ES2330221T3 - Nonadepsipeptidos acilados de tipo lisobactina. - Google Patents
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- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Compuesto de la fórmula ** ver fórmula** en la que R1 significa hidrógeno, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6, cicloalquil C3-C6-metilo, heterociclilmetilo de 5 a 7 miembros, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, 1-metilprop-1-ilo, 2-metilprop-1-ilo, 2,2-dimetilprop-1-ilo, 1,1- dimetilprop-1-ilo, 1-etil-prop-1-ilo, 1-etil-1-metilprop-1-ilo, n-butilo, 2-metilbut-1-ilo, 3-metilbut-1-ilo, 1-etilbut-1- ilo, terc-butilo, 4-metilpent-1-ilo, n-hexilo, alquenilo o arilo, en donde R1 puede estar sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre si, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trimetilsililo, alquilo, alcoxi, benciloxi, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, alquilamino, arilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo y benciloxicarbonilamino, en donde arilo y heteroarilo, a su vez, pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre si, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi fenilo, R2 significa hidrógeno o alquilo C1-C4, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-C6 o un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros, en donde el anillo cicloalquilo y el anillo heterociclilo pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre si, del grupo compuesto por trifluorometilo, alquilo, alcoxi y alquilcarbonilo, R3 significa alquilo, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo de 5 a 7 miembros, arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo C3-C6, heterociclilcarbonilo de 5 a 7 miembros, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros o alquilaminocarbonilo, en donde alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxicarbonilo, ciclo-alquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo y alquilaminocarbonilo pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre si, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, alquilamino y fenilo, y en donde alquilcarbonilo está sustituido con un sustituyente amino o alquil-amino, y en donde alquilcarbonilo puede estar sustituido con otros 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre si, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, trimetilsililo, alcoxi, alquiltio, benciloxi, cicloalquilo C3-C6, fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino, en donde fenilo y heteroarilo, a su vez, pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre si, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, nitro, alquilo, alcoxi y fenilo, o dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono en el alquilcarbonilo junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-C6 o un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros, en donde el anillo cicloalquilo y el anillo heterociclilo pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre si, del grupo compuesto por trifluorometilo, alquilo y alcoxi, o en donde el anillo cicloalquilo puede estar benzocondensado, R4 significa hidrógeno, alquilo C1-C4, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros, pudiendo estar el anillo heterociclilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre si, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo, alcoxi y alquilamino, y R5 significa hidrógeno o metilo, o una de sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales, con la condición de que, para el caso de que R1 signifique hidrógeno, R2 signifique 2-metilprop-1-ilo, R4 signifique hidrógeno y R5 signifique metilo y el átomo de carbono al que R1 y R2 están unidos tenga la configuración (S) o que R1 signifique 2-metilprop-1-ilo, R2 signifique hidrógeno, R4 signifique hidrógeno y R5 signifique metilo y el átomo de carbono al que R1 y R2 están unidos tenga configuración (S), R3 no signifique glicilo, D-alanilo, L-alanilo o D-leucilo, y con la condición de que para el caso de que R1 signifique hidrógeno, R2 signifique 2-metilprop-1-ilo, R4 signifique hidrógeno y R5 signifique hidrógeno y el átomo de carbono al que R1 y R2 están unidos tenga la configuración (S) o que R1 signifique 2-metilprop-1-ilo, R2 signifique hidrógeno, R4 signifique hidrógeno y R5 signifique hidrógeno y el átomo de carbono al que R1 y R2 están unidos tenga la configuración (S), R3 no signifique 1D-leucilo.
Description
Nonadepsipéptidos acilados de tipo
lisobactina.
La invención se refiere a nonadepsipéptidos y a
procedimientos para su preparación, así como a su uso para preparar
medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades,
en especial enfermedades infecciosas bacterianas.
La pared celular bacteriana se sintetiza por
medio de una serie de enzimas (biosíntesis de la pared celular) y
es esencial para la supervivencia o la reproducción de
microorganismos. La estructura de esta macromolécula también está
fuertemente conservada dentro de las bacterias, así como las
proteínas involucradas en su síntesis. Debido a su naturaleza
esencial y uniformidad la biosíntesis de la pared celular es un
punto de ataque ideal para nuevos antibióticos (D. W. Green, The
bacterial cell wall as a source of antibacterial targets, Expert
Opin. Ther. Targets, 2002, 6, 1-19).
La vancomicina y la penicilina son inhibidores
de la biosíntesis de la pared celular bacteriana y representan
exitosos ejemplos de la potencia antibiótica de este principio
activo. Se emplean desde hace varias décadas en clínica para el
tratamiento de infecciones bacterianas, sobre todo, con patógenos
gram-positivos. Por medio de la presencia creciente
de gérmenes resistentes, por ejemplo, estafilococos resistentes a
meticilina, neumococos resistentes a penicilina y enterococos
resistentes a vancomicina (F. Baquero, Gram-positive
resistance: challenge for the development of new antibiotics, J.
Antimicrob. Chemoter., 1997, 39, Suppl A:1-6; A. P.
Johnson, D. M. Livermore, G.S. Tillotson, Antimicrobial
susceptibility of Gram-positive bacteria: what's
current, what's anticipated?, J. Hasp. Infect., 2001, (49), Suppl
A: 3-11), así como recientemente también por primera
vez estafilococos resistentes a vancomicina (B. Goldrick, First
reported case of VRSA in the United States, Am. J. Nurs., 2002,
102, 17), estas sustancias pierden cada vez más eficacia
terapéutica.
La presente invención describe una nueva clase
de inhibidores de la biosíntesis de la pared celular sin
resistencias cruzadas con clases conocidas de antibióticos.
La sustancia natural lisobactina y algunos
derivados se describen como con eficacia antibacteriana en el
documento US 4.754.018. El aislamiento y la eficacia antibacteriana
de la lisobactina también se describen en los documentos
EP-A-196 042 y JP 01 132600.
La eficacia antibacteriana de la lisobactina y
la catanosina A también se describe en O'Sullivan, J. et al.,
J. Antibiot. 1988, 41, 1740 - 1744, Bonner,
D. P. et al., J. Antibiot. 1988, 41, 1745
- 1751, Shoji, J. et al., J. Antibiot.
1988, 41, 713 - 718 y Tymiak, A. A. et
al., J. Org. Chem. 1989, 54, 1149 -
1157.
Un objetivo de la presente invención consiste en
poner a disposición compuestos alternativos con una acción
antibacteriana comparable o mejorada, por ejemplo, menor
nefrotoxicidad, para el tratamiento de enfermedades bacterianas en
seres humanos y animales.
Son objeto de la invención compuestos de la
fórmula
en la
que
R^{1} significa hidrógeno, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-metilo,
heterociclilmetilo de 5 a 7 miembros, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
1-metilprop-1-ilo,
2-metilprop-1-ilo,
2,2-dimetilprop-1-ilo,
1,1-dimetilprop-1-ilo,
1-etil-prop-1-ilo,
1-etil-1-metilprop-1-ilo,
n-butilo,
2-metilbut-1-ilo,
3-metilbut-1-ilo,
1-etilbut-1-ilo,
terc-butilo,
4-metilpent-1-ilo,
n-hexilo, alquenilo o arilo,
en donde R^{1} puede estar sustituido con 0,
1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre
si, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano,
trimetilsililo, alquilo, alcoxi, benciloxi, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, arilo, heteroarilo de 5 a 10
miembros, alquilamino, arilamino, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo y
benciloxicarbonilamino, en donde arilo y heteroarilo, a su vez,
pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados, de modo independiente entre si, del grupo compuesto
por halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi
fenilo,
R^{2} significa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4},
o
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de carbono
al que están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o un anillo heterociclilo de 5 a 7
miembros, en donde el anillo cicloalquilo y el anillo heterociclilo
pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados, de modo independiente entre si, del grupo compuesto
por trifluorometilo, alquilo, alcoxi y alquilcarbonilo,
R^{3} significa alquilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros,
arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo
C_{3}-C_{6}, heterociclilcarbonilo de 5 a 7
miembros, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros o
alquilaminocarbonilo,
en donde alquilo, cicloalquilo, heterociclilo,
arilo, heteroarilo, alcoxicarbonilo,
ciclo-alquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo,
arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo y alquilaminocarbonilo pueden
estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de
modo independiente entre si, del grupo compuesto por halógeno,
hidroxi, amino, alquilamino y fenilo,
y
en donde alquilcarbonilo está sustituido con un
sustituyente amino o alquil-amino,
y
en donde alquilcarbonilo puede estar sustituido
con otros 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente entre si, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi,
trimetilsililo, alcoxi, alquiltio, benciloxi, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 a
10 miembros, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino,
arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, benciloxicarbonilo y
benciloxicarbonilamino,
en donde fenilo y heteroarilo, a su vez, pueden
estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de
modo independiente entre si, del grupo compuesto por halógeno,
hidroxi, nitro, alquilo, alcoxi y fenilo, o dos sustituyentes en el
mismo átomo de carbono en el alquilcarbonilo junto con el átomo de
carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o un anillo heterociclilo de 5 a 7
miembros, en donde el anillo cicloalquilo y el anillo heterociclilo
pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados, de modo independiente entre si, del grupo compuesto
por trifluorometilo, alquilo y alcoxi, o
en donde el anillo cicloalquilo puede estar
benzocondensado,
R^{4} significa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
o
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo de 5 a
7 miembros, pudiendo estar el anillo heterociclilo sustituido con 0,
1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre
si, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano,
alquilo, alcoxi y alquilamino,
y
R^{5} significa hidrógeno o metilo,
o una de sus sales, sus solvatos y los solvatos
de sus sales,
con la condición de que, para el caso de que
R^{1} signifique hidrógeno, R^{2} signifique
2-metilprop-1-ilo,
R^{4} signifique hidrógeno y R^{5} signifique metilo y el átomo
de carbono al que R^{1} y R^{2} están unidos tenga la
configuración (S) o que R^{1} signifique
2-metilprop-1-ilo,
R^{2} signifique hidrógeno, R^{4} signifique hidrógeno y
R^{5} signifique metilo y el átomo de carbono al que R^{1} y
R^{2} están unidos tenga configuración (S), R^{3} no signifique
glicilo, D-alanilo, L-alanilo o
D-leucilo, y con la condición de que para el caso
de que R^{1} signifique hidrógeno, R^{2} signifique
2-metilprop-1-ilo,
R^{4} signifique hidrógeno y R^{5} signifique hidrógeno y el
átomo de carbono al que R^{1} y R^{2} están unidos tenga la
configuración (S) o que R^{1} signifique
2-metilprop-1-ilo,
R^{2} signifique hidrógeno, R^{4} signifique hidrógeno y
R^{5} signifique hidrógeno y el átomo de carbono al que R^{1} y
R^{2} están unidos tenga la configuración (S), R^{3} no
signifique 1D-leucilo.
Los compuestos según la invención son los
compuestos de la fórmula (I), (Ia), (Ib) y (Ic) y sus sales,
solvatos, solvatos de las sales y profármacos, los compuestos
comprendidos por la fórmula (I), (Ia), (Ib) y (Ic) de las
formulaciones mencionadas más adelante y sus sales, solvatos,
solvatos de las sales y profármacos, así como los compuestos
comprendidos por la fórmula (I), (Ia), (Ib) y (Ic), mencionados a
continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos,
solvatos de las sales y profármacos, siempre que en el caso de los
compuestos mencionados a continuación comprendidos por la fórmula
(I), (Ia), (Ib) y (Ic) no se trate ya de sales, solvatos, solvatos
de las sales y profármacos.
Los compuestos según la invención pueden existir
en función de sus estructura en formas estereoisoméricas
(enantioméricas, diastereoméricas). La invención se refiere por ello
a los enantiómeros o diastereómeros y sus correspondientes mezclas.
De tales mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros se pueden aislar
los componentes de unidad estereoisomérica de manera conocida.
Si los compuestos según la invención pueden
estar presentes en formas tautoméricas, la presente invención
comprende todas las formas tautoméricas.
Como sales se prefieren, en el marco de la
presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos
según la invención. Pero también están comprendidas sales que en sí
no son apropiadas para aplicaciones farmacéuticas, pero se pueden
usar por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los
compuestos según la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos según la invención comprenden sales de adición de ácidos
de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por
ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido
etansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido
naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido
propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido
cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos según la invención también comprenden sales de bases
usuales como, por ejemplo, y con preferencia sales de metales
alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y de potasio), sales de
metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio y de magnesio)
y sales de amonio, derivados de amoníaco o aminas orgánicas con 1 a
16 átomos de C tales como, por ejemplo, y con preferencia,
etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina,
monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina,
dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina,
N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y
N-metilpiperidina.
Por solvatos se designan en el marco de la
invención aquellas formas de los compuestos según la invención que
forman en estado sólido o líquido un complejo por coordinación con
moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de
solvatos, en los que la coordinación resulta con agua.
En el marco de la presente invención, los
sustituyentes, siempre que no se especifique otra cosa, tienen el
siguiente significado:
Alquilo per se y "Alc" y
"alquilo" en alcoxi, alquilamino, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino y
alcoxicarbonilamino representa un resto alquilo lineal o ramificado,
por lo general, con 1 a 6, con preferencia 1 a 4, con preferencia
especial 1 a 3 átomos de carbono, a modo de ejemplo y con
preferencia metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
terc-butilo,
2,2-dimetilprop-1-ilo,
n-pentilo y n-hexilo.
Alcoxi representa, a modo de ejemplo y con
preferencia, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
terc-butoxi, n-pentoxi y
n-hexoxi.
Alquenilo representa un resto alquenilo de
cadena lineal o ramificada con 2 a 6 átomos de carbono. Se prefiere
un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada con 2 a 4, con
preferencia especial con 2 a 3 átomos de carbono. A modo de ejemplo
y con preferencia, se han de mencionar: vinilo, alilo,
n-prop-1-en-1-ilo,
n-but-2-en-1-ilo,
2-metilprop-1-en-1-ilo
y
2-metilprop-2-en-1-ilo.
Alquilamino representa un resto alquilamino con
uno o dos sustituyentes de alquilo (seleccionados de modo
independiente entre sí), a modo de ejemplo y con preferencia,
metilamino, etilamino, n-propilamino,
isopropilamino, terc-butilamino,
n-pentilamino, n-hexilamino,
N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-metil-N-n-propilamino,
N-isopropil-N-n-propilamino,
N-terc-butil-N-metilamino,
N-etil-N-n-pentilamino
y
N-n-hexil-N-metilamino.
Alquil C_{1}-C_{3}-amino
representa, por ejemplo, un resto monoalquilamino con 1 a 3 átomos
de carbono o un resto dialquilamino con 1 a 3 átomos de carbono por
sustituyente de alquilo.
Arilamino representa un sustituyente de arilo
unido a través de un grupo amino, en donde al grupo amino está
unido eventualmente otro sustituyente, como, por ejemplo, arilo o
alquilo, a modo de ejemplo y con preferencia fenilamino,
naftilamina, fenilmetilamino o difenilamino.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Aquilcarbonilo representa, a modo de ejemplo y
con preferencia, metilcarbonilo, etilcarbonilo,
n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo,
terc-butilcarbonilo,
n-pentilcarbonilo y
n-hexilcarbonilo.
Alcoxicarbonilo representa, a modo de ejemplo y
con preferencia, metoxicarbonilisopropoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo,
n-pentoxicarborìilo y
n-hexoxicarbonilo.
Alcoxicarbonilamino representa, a modo de
ejemplo y con preferencia, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino,
n-propoxi-carbonilamino,
isopropoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino,
n-pentoxicarbonilamino y
n-hexoxicarbonilamino.
Cicloalquilcarbonilo representa un sustituyente
cicloalquilo unido a través de un grupo carbonilo, a modo de
ejemplo y con preferencia, ciclopropilcarbonilo,
ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo y ciclohexilcarbonilo.
Heterociclilcarbonilo representa un sustituyente
heterociclilo unido a través de un grupo carbonilo, a modo de
ejemplo y con preferencia,
tetrahidrofuran-2-ilcarbonilo,
pirrolidin-2-ilcarbonilo,
pirrolidin-3-ilcarbonilo,
pirrolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo y
perhidroazepinilcarbonilo.
Arilcarbonilo representa un sustituyente arilo
unido a través de un grupo carbonilo, a modo de ejemplo y con
preferencia, fenilcarbonilo, naftilcarbonilo y
fenantrenilcarbonilo.
Heteroarilcarbonilo representa un sustituyente
de heteroarilo unido a través de un grupo carbonilo, a modo de
ejemplo y con preferencia, tienilcarbonilo, furilcarbonilo,
pirrolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo,
imidazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, pirimidilcarbonilo,
piridazinilcarbonilo, indolilcarbonilo, indazolilcarbonilo,
benzofuranilcarbonilo, benzotiofenilcarbonilo, quinolinilcarbonilo e
isoquinolinilcarbonilo.
Alquilcarbonilamino representa, a modo de
ejemplo y con preferencia, metilcarbonilamino, etilcarbonilamino,
n-propilcarbonilamino, isopropilcarboriilamirio,
terc-butilcarbonilamino,
n-pentilcarbonilamino y
n-hexilcarbonilamino.
Arilcarbonilamino representa, a modo de ejemplo
y con preferencia, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino y
fenantrenil-carbonilamino.
Alquilaminocarbonilo representa un resto
alquilaminocarbonilo con uno o dos sustituyentes de alquilo
(seleccionados de modo independiente entre sí), a modo de ejemplo y
con preferencia, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo,
n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo,
terc-butilaminocarbonilo,
n-pentilaminocarbonilo,
n-hexilaminocarbonilo,
N,N-dimetilaminocarbonilo,
N,N-dietilaminocarbonilo,
N-etil-N-metilaminocarbonilo,
N-metil-N-n-propilaminocarbonilo,
N-isopropil-N-n-propilaminocarbonilo,
N-terc-butil-N-metilaminocarbonilo,
N-etil-N-n-pentilamino-carbonilo
y
N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo.
El alquil
C_{1}-C_{3}-aminocarbonilo
representa, por ejemplo, un resto monoalquilaminocarbonilo con 1 a
3 átomos de carbono o un resto dialquilaminocarbonilo con 1 a 3
átomos de carbono por sustituyente de alquilo.
Cicloalquilo representa un grupo cicloalquilo,
en general, con 3 a 6 átomos de carbono, a modo de ejemplo y con
preferencia ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
Cicloalquenilo representa un grupo
cicloalquenilo, en general, con 5 a 6 átomos de carbono y uno o dos
enlaces dobles, a modo de ejemplo y con preferencia,
ciclopent-1-en-1-ilo,
ciclopent-2-en-1-ilo,
ciclopent-3-en-1-ilo,
ciclohex-1-en-1-ilo,
ciclohex-2-en-1-ilo
y
ciclohex-3-en-1-ilo.
Arilo representa un resto carbocíclico aromático
mono- a tricíclico, en general, con 6 a 14 átomos de
carbono; a modo de ejemplo y con preferencia, fenilo, naftilo y
fenantrenilo.
Heterociclilo representa un resto heterocíclico
mono- o policíclico, con preferencia mono- o
bicíclico, en general, con 5 a 7 átomos de anillo y hasta 3, con
preferencia hasta 2 heteroátomos y/o grupos hetero de la serie de
N, O, S, SO, SO_{2}. Los restos heterociclilo pueden estar
saturados o parcialmente insaturados. Se prefieren restos
heterociclilo saturados monocíclicos de 5 a 7 miembros con hasta dos
heteroátomos de la serie de O, N y S como, a modo de ejemplo y con
preferencia, tetrahidrofuran-2-ilo,
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo,
piperidinilo, morfolinilo y perhidroazepinilo.
Heteroarilo representa un resto mono-
o bicíclico aromático, en general, con 5 a 10, con preferencia 5 a 6
átomos de anillo y hasta 5, con preferencia hasta 4 heteroátomos de
la serie de S, O y N, a modo de ejemplo y con preferencia, tienilo,
furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridilo,
pirimidilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo,
benzotiofenilo, quinolinilo e isoquinolinilo.
Aminoácido unido a carbonilo representa un
aminoácido que está unido a través del grupo carbonilo de la función
ácida del aminoácido. Se prefieren, en este caso,
\alpha-aminoácidos en la configuración L o D, en
especial \alpha-aminoácidos naturales tales como,
por ejemplo, glicina, L-alanina,
L-valina, L-leucina,
L-isoleucina, L-prolina,
L-fenilalanina, L-triptófano o
\alpha-aminoácidos naturales en la configuración D
no natural como, por ejemplo, D-alanina,
D-valina, D-leucina,
D-isoleucina, D-prolina,
D-fenilalanina, D-triptófano o
aminoácidos no naturales con un grupo lateral unido con el átomo de
carbono \alpha del aminoácido como, por ejemplo, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-metilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, etilo, n-propilo,
2,2-dimetilpropilo, terc-butilo,
3-metilbutilo, n-hexilo o alilo, o
la cadena lateral forma con el átomo de carbono del aminoácido un
anillo como, por ejemplo, ciclopropilo (aminoácido: ácido
1-amino-1-ciclopropancarboxílico),
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o un heterociclo de 5 a 7
miembros, en donde el anillo puede estar benzocondensado, o
\beta-aminoácidos (para la nomenclatura, comp.: D.
Seebach, M. Overhand, F. N. M. Kühnle, B. Martinoni, L. Oberer, U.
Hommel, H. Widmen, Helv. Claim. Acta 1996, 79,
913-941), como, por ejemplo,
\beta-alanina,
\beta-fenilalanina, \beta-Aib o
derivados del ácido 2,3-diaminopropiónico (por
ejemplo, ácido
2,3-diamino-3-fenilpropiónico).
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo,
con preferencia flúor y cloro.
Fig. 1: ^{1}H RMN (500 MHz,
d_{6}-DMSO, 302 K) del Ejemplo 1A
Fig. 2: ^{1}H RMN (500 MHz,
d_{6}-DMSO, 302 K) del Ejemplo 2A
Fig. 3: MALDI-MS Secuenciación
de lisobactina de anillo abierto hidrolíticamente.
Fig. 4: MALDI-MS Secuenciación
de deca-depsipéptido de anillo abierto
hidrolíticamente (Ejemplo 11A).
Fig. 5: MALDI-MS Secuenciación
de undecadepsipéptido de anillo abierto hidrolíticamente (Ejemplo
1).
Fig. 6: MALDI-MS Secuenciación
de undecadepsipéptido de anillo abierto hidrolíticamente (Ejemplo
2).
Fig. 7: MALDI-MS Secuenciación
de undecadepsipéptido de anillo abierto hidrolíticamente (Ejemplo
8).
Fig. 8: ^{1}H RMN (200 MHz,
d_{6}-DMSO) de clorhidrato de
3-ciclopropil-L-alaninato
de bencilo (Ejemplo 3A).
Fig. 9: ^{1}H RMN (500 MHz,
d_{6}-DMSO) de
N-(terc-butoxicarbonil)-D-leucil-3-ciclopropil-L-alanina
(Ejemplo 5A).
Fig. 10: ^{1}H RMN (500 MHz,
d_{6}-DMSO) de
N-(terc-butoxicarbonil)-D-leucil-L-norvalinato
de metilo (Ejemplo 6A).
Fig. 11: ^{1}H RMN (200 MHz,
d_{6}-DMSO) de
N-(terc-butoxicarbonil)-D-leucil-L-norvalina
(Ejemplo 7A).
Fig. 12: ^{1}H RMN (500 MHz,
d_{6}-DMSO) de
N-(terc-butoxicarbonil)-D-leucil-3-terc-butil-L-alaninato
de bencilo (Ejemplo 8A).
Fig. 13: ^{1}H RMN (400 MHz, 338 K,
d_{5}-piridina) de bistrifluoroacetato de
desleucillisobactina (Ejemplo 11A).
Fig. 14: ^{1}H RMN (500 MHz,
d_{5}-piridina) de bistrifluoroacetato de
D-leucil-N^{1}-{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,
-28R)-6-[(1S)-2-amino-1-hidroxi-2-oxoetil]-18-(3-{[amino(imino)metil]amino}propil)-12-[(1S)-1-hidroxietil]-3-(hidroximetil)24-[(1R)-1-hidroxi-2-metilpropil]-21-isobutil-15-[(1S)-1-metilpropil]-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-28-fenil-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octaazaciclooctacosan-27-il}-3-cilopropil-L-alaninamida (Ejemplo 1).
-28R)-6-[(1S)-2-amino-1-hidroxi-2-oxoetil]-18-(3-{[amino(imino)metil]amino}propil)-12-[(1S)-1-hidroxietil]-3-(hidroximetil)24-[(1R)-1-hidroxi-2-metilpropil]-21-isobutil-15-[(1S)-1-metilpropil]-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-28-fenil-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octaazaciclooctacosan-27-il}-3-cilopropil-L-alaninamida (Ejemplo 1).
Fig. 15: ^{13}C RMN (126 MHz,
d_{5}-piridina) de bistrifluoroacetato de
D-leucil-N^{1}-{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,
27S,-28R)-6-[(1S)-2-amino-1-hidroxi-2-oxoetil]-18-(3-{[amino(imino)metil]amino}propil)-12-[(1S)-1-hidroxietil]-3-(hidroximetil)24-[(1R)-1-hidroxi-2-metilpropil]-21-isobutil-15-[(1S)-1-metilpropil]-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-28-fenil-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octaazaciclooctacosan-27-il}-3-ciclopropil-L-alaninamida (Ejemplo 1).
27S,-28R)-6-[(1S)-2-amino-1-hidroxi-2-oxoetil]-18-(3-{[amino(imino)metil]amino}propil)-12-[(1S)-1-hidroxietil]-3-(hidroximetil)24-[(1R)-1-hidroxi-2-metilpropil]-21-isobutil-15-[(1S)-1-metilpropil]-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-28-fenil-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octaazaciclooctacosan-27-il}-3-ciclopropil-L-alaninamida (Ejemplo 1).
Fig. 16: RMN HSQC (500 MHz,
d_{5}-piridina) de bistrifluoroacetato de
D-leucil-N^{1}-{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,
27S,28R)-6-[(1S)-2-amino-1-hidroxi-2-oxoetil]-18-(3-{[amino(imino)metil]amino}propil)-12-[(1S)-1-hidroxietil]-3-(hidroximetil)-24-[(1R)-1-hidroxi-2-metilpropil]-21-isobutil-15-[(1S)-1-metilpropil]-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-28-fenil-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octaazaciclooctacosan-27-il}-3-ciclopropil-L-alaninamida (Ejemplo 1).
27S,28R)-6-[(1S)-2-amino-1-hidroxi-2-oxoetil]-18-(3-{[amino(imino)metil]amino}propil)-12-[(1S)-1-hidroxietil]-3-(hidroximetil)-24-[(1R)-1-hidroxi-2-metilpropil]-21-isobutil-15-[(1S)-1-metilpropil]-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-28-fenil-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octaazaciclooctacosan-27-il}-3-ciclopropil-L-alaninamida (Ejemplo 1).
Fig. 17: RMN COSY (500 MHz,
d_{5}-piridina) de bistrifluoroacetato de
D-leucil-N^{1}-{(3S,6S,12S,15S,18R,
21S,24S,27S,-28R)-6-[(1S)-2-amino-1-hidroxi-2-oxoetil]-18-(3-{[amino(imino)metil]amino}propil)-12-[(1S)-1-hidroxietil]-3-(hidroximetil)-24-[(1R)-1-hidroxi-2-metilpropil]-21-isobutil-15-[(1S)-1-metilpropil]-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-28-fenil-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octaazaciclooctacosan-27-il}-3-ciclopropil-L-alaninamida (Ejemplo 1).
21S,24S,27S,-28R)-6-[(1S)-2-amino-1-hidroxi-2-oxoetil]-18-(3-{[amino(imino)metil]amino}propil)-12-[(1S)-1-hidroxietil]-3-(hidroximetil)-24-[(1R)-1-hidroxi-2-metilpropil]-21-isobutil-15-[(1S)-1-metilpropil]-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-28-fenil-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octaazaciclooctacosan-27-il}-3-ciclopropil-L-alaninamida (Ejemplo 1).
Fig. 18: ^{1}H RMN (400 MHz,
d_{5}-piridina) de bistrifluoroacetato de
undecadepsipéptido (Ejemplo 3).
Fig. 19: ^{1}H, ^{1}H-COSY
(400 MHz, d_{5}-piridina) de bistrifluoroacetato
de undecadepsipéptido (Ejemplo 3).
Fig. 20: RMN HSQC (500 MHz,
d_{5}-piridina) de bistrifluoroacetato de
D-leucil-N^{1}-{(3S,6S,12S,15S,18R,21S,24S,
27S,28R)-6-[(1S)-2-amino-1-hidroxi-2-oxoetil]-18-(3-{[amino(imino)metil]amino}propil)-12-[(1S)-1-hidroxietil]-3-(hidroximetil)24-[(1R)-1-hidroxi-2-metilpropil]-21-isobutil-15-[(1S)-1-metilpropil]-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-28-fenil-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octaazaciclooctacosan-27-il}-3-terc-butil-L-alaninamida (Ejemplo 3).
27S,28R)-6-[(1S)-2-amino-1-hidroxi-2-oxoetil]-18-(3-{[amino(imino)metil]amino}propil)-12-[(1S)-1-hidroxietil]-3-(hidroximetil)24-[(1R)-1-hidroxi-2-metilpropil]-21-isobutil-15-[(1S)-1-metilpropil]-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-28-fenil-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octaazaciclooctacosan-27-il}-3-terc-butil-L-alaninamida (Ejemplo 3).
También son objeto de la invención los
compuestos de la fórmula (I) que corresponden a la fórmula
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
tienen el significado indicado con anterioridad,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus
sales,
con la condición de que para el caso de que
R^{1} signifique
2-metilprop-1-ilo,
R^{2} signifique hidrógeno, R^{4} signifique hidrógeno y
R^{5} signifique metilo, R^{3} no signifique glicilo,
D-alanilo, L-alanilo o
D-leucilo, y
con la condición de que para el caso de que
R^{1} signifique
2-metilprop-1-ilo,
R^{2} signifique hidrógeno, R^{4} signifique hidrógeno y
R^{5} signifique hidrógeno, R^{3} no signifique
D-leucilo.
También son objeto de la invención los
compuestos de la fórmula (I) que corresponden a la fórmula
en la
que
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
tienen el significado indicado con anterioridad,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus
sales,
con la condición de que para el caso de que
R^{1} signifique
2-metilprop-1-ilo,
R^{2} signifique hidrógeno, R^{4} signifique hidrógeno y
R^{5} signifique metilo, R^{3} no signifique glicilo,
D-alanilo, L-alanilo o
D-leucilo, y
con la condición de que para el caso de que
R^{1} signifique
2-metilprop-1-ilo,
R^{2} signifique hidrógeno, R^{4} signifique hidrógeno y
R^{5} signifique hidrógeno, R^{3} no signifique
D-leucilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos de la fórmula (Ia) y
(Ib), en las que
R^{1} es
2-metilprop-1-ilo,
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4},
R^{3} es alquilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros,
arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo
C_{3}-C_{6}, heterociclilcarbonilo de 5 a 7
miembros, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros o
alquilaminocarbonilo,
en donde alquilo, cicloalquilo, heterociclilo,
arilo, heteroarilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo,
heterociclilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo y
alquilaminocarbonilo pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo
compuesto por halógeno, hidroxi, amino,
alquil-amino y fenilo,
y
en donde alquilcarbonilo está sustituido con un
sustituyente amino o alquilamino, y
en donde alquilcarbonilo puede estar sustituido
con otros 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi,
trimetilsililo, alcoxi, alquiltio, benciloxi, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, fenilo, naftilo, heteroarilo de 5
a 10 miembros, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino,
arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, benciloxicarbonilo y
benciloxicarbonilamino,
en donde fenilo y heteroarilo, a su vez, pueden
estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de
modo independiente, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi,
nitro, alquilo, alcoxi y fenilo, o dos sustituyentes en el mismo
átomo de carbono en el alquilcarbonilo junto con el átomo de carbono
al que están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o un anillo heterociclilo de 5 a 7
miembros, en donde el anillo cicloalquilo y el anillo heterociclilo
pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados, de modo independiente, del grupo compuesto por
trifluorometilo, alquilo y alcoxi, o
en donde el anillo cicloalquilo puede estar
benzocondensado,
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
o
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo de 5
a 7 miembros, en donde el anillo heterociclilo puede estar
sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino,
ciano, alquilo, alcoxi y alquilamino,
y
R^{5} es hidrógeno o metilo,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus
sales,
con la condición de que para el caso de que
R^{2} signifique hidrógeno, R^{4} signifique hidrógeno y R^{5}
signifique metilo, R^{3} no signifique glicilo,
D-alanilo, L-alanilo o
D-leucilo,
y con la condición de que para el caso de que
R^{2} signifique hidrógeno, R^{4} signifique hidrógeno y
R^{5} signifique hidrógeno, R^{3} no signifique
D-leucilo.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren los compuestos de la
fórmula (Ia) y (Ib), en las que
R^{1} es
2-metilprop-1-ilo,
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4},
R^{3} es alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6} o heterociclilcarbonilo de 5 a 7
miembros,
en donde alquilcarbonilo está sustituido con un
sustituyente amino,
y
en donde alquilcarbonilo puede estar sustituido
con otros 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi,
trimetilsililo, alcoxi, alquiltio, benciloxi, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, fenilo, naftilo, heteroarilo de 5
a 10 miembros, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino,
arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, benciloxicarbonilo y
benciloxicarbonilamino,
en donde fenilo, a su vez, puede estar
sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente entre sí, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi,
alquilo, alcoxi y fenilo, o dos sustituyentes en el mismo átomo de
carbono en el alquilcarbonilo junto con el átomo de carbono al que
están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o un anillo heterociclilo de 5 a 7
miembros, en donde el anillo cicloalquilo y el anillo heterociclilo
pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados, de modo independiente, del grupo compuesto por
trifluorometilo, alquilo y alcoxi, o
en donde el anillo cicloalquilo puede estar
benzocondensado,
R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, y
R^{5} es metilo,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus
sales,
con la condición de que para el caso de que
R^{2} signifique hidrógeno y R^{4} signifique hidrógeno, R^{3}
no signifique glicilo, D-alanilo,
L-alanilo o D-leucilo.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren los compuestos de la
fórmula (Ia) y (Ib), en las que
R^{1} es
2-metilprop-1-ilo,
R^{2} es hidrógeno,
R^{3} es alquil
C_{1}-C_{6}-carbonilo,
en donde alquilcarbonilo está sustituido con un
sustituyente amino,
y
en donde alquilcarbonilo puede estar sustituido
con otros 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente, del grupo compuesto por trimetilsililo, alcoxi
C_{1}-C_{4}, metiltio, benciloxi, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, fenilo, naftilo, tienilo,
piridilo, indolilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilamino,
benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,
en donde fenilo, a su vez, puede estar
sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente entre sí, del grupo compuesto por halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} y fenilo, o dos sustituyentes en el
mismo átomo de carbono en el alquilcarbonilo junto con el átomo de
carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
C_{3}-C_{6},
en donde el anillo cicloalquilo puede estar
benzocondensado,
R^{4} es hidrógeno, y
R^{5} es metilo,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus
sales,
con la condición de que R^{3} no signifique
glicilo, D-alanilo, L-alanilo o
D-leucilo.
\newpage
También se prefieren los compuestos de la
fórmula (I) que corresponden a la fórmula
en la
que
R^{1} es
2-metilprop-1-ilo,
R^{2} es hidrógeno,
R^{4} es hidrógeno,
R^{5} es metilo,
R^{6} es metilo, iso-propilo,
1-metilprop-1-ilo,
2,2-dimetilprop-1-ilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, tienilo,
terc-butoxicarbonilaminopropilo,
terc-butoxicarbonilaminobutilo,
benciloxi-carbonilaminopropilo o
benciloxicarbonilaminobutilo,
en donde fenilo puede estar sustituido con 0, 1
ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre sí,
del grupo compuesto por halógeno, metoxi y fenilo, y
en donde metilo está sustituido con un
sustituyente seleccionado del grupo compuesto por trimetilsililo,
terc-butoxi, benciloxi, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, fenilo, naftilo, piridilo, indolilo
y benciloxicarbonilo,
en donde fenilo, a su vez, puede estar
sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente, del grupo compuesto por halógeno, metoxi y
fenilo,
y
R^{7} es hidrógeno, o
R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono
al que están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, y sus sales, sus solvatos y los
solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren los compuestos de la
fórmula (Ia) y (Ib) en las que
R^{1} es hidrógeno, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-metilo,
heterociclilmetilo de 5 a 7 miembros, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
1-metilprop-1-ilo,
2,2-dimetilprop-1-ilo,
1,1-dimetilprop-1ilo,
1-etil-prop-1-ilo,
1-etil-1-metilprop-1-ilo,
n-butilo,
2-metilbut-1-ilo,
3-metilbut-1-ilo,
1-etilbut-1-ilo,
terc-butilo,
4-metilpent-1-ilo,
n-hexilo, alquenilo o arilo,
en donde R^{1} puede estar sustituido con 0,
1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del
grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano, trimetilsililo,
alquilo, alcoxi, benciloxi, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, arilo, heteroarilo de 5 a 10
miembros, alquilamino, arilamino, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo
y benciloxicarbonilamino, en donde arilo y heteroarilo, a su vez,
pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados, de modo independiente, del grupo compuesto por
halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi y
fenilo,
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, o
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de carbono
al que están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o forman un anillo heterociclilo de
5 a 7 miembros, en donde el anillo cicloalquilo y el anillo
heterociclilo pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre sí, del
grupo compuesto por trifluorometilo, alquilo, alcoxi y
alquilcarbonilo,
R^{3} es alquilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros,
arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo
C_{3}-C_{6}, heterociclilcarbonilo de 5 a 7
miembros, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros o
alquilaminocarbonilo,
en donde alquilo, cicloalquilo, heterociclilo,
arilo, heteroarilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo,
heterociclilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo y
alquilaminocarbonilo pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre sí, del
grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino,
alquil-amino y fenilo,
y
en donde alquilcarbonilo está sustituido con un
sustituyente amino o alquilamino, y
en donde alquilcarbonilo puede estar sustituido
con otros 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi,
trimetilsililo, alcoxi, alquiltio, benciloxi, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, fenilo, naftilo, heteroarilo de 5
a 10 miembros, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino,
arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, benciloxicarbonilo y
benciloxicarbonilamino,
en donde fenilo y heteroarilo, a su vez, pueden
estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de
modo independiente, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi,
nitro, alquilo, alcoxi y fenilo, o dos sustituyentes en el mismo
átomo de carbono en el alquilcarbonilo junto con el átomo de carbono
al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o un anillo heterociclilo de 5 a 7
miembros,
en donde el anillo cicloalquilo y el anillo
heterociclilo pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados, de modo independiente, del grupo compuesto por
trifluorometilo, alquilo y alcoxi, o
en donde el anillo cicloalquilo puede estar
benzocondensado,
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
o
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo de 5
a 7 miembros, en donde el anillo heterociclilo puede estar
sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino,
ciano, alquilo, alcoxi y alquilamino,
y
R^{5} es hidrógeno o metilo,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren los compuestos de la
fórmula (Ia) y (Ib) en las que
R^{1} es heterociclilmetilo de 5 a 7 miembros,
metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo,
1-metilprop-1-ilo,
2,2-dimetilprop-1-ilo,
1,1-dimetilprop-1-ilo,
1-etil-prop-1-ilo,
1-etil-1-metilprop-1-ilo,
n-butilo,
2-metilbut-1-ilo,
3-metilbut-1-ilo,
1-etilbut-1-ilo,
terc-butilo,
4-metilpent-1-ilo o
n-hexilo, en donde R^{1} puede estar sustituido
con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente,
del grupo compuesto por trimetilsililo, alcoxi, benciloxi,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo, heteroarilo de
5 a 10 miembros, alquilamino, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, arilcarbonilo y benciloxicarbonilamino, en donde
arilo y heteroarilo, a su vez, pueden estar sustituidos con 0, 1, 2
ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo
compuesto por halógeno, hidroxi, nitro, alquilo, alcoxi y
fenilo,
fenilo,
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} o
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de carbono
al que están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o forman un anillo heterociclilo de
5 a 7 miembros, en donde el anillo cicloalquilo y el anillo
heterociclilo pueden estar sustituidos con 0,1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo compuesto
por trifluorometilo, alquilo, alcoxi y alquilcarbonilo,
R^{3} es alquilcarbonilo o
heterociclilcarbonilo de 5 a 7 miembros, en donde alquilcarbonilo
está sustituido con un sustituyente amino,
y
en donde alquilcarbonilo puede estar sustituido
con otros 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi,
trimetilsililo, alcoxi, alquiltio, benciloxi, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, fenilo, naftilo, heteroarilo de 5
a 10 miembros, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino,
arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, benciloxicarbonilo y
benciloxicarbonilamino,
en donde fenilo, a su vez, puede estar
sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, alquilo,
alcoxi y fenilo,
o dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono
en el alquilcarbonilo junto con el átomo de carbono al que están
unidos forman un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{6}
o un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros,
en donde el anillo cicloalquilo y el anillo
heterociclilo pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados, de modo independiente, del grupo compuesto por
trifluorometilo, alquilo y alcoxi, o
en donde el anillo cicloalquilo puede estar
benzocondensado,
R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} y
R^{5} es metilo,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren los compuestos de la
fórmula (Ia) y (Ib) en las que
R^{1} es metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
1-metilprop-1-ilo,
2,2-dimetilprop-1-ilo,
1,1-dimetilprop-1-ilo,
1-etil-prop-1-ilo,
1-etil-metilprop-1-ilo,
n-butilo;
2-metilbut-1-ilo,
3-metilbut-1-ilo,
1-etilbut-1-ilo,
terc-butilo,
4-metilpent-1-ilo o
n-hexilo,
en donde R^{1} puede estar sustituido con 0 ó
1 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por
trimetilsililo, alcoxi C_{1}-C_{4}, benciloxi,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, naftilo,
piridilo, indolilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo y
benciloxicarbonilamino,
en donde fenilo y piridilo, a su vez, pueden
estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de
modo independiente, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi,
nitro, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} y fenilo,
R^{2} es hidrógeno, o
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de carbono
al que están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, en donde el anillo cicloalquilo
puede estar sustituido con 0 ó 1 sustituyentes seleccionados del
grupo compuesto por trifluorometilo y alcoxi
C_{1}-C_{4},
R^{3} es alquil
C_{1}-C_{6}-carbonilo,
en donde alquilcarbonilo está sustituido con un
sustituyente amino,
y
en donde alquilcarbonilo puede estar sustituido
con otros 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente, del grupo compuesto por trimetilsililo, alcoxi
C_{1}-C_{4}, metiltio, benciloxi, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, fenilo, naftilo, tienilo,
piridilo, indolilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilamino,
benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,
en donde fenilo, a su vez, puede estar
sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente, del grupo compuesto por halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} y fenilo, o dos sustituyentes en el
mismo átomo de carbono en el alquilcarbonilo junto con el átomo de
carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, en donde el anillo cicloalquilo
puede estar benzocondensado,
R^{4} es hidrógeno y
R^{5} es metilo,
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren los compuestos de la
fórmula (Ic) en la que
R^{1} es metilo, feniletilo,
n-propilo,
1-metilprop-1-ilo,
2,2-dimetilprop-1-ilo,
benciloxi-carbonilaminopropilo o
benciloxicarbonilaminobutilo,
en donde metilo está sustituido con un
sustituyente seleccionado del grupo compuesto por
terc-butoxi, benciloxi, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, fenilo, naftilo, piridilo, indolilo
y terc-butoxicarbonilo,
en donde fenilo, a su vez, puede estar
sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente, del grupo compuesto por halógeno, nitro, metoxi y
fenilo,
R^{2} es hidrógeno, o
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de carbono
al que están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
R^{4} es hidrógeno,
R^{5} es metilo,
R^{6} es metilo, iso-propilo,
1-metilprop-1-ilo,
2-metilprop-1-ilo,
2,2-dimetilprop-1-ilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, tienilo,
terc-butoxicarbonilaminopropilo,
terc-butoxicarbonil-aminobutilo,
benciloxicarbonilaminopropilo o benciloxicarbonilaminobutilo,
en donde fenilo puede estar sustituido con 0, 1
ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo
compuesto por halógeno, metoxi y fenilo,
y
en donde metilo está sustituido con un
sustituyente seleccionado del grupo compuesto por trimetilsililo,
terc-butoxi, benciloxi, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, fenilo, naftilo, piridilo, indolilo
y benciloxicarbonilo,
en donde fenilo, a su vez, puede estar
sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente, del grupo compuesto por halógeno, metoxi y
fenilo,
y
R^{7} es hidrógeno,
o
R^{6} y R^{7} junto con el átomo de carbono
al que están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
También son objeto de la invención aquellos
compuestos de la fórmula (I), (Ia) y (Ib) en las que
R^{1} es hidrógeno, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-metilo,
heterociclilmetilo de 5 a 7 miembros, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
1-metilprop-1-ilo,
2,2-dimetilprop-1-ilo,
1,1-dimetilprop-1-ilo,
1-etilprop-1-ilo,
1-etil-1-metilprop-1-ilo,
2-metilbut-1-ilo,
3-metilbut-1-ilo,
1-etilbut-1-ilo,
terc-butilo,
4-metilpent-1-ilo),
n-hexilo, alquenilo o arilo,
en donde R^{1} puede estar sustituido con 0,
1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del
grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo,
alcoxi, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo,
alquilamino, arilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
alquilcarbonilo y arilcarbonilo,
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, o
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de carbono
al que están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o un anillo heterociclilo
C_{5}-C_{7}, en donde el anillo cicloalquilo y
el anillo heterociclilo pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo
compuesto por alquilo y alquilcarbonilo,
\newpage
R^{3} es un aminoácido unido a carbonilo, en
donde la función amino del aminoácido puede estar sustituido con 0,
1 ó 2 sustituyentes alquilo C_{1}-C_{4}, o
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, ciclopropilo o
ciclopropilmetilo,
o
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo
C_{5}-C_{7}, alquilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros,
arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo
C_{3}-C_{6}, heterociclilcarbonilo de 5 a 7
miembros, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros o
alquilaminocarbonilo,
en donde alquilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros,
arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo
C_{3}-C_{6}, heterociclilcarbonilo de 5 a 7
miembros, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros y
alquilaminocarbonilo pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados, de modo independiente, del grupo
compuesto por halógeno, hidroxi, amino y alquilamino,
en donde el anillo heterociclilo puede estar
sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente entre sí, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi,
amino, ciano, alquilo, alcoxi y alquilamino, y
R^{5} es hidrógeno o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren aquellos compuestos de las
fórmulas (I), (Ia) y (Ib) en las que
R^{1} es ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo,
2,2-dimetilprop-1-il
o
2-metilbut-1-ilo,
R^{2} es hidrógeno,
R^{3} es un aminoácido unido a carbonilo,
R^{4} es hidrógeno, y
R^{5} es hidrógeno o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren aquellos compuestos de las
fórmulas (I), (Ia) y (Ib) en las que
R^{1} es ciclopropilmetilo o
n-propilo,
R^{2} es hidrógeno,
R^{3} es un aminoácido unido a carbonilo,
R^{4} es hidrógeno, y
R^{5} es metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren aquellos compuestos de las
fórmulas (I), (Ia) y (Ib) en las que R^{1} es
ciclopropilmetilo.
También se prefieren aquellos compuestos de las
fórmulas (I), (Ia) y (Ib) en las que R^{2} es hidrógeno.
También se prefieren aquellos compuestos de las
fórmulas (I), (Ia) y (Ib) en las que R^{3} es un aminoácido unido
a carbonilo.
También se prefieren aquellos compuestos de las
fórmulas (I), (Ia) y (Ib) en las que R^{4} es hidrógeno.
También se prefieren aquellos compuestos de las
fórmulas (I), (Ia) y (Ib) en las que R^{5} es metilo.
Las definiciones de los restos indicados en
particular en las correspondientes combinaciones o combinaciones
preferidas de los restos se reemplazan discrecionalmente también por
definiciones de restos de otra combinación, independientemente de
las correspondientes combinaciones de los restos indicadas.
Tienen preferencia muy especial también las
combinaciones de dos o más de los intervalos preferidos mencionados
con anterioridad.
También es objeto de la invención un
procedimiento para preparar los compuestos de las fórmulas (I), en
donde compuestos de la fórmula
en la
que
R^{5} tiene el significado antes indicado,
se hacen reaccionar con compuestos de la
fórmula
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el
significado indicado con anterioridad, y
X^{1} representa halógeno, con preferencia
bromo, cloro o flúor, o hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
En caso de que X^{1} represente halógeno, la
reacción se lleva a cabo, en general, en disolventes inertes,
eventualmente en presencia de una base, con preferencia en un rango
de temperaturas de -30ºC a 50ºC a presión normal.
Los disolventes inertes son, por ejemplo,
tetrahidrofurano, cloruro de metileno, piridina, dioxano o
dimetilformamida, se prefieren piridina o dimetilformamida.
Como disolventes inertes se prefieren
tetrahidrofurano o cloruro de metileno.
Las bases son, por ejemplo, trietilamina,
diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, se prefiere
diisopropiletilamina.
En caso de que X^{1} represente hidroxi, la
reacción se lleva a cabo, en general, en disolventes inertes, en
presencia de un reactivo de deshidratación, eventualmente en
presencia de una base, con preferencia en un rango de temperaturas
de -30ºC a 50ºC a presión normal.
Los disolventes inertes son, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados tales como diclorometano o triclorometano,
hidrocarburos tales como benceno, nitrometano, dioxano,
dimetilformamida o acetonitrilo. Asimismo es posible emplear
mezclas de los disolventes. Se prefiere en especial diclorometano o
dimetilformamida.
Como reactivos de deshidratación son apropiados,
en este caso, por ejemplo, carbodiimidas tales como, por ejemplo,
N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-,
N,N'-diisopropil-,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de
N-(3-di-metilaminoisopropil)-N-etilcarbodiimida
(EDC),
N-ciclohexilcarbodiimid-N-propiloximetil-poliestireno
(PS-carbodiimida) o compuestos de carbonilo tales
como carbonildiimidazol, o compuestos de
1,2-oxazolio tales como 3-sulfato de
2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio
o perclorato de
2-terc-butil-5-metil-isoxazolio,
o compuestos de acilamino tales como
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina,
o anhídrido de ácido propanfosfónico, o cloroformiato de isobutilo,
o cloruro de
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo
o hexafluorofosfato de
benzotriazoliloxi-tri(dimetilamino)-fosfonio,
o hexafluorofosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetra-metiluronio
(HBTU), tetrafluoroborato de
2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TPTU) o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU), o 1-hidroxibenztriazol (HOBt), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), o N-hidroxisuccinimida, o mezclas de ellos con bases.
(HATU), o 1-hidroxibenztriazol (HOBt), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), o N-hidroxisuccinimida, o mezclas de ellos con bases.
Las bases son, por ejemplo, carbonatos alcalinos
tales como, por ejemplo, carbonato o
hidrógeno-carbonato de sodio o de potasio, o bases
orgánicas como trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina,
N-metilmorfolina,
N-metilpiperidina,
4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina.
Con preferencia, la condensación se lleva a cabo
con HATU o con EDC en presencia de HOBt.
Los compuestos de la fórmula (III) llevan
eventualmente grupos protectores, de modo que, en estos, casos, a
la reacción de los compuestos de la fórmula (Il) con compuestos de
la fórmula (III) le sigue una separación de los grupos protectores
con ácido trifluoroacético según métodos conocidos por el
especialista.
Los compuestos de la fórmula (Il) se pueden
sintetizar por degradación doble de Edmann a partir de lisobactina
(Ejemplo 1A) o catanosina (Ejemplo 2A), tal como se describe en la
parte experimental en el Ejemplo 10A a 13A.
Los compuestos de la fórmula (III) son conocidos
o se pueden sintetizar por procedimientos conocidos en sí a partir
de los correspondientes reactantes.
La preparación de los compuestos según la
invención se puede clarificar por medio del siguiente esquema de
síntesis.
Esquema de
síntesis
Los compuestos según la invención presentan un
espectro de acción farmacológico valioso no previsible. Presentan
una acción antibacteriana.
Por ello, son apropiados para usar como
medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades
en seres humanos y animales.
Los compuestos según la invención se
caracterizan por una baja nefrotoxicidad frente a lisobactina.
Los nonadepsipéptidos descritos actúan como
inhibidores de la biosíntesis de la pared celular bacteriana.
Son particularmente eficaces las preparaciones
según la invención contra bacterias y microorganismos similares a
bacterias. Por ello, son particularmente apropiados para la
prevención y la quimioterapia de infecciones locales y sistémicas
en la medicina humana y animal, que son provocados por agentes
patógenos.
Básicamente, se pueden usar las preparaciones
según la invención contra todas las bacterias y los microorganismos
similares a bacterias, que están en posesión de una pared celular
bacteriana (Murein sacculus) o los correspondientes sistemas
enzimáticos, por ejemplo, por los siguientes agentes patógenos o por
mezclas de los siguientes agentes patógenos:
cocos Gram-negativos
(Neisseria gonorrhoeae), así como bacilos
Gram-negativos tales como enterobacterias, por
ejemplo, Escherichia coli, Hemophylus influenzae,
Pseudomonas, Klebsiella, Citrobacter (C. freundii, C.
divernis), Salmonella y Shigella; también Enterobacter (E.
aerogenes, E. agglomerans), Hafnia, Serratia (S.
marcescens), Providencia, Yersinia, así como la especie
Acinetobacter, Branhamella y Chlamydia. Más allá de ello, el
espectro antibacteriano comprende bacterias estrictamente anaerobias
tales como, por ejemplo, Bacteroides fragilis,
representantes de la especie Peptococcus, Peptostreptococcus y la
especie Clostridium; también micobacterias, por ejemplo, M.
tuberculosus. Los compuestos según la invención muestran una
acción particularmente marcada contra cocos
Gram-positivos, por ejemplo, estafilococos (S.
aureus, s. epidermidis, S. haemolyticus, S. carmosus),
enterococos (E. faecalis, E. faecium) y estreptococos (S.
agalactiae, S. pneumonice, S. pyogenes).
La enumeración anterior de los agentes patógenos
se ha de entender únicamente a modo de ejemplo y de ningún modo de
manera limitativa. Como enfermedades que son causadas por los
agentes patógenos o infecciones mixtas mencionadas y que pueden ser
evitadas, mejoradas o curadas con las preparaciones según la
invención, se han de mencionar a modo de ejemplo:
Enfermedades infecciosas en el ser humano tales
como, por ejemplo, infecciones de las vías urinarias no complicadas
y complicadas, infecciones no complicadas de la piel y las
superficies, infecciones complicadas de la piel y las partes
blandas, inflamación pulmonar adquirida en el hospital y
ambulatoria, neumonías de nosocomios, exacerbaciones agudas e
infecciones bacterianas secundarias de la bronquitis crónica, otitis
media aguda, sinusitis aguda, faringitis estreptocócica, meningitis
bacteriana, uretritis/cervicitis no complicada gonocócica y no
gonocócica, prostatitis aguda, endocarditis, infecciones
intraabdominales complicadas y no complicadas, infecciones
ginecológicas, enfermedad inflamatoria pélvica, vaginosis
bacteriana, osteomielitis aguda y crónica, artritis bacteriana
aguda, terapia empírica en pacientes de neutropenia febril, también
bacteremias, infecciones de MRSA, diarrea infecciosa aguda,
infecciones por Helicobacter pylori, infecciones posoperatorias,
infecciones odontogénicas, infecciones oftalmológicas, infecciones
posoperatoras (incl. absceso periproctal, infecciones de heridas,
infecciones biliares, mastitis y apendicitis aguda), fibrosis
quística y bronquiectasia.
Además del ser humano, también se pueden tratar
infecciones bacterianas en otras especies. Se han de mencionar, a
modo de ejemplo:
Cerdo: diarrea, enterotoxamia, sepsis,
disentería, salmonelosis, síndrome de
metritis-mastitis-agalaxia,
mastitis;
Rumiantes (vaca, oveja, cabra): diarrea, sepsis,
bronconeumonía, salmonelosis, pasteurelosis, infecciones
genitales;
Caballo: bronconeumonías, parálisis de la
potranca, infecciones puerperales y pospuerperales,
salmonelosis;
Perro y gato: bronconeumonia, diarrea,
dermatitis, otitis, infecciones de las vías urinarias,
prostatitis;
Aves (gallina, pava, codorniz, paloma, pájaros
de jaula y otros): infecciones por E. coli, enfermedades
crónicas de las vías aéreas, salmonelosis, pasteurelosis,
psitacosis.
Asimismo se pueden tratar enfermedades
bacterianas en la cría y mantenimiento de peces útiles y de adorno,
donde el espectro antibacteriano se amplía de los agentes patógenos
antes mencionados a otros agentes patógenos tales como, por
ejemplo, Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria,
Erysipelothris, Corynebacterias, Borellia, Treponema, Nocardia,
Rikettsia, Yersinia.
Otro objeto de la presente invención es el uso
de los compuestos según la invención para el tratamiento y/o la
prevención de enfermedades, en especial de enfermedades infecciosas
bacterianas.
Otro objeto de la presente invención es el uso
de los compuestos según la invención para el tratamiento y/o la
prevención de enfermedades, en especial de las enfermedades antes
mencionadas.
Otro objeto de la presente invención es el uso
de los compuestos según la invención para preparar un medicamento
para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en especial
de las enfermedades previamente mencionadas.
\newpage
Se prefiere usar los compuestos según la
invención para la preparación de medicamentos que son apropiados
para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades
bacterianas.
Otro objeto de la presente invención es un
procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades,
en especial de las enfermedades previamente mencionadas, usando una
cantidad de eficacia antibacteriana de los compuestos según la
invención.
Otro objeto de la presente invención son
medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención
y al menos uno o varios otros principios activos, en especial para
el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades previamente
mencionadas. Los principios activos de combinación preferidos son
compuestos de acción antibacteriana que tienen otro espectro de
acción, en especial un espectro de acción complementaria y/o que
son sinérgicos respecto de los compuestos según la invención.
Los compuestos según la invención pueden actuar
de forma sistémica y/o local. Para esta finalidad también se pueden
administrar de forma apropiada como, por ejemplo, por vía oral,
parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal,
dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica o como implante o bien
stent.
Para estas vías de administración, los
compuestos según la invención se pueden administrar en formas de
administración apropiadas.
Para la administración oral, son apropiadas las
formas de administración que funcionan según el estado de la
técnica y que suministran rápidamente y/o de forma modificada los
compuestos según la invención, que contienen los compuestos según
la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, como por
ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por
ejemplo, con revestimientos resistentes a los jugos gástricos o de
rápida disolución o insolubles, que controlan la liberación del
compuesto según la invención), comprimidos que se desintegran
rápidamente en la cavidad bucal o comprimidos/obleas,
películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina
dura o blanda), grageas, granulados, pellas, polvos, emulsiones,
suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administración parenteral se puede realizar
evitando la etapa de resorción (por ejemplo, por vía intravenosa,
intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o
incorporando una resorción (por ejemplo, por vía intramuscular,
subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la
administración parenteral, son apropiadas como formas de
aplicación, por ejemplo, preparaciones inyectables y de infusión en
forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o
polvos estériles.
Para las otras vías de administración, son
apropiadas, por ejemplo, formas medicamentosas para inhalación (por
ejemplo, inhaladores de polvos, nebulizadores), gotas, soluciones o
sprays nasales, comprimidos de aplicación lingual, sublingual o
bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones
óticas u oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas
(lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas,
cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo,
emplastos), leche, pastas, espumas, polvos, implantes o stents.
Los compuestos según la invención se pueden
convertir en las formas de administración explicadas. Esto se puede
realizar de una manera en sí conocida por mezcladura con excipientes
inertes, no tóxicos, farmacéuticamente apropiados. Entre estos
excipientes se cuentan, entre otros, vehículos (por ejemplo,
celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por
ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes
o reticulantes (por ejemplo, dodecilsulfato sódico, oleato de
polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo,
polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por
ejemplo, albúmina), estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes
tales como, por ejemplo, ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo,
pigmentos inorgánicos tales como, por ejemplo, óxidos de hierro) y
correctores del sabor y/o del olor.
Otro objeto de la presente invención son
medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención,
usualmente junto con uno o varios coadyuvantes farmacéuticamente
apropiados, no tóxicos inertes, así como su uso para los fines
antes mencionados.
En general, ha mostrado ser ventajoso
administrar, en una administración intravenosa, cantidades de
aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, con preferencia de
aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, para obtener
resultados eficaces, y en administración oral la dosis es de
aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg, con preferencia de 0,5 a 10 mg/kg
de peso corporal.
A pesar de ello, también puede ser eventualmente
necesario apartarse de las cantidades mencionadas, para ser
precisos, en función del peso corporal, la vía de administración, el
comportamiento individual frente al principio activo, el tipo de
preparación y el momento o intervalo en el o con el que se realiza
la administración. De esta manera, en algunos casos puede ser
suficiente menos de la cantidad mínima previamente mencionada,
mientras que, en otros casos, se debe superar el límite superior
mencionado. En el caso de la administración de mayores cantidades,
puede ser recomendable dividirlas en varias administraciones
individuales a lo largo del día.
Los porcentajes en los siguientes ensayos y
ejemplos, siempre que no se indique otra cosa, son porcentajes en
peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes,
relaciones de dilución y datos de concentraciones de soluciones
líquido-líquido se refieren, en cada caso, al
volumen.
- Gen.
- general
- Area
- superficie del pico
- calc.
- calculado
- BHI
- Brain Heart Infusion
- Boc
- terc-butiloxicarbonilo
- br
- señal amplia (en espectros de RMN)
- Ej
- ejemplo
- d
- doblete (en espectros de RMN)
- TLC
- cromatografía en capa fina
- DCI
- ionización química directa (en caso de MS)
- DCM
- diclorometano
- DIEA
- N,N-diisopropiletilamina
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- d. t.
- del teórico
- EDC
- 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (también EDCI)
- EDCxHCl
- clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
- EE
- acetato de etilo (éster etílico de ácido acético)
- EI
- ionización por impacto de electrones (en el caso de EM)
- ESI
- ionización por electronebulización (en el caso de MS)
- p. f.
- punto de fusión
- exp.
- experimental
- sat.
- saturado
- h
- hora
- HATU
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- HOBt
- 1-hidroxibenzotriazol
- HPLC
- cromatografía líquida de alta presión, de alto rendimiento
- HR
- High Resolution (alta resolución)
- a. v.
- al vacío
- conc.
- concentrado
- EM-LC
- espectroscopia de masa acoplada con cromatografía líquida
- LDA
- diisopropilamida de litio
- m
- middle (medio) (en espectros UV e IR)
- m
- multiplete (en espectros de RMN)
- MALDI
- desorción/ionización láser asistida por matriz
- CIM
- concentración inhibidora mínima
- min
- minuto/minutos
- MRSA
- Staphylococcus aureus resistente a meticilina
- MS
- espectroscopia de masa
- NCCLS
- National Committee for Clinical Laboratory Standards
- neg.
- negativo
- NMM
- N-metilmorfolina
- RMN
- resonancia magnética nuclear (nuclear magnetic resonance)
- p. a.
- pro analysi
- Pd-C
- paladio sobre carbón
- pos.
- positivo
- porc.
- porcentual
- cuant.
- cuantitativo
- RP-HPLC
- HPLC en fase inversa
- TA
- temperatura ambiente
- R_{t}
- tiempo de retención (en el caso de HPLC)
- s
- strong (fuerte) (en caso de espectros UV e IR)
- s
- singlete (en caso de espectros de RMN)
- TBTU
- tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio
- TCTU
- tetrafluoroborato de O-(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
- TFA
- ácido trifluoroacético
- TFE
- 2,2,2-trifluoroetanol
- THF
- tetrahidrofurano
- TOF
- tiempo de vuelo (time of flight)
- UV
- ultravioleta
- Vis
- visible
- VRSA
- Staphylococcus aureus resistente a vancomicina
- w
- weak (débil) (en el caso de espectros UV e IR)
- Z, Cbz
- benciloxicarbonilo
\newpage
Para la nomenclatura de los péptidos y los
ciclodepsipéptidos, véase:
1. A Guide to IUPAC Nomenclature of Organic
Compounds (Recommendations 1993), 1993, Blackwell Scientific
publications.
2. Nomenclature and simbolism for amino acids
and peptides. Recommendations 1983. IUPAC-IUB
Joint
Commission on biochemical Nomenclature, UK. Biochemical Journal 1984, 219, 345-373, así como la literatura citada.
Commission on biochemical Nomenclature, UK. Biochemical Journal 1984, 219, 345-373, así como la literatura citada.
\vskip1.000000\baselineskip
Método 1 (HPLC): equipo: HP1100 con DAD
(G1315A) y automuestreador (G1329A), Autosamplertherme (G1330A,
5ºC), desgasificador (G1322A) y bomba binaria (G1312A); precolumna:
Waters Symmetry C-18, 10 x 2,1 mm, 3,5 \mum;
columna analítica: Waters Symmetry C-18, 50x2,1 mm,
3,5 \mum; horno de columnas: 45ºC; eluyente A: agua/0,05% de
ácido trifluoroacético; eluyente B: acetonitrilo/0,05% de ácido
trifluoroacético; flujo: 0,4 ml/min.; gradiente
0-100% de B en 9 min, luego 3 min a 100% de B, luego
regeneración de columna.
Método 2 (LC-MS): equipo:
MicromassLCT; ionización: ESIpositivo/negativo; HP1100 con DAD y
automuestreador; horno 40ºC; columna: Waters Symmetry
C-18, 50 x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A: 0,1% de
ácido fórmico/acetonitrilo, eluyente B: 0,1% de ácido fórmico/agua;
flujo: 0,5 ml/min.; gradiente: 0-1 min 0% de A,
1-6 min 90% de A, 6-8 min 100% de
A, 8-10 min 100% de A, 10-150% de
A.
Método 3 (HPLC): equipo: Gilson Abimed
HPLC; detector UV 254 nm; sistema de bomba binaria; columna:
Nucleosil RP-18, 7 \mum; 250 x 50 mm; flujo: 30
ml/min; eluyente A: agua/0,1% de ácido trifluoroacético, eluyente
B: acetonitrilo/0,1% de ácido trifluoroacético; gradiente:
0-40 min 20-25% de B,
40-60 min 25% de B, 60-110 min
25-50% de B, 110-120 min 50% de B,
120-130 min 50-100% de B,
130-160 min 100% de B, luego regeneración de la
columna cromatográfica.
Método 4 (HPLC): equipo: Gilson Abimed
HPLC; detector UV 254 nm; sistema de bomba binaria; columna:
Nucleosil RP-18, 7 \mum; 250 x 50 mm; flujo: 40
ml/min; eluyente A: agua/0,05% de ácido trifluoroacético, eluyente
B: acetonitrilo/0,05% de ácido trifluoroacético; gradiente:
0-105 min 20-25% de B,
105-111 min 25% de B, 111-131 min
25-27% de B, 131-157 min
27-35% de B, 157-192 min
35-40% de B, 192-207 min
40-45% de B, luego regeneración de la columna
cromatográfica.
Método 5 (HPLC): equipo: Gilson Abimed
HPLC; detector UV 254 nm; sistema de bomba binaria; columna:
Nucleosil RP-18, 7 \mum; 250 x 50 mm; flujo: 40
ml/min; eluyente A: agua/0,05% de ácido trifluoroacético, eluyente
B: acetonitrilo/0,05% de ácido trifluoroacético; gradiente:
0-40 min 20-25% de B,
40-105 min 25% de B, 105-130 min
25-27% de B, 130-170 min
27-40% de B, 170-190 min 40% de B,
190-210 min 40-45% de B, luego
regeneración de la columna cromatográfica.
Método 6 (cromatografía en Sephadex
LH-20): la cromatografía en gel se lleva a cabo
sin presión en Sephadex LH-20 (empresa Pharmacia).
Se fracciona luego según actividad UV (detector UV para 254 nm,
empresa Knauer) (recolector de fracciones ISCO Foxy 200).
Dimensiones de la columna: 32 x 7 cm (1000-100
\mumol de escala); 30 x 4 cm (100-10 \mumol de
escala); 25 x 2 cm (10-1 \mumol de escala).
Método 7 (HPLC preparativa; Symmetry; ácido
acético): equipo: Gilson Abimed HPLC; detector UV 210 nm;
sistema de bomba binaria; columna: Symmetry Prep^{TM}C_{18},
empresa Waters, 7 \mum; 300 x 19 mm; flujo: 7 ml/min; eluyente A:
agua/0,5-0,25% de ácido acético, eluyente B:
acetonitrilo; gradiente: 0-2 min 5% de B,
2-60 min 5-90% de B,
60-80 min 100% de B, luego regeneración de la
columna cromatográfica.
Método 8 (HPLC preparativa; Symmetry;
TFA): equipo: Gilson Abimed HPLC; detector UV 210 nm; sistema de
bomba binaria; columna: SymmetryPrep^{TM}C_{18}, empresa
Waters, 7 \mum; 300 x 19 mm; flujo: 7 ml/min; eluyente A:
agua/0,1-0,25% de ácido trifluoroacético, eluyente
B: acetonitrilo; gradiente: 0-8 min 5% de B,
8-40 min 5-60% de B,
40-60 min 60% de B, 60-75 min
60-100% de B, 75-80 min 100% de B,
luego regeneración de la columna cromatográfica.
Método 9 (HPLC preparativa; Kromasil, ácido
acético): equipo: Gilson Abimed HPLC; detector UV 210 nm;
sistema de bomba binaria; columna: Kromasil-100A
C_{18}, 5 \mum; 250 x 20 mm; flujo: 25 ml/min; eluyente A:
agua/0,25-0,5% de ácido acético, eluyente B:
acetonitrilo; gradiente: 0-3 min 5% de B,
3-30 min 5-100% de B,
30-38 min 100% de B, luego regeneración de la
columna cromatográfica.
Método 10 (HPLC preparativa; Kromasil,
TFA): equipo: Gilson Abimed HPLC; detector UV 210 nm; sistema de
bomba binaria; columna: Kromasil-100A C_{18}, 5
\mum; 250x20 mm; flujo: 25 ml/min; eluyente A:
agua/0,1-0,25% de ácido trifluoroacético, eluyente
B: acetonitrilo; gradiente: 0-3 min 5% de B,
3-30 min 5-100% de B,
30-38 min 100% de B, luego regeneración de la
columna cromatográfica.
Método 11 (LC-MS): tipo
de equipo MS: Micromars ZQ; tipo de equipo HPLC: serie HP 1100; UV
DAD; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE
50 x 2 mm, 3,0 \mum; eluyente A: agua/0,025% de ácido fórmico/I,
eluyente B: acetonitrilo/0,025% de ácido fórmico; gradiente:
0-2,9 min 0-70% de B,
2,9-3,1 min 70-90% de B,
3,1-4,5 min 70-90% de B; horno:
50ºC, flujo: 0,8 ml/min, detección UV: 210 nm.
Método 12 (LC-MS): tipo
de equipo MS: Micromars LCT (ESI pos./neg.); tipo de equipo HPLC:
serie HP 1100; serie UV DAD 1100; columna SymmetryPrep X018,
empresa Waters, 50x2,1 mm, 3,5 sim; eluyente A: agua/01 % de ácido
fórmico, eluyente B: acetonitrilo/0,1% de ácido fórmico; gradiente:
0-1 min 0% de B, 1-5,5 min
0-95% de B, 5,5-8 min 95% de B,
8-8,1 min 95-0% de B,
8,1-10 min 0% de B, luego regeneración de la columna
cromatográfica. Horno: 40º0, flujo: 0,5 ml/min (a
8,1-10 min a corto plazo a 1 ml/min), detección UV:
210 nm.
Método 13 (HPLC): tipo de equipo HPLC:
serie HP 1050; serie UV DAD 1100; columna
Symmetry-Prep^{TM}C_{18}, empresa Waters, 50 x
2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A: agua/0,05% de ácido
trifluoroacético, eluyente B: acetonitrilo; gradiente:
0-9 min 0-100% de B,
9-11 min 100% de B, 11-12 min
100-0% de B, luego regeneración de la columna
cromatográfica. Horno: 40ºC, flujo: 0,4 ml/min, detección UV: 210
nm.
Método 14 (HPLC preparativa; Nucleodur
C_{18}, ácido acético): equipo: Gilson Abimed HPLC; detector
UV 210 nm; sistema de bomba binaria; columna: Nucleodur C_{18}
Gravity, empresa Macherey-Nagel, 5 \mum; 250 x21
mm; flujo: 20 ml/min; eluyente A: agua/0,25-0,5% de
ácido acético, eluyente B: acetonitrilo; gradiente:
0-3 min 5% de B, 3-30 min
5-100% de B, 30-38 min 100% de B,
luego regeneración de la columna cromatográfica.
Método 15 (HPLC preparativa; Nucleodur
C_{18}, TFA): equipo: Gilson Abimed HPLC; detector UV 210 nm;
sistema de bomba binaria; columna: Nucleodur 018 Gravity, empresa
Macherey-Nagel, 5 \mum; 250 x 21 mm; flujo: 7
ml/min; eluyente A: agua/0,1-0,25% de ácido
trifluoroacético, eluyente B: acetonitrilo; gradiente:
0-8 min 5% de B, 8-40 min
5-60% de B, 40-60 min 60% de B,
60-75 min 60-100% de B,
75-80 min 100% de B, luego regeneración de la
columna cromatográfica.
Método 16 (HPLC preparativa; YMC Gel
ODS-AQ5-5; ácido acético):
equipo: Gilson Abimed HPLC; detector UV 254 nm; sistema de bomba
binaria; columna: YMC Gel ODS-AQ5-5,
15 \mum; 250 x 50 mm; flujo: 25 ml/min; eluyente A: agua/0,5% de
ácido acético, eluyente B: acetonitrilo; gradiente:
0-3 min 20% de B, 3-25 min
20-95% de B, luego regeneración de la columna
cromatográfica.
Método 17 (LC-MS):
equipo: Micromars Quattro LCZ, con HPLC Agilent Serie 1100; columna:
Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 x 2,0 mm,
3 \mum; eluyente A: agua/0,05% de ácido fórmico, eluyente B:
acetonitrilo/0,05% de ácido fórmico; gradiente:
0,0-0,2 min 100% de A, 0,2-2,9 min
100-30% de A, 2,9-3,1 min
30-10% de A, 3,1-4,5 min 10% de A;
horno: 55ºC, flujo: 0,8 ml/min, detección UV:
208-400 nm.
Método 18 (HPLC): tipo de equipo HPLC:
serie HP 1050; serie UV DAD 1100; columna: Kromasil 018,60x2 mm, 3,5
\mum; eluyente A: agua/0,5% HCIO_{4}, eluyente B: acetonitrilo;
gradiente: 0-0,5 min 2% de B,
0,5-4,5 min 2-90% de B,
4,5-6,5 min 90% de B, 6,5-6,7 min
90-2% de B, 6,7-7,5 min 2% de B;
flujo: 0,75 ml/min, horno: 30ºC, detección UV 210 nm.
Método 19 (LC-MS): tipo
de equipo MS: Micromars ZQ; tipo de equipo HPLC: Waters Alliance
2790; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 H
E 50x2 mm, 3,0 \mum; eluyente B: acetonitrilo/0,05% de ácido
fórmico, eluyente A: agua/0,05% de ácido fórmico; gradiente:
0,0-2,0 min 5%-40% de B, 2,0-4,5 min
40-90% de B, 4,5-5,5 min 90% de B;
flujo: 0,0 min 0,75 ml/min, 4,5 min 0,75 ml/min, 5,5 min 1,25
ml/min; horno: 45ºC; detección UV: 210 nm.
Método 20 (MALDI-MS): los
ensayos de MALDI-MS/MS se llevan a cabo en un
analizador 4700 Proteomics (Applied Biosystems, Framingham, MA,
USA), que está equipado con óptica iónica TOF/TOF y láser 200 Hz
Nd:YAG (355 nm). Los iones de cuasimoléculas se aceleran en la
fuente iónica con 8 kV, se seleccionan con un deflector eléctrico
(MS1), y se hacen chocar con átomos de argón en una celda de choque
dispuesta entre MS1 y MS2. Los iones de los fragmentos obtenidos se
caracterizan con 15 kV y con el segundo analizador de masa en tiempo
de vuelto (MS2).
Método 21
(TOF-HR-MS): Los espectros
TOF-HR-MS-ESI+ se
registran con un equipo Micromass LOT (tensión capilar: 3,2 KV,
tensión de cono: 42 V, temperatura de la fuente: 120ºC, temperatura
de desolvación: 280ºC). Para ello, se usa una bomba de inyección
(empresa Harvard Apparatus) para la alimentación de la muestra. Como
estándar sirve leucina-encefalina
(Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu).
Método 22 (LC-MS): tipo
de equipo MS: Micromass ZO; tipo de equipo HPLC: Waters Alliance
2795; columna: Phenomenex Synergi 2 \mum Hydro-RP
Mercury 20 x 4 mm; eluyente A: agua/0,25% de ácido fórmico, eluyente
B: acetonitrilo/0,25% de ácido fórmico; gradiente:
0,0-2,5 min, 90-30% de A, flujo
1-2 ml/min, 2,5-3,0 min;
30-5% de A, flujo 2,0 min, 3,0-4,5
min, 5% de A; horno: 50º0; detección UV: 210 nm.
Método 23
(FT-ICR-HR-MS):
Las mediciones de precisión de masas se llevan a cabo en un
espectrómetro de masa de alta resolución Apex II
Fourier-Transform
Ionen-Cyclotron-Resonanz (Bruker
Daltonik GmbH, Bremen), que está equipado con 7 imanes Tesla, una
fuente iónica externa de electronebulización y un sistema de datos
XMASS a base de Unix. La resolución de masa es de aproximadamente
40.000 (definición 50%-Tal).
Método 24 (HPLC preparativa; Nucleodur
C_{18}, ácido acético): equipo: Gilson Abimed HPLC; detector
UV 210 nm; sistema de bomba binaria; columna: Nucleodur C_{18}
Gravity, empresa Macherey-Nagel, 5 \mum; 250 x 40
mm; flujo: 15-45 ml/min; eluyente A: agua/0,2% de
ácido acético, eluyente B: acetonitrilo/0,2% de ácido acético;
gradiente: 0-10 min 10% de B, 10-24
min 10-30% de B, 24-28 min
30-50% de B, 28-35 min 50% de B,
35-45 min 50-60% de B,
45-53 min 60-70% de B,
53-60 min 60-90% de B,
60-70 min 100% de B, luego regeneración de la
columna cromatográfica.
Método 25 (HPLC preparativa; Nucleodur
C_{18}, ácido trifluoroacético): equipo: Gilson Abimed HPLC;
detector UV 210 nm; sistema de bomba binaria; columna: Nucleodur
C_{18} Gravity, empresa Macherey-Nagel, 5 \mum;
250 x 40 mm; flujo: 15-45 ml/min; eluyente A:
agua/0,1% de ácido trifluoroacético, eluyente B: acetonitrilo;
gradiente: 0-12 min 10% de B, 12-20
min 10-35% de B, 20-25 min
35-40% de B, 25-35 min 40% de B,
35-45 min 40-50% de B,
45-50 min 50-60% de B 100% de B,
50-60 min 60-100% de B,
60-75 min 100% de B, luego regeneración de la
columna cromatográfica.
Método 26 (LC-MS): tipo
de equipo MS: Micromass ZQ; tipo de equipo HPLC: serie HP 1100; UV
DAD; columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP
Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido
fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido
fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A -
2,5 min 30% de A - 3,0 min 5% de A
- 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min,
2,5 min/3,0 min/4,5 min. 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 210
nm.
Método 27 (LC-MS):
Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100;
columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP
Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido
fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido
fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A -
2,5 min 30% de A - 3,0 min 5% de A
- 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min,
2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV: 210
nm.
Método 28 (HPLC analítica): tipo de
equipo HPLC: serie HP 1050; serie UV DAD 1100; columna: Kromasil
C_{1}\beta, 60 x 2 mm, 3,5 \mum; eluyente A: agua/0,5% de
ácido perclórico, eluyente B: acetonitrilo; gradiente:
0-0,5 min 2% de B, 0,5-4,5 min
2-90% de B, 4,5-9,0 min 90% de B,
9,0-9,2 min 90-2% de B,
9,2-10,0 min 2% de B; flujo: 0,75 ml/min, horno:
30ºC, detección UV 210 nm.
Método 29 (LC-MS): tipo
de equipo MS: Micromass LCT (ESI pos./neg.); tipo de equipo HPLC:
serie HP 1100; serie UV DAD 1100; columna
SymmetryPrep^{TM}C_{18}, empresa Waters, 50 x 2,1 mm, 3,5
\mum; eluyente A: agua/0,1% de ácido fórmico, eluyente B:
acetonitrilo/0,1% de ácido fórmico; gradiente: 0-1
min 0% de B, 1-6 min 0-90% de B,
6-8 min 90-100% de B,
8-10 min 100% de B, 10-10,1 min
100-0% de B, 10,1-12 min 0% de B,
luego regeneración de la columna cromatográfica. Horno: 40ºC,
flujo: 0,5 ml/min (a 10,1 min a corto plazo a 1 ml/min), detección
UV:
210 nm.
210 nm.
Método 30 (LC-MS): tipo
de equipo MS: Micromass LCT (ESI pos./neg.); tipo de equipo HPLC:
serie HP 1100; serie UV DAD 1100; columna
SymmetryPrep^{TM}C_{18}, empresa Waters, 50 x 2,1 mm, 3,5
\mum; eluyente A: agua/0,1% de ácido fórmico, eluyente B:
acetonitrilo/0,1% de ácido fórmico; gradiente: 0-1
min 0% de B, 1-5,5 min 0-95% de B,
5,5-8 min 95% de B, 8-8,1 35 min
95-0% de B, 8,1-10 min 0% de B,
luego regeneración de la columna cromatográfica. Horno: 40ºC,
flujo: 0,5 ml/min (a 10,1 min a corto plazo a 1 ml/min), detección
UV: 210 nm.
Método 31 (HPLC preparativa): equipo:
Gilson Abimed HPLC; detector UV 210 nm; sistema de bomba binaria;
columna: Reprosil ODS-A, 5 \mum, 250 x20 mm;
eluyente A: 0,2% de ácido trifluoroacético en agua, eluyente B:
acetonitrilo; velocidad de flujo: 25 ml/min; temperatura de la
columna 40ºC; 0-10 min 20% de B,
10-15 min 80% de B.
Método 32 (HPLC preparativa): equipo:
Gilson Abimed HPLC; detector UV 210 nm; sistema de bomba binaria;
columna: Kromasil 018, 5 \mum, 100 E, 250 x 20 mm; eluyente A:
0,05% de ácido trifluoroacético en agua, eluyente B: 0,05% de ácido
trifluoroacético en acetonitrilo: velocidad de flujo: 20 ml/min;
0-3 min 10% de B, rampa, 30-38 min
90% de B, 38-45 min 10% de B. Para sustancias
protegidas con N-butoxicarbonilo, el ácido
trifluoroacético se reemplaza en el eluyente básicamente con 0,05%
de ácido acético.
Método 33 (HPLC preparativa): equipo:
Gilson Abimed HPLC; detector UV 210 nm; sistema de bomba binaria;
columna: Waters Symmetry-Prep^{TM} C_{18}, 7
\mum, 300 x 19 mm; eluyente A: 0,05% de ácido trifluoroacético en
agua, eluyente B: 0,05% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo:
velocidad de flujo: 20 ml/min; 0-3 min 10% de B,
rampa, 30-38 min 90% de B, 38-45 min
10% de B. Para sustancias protegidas con
N-butoxicarbonilo, se reemplaza el ácido
trifluoroacético en el eluyente básicamente con 0,05% de ácido
acético.
Método 34 (cromatografía en gel, Sephadex
LH-20): la muestra se cromatografía en Sephadex
LH-20 a presión normal con un eluyente de metanol +
acetona 9 + 1 + 0,5% de ácido acético. Detección UV a 210 nm.
Método 35 (LC-MS):
Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100;
columna: Phenomenex Synergi 2 \mum Hydro-RP
Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido
fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de 50% de
ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 90% de A -
2,5 min 30% de A - 3,0 min 5% de A
- 4,5 min 5% de A; flujo: 0,0 min 1 ml/min,
2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; horno: 50ºC; detección UV:
208-400 nm.
Método 36 (HPLC analítica): equipo:
Agilent 1100 con DAD (G1315B), bomba binaria (G1312A),
automuestreador (G 1313A), desgasificador de disolventes (G 1379A)
y termostato de columna (G1316A); columna: Agilent Zorbax Eclipse
XDBC_{8} 4,6 x 150 x 5 mm; temperatura de la columna: 30ºC;
eluyente A: 0,05% de ácido perclórico al 70% en agua; eluyente B:
acetonitrilo; flujo: 2,00 ml/min; gradiente: 0-1 min
10% de B, rampa, 4-5 min 90% de B, rampa, 5,5 min
10% de B.
Método 37 (LC-MS):
Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100;
columna: Phenomenex Synergi 2 \mu Hydro-RP
Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido
fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido
fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A \rightarrow 2,5 min
30% de A \rightarrow 3,0 min 5% de A \rightarrow 4,5 min 5% de
A; flujo: 0,0 min 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min;
horno: 50ºC; detección UV: 208-400 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del péptido libre
N-terminal (0,3 mmol) en piridina seca (30 ml) se
vierte gota a gota bajo una atmósfera de gas de protección argón
isotiocianato de fenilo (50 mmol). La mezcla de reacción se agita a
37ºC (aproximadamente 1 h) hasta que el control con HPLC analítica
(Método 13) indica una suficiente conversión (>95%). La mezcla
de reacción se concentra al vacío con control de temperatura
(<40ºC) y luego se liofiliza.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de gas de protección argón,
se mezcla el péptido-tiourea (0,2 mmol) como
sustancia sólida bajo vigorosa agitación con ácido trifluoroacético
seco y luego se agita a 40ºC (aproximadamente 20 min) hasta que el
control por HPLC analítica indica una suficiente conversión
(>95%). La mezcla de reacción se concentra bien a temperatura
ambiente (control de temperatura) al vacío. A fin de liberar el
producto crudo del ácido trifluoroacético, el producto crudo se
extrae en diclorometano y nuevamente se libera al vacío del
disolvente. Este proceso se repite varias veces con tolueno (dos
veces) y con diclorometano (dos veces). Finalmente, se liofiliza el
producto
crudo.
crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del depsipéptido libre en el
término N (componente de amina, 1,0 equivalente, 4 \mumol), del
ácido carboxílico libre (componente de ácido carboxílico,
5-20 equivalentes, 20-80 \mumol),
HOBt (10-40 equivalentes, 40-160
\mumol) y EDCxHCI (10-25 equivalentes,
40-100 \mumol) en DMF seca (1,0 ml) se vierte a
0ºC primero N-metilmorfolina (0,3 equivalentes, 1,3
\mumol). La mezcla de reacción se agita (aproximadamente 15 min)
y nuevamente se combina con N-metilmorfolina (0,7
equivalentes, 2,7 \mumol). La mezcla de reacción se calienta
lentamente (3-18 h) a temperatura ambiente, en donde
se observa una reacción casi completa del componente de amina por
medio de HPLC (a modo de ejemplo, Método 13). La mezcla de reacción
se evapora a alto vacío y se purifica por cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del depsipéptido libre en el
término N (componente de amina, 1,0 equivalente, 88 \mumol), del
ácido carboxílico libre (componente de ácido carboxílico, 4,0
equivalentes, 350 \mumol) y N-metilmorfolina (4,0
equivalentes, 350 \mumol) en DMF seca (2,0 ml) se vierte a 0ºC
primero HATU (4,1 equivalentes, 360 \mumol). La mezcla de
reacción se agita (aproximadamente 15 min) y nuevamente se combina
con N-metilmorfolina (5,0 equivalentes, 438
\mumol). La mezcla de reacción se calienta lentamente
(aproximadamente 1 h) a temperatura ambiente y luego se agita hasta
la conversión completa del componente de amina (control con HPLC,
por ejemplo, Método 13) (aproximadamente 3 h). La mezcla de
reacción se evapora a alto vacío y se purifica por
cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido de
N-(terc-butoxicarbonilo) (30 \mumol) se dispone
como suspensión en un poco de diclorometano (5 ml), se mezcla con
ácido trifluoroacético/diclorometano (1/3, 30 ml) y se agita a
temperatura ambiente (aproximadamente 40 min) hasta que la HPLC
analítica indica una conversión completa (por ejemplo, Método 13).
A fin de seguir liberando el producto crudo de ácido
trifluoroacético, el producto crudo se extrae en diclorometano y
nuevamente se libera al vacío del disolvente. Este proceso se repite
varias veces con tolueno (dos veces) y con diclorometano (dos
veces). Finalmente, el producto crudo se liofiliza.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del componente de amina (1,0
equivalente, 2 mmol), del ácido carboxílico libre (componente de
ácido carboxílico, 1,2 equivalentes, 2,4 mmol), HOBt (4
equivalentes, 8 mmol) y EDC (2 equivalentes, 4 mmol) en cloruro de
metileno seco (75 ml) se vierte a -10ºC lentamente
N-metilmorfolina (3 equivalentes, 6 mmol). La
mezcla de reacción se calienta lentamente (aproximadamente 12 h) a
temperatura ambiente, en donde se observa la conversión total del
componente de amina por medio de HPLC (por ejemplo, Método 13). La
mezcla de reacción se evapora al vacío.
Método 1 de procesamiento: Para un procesamiento
acuoso, el producto crudo se extrae en acetato de etilo (200 ml). A
continuación, se lava tres veces con solución saturada acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio, una vez con ácido cítrico acuoso 2 N,
nuevamente una vez con solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio y una vez con solución
saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se
filtra al vacío, se evapora hasta sequedad y luego se seca a alto
vacío.
Método 2 de procesamiento: El producto crudo se
extrae en acetonitrilo (2 ml) y luego se purifica directamente por
cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
El éster de ácido carboxílico (3 mmol) se
dispone bajo una atmósfera de gas de protección argón en
THF/agua/DMF 200/100/2,5 (20 ml). A 0ºC se vierte bajo un estricto
control de la temperatura hidróxido de litio en polvo (3,6 mmol,
1,2 equivalentes) en porciones en la solución fuertemente agitada.
No se observa a las 2 h ninguna conversión completa por medio de
HPLC analítica (Método 13), entonces, se añade nuevamente hidróxido
de litio sólido (3,3 mmol, 1,1 equivalentes). Este proceso se
repite hasta la conversión completa, tras lo cual la mezcla de
reacción se regula a 0ºC con ácido clorhídrico acuoso 0,1 N a pH
3-4, se concentra al vacío y luego se liofiliza. El
producto crudo se puede cromatografiar ahora en gel (Método 6;
metanol/0,25% de ácido acético) y/o purificar finamente por medio
de HPLC preparativa (Método 9 o Método 14).
\vskip1.000000\baselineskip
El éster bencílico peptídico (1,2 mmol) se
disuelve en metanol (60 ml) y se mezcla bajo una atmósfera de gas
de protección argón con paladio sobre carbón al 10% (100 mg). A
temperatura ambiente y presión normal, se hidrogena hasta que la
HPLC analítica (Método 13) indica una conversión completa. La mezcla
de reacción se filtra (por ejemplo, sobre tierra de diatomeas,
Celite®), se concentra al vacío y se seca a alto vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto protegido con
N-(terc-butoxicarbonilo) (1 mmol) se dispone en
dioxano (2-3 ml). A temperatura ambiente y bajo
vigorosa agitación, se vierte gota a gota ácido clorhídrico 4 N en
dioxano (30 ml). Se agita hasta que la HPLC analítica (Método 13)
indica una conversión completa (aproximadamente 2 h). La mezcla de
reacción se evapora a temperatura ambiente al vacío. El producto
crudo se extrae en un poco de diclorometano y nuevamente se libera
al vacío del disolvente. Este proceso se repite varias veces con
tolueno (dos veces) y con diclorometano (dos veces). Finalmente, el
producto crudo se liofiliza o se sigue haciendo reaccionar
directamente.
\vskip1.000000\baselineskip
El depsipéptido por abrir (por ejemplo,
lisobactina, 0,05 \muMol) se mezcla en un microvial primero con
un tampón de borato-ácido clorhídrico (empresa Merck) pH 8 (250
\mul). Se deja reposar durante la noche, se mezcla con ácido
acético (100 \mul) y se liofiliza la muestra. El producto crudo se
ensaya sin otras etapas de purificación por medio de secuenciación
MALDI-MS.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del depsipéptido libre en el
término N (componente de amina, 1,0 equivalente, 88 \mumol), del
ácido carboxílico libre (componente de ácido carboxílico, 4,0
equivalentes, 350 \mumol) y N-metilmorfolina (4,0
equivalentes, 350 \mumol) en dimetilformamida seca (2,0 ml) se
vierte a 0ºC primero HATU (4,1 equivalentes, 360 \mumol). La
mezcla de reacción se agita (aproximadamente 15 min) y nuevamente
con N-metilmorfolina (5,0 equivalentes, 438
\mumol). La mezcla de reacción se calienta lentamente
(aproximadamente 1 h) a temperatura ambiente y luego se agita hasta
la conversión completa del componente de amina (control de HPLC,
Método 13) (aproximadamente 3 h). La mezcla de reacción se combina
con hidrogenofosfato de potasio sólido (10 equivalentes, 500
\mumol) y luego se evapora a alto vacío y se purificación por
cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
1,0 g de resina de tritilo (equivale a 1 mmol)
se dispone en diclorometano, se añaden 5 equivalentes de aminoácido
protegido con N-Fmoc y 10 equivalentes de
etildiisopropilamina, se agita durante 20 h a temperatura ambiente,
se filtra por succión, se lava tres veces con
diclorometano/metanol/etildiisopropilamina (17/2/1), tres veces con
diclorometano, dos veces con dimetilformamida, tres veces con
diclorometano. se seca a alto vacío sobre hidróxido de
potasio.
potasio.
Se desprotege con piperidina, dimetilformamida
1/4 (dos veces 15 min), se lava ocho veces con dimetilformamida.
Acoplamiento de 5 equivalentes de aminoácido protegido con
N-Boc con 5 equivalentes de TBTU y 10 equivalentes
de etildiisopropilamina en dimetilformamida, temperatura ambiente
durante la noche. Lavado tres veces con
diclorometano/metanol/etildiisopropilamina (17/2/1), tres veces con
diclorometano, tres veces con dimetilformamida, dos veces con
diclorometano, una vez con éter dietílico.
Separación con 2,5 ml de ácido
acético/trifluoroetanol/diclorometano (1/1/3) 2 h a temperatura
ambiente, luego filtrado por succión, lavado tres veces con 500
\mul de solución de separación, mezcla con 2,5 ml de ciclohexano,
concentración, concentración repetidamente mezclado con 5 ml de
ciclohexano.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del Ejemplo 1A (15 mg, 10 \mumol)
y tamiz molar activado (3 \ring{A}, 400 mg) en metanol seco (2
ml) se añade bajo una atmósfera de gas de protección argón
facultativamente el correspondiente aldehído (0,10 mmol, 10
equivalentes) o la correspondiente cetona (0,10 mmol, 10
equivalentes). La mezcla de reacción se agita durante 30 min a
temperatura ambiente y luego con cianoborhidruro de sodio (6 mg, 0,1
mmol, 10 equivalentes). Después de otras 18 h, la mezcla de
reacción se enfría rápidamente por adición de ácido clorhídrico 4 N
(500 \mul) y luego se liofiliza, obteniendo un producto crudo
sólido que se purifica por HPLC preparativa/UV-Vis
(por ejemplo, Método 15). Las fracciones de producto se vuelven a
liofilizar, obteniendo espumas sólidas como producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aminoácido N-protegido y el
éster (por ejemplo, éster metílico o bencílico) de un aminoácido se
disponen en una relación equimolar bajo argón en diclorometano (40
ml/mmol de aminoácido) y se enfría hasta -8ºC. Se añaden
gota a gota 1-hidroxibenzotriazol (3 equivalentes),
N-metilmorfolina (3 equivalentes), EDC (2
equivalentes) en este orden. A continuación, se añaden otros 2
equivalentes de N-metilmorfolina. Se deja calentar a
temperatura ambiente y se agita durante 12 h. El diclorometano se
destila en el evaporador rotativo, el residuo se extrae en acetato
de etilo y se lava con solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio. La fase acuosa se lava
otra vez con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados
se lavan con ácido cítrico al 5% acuoso y luego con solución
saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. A
continuación, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se
filtra y se concentra al
vacío.
vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución 1 M de
N-metilmorfolina en dimetilformamida. Un aminoácido
N-protegido y el éster (metílico o bencílico) de un
aminoácido se disuelven en una relación equimolar bajo argón en
dimetilformamida (14 ml/mmol) y se enfría hasta 0ºC. Luego se
añaden primero 1 equivalente de la solución de
N-metilmorfolina, luego TCTU (1,5 equivalentes) y a
los 15 min solución de N-metilmorfolina (1
equivalente). Luego se agita durante la noche a temperatura
ambiente. La preparación se vierte directamente en un cartucho flash
de fase inversa (Biotage 40M C_{18}) y se purifica con un
gradiente de agua-acetonitrilo
(10-90% de acetonitrilo en 15 min, luego 5 min de
tiempo de reposo). El producto se cromatografía luego (Método
31).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución 1 M de
N-metilmorfolina en dimetilformamida.
Un aminoácido N-protegido y el
éster (por ejemplo, metílico o bencílico) de un aminoácido se
disuelven en una relación equimolar bajo argón en dimetilformamida
(14 ml/mmol) y se enfría hasta 0ºC. Luego se añade primero solución
de N-metilmorfolina (1 equivalente), luego HATU (1,5
equivalentes) y a los 15 min solución de
N-metilmorfolina (1 equivalente). Luego se sigue
haciendo agitar durante la noche a temperatura ambiente. La
preparación se vierte directamente en un cartucho flash de fase
inversa (Biotage 40M C_{18}) y se purifica con un gradiente de
agua-acetonitrilo (10-90% de
acetonitrilo en 15 min, luego 5 min de tiempo de reposo).
\vskip1.000000\baselineskip
El éster se disuelve en tetrahidrofurano/agua
2/1 (15 ml/mmol) y la solución se enfría hasta 0ºC. Se añade
hidróxido de litio monohidratado sólido (2 equivalentes). La mezcla
de reacción se agita durante aproximadamente 1 h a 0ºC. Cuando la
reacción está completa (control de la reacción con HPLC, Método 36),
se acidifica con ácido acético glacial. El tetrahidrofurano se
destila al vacío, el residuo se extrae con acetato de etilo y las
fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se
concentran. El residuo se purifica por cromatografía flash en fase
inversa (Biotage C_{18} 40M, agua + 0,05% de ácido
trifluoroacético -acetonitrilo + 0,05% de ácido
trifluoroacético-gradiente 10-90% en
15 min, 10 min de tiempo de detención). Las fracciones con
contenido de producto se concentran en el evaporador rotativo o se
liofilizan.
\vskip1.000000\baselineskip
El éster bencílico se disuelve en metanol (36
ml/mmol). Luego se añade bajo argón paladio sobre carbón activo al
10% (228 mg/mmol) y se hidrogena a presión hidrostática durante 1 h.
Se filtra del catalizador, el filtrado se concentra y se purifica
por cromatografía flash (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo
3/1 con 0,05% de ácido acético).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución 1 M de
N-metilmorfolina en dimetilformamida. El Ejemplo 11A
(1 equivalente) y aminoácido protegido (4 equivalentes) se disponen
en dimetilformamida (10 ml/mmol del Ejemplo 11 A) y se enfría hasta
0ºC. Luego se añaden primero 2 equivalentes de la solución de
N-metilmorfolina, luego HATU (4,1 equivalentes),
después a los 15 min nuevamente 2 equivalentes de la solución de
N-metilmorfolina y a los 15 min los restantes 5
equivalentes de la solución de N-metilmorfolina.
Luego se sigue agitando durante la noche a temperatura ambiente. La
preparación se cromatografía luego en Sephadex LH-20
(Método 34) y se separa. Las fracciones que contienen producto se
combinan y se concentran en el evaporador rotativo a una temperatura
del baño de máximo 30ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto protegido con
N-(terc-butoxicarbonilo) se suspende en
diclorometano (aproximadamente 1,6 ml/10 mg de educto). Una
solución de ácido trifluoroacético al 30% en diclorometano se añade
(aproximadamente 0,32 ml/10 mg de educto) y la mezcla se agita
durante 30 min a temperatura ambiente. Luego se destila el
disolvente al vacío, no debiendo superar la temperatura del baño
los 30ºC. El residuo se purifica por cromatografía (Método 33).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto protegido por
N-(terc-butoxicarbonilo) se disuelve en ácido
trifluoroacético al 30% en diclorometano (aproximadamente 1 ml/10
mg de educto) y se agita durante 30 min a temperatura ambiente.
Luego se destila el disolvente al vacío, no debiendo superar la
temperatura del baño los 30ºC. El residuo se purifica por
cromatografía (Método 33).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de partida se extrae en ácido
acético glacial/agua (1/2), se mezcla con paladio sobre carbón
activado al 10% (aproximadamente 30% en volumen de educto) y se
hidrogena durante 1 h a presión normal y a temperatura ambiente.
Cuando el control de la reacción con HPLC analítica muestra una
conversión completa, se filtra del catalizador y se destila el
disolvente al vacío, donde la temperatura del baño no debe superar
los 30ºC. El residuo se purifica por cromatografía (Método 33).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de la solución tampón: una solución
de acetato de sodio 0,1 M se lleva a pH 5 por adición de ácido
acético glacial.
El educto se disuelve en una mezcla de
tampón/metanol (2/3), se mezcla con paladio sobre carbón activado al
10% (aproximadamente 20% en peso del educto) y se hidrogena hasta
conversión completa (aproximadamente 1 h, control con HPLC
analítica) a presión normal y temperatura ambiente. Luego se filtra
del catalizador y se destila el disolvente al vacío, donde la
temperatura del baño no debe superar los 30ºC. El residuo se
purifica por cromatografía (Método 33).
\global\parskip0.900000\baselineskip
YM: Agar de malta de levadura:
D-glucosa (4 g/l), extracto de levadura (4 g/l),
extracto de malta (10 g/l), 1 litro de agua Lewatit. Antes de
esterilizar (20 minutos a 121ºC), se ajusta el pH a 7,2.
HPM: Manitol (5,4 g/1), extracto de levadura (5
g/1), peptona de carne (3 g/l).
Conserva de trabajo: La cepa liofilizada (ATCC
53042) se cultiva en 50 ml de medio YM.
Fermentación en matraz: 150 ml de medio YM o 100
ml de medio HPM en un matraz de Erlenmeyer se inoculan con 2 ml de
la conserva de trabajo y se deja crecer durante
30-48 horas a 28ºC en un agitador a 240 rpm.
Fermentación de 30 l: 300 ml de la fermentación
en matraz (medio HPM) se utilizan para ocular una solución de medio
nutriente estéril de 30 l (1 ml de antiespumante SAG 5693/1). Este
cultivo se deja crecer durante 21 horas a 28ºC, 300 rpm y una
ventilación con aire estéril de 0,3 vvm. El pH se mantiene constante
con ácido clorhídrico 1 M a pH = 7,2. En total, se añaden durante
el tiempo de cultivo 880 ml de ácido clorhídrico 1 M.
Cultivo principal (200 l): 15 x 150 ml de medio
YM en un matraz de Erlenmeyer de 1 l se inoculan con 2 ml de la
conserva de trabajo y se deja crecer a 28ºC durante 48 horas y 240
rpm en el agitador. 2250 ml de este cultivo se utilizan para
inocular una solución de medio nutriente estéril de 200 l (YM) (1 ml
de antiespumante SAG 5693/I) y durante 18,5 horas a 28ºC, 150 rpm y
una ventilación con aire estéril de 0,3 vvm.
Para controlar el curso de la fermentación, se
extraen muestras por hora (50 ml). 2 ml de este caldo de cultivo se
mezclan con 1 ml de metanol (0,5% de ácido trifluoroacético) y se
filtran a través de un filtro de 0,45 \mum. 30 \mul de esta
suspensión se analizan por medio de HPLC (Método 1 y Método 2).
A las 18,5 horas, se separa el caldo de cultivo
del cultivo principal a 17000 rpm en sobrenadante y sedimento.
El sobrenadante (183 l) se ajusta con ácido
trifluoroacético concentrado o lejía de sosa en pH
6,5-7 y se aplica en una columna de Lewapol (OC
1064, 60 l de contenido). Luego se eluye con agua pura, agua/metanol
1:1 y luego con metanol puro (con 0,1% de ácido trifluoroacético).
Esta fase orgánica se concentra al vacío hasta formar un resto
acuoso residual de 11,5 l.
La fase acuosa residual se une con gel de sílice
C_{18} y se separa (MPLC, Biotage Flash 75, 75 x 30 cm,
KP-C_{18}-WP,
15-20 \mum, flujo: 30 ml; eluyente:
acetonitrilo/agua con 0,1% de ácido trifluoroacético; gradiente:
10%, 15% y 40% de acetonitrilo). La fase de acetonitrilo al 40%, que
contiene la cantidad principal de Ejemplo 1 A y Ejemplo 2A, se
concentra al vacío y luego se liofiliza (~13 g). Esta mezcla de
sólidos se separa en porciones de 1,2 g primero en una HPLC
preparativa (Método 3), luego por filtración en gel en Sephadex
LH-20 (5 x 70 cm, acetonitrilo/agua 1:1, en cada
caso con 0,05% de ácido trifluoroacético) y una HPLC preparativa
(Método 4).
Este proceso proporciona 2250 mg del Ejemplo 1 A
y 33 mg del Ejemplo 2A.
El sedimento se extrae en 4 l de acetona:agua
4:1, se mezcla con 2 kg de Celite, se regula con ácido
trifluoroacético en pH = 6, se agita y se centrifuga. El disolvente
se concentra al vacío y el residuo se liofiliza. El liofilizado
obtenido (89,9 g) se extrae en metanol, se filtra, se concentra y se
separa en gel de sílice (Método 5) en el Ejemplo 1 A y el Ejemplo
2A. El Ejemplo 1 A luego se purifica por filtración en gel (Sephadex
LH_{2}0, 5 x 68 cm, agua/acetonitrilo 9:1 (con 0,05% de ácido
trifluoroacético), flujo: 2,7 ml/min, tamaño de la fracción 13,5
ml) para dar una sustancia pura.
Este proceso proporciona 447 mg del Ejemplo
1A.
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC (Método 1): R_{t} = 6,19 min
MS (ESIpos): m/z = 1277 (M+H)^{+}
^{1}H RMN (500,13 MHz,
d_{6}-DMSO): \delta = 0,75 (d, 3H), 0,78 (d,
6H), 0,80 (t, 3H), 0,82 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 0,92
(d, 3H), 0,95 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), 1,05 (m, 1H), 1,19 (d, 3H),
1,25 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,55 (m, 1 H), 1,61 (m, 1
H), 1,65 (m, 1 H), 1,84 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,86 (m, 1 H),
1,89 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 2,75 (m, 2H), 3,40 (m, 1 H), 3,52 (m,
2H), 3,53 (dd, 1 H), 3,64 (m, 2H), 3,66 (m, 1 H), 3,68 (dd, 1 H),
3,73 (m, 2H), 4,00 (dd, 1 H), 4,02 (br., 1 H), 4,13 (br., 1 H), 4,32
(dd, 1 H), 4,39 (t, 1 H), 4,55 (m, 1 H), 4,75 (dd, 1 H), 5,19 (t, 1
H), 5,29 (d, 1 H), 5,30 (br., 1H), 5,58 (m, 2H), 6,68 (m, 3H), 6,89
(d, 1H), 6,93 (m, 3H), 6,94 (br., 1H), 6,98 (d, 1H), 7,12 (br., 1H),
7,20 (br., 2H), 7,23 (m, 2H), 7,42(m, 2H), 7,54(d,
1H), 7,58(d, 1H), 8,32 (br., 1H), 9,18 (br., 1H),
9,20(m, 2H), 9,50 (br., 1H).
^{13}C-RMN (125,77 MHz,
d_{6}-DMSO): \delta = 10,3, 15,3, 19,0, 19,2,
19,6, 20,0, 20,9, 22,0, 22,4, 23,0, 23,2, 24,3, 24,4, 25,0, 25,4,
26,0, 27,8, 30,9, 35,4, 39,5, 40,8, 40,9, 41,6, 44,1, 51,5, 52,7,
55,9, 56,2, 56,4, 57,9, 58,8, 60,2, 61,1, 62,6, 70,1, 71,6, 71,7,
75,5, 128,1, 128,6, 136,7, 156,8, 168,2, 170,1, 170,4, 171,2,
171,5, 171,9, 172,2, 172,4, 173,7.
La correspondencia de las señales se realizó
según la correspondencia descrita en la literatura (T. Kato, H.
Hinoo, Y. Terui, J. Antibiot., 1988, 61,
719-725).
Datos de ^{1}H RMN (500 MHz,
d_{6}-DMSO, 302 K) y ^{13}C-RMN
(d_{6}-DMSO):
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC (Método 1): R_{t} = 6,01 min
MS (ESIpos): m/z = 1263 (M+H)^{+}
^{1}H RMN (500,13 MHz,
d_{6}-DMSO): \delta = 0,75 (d, 3H), 0,78 (d,
9H), 0,79 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), 0,97
(d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,25 (m, 1 H), 1,50 (m, 1 H),
1,55 (m, 4H), 1,65 (m, 1 H), 1,33 (m, 1 H), 1,62 (m, 2H), 1,84 (m,
1 H), 1,85 (m, 2H), 1,90 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 2,78 (m, 2H),
3,43 (m, 1 H), 3,52 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,67 (dd,
1H), 3,70 (m, 1H), 3,71 (br., 1H), 4,01 (dd, 1H), 4,04 (br., 2H),
4,29 (t, 1H), 4,30 (dd, 1H), 4,54(m, 1H), 4,73 (dd, 1H), 5,19
(t, 1H), 5,23(d, 1H), 5,31 (br., 1H), 5,57 (br., 1H), 5,63
(d, 1H), 6,68 (m, 3H), 6,90 (m, 3H), 6,98 (d, 1 H), 7,01 (br., 1
H), 7,20 (br., 2M, 7,21 (br., 1 H), 7,23 (m, 3H), 7,24 (br., 1 H),
7,42 (m, 2H), 7,50 (br., 1 H), 7,57 (d, 1H), 8,16 (br., 1H), 9,18
(br., 1H), 9,19 (d, 1H), 9,20 (br., 1H), 9,57 (br., 1H).
^{13}C-RMN (125,77 MHz,
d_{6}-DMSO): \delta = 19,0, 19,2, 19,3, 19,4,
19,6, 20,9, 21,9, 22,0, 22,4, 23,0, 23,2, 23,7, 24,3, 24,5, 26,8,
27,8, 30,4, 35,4, 31,5, 39,0, 40,3, 40,9, 41,8, 44,3, 52,2, 52,4,
55,2, 55,4, 55,9, 56,5, 57,9, 60,0, 60,8, 61,1, 62,6, 71,1, 71,9,
74,8, 75,1, 127,9, 129,1, 136,1, 156,2, 167,4, 168,1, 171,0, 172,0,
172,2, 172,4, 172,5, 172,9, 173,3.
La correspondencia de las señales se realizó
según la correspondencia descrita en la literatura (T. Kato, H.
Hinoo, Y. Terui, J. Antibiot., 1988, 61,
719-725).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Datos de ^{1}H RMN (500 MHz,
d_{6}-DMSO, 302 K) y ^{13}C-RMN
(d_{6}-DMSO):
\vskip1.000000\baselineskip
Para identificar la estereoquímica relativa del
Ejemplo 1A, se hidroliza en depsipéptido con ácido clorhídrico.
Para ello, se mezclan 100 \mug del Ejemplo 1A con 20,0 \mul de
ácido clorhídrico 6 M, el tubo de muestra se fundió al vacío y se
calentó a 166ºC durante 1 hora. Después de la hidrólisis, la muestra
se concentró a alto vacío. El residuo que queda se ajusta con 400
\mul de tampón de citrato de sodio a pH = 2,2. Patrón interno:
homoarginina.
Después de la derivación, el hidrolizado se
analiza en una columna
Permabond-L-Chirasil-Val-
y FS-LipodexE. El tiempo de retención de cada uno
de los derivados de aminoácido del Ejemplo 1A se compara con los
D- o L-aminoácidos (después de la
derivación). Todos los aminoácidos naturales tienen la configuración
L.
Sobre la base de la gran coincidencia del
Ejemplo 1 A con los datos de la literatura, se parte de la base de
que el Ejemplo 1 A corresponde en su estereoquímica a la
estereoquímica descrita en la literatura (T. Kato, H. Hinoo, Y.
Terui, J. Antibiot., 1988, 61 (6), 719-725).
El compuesto 1A obtenido en la fermentación se
emplea en posteriores reacciones (ver el Ejemplo 10A). Si
efectivamente la correspondencia de la estereoquímica en el
compuesto 1 es diferente, entonces también la estereoquímica de los
productos posteriores será otra.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Se hace reaccionar
N-(terc-butoxicarbonil)-3-ciclopropil-L-alaninato
de bencilo (260 mg, 0,81 mmol) (Neil W. Boaz, Sheryl D. Debenham,
Elaine B. Mackenzie, Shannon E. Large, Org. Lett., 2002, 14,
2421-2424) de acuerdo con la disposición general de
trabajo 9. Se obtiene el producto con un rendimiento
cuantitativo.
HPLGL/UV-Vis (Método 13):
R_{t} = 5,13 min, máx (cualitativo) = 220 nm (s),
250-275 (w). LC-MS (Método 12):
R_{t} = 3,93 min; MS (ESIpos.): m/z (%) = 220
(100) [M + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la disposición general de trabajo
6, se hacen reaccionar
N-(terc-butoxicarbonil)-D-leucina
(540 mg, 2,32 mmol) y clorhidrato de
3-ciclopropil-L-alaninato
de bencilo (Ejemplo 3A, 490 mg, 1,93 mmol). El producto crudo se
purifica por medio de HPLC preparativa (Método 16), obteniendo el
producto con un rendimiento cuantitativo.
[\alpha]^{20}_{Na} = + 30º (c = 0,1
en cloruro de metileno). HPLGL/UV-Vis (Método 13):
R_{t} = 9,00 min, \lambdamáx (cualitativo) =
220 nm (s), 250-275 (w). LC-MS (Método 17): R_{t} = 3,40 min; MS (ESIpos.): m/z (%) = 333 (100) [M - Boc + H]^{+}, 433 (15) [M + H]^{+}.
220 nm (s), 250-275 (w). LC-MS (Método 17): R_{t} = 3,40 min; MS (ESIpos.): m/z (%) = 333 (100) [M - Boc + H]^{+}, 433 (15) [M + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace reaccionar
N-(terc-butoxicarbonil)-D-leucil-3-ciclopropil-L-alaninato
de bencilo (Ejemplo 4A, 500 mg, 1,16 mmol) se hace reaccionar de
acuerdo con la disposición general de trabajo 8. Se obtienen 366 mg
(92% d. t.) de producto.
[\alpha]^{20}_{Na} = + 15º (c = 0,1
en cloruro de metileno).
HPLGLTV-Vis (Método 13): R_{t}
=7,16 min.
LC-MS (Método 12): R_{t} =
5,28 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 343 (30) [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la disposición general de trabajo
6 se hacen reaccionar
N-(terc-butoxicarbonil)-D-leucina
(1000 mg, 4,32 mmol) y clorhidrato de L-norvalinato
de metilo (1090 mg, 6,49 mmol). El producto crudo se purifica de
acuerdo con el Método 1 de procesamiento. Se obtiene el producto con
un rendimiento cuantitativo.
HR-TOF-MS
(Método 21): C_{17}H_{33}N_{2}O_{5} calc. 345,2389, exp.
345,2406; -C_{17}H_{32}N_{2}O_{5}Na calc. 367,2209, exp.
367,2207.
LC-MS (Método 11): R_{t} =
3,62 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 245 (30) [M
- Boc + H]^{+};
MS (ESIneg.): m/z (%) = 389 [M + HCO_{2}H
- H]^{-}, 343 (20)
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace reaccionar
N-(terc-butoxicarbonil)-D-leucil-L-norvalinato
de metilo (Ejemplo 6A, 1000 mg, 2,9 mmol) se hace reaccionar de
acuerdo con la disposición de trabajo general 7. Se obtienen 808 mg
(84% d. t.) de producto.
[\alpha]^{20}_{Na} = + 24º (c = 0,1
en metanol).
HPLC/UV-Vis (Método 13): R_{t}
= 6,97 min.
LC-MS (Método 12): R_{t} =
5,33 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 331 (20) [M +
H]^{+};
MS (ESIneg.): m/z (%) = 329 (20)
[M-H]^{-}.
HR-TOF-MS
(Método 21): C_{16}H_{31}N_{2}O_{5} calc. 331,2233, exp.
331,221.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la disposición general de trabajo
6 se hacen reaccionar
N-(terc-butoxicarbonil)-D-leucina
(230 mg, 1,0 mmol) y clorhidrato de
3-terc-butil-L-alaninato
de bencilo (300 mg, 1,10 mmol) (John X. He, Wayne L. Cody, Annette
M. Doherthy, J. Org. Chem., 1995, 60, 8262-8266). El
producto crudo se purifica por medio de HPLC preparativa (Método
16) (Método 2 de procesamiento), obteniendo 362 mg (80% d. t.) de
producto.
[\alpha]^{20}_{Na} = +19º(c = 0,1
en cloruro de metileno).
HPLC/UV-Vis (Método 18): R_{t}
= 5,3 min.
LC-MS (Método 22): R_{t} =
2,83 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 349 (100) [M
- Boc H]^{+}, 449 (85) [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace reaccionar
N-(terc-butoxicarbonil)-D-leucil-3-terc-butil-L-alaninato
de bencilo (Ejemplo 8A, 308 mg, 0,69 mmol) de acuerdo con la
disposición general de trabajo 8. Se obtienen 245 mg (99% d. t.) de
producto.
[\alpha]^{20}_{Na} =
- 2º (c = 0,1 en cloruro de metileno)
HPLC/UV-Vis (Método 13): R_{t}
= 7,70 min.
HR-TOF-MS
(Método 21): C_{18}H_{35}N_{2}O_{5} calc. 359,2546, exp.
359,2535.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la disposición general de trabajo
1, se hace reaccionar bistrifluoroacetato de lisobactina (500 mg,
0,33 mmol) (Ejemplo 1 A). Se obtienen 600 mg (cuant.) de producto
que se puede seguir haciendo reaccionar sin purificar.
Para la posterior purificación, el producto
crudo se puede cromatografiar en gel (Método 6; metanol/0,1% de
ácido acético). Las fracciones que contienen el producto se
concentran al vacío a temperatura ambiente y luego se liofilizan.
Se obtiene el producto con un rendimiento del 80%.
HPLCIUV-Vis (Método 13): R_{t}
= 6,84 min, \lambda_{máx} (cualitativo) = 220 nm (s), 248 (m),
269 (m).
LC-MS (Método 11): R_{t} =
2,64 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 706,5 (50) [M +
2H]^{2+}, 1412 (20) [M + H]^{+};
LC-MS (Método 12): R_{t} = 4,95 min; MS
(ESIpos.): m/z (%) = 1412 (100) [M + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace reaccionar tiourea (Ejemplo 10A) (300
mg, 0,2 mmol) de acuerdo con la disposición general de trabajo 2.
El producto crudo se cromatografía en gel (Método 6; metanol/0,25%
de ácido acético) y luego se cromatografía por medio de HPLC
preparativa (Método 8). Se obtienen 147 mg (65% d. t.) de
producto.
HPLC/UV-Vis (Método 13): R_{t}
= 4,96 min, \lambda_{máx} (cualitativo) = 220 nm (s),
255-270 (w).
LC-MS (Método 12): R_{t} =
3,84 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 582,4 (100) [M +
2H]^{2+}, 1164 (20) [M + H]^{+}.
FT-ICR-HR-MS
(Método 23):
C_{52}H_{88}N_{14}0_{16} [M +
2H]^{2+} calc. 582,32459, exp. 582,32460;
C_{52}H_{87}N_{14}NaO_{16} [M + H +
Na]^{2+} calc. 593,31556, exp. 593,31 564.
Para la determinación de la secuencia de
aminoácidos, se hidroliza una muestra analítica del producto de
acuerdo con la disposición general de trabajo 10.
MALDI-MS (Método 20): m/z (%) =
1181,7 (100) [M + H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 2A (6,47 g, 4,30 mmol) se disuelve
bajo una atmósfera de argón en piridina (90 ml). Luego se añade
isotiocianato de fenilo (1,16 g, 8,60 mmol, 2 equivalentes) y la
mezcla de reacción se agita a 37ºC durante 1 h. A continuación, se
destila el disolvente en el evaporador rotativo y el residuo se seca
durante la noche en vacío de bomba de aceite. Se obtiene el
producto intermedio Ejemplo 10A con un rendimiento crudo de 6,60 g.
El producto intermedio se sigue haciendo reaccionar sin
purificación. Para ello, se hace reaccionar el Ejemplo 10A (6,60 g)
bajo una atmósfera de argón en ácido trifluoroacético (107 ml) y se
agita durante 30 min a temperatura ambiente. Luego se concentra la
solución en el evaporador rotativo al vacío, se seca brevemente en
vacío de bomba de aceite, se extrae en éter
metil-terc-butílico (250 ml) y se
agita vigorosamente hasta que se obtiene un sólido amorfo
pulverulento. Se filtra con vacío y se lava con éter
metil-terc-butílico (200 ml), luego
se lava con diclorometano (dos veces 100 ml). El sólido se pasa a un
matraz y se seca en vacío de bomba de aceite. Se obtiene el Ejemplo
11A con un rendimiento crudo de 6,0 g (cuant.). El producto se puede
hacer reaccionar sin ulterior purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la disposición general de trabajo
1, se hace reaccionar el bistrifluoroacetato de
des-D-leucillisobactina (Ejemplo
11A, 255 mg, 0,18 mmol). Se obtienen 322 mg (cuant.) de producto,
que se puede seguir haciendo reaccionar sin purificar.
Para la ulterior purificación, se cromatografía
en gel el producto crudo (Método 6; metanol/0,1% de ácido acético).
Las fracciones que contienen el producto se concentran al vacío a
temperatura ambiente y luego se liofilizan.
HPLC/UV-Vis (Método 13): R_{t} = 6,56 min,
\lambda_{máx} (cualitativo) = 220 nm (s), 245 (m), 268 (m).
LC-MS (Método 12): R_{t} =
4,85 min; MS (ESIpos.): m/z (%) = 1299 (100) [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La tiourea (Ejemplo 12A, 66 mg, 34 \mumol) se
hace reaccionar de acuerdo con la disposición general de trabajo 2.
El producto crudo se puede prepurificar por cromatografía
convencional (Método 6; metanol/0,25% de ácido acético). La HPLC
preparativa (Método 8 o Método 9 seguido de salinización posterior
del producto de cromatografía por adición de TFA (100 \mumol))
proporciona 45 mg (75% d. t.) de producto.
HPLC/UV-Vis (Método 13): R_{t}
= 4,71 min, \lambda_{máx} (cualitativo) = 220 nm (s),
255-270 (w). LC-MS (Método
11):
R_{t} = 1,65 min;
R_{t} = 1,65 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 526 (100) [M +
2H]^{2+}, 1051 (15) [M + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 11A (6,47 g, 4,30 mmol)
se disuelve bajo una atmósfera de argón en piridina (92 ml). Luego
se añade isotiocianato de fenilo (8,75 g, 64,68 mmol, 15
equivalentes) y la mezcla de reacción se agita a 37ºC durante 1
hora. A continuación, el disolvente se destila en el evaporador
rotativo y el residuo se seca durante la noche en vacío de bomba de
aceite. Se obtiene el Ejemplo 12A con un rendimiento crudo de 6,0
g. El producto intermedio se sigue haciendo reaccionar sin
purificación. Para ello, se disuelve el Ejemplo 12A crudo bajo una
atmósfera de argón en ácido trifluoroacético (82 ml) y se agita
durante 30 min a temperatura ambiente. Luego se concentra la
solución en el evaporador rotativo al vacío, se seca brevemente en
vacío de bomba de aceite, se extrae en éter
metil-terc-butílico (250 ml) y se
agita vigorosamente hasta que se obtiene un sólido amorfo
pulverulento. Se filtra con vacío y se lava con más éter
metil-terc-butílico (200 ml), luego
se lava con dos porciones de 100 ml de diclorometano cada una. El
sólido se pasa a un matraz y se seca en vacío de bomba de aceite.
Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento crudo de 5,4 g
(cuant.). El producto se sigue purificando con HPLC preparativa
(Método 31). Se obtienen 1,79 g del compuesto del título (32% d.
t.).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar bistrifluoroacetato de
des(1-D-leucil-2-L-leucil)lisobactina
(Ejemplo 13A, 112 mg, 88 \mumol) y
N-(terc-butoxicarbonil)-D-leucil-3-ciclopropil-L-alanina
(Ejemplo 5A, 120 mg, 350 mmol) de acuerdo con la disposición
general de trabajo 4. El producto crudo se purifica por HPLC
preparativa (Método 8 o Método 7 seguido de salinización posterior
del producto de cromatografía por adición de TFA (200 \mumol)). Se
obtienen 87 mg (63% d. t.) de producto.
HPLC/UV-Vis (Método 13): R_{t}
= 7,04 min, \lambda_{máx} (cualitativo) = 220 nm (s),
255-270 (w).
LC-MS (Método 11): R_{t} =
2,61 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 638 (100) [M
- Boc + 2H]^{2+}, 1375 (15) [M +
H]^{+}.
LC-MS (Método 12): R_{t} =
5,27 min; MS (ESIpos.): m/z (%) = 638 (30) [M
- Boc + 2H]^{2+}, 1375 (100) [M
+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar bistrifluoroacetato de
des(1-D-leucil-2-L-leucil)lisobactina
(Ejemplo 13A, 5 mg, 4 smol) y
N-(terc-butoxicarbonil)-D-leucil-L-norvalina
(Ejemplo 7A, 5 mg, 16 smol) de acuerdo con la disposición general
de trabajo 4. El producto crudo se purifica por HPLC preparativa
(Método 10 o Método 9 seguido de salinización posterior del
producto de cromatografía por adición de TFA (10 \mumol)). Se
obtienen 2,7 mg (51% d. t.) de producto.
HPLC/UV-Vis (Método 13): R_{t}
= 6,97 min, \lambda_{máx} (cualitativo) = 220 nm (s),
255-270 (w).
LC-MS (Método 11): R_{t} =
2,49 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 632 (100) [M
- Boc + 2H]^{2+}, 1363 (10) [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar bistrifluoroacetato de
des-(1-D-leucil-2-L-leucil)lisobactina
(Ejemplo 13A, 21 mg, 14 \mumol) y
N-(terc-butoxicarbonil)-Dleucil-3-terc-butil-L-alanina
(Ejemplo 9A, 24 mg, 66 \mumol) de acuerdo con la disposición
general de trabajo 4. El producto crudo se purifica por HPLC
preparativa (Método 15 o Método 14 seguido de salinización
posterior del producto de cromatografía por adición de TFA (30
\mumol)). Se obtienen 19 mg (75% d. t.) de producto.
HPLGLTV-Vis (Método 13): R_{t}
= 7,31 min, \lambda_{máx} (cualitativo) = 220 nm (s),
255-270 (w).
LC-MS (Método 11): R_{t} =
2,59 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 646 (100)
[M-Boc + 2H]^{2+}, 1391 (20) [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a la disposición general de trabajo
3, se hace reaccionar bistrifluoroacetato de
des-D-leucillisobactina (Ejemplo 11
A, 2,2 mg, 2 \mumol) con
N-(terc-butoxicarbonil)-leucina (7,9
mg, 32 \mumol). El producto crudo se cromatografía en gel (Método
6; metanol/0,25% de ácido acético) y luego se purifica por medio de
HPLC preparativa (Método 14 seguido de salinización del producto de
cromatografía por adición de TFA (10 mol)). Después de liofilizar
las fracciones de producto, se obtienen 1,5 mg (64% d. t.) de
producto.
HPLC/UV-Vis (Método 13): R_{t}
= 6,97 min,
X. (cualitativo) = 220 nm (s),
255-270 (w).
LC-MS (Método 12): R_{t} =
4,76 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1377 (100) [M +
H]^{+};
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1375 (100) [M
- H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a la disposición general de trabajo
3, se hace reaccionar bistrifluoroacetato de
des-D-leucillisobactina (Ejemplo 11
A, 4,0 mg, 3 \mumol) con ácido
4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-butanoico
(11,7 mg, 57 \mumol). El producto crudo se cromatografía en gel
(Método 6; metanol/0,25% de ácido acético) y luego se purifica por
medio de HPLC preparativa (Método 14 seguido de salinización
posterior del producto de cromatografía por adición de TFA (10
\mumol)). Después de liofilizar las fracciones de producto, se
obtienen 2,3 mg (59% d. t.) de producto.
HPLC/UV-Vis (Método 13): R_{t}
= 6,67 min,
\lambda_{máx} (cualitativo) = 220 nm (s),
255-270 (w).
LC-MS (Método 12): R_{t} =
4,76 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1349 (100) [M +
H]^{+};
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1346 (100) [M
- H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a la disposición general de trabajo
3 se hace reaccionar bistrifluoroacetato de
des-D-leucillisobactina (Ejemplo 11
A, 5,0 mg, 4 \mumol) con hidrato de
N-(terc-butoxicarbonil)-N-metil-D-leucina
(17,6 mg, 72 \mumol). El producto crudo se cromatografía en gel
(Método 6; metanol/0,25% de ácido acético) y luego se purifica por
medio de HPLC preparativa (Método 14 seguido de salinización
posterior del producto de cromatografía por adición de TFA (10
\mumol)). Después de liofilizar las fracciones de producto, se
obtienen 2,0 mg (40% d. t.) de producto.
HPLC/UV-Vis (Método 13): R_{t}
= 7,41 min,
\lambda_{máx} (cualitativo) = 220 nm (s),
255-270 (w).
LC-MS (Método 12): R_{t} =
5,11 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1391 (100) [M +
H]^{+};
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1389 (100) [M
- H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a la disposición general de trabajo
3 se hace reaccionar bistrifluoroacetato de
des-D-leucillisobactina (Ejemplo 11
A, 5,0 mag, 4 \mumol) con ácido
6-[(terc-butoxicarbonil)amino]hexanoico
(4,2 mg, 18 \mumol). El producto crudo se cromatografía en gel
(Método 6; metanol/0,25% de ácido acético) y luego se purifica por
medio de HPLC preparativa (Método 14 seguido de salinización
posterior del producto de cromatografía por adición de TFA (10
\mumol)). Después de liofilizar las fracciones de producto, se
obtienen 900 \mug (18% d. t.) de producto.
LC-MS (Método 11): R_{t} =
2,57 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 639 (100) [M
- Boc + 2H]^{2+}, 1377 (10) [M +
H]^{+};
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1375 (100) [M
- H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a la disposición general de trabajo
3, se hace reaccionar bistrifluoroacetato de
des-D-leucillisobactina (Ejemplo
11A, 4,4 mg, 4 \mumol) con ácido
3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-propiónico
(700 \mug, 20 \mumol). El producto crudo se cromatografía en
gel (Método 6; metanol/0,25% de ácido acético) y luego se purifica
por medio de HPLC preparativa (Método 14 seguido de salinización
posterior del producto de cromatografía por adición de TFA (10
\mumol)). Después de liofilizar las fracciones de producto, se
obtienen 2,0 mg (40% d. t.) de producto.
EPLC/UV-Vis (Método 13): R_{t}
= 6,45 min,
\lambda_{máx} (cualitativo) = 220 nm (s),
255-270 (w).
LC-MS (Método 12): R_{t} =
4,73 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1335,6 (100) [M +
H]^{+};
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1333 (100) [M
- H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a la disposición general de trabajo
3 se hace reaccionar bistrifluoroacetato de
des-D-leucillisobactina (Ejemplo
11A, 5,0 mg, 4 \mumol) con ácido
1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropancarboxílico
(3,6 mg, 18 \mumol). El producto crudo se cromatografía en gel
(Método 6; metanol/0,25% de ácido acético) y luego se purifica por
medio de HPLC preparativa (Método 14 seguido de salinización
posterior del producto de cromatografía por adición de TFA (10
\mumol)). Después de liofilizar las fracciones de producto, se
obtienen 650 \mug (13% d. t.) de producto.
LC-MS (Método 11): R_{t} =
2,54 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 624 (100) [M
- Boc + 2H]^{2+}, 1346 (20) [M +
H]^{+};
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1345 (100) [M
- H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a la disposición general de trabajo
3 se hace reaccionar bistrifluoroacetato de
des-D-leucillisobactina (Ejemplo
11A,1,9 mg, 1,3 \mumol) con
N-[(benciloxi)carbonil]-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-L-alanina
(2,3 mg, 6,7 \mumol). El producto crudo se cromatografía en gel
(Método 6; metanol/0,25% de ácido acético) y luego se purifica por
medio de HPLC preparativa (Método 14 seguido de salinización
posterior del producto de cromatografía por adición de TFA (10
\mumol)). Después de liofilizar las fracciones de producto, se
obtienen 900 \mug (46% d. t.) de
producto.
producto.
LC-MS (Método 19): R_{t} =
2,79 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 693 (100)
[M-Boc + 2H]^{2+}, 1484 (5) [M +
H]^{+}; MS (ESIneg.): m/z (%) = 628 (100), 1482 (60) [M
- H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a la disposición general de trabajo
3 se hace reaccionar bistrifluoroacetato de
des-D-leucillisobactina (Ejemplo 11
A, 4,4 mg, 4 \mumol) con hidrato de
N-(terc-butoxicarbonil)-D-leucina
(16 mg, 64 \mumol). El producto crudo se cromatografía en gel
(Método 6; metanol/0,25% de ácido acético) y luego se purifica por
medio de HPLC preparativa (Método 14 seguido de salinización
posterior del producto de cromatografía por adición de TFA (20
\mumol)). Después de liofilizar las fracciones de producto, se
obtienen 1,3 mg (27% d. t.) de producto.
IHPLCIUV-Vis (Método 13):
R_{t} = 7,07 min,
\lambda_{máx} (cualitativo) = 220 nm (s),
255-270 (w).
LC-MS (Método 12): R_{t} =
5,01 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) =1377 (100) [M +
H]^{+};
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1375 (100) [M
- H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25A y Ejemplo
26A
y
La síntesis se realiza según M. Merget, K.
Günter, M. Bernd, E. Günther, R. Tacke, J. Organomet. Chem. 2001,
628, 183-194. La separación de los enantiómeros se
realiza por HPLC preparativa en fase quiral:
Gilson Abimed HPLC, detector UV 212 nm, columna:
Daicel Chiralpak AD-H 5 \mum; 250 x 20 mm; flujo:
15 ml/min; eluyente A: iso-hexano, eluyente B: 0,2%
de ácido acético/1% de agua/2-propanol;
isocrático.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25A
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC preparativa: R_{t} = 4,16 min
[\alpha]_{D}^{20} = +1,1 (c = 0,83,
metanol)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26A
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC preparativa: R_{t} = 9,27 min
[\alpha]_{D}^{20} = -1,6
(c = 0,66, metanol)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
1-metilciclohexancarbaldehído (2,66 g, 21,08 mmol) y
acetato de
metil{[(benciloxi)carbonil]-amino}(dimetoxifosforilo)
(6,63 g, 20,02 mmol, 0,95 equivalentes) en 75 ml de
tetrahidrofurano y se enfría hasta -78ºC. A
-78ºC se añade gota a gota
N,N,N,N-tetrametilguanidina (27,92 g, 0,24 mol, 11,5
equivalentes) y luego se agita durante 15 min a -78ºC,
luego durante 4 días a temperatura ambiente. Luego se agita con
acetato de etilo (dos veces 100 ml) y agua, las fases orgánicas
combinadas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio y se
secan sobre sulfato de sodio. Después de concentrar, se
cromatografía el producto crudo (Biotage 40M, ciclohexano/acetato
de etilo 6/1, 27,5 ml/min). Se obtienen 0,91 g (13% d. t.) del
compuesto del título.
LC-MS (Método 26): R_{t} =
2,74 min,
MS (ESIpos.): m/z (%) = 332,3 (70) [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de ejemplo 27A (310 mg, 0,94 mmol)
se disuelve en etanol p.a. (60 ml). Con una cánula, se introduce
argón durante aproximadamente 5 min, luego se añade triflato de
(-)-1,2-bis-[(2R,5R)-dietilfosfolano]bencen(ciclooctadien)rodio
(I) (2,7 mg, 4 \mumol, 0,004 equivalentes) y se disuelve en baño
de ultrasonido. Se hidrogena durante 3 días a 3 bar de presión de
hidrógeno y a temperatura ambiente. La preparación se mezcla con
otra porción (2,7 mg, 4 \mumol, 0,004 equivalentes) del
catalizador y se hidrogena otro día más a 3 bar de presión de
hidrógeno. La adición de catalizador se repite a intervalos de 24
h, hasta completar la reacción. El control de la reacción se
realiza a través de LC-MS (Método 35). Luego se
filtra por gel de sílice (acetato de etilo) y se concentra el
eluato. Rendimiento: 181 mg (58% d. t.) del compuesto del
título.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
0,94 (s, 3H), 1,23-1,55 (m, 11H), 1,78 (dd, 1H),
3,71 (s, 3H), 4,42 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,11 (s, 1H), 7,36 (m,
5H).
LC-MS (Método 35): R_{t} =
2,85 min,
MS (ESIpos.): m/z (%) = 334 (25) [M +
H]^{+}.
MS (DCI): m/z (%) = 351 (100) [M +
NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 28 A (180 mg, 0,54
mmol) se disuelve en THF (3 ml). A 0 C se añade gota a gota
hidróxido de litio (2 M en agua, 0,59 ml, 1,19 mmol, 2,2
equivalentes) y luego se agita durante 4 h a 0ºC. Luego se deja
reposar durante la noche a 7ºC. La preparación se mezcla bajo
enfriamiento con hielo con ácido trifluoroacético (0,12 ml, 1,62
mmol, 3 equivalentes), se extrae con acetato de etilo y el extracto
orgánico se seca sobre sulfato de sodio. El producto crudo se
purifica con HPLC preparativa (Método 31). Rendimiento: 135 mg (78%
d. t.) del compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
0,95 (s, 3H), 1,20-1,54 (m, 11 H), 1,90 (m, 1 H),
4,43 (m, 1 H), 5,01 (d, 1H), 5,13 (s, 2H),
7,28-7,40 (m, 5H).
HPLC (Método 18): R_{t} = 4,8 min.
MS (Método ESI: m/z (%) = 318,1 (4), [M
- H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven
4-isopropilbenzaldehído (2,00 g, 13,50 mmol) y
{[(benciloxi)carbonil]amino}-(dimetoxifosforil)acetato
de metilo (3,58 g, 10,80 mmol, 0,8 equivalentes) en
tetrahidrofurano (20 ml) y se enfrían hasta -78ºC. A
-78ºC se añade gota a gota
N,N,N,N-tetrametilguanidina (27,92 g, 0,24 mol, 11,5
equivalentes) y luego se agita durante 3 h a -78ºC,
luego durante 3 días a temperatura ambiente. Luego se agita con
acetato de etilo (dos veces 100 ml) contra agua, las fases
orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de cloruro de
sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de concentrar, se
cromatografía el producto crudo (Biotage 40M, ciclohexano/acetato
de etilo 5/1). Se obtienen 3,47 g (73% d. t.) del compuesto del
título.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
(1,25 (d, 6H), 2,90 (sept, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,22
(br s, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,37 (m, 5H), 7,46 (d, 2H).
HPLC (Método 28): R_{t} = 5,10 min.
MS (DCI): m/z (%) = 371,1 (100) [M +
NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título del Ejemplo 30A (3,47 g,
9,82 mmol) se disuelve en etanol p.a. (60 ml). Con una cánula, se
introduce argón durante aproximadamente 10 min, luego se añade
triflato de
(-)-1,2-bis-((2R,5R)-dietil-fosfolano)bencen(ciclooctadieno)rodio
(I) (28 mg, 39 \mumol, 0,004 equivalentes) y se disuelve en baño
de ultrasonido. Se hidrogena durante 3 días a 3 bar y a temperatura
ambiente. La preparación se mezcla con otra porción (28 mg, 39
\mumol, 0,004 equivalentes) del catalizador y se hidrogena otro
día a 3 bar. La adición de catalizador se repite a intervalos de 24
h, hasta completar la reacción. El control de la reacción se realiza
por medio de LC-MS (Método 26). Luego se filtra
sobre gel de sílice (acetato de etilo) y se concentra el eluato.
Rendimiento: 3,27 g (89% d. t.) del compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,21 (d, 6H), 2,87 (sept, 1H), 3,08 (d, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,63 (m,
1H), 5,10 (s, 2H), 5,20 (m, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,42
(m, 5H).
HPLC (Método 36): R_{t} = 3,88 min.
LC-MS (Método 26): R_{t} =
2,84 min,
MS (ESIpos.): m/z (%) = 356 (15) [M +
H]^{+}
MS (DCI): m/z (%) = 373 (100) [M +
NH4]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 31A (240 mg, 0,68 mmol)
se disuelve en tetrahidrofurano (3 ml). A 0ºC se añade gota a gota
hidróxido de litio (2 M en agua, 0,74 ml, 1,49 mmol, 2,2
equivalentes) y luego se agita durante 1 h a 0ºC. La preparación se
mezcla bajo enfriamiento con hielo con ácido trifluoroacético (0,16
ml, 2,03 mmol, 3 equivalentes), se extrae con acetato de etilo y el
extracto orgánico se seca sobre sulfato de sodio. El producto crudo
se purifica con HPLC preparativa (Método 31). Rendimiento: 86% d.
t.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): \delta =
1,22 (d, 6H), 2,87 (sept, 1H), 3,13(m, 2H), 4,69 (m, 1H),
5,10 (s, 2H), 5,18(s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,36
(m, 5H).
HPLC (Método 36): R_{t} = 3,64 min.
MS (DCI): m/z (%) = 359,1 (100) [M +
NH_{4}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la disposición general de trabajo
6 (aquí 5 equivalentes de N-metilmorfolina) se hacen
reaccionar
N-(terc-butoxicarbonil)-3-terc-butil-D-alanina
(3,28 g, 13,4 \mumol) y clorhidrato de
3-terc-butil-L-alaninato
de bencilo (4,0 g, 14,7 \mumol; J. X. He, W. L. Cody, A. M.
Doherthy, J. Org. Chem. 1995, 60, 8262-8266).
Después del procesamiento acuoso, se obtienen 6,0 g de producto (97%
d. t.). El producto se puede purificar por medio de HPLC
preparativa (Método 16).
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO): \delta = 0,85 (s, 9H, tBu), 0,86
(s, 9H, tBu), 1,31 (s, 9H, OtBu), 1,35 (m, 2H,
\beta-CH_{2}), 1,55 (m, 2H,
(3-CH_{2}), 3,98 (m, 1 H,
\alpha-CH), 4,22 (m, 1 H,
\alpha-CH), 5,04 (d, J = 1,8 Hz, 2H, CH_{2}Ph),
6,72 (d, J = 9,2Hz, 1H, NH), 7,25-7,35 (m, 5H, Ph),
7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H, NH).
[\alpha]^{20}_{Na} = + 17º (c = 0,1
en cloruro de metileno).
HPLC/UV-Vis (Método 13): R_{t}
= 9,6 min,
\lambda_{máx} (cualitativo) = 220 nm (s),
250-275 (w).
LC-MS (Método 26): R_{t} =
3,09 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 363 (30) [M
- Boc + H]^{+}, 463 (100) [M +
H]^{+}, 926 (50) [2M + H]^{+}.
HR-TOF-MS
(Método 21): C_{26}H_{43}N_{2}O_{5} calc. 463,3172, exp.
463,3185 [M + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-(terc-butoxicarbonil)-3-terc-butil-D-alanina
(1,0 equivalente, 1,2 mmol) y éster metílico de
3-(3-piridil)-L-alanina
(1,0 equivalente, 1,2 mmol) en diclorometano seco (3 ml) se añaden a
-30ºC lentamente N-metilmorfolina (5
equivalentes, 6,0 mmol), EDC (2,5 equivalentes, 3,0 mmol) y HOBt
(2,5 equivalentes, 3,0 mmol). La mezcla de reacción se calienta
lentamente (aproximadamente 12 h) a temperatura ambiente, donde se
observa una reacción completa por medio de HPLC (Método 36). Para
elaborar, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano (20 ml)
y se lava con solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio (10 ml). La fase
orgánica se seca por medio de sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra. El producto crudo se purifica por medio de cromatografía
flash (gel de sílice, gradiente de diclorometano 100% a
diclorometano/metanol: 4/1), obteniendo 466 mg (96% d. t.)
de
producto.
producto.
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO): \delta = 0,78 (s, 9H, tBu),
1,17(m, 2H, \beta-CH_{2}), 1,36 (s, 9H,
OtBu), 3,00 (m, 2H, \beta-CH_{2}), 3,64 (s, 3H,
OMe), 3,98 (m, 1H, \alpha-CH), 4,49 (m, 1H,
\alpha-CH), 6,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H, NH), 7,26
(dd, J = 4,0, 6,5 Hz, 1 H, PyrH), 7,63 (d, J = 6,5 Hz, 1 H, PyrH),
8,27 (d, J = 6,5 Hz, 1 H, NH), 8,40 (d, J = 4,0 Hz, 1 H, PyrH),
8,42 (s, 1 H, PyrH).
[\alpha]^{20}_{Na} = +5º (c = 0,19
en metanol).
HPLC/UV-Vis (Método 28): R_{t}
= 4,0 min.
HPLC/UV-Vis (Método 36): R_{t}
= 3,80 min.
^{13}C RMN (500 MHz,
d_{6}-DMSO): \delta = 172,9, 171,6, 154,7,
150,2, 147,7, 136,6, 132,6, 123,1, 77,8, 52,6, 51,9, 51,4, 44,9,
33,6, 30,0, 29,2, 28,1.
LC-MS (Método 26): R_{t} =
1,75 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 308 (60), 352 (100), 408
(100) [M + H]^{+};
MS (ESIneg.): m/z (%) = 332 (100), 406 (5) [M
- H]^{-}.
HR-TOF-MS
(Método 21): C_{21}H_{34}N_{3}O_{5} [M + H]^{+}
calc. 408,2498, exp. 408,2458.
Se hace reaccionar éster bencílico de
N-(terc-butoxicarbonil)-3-terc-butil-D-alanil-3-terc-butil-L-alanina
(Ejemplo 33A, 285 mg, 0,62 mmol) de acuerdo con la disposición
general de trabajo 8. Se obtienen 225 mg (98% d. t.) de
producto.
^{1}H RMN (400 MHz,
d_{6}-DMSO): \delta = 0,83 (s, br, 18H, tBu),
1,31 (s, 9H, OtBu), 1,40 (d, J = 6,1 Hz, 2H,
\beta-CH_{2}), 1,48 (dd, J = 14,1, 9,4 Hz, 1H,
3-CH), 1,59 (dd, J = 14,1,2,7 Hz, 1H,
\beta-CH), 3,98 (m, 1H,
\alpha-CH), 4,12 (m, 1H,
\alpha-CH), 6,73 (d, J = 9,1 Hz, 1H, NH), 7,72 (d,
J = 7,9 Hz, 1H, NH), 12,42 (s, br, 1H, CO2H).
^{13}C RMN (125 MHz,
d_{6}-DMSO): = 28,49 (3C), 29,66 (3C), 29,78 (3C),
30,52, 30,58, 44,63 (\beta-CH_{2}), 45,24
(\beta-CH_{2}), 49,67
(\alpha-CH), 52,40 (\alpha-CH),
78,29, 155,05, 172,97, 174,61.
[\alpha]^{20}_{Na} = + 25º (c = 0,1
en cloroformo).
HPLC/UV-Vis (Método 13): R_{t}
= 7,95 min.
LC-MS (Método 22): R_{t} =
2,26 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 373 (100) [M +
H]^{+}.
HR-TOF-MS
(Método 21): C_{19}H_{37}N_{2}O_{5} calc. 373,2702, exp.
373,2717 [M + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución 34A (1,0 equivalentes, 12,8 mmol)
en tetrahidrofurano (104 ml) y agua (6,2 ml) se añade a
-20ºC una solución de hidrato de hidróxido de litio (2,5
equivalentes, 31,9 mmol) en agua (1,2 ml). La mezcla de reacción se
calienta (aproximadamente 1,5 h) a +15ºC, en donde se observa una
conversión completa por medio de HPLC/UV-Vis
(Método 36). Para la elaboración, se añade hidrogenofosfato de
potasio (10 equivalentes, 127 mmol) (pH 7). La mezcla de reacción
se filtra y se concentra al vacío. El producto crudo (5,5 g) se
purifica por cromatografía en gel (Método 6, eluyente
metanol/acetona 4/1), donde se obtienen 3,7 g (70% d. t.) de
producto.
[\alpha]^{20}_{Na} = +39,3º (c =
0,33 en metanol).
HPLC/UV-Vis (Método 28): R_{t}
= 3,8 min.
HPLC/UV-Vis (Método 36): R_{t}
= 3,64 min.
LC-MS (Método 26): R_{t} =
1,59 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 338 (100), 394 (40) [M +
H]^{+};
MS (ESIneg.): m/z (%) = 318 (60), 392 (100) [M
- H]^{-}.
HR-TOF-MS
(Método 21): C_{20}H_{32}N_{3}O_{5} [M + H]^{+}
calc. 394,2342, exp. 394,2322.
Se hacen reaccionar bistrifluoroacetato de
des(1-D-leucil-2-L-leucil)lisobactina
(Ejemplo 13A, 500 mg, 0,39 mmol) y
N-(terc-butoxicarbonil)-3-terc-butil-D-alanil-3-terc-butil-L-alanina
(Ejemplo 59A, 583 mg, 1,56 mmol) se hacen reaccionar de acuerdo con
la disposición general de trabajo 4. El producto crudo se purifica
por HPLC preparativa (Método 24). Se obtienen 445 mg (95% d. t.) de
producto.
HPLC/UV-Vis (Método 13): R_{t}
= 7,9 min,
\lambda_{máx} (cualitativo) = 220 nm (s),
255-270 (w).
LC-MS (Método 26): R_{t} =
2,16 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 653 (100) [M
- Boc + 2H]^{2+}, 1404 (30) [M +
H]^{+}.
MS (ESIneg.): m/z (%) = 701 (100), 1403 (20) [M
- H]^{-}, 1449 [M
- H + HCO_{2}H]^{-}.
LC-MS (Método 29): R_{t} = 5,5
min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 653 (100) [M
- Boc + 2H]^{2+}, 1405 (90) [M +
H]^{+}.
HR-TOF-MS
(Método 21): C_{65}H_{110}N_{15}O_{19} calc. 1404,8102, exp.
1404,8057 [M + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de Ejemplo 13A (1,0 equivalentes,
0,03 mmol) y Ejemplo 60A (2,5 equivalentes, 0,08 mmol) en
dimetilformamida seca (2 ml) se añaden a -78ºC lentamente
N-metilmorfolina (4 equivalentes, 0,13 mmol) y HATU
(2,6 equivalentes, 0,08 mmol). La mezcla de reacción se calienta
lentamente (aproximadamente 2 h) a 0ºC, tras lo cual se observa una
reacción completa por medio de HPLC/UV-Vis (Método
36). La reacción se detuvo con hidrógeno-fosfato de
potasio (5,0 equivalentes, 0,16 mmol). La mezcla de reacción se
purifica por medio de cromatografía en gel (Método 6, eluyente
metanol/acetona 4/1), obteniendo 53,6 mg (80% d. t.) de
producto.
HPLC/UV-Vis (Método 36): R_{t}
=3,83 min.
LC-MS (Método 26): R_{t} =
2,08 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 713 (100) [M +
2H]^{2+}, 1425 (15) [M + H]^{+};
MS (ESIneg.): m/z (%) = 711 (100) [M
- 2H]^{2-}, 1423 (30) [M
- H]^{-}.
HR-TOF-MS
(Método 21): C_{66}H_{105}N_{16}O_{19} [M + H]^{+}
calc. 1425,7742, exp. 1425,7722.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la disposición general de trabajo
5, se hace reaccionar el
N-(terc-butoxicarbonil)-depsipéptido
(Ejemplo 14A, 40 mg, 30 \mumol). Después de purificación
cromatográfica por medio de HPLC preparativa (Método 8 o Método 7
seguido de salinización posterior del producto de cromatografía por
adición de TFA (300 \mumol) se obtienen por liofilización 36 mg
(89% d. t.) de producto.
HPLC/UV-Vis (Método 13): R_{t}
=5,64 min, \lambda_{máx} (cualitativo) = 220 nm (s),
255-270 (w). LC-MS (Método
11):
R_{t} = 2,0 min;
R_{t} = 2,0 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 638 (100) [M +
2H]^{2+}, 1275 (8) [M + H]^{+}.
FT-ICR-HR-MS
(Método 23):
C_{58}H_{97}N_{15}O_{17} [M +
2H]^{2+} calc. 637,85880, exp. 637,85878;
C_{58}H_{96}N_{15}NaO_{17} [M + H +
Na]^{2+} calc. 648,84977, exp. 648,84990.
Para la determinación de la secuencia de
aminoácidos, se hidroliza una muestra analítica del producto de
acuerdo con la disposición general de trabajo.
MALDI-MS (Método 20): m/z (%) =
1292,5 (100) [M + H]^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la disposición general de trabajo
5 se hace reaccionar el
N-(terc-butoxicarbonil)-depsipéptido
(Ejemplo 15A, 3,1 mg, 2 \mumol). Después de purificación
cromatográfica por medio de HPLC preparativa (Método 10 o Método 9
seguido de salinización posterior del producto de cromatografía por
adición de TFA (30 \mumol) se obtienen por liofilización 3 mg
(cuant.) de producto.
HPLC/UV-Vis (Método 13): R_{t}
=5,59 min,
\lambda_{máx} (cualitativo) = 220 nm (s),
255-270 (w).
LC-MS (Método 11): R_{t} =2,01
min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 632 (100) [M +
2H]^{2+}, 1 263 (10) [M + H]^{+};
LC-MS (Método 12): R_{t} =
4,05 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 632 (100) [M +
2H]2+, 1 263 (10) [M + H]^{+}.
FT-ICR-HR-MS
(Método 23):
C_{57}H_{97}N_{15}O_{17} [M
+2H]^{2+} calc. 631,85879, exp. 631,85913.
Para la determinación de la secuencia de
aminoácidos, se hidroliza una muestra analítica del producto de
acuerdo con la disposición general de trabajo 10.
MALDI-MS (Método 20): m/z (%) =
1280,5 (100) [M + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la disposición general de trabajo
5 se hace reaccionar el
N-(terc-butoxicarbonil)-depsipéptido
(Ejemplo 16A, 17 mg, 113 \mumol). Después de purificación
cromatográfica por medio de HPLC preparativa (Método 15) se
obtienen por liofilización 15 mg (cuant.) de producto.
HPLC/UV-Vis (Método 13): R_{t}
=5,87 min,
\lambda_{máx} (cualitativo) = 220 nm (s),
255-270 (w).
LC-MS (Método 11): R_{t} =
1,95 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 646 (100) [M +
2H]^{2+}, 1291 (10) [M + H]^{+};
MS (ESIneg.): miz (%) = 644 (100) [M-
2H]^{2-}, 1289 (10) [M -
H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a la disposición general de trabajo
5 se hace reaccionar monotrifluoroacetato de
N-(terc-butoxicarbonil)-epi-lisobactina
(Ejemplo 17A, 1,3 mg, 1 \mumol). El producto crudo se purifica
por medio de HPLC preparativa (Método 15). Después de liofilizar
las fracciones de producto, se obtiene 1,0 mg (42% d. t.) de
producto.
HPLC/W-Vis (Método 13): R_{t}
=5,68 min,
\lambda_{máx} (cualitativo) = 220 nm (s),
255-270 (w).
LC-MS (Método 12): R_{t} =
4,35 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 639 (100)
[M+2H]^{2+}, 1277 (5) [M + H]^{+};
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1275 (100)
[M-H]^{-}.
HR-TOF-MS
(Método 21): calc. 1276,7265, exp. 1276,7261 [M +
H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a la disposición general de trabajo
5 se hace reaccionar trifluoroacetato de
{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]butanoil}-des(leucil)lisobactina
(Ejemplo 18A, 2,3 mg, 2 \mumol). El producto crudo se purifica
por medio de HPLC preparativa (Método 15). Después de liofilizar
las fracciones de producto, se obtienen 1,5 mg (35% d. t.) de
producto.
LC-MS (Método 12): R_{t} =
3,93 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 625 (100) [M +
2H]^{2+}, 1248 (15) [M + H]^{+};
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1247 (100) [M
- H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a la disposición general de trabajo
5 se hace reaccionar monotrifluoroacetato de
N-(terc-butoxicarbonil)-N-metil-lisobactina
(Ejemplo 19A, 1,9 mg, 1 \mumol). El producto crudo se purifica
por medio de HPLC preparativa (Método 15). Después de liofilizar
las fracciones de producto, se obtienen 1,8 mg (cuant.) de
producto.
LC-MS (Método 12): R_{t} =
4,27 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 646 (100) [M +
2H]^{2+}, 1291 (15) [M + H]^{+};
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1289 (100) [M
- H]^{-}.
HR-TOF-MS
(Método 21): C_{59}H_{100}N_{15}O_{17} [M + H]^{+}
calc. 1290,7422, exp. 1290,7415.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a la disposición general de trabajo
5 se hace reaccionar monotrifluoroacetato de
{6-[(terc-butoxicarbonil)amino]hexanoil}-des(leucil)lisobactina
(Ejemplo 20A, 350 \mug, 1 \mumol). El producto crudo se
purifica por medio de HPLC preparativa (Método 15). Después de
liofilizar las fracciones de producto, se obtienen 300 \mug
(cuant.) de producto.
HPLC/UV-Vis (Método 13): R_{t}
=5,28 min,
\lambda_{máx} (cualitativo) = 220 nm (s),
255-270 (w).
LC-MS (Método 12): R_{t} =
4,00 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 639 (100) [M +
2H]^{2+}, 1277 (10) [M + H]^{+};
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1275 (100) [M
- H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a la disposición general de trabajo
5 se hace reaccionar monotrifluoroacetato de
{6-[(terc-butoxicarbonil)amino)hexanoil}-des(leucil)lisobactina
(Ejemplo 21A, 2,2 mg, 1,5 \mumol). El producto crudo se purifica
por medio de HPLC preparativa (Método 15). Después de liofilizar
las fracciones de producto, se obtienen 200 \mug (11% d. t.) de
producto.
HPLC/UV-Vis (Método 13): R_{t}
= 4,96 min,
\lambda_{máx} (cualitativo) = 220 nm (s),
255-270 (w).
[C-MS (Método 12): R_{t} =
3,86 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 618 (100) [M +
2H]^{+}, 1235 (15) [M + H]^{+};
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1233 (100) [M
- H]^{-}.
Para la determinación de la secuencia de
aminoácidos, se hidroliza una muestra analítica del producto de
acuerdo con la disposición general de trabajo 10.
MALDI-MS (Método 20): m/z (%) =
1252,8 (100) [M + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a la disposición general de trabajo
5 se hace reaccionar monotrifluoroacetato de
N-({1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropil}carbonil)-des(leucil)lisobactina
(Ejemplo 22A, 400 \mug, 0,3 \mumol). El producto crudo se
purifica por medio de HPLC preparativa (Método 15). Después de
liofilizar las fracciones de producto, se obtienen 200 \mug (50%
d. t.) de producto.
HPLC/UV-Vis (Método 13): R_{t}
= 5,29 min,
\lambda_{máx} (cualitativo) = 220 nm (s),
255-270 (w).
LC-MS (Método 12): R_{t} =
4,08 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1247 (100) [M +
H]^{+};
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1245 (100) [M
- H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente a la disposición general de trabajo
5 se hace reaccionar monotrifluoroacetato de
{N-[(benciloxi)carbonil]-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-L-alanil}-des(leucil)lisobactina
(Ejemplo 23A, 300 \mug, 0,2 \mumol). El producto crudo se
purifica por medio de HPLC preparativa (Método 15). Después de
liofilizar las fracciones de producto, se obtienen 200 \mug (65%
d. t.) de producto.
LC-MS (Método 12): R_{t} =
4,20 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 692,5 (100) [M +
2H]^{2+}, 1384 (5) [M + H]^{+};
MS (ESIneg.): m/z (%) = 1382 (100) [M
- H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la disposición general de trabajo
5 se hace reaccionar el
N-(terc-butoxicarbonil)-depsipéptido
(Ejemplo 155A, 103 mg, 0,07 mmol). Después de purificación
cromatográfica por medio de HPLC preparativa (Método 25) se
obtienen por liofilización 75,5 mg (73% d. t.) de producto.
HPLC/UV-Vis (Método 13): R_{t}
= 6,09 min,
\lambda_{máx} (cualitativo) = 220 nm (s),
255-270 (w).
LC-MS (Método 12): R_{t} =
4,62 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 653 (100) [M +
2H]^{2+}, 1305 (10) [M + H]^{+}
MS (ESIneg.): m/z (%) = 651 (40)
[M-2H]^{2-}, 1303 (100)
[M-H]^{-}.
LC-MS (Método 26): R_{t} =1,64
min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 653 (100) [M +
2H]^{2+}, 1305 (5) [M + H]^{+}
MS (ESIneg.): m/z (%) = 651 (100)
[M-2H]^{2-}, 1303 (10)
[M-H]^{-}.
HR-TOF-MS
(Método 21): C_{60}H_{102}N_{15}O_{17} calc. 1304,7578, exp.
1304,7606 [M + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de Ejemplo 156A (1,0
equivalentes, 0,03 mmol) en diclorometano (3 ml) se añade gota a
gota a 0ºC lentamente ácido trifluoroacético (13,0 mmol, 1 ml). La
mezcla de reacción se agita a 0ºC (50 min), por lo cual se observa
una reacción completa por medio de EPLC/UV-Vis
(Método 36). La mezcla de reacción se hace rotar y se purifica por
medio de cromatografía en gel (Método 6, eluyente metanol/acetona
4/1). El producto crudo se purifica por medio de HPLC preparativa
(Método 8), obteniendo 34 mg (59% d. t.) de producto.
[\alpha]^{20}_{Na} =
-36º (c = 0,24 en agua)
HPLC/UV-Vis (Método 28): R_{t}
=3,6 min.
HPLC/UV-Vis (Método 36): R_{t}
=3,28 min.
LC-MS (Método 26): R_{t} =
1,49 min;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 663 (100) [M +
2H]^{2+}, 1325 (10) [M +H]^{+};
MS (ESIneg.): m/z (%) = 661 (100)
[M-2H]^{2-}, 1323 (40)
[M-H]^{-}.
HR-MS (Método 21):
C_{61}H_{97}N_{16}O_{17} [M + H]^{+} calc.
1325,7218, exp. 1325,7261.
\vskip1.000000\baselineskip
La acción in vitro de los compuestos
según la invención se puede mostrar en los siguientes ensayos:
La CIM se determina en el ensayo de dilución en
líquidos según las directivas NCCLS. Se incuban cultivos durante la
noche de Staphylococcus aurens 133, Entercococcus
faecalis 27159, E. faecium 4147 y Streptococcus
pneumonice G9a con las sustancias de ensayo descritas en una
serie de dilución 1:2. La determinación de la CIM se lleva a cabo
con una cantidad celular de 10^{5} gérmenes por ml en medio
Isosensitest (empresa Difco, Irvine/Estados Unidos), a excepción de
S. pneumonice, que se ensaya en caldo BHI (empresa Difco,
Irvine/Estados Unidos) con 10% de suero de vaca con una cantidad
celular de 10^{6} gérmenes por ml. Los cultivos se incuban a 37ºC
durante 18-24 horas, S. pneumonice, en
presencia de 10% de CO_{2}.
La correspondiente concentración de sustancia
más baja con la que ya no aparece ningún crecimiento de bacterias
visibles, se define como CIM. Los valores de MHK se indican en
\mug/ml.
Los datos de actividad in vitro
representativos para los compuestos según la invención se reproducen
en la tabla A:
La idoneidad de los compuestos según la
invención para el tratamiento de infecciones bacterianas se puede
mostrar en el siguiente modelo animal:
\vskip1.000000\baselineskip
Se crían células de S. aureus 133 durante
la noche en caldo BHI (empresa Oxoid, Nueva York/Estados Unidos).
El cultivo de la noche se diluye 1:100 en caldo fresco BHI y se
incuban durante 3 horas. Las células que se hallan en la fase de
crecimiento logarítmico se centrifugan y se lavan dos veces con
solución tamponada fisiológica de cloruro de sodio. Luego se ajusta
fotométricamente una suspensión celular en solución de cloruro de
sodio con una extinción de 50 unidades. Después de una etapa de
dilución (1:15), se mezcla esta suspensión 1:1 con una solución de
mucina al 10%. De esta solución infecciosa, se aplican 0,25 ml/20 g
de ratón por vía intraperitoneal (equivalente a 1x10^{6}
gérmenes/ratón). La terapia resulta por vía intraperitoneal o
intravenosa durante 30 minutos después de la infección. Para
el ensayo de infección, se usan ratones hembra CFWI. La supervivencia de los animales se protocoliza durante 6 días.
el ensayo de infección, se usan ratones hembra CFWI. La supervivencia de los animales se protocoliza durante 6 días.
Las propiedades de los compuestos según la
invención respecto de la tolerancia renal se muestra en el siguiente
modelo animal:
\vskip1.000000\baselineskip
Los efectos secundarios nefrotóxicos de los
nonadepsipéptidos se analizan por medio de ensayos histopatológicos
de los riñones en ratones después de una dosis múltiple de una dosis
determinada. Para ello, se tratan 5 - 6
animales ya sea por vía intravenosa (i.v.) o intraperitoneal (i.p.)
con sustancias que se disuelven en solución acuosa o añadiendo
Solutol. Los efectos tóxicos para los riñones se determinan por
medio de evaluación con microscopio óptico de cortes de parafina
teñidos con hematoxilina y eosina (H&E) de los riñones. Se lleva
a cabo facultativamente una reacción 'Periodic-Acid
Schiff (PAS)' para una mejor obtención de glucoproteínas. Los
efectos nefrotóxicos se establecen semicuantitativamente para cada
animal como grado de gravedad de la basofilia tubular existente y
degeneración/regeneración (grado de gravedad: 0 = sin efecto; 1 =
efecto mínimo; 2 = efecto leve; 3 = efecto moderado; 4 = lesiones
graves). El grado de gravedad medio de la degeneación/regeneración
tubular, así como la incidencia (cantidad de los animales afectados)
se calcula por grupo de animales o derivado. Asimismo se enumeran
modificaciones renales que van más allá de ello, así como necrosis y
acumulación de material necrótico.
Los compuestos según la invención se pueden
convertir en preparaciones farmacéuticas de la siguiente manera:
Composición:
100 mg del compuesto del Ejemplo 1, 50 mg de
lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de
polivinilpirolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania)
y 2 mg de estearato de magnesio. Peso del comprimido 212 mg.
Diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación:
La mezcla de principio activo, lactosa y almidón
se granula con una solución al 5% (mim) de PVP en agua. El
granulado se mezcla después del secado con el estearato de magnesio
durante 5 min. Esta mezcla se comprime con una prensa para
comprimir usual (para formato del comprimido, véase arriba). Como
valor normativo para la compresión, se usa una fuerza de compresión
de 15 kN.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición:
1000 mg del compuesto del Ejemplo 1, 1000 mg de
etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma xantana de la empresa FMC,
Pennsilvania, Estados Unidos) y 99 g de agua.
Una monodosis individual de 100 mg del compuesto
según la invención equivale a 10 ml de suspensión oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación:
El Rhodigel se suspende en etanol, el principio
activo se añade a la suspensión. Bajo agitación se realiza la
adición del agua. Hasta terminar el hinchamiento del Rhodigel, se
agita durante aproximadamente 6 h.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición:
100-200 mg del compuesto del
Ejemplo 1, 15 g de polietilenglicol 400 y 250 g de agua para
inyectables.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación:
El compuesto del Ejemplo 1 se disuelve junto con
polietilenglicol 400 en el agua bajo agitación. La solución se
esteriliza por filtración (diámetro de los poros 0,22 \mum) y se
envasa en condiciones asépticas en viales de infusión esterilizados
bajo calor. Se cierran herméticamente con tapones de infusión y
tapas con borde.
Claims (12)
1. Compuesto de la fórmula
en la
que
R^{1} significa hidrógeno, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-metilo,
heterociclilmetilo de 5 a 7 miembros, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
1-metilprop-1-ilo,
2-metilprop-1-ilo,
2,2-dimetilprop-1-ilo,
1,1-dimetilprop-1-ilo,
1-etil-prop-1-ilo,
1-etil-1-metilprop-1-ilo,
n-butilo,
2-metilbut-1-ilo,
3-metilbut-1-ilo,
1-etilbut-1-ilo,
terc-butilo,
4-metilpent-1-ilo,
n-hexilo, alquenilo o arilo,
en donde R^{1} puede estar sustituido con 0,
1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre
si, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano,
trimetilsililo, alquilo, alcoxi, benciloxi, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, arilo, heteroarilo de 5 a 10
miembros, alquilamino, arilamino, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo y
benciloxicarbonilamino, en donde arilo y heteroarilo, a su vez,
pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados, de modo independiente entre si, del grupo compuesto
por halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi
fenilo,
R^{2} significa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4},
o
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de carbono
al que están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o un anillo heterociclilo de 5 a 7
miembros, en donde el anillo cicloalquilo y el anillo heterociclilo
pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados, de modo independiente entre si, del grupo compuesto
por trifluorometilo, alquilo, alcoxi y alquilcarbonilo,
R^{3} significa alquilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros,
arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo
C_{3}-C_{6}, heterociclilcarbonilo de 5 a 7
miembros, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros o
alquilaminocarbonilo,
en donde alquilo, cicloalquilo, heterociclilo,
arilo, heteroarilo, alcoxicarbonilo,
ciclo-alquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo,
arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo y alquilaminocarbonilo pueden
estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de
modo independiente entre si, del grupo compuesto por halógeno,
hidroxi, amino, alquilamino y fenilo,
y
en donde alquilcarbonilo está sustituido con un
sustituyente amino o alquil-amino,
y
en donde alquilcarbonilo puede estar sustituido
con otros 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente entre si, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi,
trimetilsililo, alcoxi, alquiltio, benciloxi, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 a
10 miembros, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino,
arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, benciloxicarbonilo y
benciloxicarbonilamino,
en donde fenilo y heteroarilo, a su vez, pueden
estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de
modo independiente entre si, del grupo compuesto por halógeno,
hidroxi, nitro, alquilo, alcoxi y fenilo, o dos sustituyentes en el
mismo átomo de carbono en el alquilcarbonilo junto con el átomo de
carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o un anillo heterociclilo de 5 a 7
miembros, en donde el anillo cicloalquilo y el anillo heterociclilo
pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados, de modo independiente entre si, del grupo compuesto
por trifluorometilo, alquilo y alcoxi, o
en donde el anillo cicloalquilo puede estar
benzocondensado,
R^{4} significa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
o
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo de 5 a
7 miembros, pudiendo estar el anillo heterociclilo sustituido con 0,
1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre
si, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano,
alquilo, alcoxi y alquilamino,
y
R^{5} significa hidrógeno o metilo,
o una de sus sales, sus solvatos y los solvatos
de sus sales,
con la condición de que, para el caso de que
R^{1} signifique hidrógeno, R^{2} signifique
2-metilprop-1-ilo,
R^{4} signifique hidrógeno y R^{5} signifique metilo y el átomo
de carbono al que R^{1} y R^{2} están unidos tenga la
configuración (S) o que R^{1} signifique
2-metilprop-1-ilo,
R^{2} signifique hidrógeno, R^{4} signifique hidrógeno y
R^{5} signifique metilo y el átomo de carbono al que R^{1} y
R^{2} están unidos tenga configuración (S), R^{3} no signifique
glicilo, D-alanilo, L-alanilo o
D-leucilo, y con la condición de que para el caso
de que R^{1} signifique hidrógeno, R^{2} signifique
2-metilprop-1-ilo,
R^{4} signifique hidrógeno y R^{5} signifique hidrógeno y el
átomo de carbono al que R^{1} y R^{2} están unidos tenga la
configuración (S) o que R^{1} signifique
2-metilprop-1-ilo,
R^{2} signifique hidrógeno, R^{4} signifique hidrógeno y
R^{5} signifique hidrógeno y el átomo de carbono al que R^{1} y
R^{2} están unidos tenga la configuración (S), R^{3} no
signifique 1D-leucilo.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizados porque corresponden a la fórmula
en la
que
\global\parskip0.900000\baselineskip
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
tienen el significado indicado en la reivindicación 1, o una de sus
sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
2, caracterizados porque
R^{1} significa
2-metilprop-1-ilo,
R^{2} significa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4},
R^{3} significa alquilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros,
arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo
C_{3}-C_{6}, heterociclilcarbonilo de 5 a 7
miembros, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros o
alquilaminocarbonilo,
en donde alquilo, cicloalquilo, heterociclilo,
arilo, heteroarilo, alcoxicarbonilo,
ciclo-alquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo,
arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo y alquilaminocarbonilo pueden
estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de
modo independiente entre si, del grupo compuesto por halógeno,
hidroxi, amino, alquilamino y fenilo,
y
en donde alquilcarbonilo está sustituido con un
sustituyente amino o alquil-amino, y
en donde alquilcarbonilo puede estar sustituido
con otros 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente entre si, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi,
trimetilsililo, alcoxi, alquiltio, benciloxi, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 a
10 miembros, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino,
arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, benciloxicarbonilo y
benciloxicarbonilamino,
en donde fenilo y heteroarilo, a su vez, pueden
estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de
modo independiente entre si, del grupo compuesto por halógeno,
hidroxi, nitro, alquilo, alcoxi y fenilo, o dos sustituyentes en el
mismo átomo de carbono en el alquilcarbonilo junto con el átomo de
carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o un anillo heterociclilo de 5 a 7
miembros, en donde el anillo cicloalquilo y el anillo heterociclilo
pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados, de modo independiente entre si, del grupo compuesto
por trifluorometilo, alquilo y alcoxi, o
en donde el anillo cicloalquilo puede estar
benzocondensado,
R^{4} significa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, ciclopropilo o
ciclopropilmetilo,
o
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo de 5 a
7 miembros, en donde el anillo heterociclilo puede estar sustituido
con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente
entre si, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano,
alquilo, alcoxi y alquilamino, y
R^{5} significa hidrógeno o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
3, caracterizados porque
R^{1} significa
2-metilprop-1-ilo,
R^{2} significa hidrógeno,
R^{3} significa alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6},
en donde alquilcarbonilo está sustituido con un
sustituyente amino,
y
en donde alquilcarbonilo puede estar sustituido
con otros 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente entre si, del grupo compuesto por trimetilsililo,
alcoxi C_{1}-C_{4}, metiltio, benciloxi,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, naftilo,
tienilo, piridilo, indolilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilamino,
benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,
en donde fenilo, a su vez, puede estar
sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente entre si, del grupo compuesto por halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} y fenilo, o dos sustituyentes en el
mismo átomo de carbono en el alquilcarbonilo junto con el átomo de
carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, pudiendo estar el anillo
cicloalquilo benzocondensado,
R^{4} significa hidrógeno,
y
R^{5} significa metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2,
caracterizado porque
R^{1} significa hidrógeno, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-metilo,
heterociclilmetilo de 5 a 7 miembros, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
1-metilprop-1-ilo,
2,2-dimetilprop-1-ilo,
1,1-dimetilprop-1-ilo,
1-etil-prop-1-ilo,
1-etil-1-metilprop-1-ilo,
n-butilo,
2-metilbut-1-ilo,
3-metilbut-1-ilo,
1-etilbut-1-ilo,
terc-butilo,
4-metilpent-1-ilo,
n-hexilo, alquenilo o arilo,
en donde R^{1} puede estar sustituido con 0,
1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre
si, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano,
trimetilsililo, alquilo, alcoxi, benciloxi, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, arilo, heteroarilo de 5 a 10
miembros, alquilamino, arilamino, alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo y
benciloxicarbonilamino, en donde arilo y heteroarilo, a su vez,
pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados, de modo independiente entre si, del grupo compuesto
por halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi y
fenilo,
R^{2} significa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4},
o
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de carbono
al que están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o un anillo heterociclilo de 5 a 7
miembros, en donde el anillo cicloalquilo y el anillo heterociclilo
pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados, de modo independiente entre si, del grupo compuesto
por trifluorometilo, alquilo, alcoxi y alquilcarbonilo,
R^{3} significa alquilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, heterociclilo de 5 a 7 miembros,
arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, alquilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo
C_{3}-C_{6}, heterociclilcarbonilo de 5 a 7
miembros, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo de 5 ó 6 miembros o
alquilaminocarbonilo,
en donde alquilo, cicloalquilo, heterociclilo,
arilo, heteroarilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo,
heterociclilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo y
alquilaminocarbonilo pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre si, del
grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, alquilamino y
fenilo,
y
en donde alquilcarbonilo está sustituido con un
sustituyente amino o alquil-amino,
y
en donde alquilcarbonilo puede estar sustituido
con otros 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente entre si, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi,
trimetilsililo, alcoxi, alquiltio, benciloxi, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 a
10 miembros, alquilcarbonilamino,
alcoxi-carbonilamino, arilcarbonilamino,
arilcarboniloxi, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,
en donde fenilo y heteroarilo, a su vez, pueden
estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de
modo independiente entre si, del grupo compuesto por halógeno,
hidroxi, nitro, alquilo, alcoxi y fenilo, o dos sustituyentes en el
mismo átomo de carbono en el alquilcarbonilo junto con el átomo de
carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} o un anillo heterociclilo de 5 a 7
miembros,
en donde el anillo cicloalquilo y el anillo
heterociclilo pueden estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados, de modo independiente entre si, del grupo compuesto
por trifluorometilo, alquilo y alcoxi, o
en donde el anillo cicloalquilo puede estar
benzocondensado,
R^{4} significa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
o
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo de 5 a
7 miembros, pudiendo estar el anillo heterociclilo sustituido con 0,
1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo independiente entre
si, del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, amino, ciano,
alquilo, alcoxi y alquilamino,
y
R^{5} significa hidrógeno o metilo.
\global\parskip0.870000\baselineskip
6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 5,
caracterizado porque
R^{1} significa metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
1-metilprop-1-ilo,
2,2-dimetilprop-1-ilo,1,1-dimetilprop-1-ilo,
1-etilprop-1-ilo,
1-etil-1-metilprop-1-ilo,
n-butilo,
2-metilbut-1-ilo,
3-metilbut-1-ilo,
1-etilbut-1-ilo,
terc-butilo,
4-metilpent-1-ilo o
n-hexilo,
en donde R^{1} puede estar sustituido con 0 ó
1 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por
trimetilsililo, alcoxi C_{1}-C_{4}, benciloxi,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, naftilo,
piridilo, indolilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo y
benciloxi-carbonilamino,
en donde fenilo y piridilo, a su vez, pueden
estar sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de
modo independiente entre si, del grupo compuesto por halógeno,
hidroxi, nitro, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} y fenilo,
R^{2} significa hidrógeno,
o
R^{1} y R^{2} junto con el átomo de carbono
al que están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, pudiendo estar el anillo
cicloalquilo sustituido con 0 ó 1 sustituyentes seleccionados del
grupo compuesto por trifluorometilo y alcoxi
C_{1}-C_{4},
R^{3} significa alquil
C_{1}-C_{6}-carbonilo,
en donde alquilcarbonilo está sustituido con un
sustituyente amino,
y
en donde alquilcarbonilo puede estar sustituido
con otros 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente entre si, del grupo compuesto por trimetilsililo,
alcoxi C_{1}-C_{4}, metiltio, benciloxi,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, naftilo,
tienilo, piridilo, indolilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilamino,
benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilamino,
en donde fenilo, a su vez, puede estar
sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, de modo
independiente entre si, del grupo compuesto por halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} y fenilo,
o dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono
en el alquilcarbonilo junto con el átomo de carbono al que están
unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
pudiendo estar el anillo cicloalquilo
benzocondensado,
R^{4} significa hidrógeno,
y
R^{5} significa metilo.
7. Procedimiento para preparar un compuesto de
la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque un compuesto de la fórmula
en la
que
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{5} tiene el significado indicado en la
reivindicación 1,
se hace reaccionar con un compuesto de la
fórmula
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el
significado indicado en la reivindicación 1 y
X^{1} significa halógeno o hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento y/o la prevención de
enfermedades.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento y/o la prevención de infecciones
bacterianas.
11. Medicamento que contiene un compuesto de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 en combinación con un
coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente apropiado.
12. Medicamento de acuerdo con la reivindicación
11 para el tratamiento y/o la prevención de infecciones
bacterianas.
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