ES2328601T3 - Pirimidinas 4,6-disustituidas y su uso como inhibidores de proteina cinasa. - Google Patents

Pirimidinas 4,6-disustituidas y su uso como inhibidores de proteina cinasa. Download PDF

Info

Publication number
ES2328601T3
ES2328601T3 ES05769611T ES05769611T ES2328601T3 ES 2328601 T3 ES2328601 T3 ES 2328601T3 ES 05769611 T ES05769611 T ES 05769611T ES 05769611 T ES05769611 T ES 05769611T ES 2328601 T3 ES2328601 T3 ES 2328601T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
pyrimidin
dibenzofuran
ylamino
benzamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05769611T
Other languages
English (en)
Inventor
Josef Stadlwieser
Thomas Baer
Thomas Maier
Thomas Beckers
Thomas Ciossek
Armin Zuelch
Ulrich Graedler
Wolfgang Wirschun
Matthias Herdemann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2328601T3 publication Critical patent/ES2328601T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Compuestos de fórmula I **(Ver fórmula)** en la que R1 es dibenzofuran-4-ilo, dibenzotiofen-4-ilo, 4-benciloxi-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, o tiantren-1-ilo, R2 es hidrógeno, o metilo, R3 es -U-Ar2, -V-Har2, o 2-amino-fenilo, en el que U es un enlace, y Ar2 es 3-(R31)-fenilo, 4-(R31)-fenilo, o 3-(R31)- o 4-(R31)-fluorofenilo, en el que R31 es alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, cloro, amidino, -W-R311, pirrolidin-1-ilo, o piperidin-3-ilo, en el que W es un enlace, y R311 es -N(R312)R313, en el que R312 es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-etilo, o tercbutoxicarbonilo, R313 es hidrógeno, o alquilo C1-4, o W es metileno, etileno, o 1,1-dimetil-metileno, R311 es -N(R312)R313, o bromo, en el que R312 es hidrógeno, alquilo C1-4, o tercbutoxicarbonilo, R313 es hidrógeno, o alquilo C1-4, o U es metileno, o etileno, y Ar2 es fenilo, o 3-(R31)- o 4-(R31)-fenilo, en el que R31 es flúor, alcoxi C1-4, o aminometilo, o U es un enlace, o aminometil-metileno, y Ar2 es 3,4-diclorofenilo, V es un enlace. Har2 es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, o piridilo sustituido con R33, en el que R33 es aminometilo, o trifluorometilo, y las sales de estos compuestos.

Description

Pirimidinas 4,6-disustituidas y su uso como inhibidores de proteína cinasa.
Campo de aplicación de la invención
La invención se refiere a nuevos derivados de pirmidina como inhibidores de proteína cinasas, en particular de una o más isoformas de la proteína cinasa B (PKB)/Akt, que se pueden usar en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas.
Antecedentes técnicos conocidos
Las proteína cinasas son reguladores clave en muchos procesos celulares como la transducción de señales, la proliferación, la regulación del ciclo celular, la diferenciación y supervivencia/apoptosis, así como alteraciones patofisiológicas en estos procesos que provocan enfermedades. De este modo, las proteína cinasas constituyen una clase diana importante para la intervención terapéutica (P. Cohen, Nature Rev Drug Discovery 1, 309, 2002; T.G. Cross, et al., Exp. Cell Res. 256, 34-41, 2000). Se pueden categorizar con respecto a su especificidad por el sustrato, a saber, enzimas específicas para restos de tirosina y/o serina/treonina. Muchas proteína cinasas específicas para restos de tirosina son enzimas asociadas a membrana o que atraviesan la membrana, como el receptor del factor del crecimiento epidérmico (EGFR/HER1). En contraste, muchas proteína cinasas específicas para serina/treonina son cinasas intracelulares implicadas en procesos de transuducción de señales en la célula. Con respecto a la terapia contra el cáncer, recientemente se han aprobado Gilvec (Imatinib®) para tratar leucemia mielogenosa crónica (CML), que inhibe la proteína cinasa de fusión bcr-abl, e Iressa (Gefitinib®), que inhibe la EGFR cinasa, para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) de fase tardía. El cáncer es una enfermedad compleja que surge tras un proceso de selección de células con capacidades funcionales adquiridas como supervivencia potenciada/resistencia frente a la apoptosis y potencial proliferativo ilimitado. De este modo, se prefiere desarrollar fármacos para la terapia contra el cáncer que se dirijan contra varias características de un tumor consolidado. Se prefieren los inhibidores de cinasas con un perfil de inhibición patofisiológica definido. Como ejemplo, Glivec inhibe potencialmente no sólo la cinasa bcr-abl, sino también la cinasa del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R) y la cinasa del receptor c-kit. Otros ejemplos de cinasas implicadas causalmente en la biología tumoral y cáncer como enfermedad son los diversos receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el receptor del factor de crecimiento similar a insulina (IGF1R) y las cinasas de señalización posteriores en la ruta, como fosfatidinilositol cinasa (PI3K) y cinasa 1 dependiente de fosfoinositida (PDK1), la familia de EGFR, que incluye HER2, HER3 y HER4, la familia de cinasas mitóticas, que incluye las cinasas de tipo polo (PLK) y las isoenzimas de aurora cinasas y las isoenzimas de raf, incluyendo B-raf.
Dentro de la clase de cinasas de señalización específicas de serina-treonina, Akt (proteína cinasa B; PKB), con las isoenzimas Akt1 (PKB\alpha), Akt2 (PKB\beta) y Akt3 (PKB\gamma), es de gran interés para la intervención terapéutica. Una ruta que se ha demostrado que media señales importantes de supervivencia para células de mamíferos comprende las tirosina quinasas receptoras como el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R; Franke et al., Cell. 1995 Jun 2;81(5):727-36) o el receptor del factor 1 de crecimiento similar a insulina (IGF-1R; Kulik et al., Mol Cell Biol. 1997 Mar;17(3):1595-606). Tras la activación por el ligando, estos receptores activan la ruta de PI3K. Un aspecto de la activación de PI3K es proteger a las células de la muerte celular programada ("apoptosis"), y por tanto se considera que trasduce una señal de supervivencia a una célula. Esta señal es contrarestada por la fosfatasa de lípidos PTEN (homólogo de la fosfatasa y de la tensina), escindiendo el producto de PI3K PI(3, 4, 5)P_{3} mediante la eliminación del 3'-fosfato. La PTEN está suprimida o funcionalmente inactivada en muchas células cancerígenas, conduciendo a una señal de supervivencia constitutiva. El lípido de fosfatidilinositida producido por PI3K puede estimular mútiples cinasas, incluyendo la proteína cinasa B/Akt, que es un mediador central posterior de señales antiapoptóticas transmitidas por P13K (Datta et al., Genes Dev. 1999 Nov 15;13(22):2905-27. Revisión). El término amino de las enzimas Akt contiene un dominio de PH que recluta la proteína para la membrana celular uniéndose al producto de PI3K PI(3, 4, 5)P_{3} y PI(3, 4)P_{2}, conduciendo a un cambio conformacional. Este cambio conformacional permite que Akt sea fosforilida en treonina 308 y serina 473 (numeración de los restos según Akt1 humana) por la cinasa PDK1 y una cinasa PDK2 postulada. Se ha identificado un número de sustratos potenciales dentro de la maquinaria apoptótica que son fosforilados por Akt dentro de la secuencia de consenso RXRXXS/T. El primer sustrato de Akt identificado fue la glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3; Cross et al., Nature. 1995 Dic 21-28;378(6559):785-9), y la fosforilación de GSK3 en la serina 9 da como resultado su inactivación. Además de regular la síntesis de glucógeno, GSK3 está implicada en la regulación de varias rutas de señalización intracelulares, incluyendo el complejo proteínico adaptador 1 (AP1), la proteína de unión al elemento de respuesta al cAMP (CREB), y el producto génico supresor de tumores el complejo promotor de la anafase (APC). La fosforilación de la proteína proapoptótica antagonista de Bcl2 de la muerte celular (Bad) en la serina 136 por Akt crea un sitio de unión para proteínas 14-3-3, y de ese modo evita que Bad se una a e inhiba la proteína antiapoptótica Bcl-xL (Datta et al., Cell. 1997 Oct 17;91(2):231-41). De forma similar, la fosforilación del factor de transcripción de forkhead, forkhead en rabdomiosarcoma tipo 1 (FKHRL1), por Akt en treonina 32 y serina 253 crea un motivo de unión para proteínas 14-3-3 que da como resultado la retención citoplásmica de FKHRL1 (Brunet et al., Cell. 1999 Mar 19;96(6):857-68), dando como resultado la reducción del ligando Fas proapoptótico. Las caspasas son proteasas intracelulares que funcionan como iniciadores y efectores de la apoptosis. Akt fosforila directamente caspasa-9 en la serina 196, e inhibe su actividad de proteasa (Cardone et al., Science. 1998 Nov 13;282(5392):1318-21). Se ha demostrado la activación de la ruta del factor nuclear kappa B (NF\kappaB) por Akt mediante la asociación directa de Akt con un inhibidor de la cinasa del factor nuclear kappa B (Ikk). Se supone que la fosforilación in vitro de Ikk por Akt potencia la degradación de I\kappaB y consiguientemente la translocación de NF\kappaB en el núcleo (Ozes et al., Nature. 1999 Sep 2; 401(6748):82-5).
La activación constitutiva de Akt se encuentra frecuentemente en carcinomas humanos de ovario, mama (Stal et al., Breast Cancer Res., 2003, 5, R37-44), y próstata (Malik et al., Clinc. Cancer Res., 2002, 8, 1168-1171; Thakkar et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 38361-38369). Es debida a una pérdida completa de la fosfatasa lipídica PTEN, un regulador negativo de la ruta de PI3 cinasa (Nesterov et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 10767-10774). Por lo tanto, los inhibidores de Akt son fármacos prometedores para la terapia contra el cáncer como sensibilizantes o inductores eficaces de la apoptosis (Beresford et al., J. Interferon Cytokine Res., 2001, 21, 313-322).
Actuando como un modulador de la señalización antiapoptótica en células tumorales, la proteína cinasa
B (PKB)/Akt es una diana para la terapia contra el cáncer. Se han descrito recientemente compuestos que interfieren selectivamente con las isoenzimas de Akt (Barnett et al. Biochem. J 2005, 385:399-408). Estos inhibidores de Akt, inhibidores particulares de Akt 1 y Akt 2, sensibilizan selectivamente a las células tumorales frente a estímulos apoptóticos como Trail, Camptotecina y Doxorrubicina (DeFeo-Jones et al. Mol Cancer Therap 2005, 4:271-279). Por lo tanto, se espera que los inhibidores de Akt desplacen el umbral apoptótico, resensibilizando a las células tumorales frente a estímulos apoptóticos de, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos o agonistas de las rutas de receptores de la muerte, por ejemplo Trail o anticuerpos de DR4/5 agonistas. No obstabte, dependiendo de los antecedentes genéticos/molecular del tumor, los inhibidores de Akt pueden inducir igualmente la muerte celular apoptótica en monoterapia.
Técnica anterior
La Solicitud Internacional WO 03/037891 contiene teóricamente, entre otros, derivados de meta-fenilendiamina N-acilados genéricamente descritos que se afirma que son inhibidores de glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3). El documento WO 02/094831 describe piridilmetilaminopiridiminas que tienen actividad frente a bacterias Helicobacter. El documento WO 01/47897 se refiere a compuestos N-heterocíclicos que se afirma que son eficaces bloqueando la producción de citocinas, y en particular la expresión de TNF-alfa (TNF-\alpha), vía la inhibición de p38 cinasa. Hadas Reuveni et al., Biochemistry 2002, 41, 10304-10314 describe un método de cribado para inhibidores de la proteína cinasa B/Akt (PKB). El documento WO 2004/048365 describe compuestos a base de pirimidina que se afirma que inhiben la fosfotidilinositol (PI) 3-cinasa.
Descripción de la invención
Ahora se ha encontrado que los derivados de pirimidina, que se describen con mayor detalle a continuación, difieren de los compuestos de la técnica anterior por características estructurales específicas inesperadas, y tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas. De este modo, por ejemplo, estos derivados de piridimina actúan como inhibidores de proteína cinasas, en particular una o más isoformas de la proteína cinasa B (PKB)/Akt.
De esto modo, la invención se refiere, en una realización (realización 1) de un primer aspecto (aspecto a), a compuestos de fórmula I
1
en la que
R1
es dibenzofuran-4-ilo, dibenzotiofen-4-ilo, 4-benciloxi-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, o tiantren-1-ilo,
R2
es hidrógeno, o metilo,
R3
es -U-Ar2, -V-Har2, o 2-amino-fenilo, en el que
U
es un enlace, y
Ar2
es 3-(R31)-fenilo, 4-(R31)-fenilo, o 3-(R31)- o 4-(R31)-fluorofenilo, en el que
R31
es alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, cloro, amidino, -W-R311, pirrolidin-1-ilo, o piperidin-3-ilo, en el que
W
es un enlace, y
R311
es -N(R312)R313, en el que
R312
es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-etilo, o tercbutoxicarbonilo,
R313
es hidrógeno, o alquilo C1-4, o
W
es metileno, etileno, o 1,1-dimetil-metileno,
R311
es -N(R312)R313, o bromo, en el que
R312
es hidrógeno, alquilo C1-4, o tercbutoxicarbonilo,
R313
es hidrógeno, o alquilo C1-4, o
U
es metileno, o etileno, y
Ar2
es fenilo, o 3-(R31)- o 4-(R31)-fenilo, en el que
R31
es flúor, alcoxi C1-4, o aminometilo, o
U
es un enlace, o aminometil-metileno, y
Ar2
es 3,4-diclorofenilo,
V
es un enlace,
Har2
es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, o piridilo sustituido con R33, en el que
R33
es aminometilo, o trifluorometilo,
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Alquilo C1-4 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificado, que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo y preferiblemente los radicales etilo y metilo.
Alquilo C2-4 representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificado, que tiene 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo y preferiblemente los radicales etilo y propilo.
Alquileno C1-4 es un radical alquileno de cadena lineal o ramificada, que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar como radicales alquileno de cadena lineal son metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}-CH_{2}-), trimetileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-) y el radical tetrametileno (-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-). Un ejemplo que se puede mencionar como radical alquileno de cadena ramificada es el radical 1,1-dimetil-metileno.
Alcoxi C1-4 representa radicales que, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi y preferiblemente los radicales etoxi y metoxi.
Alcoxi C2-4 representa radicales que, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi y los radicales preferiblemente etoxi.
Alcoxi C1-4-alcoxi C2-4 representa uno de los radicales alcoxi C2-4 mencionados anteriormente, que está sustituido con uno de los radicales alcoxi C1-4 mencionados anteriormente. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi y 2-isopropoxietoxi.
Fenil-alcoxi C1-4 representa uno de los radicales alcoxi C1-4 mencionados anteriormente, que está sustituido con un radical fenilo. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales fenetoxi y benciloxi.
Alcoxi C1-4-alquilo C2-4 representa uno de los radicales alquilo C2-4 mencionados anteriormente, que está sustituido con uno de los radicales alcoxi C1-4 mencionados anteriormente. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 2-isopropoxietilo.
Alquilen C1-2-dioxi representa, por ejemplo, los radicales metilendioxi [-O-CH_{2}-O-] y etilendioxi [-O-CH_{2}-CH_{2}-O-].
Amino-alquilo C1-4 representa uno de los radicales alquilo C1-4 mencionados anteriormente, que está sustituido con un radical amino. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales aminometilo, 2-aminoetilo y 3-aminopropilo.
"Alquileno C1-4 sustituido con amino-alquilo C1-4" puede incluir, por ejemplo, uno de los radicales alquileno C1-4 mencionados anteriormente, particularmente uno de los radicales alquileno de cadena lineal mencionados anteriormente, tal como, por ejemplo, los radicales amino-alquil C1-4-metileno, por ejemplo el radical aminometil-metileno.
Halógeno, dentro del significado de la invención, es bromo, cloro o flúor.
Alquil C1-4-carbonilo representa un radical que, además del grupo carbonilo, contiene uno de los radicales alquilo C1-4 mencionados anteriormente. Un ejemplo que se puede mencionar es el radical acetilo.
Alcoxi C1-4-carbonilo representa un radical que, además del grupo carbonilo, contiene uno de los radicales alcoxi C1-4 mencionados anteriormente. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y tercbutoxicarbonilo.
En el significado de la presente invención, se entenderá que, cuando dos porciones estructurales de los compuestos según esta invención están enlazados vía un constituyente que tiene el significado de "enlace", entonces dichas dos porciones están unidas directamente entre sí vía un enlace sencillo.
Har1 está opcionalmente sustituido con R14, y es un radical heteroarílico monocíclico, bi- o tricíclico condensado, de 5 a 14 miembros, que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Con más detalle, Har1 está unido al resto de pirimidina vía un átomo de carbono anular. Preferiblemente, Har1 está opcionalmente sustituido con R14 en un átomo de nitrógeno anular.
Un primer subdetalle de realización de Har1 según esta invención incluye los radicales monocíclicos tales como, sin restringirse a ellos, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo.
Un segundo subdetalle de realización de Har1 según esta invención incluye los radicales bicíclicos tales como, sin restringirse a ellos, análogos benzocondensados de los radicales monocíclicos mencionados anteriormente, como, por ejemplo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, ftalazinilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo o bencimidazolilo, o naftiridinilo, indolizinilo o purinilo.
Un tercer subdetalle de realización de Har1 según esta invención incluye los radicales tricíclicos tales como, sin restringirse a ellos, carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, carbolinilo, fenazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, fenoxatiinilo o tiantrenilo.
Como ejemplos adicionales para Har1 según esta invención se pueden mencionar, sin estar restringidos a ellos, derivados sustituidos con R14 de los radicales Har1 ejemplares mencionados anteriormente, principalmente radicales Har1 que están sustituidos con R14 en un átomo de nitrógeno anular y que se seleccionan de un grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, carbazolilo, carbolinilo, purinilo, fenotiazinilo o fenoxazinilo.
Como radicales Har1 ejemplares se pueden mencionar más precisamente, por ejemplo, dibenzofuranilo, indolilo, quinolinilo, piridinilo, benzotiofenilo, tiantrenilo, dibenzotiofenilo, N-fenilsulfonilindolilo o N-metilindolilo.
Como radicales Har1 ejemplares se pueden mencionar más precisamente además, por ejemplo, dibenzofuran-4-ilo, indol-2-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, benzotiofen-2-ilo, benzotiofen-3-ilo, tiantren-1-ilo, dibenzotiofen-4-ilo, N-fenilsulfonilindol-2-ilo, o quinolin-3-ilo.
Como radicales Har1 ejemplares adecuados se pueden mencionar explícitamente, por ejemplo, tiantren-l-ilo, dibenzotiofen-4-ilo, o, especialmente, dibenzofuran-4-ilo.
Aa1 está opcionalmente sustituido con R15, y es un radical bisarílico formado por dos grupos arilo, que se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en fenilo y naftilo, y que están enlazados entre sí vía un enlace sencillo.
\newpage
Aa1 puede incluir, sin restringirse a ellos, el radical bifenilo (por ejemplo, el radical 1,1'-bifen-4-ilo) y sus derivados sustituidos con R15 (por ejemplo 4'-fluoro-1,l'-bifen-4-ilo).
Hh1 es un radical bisheteroarílico formado por dos grupos heteroarilo, que se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en radicales heteroarílicos monocíclicos de 5 ó 6 miembros, que comprenden uno o dos heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que están enlazados entre sí vía un enlace sencillo.
Hh1 puede incluir, sin restringirse a él, el radical bitiofenilo.
Ah1 es un radical arilheteroarílico formado por un grupo arilo seleccionado de un grupo que consiste en fenilo y naftilo, y un grupo heteroarilo seleccionado de un grupo que consiste en radicales heteroarílicos monocíclicos de 5 ó 6 miembros que comprenden uno o dos heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, con lo cual dichos grupos arilo y heteroarilo están enlazados entre sí vía un enlace sencillo, y con lo cual Ah1 está enlazado vía dicho resto heteroarílico al armazón de pirimidina.
Ah1 puede incluir, sin estar restringido a él, el radical feniltiofenilo.
Ha1 es un radical heteroarilarílico formado por un grupo heteroarilo seleccionado de un grupo que consiste en radicales heteroarílicos monocíciclicos de 5 ó 6 miembros que comprenden uno o dos heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y un grupo arilo seleccionado de un grupo que consiste en fenilo y naftilo, con lo cual dichos grupos heteroarilo y arilo están enlazados entre sí vía un enlace sencillo, y con lo cual Ha1 está enlazado vía dicho resto arílico al armazón de pirimidina.
Ha1 puede incluir, sin estar restringido a él, el radical tiofenilfenilo.
Se entenderá que cada uno de los radicales Har1, Hh1 y Ah1 está enlazado al armazón de pirimidina vía un átomo de carbono anular.
Het1 está opcionalmente sustituido con R314, y es un anillo heterocíclico monocíclico saturado, de 3 a 7 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de un grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, y que está enlazado al resto W vía un átomo de carbono anular o vía un átomo de nitrógeno anular.
Con más detalle, Het1 está opcionalmente sustituido con R314 en un átomo de nitrógeno anular.
Het1 puede incluir, sin estar restringuido a ellos, aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, pirazolidin-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo.
Como ejemplos adicionales para Het1 según esta invención se pueden mencionar, sin estar restringidos a ellos, derivados sustituidos con R314 de los radicales Het1 ejemplares mencionados anteriormente, principalmente radicales Het1 que están sustituidos con R314 en un átomo de nitrógeno anular y que se seleccionan de un grupo que consiste en pirazolidin-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo.
Como radicales Het1 ejemplares, se pueden mencionar de forma más precisa, por ejemplo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, 4-N-metil-piperazin-1-ilo o piperidin-3-ilo.
Como radicales Het1 adecuados ejemplares, se pueden mencionar explícitamente, por ejemplo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-3-ilo.
Har2 está opcionalmente sustituido con R33 y/o R34, y es un radical heteroarílico monocíclico o bicíclico condensado, insaturado o parcialmente saturado, de 5 a 10 miembros, que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Con más detalle, Har2 está unido al resto V vía un átomo de carbono anular. Preferiblemente, Har2 está opcionalmente sustituido con R33 y/o R34 en un átomo de carbono anular.
Una realización de Har2 según esta invención incluye los radicales insaturados, tales como, por ejemplo, sin estar restringidos a ellos, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, análogos benzocondensados de los mismos, tales como, por ejemplo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, ftalazinilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo o bencimidazolilo, o naftiridinilo, indolizinilo o purinilo.
Har2 también puede incluir, en otra realización, los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas anulares enumerados anteriormente, particularmente los derivados parcialmente hidrogenados de los radicales benzocondensados mencionados anteriormente, tales como, por ejemplo, sin restringirse a ellos, indolinilo, isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo.
Como ejemplos adicionales para Har2 según esta invención, se pueden mencionar, sin restringirse a ellos, derivados sustituidos con R33 y/o R34 de los radicales Har2 ejemplares mencionados anteriormente.
Como radicales Har2 ejemplares, se pueden mencionar más precisamente, por ejemplo, furanilo, dimetilfuranilo, dimetilisoxazolilo, metilisoxazolilo, piridinilo, trifluorometilpiridinilo, aminopiridinilo, cloropiridinilo, fluoropiridinilo, (aminometil)piridinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, aminometilfuranilo, (morfolinil)piridinilo o cianopiridinilo.
Como radicales Har2 ejemplares se pueden mencionar más precisamente además, por ejemplo, furan-2-ilo, 2,5-dimetilfuran-3-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 6-trifluorometilpiridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 6-(ami-
nometil)-piridin-2-ilo, 6-(aminometil)-piridin-3-ilo, 5-(aminometil)-piridin-3-ilo, 2-(aminometil)-piridin-4-ilo,
4-(aminometil)-piridin-2-ilo, 5-(aminometil)-piridin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 6-(morfolin-4-il)-piridin-3-ilo, 5-ciano-piridin-3-ilo, o 6-ciano-piridin-3-ilo.
Como radicales Har2 adecuados ejemplares, se pueden mencionar explícitamente, por ejemplo, (aminometil)piridinilo, tal como, por ejemplo, 6-(aminometil)-piridin-2-ilo, 6-(aminometil)-piridin-3-ilo, 5-(aminometil)-piridin-3-ilo, 2-(aminometil)-piridin-4-ilo, 4-(aminometil)-piridin-2-ilo, 5-(aminometil)-piridin-2-ilo, o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo.
Excepto que se señale de otro modo, los radicales cíclicos mencionados aquí se refieren a todos los isómeros posicionales posibles y estables. De este modo, por ejemplo, piridinilo o piridilo incluye piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo.
Las sales adecuadas para compuestos de la fórmula I - dependiendo de la sustitución - son todas sales de adición de ácidos o todas las sales con bases. Mención particular se puede hacer de las sales farmacológicamente tolerables de los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos usados normalmente en farmacia. Las apropiadas son, por un lado, sales de adición de ácidos insolubles en agua y, particularmente, solubles en agua, con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, empleándose los ácidos en la preparación de sales -dependiendo de si está implicado un ácido monobásico o polibásico, y dependiendo de qué sal se desee- en una relación equimolar cuantitativa o en una diferente de ella.
Por otro lado, también son adecuadas sales con bases -dependiendo de la sustitución. Como ejemplos de sales con bases se mencionan las sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o de guanidinio, empleándose las bases, aquí también, en la preparación de las sales, en una relación equimolar cuantitativa o en una diferente de ella.
Las sales farmacológicamente intolerables, que se pueden obtener, por ejemplo, como productos del procedimiento durante la preparación a una escala industrial de los compuestos de acuerdo con la invención, se convierten en sales farmacológicamente tolerables por procedimientos conocidos por la persona experta en la técnica.
De acuerdo con el conocimiento de un experto, los compuestos de fórmula I de la invención, así como sus sales, pueden contener, por ejemplo cuando se aíslan en forma cristalina, cantidades variables de disolventes. Por lo tanto, están incluidos dentro del alcance de la invención todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de fórmula I, así como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de fórmula I.
Los constituyentes que se describen aquí como sustituidos pueden estar sustituidos, excepto que se señale de otro modo, en cualquier posición posible.
En general, excepto que se señale de otro modo, los grupos carbocíclicos, solos o como parte de otros grupos, mencionados aquí, pueden estar sustituidos por sus sustituyentes dados o grupos moleculares progenitores en cualquier átomo de carbono anular sustituible.
Excepto que se señale de otro modo, los grupos heterocíclicos, solos o como parte de otros grupos, mencionados aquí, pueden estar sustituidos por sus sustituyentes dados o grupos moleculares progenitores en cualquier posición posible, tal como, por ejemplo, en cualquier átomo de carbono anular o de nitrógeno anular sustituible.
Los anillos que contienen átomos de nitrógeno anulares de tipo imino (-N=) cuaternizables preferiblemente no se cuaternizan en estos átomos de nitrógeno anulares de tipo imino por los mencionados sustituyentes o grupos moleculares progenitores.
Los sustituyentes R2 y -N(H)C(O)R3 de compuestos de fórmula I se pueden unir en la posición orto, meta o para con respecto a la posición de unión en la que está enlazado el anillo fenílico al resto pirimidin-amino, con lo que se da preferencia a la unión de -N(H)C(O)R3 en la posición meta o, particularmente, en la para.
Los sustituyentes R11 y R12 de los compuestos de fórmula I se pueden unir en la posición orto, meta o para con respecto a la posición de unción en la que se enlaza el anillo felínico al resto de pirimidina, con lo que se da preferencia a la unión en la posición meta o en la para.
Los sustituyentes R31, R32 y R321 de los compuestos de fórmula I se pueden unir en la posición orto, meta o para con respecto a la posición de unión en la que se enlaza el anillo fenílico al resto U, con lo que se da énfasis a la unión en la posición meta o en la para.
Como radicales Ar1 ejemplares se pueden mencionar, sin restringirse a ellos, 3-benciloxi-fenilo, 4-benciloxi-fenilo, fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3-acetil-fenilo, 4-acetil-fenilo, 3-fenoxi-fenilo o 4-fenoxi-fenilo, o 6-metoxi-naftalen-2-ilo.
Radicales Ar1 ejemplares ilustrativos pueden incluir, sin restringirse a ellos, 3-benciloxi-fenilo, 4-benciloxi-fenilo, fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 3-acetil-fenilo, 4-acetil-fenilo o 4-fenoxi-fenilo, o 6-metoxi-naftalen-2-ilo.
Como radicales Ar2 ejemplares se pueden mencionar, sin restringirse a ellos, 4-dimetilamino-fenilo, 3-dimetilamino-fenilo, 2-dimetilamino-fenilo, 4-(morfolin-4-il)-fenilo, 3-(morfolin-4-il)-fenilo, 4-(pirrolidin-1-il)-fenilo, 3-(pirrolidin-1-il)-fenilo, 4-(4-metilpiperazin-1-il-metil)-fenilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il-metil)-fenilo, fenilo, 4-terc-butil-fenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 4-aminometil-fenilo, 3-aminometil-fenilo, 2-aminometil-fenilo, 4-(2-aminoetil)-fenilo, 3-(2-aminoetil)-fenilo, 4-dimetilaminometil-fenilo, 3-dimetilaminometil-fenilo, 4-metilaminometil-fenilo, 3-metilaminometil-fenilo, 2-amino-fenilo, 3-amino-fenilo, 4-amino-fenilo, 4-(piperidin-3-il)-fenilo, 3-(piperidin-3-il)-fenilo, 4-(morfolin-4-ilmetil)-fenilo, 3-(morfolin-4-ilmetil)-fenilo, 4-{[bis-(2-metoxietil)]amino}-fe-
nilo, 3-{[bis-(2-metoxietil)]amino}-fenilo, 4-[(2-metoxietil)amino]-fenilo, 3-[(2-metoxietil)amino]-fenilo, 4-(2-cloroetil)-fenilo, 3-(2-cloroetil)-fenilo, 4-bromometil-fenilo, 3-bromometil-fenilo, 3-ciano-fenilo, 4-ciano-fenilo, 3-amidino-fenilo, 4-amidino-fenilo, 4-aminometil-2-fluoro-fenilo, 4-(1-amino-1-metil-etil)-fenilo, 3-(1-amino-1-metil-etil)-fenilo, 3,4-metilendioxi-fenilo, 3,4-etilendioxi-fenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3,4,5-trimetoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 4-cloro-2-fluoro-fenilo, o 3-cloro-4-fluoro-fenilo.
Radicales Ar2 ejemplares ilustrativos pueden incluir, sin restringirse a ellos, 4-dimetilamino-fenilo, 3-dimetilamino-fenilo, 2-dimetilamino-fenilo, 4-(morfolin-4-il)-fenilo, 3-(pirrolidin-1-il)-fenilo, 4-(4-metilpiperazin-1-il-metil)-fenilo, fenilo, 4-terc-butil-fenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-aminometil-fenilo, 3-aminometil-fenilo, 3-(2-aminoetil)-fenilo, 4-(2-aminoetil)-fenilo, 3-dimetilaminometil-fenilo, 4-dimetilaminometil-fenilo, 4-metilaminometil-fenilo, 2-amino-fenilo, 3-amino-fenilo, 4-amino-fenilo, 4-(piperidin-3-il)-fenilo, 4-(morfolin-4-ilmetil)-fenilo, 3-{[bis-(2-metoxietil)]
amino}-fenilo, 4-[(2-metoxietil)amino]-fenilo, 4-(2-cloroetil)-fenilo, 4-bromometil-fenilo, 3-ciano-fenilo, 4-ciano-fenilo, 3-amidino-fenilo, 4-amidino-fenilo, 4-aminometil-2-fluoro-fenilo, 4-(1-amino-1-metil-etil)-fenilo, 3,4-metilendioxi-fenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4,5-trimetoxi-fenilo, 3,5-dimetoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 4-cloro-2-fluoro-fenilo, o 3-cloro-4-fluoro-fenilo.
Compuestos según la realización 1 del aspecto a de esta invención que más merecen ser mencionados incluyen aquellos compuestos de fórmula I, en la que
R1
es Art, Har1, o Aa1, en el que
Ar1
es fenilo, fenilo sustituido con R11 y/o R12, naftilo, o naftilo sustituido con R13, en el que
R11
es alcoxi C1-4, halógeno, fenoxi, alquil C1-4-carbonilo o fenil-alcoxi C1-4,
R12
es alcoxi C1-4,
R13
es alcoxi C1-4,
Har1
está opcionalmente sustituido con R14, y es un radical heteroarílico monocíclico, bi- o tricíclico condensado, de 5 a 14 miembros, que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que
R14
es fenilsulfonilo,
Aa1
está opcionalmente sustituido con R15, y es un radical bisarílico formado por dos grupos arílicos, que se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en fenil y naftilo, y que están enlazados entre sí vía un enlace sencillo, y en el que
R15
es halógeno,
\newpage
Hh1
es un radical bisheteroarílico formado por dos grupos heteroarílicos, que se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en radicales heteroarílicos monocíclicos de 5 ó 6 miembros que comprenden uno o dos heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y y que están enlazados entre sí vía un enlace sencillo,
Ah1
es un radical arilheteroarílico formado por un grupo arilo seleccionado de un grupo que consiste en fenilo y naftilo, y un grupo heteroarilo seleccionado de un grupo que consiste en radicales heteroarílicos monocíclicos de 5 ó 6 miembros que comprenden uno o dos heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, con lo que dichos grupos arilo y heteroarilo están enlazados entre sí vía un enlace sencillo,
Ha1
es un radical heteroarilarilo formado por un grupo heteroarilo seleccionado de un grupo que consiste en radicales heteroarílicos monocíclicos de 5 ó 6 miembros que comprenden uno o dos heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y un grupo arilo seleccionado de un grupo que consiste en fenilo y naftilo, con lo que dichos grupos heteroarilo y arilo están enlazados entre sí vía un enlace sencillo,
R2
es hidrógeno o alquilo C1-4,
R3
es -U-Ar2, o -V-Har2, en el que
U
es un enlace, alquileno C1-4 de cadena lineal, o alquileno C1-4 de cadena lineal sustituido con amino-alquilo C1-4,
Ar2
es fenilo, o fenilo sustituido con R31 y/o R32 y/o R321, en el que
R31
es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, amidino, -W-R311, o Het1, en el que
W
es un enlace o alquileno C1-4,
R311
es -N(R312)R313, o halógeno, en el que
R312
es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo o alcoxi C1-4-alquilo C2-4,
R313
es hidrógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4-alquilo C2-4,
Het1
está opcionalmente sustituido con R314 y es un anillo heterocíclico monocíclico saturado, de 3 a 7 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de un grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, y que está enlazado al resto W vía un átomo de carbono anular o vía un átomo de nitrógeno anular, y en el que
R314
es alquilo C1-4 o alcoxi C1-4-carbonilo,
R32
es alcoxi C1-4 o halógeno, o
R31 y R32, enlazados al anillo fenílico en la posición orto entre sí, forman juntos un grupo alquilen C1-2-dioxi,
R321
es alcoxi C1-4,
V
es un enlace,
Har2
está opcionalmente sustituido con R33 y/o R34, y es un radical heteroarílico monocíclico o bicíclico condensado, insaturado o parcialmente saturado, de 5 a 10 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que
R33
es alquilo C1-4, trifluorometilo, ciano, o -W-R311,
R34
es alquilo C1-4,
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos según la realización 1 del aspecto a de esta invención que en particular merecen ser mencionados incluyen aquellos compuestos de fórmulas I o, particularmente, Ia como se define más abajo, en la que
R1
es dibenzofuran-4-ilo, dibenzotiofen-4-ilo, 4-benciloxi-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, o tiantren-1-ilo,
R2
es hidrógeno, o metilo,
R3
es -U-Ar2, -V-Har2, o 2-amino-fenilo, en el que
U
es un enlace, y
Art
es 3-(R31)-fenilo, 4-(R31)-fenilo, o 3-(R31)- o 4-(R31)-fluorofenilo, en el que
R31
es alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, cloro, amidino, -W-R311, pirrolidin-1-ilo, o piperidin-3-ilo, en el que
W
es un enlace, y
R311
es -N(R312)R313, en el que
R312
es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-etilo, o tercbutoxicarbonilo,
R313
es hidrógeno, o alquilo C1-4, o
W
es metileno, etileno, o 1,1-dimetil-metileno,
R311
es -N(R312)R313, o bromo, en el que
R312
es hidrógeno, alquilo C1-4, o tercbutoxicarbonilo,
R313
es hidrógeno, o alquilo C1-4, o
U
es metileno, o etileno, y
Ar2
es fenilo, o 3-(R31)- o 4-(R31)-fenilo, en el que
R31
es flúor, alcoxi C1-4, o aminometilo, o
U
es un enlace, o aminometil-metileno, y
Ar2
es 3,4-diclorofenilo,
V
es un enlace,
Har2
es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, o piridilo sustituido con R33, en el que
R33
es aminometilo, o trifluorometilo,
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos según la realización 1 del aspecto a de esta invención que más en particular merecen ser mencionados incluyen aquellos compuestos de fórmula Ia como se define más abajo, en la que
R1
es dibenzotiofen-4-ilo, 4-benciloxi-fenilo, tiantren-1-ilo, o, en particular, dibenzofuran-4-ilo,
R2
es hidrógeno, o metilo,
R3
es -U-Ar2, -V-Har2, o 2-amino-fenilo, en el que
U
es un enlace, y
Ar2
es 3-(R31)-fenilo, 4-(R31)-fenilo, o 3-(R31)- o 4-(R31)-fluorofenilo, en el que
R31
es amidino, -W-R311, pirrolidin-1-ilo, o piperidin-3-ilo, en el que
W
es un enlace,
R311
es -N(R312)R313, en el que
R312
es hidrógeno, metilo, o 2-metoxietilo,
R313
es metilo, o
W
es metileno, etileno, o 1,1-dimetil-metileno,
R311
es -N(R312)R313, en el que
R312
es hidrógeno, o metilo,
R313
es hidrógeno, o
U
es metileno, y
Ar2
es 4-(aminometil)-fenilo, o
U
es aminometil-metileno, y
Ar2
es 3,4-diclorofenilo,
V
es un enlace,
Har2
es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, o piridilo sustituido con R33, en el que
R33
es aminometilo,
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos según la realización 1 del aspecto a de esta invención a enfatizar son compuestos de fórmula Ia como se define más abajo, en la que
R1
es dibenzofuran-4-ilo,
R2
es hidrógeno,
R3
es -U-Ar2, o -V-Har2, en el que
U
es un enlace,
Ar2
es 3-(R31)-fenilo, 4-(R31)-fenilo, o 2-fluoro-4-(R31)-fenilo, en el que
R31
es amidino, o -W-R311, en el que
W
es metileno, etileno, o 1,1-dimetil-metileno,
R311
es -N(R312)R313, en el que
R312
es hidrógeno, o metilo,
R313
es hidrógeno,
V
es un enlace,
Har2
es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, o piridilo sustituido con R33, en el que
R33
es aminometilo,
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una primera realización, los compuestos según la realización 1 del aspecto a de esta invención más a enfatizar son compuestos de fórmula Ia como se define más abajo, en la que
R1
es dibenzofuran-4-ilo,
R2
es hidrógeno,
R3
es -U-Ar2, en el que
U
es un enlace,
Ar2
es 3-(R31)-fenilo, o 4-(R31)-fenilo, en el que
R31
es amidino, o -W-R311, en el que
W
es metileno,
R311
es -N(R312)R313, en el que
R312
es hidrógeno,
R313
es hidrógeno,
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una segunda realización, los compuestos según la realización 1 del aspecto a de esta invención más a enfatizar son compuestos de fórmula Ia como se define más abajo, en la que
R1
es dibenzofuran-4-ilo,
R2
es hidrógeno,
R3
es -V-Har2, en el que
V
es un enlace,
Har2
es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, o piridilo sustituido con R33, en el que
R33
es aminometilo;
con lo que, más precisamente,
R1
es dibenzofuran-4-ilo,
R2
es hidrógeno,
R3
es -V-Har2, en el que
V
es un enlace,
Har2
es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 6-(R33)-pirid-3-ilo, 6-(R33)-pirid-2-ilo, 2-(R33)-pirid-4-ilo, 4-(R33)-pirid-2-ilo, o 5-(R33)-pirid-2-ilo, en el que
R33
es aminometilo;
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos según la realización 2 del aspecto a de esta invención que más merecen ser mencionados incluyen aquellos compuestos de fórmula I, en la que
R1
es Har1, en el que
Har1
es carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, carbolinilo, fenazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, N-metil-carbazolilo o N-metilcarbolinilo,
R2
es hidrógeno o alquilo C1-4,
R3
es -U-Ar2, o -V-Har2, en el que
U
es un enlace, alquileno C1-4 de cadena lineal, o alquileno C1-4 de cadena lineal sustituido con amino-alquilo C1-4,
Ar2
es fenilo, o fenilo sustituido con R31 y/o R32 y/o R321, en el que
R31
es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, amidino, -W-R311, o Het1, en el que
W
es un enlace o alquileno C1-4,
R311
es -N(R312)R313, o halógeno, en el que
R312
es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo o alcoxi C1-4-alquilo C2-4,
R313
es hidrógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4-alquilo C2-4,
Het1
está opcionalmente sustituido con R314, y es un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3 a 7 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de un grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, y que está enlazado al resto W vía un átomo de carbono anular o vía un átomo de nitrógeno anular, y en el que
R314
es alquilo C1-4 o alcoxi C1-4-carbonilo,
R32
es alcoxi C1-4 o halógeno, o
R31 y R32, enlazados al anillo fenílico en la posición orto entre sí, forman juntos un grupo alquilen C1-2-dioxi,
R321
es alcoxi C1-4,
V
es un enlace,
Har2
está opcionalmente sustituido con R33 y/o R34, y es un radical heteroarílico monocíclico o bicíclico condensado, saturado o parcialmente saturado, de 5 a 10 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que
R33
es alquilo C1-4, trifluorometilo, ciano, o -W-R311,
R34
es alquilo C1-4,
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos según la realización 2 del aspecto a de esta invención que en particular merecen ser mencionados incluyen aquellos compuestos de fórmulas I o, particularmente, Ia como se define más abajo, en la que
R1
es Har1, en el que
Har1
es carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, carbolinilo, fenazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, N-metil-carbazolilo o N-metilcarbolinilo,
R2
es hidrógeno, o metilo,
R3
es -U-Ar2, -V-Har2, o 2-amino-fenilo, en el que
U
es un enlace, y
Ar2
es 3-(R31)-fenilo, 4-(R31)-fenilo, o 3-(R31)- o 4-(R31)-fluorofenilo, en el que
R31
es amidino, -W-R311, o piperidin-3-ilo, en el que
W
es un enlace,
R311
es -N(R312)R313, en el que
R312
es hidrógeno, metilo, o 2-metoxietilo,
R313
es metilo, o
W
es metileno, etileno, o 1,1-dimetil-metileno,
R311
es -N(R312)R313, en el que
R312
es hidrógeno, o metilo,
R313
es hidrógeno, o
\global\parskip0.990000\baselineskip
U
es metileno, y
Ar2
es 4-(aminometil)-fenilo, o
U
es aminometil-metileno, y
Ar2
es 3,4-diclorofenilo,
V
es un enlace,
Har2
es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, o piridilo sustituido con R33, en el que
R33
es aminometilo,
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos según la realización 2 del aspecto a de esta invención que más en particular merecen ser mencionados incluyen aquellos compuestos de fórmulas I o, particularmente, Ia como se define más abajo, en la que
R1
es Har1, en el que
Har1
es carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, carbolinilo, fenazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, N-metil-carbazolilo o N-metilcarbolinilo,
R2
es hidrógeno,
R3
es -U-Ar2, o -V-Har2, en el que
U
es un enlace,
Ar2
es 3-(R31)-fenilo, 4-(R31)-fenilo, o 2-fluoro-4-(R31)-fenilo, en el que
R31
es amidino, o -W-R311, en el que
W
es metileno, etileno, o 1,1-dimetil-metileno,
R311
es -N(R312)R313, en el que
R312
es hidrógeno, o metilo,
R313
es hidrógeno,
V
es un enlace,
Har2
es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, o piridilo sustituido con R33, en el que
R33
es aminometilo,
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
En el contexto del aspecto a, la invención también se refiere, en un aspecto adicional (aspecto a1), a compuestos según el aspecto a, y las sales de estos compuestos, para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades, tales como, por ejemplo, aquellas enfermedades mediadas por una función desregulada de una única proteína cinasa, con PKB/Akt como ejemplo, o múltiples proteína cinasas dentro de una ruta definida o entramado de señalización.
En el contexto del aspecto a, la invención también se refiere, en un aspecto aún adicional (aspecto a2), al uso de compuestos según el aspecto a y las sales de estos compuestos, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para la prevención o tratamiento de enfermedades mediadas por una función desregulada de una única proteína cinasa, con PKB/Akt como ejemplo, o múltiples proteína cinasas en una ruta definida o entramado de señalización.
En el contexto del aspecto a, la invención también se refiere, en todavía un aspecto aún adicional (aspecto a3), al uso de compuestos según el aspecto a y las sales de estos compuestos, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para la prevención o tratamiento de enfermedades mediadas por una función desregulada de una única proteína cinasa, con PKB/Akt como un ejemplo particular, o múltiples proteína cinasas dentro de una ruta definida o entramado de señalización, con lo que no se reivindican las enfermedades mediadas por glucógeno sintasa cinasa 3.
\global\parskip1.000000\baselineskip
A este respecto, dichas enfermedades son en particular enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno, tales como, por ejemplo, neoplasia celular, por ejemplo cáncer, y/o trastornos sensibles a la inducción de la apoptosis.
La invención se refiere además, en un segundo aspecto (aspecto b), a compuestos según el aspecto a de fórmula I, y las sales de estos compuestos,
bajo la condición de que no se reivindiquen
4-amino-N-[4-(6-piridin-3-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-benzofuran-2-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-tiofen-3-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-dibenzofuran-1-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-benzo[b]tiofen-2-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-quinolin-8-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-naftalen-2-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-bifenil-3-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-bifenil-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-naftalen-1-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-(4-[6-(2-fenoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil)-benzamida,
4-amino-N-{4-[6-(2-benciloxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil)-benzamida,
4-amino-N-{4-[6-(4-benciloxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil)-benzamida,
4-amino-N-{4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-benzamida, y
4-amino-N-{4-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
En el contexto del aspecto b, la invención también se refiere, en un aspecto adicional (aspecto b1), a compuestos según el aspecto b, y las sales de estos compuestos, para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades, tales como, por ejemplo aquellas enfermedades mediadas por una función desregulada de una única proteína cinasa, con PKB/Akt como ejemplo, o múltiples proteína cinasas dentro de una ruta definida o entramado de señalización.
En el contexto del aspecto b, la invención también se refiere, en un aspecto aún adicional (aspecto b2), al uso de compuestos según el aspecto b, y las sales de estos compuestos, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para la prevención o tratamiento de enfermedades mediadas por una función desregulada de una única proteína cinasa, con PKB/Akt como un ejemplo particular, o múltiples proteína cinasas dentro de una ruta definida o entramado de señalización, con lo que no se reivindican las enfermedades mediadas por glucógeno sintasa cinasa 3.
A este respecto, dichas enfermedades son en particular enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno, tales como, por ejemplo, neoplasia celular, por ejemplo cáncer, y/o trastornos sensibles a la inducción de la apoptosis en un mamífero.
La invención se refiere además, en un tercer aspecto (aspecto c), a compuestos de fórmula I, en el que estos compuestos son
4-amino-N-[4-(6-piridin-3-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-benzofuran-2-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-tiofen-3-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-dibenzofuran-1-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-benzo[b]tiofen-2-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-quinolin-8-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-naftalen-2-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-bifenil-3-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-bifenil-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-naftalen-1-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-{4-[6-(2-fenoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-benzamida,
4-amino-N-{4-[6-(2-benciloxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-benzamida,
4-amino-N-{4-[6-(4-benciloxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-benzamida,
4-amino-N-(4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino)-fenil}-benzamida, y
4-amino-N-{4-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil)-benzamida,
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
En el contexto del aspecto c, la invención también se refiere, en un aspecto adicional (aspecto c1), a compuestos según el aspecto c, y las sales de estos compuestos, para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades, tales como, por ejemplo, aquellas enfermedades mediadas por una función desregulada de una única proteína cinasa, con PKB/Akt como ejemplo, o múltiples proteína cinasas dentro de una ruta definida o entramado de señalización.
En el contexto del aspecto c, la invención también se refiere, en un aspecto aún adicional (aspecto c2), al uso de compuestos según el aspecto c, y las sales de estos compuestos, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para la prevención o tratamiento de enfermedades mediadas por una función desregulada de una única proteína cinasa, con PKB/Akt como ejemplo, o múltiples proteína cinasas dentro de una ruta definida o entramado de señalización.
A este respecto, dichas enfermedades son en particular enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno, tales como, por ejemplo, neoplasia celular, por ejemplo cáncer, y/o trastornos sensibles a la inducción de la apoptosis en un mamífero.
La invención se refiere además, en un cuarto aspecto (aspecto d), a compuestos según el aspecto a de fórmula I, con la condición de que
R1
no sea Har1, Ah1, o Hh1, cuando
el sustituyente -N(H)C(O)R3 está unido en la posición meta con respecto a la posición de unión en la que está enlazado el anillo fenílico al resto pirimidin-amino,
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
En el contexto del aspecto d, la invención también se refiere, en un aspecto adicional (aspecto d1), a compuestos según el aspecto d, y las sales de estos compuestos, para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades, tales como, por ejemplo, aquellas enfermedades mediadas por una función desregulada de una única proteína cinasa, con PKB/Akt como ejemplo, o múltiples proteína cinasas dentro de una ruta definida o entramado de señalización.
En el contexto del aspecto d, la invención también se refiere, en un aspecto aún adicional (aspecto d2), al uso de compuestos según el aspecto d, y las sales de estos compuestos, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para la prevención o tratamiento de enfermedades mediadas por una función desregulada de una única proteína cinasa, con PKB/Akt como ejemplo, o múltiples proteína cinasas dentro de una ruta definida o entramado de señalización.
A este respecto, dichas enfermedades son en particular enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno, tales como, por ejemplo, neoplasia celular, por ejemplo cáncer, y/o trastornos sensibles a la inducción de la apoptosis en un mamífero.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
La invención también se refiere, en un quinto aspecto (aspecto e), a compuestos según el aspecto a de fórmula I, en la que
R1
es Har1, Ah1, o Hh1, y
el sustituyente -N(H)C(O)R3 está unido en la posición meta con respecto a la posición de unión en la que está enlazado el anillo fenílico al resto pirimidin-amino,
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
En el contexto del aspecto e, la invención también se refiere, en un aspecto adicional (aspecto e1), a compuestos según el aspecto e, y las sales de estos compuestos, para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades, tales como, por ejemplo, aquellas enfermedades mediadas por una función desregulada de una única proteína cinasa, con PKB/Akt como ejemplo, o múltiples proteína cinasas dentro de una ruta definida o entramado de señalización.
En el contexto del aspecto e, la invención también se refiere, en un aspecto aún adicional (aspecto e2), al uso de compuestos según el aspecto e, y las sales de estos compuestos, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para la prevención o tratamiento de enfermedades mediadas por una función desregulada de una única proteína cinasa, con PKB/Akt como un ejemplo particular, o múltiples proteína cinasas dentro de una ruta definida o entramado de señalización, con lo que no se reivindican las enfermedades mediadas por glucógeno sintasa cinasa 3.
A este respecto, dichas enfermedades son en particular enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno, tales como, por ejemplo, neoplasia celular, por ejemplo cáncer, y/o trastornos sensibles a la inducción de la apoptosis en un mamífero.
La invención también se refiere, en un sexto aspecto (aspecto f), a compuestos según el aspecto a de fórmula I, bajo la primera condición de que
R1
no sea Har1, Ah1, o Hh1, cuando
el sustituyente -N(H)C(O)R3 está unido en la posición meta con respecto a la posición de unión en la que está enlazado el anillo fenílico al resto pirimidin-amino,
y bajo la segunda condición de que no se reivindiquen
4-amino-N-[4-(6-piridin-3-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-benzofuran-2-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-tiofen-3-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-dibenzofuran-1-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-benzo[b]tiofen-2-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-quinolin-8-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-naftalen-2-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-bifenil-3-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-bifenil-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-fenil-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-[4-(6-naftalen-1-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-amino-N-{4-[6-(2-fenoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-benzamida,
4-amino-N-{4-[6-(2-benciloxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-benzamida,
4-amino-N-{4-[6-(4-benciloxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-benzamida,
4-amino-N-{4-[6-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-benzamida, y
4-amino-N-{4-[6-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-benzamida
y las sales de estos compuestos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En el contexto del aspecto f, la invención también se refiere, en un aspecto adicional (aspecto f1), a compuestos según el aspecto f, y las sales de estos compuestos, para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades, tales como, por ejemplo, aquellas enfermedades mediadas por una función desregulada de una única proteína cinasa, con PKB/Akt como ejemplo, o múltiples proteína cinasas dentro de una ruta definida o entramado de señalización.
En el contexto del aspecto f, la invención también se refiere, en un aspecto aún adicional (aspecto f2), al uso de compuestos según el aspecto f, y las sales de estos compuestos, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para la prevención o tratamiento de enfermedades mediadas por una función desregulada de una única proteína cinasa, con PKB/Akt como ejemplo, o múltiples proteína cinasas dentro de una ruta definida o entramado de señalización.
A este respecto, dichas enfermedades son en particular enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno, tales como, por ejemplo, neoplasia celular, por ejemplo cáncer, y/o trastornos sensibles a la inducción de la apoptosis en un mamífero.
Un especial interés en los compuestos según esta invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula I según el aspecto a que están incluidos -dentro del alcance de esta invención- en una o, cuando sea posible, más de las siguientes realizaciones interesantes y/o especiales:
Una realización interesante (realización a) de los compuestos según el aspecto a de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula I en la que dichos compuestos son compuestos de fórmula Ia:
2
La realización a se refiere a aquellos compuestos de fórmula I en la que el sustituyente -N(H)C(O)R3 está unido en la posición para con respecto a la posición de unión en la que está enlazado el anillo fenílico al resto pirimidin-amino.
Otra realización interesante (realización b) de los compuestos según el aspecto a de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula I en la que dichos compuestos son compuestos de fórmula Ib:
3
La realización b se refiere a aquellos compuestos de fórmula I en la que el sustituyente -N(H)C(O)R3 está unido en la posición meta con respecto a la posición de unión en la que está enlazado el anillo fenílico al resto pirimidin-amino.
Una realización especial (realización 1') de los compuestos de fórmula I según el aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de fórmulas I, Ia o Ib, en las que el resto U es un enlace.
Otra realización especial (realización 2') de los compuestos de fórmula I según el aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de fórmulas I, Ia o Ib, en las que el resto U es metileno.
Otra realización especial (realización 3') de los compuestos de fórmula I según el aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de fórmulas I, Ia o Ib, en las que el resto U es etileno.
Otra realización especial (realización 4') de los compuestos de fórmula I según el aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de fórmulas I, Ia o Ib, en las que el resto U es alquileno C1-2 sustituido con amino-alquilo C1-2, en particular metileno sustituido con amino-alquilo C1-2, más en particular, metileno sustituido con aminometilo.
Otra realización especial (realización 5') de los compuestos de fórmula I según el aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de fórmulas I, Ia o Ib, en las que R1 es Ar1.
Otra realización especial (realización 6') de los compuestos de fórmula I según el aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de fórmulas I, Ia o Ib, en las que R1 es Aa1.
Otra realización especial (realización 7') de los compuestos de fórmula I según el aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de fórmulas I, Ia o Ib, en las que R1 es Har1.
Otra realización especial (realización 8') de los compuestos de fórmula I según el aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula Ib según la realización b, en la que R1 es Ar1, Aa1 o Ha1, particularmente Ar1 o Aa1.
Otra realización especial (realización 9') de los compuestos de fórmula I según el aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula Ib según la realización b, en la que R1 es Har1, Hh1 o Ah1, particularmente Har1.
Otra realización especial (realización 10') de los compuestos de fórmula I según el aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula Ia según la realización a, en la que R1 es Ar1, Aa1, Ha1, Har1, Hh1 o Ah1, particularmente Ar1, Aa1 o Har1.
Otra realización especial (realización 11') de los compuestos de fórmula I según el aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de fórmulas I, Ia o Ib, en las que R2 es hidrógeno.
Una realización especial (realización 12') que más merece ser mencionada de los compuestos de fórmula I según el aspecto a de esta invención incluye aquellos compuestos de fórmula Ia según la realización a, en la que R1 es Ar1.
Otra realización especial (realización 13') que más merece ser mencionada de los compuestos de fórmula I según el aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula Ia según la realización a, en la que R1 es Aa1.
Otra realización especial (realización 14') que más merece ser mencionada de los compuestos de fórmula I según el aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula Ia según la realización a, en la que R1 es Har1.
Una realización especial más detallada (realización 15') de los compuestos de fórmula I según el aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de fórmulas I, Ia o Ib, en las que R1 es fenoxi-fenilo o benciloxi-fenilo; especialmente 4-fenoxi-fenilo o, en particular, 4-benciloxi-fenilo.
Otra realización especial más detallada (realización 16') de los compuestos de fórmula I según el aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de fórmulas I, Ia o Ib, en las que R1 es un radical heteroarílico tricíclico condensado, de 13 ó 14 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y radical heteroarílico el cual está unido al resto pirimidínico vía un átomo de carbono anular, tal como, por ejemplo, carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo, carbolinilo, fenazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, fenoxatiinilo o tiantrenilo; especialmente, tiantren-1-ilo, dibenzotiofen-4-ilo o, en particular, dibenzofuran-4-ilo.
Otra realización especial más detallada (realización 17') de los compuestos de fórmula I según el aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de fórmulas I, Ia o Ib, en las que R1 es dibenzofuran-4-ilo.
\newpage
Otra realización especial más detallada (realización 18') de los compuestos de fórmula I según el aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de fórmulas I, Ia o Ib,
en las que
R3
es -U-Ar2, o -V-Har2, en el que
U
es un enlace, alquileno C1-4 de cadena lineal, o alquileno C1-4 de cadena lineal sustituido con amino-alquilo C1-4,
Ar2
es Fenilo sustituido con R31 y/o R32, en el que
R31
es halógeno, ciano, amidino, -W-R311, o Het1, en el que
W
es un enlace o alquileno C1-4,
R311
es -N(R312)R313, o Het1, en el que
R312
es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-carbonilo, o alcoxi C1-4-alquilo C2-4,
R313
es hidrógeno, o alquilo C1-4,
Het1
está opcionalmente sustituido con R314, y es un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3 a 7 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de un grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, y que está enlazado al resto W vía un átomo de carbono anular o vía un átomo de nitrógeno anular, y en el que
R314
es alquilo C1-4 o alcoxi C1-4-carbonilo,
R32
es halógeno,
V
es un enlace,
Har2
es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, o piridilo sustituido con R33, en el que
R33
es -W-R311;
o en el que, más precisamente,
R3
es -U-Ar2, o -V-Har2, en el que
U
es un enlace, alquileno C1-2 de cadena lineal, o alquileno C1-2 de cadena lineal sustituido con amino-alquilo C1-2,
Ar2
es fenilo sustituido con R31 y/o R32, en el que
R31
es flúor, cloro, ciano, amidino, -W-R311, o Het1, en el que
W
es un enlace, o alquileno C1-4,
R311
es -N(R312)R313, en el que
R312
es hidrógeno, alquilo C1-2, alcoxi C1-2-etilo,
R313
es hidrógeno, o alquilo C1-2,
Het1
es pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, o N-(alquil C1-4)-piperazinilo, especialmente pirrolidin-1-ilo o piperidin-3-ilo,
R32
es flúor o cloro,
V
es un enlace,
Har2
es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, o piridilo sustituido con R33, en el que
R33
es -W-R311, en el que
W
es alquileno C1-2,
R311
es -N(R312)R313, en el que
R312
es hidrógeno, o alquilo C1-2,
R313
es hidrógeno;
o en el que, aún más precisamente,
R3
es -U-Ar2, -V-Har2, o 2-amino-fenilo, en el que
U
es un enlace, y
Ar2
es 3-(R31)-fenilo, 4-(R31)-fenilo, o 3-(R31)- o 4-(R31)-fluorofenilo, en el que
R31
es amidino, -W-R311, pirrolidin-1-ilo, o piperidin-3-ilo, en el que
W
es un enlace, metileno, etileno, o 1,1-dimetil-metileno,
R311
es -N(R312)R313, o (2-metoxietil)-amino, en el que
R312
es hidrógeno, o metilo,
R313
es hidrógeno, o metilo, o
U
es metileno, y
Ar2
es 4-(aminometil)-fenilo, o
U
es aminometil-metileno, y
Ar2
es 3,4-diclorofenilo, y
V
es un enlace,
Har2
es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, o piridilo sustituido con R33, en el que
R33
es aminometilo;
o en el que, en particular,
R3
es -U-Ar2, -V-Har2, o 2-amino-fenilo, en el que
U
es un enlace, y
Ar2
es 3-(R31)-fenilo, 4-(R31)-fenilo, o 3-(R31)- o 4-(R31)-fluorofenilo, en el que
R31
es amidino, -W-R311, pirrolidin-1-ilo, o piperidin-3-ilo, en el que
W
es un enlace, y
R311
es -N(R312)R313, o (2-metoxietil)-amino, en el que
R312
es hidrógeno, o metilo,
R313
es metilo,
o, especialmente,
W
es metileno, etileno, o 1,1-dimetil-metileno, y
R311
es -N(R312)R313, en el que
R312
es hidrógeno, o metilo,
R313
es hidrógeno, o
U
es metileno, y
Ar2
es 4-(aminometil)-fenilo, o
U
es aminometil-metileno, y
Ar2
es 3,4-diclorofenilo, y
V
es un enlace,
Har2
es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, o piridilo sustituido con R33, en el que
R33
es aminometilo;
o en el que, más en particular,
R3
es -U-Ar2, o -V-Har2, en el que
U
es un enlace,
Ar2
es 3-(R31)-fenilo, 4-(R31)-fenilo, o 2-fluoro-4-(R31)-fenilo, en el que
R31
es amidino, o -W-R311, en el que
W
es metileno, etileno, o 1,1-dimetil-metileno,
R311
es -N(R312)R313, en el que
R312
es hidrógeno, o metilo,
R313
es hidrógeno,
V
es un enlace,
Har2
es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 6-(R33)-pirid-3-ilo, 6-(R33)-pirid-2-ilo, 2-(R33)-pirid-4-ilo, o 4-(R33)-pirid-2-ilo, en el que
R33
es aminometilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización especial más detallada respectiva de los compuestos de fórmula I según el aspecto a de esta invención se refiere a todas y cada una de las realizaciones 1' a 10', o, especialmente, 12' a 18', en cada una de las cuales R2 es hidrógeno.
Una realización especial detallada en particular (realización 19') de los compuestos de fórmula I según el aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de las fórmulas I, Ia o Ib, que están incluidos en ambas realizaciones 15' y 18', y en las que R2 es hidrógeno.
Otra realización especial detallada en particular (realización 20') de los compuestos de fórmula I según el aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de las fórmulas I, Ia o Ib, que están incluidos en ambas realizaciones 16' y 18', y en las que R2 es hidrógeno.
Otra realización especial detallada más particular (realización 21') de los compuestos de fórmula I según el aspecto a de esta invención se refiere a aquellos compuestos de las fórmulas I, Ia o Ib, que están incluidos en ambas realizaciones 17' y 18', y en las que R2 es hidrógeno.
Una realización a enfatizar de los compuestos de fórmula I según el aspecto a de la presente invención es la realización a. De este modo, los compuestos según el aspecto a de esta invención, que tienen la fórmula Ia, se han de enfatizar dentro del significado de esta invención. En consecuencia, dentro de las realizaciones 1' a 21', se han de enfatizar los compuestos que tienen la fórmula Ia.
Como es manifiesto a partir de las referencias anteriores, se entenderá que las realizaciones mencionadas anteriormente de los compuestos según el aspecto a de la presente invención se refieren no sólo al aspecto a sino también a cualquiera o todos los aspectos b a f.
\newpage
Una realización particular de los compuestos según la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula Ia como se define aquí, en la que
R1
es dibenzofuran-4-ilo,
R2
es hidrógeno,
R3
es -V-Har2, en el que
V
es un enlace directo,
Har2
es piridilo sustituido con aminometilo,
y las sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización particular de los compuestos según la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula Ia como se define aquí, en la que
R1
es dibenzofuran-4-ilo,
R2
es hidrógeno,
R3
es -V-Har2, en el que
V
es un enlace directo,
Har2
es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo o isoindolinilo, con lo que
Har2
está unido, vía un átomo de carbono anular de la porción del anillo bencénico, al resto V del grupo -V-Har2,
y las sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización particular de los compuestos según la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula Ia como se define aquí, en la que
R1
es dibenzofuran-4-ilo,
R2
es hidrógeno,
R3
es -U-Ar2, en el que
U
es un enlace directo,
Ar2
es 3-(aminometil)-fenilo, 4-(aminometil)-fenilo, 3-amidino-fenilo o 4-amidino-fenilo,
y las sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención se pueden preparar, por ejemplo, como se muestra en el esquema de reacción 1 a continuación, y según las siguientes etapas de reacción especificadas, o, particularmente, de una manera como se describe a título de ejemplo en los siguientes ejemplos, o de manera análoga o similar a ellos según procedimientos de preparación o estrategias sintéticas conocidos por la persona experta en la técnica.
Los compuestos de fórmula I, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados mencionados anteriormente, se pueden obtener como se describe según lo siguiente.
En la primera etapa de reacción de la ruta sintética mostrada en el esquema 1, los compuestos de la fórmula V, en la que R2 tiene los significados mencionados anteriormente, y X es -NO_{2} o -N(H)PG1, en el que PG1 es un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo, terc-butoxicarbonilo (Boc), o uno de los mencionados en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T. Greene y P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3ª ed.) o en "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" de P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000), se hacen reaccionar, en una reacción de sustitución nucleófila, con 4,6-dicloropirimidina para dar compuestos correspondientes de fórmula IV. Dicha reacción se puede llevar a cabo de una manera conocida por la persona experta, o como se describe en los siguientes ejemplos.
Los compuestos de fórmula IV se hacen reaccionar con compuestos de fórmula R1-M, en la que R1 tiene los significados mencionados anteriormente y M es un grupo o un átomo adecuado para reaccionar con compuestos de fórmula IV vía una reacción de formación de enlaces CC, para dar los compuestos correspondientes de fórmula III. Dicha reacción de formación de enlaces CC puede ser, por ejemplo, un acoplamiento de Kumada, un acoplamiento de Negishi, un acoplamiento de Hiyama, un acoplamiento de Sonogashira, una reacción de Stille, o, preferiblemente, una reacción de acoplamiento de Suzuki. De esto modo, en el caso de una reacción de acoplamiento de Suzuki, los compuestos de fórmula III son ésteres de ácidos borónicos o, en particular, ácidos borónicos, en los que M es
-B(OH)_{2}.
De forma adecuada, la reacción de Suzuki se lleva a cabo como es conocido por la persona de pericia normal en la técnica, y/o de una manera como se describe más abajo y se especifica a título de ejemplo en los siguientes ejemplos, o de forma análoga o similar a ellos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción 1
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Con más detalle, la reacción de Suzuki mencionada se puede llevar a cabo en disolventes orgánicos solos, por ejemplo en tolueno, benceno, dimetilformamida, o en disolventes etéreos (por ejemplo, dimetoxietano o dioxano) o alcohólicos, o en una mezcla de los mismos, o preferiblemente en una mezcla que comprende un disolvente orgánico (por ejemplo dimetoxietano) y agua, con una base orgánica (por ejemplo trietilamina) o preferiblemente inorgánica (por ejemplo hidróxido de potasio, hidróxido de talio, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, fluoruro de cesio o, en particular, carbonato de potasio o de sodio), en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo un catalizador de níquel o, en particular, de paladio (por ejemplo Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} o Pd(PPh_{3})_{4}), y, opcionalmente, cloruro de litio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 20º a 160ºC, habitualmente 60º a 130ºC durante 10 minutos a 5 días, habitualmente 30 minutos a 24 horas. Ventajosamente, los disolventes usados se desgasifican, y la reacción se lleva a cabo bajo un gas protector.
En la siguiente etapa de reacción, el grupo nitro de los compuestos de fórmula III, en la que X es -NO_{2}, se reduce al grupo amino de los compuestos correspondientes de la fórmula II. Dicha reducción se lleva a cabo de una manera conocida por la persona experta en la técnica, o como se describe en los siguientes ejemplos. Con más detalle, la reducción se lleva a cabo, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica, por ejemplo en presencia de níquel Raney o un catalizador de metal noble tal como paladio, o, en particular, platino sobre carbón activo, en un disolvente
adecuado.
Los compuestos de fórmula III, en la que X es -N(H)PG1, también se pueden convertir en los compuestos correspondientes de fórmula II. Dicha conversión se puede obtener mediante desprotección del grupo protector PG1 de una manera habitual per se para la persona experta, o como se describe en los siguientes ejemplos.
Los compuestos de fórmula II, en la que R1 y R2 tienen los significados mencionados anteriormente, se pueden hacer reaccionar con compuestos de fórmula R3-C(O)-Y, en la que Y es un grupo saliente adecuado, preferiblemente un átomo de cloro, y R3 representa los sustituyentes dados anteriormente, los cuales, si es necesario, se pueden proteger mediante grupos protectores temporales conocidos por la persona en la técnica (tales como, por ejemplo, el grupo protector tercbutoxicarbonilo), para dar, después de la eliminación opcional de dichos grupos protectores temporales, compuestos de fórmula I en la que R1, R2 y R3 tienen los significados mencionados anterior-
mente.
Como alternativa, los compuestos de fórmula I, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados mencionados anteriormente, también se pueden obtener a partir de compuestos de fórmula II, en la que R1 y R2 tienen los significados indicados anteriormente, y compuestos de fórmula R3-C(O)-Y, en la que Y es hidroxilo y R3 representa los sustituyentes dados anteriormente, los cuales, si es necesario, se pueden proteger mediante grupos protectores temporales conocidos por la persona experta en la técnica (tales como, por ejemplo, el grupo protector tercbutoxicarbonilo), mediante reacción con reactivos enlazantes mediante enlaces de amida conocidos por la persona experta en la técnica, y la eliminación opcional subsiguiente de dichos grupos protectores temporales. Los ejemplos de reactivos enlazantes mediante enlaces de amida, conocidos por la persona experta en la técnica, que se pueden mencionar son, por ejemplo, las carbodiimidas (por ejemplo diciclohexilcarbodiimida o, preferiblemente, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), derivados del ácido azodicarboxílico (por ejemplo azodicarboxilato de dietilo), sales de uronio [por ejemplo tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetramtiluronio] y N,N'-carbonildiimidazol. En el alcance de esta invención, los reactivos enlazantes mediante enlaces de amida preferidos son las sales de uronio, y, particularmente, carbodiimidas, preferiblemente hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
Dicha reacción de compuestos de fórmula I con compuestos de fórmula R3-C(O)-Y se puede llevar a cabo de una manera conocida en la técnica, o como se describe en los siguientes ejemplos.
Los compuestos de fórmulas V, R1-M o R3-C(O)-Y son conocidos o se pueden obtener de una manera conocida o de forma análoga o similar a compuestos conocidos en la técnica, o son accesibles como se describe en los siguientes ejemplos o de manera análoga o similar a ellos.
Opcionalmente, los compuestos de la fórmula I también se pueden convertir en compuestos adicionales de la fórmula I mediante métodos conocidos por el experto normal en la técnica. Más específicamente, por ejemplo, a partir de compuestos de la fórmula I en la que
a)
R312 es hidrógeno, se pueden obtener los compuestos de éster correspondientes mediante reacciones de esterificación;
b)
R312 o R313 es hidrógeno, se pueden obtener los compuestos de éter correspondientes mediante reacciones de eterificación;
c)
R312 o R314 es un grupo alcoxi C1-4-carbonilo, tal como, por ejemplo, un grupo terc-butoxicarbonilo, se pueden obtener los compuestos amínicos libres correspondientes mediante eliminación del grupo alcoxi C1-4-carbonilo;
d)
R31 es un grupo ciano, se puede obtener el grupo amidino correspondiente mediante formación de imidoéster y aminación subsiguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los métodos mencionados en a), b), c) y d) se llevan a cabo convenientemente de forma análoga a los métodos conocidos por la persona experta en la técnica, o como se describen a título de ejemplo en los siguientes ejemplos.
Opcionalmente, los compuestos de fórmula I se pueden convertir en sus sales, u, opcionalmente, las sales de los compuestos de fórmula I se pueden convertir en los compuestos libres.
Además, la persona experta en la técnica sabe que, si hay un número de centros reactivos en un compuesto de partida o en un compuesto intermedio, puede ser necesario bloquear temporalmente uno o más centros reactivos mediante grupos protectores, a fin de permitir que la reacción transcurra específicamente en el centro de reacción deseado. En "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene y P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3ª ed.), o en "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" de P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000), por ejemplo, se encuentra una descripción detallada para el uso de un gran número de grupos protectores sobradamente consolidados.
Las sustancias según la invención se aíslan y purifican de manera conocida per se, por ejemplo separando el disolvente mediante destilación a presión reducida y recristalizando en un disolvente adecuado el residuo obtenido, o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación habituales, tales como, por ejemplo, cromatografía en columna sobre un material soporte adecuado.
Las sales se obtienen disolviendo el compuesto libre en un disolvente adecuado (por ejemplo una cetona, tal como acetona, metiletilcetona, o metilisobutilcetona, un éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de bajo peso molecular, tal como etanol o isopropanol) que contiene el ácido o base deseado, o al que entonces se le añade el ácido o base deseado. Las sales se obtienen filtrando, volviendo a precipitar, precipitando con un no disolvente para la sal de adición, o evaporando el disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir en los compuestos libres, los cuales, a su vez, se pueden convertir en sales, mediante alcalinización o mediante acidificación. De esta manera, las sales farmacológicamente inaceptables se pueden convertir en sales farmacológicamente aceptables.
De forma adecuada, las conversiones mencionadas en esta invención se pueden llevar a cabo análoga o similarmente a métodos que son familiares per se para la persona experta en la técnica.
La persona experta en la técnica sabe, en base a su conocimiento y en base a aquellas rutas sintéticas, que se muestran y describen en la descripción de esta invención, cómo encontrar otras posibles rutas sintéticas para los compuestos de fórmula I. Todas estas otras rutas sintéticas posibles también son parte de esta invención.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención. Asimismo, otros compuestos de fórmula I, cuya preparación no se describe explícitamente, se pueden preparar de manera análoga o similar, o de una manera que es conocida per se para la persona experta en la técnica, usando técnicas de procedimiento habituales.
Cualquiera o todos los compuestos de fórmula I según la presente invención que se mencionan, particularmente que se especifican como compuestos finales, en los siguientes ejemplos, así como sus sales o formas libres de sales, son un objeto particularmente interesante de la presente invención.
En los ejemplos, p.f. representa punto de fusión, h representa hora(s), min representa minutos, conc. representa concentrado, Boc representa el grupo tercbutoxicarbonilo, y otras abreviaturas tienen sus significados habituales per se para la persona experta.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos Compuestos finales 1. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-morfolin-4-il-benzamida
Se disolvieron ácido 4-morfolin-4-il-benzoico (228 mg, 1,1 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (148 mg, 1,1 mmoles) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml), y se añadieron hidrocloruro de N'-(3-dimetilamino)propil-N-etilcarbodiimida (632 mg, 3,3 mmoles) y trietilamina (0,46 ml, 3,3 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se disolvió trifluoroacetato de N-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-il)-benceno-1,4-diamina (compuesto A1) (500 mg, 1,1 mmoles) en DMF (5 ml), se añadió más trietilamina (0,15 ml, 1,1 mmoles), y la mezcla anterior se añadió a 0ºC. La mezcla resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente, y se añadió cloroformo (30 ml). El sólido resultante se filtró, se lavó y se secó.
Rendimiento: 257 mg (48%).
p.f.: 335-345ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 3,25 (4 H, m, N(CH_{2})_{2}); 3,76 (4 H, m, O(CH_{2})_{2}); 7,93 (1 H, s, C_{5}-H); 8,29 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,31 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,35 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,77 (1 H, s, C_{2}-H); 9,87 (1 H, s, NH); 9,96 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 47,26 (N(CH_{2})_{2}); 65,81 (O(CH_{2})_{2}); 105,25 (C_{5}); 152,79 (C_{2}); 155,02 (C_{6}); 156,82 (C_{benzofurano}); 157,98 (C_{4}); 160,61 (C_{benzofurano}); 164,38 (CO-NH).
\newpage
2. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-dimetilamino-benzamida
A una disolución de trifluoroacetato de N-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-il)-benceno-1,4-diamina (compuesto A1) (500 mg, 1,1 mmoles) en piridina (10 ml) se añadió a 10ºC cloruro de 4-dimetilaminobenzoilo (288 mg, 1,21 mmoles) en porciones. Después de 14 h a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó, y el producto bruto se purificó mediante cristalización.
Rendimiento: 47%.
p.f.: 285-300ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 3,01 (6 H, m, N(CH_{3})_{2}); 7,97 (1 H, s, C_{5}-H); 8,20 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,25 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,40 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,92 (1 H, s, C_{2}-H); 10,02 (1 H, s, NH); 11,40 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 39,71 (N(CH_{3})_{2}); 105,65 (C_{5}); 151,89 (C_{2}); 152,43 (C_{6}); 154,29 (C_{benzofurano}); 155,09 (C_{4}); 160,79 (C_{benzofurano}); 164,73 (CO-NH).
Excepto que se señale de otro modo, los siguientes compuestos se preparan análogamente al ejemplo de acoplamiento de amidas anterior (Ejemplo 1) partiendo del compuesto A1 y los derivados de ácido benzoico apropiados conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
3. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida
p.f.: 270-274ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 2,26 (3 H, s, CH_{3}); 2,45 (s); 3,30 (2 H, s), 3,56 (2 H, s), 7,94 (1 H, s, C_{5}-H); 8,25 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,32 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,38 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,78 (1 H, s, C_{2}-H); 9,88 (1 H, s, NH); 10,20 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 45,09 (CH_{3}); 51,96, 54,28, 61,30 (NCH_{2}); 105,51 (C_{5}); 152,93 (C_{2}); 155,02 (C_{6}); 156,86 (C_{benzofurano}); 157,96 (C_{4}); 160,59 (C_{benzofurano}); 164,74 (CO-NH).
\vskip1.000000\baselineskip
4. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2-(4-dimetil-amino-fenil)acetamida
p.f.: >260ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 2,86 (6 H, s, N(CH_{3})_{2}); 3,49 (2 H, s, CH_{2}); 7,88 (1 H, s, C_{5}-H); 8,22 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,30 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,36 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,75 (1 H, s, C_{2}-H); 9,80 (1 H, s, NH); 10,01 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 40,25 (N(CH_{3})_{2}); 42,42 (CH_{2}); 105,41 (C_{5}); 152,91 (C_{2}); 154,99 (C_{6}); 156,82 (C_{benzofurano}); 157,95 (C_{4}); 160,60 (C_{benzofurano}); 169,12 (CO-NH).
\vskip1.000000\baselineskip
5. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2-dimetilamino-benzamida
p.f.: 246-249ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 2,81 (6 H, m, N(CH_{3})_{2}); 7,92 (1 H, s, C_{5}-H); 8,24 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,36 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,39 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,77 (1 H, s, C_{2}-H); 9,86 (1 H, s, NH); 11,27 (1H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 43,81 (N(CH_{3})_{2}); 105,45 (C_{5}); 152,94 (C_{2}); 155,01 (C_{6}); 156,86 (C_{benzofurano}); 157,97 (C_{4}); 160,63 (C_{benzofurano}); 165,09 (CO-NH).
\vskip1.000000\baselineskip
6. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-pirrolidin-1-ilbenzamida
p.f.: 250-255ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 2,00 (4 H, m, (CH_{2})_{2}); 3,30 (4 H, m, N(CH_{2})_{2}); 7,92 (1 H, s, C_{5}-H); 8,23 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,32 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,38 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,78 (1 H, s, C_{2}-H); 9,86 (1 H, s, NH); 10,08 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 24,93 ((CH_{2})_{2}); 47,31 (N(CH_{2})_{2}); 105,50 (C_{5}); 152,92 (C_{2}); 155,01 (C_{6}); 156,86 (C_{benzofurano}); 157,97 (C_{4}); 160,58 (C_{benzofurano}); 165,63 (CO-NH).
\vskip1.000000\baselineskip
7. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
p.f.: 323-325ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 7,92 (1 H, s, C_{5}-H); 8,24 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,30 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,37 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,78 (1 H, s, C_{2}-H); 9,87 (1 H, s, NH); 10,24 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 105,51 (C_{5}); 152,93 (C_{2}); 155,02 (C_{6}); 156,88 (C_{benzofurano}); 157,96 (C_{4}); 160,58 (C_{benzofurano}); 164,89 (CO-NH).
\vskip1.000000\baselineskip
8. 4-terc-Butil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
p.f.: 261-263ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 1,34 (9 H, s, C(CH_{3})_{3}); 7,92 (1 H, s, C_{5}-H); 8,25 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,36 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,38 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,78 (1 H, s, C_{2}-H); 9,86 (1 H, s, NH); 10,16 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 30,92 (C(CH_{3})_{3}); 105,51 (C_{5}); 153,95 (C_{2}); 155,02 (C_{6}); 156,86 (C_{benzofurano}); 157,97 (C_{4}); 160,59 (C_{benzofurano}); 164,84 (CO-NH).
\vskip1.000000\baselineskip
9. 3,4-Dicloro-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
p.f.: 317-321ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 7,93 (1 H, s, C_{5}-H); 8,23 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,32 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,38 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,79 (1 H, s, C_{2}-H); 9,90 (1 H, s, NH); 10,39 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm =105,63 (C_{5}); 152,94 (C_{2}); 155,02 (C_{6}); 156,92 (C_{benzofurano}); 157,96 (C_{4}); 160,55 (C_{benzofurano}); 162,48 (CO-NH).
\vskip1.000000\baselineskip
10. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-dimetilamino-benzamida
A una disolución de la sal del ácido trifluoroacético de la N-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-il)-benceno-1,4-diamina (compuesto A1) (500 mg, 1,1 mmoles) en piridina (10 ml) se añadió a 10ºC cloruro de 3-dimetilaminobenzoilo (288 mg, 1,21 mmoles) en porciones. Después de 14 h a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó, y el producto bruto se purificó mediante cristalización.
Rendimiento: 32%.
p.f.: 225-232ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 3,01 (6 H, s, N(CH_{3})_{2}); 7,92 (1 H, s, C_{5}-H); 8,22 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,38 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,41 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,92 (1 H, s, C_{2}-H); 10,27 (1 H, s, NH); 10,93 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 40,79 (N(CH_{3})_{2}); 105,64 (C_{5}); 152,55 (C_{2}); 155,08 (C_{6}); 155,28 (C_{benzofurano}); 157,97 (C_{4}); 160,79 (C_{benzofurano}); 165,47 (CO-NH).
Excepto que se señale de otro modo, los siguientes compuestos se preparan análogamente al ejemplo de acoplamiento de amidas anterior (Ejemplo 1) partiendo del compuesto A1 y los derivados de ácido benzoico apropiados conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
11. N-(4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-isonicotinamida
p.f.: 283-295ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 7,93 (1 H, s, C_{5}-H); 828 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,30 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,36 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,78 (1 H, s, C_{2}-H); 9,92 (1 H, s, NH); 10,50 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 105,64 (C_{5}); 152,94 (C_{2}); 155,02 (C_{6}); 156,92 (C_{benzofurano}); 157,95 (C_{4}); 160,54 (C_{benzofurano}); 163,28 (CO-NH).
\vskip1.000000\baselineskip
12. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-dimetilaminometil-benzamida
p.f.: 299ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 2,19 (6 H, s, N(CH_{3})_{2}); 3,49 (2 H, s, CH_{2}); 7,93 (1 H, s, C_{5}-H); 8,25 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,32 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,38 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,78 (1 H, s, C_{2}-H); 9,87 (1 H, s, NH); 10,20 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 44,87 (N(CH_{3})_{2}); 62,79 (CH_{2}); 105,52 (C_{5}); 152,93 (C_{2}); 155,02 (C_{6}); 156,87 (C_{benzofurano}); 157,97 (C_{4}); 160,59 (C_{benzofurano}); 164,73 (CO-NH).
\vskip1.000000\baselineskip
13. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-morfolin-4-ilmetil-benzamida
p.f.: > 250ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 2,37 (4 H, d); 3,29 (2 H, s); 3,58 (4 H, m, OCH_{2}); 7,92 (1 H, s, C_{5}-H); 8,23 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,32 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,38 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,78 (1 H, s, C_{2}-H); 9,87 (1 H, s, NH); 10,20 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 53,10; 61,88; 66,08 105,55 (C_{5}); 152,94 (C_{2}); 155,03 (C_{6}); 156,89 (C_{benzofurano}); 157,99 (C_{4}); 160,60 (C_{benzofurano}); 164,76 (CO-NH).
\vskip1.000000\baselineskip
14. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-(4-metilpiperazin-1-il)-benzamida
p.f.: 304-319ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 2,22 (3 H, s, CH_{3}); 2,45 (4 H, m, CH_{2}); 7,02 (1 H, d); 7,88 (1 H, s); 8,24 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,31 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,38 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,77 (1 H, s, C_{2}-H); 9,85 (1 H, s, NH); 9,93 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 45,67; 46,90; 54,29; 105,41 (C_{5});152,64 (C_{2}); 155,01 (C_{6}); 156,83 (C_{benzofurano}); 157,97 (C_{4}); 160,60 (C_{benzofurano}); 164,39 (CO-NH).
\vskip1.000000\baselineskip
15. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-6-morfolin-4-il-nicotinamida
p.f.: 310-312ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 3,60 (4 H, m, N(CH_{2})_{2}); 3,72 (4 H, m, O(CH_{2})_{2}); 7,93 (1 H, s, C_{5}-H); 8,24 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,31 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,36 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,77 (1 H, s, C_{2}-H); 9,87 (1 H, s, NH); 10,04 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 44,65 (N-CH_{2}); 65,76 (O-CH_{2}); 105,35 (C_{5}); 152,92 (C_{2}); 155,02 (C_{6}); 156,84 (C_{benzofurano}); 157,97 (C_{4}); 159,69 (C_{benzofurano}); 163,37 (CO-NH).
\vskip1.000000\baselineskip
16. N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-[3-metoxi-1-(2-metoxietil)-propil]-benzamida
p.f.: 186-188ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
17. N-(4-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-bencil}-carbamato de terc-butilo
p.f.: 311-321ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
18. N-{2-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-carbamato de terc-butilo
p.f.: >340ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
19. N-{3-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-carbamato de terc-butilo
p.f.: 215-218ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
20. 3-(4-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
p.f.: 259-261ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
21. N-(4-{[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-metil}-fenil)-carbamato de terc-butilo
p.f.: > 320ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 1,47 (9 H, s, C(CH_{3})_{3}); 3,56 (2 H, s, (CH_{2})); 7,88 (1 H, s, C_{5}-H); 8,22 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,30 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,36 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,75 (1 H, s, C_{2}-H); 9,81 (1 H, s, NH); 10,07 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 28,11 (C(CH_{3})_{3}); 42,56 (CH_{2}); 78,74 (C(CH_{3})_{3}); 105,45 (C_{5}); 152,46 (C_{2}); 155,00 (C_{6}); 156,82 (C_{benzofurano}); 157,59 (C_{4}); 160,59 (C_{benzofurano}); 168,63 (CO-NH).
\vskip1.000000\baselineskip
22. N-(3-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-bencil}-carbamato de terc-butilo
p.f.: 237ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 1,41 (9 H, s, C(CH_{3})_{3}); 4,22 (2 H, d, (CH_{2})); 7,92 (1 H, s, C_{5}-H); 8,23 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,30 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,36 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,78 (1 H, s, C_{2}-H); 9,87 (1 H, s, NH); 10,23 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 28,22 (C(CH_{3})_{3}); 43,23 (CH_{2}); 77,76 (C(CH_{3})_{3}); 105,54 (C_{5}); 152,93 (C_{2}); 155,01 (C_{6}); 156,88 (C_{benzofurano}); 157,97 (C_{4}); 160,60 (C_{benzofurano}); 164,96 (CO-NH).
\vskip1.000000\baselineskip
23. N-(2-(4-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]fenil}-etil)-carbamato de terc-butilo
p.f.: >250ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 1,38 (9 H, s, C(CH_{3})_{3}); 2,77 (2 H, t); 3,17 (2 H, d, (N-CH_{2})); 6,90 (1 H, t, NH); 7,91 (1 H, s, C_{5}-H); 8,23 (1 H, d, C_{benzofurano}-H) 8,31 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,37 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,78 (1 H, s, C_{2}-H); 9,87 (1 H, s, NH); 10,16 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 28,23 (C(CH_{3})_{3}); 35,23 (CH_{2}); 41,17 (N-CH_{2}); 77,40 (C(CH_{3})_{3}); 105,51 (C_{5}); 152,93 (C_{2}); 155,02 (C_{6}); 156,86 (C_{benzofurano}); 157,97 (C_{4}); 160,59 (C_{benzofurano}); 164,70 (CO-NH).
\vskip1.000000\baselineskip
24. N-(2-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-piridin-4-ilmetil}-carbamato de terc-butilo
p.f.: 245ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 1,41 (9 H, s, C(CH_{3})_{3}); 4,22 (2 H, d, (CH_{2})); 7,92 (1 H, s, C_{5}-H); 8,23 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,30 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,36 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,78 (1 H, s, C_{2}-H); 9,87 (1 H, s, NH); 10,23 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 28,22 (C(CH_{3})_{3}); 43,23 (CH_{2}); 77,76 (C(CH_{3})_{3}); 105,54 (C_{5}); 152,93 (C_{2}); 155,01 (C_{6}); 156,88 (C_{benzofurano}); 157,97 (C_{4}); 160,60 (C_{benzofurano}); 164,96 (CO-NH).
Excepto que se señale de otro modo, los siguientes compuestos se preparan análogamente al ejemplo de acoplamiento de amidas anterior (Ejemplo 1) partiendo del compuesto A2 y los derivados de ácido benzoico apropiados conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
25. {4-[3-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-bencil}-carbamato de terc-butilo
p.f.: 233-236ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
26. N-(2-(4-[3-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-etil)-carbamato de terc-butilo
p.f.: 239-241ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
27. N-(2-[3-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-carbamato de terc-butilo
p.f.: amorfo
\vskip1.000000\baselineskip
28. {3-[3-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-carbamato de terc-butilo
p.f.: 160-163ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
29. N-{3-[3-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-bencil)-carbamato de terc-butilo
p.f.: 216-219ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
30. N-{4-[3-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-carbamato de terc-butilo
p.f.: 214ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
31. N-{4-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-bencil}-metil-carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amidas anterior (Ejemplo 1) partiendo del compuesto A1 y el compuesto D1.
p.f.: 225-230ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
32. {5-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-piridin-2-ilmetil}-carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amidas anterior (Ejemplo 1) partiendo del compuesto A1 y el compuesto D2.
\vskip1.000000\baselineskip
33. {4-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-piridin-2-ilmetil}-carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amidas anterior (Ejemplo 1) partiendo del compuesto A1 y el compuesto D3.
\vskip1.000000\baselineskip
34. (4-{[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-metil}-bencil)-carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amidas anterior (Ejemplo 1) partiendo del compuesto A1 y el compuesto D4.
p.f.: 238-240ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
35. N-{4-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-4-metil-fenilcarbamoil]-bencil}-carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amidas anterior (Ejemplo 1) partiendo del compuesto A3 y el derivado de ácido benzoico apropiado conocido en la técnica.
p.f.: 200-205ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
36. N-(1-4-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-1-metil-etil)-carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amidas anterior (Ejemplo 1) partiendo del compuesto A1 y el compuesto D5.
\vskip1.000000\baselineskip
37. N-(2-{3-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-etil)-carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amidas anterior (Ejemplo 1) partiendo del compuesto A1 y el compuesto D6.
p.f.: 235-238ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
38. {4-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-(2-metoxietil)-carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amidas anterior (Ejemplo 1) partiendo del compuesto A1 y el compuesto D7.
p.f.: 228-231ºC (descomposición).
\vskip1.000000\baselineskip
39. N-{4-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-3-fluorobencil}carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amidas anterior (Ejemplo 1) partiendo del compuesto A1 y el compuesto D8.
Rendimiento: 163 mg (25%).
p.f.: 255ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
40. {6-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-piridin-2-ilmetil}-carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amidas anterior (Ejemplo 1) partiendo del compuesto A1 y el compuesto D9.
p.f.: 195-197ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
41. N-{5-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-piridin-3-ilmetil}-carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amidas anterior (Ejemplo 1) partiendo del compuesto A1 y el compuesto D10.
\vskip1.000000\baselineskip
42. N-[3-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-dimetilamino-benzamida
A una disolución de trifluoroacetato de N-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-il)-benceno-1,3-diamina (compuesto A2) (500 mg, 1,1 mmoles) en piridina (10 ml) se añadió a 10ºC cloruro de 4-dimetilaminobenzoilo (222 mg, 1,21 mmoles) en porciones. Después de 2 días a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó, y el producto bruto se purificó mediante cristalización.
Rendimiento: 33%.
p.f.: > 250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
43. N-[3-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-dimetilaminometil-benzamida
El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amidas anterior (Ejemplo 1) partiendo del compuesto A2 y el derivado de ácido benzoico apropiado conocido en la técnica.
p.f.: 240-242ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
44. 3-Ciano-N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amidas anterior (Ejemplo 1) partiendo del compuesto A1 y el derivado de ácido benzoico apropiado conocido en la técnica.
p.f.: 285-290ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
45. 3-Carbamimidoil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
3-Ciano-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida (compuesto 44) (275 mg, 0,57 mmoles) disuelto en dioxano (60 ml) y metanol (20 ml) se enfrió hasta 0-5ºC, y se añadió HCl gaseoso. Después de 0,5 h, la mezcla se evaporó, al residuo se añadió metanol (10 ml) y (NH_{4})_{2}CO_{3} (0,50 g, 0,52 mmoles), y la mezcla se agitó durante 48 h. Después de neutralizar con ácido clorhídrico acuoso/isopropanol, el producto se purificó con cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice.
Rendimiento: 56 mg.
p.f.: 300-306ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
46. 4-Ciano-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amidas anterior (Ejemplo 1) partiendo del compuesto A1 y el derivado de ácido benzoico apropiado conocido en la técnica.
p.f.: > 250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
47. 4-Carbamimidoil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 45 partiendo del compuesto 46.
p.f.: 213-219ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
48. N-[3-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-dimetilamino-benzamida
A una disolución de trifluoroacetato de N-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-il)-benceno-1,3-diamina (compuesto A2) (500 mg, 1,1 mmoles) en piridina (10 ml) se añadió a 10ºC cloruro de 3-dimetilaminobenzoilo HCl (288 mg, 1,21 mmoles) en porciones. Después de 48 h a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida.
Rendimiento: 25%.
p.f.: 245-251ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
49. Trifluoroacetato de 4-aminometil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
N-{4-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-bencil}-carbamato de terc-butilo (compuesto 17) (200 mg, 0,34 mmoles) se agitó en una mezcla de 0,5 ml de ácido trifluoroacético (TFA)/diclorometano (5 ml) toda la noche. El sólido resultante se filtró, se lavó y se secó.
Rendimiento: 40%.
p.f.: 155-165ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 4,14 (2 H, m, CH_{2}-NH_{2}); 7,90 (1 H, s, C_{5}-H); 8,26 (3 H, m, C_{benzofurano}-H); 8,32 (2 H, bs, CH_{2}-NH_{2}); 8,82 (1 H, s, C_{2}-H); 10,08 (1 H, s, NH); 10,29 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 41,89 (CH_{2}-NH_{2}); 105,61 (C_{5}); 152,85 (C_{2}); 155,03 (C_{6}); 155,93 (C_{benzofurano}); 157,41 (C_{4}); 160,61 (C_{benzofurano}); 164,28 (CO-NH).
Excepto que se señale de otro modo, los siguientes compuestos se preparan análogamente al Ejemplo 49 partiendo de los compuestos protegidos con Boc apropiados 17 a 41, o A4 a A6.
\vskip1.000000\baselineskip
50. Trifluoroacetato de 2-amino-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
p.f.: 136-138ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 7,86 (1 H, s, C_{5}-H); 8,24 (2 H, dd, C_{benzofurano}-H); 8,37 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,87 (1 H, s, C_{2}-H); 10,09 (1 H, s, NH); 10,40 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 105,41 (C_{5}); 152,69 (C_{2}); 155,05 (C_{6}); 156,26 (C_{benzofurano}); 158,05 (C_{4}); 160,76 (C_{benzofurano}); 167,13 (CO-NH).
\newpage
51. Trifluoroacetato de 3-amino-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
p.f.: 140-147ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 7,86 (1 H, s, C_{5}-H); 8,26 (2 H, dd, C_{benzofurano}-H); 8,35 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,68 (1 H, s, C_{2}-H); 10,25 (1 H, s, NH); 10,35 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 105,52 (C_{5}); 152,73 (C_{2}); 154,30 (C_{6}); 155,05 (C_{benzofurano}); 156,50 (C_{4}); 160,72 (C_{benzofurano}); 164,99 (CO-NH).
\vskip1.000000\baselineskip
52. Trifluoroacetato de N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-piperidin-3-il-benzamida
p.f.: 140-147ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 1,81 (2 H, m); 1,92 (2 H, m); 3,08 (3 H, m); 3,36 (2 H, m); 7,89 (1 H, s, C_{5}-H); 8,29 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,31 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,36 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,84 (1 H, s, C_{2}-H); 10,27 (2 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 22,29; 29,35; 43,00; 47,59; 105,56 (C_{5}); 152,80 (C_{2}); 155,05 (C_{6}); 155,20
(C_{benzofurano}); 157,02 (C_{4}); 160,67 (C_{benzofurano}); 164,60 (CO-NH).
\vskip1.000000\baselineskip
53. Trifluoroacetato de 2-(4-amino-fenil)-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-acetamida
p.f.: 125-130ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 3,68 (2 H, s, CH_{2}); 7,85 (1 H, s, C_{5}-H); 8,25 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,29 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,34 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,82 (1 H, s, C_{2}-H); 10,22 (2 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 42,44 (CH_{2}); 105,51 (C_{5}); 152,73 (C_{2}); 155,05 (C_{6}); 156,59 (C_{benzofurano}); 160,70 (C_{benzofurano}); 168,26 (CO-NH).
\vskip1.000000\baselineskip
54. Trifluoroacetato de 3-aminometil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
p.f.: 238-240ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 4,16 (2 H, d, (CH_{2})); 7,90 (1 H, s, C_{5}-H); 8,30 (6 H, m, C_{benzofurano}-H); 8,83 (1 H, s, C_{2}-H); 10,18 (1 H, s, NH); 10,34 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm (señales características) = 42,11 (CH_{2}); 105,61 (C_{5}); 152,83 (C_{2}); 155,05 (C_{6}); 155,51 (C_{benzofurano}); 157,70 (C_{4}); 160,66 (C_{benzofurano}); 164,54 (CO-NH).
\vskip1.000000\baselineskip
55. Trifluoroacetato de 4-(2-amino-etil)-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
p.f.: 202ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 2,94 (2 H, m); 3,05 (2 H, m, (N-CH_{2})); 7,90 (1 H, s, C_{5}-H); 8,19 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,35 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,86 (1 H, s, C_{2}-H); 10,28 (1 H, s, NH); 10,56 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 32,85 (CH_{2}); 39,62 (N-CH_{2}); 105,57 (C_{5}); 152,93 (C_{2}); 153,33; 155,08 (C_{6}); 155,97 (C_{benzofurano}); 157,82 (C_{4}); 160,77 (C_{benzofurano}); 164,65 (CO-NH).
\vskip1.000000\baselineskip
56. Trifluoroacetato de 4-aminometil-piridin-2-carbonsäure-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida
p.f.: 211ºC (descomposición).
\vskip1.000000\baselineskip
57. Trifluoroacetato de 4-aminometil-N-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
p.f.: 114ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
58. Trifluoroacetato de 4-(2-amino-etil)-N-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
p.f.: 87-90ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
59. Trifluoroacetato de 2-amino-N-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
p.f.: 140-150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
60. Trifluoroacetato de 3-amino-N-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
p.f.: 150-153ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
61. Trifluoroacetato de 3-aminometil-N-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
p.f.: 150-156ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
62. Trifluoroacetato de 4-amino-N-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
p.f.: 185-188ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
63. Trifluoroacetato de N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-metilaminometil-benzamida
p.f.: 130-140ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
64. Trifluoroacetato de 6-aminometil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-nicotinamida
p.f.: 145-150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
65. Trifluoroacetato de 2-aminometil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-isonicotinamida
p.f.: 248-250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
66. Trifluoroacetato de 2-(4-aminometil-fenil)-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-acetamida
p.f.: 251-255ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
67. Trifluoroacetato de 4-aminometil-N-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-4-metil-fenil]-benzamida
p.f.: 180-185ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
68. Trifluoroacetato de 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-carbonsäure-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida
p.f.: 153-157ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
69. Trifluoroacetato de 4-(1-amino-1-metil-etil)-N-(4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
p.f.: espuma.
\vskip1.000000\baselineskip
70. Trifluoroacetato de 3-(2-amino-etil)-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida
p.f.: 237-239ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
71. Trifluoroacetato de N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-(2-metoxietilamino)benzamida
p.f.: > 250ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
72. 4-Aminometil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2-fluorobenzamida
p.f.: >200ºC (descomposición).
\vskip1.000000\baselineskip
73. 6-Aminometil-piridin-2-carbonsäure-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida
p.f.: 183-186ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
74. 5-Aminometil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-nicotinamida
p.f.: 184ºC (descomposición).
\vskip1.000000\baselineskip
75. Trifluoroacetato de 3-amino-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida
p.f.: 195-205ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
76. Trifluoroacetato de 3-amino-N-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2-(3,4-diclorofenil)-propionamida
p.f.: 138-145ºC.
Partiendo de los compuestos de partida apropiados que se mencionan aquí, que son conocidos por la técnica o que son accesibles de una manera conocida en la técnica, los siguientes ejemplos se pueden preparar de forma análoga o similar a los ejemplos descritos:
\vskip1.000000\baselineskip
77. Trifluoroacetato de la [4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida del ácido 5-aminometil-piridin-2-carboxílico
p.f.: 164-170ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
78. Trifluoroacetato de la [4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-carboxílico
p.f.: 146ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de partida A1. Trifluoroacetato de N-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-il)-benceno-1,4-diamina
N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]carbamato de terc-butilo (compuesto B1) (5,0 g, 11,1 mmoles) se agitó en una mezcla de 5 ml de ácido trifluoroacético (TFA) y 50 ml de diclorometano a temperatura ambiente durante 6 h. El sólido se filtró y se lavó con diclorometano.
Rendimiento: 3,8 g (77%).
p.f.: 215-220ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 7,95 (1 H, s, C_{5}-H); 8,24 (1 H, d, C_{bezofurano}-H); 8,31 (1 H, d, C_{bezofurano}-H); 8,35 (1 H, d, C_{bezofurano}-H); 8,85 (1 H, s, C_{2}-H); 10,43 (2 H, s, NH_{2}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 105,17 (C_{5}); 111,53; 114,06; 116,94; 118,44; 119,68; 121,20; 122,76; 122,89; 123,33; 123,47; 124,71; 126,62; 127,49; 127,97; 138,04; 152,81; 154,89; 155,10; 157,92 (q, CF_{3}COOH); 161,02.
\vskip1.000000\baselineskip
A2. Trifluoroacetato de N-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-il)-benceno-1,3-diamina
El compuesto se preparó análogamente al ejemplo anterior (Ejemplo A1).
p.f.: 142-146ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A3. N*3*-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-il)-4-metil-benzol-1,3-diamina
Se disolvió (6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-il)-(2-metil-5-nitro-fenil)-amina (compuesto B3) (820 mg, 2,07 mmoles) en DMF (50 ml), se añadió Pt/C (164 mg, Pt al 10%), y la mezcla se hidrogenó durante 20 h. Después de un tratamiento estándar, el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida.
Rendimiento: 422 mg (56%).
p.f.: 255-257ºC.
Excepto que se señale de otro modo, los siguientes compuestos A4 y A5 se preparan análogamente al ejemplo de acoplamiento de amidas anterior (Ejemplo 1) partiendo del compuesto A1 y los derivados de ácido benzoico apropiados conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
A4. 7-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo
p.f.: 235-238ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A5. N-[2-(4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil)-2-(3,4-diclorofenil)-etil]-carbamato de terc-butilo
p.f.: 208-214ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A6. N-[2-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-2-(3,4-diclorofenil)-etill]-carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo de acoplamiento de amidas anterior (Ejemplo 1) partiendo del compuesto A2 y el derivado de ácido benzoico apropiado conocido en la técnica.
p.f.: 90-95ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
B1. N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]carbamato de terc-butilo
Se calentó N-[4-(6-cloropirimidin-4-ilamino)-fenil]-carbamato de terc-butilo (compuesto C1) (10,1 g, 31 mmoles) y ácido 4-dibenzofurano-boronic (9,96 g, 47 mmoles) en dimetoxietano (500 ml) en una atmósfera inerte con dicloro-bis(triciclohexilfosfina)-paladio(II) (2,28 g, 3,1 mmoles) y una disolución acuosa de Na_{2}CO_{3} (32,8 g en 310 ml de agua) durante 4 h a 80ºC. Después de evaporar y extraer el residuo, el producto se purificó mediante cristalización.
Rendimiento: 9,5 g (67%).
p.f.: 222-226ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 1,49 (9 H, s, (CH_{3})_{3}); 7,87 (1 H, s, C_{5}-H); 8,24 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,30 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,35 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,73 (1 H, s, C_{2}-H); 9,27 (1 H, s, NH); 9,73 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 28,15 (C(CH_{3})_{3}); 78,70 (C(CH_{3})_{3}); 105,17 (C_{5}); 111,39; 118,51; 120,71; 120,86; 121,30; 121,59; 122,85; 123,15; 123,29; 124,47; 126,52; 127,71; 133,86; 134,48; 152,56; 152,92; 155,00; 156,72; 157,95; 160,71.
\vskip1.000000\baselineskip
B2. [3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-carbamato de terc-butilo
El compuesto se preparó análogamente al para ejemplo anterior (Ejemplo B1).
p.f.: 234-250ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 1,52 (9 H, s; (C(CH_{3})_{3}); 7,17 (2 H, m); 8,22 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,27 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,45 (1 H, d, C_{benzofurano}-H); 8,76 (1 H, s); 9,77 (1 H, s, NH); 9,82 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 27,85 (C(CH_{3})_{3}); 78,47 (C(CH_{3})_{3}); 105,77 (C_{2}); 152,48; 153,25; 155,28
(C_{benzofurano}); 156,99 (C_{benzofurano}); 157,70; 160,99 (C_{benzofurano}).
\vskip1.000000\baselineskip
B3. (6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-il)-(2-metil-5-nitro-fenil)-amina
Se agitó una disolución acuosa de Na_{2}CO_{3} (11,0 g, 104 mmoles de carbonato en 104 ml de agua) con (6-cloropirimidin-4-il)-(2-metil-5-nitro-fenil)-amina (compuesto C3) (2,80 g, 10,6 mmoles), ácido 4-dibenzofuranbóronico (3,36 g, 15,9 mmoles) y dicloruro de bistrifenilfosfinapaladio (0,74 g, 1,1 mmoles) en etilenglicoldimetiléter (168 ml). La mezcla se calentó hasta 80ºC. Después de 1 h, la mezcla se enfrió y se filtró. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice.
Rendimiento: 2,00 g (48%).
p.f.: 210-213ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
C1. N-[4-(6-cloropirimidin-4-ilamino)-fenil]carbamato de terc-butilo
Se calentó 4,6-dicloropirimidina (14,89 g, 0,1 moles), N-Boc-1,4-fenilendiamina (20,83 g, 0,1 moles) y diisopropiletilamina (17,11 ml, 0,1 moles) en n-butanol (160 ml) durante 20 h a 90ºC. Después de evaporar, el residuo se extrajo y se purificó mediante cristalización.
Rendimiento: 25,5 g (80%).
p.f.: 165-166ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 1,47 (9 H, s, (CH_{3})_{3}); 6,89 (1 H, s, C_{5}-H); 7,43 (4 H, s, Ar); 8,40 (1 H, s, C_{2}-H); 9,28 (1 H, s, NH); 9,69 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 28,11 (C(CH_{3})_{3}); 79,01 (C(CH_{3})_{3}); 103,93 (C_{5}); 118,44; 121,30; 132,65; 135,22; 152,47; 157,52; 158,14; 161,02.
\vskip1.000000\baselineskip
C2. [3-(6-Cloropirimidin-4-ilamino)-fenil]-carbamato de terc-butilo
Partiendo del compuesto de partida apropiado, el compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo C1.
p.f.: 107-111ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 1,48 (9 H, s; (C(CH_{3})_{3}); 6,80 (1 H, s); 7,11 (1 H, d); 7,22 (1 H, t); 7,37 (1 H, d); 7,68 (1 H, s); 8,44 (1 H, s); 9,37 (1 H, s, NH); 9,81 (1 H, s, NH).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta/ppm = 28,09 (C(CH_{3})_{3}); 78,89 (C(CH_{3})_{3}); 104,56 (C_{2}); 110,08; 113,23; 114,23; 128,67; 138,80; 139,76; 152,40; 157,63; 158,06; 160,97.
\vskip1.000000\baselineskip
C3. (6-Cloropirimidin-4-il)-(2-metil-5-nitro-fenil)-amina
Se calentó 4,6-dicloropirimidina (5,37 g, 36,0 mmoles) y 2-metil-5-nitroanilina (5,48 g, 36,0 mmoles) en n-butanol (58 ml) con diisopropiletilamina (4,66 g, 36 mmoles) durante 3 días a 110ºC. La mezcla se evaporó, y el producto se purificó mediante métodos estándar.
Rendimiento: 3,1 g (27%).
p.f.: 128-130ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
D1. Ácido 4-[(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-benzoico
A ácido 4-metilaminometil-benzoico (compuesto E1) (2,55 g, 15,4 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) (93 ml) se añaden trietilamina (1,72 g, 17,0 mmoles) y anhídrido de Boc (Boc_{2}O) (4,04 g, 18,5 mmoles). Después de 1 h a temperatura ambiente, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida.
Rendimiento: 1,5 g (37%).
p.f.: 131-133ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
D2. Ácido 6-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-nicotínico
A una disolución de hidrocloruro del ácido 6-aminometil-nicotínico (compuesto E2) (5,35 g, 28,3 mmoles) en NaOH 1N acuoso (60 ml) y terc-butanol (40 ml) se añade anhídrido de Boc (Boc_{2}O) (6,20 g, 28,4 mmoles), y la mezcla se agitó toda la noche. Después de evaporar los disolventes, el producto se aisló mediante métodos estándar.
Rendimiento: 3,57 g (50%).
p.f.: 145-147ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
D3. Ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-isonicotínico
Partiendo del compuesto E3, el compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo D2. p.f.: 207ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
D4. Ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-fenil]-acético
Partiendo del compuesto de partida apropiado conocido en la técnica, el compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo D2.
p.f.: 89-91ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
D5. Ácido 4-(1-terc-butoxicarbonilamino-1-metil-etil)-benzoico
Partiendo del compuesto E4, el compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo D2.
p.f.: 205-208ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
D6. Ácido 3-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-benzoico
Se disolvió 3-cianometil-benzoato de etilo (compuesto E5) (7,15 g, 41 mmoles) en etanol (200 ml) y ácido clorhídrico concentrado (5 ml), se añadió Pd/C (2 g), y la mezcla se hidrogenó a 3 bares de presión de hidrógeno durante 24 h. Después, la mezcla se filtró, se evaporó, y el residuo se trató con metanol (120 ml) y NaOH 2N acuoso (50 ml, 0,1 moles), y se calentó 6 h a 40ºC, se filtró, y el filtrado se trató con ácido clorhídrico acuoso 2N (32 ml, 64 mmoles). Se añadieron anhídrido de Boc (Boc_{2}O) (9,81 g, 45 mmoles) y terc-butanol, y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó, el residuo se extrajo con diclorometano/acetato de etilo (1:1, 3 x 30 ml) y agua. Después de la evaporación, la fase orgánica se purificó mediante cromatografía ultrarrápida.
Rendimiento: 1,73 g (16%).
p.f.: 121-123ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
D7. Ácido 4-[terc-butoxicarbonil-(2-metoxietil)-amino]-benzoico
A 4-[terc-butoxicarbonil-(2-metoxietil)-amino]-benzoato de 2-metoxi-etilo (compuesto E6) (1,37 g, 3,9 mmoles) en metanol (60 ml) se añadió NaOH 2N acuoso (30 ml, 60 mmoles), y la disolución se agitó 16 h a temperatura ambiente. El pH se ajustó a 4 usando una disolución acuosa 2N de ácido clorhídrico, el metanol se evaporó, y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 15 ml). Después de secar (MgSO_{4}) y evaporar, el producto bruto se transfirió a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento: 1,11 g (49%), aceite incoloro.
\newpage
D8. Ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-fluorobenzoico
Se disolvió ácido 4-ciano-2-fluorobenzoico (1,965 g, 11,9 mmoles) en etanol y cloroformo, se añadió Pd/C (5%, 700 mg) y se hidrogenó durante 6 h. La mezcla se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en NaOH 2N acuoso (12 ml, 24 mmoles) y terc-butanol (15 ml), y se añadió anhídrido de Boc (Boc_{2}O) (2,84 g, 13 mmoles). Después de la reacción, la mezcla se evaporó y, tras el tratamiento, el producto resultante se filtró.
Rendimiento 2,27 g (71%).
p.f.: 125-127ºC (descomposición).
\vskip1.000000\baselineskip
D9. Ácido 6-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-piridin-2-carboxílico
Partiendo del compuesto E7, el compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo D2.
p.f.: 238-240ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
D10. Ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-nicotínico
Partiendo del compuesto E8, el compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo D2.
\vskip1.000000\baselineskip
E1. Ácido 4-metilaminometil-benzoico
El ácido 4-bromometil-benzoico (5 g, 22,8 mmoles) se trató con una disolución de metilamina (40%, 75 ml, 867 mmoles) durante 4 días a temperatura ambiente. La mezcla resultante se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida.
Rendimiento: 66%.
p.f.: 250-255ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
E2. Hidrocloruro del ácido 6-aminometil-nicotínico
El ácido 6-ciano-nicotínico (1 g, 6,7 mmoles) se disolvió en etanol (100 ml) y cloroformo (2 ml), y se hidrogenó a 3 bares de presión de hidrógeno durante 5 h usando como catalizador paladio sobre carbón. Después de filtrar el catalizador, el producto se aisló mediante evaporación del disolvente.
Rendimiento: 0,54 g (43%).
\vskip1.000000\baselineskip
E3. Hidrocloruro del ácido 2-aminometil-isonicotínico
Partiendo del compuesto de partida apropiado, el compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo E2.
\vskip1.000000\baselineskip
E4. Hidrocloruro del ácido 4-(1-amino-1-metil-etil)-benzoico
Se añadió 4-(1-formilamino-1-metil-etil)-benzoato de etilo (2,97 g, 12,6 mmoles) a una mezcla de agua (30 ml), dioxano (15 ml) y ácido clorhídrico concentrado (3,01 ml, 36,1 mmoles), y la mezcla se calentó hasta 100ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se cristalizó en etanol.
Rendimiento: 2,15 g (79%).
p.f.: 310-318ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
E5. 3-cianometil-benzoato de metilo
A 3-bromometil-benzoato de metilo (25,28 g, 0,11 moles) en acetonitrilo (230 ml) se añadió cianuro de potasio (14,3 g, 0,22 mmoles) y 18-corona-6 (1,00 g, 2,6 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. Después de filtrar, el producto bruto se transfirió a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento: 18,5 g (96%).
\vskip1.000000\baselineskip
E6. 4-[terc-Butoxicarbonil-(2-metoxietil)-amino]-benzoato de 2-metoxi-etilo
A 4-(2-metoxi-etilamino)-benzoato de 2-metoxietilo (compuesto F1) (1,93 g, 7,6 mmoles) se añadió anhídrido de Boc (Boc_{2}O) (2,28 g, 10,5 mmoles), y la mezcla se calentó hasta 50ºC durante 30 h. Después de enfriar, la mezcla se cromatografió sobre gel de sílice.
Rendimiento: 1,37 g (51%), aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
E7. Hidrocloruro del ácido 6-aminometil-piridin-2-carboxílico
Se disolvió ácido 6-ciano-piridin-2-carboxílico (compuesto F2) (250 mg, 1,6 mmoles) en etanol (100 ml), se añadieron ácido clorhídrico concentrado (1 ml) y Pd/C (150 mg), y la mezcla se hidrogenó a 3 bares de presión de hidrógeno durante 6 h. El catalizador se separó por filtración, y el producto bruto se transfirió a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Rendimiento: 255 mg (85%).
p.f.: 214-221ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
E8. Ácido 5-aminometil-nicotínico
Una mezcla de ácido 5-carbamoil-nicotínico (compuesto F3) (5,00 g) y oxicloruro de fósforo (50 ml, 0,55 moles) se calentó hasta 100ºC durante 5 h. Después del tratamiento habitual, el producto bruto se disolvió en etanol, se acidificó con ácido clorhídrico, y se hidrogenó con el uso de Pd/C (1,00 g, Pd al 5%) a 4 bares de presión de hidrógeno durante 16 h. Después de filtrar el catalizador, la mezcla se evaporó, y el residuo se trató con etanol y se extrajo varias veces con cloroformo.
Rendimiento: 0,21 g (5%).
\vskip1.000000\baselineskip
F1. 4-(2-Metoxi-etilamino)-benzoato de metoxietilo
A ácido 4-aminobenzoico (4,11 g, 30,0 mmoles) y 2-cloroetil-metil-éter (17,01 g, 180 mmoles) en DMF (60 ml) se añadieron carbonato de potasio (41,4 g, 0,30 moles) y yoduro de potasio (1,25 g, 7,5 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar, la sal se separó por filtración, y el filtrado se evaporó. El residuo se extrajo con agua (30 ml) y TBME (100 ml), la fase de TBME se secó y se evaporó. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía.
Rendimiento: 4,60 g (60%), aceite amarillento.
\vskip1.000000\baselineskip
F2. Ácido 6-ciano-piridin-2-carboxílico
Se calentó ácido 6-carbamoil-piridin-2-carboxílico (compuesto G1) (500 mg, 3 mmoles) y oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) (15 ml) a temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla se trató de la manera habitual, y el producto bruto se usó posteriormente sin ninguna purificación.
Rendimiento: 280 mg (63%).
p.f.: 180-181ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
F3. Ácido 5-carbamoil-nicotínico
Se calentó piridin-3,5-dicarboxilato de monobencilo (compuesto G2) (1,92 g, 7,5 mmoles) en una disolución acuosa concentrada de amoníaco (40 ml, 25%) hasta 90ºC durante 6 h. Después de enfriar, la disolución se evaporó, y el residuo se usó como producto bruto sin purificación adicional.
Rendimiento: 1,46 g.
p.f.: 288ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
G1. Ácido 6-carbamoil-piridin-2-carboxílico
Se calentó piridin-2,6-dicarboxilato de monobencilo (compuesto H1) (1 g, 3,8 mmoles) y disolución acuosa al 25% de amoníaco (40 ml) hasta 90ºC durante 6 h. Después de enfriar, la mezcla se evaporó y se lavó con éter.
Rendimiento: 800 mg.
p.f.: 231ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
G2. Piridin-3,5-dicarboxilato de monobencilo
Una mezcla de ácido piridin-3,5-dicarboxílico (10,0 g, 60 mmoles), alcohol bencílico (69 ml, 0,67 moles), agua (24 ml) y ácido sulfúrico (3,3 ml) se calentó 2 h a tempepratura de reflujo. La mezcla se añadió a disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (600 ml), y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 100 ml). La fase acuosa se ajustó hasta pH 3,8, y el sólido resultante se filtró.
Rendimiento: 1,99 g (13%).
\vskip1.000000\baselineskip
H1. Piridin-2,6-dicarboxilato de monobencilo
Se calentó ácido piridin-2,6-dicarboxílico (16,7 g, 0,1 moles) y alcohol bencílico (115 ml, 1,0 mol) en ácido sulfúrico (5,5 ml) y agua (40 ml) durante 2 h a temperatura de reflujo. Después de enfriar, la disolución se neutralizó con disolución acuosa de NaHCO_{3} (aprox. 1 l), y se extrajo con cloroformo. La fase acuosa se acidificó y se extrajo con cloroformo (250 ml), la fase orgánica se secó y se evaporó. El residuo se trató con éter dietílico, y el sólido resultante se filtró.
Rendimiento: 1,99 g (8%).
p.f.: 137-138ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilidad comercial
Los compuestos según la presente invención tienen propiedades farmacológicas valiosas, que los hacen comercialmente aplicables.
De este modo, por ejemplo, inhiben proteína cinasas, en particular una o más isoformas de la proteína cinasa B (PKB)/Akt, y muestran actividad celular; y se espera que sean comercialmente aplicables en la terapia de enfermedades sensibles a su inhibición.
Proteína cinasa significa una enzima con una actividad frente al grupo hidroxilo de restos de tirosina, serina o treonina en una proteína sustrato. En particular, las proteína cinasas catalizan la hidrólisis del \gamma-fosfato de ATP, y transfieren este fosfato al grupo hidroxilo de restos de tirosina, serina o treonina, formando un enlace de éster de fosfato.
La inhibición de proteína cinasas y términos análogos significa inhibir la actividad y función de una o más proteína cinasas, en particular proteína cinasas seleccionadas de un grupo de cinasas con importancia patofisiológica para el tratamiento de cáncer. Dentro de este grupo de cinasas, es de particular importancia la proteína cinasa B (PKB)/Akt, con las isoformas Akt1 (PKB\alpha), Akt2 (PKB \beta) y Akt3 (PKB \gamma). La inhibición de la actividad de PKB/Akt, y términos análogos, significa una inhibición directa o indirecta (dependiente de la ruta) de la actividad de PKB/Akt cinasa.
Particularmente interesantes en el significado de esta invención son también aquellos compuestos de esta invención que son selectivos en la inhibición de la proteína cinasa B (PKB)/Akt o una o más isoformas de la misma, o una selección de proteína cinasas más importantes o causales implicadas en un estado mórbido, en particular en cáncer; esto significa que aquellos compuestos muestran una mayor inhibición frente a dicha o dichas proteína cinasas, cuando se compara con la inhibición mediante los compuestos de la actividad de otras proteína cinasas como proteína cinasa A (PKA).
Actividad celular y términos análogos de un inhibidor de proteína cinasa significa cualquier efecto celular relacionado con la inhibición de proteína cinasas, en particular la desfosforilación de proteínas sustrato definidas que provocan, como ejemplo, inducción de apoptosis o quimiosensibilización. Quimiosensibilización y términos análogos se entiende en un sentido amplio como células neoplásicas sensibilizantes para estímulos apoptóticos en general. Estos estímulos incluyen, por ejemplo, efectores de receptor de la muerte y rutas de supervivencia así como agentes citotóxicos/quimioterapéuticos y agentes seleccionados, y finalmente también radiación. Inducción de apoptosis y términos análogos se usan para identificar un compuesto que ejecuta la muerte celular programada en células que están en contacto con ese compuesto o en combinación con otros compuestos usados habitualmente para terapia. "Apoptosis" se define mediante sucesos bioquímicos complejos dentro de la célula puesta en contacto, tal como la activación de proteinasas específicas de cisteínas ("caspasas") y la fragmentación de cromatina. La inducción de la apoptosis en células puestas en contacto con el compuesto puede no estar acoplada necesariamente con la inhibición de la proliferación celular. Preferiblemente, la inhibición de la proliferación y/o inducción de la apoptosis son específicas de las células con un crecimiento celular aberrante.
Además, los compuestos según la presente invención inhiben la actividad de proteína cinasas en células y tejidos, provocando un desplazamiento con respecto a proteínas sustrato desfosforiladas y, como consecuencia funcional, por ejemplo la inducción de apoptosis, la detención del ciclo celular o la sensibilización frente a fármacos quimioterapéuticos o contra el cáncer específicos de una diana. En una realización preferida, la inhibición específica de PKB/Akt induce efectos celulares como se ha mencionado aquí, solos o en combinación con fármacos citotóxicos estándar o fármacos anticancerígenos dirigidos contra una diana.
Los compuestos según la presente invención muestran propiedades antiproliferativas y/o proapoptóticas y/o quimiosensibilizantes. En consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de células malignas. Por lo tanto, es de esperar que los compuestos de la presente invención se usen en la producción de un efecto antiproliferativo y/o proapoptótico y/o quimiosensibilizante en mamíferos tales como el ser humano.
De este modo, los compuestos según la presente invención pueden ser comercialmente aplicables para tratar, mejorar o prevenir enfermedades de comportamiento benigno o maligno como se describen aquí, tales como, por ejemplo, para inhibir neoplasia celular.
Una "neoplasia" se define por células que presentan proliferación y/o supervivencia celular aberrante y/o un bloqueo en la diferenciación. Una neoplasia benigna se describe mediante hiperproliferación de células, incapaces de formar un tumor agresivo metastatizante in vivo. Por el contrario, una neoplasia maligna se describe mediante células con anormalidades celulares y bioquímicas múltiples, capaces de formar una enfermedad sistémica, por ejemplo formar metástasis tumoral en órganos distantes.
Los compuestos según la presente invención se pueden usar preferiblemente para el tratamiento de neoplasia maligna, también descrita como cáncer, caracterizada por células tumorales que se metastatizan finalmente en distintos órganos o tejidos. Los ejemplos de neoplasia maligna tratable con los compuestos según la presente invención incluyen tumores sólidos y hematológicos. Los tumores sólidos se pueden ejemplificar mediante tumores de mama, vejiga, hueso, cerebro, sistema nervioso central y periférico, colon, glándulas endocrinas (por ejemplo tiroide y cápsula suprarrenal), esófago, endometrio, células germinales, cabeza y cuello, riñón, hígado, pulmón, laringe e hipofaringe, mesotelioima, ovario, páncreas, próstata, recto, renal intestino delgado, tejido blando, testículos, estómago, piel, uréter, vagina y vulva. La neoplasia maligna incluye cánceres heredados ejemplificados por retinoblastoma y tumor de Wilms. Además, la neoplasia maligna incluye tumores primarios en dichos órganos, y tumores secundarios correspondientes en órganos distantes ("metástasis tumoral"). Los tumores hematológicos se pueden ejemplificar mediante formas agresivas e indolentes de leucemia y linfoma, a saber, enfermedad no de Hodgkin, leucemia mieloide crónica y aguda (CML/AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple y linfoma de células T. también se incluyen síndrome mielodisplásico, neoplasia celular plasmática, síndromes paraneoplásicos, cánceres de sitio primario desconocido, así como cánceres relacionados con SIDA.
Es de señalar que una enfermedad por cáncer, así como una neoplasia maligna, no requiere necesariamente la formación de metástasis en órganos distantes. Algunos tumores ejercen efectos devastantes sobre el propio órgano primario a través de sus propiedades de crecimiento agresivo. Estos pueden conducir a la destrucción del tejido y e la estructura orgánica, dando como resultado finalmente el fallo de la función orgánica asignada.
La proliferación de células neoplásicas también puede afectar al comportamiento de células normales y a la función de los órganos. Por ejemplo, la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso descrito como neovascularización, es inducida por tumores o metástasis tumorales. Los compuestos según esta invención será comercialmente aplicables para el tratamiento de procesos patofisiológicos pertinentes provocados por proliferación de células benignas o neoplásicas, tales como, pero sin limitarse a, neovascularización mediante proliferación no fisiológica de células endoteliales vasculares.
La resistencia a fármacos es de particular importancia para el fracaso frecuente de la terapéutica estándar contra el cáncer. Esta resistencia a fármacos está provocada por diversos mecanismos celulares y moleculares. Un aspecto de la resistencia a fármacos está provocado por la activación constitutiva de señales de supervivencia antiapoptóticas con PKB/Akt como la cinasa de señalización clave. La inhibición de PKB/Akt puede conducir a una resensibilización frente a agentes quimioterapéuticos estándar o a una terapéutica contra el cáncer específica de la diana. Como consecuencia, la aplicabilidad comercial de los compuestos según la presente invención no está limitada al tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer. En una realización preferida de esta invención, los pacientes con cáncer, con resistencia a agentes quimioterapéuticos contra el cáncer o a fármacos anticancerígenos específicos de una diana, también son susceptibles al tratamiento con estos compuestos para, por ejemplo, ciclos de tratamiento de segunda o tercera línea. En particular, los compuestos según la presente invención se pueden usar en combinación con fármacos quimioterapéuticos o dirigidos contra sitios estándar, para resensibilizar los tumores frente a estos agentes.
\newpage
En el contexto de sus propiedades, funciones y usos mencionados aquí, se espera que los compuestos según la presente invención se distingan por efectos valiosos y deseables relacionados con ellos, tales como, por ejemplo, baja toxicidad, biodisponibilidad superior en general (tal como, por ejemplo, buena absorción entérica), ventana terapéutica superior, ausencia de efectos secundarios significativos, y/o efectos beneficiosos adicionales relacionados con su adecuabilidad terapéutica y farmacéutica.
La presente invención incluye además el uso de los compuestos de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos, que sufren una de las afecciones, enfermedades, trastornos o patologías mencionadas anteriormente. El uso se caracteriza porque se administra a un sujeto que necesite de tal tratamiento una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos según la presente invención.
La presente invención incluye además el uso de los compuestos de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en el tratamiento, prevención o mejora de enfermedades sensibles a la inhibición de proteína cinasas, en particular PKB/Akt, en un mamífero, incluyendo el ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos según la presente invención.
La presente invención incluye además el uso de los compuestos de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades (hiper)proliferativas de comportamiento benigno o maligno, y/o trastornos sensibles a la inducción de la apoptosis, tales como, por ejemplo, cáncer, particularmente cualquiera de aquellos cánceres descritos anteriormente, en un mamífero, incluyendo el ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos según la presente invención.
La presente invención incluye además el uso de los compuestos de la presente invención para la producción de un medicamento para inhibir la (hiper) proliferación celular o detener el crecimiento celular aberrante en un mamífero, incluyendo el ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos según la presente invención.
La presente invención incluye además el uso de los compuestos de la presente invención para la producción de un medicamento para inducir apoptosis en células de crecimiento celular aberrante en un mamífero, incluyendo el ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos según la presente invención.
La presente invención incluye además el uso de los compuestos de la presente invención para la producción de un medicamento para modular la actividad de proteína cinasas, inhibir la proliferación celular y/o inducir la apoptosis in vivo en el tratamiento de enfermedades que son sensibles al mismo, tales como, por ejemplo, cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente, en un mamífero, incluyendo el ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos según la presente invención.
La presente invención incluye además el uso de los compuestos de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en el tratamiento de neoplasia maligna, tal como, por ejemplo, cáncer, sensibilizando frente a agentes quimioterapéuticos o fármacos anticancerígenos específicos de dianas, en un mamífero, incluyendo al ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos según la presente invención.
La presente invención se refiere además al uso de los compuestos de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en el tratamiento de neoplasia benigna y/o maligna tal como, por ejemplo, cualquiera de las enfermedades mencionadas aquí, tales como, por ejemplo, cáncer, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos según la presente invención.
La presente invención incluye además el uso de los compuestos de la presente invención para la producción de un medicamento para la sensibilización frente a agentes quimioterapéuticos o anticancerígenos específico de dianas en un mamífero, incluyendo el ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos según la presente invención.
La presente invención se refiere además al uso de los compuestos según la presente invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas que se puede usar en el tratamiento, prevención o mejora de enfermedades sensibles a un tratamiento mediante inhibidores de proteína cinasas, en particular un tratamiento con un inhibidor de PKB/Akt, tales como por ejemplo aquellas enfermedades mencionadas aquí, en particular cáncer.
La presente invención se refiere además al uso de los compuestos según la presente invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas que se pueden usar en el tratamiento, prevención o mejora de enfermedades sensibles a la detención del crecimiento celular aberrante y/o que inducen apoptosis, tales como por ejemplo aquellas enfermedades mencionadas aquí, en particular cáncer.
La presente invención se refiere además al uso de los compuestos según la presente invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas que se pueden usar en el tratamiento, prevención o mejora de enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis en un mamífero, tales como por ejemplo aquellas enfermedades mencionadas aquí, en particular cáncer.
La presente invención se refiere además al uso de los compuestos según la presente invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas que se pueden usar en el tratamiento de neoplasia benigna y/o maligna, tal como por ejemplo cáncer.
La presente invención se refiere además al uso de compuestos según la presente invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas que se pueden usar para sensibilizar frente a agentes quimioterapeuticos o anticancerígenos específicos de dianas.
La presente invención se refiere además al uso de compuestos según la presente invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas que se pueden usar para sensibilizar frente a la terapia por radiación de aquellas enfermedades mencionadas aquí, particularmente cáncer.
La presente invención se refiere además al uso de los compuestos según la presente invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas que se pueden usar en el tratamiento de enfermedades sensibles a la terapia mediante inhibidores de proteína cinasas, y diferentes de la neoplasia celular. Estas enfermedades no malignas incluyen, pero no se limitan a, hiperplasia de próstata benigna, neurofibromatosis, y dermatosis.
La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos según esta invención, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere además a combinaciones que comprenden uno o más de los compuestos según esta invención y auxiliares, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo para uso en el tratamiento, prevención o mejora de enfermedades (hiper)proliferativas de comportamiento benigno o maligno y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis en un mamífero, tal como, por ejemplo, cáncer.
La presente invención se refiere además a composiciones que consisten esencialmente en una cantidad terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más compuestos según esta invención junto con los vehículos, diluyentes y/o excipientes habituales farmacéuticamente aceptables para uso en terapia, por ejemplo para tratar enfermedades sensibles a la inhibición de proteína cinasas, en particular PKB/Akt.
La presente invención se refiere además a compuestos según esta invención para uso en terapia, tal como, por ejemplo, en el tratamiento, prevención o mejora de enfermedades sensibles a la inhibición de proteína cinasas, en particular PKB/Akt, tales como por ejemplo enfermedades (hiper)proliferativas de comportamiento benigno o maligno y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis, tales como por ejemplo aquellas enfermedades mencionadas aquí, particularmente cáncer.
La presente invención se refiere además a compuestos según la presente invención para uso en terapia, en particular en la terapia de aquellas enfermedades mencionadas aquí.
La presente invención se refiere además a compuestos según esta invención que tienen propiedades inhibidoras de proteína cinasas, en particular propiedades inhibidoras de PKB/Akt.
La presente invención se refiere además a compuestos según esta invención que tienen actividad antiproliferativa y/o inductora de la apoptosis.
Adicionalmente, la invención se refiere a un artículo de fabricación, que comprende un material de envasado y un agente farmacéutico contenido en dicho material de envasado, en el que el agente farmacéutico es terapéuticamente eficaz para inhibir los efectos de proteína cinasas, en particular inhibir la proteína cinasa B/Akt, mejorar los síntomas de un trastorno mediado por proteína cinasas, y en el que el material de envasado comprende una etiqueta o inserto del envase que indica que el agente farmacéutico es útil para prevenir o tratar trastornos mediados por proteína cinasas, y en el que dicho agente farmacéutico comprende uno o más compuestos según la invención. El material de envasado, la etiqueta y el inserto del envase es igual o se asemeja a lo que se considera generalmente material de envase estándar, etiquetas e insertos de envase para compuestos farmacéuticos que tengan utilidades relacionadas.
Las composiciones farmacéuticas según esta invención se preparan mediante procedimientos que son conocidos per se y familiares para la persona experta en la técnica. Como composiciones farmacéuticas, los compuestos de la invención (= compuestos activos) se emplean como tales, o preferiblemente en combinación con auxiliares y/o excipientes farmacéuticos adecuados, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, comprimidos oblongos, supositorios, parches (por ejemplo como TTS), emulsiones, suspensiones, geles o disoluciones, estando ventajosamente el contenido de compuesto activo entre 0,1 y 95%, y en las que, mediante la elección apropiada de los auxiliares y/o excipientes, se puede lograr una forma de administración farmacéutica (por ejemplo una forma de liberación retrasada o una forma entérica) exactamente adecuada para el compuesto activo y/o el comienzo de acción deseado.
La persona experta en la técnica está familiarizada con auxiliares, vehículos, excipientes, diluyentes, portadores o adyuvantes que son adecuados para las formulaciones, preparaciones o composiciones farmacéuticas deseadas, teniendo en cuenta su conocimiento experto. Además de los disolventes, se pueden usar formadores de gel, bases para ungüentos y otros excipientes de compuestos activos, por ejemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes, colorantes, agentes complejantes o promotores de la permeación.
Dependiendo de la enfermedad particular a tratar o prevenir, se pueden coadministrar opcionalmente agentes terapéuticamente activos adicionales, que normalmente se administran para tratar o prevenir esa enfermedad, con los compuestos según esta invención. Como se usa aquí, agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad particular son conocidos como apropiados para la enfermedad a tratar.
Por ejemplo, los compuestos según esta invención se pueden combinar con uno o más agentes terapéuticos estándar usados para el tratamiento de las enfermedades como se mencionan antes.
En una realización particular, los compuestos según la presente invención se pueden combinar con uno o más agentes anticancerígenos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, con uno o más agentes quimioterapéuticos y/o anticancerígenos específicos para dianas.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos anticancerígenos conocidos usados en la terapia contra el cáncer incluyen, pero no se limitan a, (i) agentes alquilantes/carbamilantes tales como ciclofosfamida (Endoxan®), Ifosfamida (Holoxan®), Tiotepa (Thiothepa Lederle®), Melfalan (Alkeran®), o cloroetilnitrosourea (BCNU); (ii) derivados de platino como cis-platino (Platinex® BMS), oxaliplatino o carboplatino (Carboplat® BMS); (iii) agentes antimitóticos/inhibidores de tubulina, tales como alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina, vinorrelbina, vinflunina), taxanos tales como Taxol (Paclitaxel®), Taxotere (Docetaxel®) y análogos, así como nuevas formulaciones y conjugados de los mismos, epotilonas tales como epotilona B (Patupilone®), azaepotilona (Ixabepilone®) o ZK-EPO, un análogo de epotilona B completamente sintético; (iv) inhibidores de topoisomerasa tales como antraciclinas tales como doxorrubicina (Adriblastin®), epipodofillotoxinas tales como etopósido (Etopophos®) y análogos de camptotecina tales como topotecan (Hycamtin®); (v) antagonistas de pirimidina tales como 5-fluorouracilo (5-FU), capecitabina (Xeloda®), arabinosilcitosina/citarabina (Alexan®) o gemcitabina (Gemzar®); (vi) angatonistas de purina tales como 6-mercaptopurina (Puri-Nethol®), 6-tioguanina o fludarabina (Fludara®) y finalmente (vii) antagonistas del ácido fólico, tales como metotrexato (y®) and pemetrexed (Alimta®).
Los ejemplos de clases de fármacos anticancerígenos específicos de dianas usados en terapia contra el cáncer experimental o estándar incluyen, pero no se limitan a, (i) inhibidores de cinasas tales como por ejemplo Glivec (Imatinib(D), ZD-1839/Iressa (Gefitinib®), Bay43-9006 (Sorafenib®), SU11248 (Sutent®) o OSI-774/Tarceva (Erlotinib®); (ii) inhibidores de proteasoma tales como PS-341 (Velcade®); (iii) inhibidores de la proteína 90 de choque térmico como 17-allilaminogeldanamicina (17-AAG); (iv) agentes contra la vasculatura (VTAs) como fosfato de cobrestatina A4 o AVE8062/AC7700 y fármacos antiangiogénicos como el anticuerpo de VEGF avastina (Bevacizumab®) o el inhibidor de KDR tirosina cinasa PTK787/ZK222584 (Vatalanib®); (v) anticuerpos monoclonales tales como Herceptina (Trastuzumab®), MabThera/Rituxan (Rituximab®), C225/Erbitux (Cetuximab®) o Avastina (véase anteriormente), así como mutantes y conjugados de anticuerpos monoclonales y fragmentos de anticuerpos; (vi) agentes terapéuticos a base de oligonucleótidos como G-3939/Genasense (Oblimersen®); (vii) inhibidores de proteasas; (viii) compuestos terapéuticos hormonales tales como antiestrógenos (por ejemplo Tamoxifeno), antiandrógenos (Flutamida o Casodex), análogos de LHRH (por ejemplo Leuprolida, Goserelina o Triptorrelina) e inhibidores de aromatasa; (ix) agonistas del receptor 9 de tipo Toll (TLR9) como Promune®, y (x) inhibidores de histona desacetilasas de clase I/II (HDAC), a saber, SAHA, NVP-LBH589, Depsipeptido/FK228 o MS275.
Otros agentes anticancerígenos específicos de dianas conocidos, que se pueden usar para terapia de combinación, incluyen bleomicina, retinoides tales como ácido todo-trans retinoico (ATRA), inhibidores de ADN metiltransferasa tales como el derivado de 2-deoxicitidine Decitabina (Docagen®), alanosina, citocinas tales como interleucina-2 o interferones tales como interferon \alpha2 o interferon-\gamma, TRAIL, anticuerpos agonistas de DR4/5, FasL y agonistas de TNF-R.
Como agentes anticancerígenos ejemplares para uso en la terapia de combinación según la presente invención, se pueden mencionar los siguientes fármacos, sin restringirse a ellos, 5 FU, actinomicina D, ABARELIX, ABCIXIMAB, ACLARRUBICINA, ADAPALENO, ALEMTUZUMAB, ALTRETAMINA, AMINOGLUTETIMIDA, AMIPRILOSA, AMRRUBICINA, ANASTROZOL, ANCITABINA, ARTEMISININ, AZATIOPRINA, BASILIXIMAB, BENDAMUSTINA, BEXXAR, BICALUTAMIDA, BLEOMICINA, BROXURIDINA, BUSULFANO, CAPECITABINA, CARBOPLATINO, CARBOQUONA, CARMUSTINA, CÉTRORELIX, CLORAMBUCILO, CLORMETINA, CISPLATINO, CLADRIBINA, CLOMIFENO, CICLOFOSFAMIDA, DACARBAZINA, DACLIZUMAB, DACTINOMICINA, DAUNORRUBICINA, DESLORELINA, DEXRAZOXANO, DOCETAXEL, DOXIFLURIDINA, DOXORUBICINA, DROLOXIFENO, DROSTANOLONA, EDELFOSINA, EFLORNITINA, EMITEFUR, EPIRRUBICINA, EPITIOSTANOL, EPTAPLATINO, ERBITUX, ESTRAMUSTINA, ETOPOSIDO, EXEMESTANO, FADROZOL, FINASTERIDA, FLOXURIDINA, FLUCITOSINA, FLUDARABINA, FLUOROURACILO, FLUTAMIDA, FORMESTANO, FOSCARNET, FOSFESTROL, FOTEMUSTINA, FULVESTRANT, GEFITINIB, GEMCITABINA, GLIVEC, GOSERELINA, GUSPERIMUS, HERCEPTINA, IDARRUBICINA, IDOXURIDINA, IFOSFAMIDA, IMATINIB, IMPROSULFANO, INFLIXIMAB, IRINOTECAN, LANREOTIDA, LETROZOL, LEUPRORELINA, LOBAPLATINA, LOMUSTINA, MELFALAN, MERCAPTOPURINA, METOTREXATO, METUREDEPA, MIBOPLATINO, MIFEPRISTONA, MILTEFOSINA, MIRIMOSTIM, MITOGUAZONA, MITOLACTOL, MITOMICINA, MITOXANTRONA, MIZORIBINA, MOTEXAFIN, NARTOGRASTIM, NEBAZUMAB, NEDAPLATINO, NILUTAMIDA, NIMUSTINA, OCTREOTIDA, ORMELOXIFENO, OXALIPLATINO, PACLITAXEL, PALIVIZUMAB, PEGASPARGASA, PEGFILGRASTIM, PENTETREOTIDA, PENTOSTATINA, PERFOSFAMIDA, PIPOSULFAN, PIRARRUBICINA, PLICAMICINA, PREDNIMUSTINA, PROCARBAZINA, PROPAGERMANIO, CLORURO DE PROSPIDIO, RALTITREXED, RANIMUSTINA, RANPIRNASA, RASBURICASA, RAZOXANA, RITUXIMAB, RIFAMPICINA, RITROSULFAN, ROMURTID, RUBOXISTAURINA, SARGRAMOSTIM, SATRAPLATINO, SIROLIMUS, SOBUZOXANO, SPIROMUSTINA, STREPTOZOCINA, TAMOXIFENO, TASONERMINA, TEGAFUR, TEMOPORFINA, TEMOZOLOMIDA, TENIPOSIDO, TESTOLACTONA, TIOTEPA, TIMALFASINA, TIAMIPRINA, TOPOTECAN, TOREMIFENO, TRASTUZUMAB, TREOSULFAN, TRIAZIQUONA, TRIMETREXATO, TRIPTORELINA, TROFOSFAMIDA, UREDEPA, VALRUBICINA, VERTEPORFINA, VINBLASTINA, VINCRISTINA, VINDESINA, VINORELBINA, VOROZOL y ZEVALINA.
La persona experta en la técnica es consciente, en base a su conocimiento experto, de la o las dosis diarias totales y forma o formas de administración del agente o agentes terapéuticos adicionales o administrados. Dicha dosis diaria total puede variar dentro de un amplio intervalo.
Al poner en práctica la presente invención, los compuestos según esta invención se pueden administrar en terapia de combinación separada, secuencial, simultánea o cronológicamente (tal como, por ejemplo, como formas de dosificación unitarias combinadas, como formas de dosificación unitarias separadas, como formas de dosificación unitaria discretas adyacentes, como combinaciones fijas o no fijas, como kit de partes, o como mezclas) con uno o más agentes terapéuticos estándar, en particular agentes anticancerígenos conocidos en la técnica, tales como por ejemplo los mencionados anteriormente (por ejemplo agentes quimioterapéuticos y/o anticancerígenos específicos de dianas).
En este contexto, la presente invención se refiere además a una combinación que comprende un primer ingrediente activo, que es al menos un compuesto según esta invención, y un segundo ingrediente activo, que es el menos un agente terapéutico estándar, en particular al menos un agente anticancerígeno conocido en la técnica, tal como por ejemplo uno o más de los mencionados aquí anteriormente, para el uso separado, secuencial, simultáneo o cronológicamente escalonado en terapia, tal como por ejemplo para tratar, prevenir o mejorar enfermedades sensibles al tratamiento con inhibidores de proteína cinasas, en particular sensibles al tratamiento con inhibidores de PKB/Akt, tales como, por ejemplo, enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis en un mamífero, tales como por ejemplo las enfermedades mencionadas aquí, en particular cáncer.
El término "combinación" según esta invención puede estar presente como una combinación fija, una combinación no fija, o un kit de partes.
Una "combinación fija" se define como una combinación en la que el mencionado primer ingrediente activo y el mencionado segundo ingrediente activo están presentes juntos en una dosis unitaria o en una entidad única. Un ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica en la que el mencionado primer ingrediente activo y el mencionado segundo ingrediente activo están presentes en mezcla para la administración simultánea, tal como en una formulación. Otro ejemplo de una "combinación fija" es una combinación farmacéutica en la que el mencionado primer ingrediente activo y el mencionado segundo ingrediente activo están presentes en una unidad sin estar en mezcla.
Un "kit de partes" se define como una combinación en la que el mencionado primer ingrediente activo y el mencionado segundo ingrediente activo están presentes en más de una unidad. Un ejemplo de un "kit de partes" es una combinación en la que el mencionado primer ingrediente activo y el mencionado segundo ingrediente activo están presentes separadamente. Los componentes del kit de partes se pueden administrar separada, secuencial, simultáneamente o escalonadamente de forma cronológica.
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende un primer ingrediente activo, que es al menos un compuesto según esta invención, y un segundo ingrediente activo, que es al menos un agente terapéutico estándar, en particular un agente anticancerígeno conocido en la técnica, tal como, por ejemplo, uno o más de los mencionados aquí anteriormente, y, opcionalmente, un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el uso separado, secuencial, simultáneo o cronológicamente escalonado en terapia.
La presente invención se refiere además a un kit de partes que comprende una preparación de un primer ingrediente activo, que es un compuesto según esta invención, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; una preparación de un segundo ingrediente activo, que es un agente terapéutico estándar, en particular un agente anticancerígeno conocido en la técnica, tal como uno de los mencionados anteriormente, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; para el uso simultáneo, secuencial, separado o cronológicamente escalonado en terapia. Opcionalmente, dicho kit comprende instrucciones para su uso en terapia, por ejemplo para tratar neoplasia benigna y/o maligna sensible a la inhibición de proteína cinasas, en particular la proteína cinasa B (PKB)/Akt.
La presente invención se refiere además a una preparación combinada que comprende al menos un compuesto según la presente invención y al menos un agente terapéutico conocido, en particular al menos un agente anticancerígeno conocido en la técnica, para la administración simultánea, secuencial o separada.
Además, la presente invención se refiere además al uso de los compuestos de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades y/o trastornos sensibles a la inhibición de la proteína cinasas, en particular la proteína cinasa B (PKB)/Akt, tales como por ejemplo cáncer, en un paciente, que comprende administrar en terapia de combinación separada, simultánea, secuencial o cronológicamente escalonada una cantidad farmacéuticamente activa y terapéuticamente eficaz y tolerable de una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según esta invención y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y una cantidad farmacéuticamente activa y terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más agentes terapéuticos estándar, en particular uno o más agentes anticancerígenos conocidos en la técnica, tales como por ejemplo uno o más de los mencionados aquí, a dicho paciente que lo necesite.
Aún más, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la presente invención para la producción de un medicamento para uso en el tratamiento, prevención o mejora de enfermedades (hiper)proliferativas y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis, tales como por ejemplo neoplasia benigna o maligna, particularmente cualquiera de aquellas enfermedades de cáncer mencionadas aquí, en un paciente, que comprende administrar una combinación según la presente invención.
La presente invención se refiere además a un envase comercial que comprende uno o más compuestos de la presente invención junto con instrucciones para uso simultáneo, secuencial o separado con uno o más agentes terapéuticos estándar, tales como por ejemplo, uno o más agentes quimioterapéuticos y/o anticancerígenos específicos de dianas, tales como por ejemplo cualquiera de los mencionados aquí.
La presente invención se refiere además a un envase comercial que consiste esencialmente en uno o más compuestos de la presente invención como un ingrediente único, junto con instrucciones para el uso simultáneo, secuencial o separado con uno o más agentes terapéuticos estándar, tales como por ejemplo agentes anticancerígenos conocidos en la técnica, tales como por ejemplo cualquiera de los mencionados aquí.
La presente invención se refiere además a un envase comercial que comprende uno o más agentes anticancerígenos conocidos en la técnica, tales como por ejemplo cualquiera de los mencionados aquí, junto con instrucciones para el uso simultáneo, secuencial o separado con uno o más compuestos según la presente invención.
Las composiciones, combinaciones, preparaciones, formulaciones, kits o envases mencionados en el contexto de la terapia de combinación según esta invención también pueden incluir más de uno de los compuestos según esta invención y/o más de uno de los agentes terapéuticos estándar, tales como por ejemplo los agentes anticancerígenos conocidos en la técnica mencionados.
Adicionalmente, la presente invención se refiere además a combinaciones o composiciones farmacéuticas según esta invención que tienen propiedades inhibidoras de proteínas cinasas, en particular inhibidoras de PKB/Akt.
La presente invención se refiere además a combinaciones o composiciones farmacéuticas según esta invención que tienen actividad anti-(hiper) proliferativa y/o inductora de la apoptosis.
La presente invención se refiere además a un método para tratar enfermedades y/o trastornos sensibles a la inhibición de proteína cinasas, tales como por ejemplo cáncer, en un paciente, que comprende administrar una combinación, composición, formulación, preparación o kit como se describe aquí a dicho paciente que lo necesite.
La presente invención se refiere además al uso de una composición, combinación, formulación, preparación o kit en la fabricación de un producto farmacéutico, tal como por ejemplo un envase comercial o un medicamento, para tratar, prevenir o mejorar enfermedades y/o trastornos sensibles a la inhibición de proteína cinasas, en particular la proteína cinasa B (PKB)/Akt, tales como por ejemplo aquellas enfermedades mencionadas aquí, en particular cáncer.
La presente invención se refiere además al uso de uno o más de los compuestos según esta invención para la fabricación de un medicamento para uso en combinación con un agente quimioterapéutico o específico de diana para el tratamiento de cáncer, particularmente para el tratamiento de una de las enfermedades de cáncer mencionadas anteriormente, tales como por ejemplo cualquiera de los agentes anticancerígenos mencionados aquí.
El primer y segundo ingrediente activo de una combinación o kit de partes según esta invención se pueden proporcionar como formulaciones separadas (es decir, independientemente entre sí), que se ponen juntas subsiguientemente para el uso simultáneo, secuencial, separado o cronológicamente escalonado en terapia de combinación; o se envasan y se presentan juntos como componentes separados de un envase de combinación para el uso simultáneo, secuencial, separado o cronológicamente escalonado en terapia de combinación.
El tipo de formulación farmacéutica del primer y segundo ingrediente activo de una combinación o kit de partes según esta invención puede ser similar, es decir, ambos ingredientes se formulan en comprimidos o cápsulas separadas, o pueden ser diferentes, es decir, adecuados para diferentes formas de administración, tales como por ejemplo un ingrediente activo se formula como un comprimido o una cápsula, y el otro se formula por ejemplo para la administración intravenosa.
\newpage
Las cantidades de los ingredientes activos primero y segundo de las combinaciones, composiciones o kit según esta invención pueden comprender juntas una cantidad terapéuticamente eficaz para el tratamiento, profilaxis o mejora de un tratamiento, profilaxis o mejora de una enfermedad (hiper) proliferativa, particularmente una de las enfermedades mencionadas aquí.
Además, los compuestos según la presente invención se pueden usar en el tratamiento pre- o post-quirúrgico del cáncer.
Aún más, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con terapia de radiación, en particular en la sensibilización de pacientes con cáncer frente a la terapia de radiación estándar.
Una combinación según esta invención se puede referir a una composición que comprende tanto el compuesto según esta invención como el otro agente anticancerígeno activo en una combinación fija (forma de dosificación unitaria fija) o un envase medicamentoso que comprende los dos ingredientes activos como formas de dosificación separadas discretas (combinación no fija). En caso de un envase medicamentoso que comprende los dos ingredientes activos, los ingredientes activos se envasan preferiblemente en tarjetas de blíster que son adecuadas para mejorar el cumplimiento.
Cada tarjeta de blíster contiene preferiblemente los medicamentos a tomar en un día de tratamiento. Si los medicamentos se van a tomar en diferentes momentos del día, los medicamentos se pueden disponer en diferentes secciones del blíster según los diferentes intervalos de tiempo del día en los que se van a tomar los medicamentos (por ejemplo mañana y tarde, o mañana, mediodía y noche). Las cavidades del blíster para los medicamentos a tomar juntos en un tiempo particular del día se acomodan en el intervalo respectivo de tiempos de día. Por supuesto, los diversos tiempos de día también se ponen en el blíster de una forma claramente visible. Por supuesto, también es posible por ejemplo indicar un período en el que se van a tomar los medicamentos, por ejemplo estableciendo los tiempos.
Las acciones diarias pueden representar una línea de la tarjeta del blíster, y los tiempos del día se identifican entonces en secuencia cronológica en esta columna.
Los medicamentos que se van a tomar juntos en un tiempo particular del día se colocan juntos en el tiempo apropiado en la tarjeta del blíster, preferiblemente separados muy poco, permitiendo que sean empujados fuera del blíster fácilmente, y teniendo el efecto de que no se olvide la eliminación de la forma de dosificación del blíster.
La administración de las composiciones o combinaciones farmacéuticas según la invención se puede llevar a cabo en cualquiera de los modos generalmente aceptados de administración disponibles en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de modos adecuados de administración incluyen el suministro intravenoso, oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico y rectal. Se prefiere el suministro oral y el intravenoso.
Para el tratamiento de dermatosis, los compuestos de la invención se administran en particular en forma de aquellas composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la aplicación tópica. Para la producción de las composiciones farmacéuticas, los compuestos de la invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con auxiliares farmacéuticos adecuados, y se procesan posteriormente para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o disoluciones.
Las composiciones farmacéuticas según la invención se preparan mediante procesos conocidos per se. La dosis de los compuestos activos se lleva a cabo en el orden de magnitud habitual para los inhibidores de proteína cinasas. De este modo, las formas de aplicación tópica (tales como ungüentos para el tratamiento de dermatosis contienen los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0,1-99%. La dosis habitual en el caso de terapia sistémica (p.o.) está entre 0,3 y 30 mg/kg por día, (i. v.) está entre 0,3 y 30 mg/kg/h.
La elección del régimen de dosificación óptimo y la duración de la medicación, particularmente la dosis óptima y la manera de administración de los compuestos activos necesarios en cada caso se pueden determinar por la persona experta en la técnica basándose en su conocimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Investigaciones biológicas Expresión y purificación de \DeltaPHAkt1, Akt1(activa), Akt1(inactiva), PDK1, y PKA
Para el ensayo bioquímico, se usó \DeltaPHAkt1 desprovisto de su dominio de PH como una proteína de fusión con GST (denominada GST-deltaPH-Akt1; 107-480aa; clonada en el vector pAcG1 (BD Biosciences Pharmingen)), coexpresada con PDK1 en células de insecto SF9. La proteína se purificó usando cromatografía de afinidad por glutationa mediante protocolos estándar.
Para el ensayo bioquímico de Akt1, se clonó Akt1 humana recombinante de longitud completa, que contiene el marcador His6 N-terminal, y se expresó en células de insecto Sf21 infectadas con vaculovirus. Akt1 es activado con GST-
MAPKAP-K2 y PDK1, y se volvió a purificar en Ni2+/NTA-agarosa y glutationa agarosa (Upstate, UK; #14-276).
Para el ensayo bioquímico de Akt1(inactiva), se clonó Akt1 humana recombinante de longitud completa, que contiene un marcador His6 N-terminal, y se expresó en células de insecto Sf21 infectadas con vaculovirus. La enzima se purificó usando Ni2+/NTA-agarosa (Upstate, UK; #14-279).
Para el ensayo bioquímico de Akt1(inactiva), se clonó PDK1 humana recombinante de longitud completa, que contiene el marcador His6 N-terminal, y se expresó en células de insecto Sf21 infectadas con vaculovirus. La enzima se purificó usando Ni2+/NTA-agarosa.
Para el ensayo bioquímico de PKA, la subunidad catalítica de PKA se expresó en E. coli como una proteína recombinante humana marcada con His y se purificó en consecuencia (PanVera, USA; #R3791).
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo bioquímico de \DeltaPH Akt1
A fin de estudiar la inhibición de Akt según la invención, se ha desarrollado un ensayo a base de placa ultrarrápida.
El ensayo de Akt1 es un ensayo bioquímico que usa Akt1 desprovista de su dominio de PH y que está coexpresada con PDK1 en células de insecto. El ensayo de GST-\DeltaPH-Akt1 se llevó a cabo en placas de 96 pocillos incubando 100 ng/pocillo de GST-WPH-Akt1, 100 ng/pocillo de histona 2B (Roche, #223514) como sustrato, 10 \mul de un compuesto de la invención (los compuestos de ensayo se disolvieron como disoluciones 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO), y se diluyeron subsiguientemente) y 100 nM ATP (incluyendo ^{33}P-ATP) en 100 \mul de tampón de reacción (50 nM HEPES, pH7,5; 3 mM MgCl_{2}; 3 mM MnCl_{2}; 3 \muM de ortovanadato de sodio; 1 mM DTT; 1 \mug/ml de PEG8000) durante 80 minutos a 30ºC. Las reacciones se terminaron añadiendo 100 \mul de tampón de parada (H_{3}PO_{4} al 2% durante 5 minutos), y se lavaron 3 veces usando tampón de lavado (NaCl al 0,9%). Basándose en la incorporación de ^{33}P en el sustrato proteínico de histona 2B, la detección se basó en la adhesión de la proteína fosforilada a la superficie de las placas ultrarrápidas revestidas con el líquido de centelleo (NEN, USA; #/SMP-200). Esta fosforilación se mide contando la placa durante 60 segundos usando un lector de placas (Wallac Microbeta; Perkin Elmer, USA). El análisis de los datos se llevó a cabo usando un programa bioestadístico (GraphPad Prism, USA). Los compuestos preferidos muestran una IC_{50} de inhibición de \DeltaPH-Akt1 por debajo de 5 \muM.
Los valores representativos de IC_{50} para la inhibición de deltaPHAkt1 determinados en el ensayo mencionado anteriormente se muestran en la siguiente tabla A, en la que los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA A Inhibición de Akt
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo bioquímico de Akt (activa) (Akt1 de longitud completa)
A fin de estudiar la inhibición de Akt1 (versión de longitud completa) según la invención, se ha desarrollado un ensayo a base de placas ultrarrápidas.
El ensayo de Akt1 de longitud completa es un ensayo bioquímico que usa Akt1 fusionada N-terminalmente a GST y coexpresada con PDK1 en células de insecto. El ensayo de Akt1 se lleva a cabo en placas de 96 pocillos incubando 500 ng/pocillo de GST-Akt1, 1 \muM Crosstida (péptido sintético biotinilado N-terminalmente (KGSGSGRPRTSSFAEG) Upstate, #12-385) como sustrato, 10 \mul de compuesto de ensayo (los compuestos de ensayo se disolvieron como disoluciones 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO), y se diluyeron subsiguientemente) y 100 nM de ATP (incluyendo ^{33}P-ATP) en 100 \mul de tampón de reacción (50 mM HEPES, pH7,5; 3 mM MgCl2; 3 mM MnC12; 3 \muM de ortovanadato de sodio; 1 mM DTT; 1 pg/ml PEG8000) durante 60 minutos a 30ºC en placas de microtitulación de 96 pocillos. Las reacciones se terminaron añadiendo 100 \mul de tampón de parada (5M NaCl, 35 mM EDTA pH 8,0) durante 5 minutos. Se transfirieron 190 \mul de la mezcla de reacción a las placas ultrarrápidas revestidas con estreptavidina (Perkin Elmer, #SMP-103), y se incubaron durante otros 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavaron tres veces usando tampón de (NaCl al 0,9%). Basándose en la incorporación de ^{33}P en el sustrato peptídico crosstida, la detección se basa en la unión específica del péptido biotinilado a la superficie revestida con estreptavidina de las placas ultrarápidas revestidas con el líquido de centelleo (NEN, USA; #SMP-103). Esta fosforilación se midió contando la placa durante 60 segundos usando un lector de placas (Wallac Microbeta; Perkin Elmer, USA). El análisis de los datos se lleva a cabo usando un programa bioestadístico (GraphPad Prism, USA). Los compuestos preferidos muestran una IC_{50} de inhibición de Akt1 por debajo de 2 \muM.
En la siguiente tabla B se presentan valores representativos de IC_{50} para la inhibición de Akt1 (Akt1 de longitud completa, activa) determinados en el ensayo mencionado anteriormente, en la que los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA B Inhibición de Akt1 (Akt1 de longitud completa, activa)
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo bioquímico de Akt1 (inactiva) (Akt1 de longitud completa
A fin de estudiar la inhibición de la activación de Akt1 de los compuestos según la invención, se ha desarrollado un ensayo a base de IMAP para la proteína cinasa B alfa, PKB\alpha (Aktl completa, inactiva).
Activación dependiente de PDK1 y actividad enzimática subsiguiente de Akt1: la actividad de Akt1 humana purificada se mide normalmente en un ensayo en el que la enzima se activa en primer lugar mediante PDK1en presencia de fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3). Una vez activada, la fosforización dependiente de Akt1 de un sustrato peptídico marcado para fluorescencia se mide mediante polarización de la fluorescencia usando la tecnología IMAP (Molecular Devices).
Este ensayo de activación de usa Akt de longitud completa inactiva (Upstate, #25675U), PDK1 de longitud completa, un péptido sustrato de AKT1 marcado para fluorescencia (Thermo Electron GmbH, 5-Fluoresceína-NH-RARTSSFAEPG-CONH2), y vesículas fosfolipídicas (PIP3, Biomol, Cat.# PH-107;DOPC/DOPS "Upstate Lipid Blend", Avanti Polar Lipids, Cat.# 790595P.
Los fosfolípidos se preparan según lo siguiente: se solvatan 5 mg de DOPC/DOPS en 200 \mul de Tris 10 mM (pH 7,4), y se resuspendieron 300 \mug de PIP3 en 950 \mul de Tris 10 mM (pH 7,4) mediante pipeteo. Se mezclaron 950 \mul de PIP3 solvatado en 50 \mul de DOPC/DOPS solvatado, y se incubaron durante 2 horas a una temperatura por debajo de 20ºC. Después, la mezcla se sometió a ultrasonidos durante 30 minutos a máxima potencia hasta que se obtuvo una preparación de vesículas de fosfolípidos translúcida. Se congelan alicuotas de la suspensión de vesículas a -80ºC hasta que se necesiten; igualmente el DOPC/DOPS solvatado.
Los ensayos se realizan en placas de 384 pocillos. Las incubaciones se llevan a cabo durante 60 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de tampón de reacción contiene, en un volumen final de 25 \mul: 10 mM Tris pH 7,4, 10 mM MgCl_{2}, 1 mM DTT, y 0,1 mg/ml BSA. Por el contrario, el tampón de activación contiene: 50 ng/pocillo de Akt1, 20 ng/pocillo de PDK1, 1,25 \muM de sustrato peptídico, 50 \muM de ATP, y vesículas de fosfolípidos (1:20). Los compuestos de ensayo se añaden a partir de disoluciones madre en DMSO antes de la activación de Akt1 por PDK1. Tras la incubación, se añaden las perlas (reactivo de unión de IMAP; Molecular Devices; 1:167) y se mide la polarización de la fluorescencia (excitación 485 nm, emisión 530 nm). El análisis de los datos se lleva a cabo usando un programa bioestadístico. Los compuestos preferidos muestran una IC_{50} de inhibición de Akt1 por debajo de 5 \muM.
Los valores de IC_{50} representativos para la inhibición de Akt1 (Akt1 de longitud completa, inactiva) determinados en el ensayo mencionado anteriormente se dan en la siguiente tabla C, en la que los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA C Inhibición de la activación de Akt1 (Akt1 de longitud completa, inactiva)
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo bioquímico de PKA
A fin de estudiar la actividad de inhibición de cinasas de los compuestos según la invención, se ha desarrollado un ensayo a base de placa ultrarrápida para la serina/trionina cinasa, PKA.
El ensayo se lleva a cabo en placas de 96 pocillos incubando 1 ng/pocillo de His-PKA (PanVera, USA; #R3791), 0,5 \muM/pocillo de péptido PKA (#12-394; Upstate, USA) como sustrato, 10 \mul de compuesto de la invención (los compuestos de ensayo se disolvieron como disoluciones 10 mM en dimetil sulfóxido (DMSO), y se diluyeron subsiguientemente) y 100 nM de ATP (incluyendo ^{33}P-ATP) en 100 \mul de tampón de reacción (50 nM HEPES, pH7,5; 3 mM MgCl2; 3 mM MnCl2; 3 \muM de ortovanadato de sodio) durante 80 minutos a 22ºC. Las reacciones se detuvieron añadiendo 100 \mul de tampón de parada (H_{3}PO_{4} al 2% durante 5 minutos) y se lavaron 3 veces usando tampón de lavado (200 \mul 1xPBS). Basándose en la incorporación de ^{33}P en el sustrato peptídico, la detección se basa en la adhesión del péptido fosforilado a la superficie de las placas ultrarápidas revestidas con el líquido de centelleo (Perkin Elmer; USA; #SMP-103). Esta fosforilación se mide contando la placa durante 60 segundos usando un lector de placas (Wallac Microbeta; Perkin Elmer, USA). Usando este método, se determinó la IC_{50} de la inhibición de PKA. El análisis de los datos se lleva a cabo usando un programa bioestadístico (GraphPad Prism, USA). Los compuestos preferidos muestran una IC_{50} de inhibición de PKA por enzima de 10 \muM.
En la siguiente Tabla D aparecen los valores representativos de IC_{50} para la inhibición de PKA determinados en el ensayo mencionado anteriormente, en la que los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA D Inhibición de PKA
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de la ruta celular de PI3K/Akt
A fin de estudiar la actividad celular de los compuestos según la invención, se estableció un ensayo a base de ELISA. El ensayo se basa en un kit de ELISA en Sandwich (PathScanm1 Phospho-Akt1 (Ser473); Cell Signaling, USA; #7160).
El ensayo detecta niveles endógenos de la proteína Akt1 fosforilada. Se revistió sobre los micropocillos un anticuerpo antifósforo-Akt (Ser473) (Cell Signaling, USA; #9271). Tras la incubación con lisados celulares, la proteína Akt fosforilada se captura mediante el anticuerpo revestido. Tras un intenso lavado, se añade anticuerpo monoclonal antiAkt1 (Cell Signaling, USA; #2967) para detectar la proteína fosfo-Akt1 capturada. Entonces se usa anticuerpo antiratón enlazado a HRP (Cell Signaling, USA; #7076) para reconocer el anticuerpo de detección unido. El sustrato de HRP (=TMB; Cell Signaling, USA; #7160) se añade para desarrollar el color. La magnitud de la densidad óptica para este color desarrollado es proporcional a la cantidad de proteína Akt1.
\newpage
Las células MCF7 (ATCC HTB-22) se siembran en placas de fondo plano de 96 pocillos, a una densidad de 10000 células/pocillo. 24 horas después de la siembra, las células se dejan de alimentar usando medio libre de estrógeno (IMEM que incluye 0,1% de FCS tratado con carbón). Tras 24 horas, se añade 1 \mul de cada una de las diluciones de los compuestos (los compuestos de ensayo se disolvieron como disoluciones de 10 mM en DMSO, y se diluyeron subsiguientemente) en cada pocillo de las placas de 96 pocillos, y se incubaron durante 48 h a 37ºC en una atmósfera húmeda que contiene 5% de CO_{2}. Para estimular la fosforilación de Akt se añade en paralelo a los compuestos \beta-Heregulina (20 ng/ml). Los pocillos que contienen células de control no estimuladas (sin estimulación con \beta-Heregulina se incubaron con o sin el compuesto diluido. Los pocillos que contienen células de control no tratadas (nada de compuesto) se llenaron con medio que contiene 0,5% v/v de DMSO, y se estimulan con \beta-Heregulina, o no.
Las células se cosechan en condiciones desnaturalizante, y se lisan sometiéndolas brevemente a ultrasonidos en tampón de lisis celular 1x (20 mM Tris (pH7.5), 150 mM NaCl, 1 mM de etilen diaminetetraacetato (EDTA), 1 mM de ácido eilen glicolbis (2-aminoetil)-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA), 1% de Triton X-100, 2,5 mM de pirofosfato de sodio, 1 mM de \beta-glicerolfosfato, 1 mM de Na3VO4, 1 \mug/ml de leupeptina). El lisado se microcentrifugó durante 10 minutos a 4ºC, y el sobrenadante se transfirió a un nuevo tubo. Se añadieron 100 \mul de diluyente de diluyente de muestra (0,1% de tween-20, 0,1% de acida sódica en 20X PBS) a un tubo de microcentrifugadora, y se transfirieron al tubo y se hizo girar en remolinos 100 \mul de lisado celular. Se añadieron 100 \mul de cada lisado celular diluido al pocillo apropiado (micropocillos revestidos con el anticuerpo antifosfo-Akt (Ser473); Cell Signaling, USA; #7160), y se incubó toda la noche a 4ºC. Las placas se lavaron 4 veces con lx de tampón de lavado (1% de tween-20, 0,33% de timol, en 20X PBS). Después, se añadieron a cada pocillo 100 \mul de anticuerpo de detección (anticuerpo de detección monoclonal antiAkt1 (2H10); Cell Signaling, USA; #2967), y se incubó durante 1 h a 37ºC. El procedimiento de lavado se repitió entre cada etapa. Se añadieron 100 \mul de anticuerpo secundario enlazado a HRP (anticuerpo antiIgG de ratón enlazado a HRP; Cell Signaling, USA; #7076), y se incubó durante 30 minutos a 37ºC. Después, se añadieron a cada pocillo 100 \mul de sustrato de TMB (0,05% de 3,3',5,5' tetrametilbenzidina, 0,1% de peróxido de hidrógeno, polipéptidos complejos en una disolución tamponada; Cell Signaling, USA; #7160), y se incubó durante 30 minutos a 25ºC. Finalmente, se añadieron a cada pocillo 100 \mul de disolución de parada (0.05% de compuesto \alpha y \beta carbonil saturado), y la placa se agitó suavemente durante unos pocos segundos. La observancia se leyó a 450 nm 450 nm (Wallac Victor2; Perkin Elmer, USA) en 30 minutos tras añadir la disolución de parada. El análisis de los datos se llevó a cabo usando un programa estadístico (Excel; Microsoft, USA).
En la tabla E a continuación se presentan valores representativos de IC_{50} para la inhibición de la ruta de Akt, determinados en el ensayo mencionado anteriormente, en la que el número del compuesto corresponde al número del ejemplo.
TABLA E Inhibición de la ruta de Akt (pAkt-ELISA)
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de pGSK3 celular
A fin de estudiar la actividad celular de los compuestos según la invención, se estableció un ensayo a base de ELISA para la glucógeno sintetasa cinasa 3 fosforilada, GSK3. El ensayo se basa en un ELISA de Sandwich de fase sólida que detecta niveles endógenos de la GSK3 fosforilada (BioSource International, Inc.; Catalog #KH00461). Se revistió sobre las microplacas un anticuerpo anti fosfo-GSK3 (Ser9). Tras la incubación con lisados celulares, el anticuerpo revestido captura la proteína de GSK3 fosforilada. Tras un intenso lavado, se añade anticuerpo policlonal antiGSK3, para detectar la proteína fosfo-GSK3 capturada. Entonces se usa anticuerpo antiratón enlazado a HRP (antiIgG de conejo-HRP) para reconocer el anticuerpo de detección unido. Después de la segunda incubación y del lavado para eliminar todo el exceso de antiIgG de conejo-HRP, se añade una disolución sustrato, que se activa por la enzima unida para producir color. La intensidad de este producto coloreado es directamente proporcional a la concentración de GSK-3\beta [pS9] presente en la muestra original.
Se siembran células MCF7(ATCC HTB-22) en placas de 96 pocillos a una densidad de 10000 células/pocillo. Después de 24 horas, se añade a cada pocillo de las placas de 96 pocillos 1 \mul de cada una de las diluciones de compuestos (los compuestos de ensayo se disolvieron como disoluciones 10 mM en DMSO, y se diluyeron subsiguientemente), y se incubaron durante 48 horas a 37ºC en una atmósfera húmeda que contiene 5% de CO_{2}.
Las células se cosecharon y se lisaron con un ligero arremolinamiento en tampón de extracción celular (10 mM Tris, pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 mM NaF, 20 mM Na4P2O7, 2 mM Na3VO4, 1% Triton X-100, 10% glicerol, 0.1% SDS, 0.5% dexoxicolato, 1 mM PMSF). El lisado se centrifugó durante 10 minutos a 4ºC, y el sobrenadante se transfirió a un nuevo tubo. Se añadieron 50 \mul de diluyente de muestra (tampón diluyente estándar, Biosource), y se transfirieron al tubo y se hicieron girar 100 \mul de lisado celular. Se añadieron 100 \mul de cada lisado celular diluido al pocillo apropiado (micropocillos revestidos con anticuerpo antifosfo-GSK3 (Ser9; BioSource), se incubaron durante 3 h a temperatura ambiente. Las placas se lavaron 4 veces con tampón de lavado 1x (Biosource). Se añadieron a cada pocillo 50 \mul de anticuerpo de detección (anticuerpo de detección antiGSK3 (Ser9); BioSource), y se incubaron durante 30 min. a temperatura ambiente. The el procedimiento de lavado se repitió entre cada etapa. Se añadieron 100 \mul de anticuerpo secundario enlazado a HRP (anticuerpo anti-IgG de ratón enlazado a HRP), y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron a cada pocillo 100 \mul de sustrato TMB (0,05% de 3,3',5,5' tetrametilbenzidina, 0,1% de peróxido de hidrógeno, polipéptidos complejos en una disolución tamponada; Biosource), y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Finalmente, se añadieron a cada pocillo 100 \mul de disolución de parada (0,05% de compuesto carbonílico \alpha y \beta insaturado), y la placa se agitó suavemente durante unos pocos segundos. La observancia se midió a 450 nm (Wallac Victor2; Perkin Elmer, USA) en 30 minutos después de añadir la disolución de parada. El análisis de los datos se lleva a cabo usando un programa estadístico (Microsoft Excel, USA), y se determinó la inhibición de la fosforilación de pGSK3.
Los valores representativos de IC_{50} para la inhibición de GSK3, determinados en el ensayo mencionado anteriormente, aparecen en la siguiente tabla F, en la que el número del compuesto corresponde al número del ejemplo.
TABLA F Inhibición de GSK3(pGSK3-ELISA)
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de proliferación/citotoxicidad celular
La actividad antiproliferativa de los compuestos como se describen aquí se evalúa usando extirpes celulares MCF7 y MDA-MB-468 (ATCC HTB-22 y HTB-132), y el ensayo de viabilidad celular Alamar Blue (Resazurina)(O'Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000). La resazurina se reduce a la resorufina fluorescente mediante actividad de deshidrogenasa celular, correlacionándose con células proliferantes viables. Los compuestos de ensayo se disolvieron como disoluciones 10 mM en DMSO, y se diluyeron subsiguientemente. Se sembraron células MCF7 o MDA-MB-434 en placas de fondo plano de 96 pocillos, a una densidad de 10000 células/pocillo (MCF7) o 5000 células/pocillo (MDA-MB-468), en un volumen de 200 \mul/pocillo. 24 horas después de la siembra, se añade un \mul de cada una de las diluciones de compuestos en cada pocillo de las placas de 96 pocillos. Cada dilución de compuestos se ensaya al menos por duplicado. Los pocillos que contienen células de control no tratadas se llenaron con 200 \mul de DMEM que contiene 0,5% v/v de DMSO. Las células se incubaron entonces con las sustancias durante 48 horas a 37ºC en una atmósfera húmeda que contiene 5% de dióxido de carbono. Para determinar la viabilidad celular se añaden 20 \mul de una disolución de resazurina (Sigma; 90 mg/l). Después de 4 horas de incubación a 37ºC, la fluorescencia se mide a una extinción de 544 nm, y una emisión de 590 nm (Wallac Victor2; Perkin Elmer, USA). Para el cálculo de la viabilidad celular, el valor de emisión a partir de células no tratadas se ajusta como 100% de viabilidad, y las velocidades de emisión de las células tratadas se ajusta en relación a los valores de las células no tratadas. Las viabilidades se expresan como % de los valores. Los valores de IC_{50} correspondientes de los compuestos para la actividad citotóxica se determinan a partir de las curvas de concentración frente a efecto por medio de regresión no lineal. El análisis de los datos se lleva a cabo usando un programa bioestadístico (GraphPad Prism, USA).
En la siguiente tabla G se presentan los valores de IC_{50} representativos para la potencia anti-proliferativa/citotóxica determinados en el ensayo mencionado anteriormente, en la que los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.
TABLA G Actividad anti-proliferativa/citotóxica
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I que se mencionan en una o más de las tablas A a G, así como sus sales, son un objetivo preferido de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de quimiosensibilización
Los compuestos descritos aquí se evaluaron para determinar la capacidad para sensibilizar células cancerígenas frente a estímulos apoptóticos. Los compuestos descritos en esta invención se ensayan solos o en combinación con agentes quimioterapéuticos y agentes terapéuticos contra el cáncer seleccionados, para determinar el efecto sobre la inducción de la apoptosis. Las células cancerígenas se sembraron en placas de 96 pocillos a concentraciones que oscilan desde 2x10^{3} a lx10^{4} células por pocillo en sus medios de crecimiento respectivos. 48-72 horas después, el ensayo de apoptosis se monta según lo siguiente:
a)
Para ensayos de combinación con un agente quimioterapéutico como camptotecina, los compuestos se añaden a concentraciones respectivas indicadas, y las placas se incuban a 37ºC en una incubadora de CO_{2} durante 18 horas. Para ensayos de combinación estándar que utilizan el tratamiento con camptotecina, se añaden al mismo tiempo a las concentraciones respectivas indicadas.
b)
Para ensayos de combinación que implican la adición de agentes proapoptóticos como el ligando del receptor de la muerte TRAIL/Apo2L (Research Diagnostics), los compuestos se añaden durante 1,5 horas antes de la adición de TRAIL, y las placas se incuban 3 a 4 horas adicionales después de la adición de TRAIL. En el caso del transcurso del tiempo, las placas se incuban durante 2, 3, 4 y 6 horas con el ligando TRAIL antes de terminar el ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Para ambos procedimientos, los volúmenes finales totales no superaron 250 \mul. Al final del tiempo de incubación, las células se colocaron en placas mediante centrifugación (200 x g; 10 min. a RT), y el sobrenadante se descartó. Las células se resuspendieron e incubaron usando tampón de lisis durante 30 Ministerio. a RT (Cell Death Detection ELISAPI-us, Roche, Cat. No. 11 774 425 001). Después de que se repitió la centrifugación (200 x g; 10 min. a RT) se transfirió una alicuota del sobrenadamente a un pocillo revestido con estreptavidina de una microplaca. Tras la incubación (2 h, RT) y unión de nucleosomas en el sobrenadante con dos anticuerpos monoclonales, anti-histona (marcado con biotina) y anti-ADN (conjugado con peroxidasa; Cell Death Detection ELISAPLus, Roche, Cat. No. 11 774 425 001). Los complejos anticuerpo-nucleosoma se unen a la microplaca. Los complejos anticuerpo-histona inmobilizados se lavaron tres veces a RT para eliminar los componentes celulares que no son inmunoreactivos. La disolución sustrato (ABTS; Cell Death Detection ELISAPuS, Roche, Cat. No. 11 774 425 001) se añade, y las muestras se incuban durante 15 min., RT. La cantidad de producto coloreado (y de este modo, de complejos anticuerpohistona inmobilizados) se determina espectofotométricamente (absorbancia a 405 nm). Los datos se expresaron como porcentaje de actividad de control, con cisplatino usado como control positivo. La inducción de la apoptosis mediante 50 \muM de cisplatino se define arbitrariamente como 100 unidades de cisplatino (100 CPU).

Claims (16)

1. Compuestos de fórmula I
13
en la que
R1
es dibenzofuran-4-ilo, dibenzotiofen-4-ilo, 4-benciloxi-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, o tiantren-1-ilo,
R2
es hidrógeno, o metilo,
R3
es -U-Ar2, -V-Har2, o 2-amino-fenilo, en el que
U
es un enlace, y
Ar2
es 3-(R31)-fenilo, 4-(R31)-fenilo, o 3-(R31)- o 4-(R31)-fluorofenilo, en el que
R31
es alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, cloro, amidino, -W-R311, pirrolidin-1-ilo, o piperidin-3-ilo, en el que
W
es un enlace, y
R311
es -N(R312)R313, en el que
R312
es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-etilo, o tercbutoxicarbonilo,
R313
es hidrógeno, o alquilo C1-4, o
W
es metileno, etileno, o 1,1-dimetil-metileno,
R311
es -N(R312)R313, o bromo, en el que
R312
es hidrógeno, alquilo C1-4, o tercbutoxicarbonilo,
R313
es hidrógeno, o alquilo C1-4, o
U
es metileno, o etileno, y
Ar2
es fenilo, o 3-(R31)- o 4-(R31)-fenilo, en el que
R31
es flúor, alcoxi C1-4, o aminometilo, o
U
es un enlace, o aminometil-metileno, y
Ar2
es 3,4-diclorofenilo,
V
es un enlace.
Har2
es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, o piridilo sustituido con R33, en el que
R33
es aminometilo, o trifluorometilo,
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
R1
es 4-benciloxi-fenil o 4-fenoxi-fenilo,
R2
es hidrógeno, o metilo,
R3
es -U-Ar2, -V-Har2, o 2-amino-fenilo, en el que
U
es un enlace, y
Ar2
es 3-(R31)-fenilo, 4-(R31)-fenilo, o 3-(R31)- o 4-(R31)-fluorofenilo, en el que
R31
es alcoxi C1-4, alquilo C1-4, ciano, cloro, amidino, -W-R311, pirrolidin-1-ilo, o piperidin-3-ilo, en el que
W
es un enlace, y
R311
es -N(R312)R313, en el que
R312
es hidrógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4-etilo, o tercbutoxicarbonilo,
R313
es hidrógeno, o alquilo C1-4, o
W
es metileno, etileno, o 1,1-dimetil-metileno,
R311
es -N(R312)R313, o bromo, en el que
R312
es hidrógeno, alquilo C1-4, o tercbutoxicarbonilo,
R313
es hidrógeno, o alquilo C1-4, o
U
es metileno, o etileno, y
Ar2
es fenilo, o 3-(R31)- o 4-(R31)-fenilo, en el que
R31
es flúor, alcoxi C1-4, o aminometilo, o
U
es un enlace, o aminometil-metileno, y
Ar2
es 3,4-diclorofenilo,
V
es un enlace,
Har2
es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, o piridilo sustituido con R33, en el que
R33
es aminometilo, o trifluorometilo,
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos según la reivindicación 1, con la condición de que
R1
no sea dibenzofuran-4-ilo, dibenzotiofen-4-ilo o tianthren-1-ilo, cuando
el sustituyente -N(H)C(O)R3 está unido en la posición meta con respecto a la posición de unión en la que está enlazado el anillo fenílico al resto pirimidin-amino,
y las sales de estos compuestos.
\newpage
4. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, que tienen la fórmula Ia
14
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos según la reivindicación 1, que tienen la formula Ia como se define en la reivindicación 4, y en la que
R1
es dibenzotiofen-4-ilo, 4-benciloxi-fenilo, tiantren-1-ilo, o dibenzofuran-4-ilo,
R2
es hidrógeno, o metilo,
R3
es -U-Ar2, -V-Har2, o 2-amino-fenilo, en el que
U
es un enlace, y
Art
es 3-(R31)-fenilo, 4-(R31)-fenilo, o 3-(R31)- o 4-(R31)-fluorofenilo, en el que
R31
es amidino, -W-R311, pirrolidin-1-ilo, o piperidin-3-ilo, en el que
W
es un enlace,
R311
es -N(R312)R313, en el que
R312
es hidrógeno, metilo, o 2-metoxietilo,
R313
es metilo, o
W
es metileno, etileno, o 1,1-dimetil-metileno,
R311
es -N(R312)R313, en el que
R312
es hidrógeno, o metilo,
R313
es hidrógeno, o
U
es metileno, y
Ar2
es 4-(aminometil)-fenilo, o
U
es aminometil-metileno, y
Ar2
es 3,4-diclorofenilo,
V
es un enlace,
Har2
es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, o piridilo sustituido con R33, en el que
R33
es aminometilo,
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos según la reivindicación 1, que tienen la formula Ia como se define en la reivindicación 4, y en la que
R1
es dibenzofuran-4-ilo,
R2
es hidrógeno,
R3
es -U-Ar2, o -V-Har2, en el que
U
es un enlace, Ar2 es 3-(R31)-fenilo, 4-(R31)-fenilo, o 2-fluoro-4-(R31)-fenilo, en el que
R31
es amidino, o -W-R311, en el que
W
es metileno, etileno, o 1,1-dimetil-metileno,
R311
es -N(R312)R313, en el que
R312
es hidrógeno, o metilo,
R313
es hidrógeno,
V
es un enlace, Har2 es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, o piridilo sustituido con R33, en el que
R33
es aminometilo,
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos según la reivindicación 1, que tienen la formula Ia como se define en la reivindicación 4, y en la que
R1
es dibenzofuran-4-ilo,
R2
es hidrógeno,
R3
es -U-Ar2, en el que
U
es un enlace,
Ar2
es 3-(R31)-fenilo, o 4-(R31)-fenilo, en el que
R31
es amidino, o -W-R311, en el que
W
es metileno,
R311
es -N(R312)R313, en el que
R312
es hidrógeno,
R313
es hidrógeno,
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos según la reivindicación 1, que tienen la formula Ia como se define en la reivindicación 4, y en la que
R1
es dibenzofuran-4-ilo,
R2
es hidrógeno,
R3
es -V-Har2, en el que
V
es un enlace,
\newpage
Har2
es 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 6-(R33)-pirid-3-ilo, 6-(R33)-pirid-2-ilo, 2-(R33)-pirid-4-ilo, 4-(R33)-pirid-2-ilo, o 5-(R33)-pirid-2-ilo, en el que
R33
es aminometilo;
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en
N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-morfolin-4-il-benzamida,
N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-dimetilamino-benzamida,
N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida,
N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2-(4-dimetil-amino-fenil)-acetamida,
N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2-dimetilamino-benzamida,
N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-pirrolidin-1-ilbenzamida,
N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-terc-Butil-N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
3,4-Dicloro-N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-dimetilamino-benzamida,
N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-isonicotinamida,
N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-dimetilaminometil-benzamida,
N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-morfolin-4-ilmetil-benzamida,
N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-(4-metilpiperazin-1-il)-benzamida,
N-(4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-6-morfolin-4-il-nicotinamida,
N-(4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-[3-metoxi-1-(2-metoxietil)-propil]-benzamida,
N-{4-(4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-bencil}-carbamato de terc-butilo,
N-{2-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-carbamato de terc-butilo,
N-{3-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-carbamato de terc-butilo,
3-{4-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo,
N-(4-{[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil)-metil}-fenil)-carbamato de terc-butilo,
N-{3-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-bencil}-carbamato de terc-butilo,
N-(2-{4-[4-(6-Dibenzofurane-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]fenil}-etil)-carbamato de terc-butilo,
N-{2-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-piridin-4-ilmetil)-carbamato de terc-butilo,
N-{4-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-bencil}-metil-carbamato de terc-butilo,
{5-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil)-piridin-2-ilmetil}-carbamato de terc-butilo,
{4-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-piridin-2-ilmetil}-carbamato de terc-butilo,
(4-{[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-metil}-bencil)-carbamato de terc-butilo,
N-(1-{4-[4(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-1-metil-etil)-carbamato de terc-butilo,
N-(2-(3-[4(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-etil)-carbamato de terc-butilo,
(4-(4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil)-(2-metoxietil)-carbamato de terc-butilo,
N-{4-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-3-fluorobencil}carbamato de terc-butilo,
(6-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-piridin-2-ilmetil}-carbamato de terc-butilo,
N-{5-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil)-piridin-3-ilmetil}-carbamato de terc-butilo,
3-Ciano-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-benzamida,
3-Carbamimidoil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-Ciano-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-Carbamimidoil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-Aminometil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
2-Amino-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
3-Amino-N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-piperidin-3-il-benzamida,
2-(4-Amino-fenil)-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-acetamida,
3-Aminometil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-(2-Amino-etil)-N-(4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-Aminometil-piridin-2-carbonsäre-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida,
N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-metilaminometil-benzamida,
6-Aminometil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-nicotinamida,
2-Aminometil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-isonicotinamida,
2-(4-Aminometil-fenil)-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-acetamida,
1,2,3,4-Tetrahidro-isoquinolin-7-carbonsäure-(4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida,
4-(1-Amino-1-metil-etil)-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
3-(2-Amino-etil)-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
N-[4-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-(2-metoxietilamino)benzamida,
4-Aminometil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2-fluorobenzamida,
6-Aminometil-piridin-2-carbonsäure-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil)-amida,
5-Aminometil-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-nicotinamida,
3-Amino-N-[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2-(3,4-dicloro-fenil)-propionamida,
[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil}-amida del ácido 5-aminometil-piridin-2-carboxílico,
[4-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-amida del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-carboxílico;
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en
{4-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-bencil}-carbamato de terc-butilo,
N-(2-{4-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-etil)-carbamato de terc-butilo,
N-{2-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil)-fenil}-carbamato de terc-butilo,
{3-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-fenil}-carbamato de terc-butilo,
N-{3-[3-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil]-bencil}-carbamato de terc-butilo,
N-{4-[3-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenilcarbamoil)-fenil)-carbamato de terc-butilo,
N-{4-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-4-metil-fenilcarbamoil]-bencil}-carbamato de terc-butilo,
N-[3-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-dimetilamino-benzamida,
N-[3-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-4-dimetilaminometil-benzamida,
N-[3-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-3-dimetilamino-benzamida,
4-Aminometil-N-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-(2-Amino-etil)-N-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
2-Amino-N-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
3-Amino-N-[3-(6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
3-Aminometil-N-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-Amino-N-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-benzamida,
4-Aminometil-N-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-4-metil-fenil]-benzamida,
3-Amino-N-[3-(6-dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-2-(3,4-diclorofenil)-propionamida;
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o sales de los mismos para uso en el tratamiento de enfermedades.
12. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o sus sales, junto con uno o más excipientes y/o vehículos farmacéuticos habituales.
13. Una combinación que comprende uno o más primeros ingredientes activos seleccionados de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o sus sales, y uno o más de segundos ingredientes activos seleccionados de agentes anticancerígenos quimioterapéuticos y agentes anticancerígenos específicos de dianas, para el uso separado, secuencial, simultáneo o cronológicamente escalonado en terapia, por ejemplo para tratar, prevenir o mejorar enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis en un mamífero.
14. El uso de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o sus sales, para la producción de composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento, prevención o mejora de enfermedades mediadas por una función desregulada de una única proteína cinasa, tal como por ejemplo PKB/Akt, o múltiples proteína cinasas dentro de una ruta definida o entramado de señalización, tales como, por ejemplo, enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno, y/o trastornos sensibles a la inducción de apoptosis.
15. El uso de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o sus sales, para la producción de composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de neoplasia benigna y/o maligna.
16. El uso de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o sus sales, para la producción de composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de cáncer.
ES05769611T 2004-06-28 2005-06-28 Pirimidinas 4,6-disustituidas y su uso como inhibidores de proteina cinasa. Active ES2328601T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04103011 2004-06-28
EP04103011 2004-06-28
EP05102355 2005-03-23
EP05102355 2005-03-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2328601T3 true ES2328601T3 (es) 2009-11-16

Family

ID=34973043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05769611T Active ES2328601T3 (es) 2004-06-28 2005-06-28 Pirimidinas 4,6-disustituidas y su uso como inhibidores de proteina cinasa.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7879853B2 (es)
EP (1) EP1763526B1 (es)
JP (1) JP5065017B2 (es)
KR (1) KR20070027723A (es)
CN (1) CN1972934A (es)
AT (1) ATE434614T1 (es)
AU (1) AU2005256659A1 (es)
BR (1) BRPI0512547A (es)
CA (1) CA2570552A1 (es)
DE (1) DE602005015110D1 (es)
ES (1) ES2328601T3 (es)
IL (1) IL179883A0 (es)
MX (1) MXPA06014747A (es)
NO (1) NO20070334L (es)
WO (1) WO2006000589A1 (es)
ZA (1) ZA200609637B (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6907921B2 (en) 1998-06-18 2005-06-21 3M Innovative Properties Company Microchanneled active fluid heat exchanger
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
ATE523499T1 (de) 2006-07-06 2011-09-15 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d]-pyrimidine als akt-proteinkinasehemmer
EA200970361A1 (ru) 2006-10-09 2010-02-26 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы киназы
US20090012434A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Anderson Robert S Apparatus, method, and system to treat a volume of skin
JP5600063B2 (ja) * 2007-10-19 2014-10-01 セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
PL2694073T3 (pl) 2011-04-01 2019-06-28 Genentech, Inc. Kombinacje inhibitorów AKT i MEK do leczenia nowotworu
CA2831935A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Genentech, Inc. Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
CA2853498A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
AU2012321091B2 (en) * 2011-10-28 2016-05-12 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a Bruton's Tyrosine Kinase disease or disorder
JP2015512451A (ja) * 2012-04-04 2015-04-27 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環化合物およびその使用
PE20151274A1 (es) 2013-02-08 2015-09-12 Celgene Avilomics Res Inc Inhibidores de erk y sus usos
US9974774B2 (en) 2013-07-26 2018-05-22 Race Oncology Ltd. Combinatorial methods to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
CN103601675B (zh) * 2013-10-08 2015-10-28 南京复兴生物科技有限公司 一种5-氨甲基烟酸的制备方法
CN103483250B (zh) * 2013-10-08 2015-07-22 南京复兴生物科技有限公司 一种5-氨甲基烟酸的制备方法
ES2741785T3 (es) 2014-08-13 2020-02-12 Celgene Car Llc Formas y composiciones de un inhibidor de ERK
CN113509471B (zh) * 2021-07-19 2023-06-13 中国药科大学 Akt2抑制剂在制备治疗阿霉素引发心肌损伤药物中的应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW321649B (es) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
EP1028964A1 (en) 1997-11-11 2000-08-23 Pfizer Products Inc. Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU2735201A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US20020065270A1 (en) * 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
ATE398109T1 (de) 2000-08-08 2008-07-15 Ortho Mcneil Pharm Inc 4-pyrimidinamine derivate, pharmazeutische zusammenstellungen und verwandte methoden
AR035967A1 (es) * 2001-05-18 2004-07-28 Altana Pharma Ag Un compuesto de piridilmetilaminopirimidina, un medicamento que lo comprende y el uso del mismo
DE60222921T2 (de) 2001-11-01 2008-08-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Amidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3-beta
NZ531853A (en) * 2001-11-01 2006-02-24 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
US20030187026A1 (en) * 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
EP1469810A4 (en) 2002-01-04 2009-01-14 Univ Rockefeller COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF DISEASES RELATED TO AMYLOID-BETA PEPTIDE
ES2412273T3 (es) * 2002-11-21 2013-07-10 Novartis Ag Inhibidores de 2-morfolín-4-pirimidinas como inhibidores de fosfotidilinositol (PI) 3-quinasa y su uso en el tratamiento del cáncer.
US8084457B2 (en) 2003-09-15 2011-12-27 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
WO2005070900A1 (en) 2004-01-22 2005-08-04 Altana Pharma Ag N-4-(6- (heteo) aryl-pyrimidin-4-ylaminophenyl) -bezenesulfonamides as kinase inhibitors
US20090221581A1 (en) * 2005-05-25 2009-09-03 Philipp Wabnitz Methods of treating pain

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008504251A (ja) 2008-02-14
IL179883A0 (en) 2007-05-15
EP1763526B1 (en) 2009-06-24
DE602005015110D1 (de) 2009-08-06
KR20070027723A (ko) 2007-03-09
BRPI0512547A (pt) 2008-03-25
JP5065017B2 (ja) 2012-10-31
US20070208034A1 (en) 2007-09-06
MXPA06014747A (es) 2007-02-16
WO2006000589A8 (en) 2006-11-16
AU2005256659A1 (en) 2006-01-05
ATE434614T1 (de) 2009-07-15
ZA200609637B (en) 2008-08-27
CN1972934A (zh) 2007-05-30
CA2570552A1 (en) 2006-01-05
EP1763526A1 (en) 2007-03-21
NO20070334L (no) 2007-03-28
US7879853B2 (en) 2011-02-01
WO2006000589A1 (en) 2006-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2328601T3 (es) Pirimidinas 4,6-disustituidas y su uso como inhibidores de proteina cinasa.
ES2368930T3 (es) Pirazolopirimidinas como inhibidores de proteína cinasa b (akt).
ES2623133T3 (es) Compuestos de pirrolopirimidina y sus usos
JP6845165B2 (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用方法
JP6759514B2 (ja) ブロモドメインに対して活性な化合物
ES2374480T3 (es) Derivados pirazol y uso de los mismos como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina.
US20100298557A1 (en) Pyrazolopyrimidine compound
Abdellatif et al. Design, synthesis, molecular docking and antiproliferative activity of some novel benzothiazole derivatives targeting EGFR/HER2 and TS
JP2011510010A (ja) ３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物、ｍＴＯＲキナーゼおよびＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの合成
BRPI0720635A2 (pt) Compostos orgânicos e seus usos
AU2006208834A1 (en) Chemical compounds
ES2300775T3 (es) Furazanobencimidazoles.
MX2011004369A (es) Pirazolilaminopiridinas como inhibidores de fak.
ES2667847T3 (es) Pirimidinas sustituidas útiles como inhibidores de cinasa de EGFR-T790M
JP2008501768A (ja) 新規の化合物及びテトラヒドロピリドチオフェンの使用
JP2008501668A (ja) 癌の治療に使用するためのテトラヒドロピリドチオフェン
ES2351393T3 (es) Sulfopirroles.
AU2016218942A1 (en) Inhibitors of necroptosis
CA2643968A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP1644338A1 (en) 2, 4, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives useful for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
Fathalla et al. Inhibitory effect of some new uracil and thiouracil derivatives on cercarial penetration enzymes