H]^{+}.

e) metanosulfonato de 3-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo

Se disuelve el metanosulfonato de 3-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenilo (0,120 g, 0,150 mmoles) obtenido antes en 1,9 ml de iPrOH y se trata sucesivamente con 3-etoxi-4-metil-benzaldehído (ejemplo 34, 0,025 g, 1 eq.), tetra-isopropóxido de titanio (0,13 ml, 3 eq.) y NaCNBH_{3} (0,019 g, 2 eq.). Se deja progresar la reacción durante una noche y luego se vierte la mezcla directamente en la columna flash (SiO_{2}), eluyendo con AcOEt/5% NEt_{3}, de este modo se obtienen 0,030 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 447,0 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 73 Metanosulfonato de 3-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 72, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-cloro-3-etoxi-benzaldehído (ejemplo 1) en lugar del etoxi-4-metil-benzaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 467,1 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 74 Metanosulfonato de 3-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 72, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzaldehído (ejemplo 40b) en lugar del etoxi-4-metil-benzaldehído, en forma de sólido ligeramente amarillo.

EM (ISP): 542,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 75 Metanosulfonato de 3-[1-(2-etoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo

Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 72, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-carbaldehído en lugar del etoxi-4-metil-benzaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 577,2 (M+H)^{+}.

El compuesto intermedio requerido, el 2-etoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-carbaldehído, se obtiene del modo siguiente:

a) 2-etoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-carboxilato de etilo

Se disuelve el 3-etoxi-4-yodo-benzoato de etilo (0,500 g, 1,56 mmoles, CAS nº 741699-04-7) en atmósfera de Ar en 12 ml de DMF abs. y se trata sucesivamente con ácido 4-(trifluormetil)fenil-borónico (0,356 g, 1,2 eq.), K_{3}PO_{4} (0,564 g, 1,7 eq.) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,054 g, 0,03 eq.). Se mantiene la mezcla reaccionando a 80ºC durante 16 h. Se vierte sobre hielo triturado/NH_{4}Cl, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con salmuera, se seca con sulfato sódico, se evaporan los disolventes y se somete el residuo a cromatografía flash (gel de sílice, hexano/AcOEt = 95/5), obteniéndose finalmente 0,515 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.

EM (EI): 338,2 [M]^{+}.

b) (2-etoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-il)-metanol

Al 2-etoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-carboxilato de etilo (0,515 g, 1,52 mmoles) obtenido antes, disuelto en 6 ml de THF abs., se le añade por goteo a -10ºC una solución de DIBAL-H en tolueno (3,81 ml, 1M, 2,5 eq.). Después de otros 60 min a temperatura ambiente se vierte cuidadosamente la mezcla reaccionante sobre hielo triturado/solución dil. de HCl, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra a sequedad. De este modo se aíslan 0,359 g del alcohol epigrafiado en forma de sólido blanco, de pureza suficiente para el paso siguiente.

EM (EI): 296,1 [M]^{+}.

c) 2-etoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-carbaldehído

Se disuelve el (2-etoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-il)-metanol (0,359 g, 1,21 mmoles) obtenido antes en 12 ml de diclorometano y se trata con MnO_{2} (2,11 g, 20 eq.). Después de una agitación vigorosa a temperatura ambiente durante 8 h se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de Celite, se enjuaga abundantemente con diclorometano y se concentra a sequedad, obteniéndose después de la cromatografía flash (gel de sílice, hexano/AcOEt = 9/1), 0,372 g del aldehído epigrafiado en forma de sólido amarillo.

EM (EI): 294,2 [M]^{+}.

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Ejemplo 76 Metanosulfonato de 3-{1-[4-fluor-3-(2-fluor-etoxi)-bencil]-piperidin-4-ilcarbamoil}-fenilo

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 72, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-fluor-3-(2-fluor-etoxi)-benzaldehído en lugar del etoxi-4-metil-benzaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 469,1 (M+H)^{+}.

El compuesto intermedio requerido, el 4-fluor-3-(2-fluor-etoxi)-benzaldehído, se obtiene del modo descrito antes en el ejemplo 75 b)-c), pero iniciando toda la serie de reacciones con el 4-fluor-3-(2-fluor-etoxi)-benzoato de 2-fluor-etilo en lugar del 2-etoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-carboxilato de etilo.

El éster mencionado, el 4-fluor-3-(2-fluor-etoxi)-benzoato de 2-fluor-etilo, se obtiene del modo siguiente:

Se disuelve el ácido 4-fluor-3-hidroxi-benzoico (1,19 g, 7,62 mmoles), producto comercial, en 15 ml de DMF, se trata con 1-yodo-2-fluoretano (4,641 g, 3,5 eq.) y carbonato potásico (2,634 g, 2,5 eq.) y se agita a 50ºC durante una noche. Luego se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo triturado/AcOEt, se extrae de nuevo la fase acuosa con AcOEt; se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con sulfato sódico y se concentran a sequedad. Por cromatografía flash (SiO_{2}, hexano/AcOEt = 7/3) del residuo se obtienen 1,88 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (EI): 248,1 [M]^{+}.

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Ejemplo 77 Metanosulfonato de 3-[1-(3-etoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 72, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-fluor-benzaldehído (ejemplo 36) en lugar del etoxi-4-metil-benzaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 451,1 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 78 Metanosulfonato de 3-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 72, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del etoxi-4-metil-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 527,3 (M+H)^{+}.

\newpage

El compuesto intermedio necesario, el 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, se obtiene del modo descrito en el ejemplo 75 a) - c), pero empleando para la adición de Suzuki el ácido 4-fluorfenil-borónico en lugar del ácido 4-(trifluormetil)fenil-borónico, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 245,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 79 6-amino-N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 72, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 6-aminonicotínico en lugar del ácido 3-metanosulfoniloxi-benzoico y empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del etoxi-4-metil-benzaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 449,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 80 6-amino-N-[1-(3-etoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 79, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-fluor-benzaldehído (ejemplo 36) en lugar del 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 373,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 81 N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-3-metanosulfonil-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 72, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metilsulfonilbenzoico en lugar del 3-metanosulfoniloxi-benzoico, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 431,4 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 82 N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-metanosulfonil-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 81, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del etoxi-4-metil-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 511,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 83 N-[1-(3-etoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-3-metanosulfonil-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 81, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-fluor-benzaldehído en lugar del etoxi-4-metil-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 435,1 (M+H)^{+}.

\newpage

Ejemplo 84 6-amino-N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 80, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído (ejemplo 50g) en lugar del 3-etoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de sólido blanco mate.

EM (ISP): 417,1 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 85 6-amino-N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 80, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-metil-benzaldehído en lugar del 3-etoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 369,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 86 N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 84, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 5-metilnicotínico en lugar del ácido 6-aminonicotínico, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 416,1 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 87 6-amino-N-{1-[4-fluor-3-(2-fluor-etoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 85, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-fluor-3-(2-fluor-etoxi)-benzaldehído (ejemplo 76) en lugar del 3-etoxi-4-metil-benzaldehído, en forma de polvo blanco.

EM (ISP): 391,1 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 88 N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 86, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 448,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 89 6-amino-N-[1-(2-etoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 79, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 499,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 90 N-[1-(2-etoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 88, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 430,4 (M+H)^{+}.

El compuesto intermedio necesario, el 2-etoxi-bifenil-4-carbaldehído, se obtiene del modo descrito en el ejemplo 75 a) - c), pero empleando para la adición de Suzuki el ácido fenil-borónico en lugar del ácido 4-(trifluormetil)fenil-borónico, en forma de aceite viscoso amarillo.

EM (EI): 226,2 (M)^{+}.

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Ejemplo 91 N-[1-(2-etoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 90, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 2-etoxi-bifenil-4-carbaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 498,1 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 92 6-amino-N-[1-(2-etoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 79, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 431,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 93 6-amino-N-{1-[3-(2-fluor-etoxi)-4-metil-bencil]-piperidin-4-il}-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 87, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-(2-fluor-etoxi)-4-metil-benzaldehído en lugar del 4-fluor-3-(2-fluor-etoxi)-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 387,2 (M+H)^{+}.

El compuesto intermedio requerido, el 3-(2-fluor-etoxi)-4-metil-benzaldehído, se obtiene del modo descrito en el ejemplo 76 y 75b)-c), pero iniciando la serie de reacciones con el ácido 3-hidroxi-4-metilbenzoico comercial, en forma de cristales blancos.

EM (EI): 182,0 (M)^{+}.

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Ejemplo 94 6-amino-N-[1-(2-benciloxi-6-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 79, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-benciloxi-6-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de cristales ligeramente amarillos.

EM (ISP): 555,3 (M+H)^{+}.

\newpage

El compuesto intermedio que se necesita, el 2-benciloxi-6-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, se obtiene del modo siguiente:

Se disuelve el 3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-benzaldehído (0,100 g, 0,262 mmoles, CAS nº 338455-15-5) en atmósfera de Ar en 1,5 ml de DMF abs. y se trata sucesivamente con el ácido 4-fluorfenil-borónico (0,046 g, 1,25 eq.), K_{3}PO_{4} (0,100 g, 1,8 eq.) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,060 g, 0,2 eq.). Se deja que la mezcla reaccione a 90-95ºC durante 16 h. Se vierte sobre hielo triturado, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua, se seca con sulfato sódico, se evaporan los disolventes y se somete el residuo a cromatografía flash (gel de sílice, hexano/AcOEt=8/2), obteniéndose 0,089 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (EI): 350,1 [M]^{+}.

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Ejemplo 95 6-amino-N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 79, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3,5-diisopropoxi-benzaldehído (CAS NO. 94169-64-9) en lugar del 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de espuma blanca.

EM (ISP): 427,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 96 Metanosulfonato de 3-[1-(4-etoxi-1H-indol-6-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo

Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 72, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-etoxi-1H-indol-6-carbaldehído en lugar del 3-etoxi-4-metil-benzaldehído, en forma de espuma blanca.

EM (ISP): 472,0 (M+H)^{+}.

El compuesto intermedio que se necesita, el 4-etoxi-1H-indol-6-carbaldehído, se sintetiza con arreglo al procedimiento descrito en J. Org. Chem. 69, 6945, 2004 y consiguiente reducción con DIBAL-H y oxidación con MnO_{2} del 4-etoxi-1H-indol-6-carboxilato de metilo resultante, en forma de sólido amarillo.

EM (ISP): 190,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 97 N-[1-(4-etoxi-1H-indol-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 96, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 5-metilnicotínico en lugar del ácido 3-metanosulfoniloxi-benzoico, en forma de espuma amarilla.

EM (ISP): 393,0 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 98 N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 95, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 5-metilnicotínico en lugar del ácido 6-aminonicotínico, en forma de aceite incoloro.

EM (ISP): 426,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 99 N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-metanosulfonil-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 95, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metilsulfonilbenzoico en lugar del ácido 6-aminonicotínico, en forma de espuma blanca.

EM (ISP): 489,4 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 100 N-[1-(4-etoxi-1H-indol-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-metanosulfonil-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 96, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metilsulfonilbenzoico en lugar del ácido 3-metanosulfoniloxi-benzoico, en forma de sólido ligeramente rojo.

EM (ISP): 456,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 101 Metanosulfonato de 3-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 99, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metanosulfoniloxi-benzoico en lugar del ácido 3-metilsulfonilbenzoico, en forma de aceite incoloro.

EM (ISP): 505,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 102 Metanosulfonato de 3-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 101, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 3,5-diisopropoxi-benzaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 571,3 (M+H)^{+}.

El compuesto intermedio que se necesita, el 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, se obtiene del modo descrito en el ejemplo 94, pero haciendo reaccionar en la adición de Suzuki el 3,5-dietoxi-4-yodo-benzaldehído (CAS NO. 338454-05-0) en lugar del 3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-benzaldehído con el ácido 4-fluorfenil-borónico, en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (EI): 288,2 [M]^{+}.

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Ejemplo 103 N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida

Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 84, pero utilizando como componente amina para el paso de la aminación reductora la 6-metilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida en lugar de la 6-amino-N-piperidin-4-il-nicotinamida, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 431,1 (M+H)^{+}.

La primera se obtiene del modo siguiente:

a) 4-[(6-tert-butoxicarbonilamino-piridina-3-carbonil)-amino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

Se condensa el ácido 6-aminonicotínico con 4-amino-1-BOC-piperidina comercial con arreglo a procedimientos estándar (hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamino)fosfonio/N-etil-diisopropilamina en THF abs.). Se disuelven 1,40 g del mismo (4,37 mmoles) en THF abs. (22 ml) y se trata con 2,2 eq. de una solución de hexametildisilazida sódica (1M en THF) y 2,3 eq. de BOC_{2}O (2,193 g). Se mantiene la mezcla a 40ºC durante una noche. Se vierte sobre hielo triturado/NH_{4}Cl, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato magnésico, se evaporan los disolventes y se somete el residuo a cromatografía flash (gel de sílice, hexano/AcOEt = 1/1), obteniéndose 1,37 g del compuesto intermedio tri-BOC, que se hidroliza selectivamente del modo siguiente:

Se disuelve en MeOH (25 ml) y se trata con K_{2}CO_{3} (1,091 g, 3 eq.). Después de una ebullición a reflujo durante 4 h, la CCF indica la ausencia de materiales de partida. Se vierte sobre hielo triturado/NH_{4}Cl, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato magnésico, se evaporan los disolventes y se somete el residuo a cristalización directa en hexano/AcOEt, obteniéndose 0,723 g del compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 421,3 [M+H]^{+}.

b) 4-{[6-(tert-butoxicarbonil-metil-amino)-piridina-3-carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

Se disuelve el 4-[(6-tert-butoxicarbonilamino-piridina-3-carbonil)-amino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (0,720 g, 1,71 mmoles) obtenido antes en 30 ml de THF abs. y se trata a 0ºC con una solución de hexametildisilazida sódica (1M en THF, 1,05 eq.) y, después de 15 min, con 50 eq. de yoduro de metilo (5,33 ml). Se deja que la mezcla reaccione durante seis días (!). Se vierte sobre hielo triturado/NH_{4}Cl, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato magnésico, se evaporan los disolventes y se somete el residuo a cromatografía flash (gel de sílice, hexano/AcOEt = 55/45), obteniéndose eventualmente 0,497 g del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca.

EM (ISP): 435,1 [M+H]^{+}.

c) 6-metilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida

Se disuelve el 4-{[6-(tert-butoxicarbonil-metil-amino)-piridina-3-carbonil]-amino}-piperidina-1-carboxilato de
tert-butilo (0,495 g, 1,14 mmoles) obtenido antes en 14 ml de CH_{2}Cl_{2} y se trata con 2,8 ml de ácido trifluoracético. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la CCF indica la ausencia de materiales de partida. Por evaporación de todos los componentes volátiles se obtienen 0,704 g del compuesto epigrafiado como trifluoracetato, en forma de sólido amorfo de color ligeramente marrón.

EM (ISP): 235,3 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 104 N-[1-(3-etoxi-4-piridin-3-il-bencil)-piperidin-4-il]-3-metanosulfonil-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 82, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldehído en lugar del 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 494,2 (M+H)^{+}.

El compuesto intermedio que se necesita, el 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldehído, se obtiene del modo descrito en el ejemplo 75 a) - c), pero empleando para la adición de Suzuki el ácido 3-piridilborónico en lugar del ácido 4-(trifluormetil)fenil-borónico, en forma de cristales blancos.

EM (EI): 227,2 (M)^{+}.

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Ejemplo 105 N-[1-(3-etoxi-4-piridin-3-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 104, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 5-metilnicotínico en lugar del ácido 3-metilsulfonilbenzoico, en forma de goma ligeramente amarilla. EM (ISP): 431,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 106 Metanosulfonato de 3-[1-(3-etoxi-4-piridin-3-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 104, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metanosulfoniloxi-benzoico en lugar del ácido 3-metil-sulfonilbenzoico, en forma de goma incolora. EM (ISP): 410,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 107 N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 103, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 463,5 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 108 6-amino-N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 79, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 6-amino-5-metil-nicotínico (CAS nº 167626-78-0) en lugar del ácido 6-amino-nicotínico, en forma de sólido blanco mate.

EM (ISP): 463,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 109 6-amino-N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 108, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-metil-benzaldehído en lugar del 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de sólido blanco mate.

EM (ISP): 383,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 110 6-amino-N-[1-(3-etoxi-4-piridin-3-il-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 79, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldehído (ejemplo 104) en lugar del 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 432,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 111 N-[1-(3-etoxi-4-piridin-4-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 105, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-piridin-4-il-benzaldehído en lugar del 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldehído, en forma de cristales blancos mate.

EM (ISP): 431,3 (M+H)^{+}.

El compuesto intermedio que se necesita, el 3-etoxi-4-piridin-4-il-benzaldehído, se obtiene del modo descrito en el ejemplo 75 a) - c), pero empleando para la adición de Suzuki el ácido 4-piridilborónico en lugar del ácido 4-(trifluormetil)fenil-borónico, en forma de cristales incoloros.

EM (EI): 227,1 (M)^{+}.

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Ejemplo 112 N-[1-(3-etoxi-4-piridin-4-il-bencil)-piperidin-4-il]-3-metanosulfonil-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 111, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metilsulfonilbenzoico en lugar del ácido 5-metilnicotínico, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 494,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 113 Metanosulfonato de 3-[1-(3-etoxi-4-piridin-4-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 111, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metanosulfoniloxi-benzoico en lugar del ácido 5-metilnicotínico, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 510,4 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 114 6-amino-N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 108, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-cloro-3-etoxi-benzaldehído en lugar del 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 403,4 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 115 6-amino-N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 108, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído en lugar del 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de sólido ligeramente amarillo.

EM (ISP): 431,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 116 6-amino-N-[1-(2-etoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 108, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de sólido blanco mate.

EM (ISP): 513,4 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 117 6-amino-N-[1-(3-etoxi-4-piridin-4-il-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 79, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-piridin-4-il-benzaldehído en lugar del 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de cristales blancos mate.

EM (ISP): 432,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 118 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 103, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-cloro-3-etoxi-benzaldehído en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 403,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 119 N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 103, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-metil-benzaldehído en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 383,4 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 120 N-[1-(3-etoxi-4-piridin-3-il-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 103, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldehído en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de cristales blancos mate.

EM (ISP): 446,1 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 121 N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 84, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 5-metil-6-metilamino-nicotínico en lugar del ácido 6-amino-nicotínico, en forma de goma ligeramente marrón. EM (ISP): 445,2 (M+H)^{+}.

El material de partida necesario se obtiene del modo siguiente:

a) 5-metil-6-metilamino-nicotinonitrilo

Se disuelve el 6-amino-5-metil-nicotinonitrilo (0,250 g, 1,88 mmoles) en 2,5 ml de THF abs. y se trata a 0ºC con una solución de hexametildisilazida sódica (1M en THF, 2,07 ml, 1,1 eq.) y, después de 15 min, con 3 eq. de yoduro de metilo (0,35 ml). Se deja que la mezcla reaccione a temperatura ambiente durante 3 h. Se vierte sobre hielo triturado/NH_{4}Cl, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua, se seca con sulfato sódico, se evaporan los disolventes y se somete el residuo a cromatografía flash (gel de sílice, hexano/AcOEt = 6/4), obteniéndose 0,225 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate.

EM (ISP): 148,3 [M+H]^{+}.

b) ácido 5-metil-6-metilamino-nicotínico

Se disuelve el 5-metil-6-metilamino-nicotinonitrilo (0,311 g, 2,11 mmoles) obtenido antes en 10,6 ml de THF/
etanol = 1/1 y se trata con 0,676 g de escamas de NaOH (8 eq.). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche, se enfría a temperatura ambiente y se neutraliza con NH_{4}Cl. Se extrae con AcOEt diez veces, se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose 0,159 g del ácido epigrafiado en forma de sólido rojizo.

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Ejemplo 122 N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 121, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3,5-diisopropoxi-benzaldehído (CAS nº 94169-64-9) en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de goma incolora.

EM (ISP): 455,5 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 123 N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 121, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 477,2 (M+H)^{+}.

\newpage

Ejemplo 124 N-[1-(3-etoxi-4-imidazol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 105, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-imidazol-1-il-benzaldehído en lugar del 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 420,2 (M+H)^{+}.

Se obtiene el aldehído necesario del modo siguiente:

3-etoxi-4-imidazol-1-il-benzaldehído

Se disuelve el 3-etoxi-4-fluor-benzaldehído (0,081 g, 0,482 mmoles) en 1 ml de DMSO y se trata con carbonato potásico (0,166 g, 2,5 eq.) e imidazol (0,066 g, 2 eq.) y se deja que la mezcla reaccione a 105ºC en un globo de argón durante 2 h. Se vierte sobre hielo triturado/NH_{4}Cl, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua, se seca con sulfato sódico, se evaporan los disolventes y se somete el residuo a cromatografía flash (gel de sílice, AcOEt), obteniéndose 0,087 g del compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos mate.

EM (ISP): 217,4 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 125 N-[1-(3,5-dietoxi-4-imidazol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 124, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3,5-dietoxi-4-imidazol-1-il-benzaldehído en lugar del 3-etoxi-4-imidazol-1-il-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 464,5 (M+H)^{+}.

Se obtiene el aldehído necesario, el 3,5-dietoxi-4-imidazol-1-il-benzaldehído, por sustitución aromática nucleófila del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído con imidazol del modo descrito en el ejemplo 124, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 261,0 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 126 Ácido N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2,6-dimetil-tereftalámico a) 4-(4-tert-butoxicarbonil-3,5-dimetil-benzoilamino)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

Se suspenden 1,48 g (7,1 mmoles) de 4-amino-piperidina-carboxilato de tert-butilo en 45 ml de MeCl_{2} a t.amb. y en atmósfera de Ar; después se añaden 1,50 g (6,75 mmoles) de 2,6-dimetil-tereftalato de mono-tert-butilo [solicitud de patente internacional PCT (2000): WO 2000/066558 A1], 1,58 g (1,20 eq.) del clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida y 1,09 g (1,30 eq.) de la N,N-dimetil-4-aminopiridina. Después de agitar a t.amb. durante 1 h, la mezcla reaccionante se convierte en una solución transparente. Después de 3 horas se concentra la solución con vacío y se purifica el residuo por cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de MeCl_{2}/MeOH), obteniéndose 1,68 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 433,3 (MH^{+}).

b) ácido N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-2,6-dimetil-tereftalámico

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el ácido 2,6-dimetil-N-piperidin-4-il-tereftalámico [obtenido a partir del 4-(4-tert-butoxicarbonil-3,5-dimetil-benzoilamino)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo y ácido trifluoracético en diclorometano por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50i)] con el 3,5-diisopropoxi-benzaldehído [obtenido a partir del 3,5-dihidroxi-benzaldehído y 2-bromopropano, carbonato potásico en DMF a 60ºC por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50e)], cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: 483,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 127 Ácido N-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-2,6-dimetil-tereftalámico

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el ácido 2,6-dimetil-N-piperidin-4-il-tereftalámico (ejemplo 126b) con el 3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzaldehído (ejemplo 40b), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: 520,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 128 Ácido N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-2,6-dimetil-tereftalámico

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el ácido 2,6-dimetil-N-piperidin-4-il-tereftalámico (ejemplo 126b) con el 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído (ejemplo 50g), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 472,9 (MH^{+}).

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Ejemplo 129 2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propionato de metilo a) 3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-1-il-benzaldehído

Se disuelven 5,00 g (23,6 mmoles) de 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído (ejemplo 50g), 3,25 g (= 2,0 eq.) de 1,2,4-triazol y 6,51 g (= 2,0 eq.) de carbonato potásico en atmósfera de argón en 50 ml de DMSO; se agita la mezcla reaccionante a 110ºC durante 1 hora. Después se enfría a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo triturado y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con agua, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de n-heptano/acetato de etilo), obteniéndose 5,28 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 261,9 (MH^{+}).

b) 2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propionato de metilo

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 2-metil-2-[4-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenil]-propionato de metilo (ejemplo 60e) con el 3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-1-il-benzaldehído, cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM: 550,2 (MH^{+}).

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Ejemplo 130 Ácido 2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propiónico

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el 2-{4-[1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenil}-2-metil-propionato de metilo (ejemplo 129b), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 534,4 [(M-H)^{-}].

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Ejemplo 131 N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida

Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 103, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3,5-diisopropoxi-benzaldehído (CAS NO. 94169-64-9) en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 441,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 132 N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-6-dimetilamino-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 121, pero iniciando la serie de reacciones con el ácido 6-dimetilamino-5-metil-nicotínico en lugar del ácido 5-metil-6-metilamino-nicotínico. El primero se obtiene del modo siguiente:

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a) 6-dimetilamino-5-metil-nicotinonitrilo

Se disuelve el 5-metil-6-metilamino-nicotinonitrilo (ejemplo 121, 0,345 g, 2,34 mmoles) en 3,2 ml de THF abs. y se trata a 0ºC con una solución de hexametildisilazida sódica (1M en THF, 7,03 ml, 3,0 eq.) y, después de 5 min, con 4 eq. de yoduro de metilo (0,58 ml). Se deja que la mezcla reaccione a temperatura ambiente durante 1 h. Se vierte sobre hielo triturado/NH_{4}Cl, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua, se seca con sulfato sódico, se evaporan los disolventes y se somete el residuo a cromatografía flash (gel de sílice, hexano/AcOEt = 7/3), obteniéndose 0,330 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate.

EM (ISP): 162,3 [M+H]^{+}.

b) ácido 6-dimetilamino-5-metil-nicotínico

Se disuelve el 6-dimetilamino-5-metil-nicotinonitrilo (0,435 g, 2,70 mmoles) obtenido antes en 13,6 ml de THF/
etanol = 1/1 y se trata con 6,75 ml de NaOH 2N (5 eq.). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 30 h; de vez en cuando se toman partes alícuotas que se analizan por EM, para hacer el seguimiento de la desaparición del compuesto intermedio amida. Después de enfriar a temperatura ambiente se ajusta el pH a 3 con HCl. Por evaporación cuidadosa de los disolventes y secado con alto vacío se obtienen 1,45 g del ácido epigrafiado en forma de sólido blanco, contaminado con NaCl, que se utiliza tal cual para el paso siguiente.

EM (ISP): 181,1 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 133 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-dimetilamino-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 132, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-cloro-3-etoxi-benzaldehído en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de aceite incoloro.

EM (ISP): 431,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 134 N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-dimetilamino-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 132, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3,5-diisopropoxi-benzaldehído (CAS nº 94169-64-9) en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de aceite incoloro.

EM (ISP): 469,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 135 6-dimetilamino-N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 132, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-metil-benzaldehído en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de aceite incoloro.

EM (ISP): 411,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 136 6-dimetilamino-N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 132, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 491,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 137 N-[1-(3-etoxi-4-imidazol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-3-metanosulfonil-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 124, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metilsulfonilbenzoico en lugar del ácido 5-metilnicotínico, en forma de goma ligeramente amarilla.

EM (ISP): 483,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 138 N-[1-(3,5-dietoxi-4-imidazol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-3-metanosulfonil-benzamida

Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 125, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metilsulfonilbenzoico en lugar del ácido 5-metilnicotínico, en forma de sólido amarillo.

EM (ISP): 527,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 139 N-[1-(2,6-dietoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 131, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2,6-dietoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 557,3 (M+H)^{+}.

El compuesto intermedio que se necesita, el 2,6-dietoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-carbaldehído, se obtiene del modo descrito en el ejemplo 94, pero adicionando en la reacción de Suzuki el 3,5-dietoxi-4-yodo-benzaldehído en lugar del 3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-benzaldehído con el ácido 4-trifluormetil-fenil-borónico en lugar del ácido 4-fluorfenil-borónico, en forma de cristales blancos.

EM (EI): 338,1 [M]^{+}.

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Ejemplo 140 N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 139, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído (ejemplo 102) en lugar del 2,6-dietoxi-4'-trifluormetil-bifenil-4-carbaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 507,4 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 141 N-[1-(3,5-dietoxi-4-imidazol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida

Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 125, pero empleando como componente amina en el paso de la aminación reductora la 6-metilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida en lugar de la 5-metil-N-piperidin-4-il-nicotinamida, en forma de goma ligeramente amarilla.

EM (ISP): 479,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 142 Metanosulfonato de 3-[1-(3-etoxi-4-imidazol-1-il-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 137, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metanosulfoniloxi-benzoico en lugar del ácido 3-metilsulfonil-benzoico, en forma de goma incolora.

EM (ISP): 499,1 (M+H)^{+}.

Ejemplo 143 N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalamato de metilo

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 5-metoxi-N-piperidin-4-il-isoftalamato de metilo [obtenido a partir del 5-metoxi-isoftalato de monometilo (Synthetic Communications 31(12), 1921-1926; 2001) por condensación con el 4-amino-piperidina-carboxilato de tert-butilo, empleando activación ácida con la 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50h) y posterior eliminación del Boc con TFA por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50i)] con el 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído (ejemplo 50g), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 489,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 144 N-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalamato de metilo

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 5-metoxi-N-piperidin-4-il-isoftalamato de metilo (ejemplo 143) con el 3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzaldehído (ejemplo 40b), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: 536,5 (MH^{+}).

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Ejemplo 145 N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalamato de metilo

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 5-metoxi-N-piperidin-4-il-isoftalamato de metilo (ejemplo 143) con el 3,5-diisopropoxi-benzaldehído (ejemplo 126b), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM: 499,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 146 Ácido N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalámico

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalamato de metilo (ejemplo 143), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 475,1 (MH^{+}).

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Ejemplo 147

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Ácido N-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalámico

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el N-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalamato de metilo (ejemplo 144), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 522,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 148 Ácido N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalámico

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalamato de metilo (ejemplo 145), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: 485,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 149 N-[1-(3,5-dietoxi-4-imidazol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-6-dimetilamino-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 132, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3,5-dietoxi-4-imidazol-1-il-benzaldehído en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de aceite amarillo.

EM (ISP): 507,4 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 150 6-cloro-N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 131, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 6-cloro-nicotínico en lugar del ácido 6-metilaminonicotínico, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 446,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 151 6-cloro-N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 150, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-metil-benzaldehído en lugar del 3,5-diisopropoxi-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 388,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 152 N-[1-(2,6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 102, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 5-metilnicotínico en lugar del ácido 3-metanosulfoniloxi-benzoico, y empleando en el paso de la aminación reductora el 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 2-benciloxi-6-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 474,3 (M+H)^{+}.

El compuesto intermedio que se necesita, el 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehído, se obtiene del modo descrito en el ejemplo 94, pero haciendo reaccionar en la adición de Suzuki el 3,5-dietoxi-4-yodo-benzaldehído (CAS nº 338454-05-0) en lugar del 3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-benzaldehído con el ácido fenil-borónico en lugar del ácido 4-fluorfenil-borónico, en forma de sólido blanco.

EM (EI): 270,2 [M]^{+}.

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Ejemplo 153 N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 152, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehído, en forma de sólido ligeramente amarillo.

EM (ISP): 492,5 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 154 6-cloro-N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 151, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído (ejemplo 102) en lugar del 3-etoxi-4-metil-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 512,3 (M+H)^{+}.

\newpage

Ejemplo 155 6-cloro-N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 151, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 3-etoxi-4-metil-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 468,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 156 N-[1-(2,6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 140, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 489,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 157 6-amino-N-[1-(3,5-dietoxi-4-imidazol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 108, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3,5-dietoxi-4-imidazol-1-il-benzaldehído (ejemplo 125) en lugar del 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 479,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 158 N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 152, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldehído en lugar del 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 438,2 (M+H)^{+}.

El compuesto intermedio que se necesita, el 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldehído, se obtiene del modo siguiente:

Se disuelve el 3,5-dietoxi-4-yodo-benzaldehído (CAS nº 338454-05-0, 0,500 g, 1,56 mmoles) en atmósfera de Ar en 6,25 ml de tolueno abs. y 0,69 ml de agua y se trata sucesivamente con el ácido ciclopropil-borónico (0,268 g, 2 eq.), K_{3}PO_{4} (1,78 g, 5,4 eq.), triciclohexilfosfina (0,096 g, 0,22 eq.), y finalmente Pd(OAc)_{2} (0,039 g, 0,11 eq.). Se cierra el matraz de la reacción con un septo y se mantiene la mezcla reaccionante a 100ºC durante 16 h. Se vierte sobre hielo triturado, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua, se seca con sulfato sódico, se evaporan los disolventes y se somete el residuo a cromatografía flash (gel de sílice, hexano/AcOEt = 9/1), obteniéndose 0,306 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo.

EM (EI): 234,2 [M]^{+}.

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Ejemplo 159 6-cloro-N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 151, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído en lugar del 3-etoxi-4-metil-benzaldehído, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 436,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 160 N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 159, pero efectuando el paso de la aminación reductora con la 6-isopropilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida en lugar de la 6-cloro-N-piperidin-4-il-nicotinamida, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 459,3 (M+H)^{+}.

El compuesto intermedio que se necesita, el 6-isopropilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida, se obtiene del modo siguiente:

Se disuelve el 4-[(6-cloro-piridina-3-carbonil)-amino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (compuesto intermedio del ejemplo 150, 1,000 g, 2,94 mmoles) en 5 ml de EtOH abs. y 5 ml de isopropilamina y se calienta a 125ºC en un horno microondas durante 5 h. Se enfría, se evaporan todos los componentes volátiles, se somete el residuo a cromatografía flash (gel de sílice, hexano/AcOEt = 1/1 y después AcOEt), obteniéndose 0,453 g del 4-[(6-isopropilamino-piridina-3-carbonil)-amino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma ligeramente marrón.

EM (ISP): 363,4 [M+H]^{+}.

Se elimina el grupo BOC disolviendo el producto obtenido antes en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y tratándolo con 1,0 ml de ácido trifluoracético. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la CCF indica la ausencia de los materiales de partida. Se evaporan todos los componentes volátiles, obteniéndose 0,702 g del compuesto epigrafiado como trifluoracetato en forma de sólido amorfo de color ligeramente marrón que se utiliza sin más purificación.

EM (ISP): 263,3 [M+H]^{+}.

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Ejemplo 161 N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida

Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 160, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-metil-benzaldehído en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 411,1 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 162 N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 160, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3,5-diisopropoxi-benzaldehído en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de espuma blanca.

EM (ISP): 469,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 163 N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 160, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 491,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 164 N-[1-(4-ciclopropil-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 152, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-ciclopropil-3-etoxi-benzaldehído en lugar del 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 394,2 (M+H)^{+}.

El compuesto intermedio que se necesita, el 4-ciclopropil-3-etoxi-benzaldehído, se obtiene del modo descrito en Ejemplo 158, pero empleando como material de partida el 3-etoxi-4-yodo-benzaldehído (sintetizado a partir del 3-etoxi-4-yodo-benzoato de etilo (CAS nº 741699-04-7) por reducción con DIBAL-H y posterior oxidación con MnO_{2}), en forma de aceite ligeramente marrón.

EM (EI): 190,2 [M]^{+}.

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Ejemplo 165 6-amino-N-[1-(4-ciclopropil-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 164, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 6-aminonicotínico en lugar del ácido 5-metilnicotínico, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 395,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 166 N-[1-(4-ciclopropil-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida

Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 164, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 6-metilaminonicotínico en lugar del ácido 5-metilnicotínico, en forma de sólido blanco mate.

EM (ISP): 409,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 167 6-amino-N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 140, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 6-aminonicotínico en lugar del ácido 6-metilaminonicotínico, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 493,4 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 168 4-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-butirato de metilo a) 4-[3-metoxi-5-(3-metoxicarbonil-propoxi)-benzoilamino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

Se disuelven 1,60 g (4,6 mmoles) del 4-(3-hidroxi-5-metoxi-benzoilamino)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo [obtenido a partir del ácido 3-hidroxi-5-metoxi-benzoico por reacción con el 4-amino-piperidina-carboxilato de tert-butilo, clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida y N,N-dimetil-4-aminopiridina en diclorometano/tetrahidrofurano entre 0ºC y t.amb. de modo similar al descrito en el ejemplo 60d)] en 65 ml de MeCN a t.amb.; se añaden a 5ºC 1,29 g (9,4 mmoles) de carbonato potásico anhidro; luego se añaden por goteo 0,61 ml (0,87 g = 4,8 mmoles) de 4-bromo-butirato de metilo. Se agita la mezcla reaccionante a 95ºC durante 22 horas. Se enfría a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo triturado y se extrae dos veces con EtOAc. Se lavan las fases orgánicas con agua y salmuera, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 1,91 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 451,1 (MH^{+}).

b) 4-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-butirato de metilo

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 4-[3-metoxi-5-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoxi]-butirato de metilo [obtenido a partir del 4-[3-metoxi-5-(3-metoxicarbonil-propoxi)-benzoilamino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo por eliminación del Boc de modo similar al descrito en el ejemplo 50i)] con el 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído (ejemplo 50g), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 547,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 169 4-{3-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-butirato de metilo

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 4-[3-metoxi-5-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoxi]-butirato de metilo (ejemplo 168b) con el 3,5-diisopropoxi-benzaldehído (ejemplo 126b), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM: 557,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 170 N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzamida a) (1-tritil-1H-tetrazol-5-il)-metanol y/o (2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-metanol

Se suspenden 2,55 g (25,5 mmoles) del (2H-tetrazol-5-il)-metanol (solicitud de patente internacional PCT (1998), 101 pp., WO 98/14450 A1) en atmósfera de Ar en 30 ml de THF a t.amb.; se añaden con agitación 2,71 g (1,05 eq.) de trietilamina. Después se añaden a 40ºC en 5 min 7,45 g (1,05 eq.) de trifenil-clorometano disueltos en 30 ml de THF. A continuación se agita la mezcla reaccionante a 40ºC durante 2 h. Luego se enfría, se vierte sobre 50 ml de agua enfriada con hielo y se extrae tres veces con 100 ml de acetato de etilo; se lavan las fases orgánicas con agua, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de acetato de etilo/heptano), obteniéndose 7,3 g del compuesto epigrafiado en forma de cristales incoloros. EM: 342,1 (M^{+}).

b) 4-[3-metoxi-5-(1-tritil-1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzoilamino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo y/o 4-[3-metoxi-5-(2-tritil-2H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzoilamino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

Se disuelven 1,60 g (4,6 mmoles) de 4-(3-hidroxi-5-metoxi-benzoilamino)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 168a), 1,72 g (1,10 eq.) de (1-tritil-1H-tetrazol-5-il)-metanol y/o (2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-metanol y 1,57 g (1,30 eq.) de trifenilfosfina en 20 ml de THF y se enfría la mezcla reaccionante a 15ºC; se añade por goteo una solución de 1,34 g (1,25 eq.) de azodicarboxilato de di-tert-butilo en 10 ml de THF. Luego se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Pasadas 5 horas se evapora el disolvente con vacío y se purifica el residuo (6,54 g) por cromatografía (gel de sílice, eluyente: gradiente de n-heptano/EtOAc), obteniéndose 2,21 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 692,3 (M+NH_{4})+.

c) N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la 3-metoxi-N-piperidin-4-il-5-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzamida [obtenida a partir del 4-[3-metoxi-5-(1-tritil-1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzoilamino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo y/o 4-[3-metoxi-5-(2-tritil-2H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzoilamino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo por reacción con el ácido trifluoracético en diclorometano por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50i)] con el 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído (ejemplo 50g), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: 529,2 (MH^{+}).

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Ejemplo 171 N-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la 3-metoxi-N-piperidin-4-il-5-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzamida (ejemplo 170c) con el 3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzaldehído (ejemplo 40b), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: 576,2 (MH^{+}).

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Ejemplo 172 N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la 3-metoxi-N-piperidin-4-il-5-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzamida (ejemplo 170c) con el 3,5-diisopropoxi-benzaldehído (ejemplo 126b), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: 539,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 173 Ácido 4-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-butírico

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el 4-{3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-butirato de metilo (ejemplo 168), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 533,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 174 Ácido 4-{3-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-butírico

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el 4-{3-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-butirato de metilo (ejemplo 169), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 565,4 (MNa^{+}).

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Ejemplo 175 rac-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida a) rac-4-[3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-5-metoxi-benzoilamino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

Se disuelven a t.amb. 1,60 g (4,6 mmoles) de 4-(3-hidroxi-5-metoxi-benzoilamino)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 168a) en 50 ml de MeCN; se añaden 1,29 g (9,4 mmoles) de carbonato potásico anhidro y después 1,495 g (4,8 mmoles) de p-toluenosulfonato de rac-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metilo. Se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante 22 horas. Se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre hielo triturado y se extrae dos veces con EtOAc. Se lavan las fases orgánicas con agua y salmuera, se secan con MgSO_{4}, se filtran y se concentran con vacío y se purifica el residuo (2,11 g) por cromatografía (SiO_{2}, MeCl_{2}/MeOH), obteniéndose 1,52 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido amorfo e incoloro. EM: 465,2 (MH^{+}).

b) trifluoracetato de la rac-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida

Se disuelven 1,45 g (3,1 mmoles) de rac-4-[3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-5-metoxi-benzoilamino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo en 14 ml de MeCl_{2}; se añaden por goteo con agitación 2,39 ml (3,559 g = 31,2 mmoles) de ácido trifluoracético. Pasadas 16 horas se calienta la mezcla reaccionante a reflujo y se agita durante 21 horas más; después se concentra y se seca con alto vacío, obteniéndose 1,86 g del compuesto epigrafiado en bruto, que se utiliza sin más purificación. EM: 325,4 (MH^{+}).

c) rac-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el trifluoracetato de la rac-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida en bruto con el 3,5-diisopropoxi-benzaldehído (ejemplo 126b), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amorfo e incoloro. EM: 531,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 176 rac-N-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metoxi-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el trifluoracetato de la rac-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida en bruto (ejemplo 175b) con el 3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzaldehído (ejemplo 40b), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM: 568,5 (MH^{+}).

\newpage

Ejemplo 177 rac-N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metoxi-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el trifluoracetato de la rac-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida en bruto (ejemplo 175b) con el 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído (ejemplo 50g), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amorfo e incoloro. EM: 521,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 178 N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-3-(2H-tetrazol-5-il)-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la N-piperidin-4-il-3-(1H-tetrazol-5-il)-benzamida [obtenida a partir del ácido 3-(1H-tetrazol-5-il)-benzoico por reacción a t.amb. con el 4-amino-piperidina-carboxilato de tert-butilo, clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida y N,N-dimetil-4-aminopiridina en diclorometano de modo similar al descrito en el ejemplo 60d), obteniéndose el 4-[3-(2H-tetrazol-5-il)-benzoilamino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo y posterior eliminación del Boc de modo similar al descrito en el ejemplo 50i)] con el 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído (ejemplo 50g), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 469,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 179 6-amino-N-[1-(3,5-dietoxi-4-imidazol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 157, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 6-aminonicotínico en lugar del ácido 6-amino-5-metil-nicotínico, en forma de sólido blanco mate.

EM (ISP): 465,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 180 N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 158, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 6-metilamino-nicotínico en lugar del ácido 5-metil-nicotínico, en forma de sólido amorfo e incoloro.

EM (ISP): 453,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 181 6-amino-N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 180, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 6-amino-5-metil-nicotínico en lugar del ácido 6-metilamino-nicotínico, en forma de sólido blanco mate.

EM (ISP): 453,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 182 Metanosulfonato de 3-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenilo

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 180, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metanosulfoniloxi-benzoico en lugar del ácido 6-metilamino-nicotínico, en forma de espuma incolora.

EM (ISP): 517,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 183 N-[1-(4-ciclopropil-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-metanosulfonil-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 164, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metilsulfonilbenzoico en lugar del ácido 5-metil-nicotínico, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 457,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 184 N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 160, pero empleando para la aminación reductora el 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 535,4 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 185 6-amino-N-[1-(2,6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 156, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 6-amino-nicotínico en lugar del ácido 6-metilamino-nicotínico, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 475,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 186 N-[1-(4-ciclopropil-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-isopropilamino-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 184, pero empleando para la aminación reductora el 4-ciclopropil-3-etoxi-benzaldehído (ejemplo 164) en lugar del 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 437,4 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 187 N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-metanosulfonil-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 182, pero iniciando toda la serie de reacciones con el ácido 3-metilsulfonilbenzoico en lugar del ácido 3-metanosulfoniloxi-benzoico, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 501,1 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 188 6-ciclopropilamino-N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 160, pero efectuando el paso de la aminación reductora con la 6-ciclopropilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida en lugar de la 6-isopropilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 457,3 (M+H)^{+}.

El compuesto intermedio que se necesita, la 6-isopropilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida, se obtiene del modo descrito en Ejemplo 160, pero empleando para la sustitución nucleófila la ciclopropilamina en lugar de la isopropilamina, en forma de goma ligeramente marrón.

EM (ISP): 261,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 189 6-ciclopropilamino-N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 188, pero empleando para la aminación reductora el 3,5-diisopropoxi-benzaldehído en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 467,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 190 6-ciclopropilamino-N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 188, pero empleando para la aminación reductora el 3-etoxi-4-metil-benzaldehído en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 409,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 191 6-ciclopropilamino-N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 188, pero empleando para la aminación reductora el 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 489,3 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 192 N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida

Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 121, pero empleando para la aminación reductora el 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldehído en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de espuma amarilla.

EM (ISP): 467,4 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 193 N-[1-(2,6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 121, pero empleando para la aminación reductora el 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de espuma amarilla.

EM (ISP): 503,3 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 194 6-ciclopropilamino-N-[1-(4-ciclopropil-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 188, pero empleando para la aminación reductora el 4-ciclopropil-3-etoxi-benzaldehído en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 435,1 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

\global\parskip0.900000\baselineskip

Ejemplo 195 N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida

Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 121, pero empleando para la aminación reductora el 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de sólido ligeramente amarillo.

EM (ISP): 521,3 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 196 N-[1-(4-ciclopropil-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-6-metilamino-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 121, pero empleando para la aminación reductora el 4-ciclopropil-3-etoxi-benzaldehído en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de espuma amarilla. EM (ISP): 523,1 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 197 6-ciclopropilamino-N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 188, pero empleando para la aminación reductora el 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldehído en lugar del 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 479,3 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 198 N-[1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-3-(2H-tetrazol-5-il)-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la N-piperidin-4-il-3-(1H-tetrazol-5-il)-benzamida (ejemplo 178) con el 3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-1-il-benzaldehído (ejemplo 129a), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: 518,2 (MH^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 199 N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-(2H-tetrazol-5-il)-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la N-piperidin-4-il-3-(1H-tetrazol-5-il)-benzamida (ejemplo 178) con el 3,5-diisopropoxi-benzaldehído (ejemplo 126b), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 479,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 200 N-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-3-(2H-tetrazol-5-il)-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la N-piperidin-4-il-3-(1H-tetrazol-5-il)-benzamida (ejemplo 178) con el 3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzaldehído (ejemplo 40b), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: 516,2 (MH^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 201 6-ciclopropilamino-N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 197, pero empleando para la aminación reductora el 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 533,4 (M+H)^{+}.

\global\parskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 202 N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 197, pero iniciando la serie de reacciones con el ácido 3,5-dimetoxibenzoico en lugar del ácido 6-ciclopropilamino-nicotínico, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 483,3 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 203 N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 202, pero empleando para la aminación reductora el 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldehído, en forma de sólido blanco mate.

EM (ISP): 537,3 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 204 N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 202, pero empleando para la aminación reductora el 3-etoxi-4-metil-benzaldehído en lugar del 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldehído, en forma de espuma incolora.

EM (ISP): 413,2 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 205 N-[1-(4-ciclopropil-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 202, pero empleando para la aminación reductora el 4-ciclopropil-3-etoxi-benzaldehído en lugar del 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldehído, en forma de espuma blanca.

EM (ISP): 439,2 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 206 N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida

Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 202, pero empleando para la aminación reductora el 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 439,2 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 207 N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida

Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 202, pero empleando para la aminación reductora el 3,5-diisopropoxi-benzaldehído en lugar del 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 471,0 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 208 N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-3,5-dimetoxi-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 202, pero empleando para la aminación reductora el 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído en lugar del 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 461,1 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 209 N-[1-(2,6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluor-etoxi)-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 202, pero iniciando la serie de reacciones con el ácido 3,5-bis-(2-fluor-etoxi)-benzoico en lugar del ácido 3,5-dimetoxibenzoico y empleando para la aminación reductora el 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 583,3 (M+H)^{+}.

El compuesto intermedio que se necesita se obtiene del modo siguiente:

a) 3,5-bis-(2-fluor-etoxi)-benzoato de metilo

A una solución de 3,5-dihidroxibenzoato de metilo (1,00 g, 5,95 mmoles) en 5,9 ml de DMF se le añaden 3,0 eq. de 1-yodo-2-fluoretano (3,10 g) y 3,0 eq. de K_{2}CO_{3} (2,47 g) y se mantiene la mezcla a 50ºC durante 12 h. Se vierte sobre hielo triturado/NH_{4}Cl, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato sódico, se evaporan los disolventes y se somete el residuo a cromatografía flash (SiO_{2}, hexano/AcOEt = 7/3), obteniéndose 1,45 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.

EM (EI): 260,1 [M]^{+}.

b) ácido 3,5-bis-(2-fluor-etoxi)-benzoico

Se disuelve el 3,5-bis-(2-fluor-etoxi)-benzoato de metilo (1,45 g, 5,57 mmoles) obtenido antes en 19 ml de THF/etanol = 1/1 y se trata con 9,3 ml de NaOH acuoso (3M, 5 eq.). Se agita la mezcla durante 1,5 h a temperatura ambiente y después se vierte sobre hielo triturado/AcOEt/HCl dil.; se lava la fase orgánica con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra a sequedad, obteniéndose 1,36 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.

EM (ISN): 245,2 [M-H]^{-}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 210 N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluor-etoxi)-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 209, pero empleando para la aminación reductora el 3-etoxi-4-metil-benzaldehído en lugar del 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehído, en forma de semisólido incoloro. EM (ISP): 477,1 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 211 N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluor-etoxi)-benzamida

Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 209, pero empleando para la aminación reductora el 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído en lugar del 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 525,2 (M+H)^{+}.

\newpage

Ejemplo 212 N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluor-etoxi)-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 209, pero empleando para la aminación reductora el 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldehído en lugar del 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 547,3 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 213 N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluor-etoxi)-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 209, pero empleando para la aminación reductora el 4-cloro-3-etoxi-benzaldehído en lugar del 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehído, en forma de espuma incolora.

EM (ISP): 497,0 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 214 N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluor-etoxi)-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 209, pero empleando para la aminación reductora el 3,5-diisopropoxi-benzaldehído en lugar del 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehído, en forma de espuma blanca.

EM (ISP): 535,4 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 215 N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluor-etoxi)-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 209, pero empleando para la aminación reductora el 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 601,3 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 216 N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3,5-bis-(2-fluor-etoxi)-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 209, pero empleando para la aminación reductora el 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 2,6-dietoxi-bifenil-4-carbaldehído, en forma de espuma blanca. EM (ISP): 557,2 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 217 N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la 3-hidroximetil-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida [obtenida por i) saponificación de 3-hidroximetil-5-metoxi-benzoato de metilo [Synthetic Communications 31(12), 1921-1926; 2001] con LiOH en THF/MeOH (2:1) para obtener el ácido 3-hidroximetil-5-metoxi-benzoico por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 53; ii) posterior condensación con 4-amino-piperidina-carboxilato de tert-butilo para obtener el 4-(3-hidroximetil-5-metoxi-benzoilamino)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo, empleando el clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida y N,N-dimetil-4-aminopiridina en MeCl_{2} por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 60d); iii) eliminación del Boc con TFA por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50i)] con el 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído (ejemplo 50g), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: 461,1 (MH^{+}).

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Ejemplo 218 N-[1-(3,5-diisopropoxi-benzoil)-piperidin-4-il]-3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la 3-hidroximetil-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (ejemplo 217) con el 3,5-diisopropoxi-benzaldehído (ejemplo 126b), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 471,1 (MH^{+}).

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Ejemplo 219 N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida a) 4-cloro-3,5-dietoxi-benzoato de etilo

A una solución de 4-amino-3,5-dietoxi-benzoato de etilo (5,1 g, 20,13 mmoles, 1,0 eq.; obtenido del modo descrito en I. Kompis, A. Wick, Helv. Chim. Acta 60, 3025-3034, 1977) en agua (40 ml) y ácido clorhídrico del 37% (40 ml) se le añade a 0ºC el nitrito sódico (1,67 g, 24,16 mmoles, 1,2 eq.). Pasados 10 min se añade el cloruro de cobre (I) (12,0 g, 120,81 mmoles, 6,0 eq.), se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 5 h más y después se retira el baño de hielo. Se agita la mezcla reaccionante en bruto durante 18 h, se ajusta a pH = 8 por adición de una solución 1 M de NaOH y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4}, se concentran por evaporación a presión reducida y se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando un sistema MPLC (CombiFlash Companion, Isco Inc.), eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo, de este modo se obtienen 5,0 g (91%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: 273,3 (MH^{+}).

b) N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la 3-hidroximetil-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (ejemplo 217) con el 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldehído [obtenido a partir del 4-cloro-3,5-dietoxi-benzoato de etilo (ejemplo 219a) por reducción con hidruro de di-isobutil-aluminio y posterior oxidación con MnO_{2} de modo similar a los procedimientos descritos en el ejemplo 1a)], cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM: 477,0 (MH^{+}).

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Ejemplo 220 N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-hidroximetil-5-metoxi-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la 3-hidroximetil-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (ejemplo 217) con el 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído (ejemplo 102), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amorfo e incoloro. EM: 537,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 221 6-cloro-N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 150, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldehído en lugar del 3,5-diisopropoxi-benzaldehído, en forma de cristales blancos. EM (ISP): 452,1 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 222 6-cloro-N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 150, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldehído en lugar del 3,5-diisopropoxi-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 458,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 223 3-ciclopropil-N-[1-(3-etoxi-4-piridin-4-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 111, pero iniciando la serie de reacciones con el ácido 3-ciclopropil-5-metoxi-benzoico en lugar del ácido 5-metil-nicotínico, en forma de espuma blanca. EM (ISP): 486,5 (M+H)^{+}.

El compuesto intermedio que se necesita se obtiene del modo siguiente:

a) 3-metoxi-5-trifluormetanosulfoniloxi-benzoato de metilo

A una solución de 3-hidroxi-5-metoxi-benzoato de metilo [CAS nº 19520-74-2] (0,930 g, 5,10 mmoles) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añaden a 0ºC 2,5 eq. de piridina (1,01 g) y después 1,2 eq. de anhídrido trifluormetanosulfónico (1,728 g) y se mantiene la mezcla a 0ºC durante 0,25 h. Se calienta a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo triturado/HCl, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato sódico y se evaporan los disolventes, obteniéndose 1,72 g del compuesto epigrafiado que se utiliza para el paso siguiente sin más purificación.

b) 3-ciclopropil-5-metoxi-benzoato de metilo

Se disuelve el 3-metoxi-5-trifluormetanosulfoniloxi-benzoato de metilo (0,350 g, 1,11 mmoles) obtenido antes en atmósfera de Ar en 4,5 ml de tolueno abs. y 0,49 ml de agua y se trata sucesivamente con ácido ciclopropil-borónico (0,191 g, 2 eq.), K_{3}PO_{4} (1,272 g, 5,4 eq.), triciclohexilfosfina (0,069 g, 0,22 eq.) y finalmente Pd(OAc)_{2} (0,028 g, 0,11 eq.). Se cierra el matraz de la reacción con un septo y se mantiene la mezcla reaccionando a 100ºC durante 16 h. Se vierte sobre hielo triturado/NH_{4}Cl, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua, se seca con sulfato sódico, se evaporan los disolventes y se somete el residuo a cromatografía flash (gel de sílice, hexano/AcOEt = 9/1), obteniéndose 0,221 g del compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, de pureza = 97% según análisis de CG.

EM (EI): 206,2 [M]^{+}.

c) ácido 3-ciclopropil-5-metoxi-benzoico

Se disuelve el 3-ciclopropil-5-metoxi-benzoato de metilo (0,221 g, 1,07 mmoles) obtenido antes en 3,6 ml de THF/etanol = 1/1 y se trata con 1,79 ml de NaoH acuoso (3M, 5 eq.). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 h y después se vierte sobre hielo triturado/AcOEt/HCl dil.; se lava la fase orgánica con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra a sequedad, obteniéndose 0,202 g del compuesto epigrafiado en forma de sólido
blanco.

EM (EI): 192,2 [M]^{+}.

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Ejemplo 224 3-ciclopropil-N-[1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 223, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldehído en lugar del 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldehído, en forma de semisólido blanco mate.

EM (ISP): 493,4 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 225 3-ciclopropil-N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 223, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído en lugar del 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldehído, en forma de espuma blanca.

EM (ISP): 471,0 (M+H)^{+}.

\newpage

Ejemplo 226 3-ciclopropil-N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 223, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 3-etoxi-4-piridin-3-il-benzaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 547,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 227 6-cloro-N-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 150, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzaldehído (ejemplo 40b) en lugar del 3,5-diisopropoxi-benzaldehído, en forma de cristales ligeramente amarillos.

EM (ISP): 483,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 228 N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-piridin-4-il-benzamida

Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 226, pero iniciando la serie de reacciones con el ácido 3-metoxi-5-piridin-4-il-benzoico en lugar del ácido 3-ciclopropil-5-metoxi-benzoico, en forma de aceite ligeramente amarillo.

EM (ISP): 584,3 (M+H)^{+}.

El material de partida requerido, el ácido 3-metoxi-5-piridin-4-il-benzoico, se obtiene del modo descrito en Ejemplo 223b)-c), pero empleando para la adición de Suzuki el ácido 4-piridilborónico en lugar del ácido ciclopropil-borónico, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 230,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 229 [1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-amida del ácido 4'-fluor-5-metoxi-bifenil-3-carboxílico

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 226, pero iniciando la serie de reacciones con el ácido 4'-fluor-5-metoxi-bifenil-3-carboxílico en lugar del ácido 3-ciclopropil-5-metoxi-benzoico, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 601,3 (M+H)^{+}.

El material de partida necesario, el ácido 4'-fluor-5-metoxi-bifenil-3-carboxílico, se obtiene del modo descrito en Ejemplo 223b)-c), pero empleando para la adición de Suzuki el ácido 4-fluorfenilborónico en lugar del ácido ciclopropil-borónico, en forma de sólido blanco mate.

EM (ISP): 245,1 (M-H)^{-}.

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Ejemplo 230 [1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-amida del ácido 4'-fluor-5-metoxi-bifenil-3-carboxílico

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 229, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído en lugar del 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 525,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 231 [1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-amida del ácido 4'-fluor-5-metoxi-bifenil-3-carboxílico

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 229, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de espuma blanca. EM (ISP): 557,2 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 232 [1-(3-etoxi-4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-amida del ácido 4'-fluor-5-metoxi-bifenil-3-carboxílico

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 229, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3-etoxi-4-metil-benzaldehído en lugar del 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de sólido ligeramente amarillo.

EM (ISP): 477,0 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 233 [1-(4-ciclopropil-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amida del ácido 4'-fluor-5-metoxi-bifenil-3-carboxílico

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 229, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldehído en lugar del 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 547,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 234 [1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-amida del ácido 4'-fluor-5-metoxi-bifenil-3-carboxílico

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 229, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3,5-diisopropoxi-benzaldehído en lugar del 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de espuma blanca mate. EM (ISP): 535,4 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 235 N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalamato de metilo

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 5-metoxi-N-piperidin-4-il-isoftalamato de metilo (ejemplo 143) con el 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldehído (ejemplo 219), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: 505,2 (MH^{+}).

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Ejemplo 236 N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalamato de metilo

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el 5-metoxi-N-piperidin-4-il-isoftalamato de metilo (ejemplo 143) con el 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído (ejemplo 102), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: 565,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 237 Ácido N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalámico

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalamato de metilo (ejemplo 235), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 489,3 [(M-H)^{-}].

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Ejemplo 238 Ácido N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalámico

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-isoftalamato de metilo (ejemplo 236), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: 549,3 [(M-H)^{-}].

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Ejemplo 239 N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-metilamino-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 180, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldehído en lugar del 4-ciclopropil-3,5-dietoxi-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 447,1 (M+H)^{+}.

El compuesto intermedio que se necesita, la 6-metilamino-N-piperidin-4-il-nicotinamida, puede obtenerse no solo del modo descrito en el ejemplo 103, sino también y de forma más conveniente por el procedimiento descrito en el ejemplo 160, basado en la sustitución nucleófila de la cloro-piridina con metilamina (al 30% en etanol). En este caso particular no es necesario utilizar el microondas.

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Ejemplo 240 N-[1-(2,6-dietoxi-3',5'-difluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 98, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2,6-dietoxi-3',5'-difluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 3,5-diisopropoxi-benzaldehído, en forma de sólido blanco mate.

EM (ISP): 510,3 (M+H)^{+}.

El compuesto intermedio que se necesita, el 2,6-dietoxi-3',5'-difluor-bifenil-4-carbaldehído, se obtiene del modo descrito en Ejemplo 158, pero empleando para la adición de Suzuki el ácido 3,5-difluorfenilborónico con el 3,5-dietoxi-4-yodo-benzaldehído en lugar del ácido ciclopropil-borónico, en forma de sólido ligeramente amarillo.

EM (EI): 306,2 [M]^{+}.

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Ejemplo 241 N-[1-(3,5-diisopropoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-piridin-3-il-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 207, pero iniciando la serie de reacciones con el ácido 3-metoxi-5-piridin-3-il-benzoico en lugar del ácido 3,5-dimetoxi-benzoico, en forma de espuma blanca. EM (ISP): 518,3 (M+H)^{+}.

El material de partida requerido, el ácido 3-metoxi-5-piridin-3-il-benzoico, se obtiene del modo descrito en el ejemplo 228, pero empleando para la adición de Suzuki el ácido 3-piridilborónico en lugar del ácido 4-piridilborónico, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 230,4 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 242 N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-piridin-3-il-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 241, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído en lugar del 3,5-diisopropoxi-benzaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 508,4 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 243 N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-metoxi-5-piridin-3-il-benzamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 241, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 3,5-diisopropoxi-benzaldehído, en forma de sólido amarillo.

EM (ISP): 584,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 244 N-[1-(2,6-dietoxi-4'-trifluormetoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 240, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2,6-dietoxi-4'-trifluormetoxi-bifenil-4-carbaldehído en lugar del 3,5-diisopropoxi-benzaldehído, en forma de sólido blanco.

EM (ISP): 558,3 (M+H)^{+}.

El compuesto intermedio que se necesita, el 2,6-dietoxi-4'-trifluormetoxi-bifenil-4-carbaldehído, se obtiene del modo descrito en el ejemplo 158, pero empleando para la adición de Suzuki el ácido 4-trifluormetoxifenilborónico con 3,5-dietoxi-4-yodo-benzaldehído en lugar del ácido ciclopropil-borónico, en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (EI): 354,1 [M]^{+}.

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Ejemplo 245 3-cianometoxi-N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la 3-cianometoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida [obtenida por i) reacción a t.amb. del 4-(3-hidroxi-5-metoxi-benzoilamino)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 168a) con bromo-acetonitrilo en MeCN en presencia de carbonato potásico anhidro para obtener el 4-(3-cianometoxi-5-metoxi-benzoilamino)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo; ii) eliminación del Boc empleando ácido trifluoracético (del 90%) en MeCl_{2} a t.amb. por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 50i)] con el 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído (ejemplo 50g), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: 486,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 246 N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-cianometoxi-5-metoxi-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la 3-cianometoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (ejemplo 245) con el 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldehído (ejemplo 219), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: 502,2 (MH^{+}).

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Ejemplo 247 3-cianometoxi-N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar la 3-cianometoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (ejemplo 245) con el 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído (ejemplo 102), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: 562,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 248 rac-N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metoxi-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el clorhidrato de la rac-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (obtenido a partir del rac-4-[3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-5-metoxi-benzoilamino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo175a) por reacción con HCl/dioxano en EtOH por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 250b)] con el 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldehído (ejemplo 219), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón. EM: 537,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 249 rac-N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metoxi-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el clorhidrato de la rac-3-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (ejemplo 248) con 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído (ejemplo 102), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 597,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 250 3-carbamoilmetoxi-N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida a) 4-(3-carbamoilmetoxi-5-metoxi-benzoilamino)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

En atmósfera de argón se suspenden a t.amb. 2,10 g (5,4 mmoles) de 4-(3-cianometoxi-5-metoxi-benzoilamino)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 245) y 0,15 g (1,1 mmoles) de carbonato potásico en 10 ml de DMSO; se añaden con agitación por debajo de 25ºC 0,93 ml (1,05 g = 2,0 eq.) de una solución de peróxido de hidrógeno (al 35% en agua) y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Después se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo triturado y se extrae tres veces con MeCl_{2}/2-propanol (4:1); se concentran las fases orgánicas con vacío, obteniéndose 2,26 g del compuesto epigrafiado en bruto en forma de sólido incoloro. EM: 408,1 (MH^{+}).

b) clorhidrato de la 3-carbamoilmetoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida y clorhidrato del [3-metoxi-5-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoxi]-acetato de etilo

En atmósfera de argón y a t.amb. se suspenden 2,20 g (5,4 mmoles) de 4-(3-carbamoilmetoxi-5-metoxi-benzoilamino)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo en 40 ml de EtOH; se añaden con agitación 6,75 ml de HCl/dioxano (4 molar); se calienta la mezcla reaccionante heterogénea a reflujo para conseguir una solución transparente. Después de enfriar a t.amb. se eliminan los disolventes evaporación con vacío y se seca el residuo a t.amb. con alto vacío durante 5 horas. Se recristaliza este producto en bruto en MeCN, obteniéndose 1,53 g del clorhidrato de la 3-carbamoilmetoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida en forma de sólido incoloro [EM: 308,3 (MH^{+})]; las aguas madres contienen 0,80 g del clorhidrato de [3-metoxi-5-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoxi]-acetato de etilo en forma de sólido amorfo de color ligeramente amarillo. EM: 337,3 (MH^{+}).

c) 3-carbamoilmetoxi-N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el clorhidrato de la 3-carbamoilmetoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida con el 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído (ejemplo 50g), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 504,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 251 3-carbamoilmetoxi-N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el clorhidrato de la 3-carbamoilmetoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (ejemplo 250b) con el 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldehído (ejemplo 219), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 520,4 (MH^{+}).

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Ejemplo 252 3-carbamoilmetoxi-N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metoxi-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el clorhidrato de la 3-carbamoilmetoxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (ejemplo 250b) con el 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído (ejemplo 102), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 580,2 (MH^{+}).

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Ejemplo 253 6-ciano-N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 153, pero empleando en el paso de la aminación reductora la 6-ciano-5-metil-N-piperidin-4-il-nicotinamida en lugar de la 5-metil-N-piperidin-4-il-nicotinamida, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 517,2 (M+H)^{+}.

El compuesto intermedio que se necesita se obtiene del modo siguiente:

a) 4-[(5-metil-1-oxi-piridina-3-carbonil)-amino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

Se disuelve el 4-[(5-metil-piridina-3-carbonil)-amino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (1,620 g, 5,07 mmoles, compuesto intermedio del ejemplo 98) en 42 ml de CH_{2}Cl_{2} abs., se trata con MCPBA (1,313 g (70%), 1,05 eq.) y se mantiene a temperatura ambiente durante 1 h. Se añaden pirosulfito sódico (0,20 g) y carbonato potásico (2 g), se diluye la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío. Por cromatografía flash (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 93/7) se obtienen finalmente 1,264 g del compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca.

EM (ISP): 336,5 [M+H]^{+}, 280,3 [M-tBu+H]^{+}.

b) 4-[(6-ciano-5-metil-piridina-3-carbonil)-amino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

Al 4-[(5-metil-1-oxi-piridina-3-carbonil)-amino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (1,263 g, 3,77 mmoles), preparado antes y disuelto en 8 ml de 1,2-dimetoxietano, se le añade el cianuro de trimetilsililo (0,71 ml, 1,5 eq.) y cloruro de dimetilcarbamoílo (0,52 ml, 1,5 eq.) y se mantiene la mezcla reaccionante a 90ºC durante 60 min. Se vierte sobre hielo triturado/una solución de NaHCO_{3}, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato magnésico, se concentra con vacío, se somete el residuo a cromatografía flash (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 96/4) y se cristaliza en hexano/AcOEt, obteniéndose 0,668 g del compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos. Las aguas madres contienen algo del regioisómero 2-ciano.

EM (ISP): 345,1 [M+H]^{+}, 362,1 [M+NH_{4}]^{+}.

c) 6-ciano-5-metil-N-piperidin-4-il-nicotinamida

Al 4-[(6-ciano-5-metil-piridina-3-carbonil)-amino]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (0,363 g, 1,05 mmoles), obtenido antes y disuelto en 3 ml de dioxano, se le añaden 5,27 ml de HCl 4N (dioxano) y se agita la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 1 h más. Por evaporación cuidadosa se obtienen 0,375 g del compuesto epigrafiado como clorhidrato, en forma de cristales blancos mate.

EM (ISP): 245,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 254 N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-6-ciano-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 253, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldehído en lugar del 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 457,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 255 6-ciano-N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 253, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído en lugar del 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 441,4 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 256 6-cloro-N-[1-(2,6-dietoxi-4'-trifluormetoxi-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-nicotinamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 150, pero empleando en el paso de la aminación reductora el 2,6-dietoxi-4'-trifluormetoxi-bifenil-4-carbaldehído (ejemplo 244) en lugar del 3,5-diisopropoxi-benzaldehído, en forma de cristales blancos.

EM (ISP): 578,3 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 257 N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-3-hidroxi-5-metoxi-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el clorhidrato de la 3-hidroxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida [obtenido a partir del 4-(3-hidroxi-5-metoxi-benzoilamino)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 168a) por eliminación del Boc con HCl/dioxano en EtOH a t.amb. por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 250b)] con el 3,5-dietoxi-4-fluor-benzaldehído (ejemplo 50g), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 447,2 (MH^{+}).

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Ejemplo 258 N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-hidroxi-5-metoxi-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el clorhidrato de la 3-hidroxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (ejemplo 257) con el 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldehído (ejemplo 219), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amorfo e incoloro. EM: 463,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 259 N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-hidroxi-5-metoxi-benzamida

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el clorhidrato de la 3-hidroxi-5-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (ejemplo 257) con el 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído (ejemplo 102), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amorfo e incoloro. EM: 523,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 260 Metanosulfonato de 3-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenilo

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 72a) se hace reaccionar a t.amb. la N-[1-(3,5-dietoxi-4-fluor-bencil)-piperidin-4-il]-3-hidroxi-5-metoxi-benzamida (ejemplo 257) con el cloruro de metanosulfonilo, N-etil-diisopropilamina en CH_{2}Cl_{2}, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 525,2
(MH^{+}).

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Ejemplo 261 Metanosulfonato de 3-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenilo

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 72a) se hace reaccionar a t.amb. la N-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-il]-3-hidroxi-5-metoxi-benzamida (ejemplo 258) con el cloruro de metanosulfonilo, N-etil-diisopropilamina en CH_{2}Cl_{2}, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 541,2
(MH^{+}).

\newpage

Ejemplo 262 Metanosulfonato de 3-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenilo

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 72a) se hace reaccionar a t.amb. la N-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3-hidroxi-5-metoxi-benzamida (ejemplo 259) con el cloruro de metanosulfonilo, N-etil-diisopropilamina en CH_{2}Cl_{2}, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 601,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 263 {3-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-acetato de etilo

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el clorhidrato del [3-metoxi-5-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoxi]-acetato de etilo (ejemplo 250b) con el 2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-carbaldehído (ejemplo 102), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 609,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 264 {3-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-acetato de etilo

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50k) se hace reaccionar el clorhidrato del [3-metoxi-5-(piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoxi]-acetato de etilo (ejemplo 250b) con el 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldehído (ejemplo 219), cianoborhidruro sódico, N-etil-diisopropilamina y ácido acético en etanol a 50ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo. EM: 549,3 (MH^{+}).

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Ejemplo 265 Ácido {3-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-acético

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el {3-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-acetato de etilo (ejemplo 263), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM: 579,2 [(M-H)^{-}].

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Ejemplo 266 Ácido {3-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-acético

De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 50 se saponifica el {3-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-bencil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-5-metoxi-fenoxi}-acetato de etilo (ejemplo 264), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM: 519,3 [(M-H)^{-}].

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplo A

Se pueden fabricar de modo convencional tabletas recubiertas con una película, que contengan los ingredientes siguientes:

21

Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime para obtener núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la película recién mencionada.

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Ejemplo B

De un modo convencional pueden fabricarse cápsulas que contengan los ingredientes siguientes:

22

Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas de tamaño 2.

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Ejemplo C

Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente:

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24

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Ejemplo D

De modo convencional se pueden fabricar cápsulas de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes:

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25

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Se disuelve el ingrediente activo en una masa fundida de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño adecuado. Se tratan las cápsulas de gelatina blanda y su contenido con arreglo a los procedimientos usuales.

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Ejemplo E

De un modo convencional pueden fabricarse bolsitas que contengan los ingredientes siguientes:

27

Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetil-celulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico y los aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas.

Claims

1. Compuestos de la fórmula

28

en la que

\quad: piridilo, imidazolilo, triazolilo y pirrolilo;

R^{5} y R^{5'} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno o metilo;

A: se elige entre el grupo formado por fenilo;

\quad: 1,3-benzodioxolilo;

\quad: naftilo;

\quad: pirimidinilo;

\quad: piridilo;

R^{10} y R^{11} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-7};

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que A es fenilo o fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, alquilsulfonilo C_{1-7}, -O-alquilsulfonilo C_{1-7}, alquilsulfonil C_{1-7}-alcoxi C_{2-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, -O-cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alquilo C_{1-7}, hidroxi-alcoxi C_{2-7}, dihidroxi-alcoxi C_{3-7}, alcoxi C_{1-7}-alcoxi C_{2-7}, alcoxi C_{1-7}-hidroxi-alcoxi C_{3-7}, alquilamino C_{1-7}, di(alquil C_{1-7})amino, amino-alcoxi C_{2-7}, amino-alquilo C_{1-7}, -C(O)NR^{10}R^{11}, -alquileno C_{1-7}-C(O)NR^{10}R^{11}, -O-alquileno C_{1-7}-C(O)NR^{10}R^{11}, -C(O)OR^{10}, -alquileno C_{1-7}-C(O)OR^{10}, -O-alquileno C_{1-7}-C(O)OR^{10}, halógeno, ciano, halogeno-alquilo C_{1-7}, halogeno-alcoxi C_{1-7}, ciano-alcoxi C_{1-7}, fluorfenilo, piridilo, tetrazolilo y tetrazolil-alcoxi C_{1-7}.

3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que A es fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, alquilsulfonilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, hidroxi-alquilo C_{1-7}, alquilamino C_{1-7}, di(alquil C_{1-7})amino, hidroxi-alcoxi C_{2-7}, dihidroxi-alcoxi C_{3-7}, -O-alquileno C_{1-7}-C(O)NR^{10}R^{11}, -C(O)OR^{10}, halógeno, ciano, halogeno-alquilo C_{1-7}, halogeno-alcoxi C_{1-7} y ciano-alcoxi C_{1-7}.

4. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que A es fenilo sustituido por alquilsulfonilo C_{1-7} o alquilo C_{1-7}.

5. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que A se elige entre el grupo formado por

\quad: 1,3-benzodioxolilo;

\quad: naftilo;

\quad: pirimidilo;

\quad: piridilo;

\quad: piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, amino, alquilamino C_{1-7}, di(alquil C_{1-7})amino, cicloalquilamino C_{3-7}, halógeno, ciano, morfolinilo, imidazolilo, y -NH-C(O)-R^{9}, en el que R^{9} es alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7}, e indolilo.

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6. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 5, en los que A es piridilo o piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, amino, alquilamino C_{1-7}, di(alquil C_{1-7})amino, cicloalquilamino C_{3-7}, halógeno, ciano, morfolinilo, imidazolilo, y -NH-C(O)-R^{9}, en el que R^{9} es alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7}.

7. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 ó 6, en los que A es piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, amino, alquilamino C_{1-7}, ciano y halógeno.

8. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en los que R^{2} se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-7}, -O-cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, halogeno-alquilo C_{1-7}, -C(O)OR^{6}, en el que R^{6} es alquilo C_{1-7}, -NH-C(O)-R^{7}, en el que R^{7} es alquilo C_{1-7}, amino, piridilo, imidazolilo, triazolilo y pirrolilo.

9. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en los que R^{2} se elige entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-7}, -O-cicloalquilo C_{3-7}, halógeno, halogeno-alquilo C_{1-7}, -C(O)OR^{6}, en el que R^{6} es alquilo C_{1-7}, -NH-C(O)-R^{7}, en el que R^{7} es alquilo C_{1-7}, amino y pirrolilo.

10. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que R^{2} se elige entre alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7} y halógeno.

11. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en los que R^{2} es imidazolilo o pirrolilo.

12. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en los que R^{2} es fenilo o fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C_{1-7} y halogeno-alcoxi C_{1-7}.

13. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 ó 12, en los que R^{2} es fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halogeno-alquilo C_{1-7} y halogeno-alcoxi C_{1-7}.

14. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en los que R^{3} y R^{4} son hidrógeno.

\newpage

15. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en los que R^{3} es alcoxi C_{1-7} o -O-tetrahidropiranilo.

16. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en los que R^{4} es piridilo o pirimidilo.

17. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 16, en los que R^{3} es hidrógeno.

18. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, en los que R^{5} y R^{5'} son hidrógeno.

19. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18, en los que R^{1} es etilo.

20. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que

R^{3}: se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi C_{1-7}, amino, -NH-C(O)-R^{8}, en el que R^{8} es alquilo C_{1-7}, -O-bencilo y -O-tetrahidropiranilo;

R^{5} y R^{5'} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno o metilo;

A: se elige entre el grupo formado por fenilo;

\quad: fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilsulfonilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, alquilo C_{1-7}, alquilamino C_{1-7}, di(alquil C_{1-7})amino, -C(O)NH_{2} y halógeno;

\quad: 1,3-benzodioxolilo;

\quad: naftilo;

\quad: pirimidinilo;

\quad: piridilo;

\quad: piridilo sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, amino, alquilamino C_{1-7}, di(alquil C_{1-7})amino, morfolinilo, imidazolilo, y -NH-C(O)-R^{9}, en el que R^{9} es alquilo C_{1-7} o cicloalquilo C_{3-7}, e indolilo;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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21. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 ó 20, elegidos entre el grupo formado por:

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-3-metanosulfonilbenzamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-3-metil-benzamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-6-metil-nicotinamida,

6-amino-N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-nicotinamida,

N-[1-(4-cloro-3-etoxi-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(3-etoxi-4-metil-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(3-etoxi-4-metoxi-bencil)piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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22. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por:

N-[1-(2-etoxi-4'-fluor-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

N-[1-(3,5-dietoxi-4-imidazol-1-il-bencil)-piperidin-4-il]-5-metil-nicotinamida,

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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23. Un proceso para la obtención de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 22, dicho proceso consiste en:

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general

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29

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en la que A tiene el significado definido en la reivindicación 1,

\newpage

con un aldehído de la fórmula

30

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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados definidos en la reivindicación 1,

empleando un agente reductor para obtener un compuesto de la fórmula

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31

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b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general

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32

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en la que A tiene el significado definido en la reivindicación 1,

con un haluro de alquilo de la fórmula

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33

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en la que de R^{1} a R^{5} y R^{5'} tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y Hal es halógeno,

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34

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c) hacer reaccionar una amina de la fórmula general

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35

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en la que de R^{1} a R^{5} y R^{5'} tienen los significados definidos en la reivindicación 1,

con un ácido carboxílico de la fórmula

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36

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en la que A tiene el significado definido en la reivindicación 1,

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37

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d) hacer reaccionar una amina de la fórmula general

38

con un cloruro de ácido de la fórmula

39

en la que A tiene el significado definido en la reivindicación 1,

40

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24. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 22 así como un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

25. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 22 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.

26. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 22 para el uso como sustancias terapéuticamente activas, destinadas al tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores del subtipo 5 de la SST.

27. El uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 22 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores del subtipo 5 de la SST.

28. El uso según la reivindicación 27 para el tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus, en particular la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos de glucosa en ayunas, los trastornos en la tolerancia de la glucosa, las complicaciones diabéticas micro- y macrovasculares, la diabetes mellitus de postrasplantamiento en pacientes que sufren la diabetes mellitus de tipo 1, la diabetes gestacional, la obesidad, la enfermedad del intestino inflamatorio, por ejemplo la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, la mala absorción, las enfermedades autoinmunes, por ejemplo la artritis reumatoide, la osteoartritis, la psoriasis y otros trastornos cutáneos y las inmunodeficiencias.

29. El uso según la reivindicación 27 para el tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus, en particular la diabetes mellitus del tipo 2, los trastornos de glucosa en ayunas o los trastornos en la tolerancia de la glucosa.