ES2327544T3 - Compuestos novedosos como inhibidores de serina proteasa ns3 de virus de hepetitis c. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros o racematos de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de dicho compuesto, donde dicho compuesto tiene la estructura general mostrada en la Fórmula I: ** ver fórmula** en la que: R 1 es H, OR 8 , NR 9 R 10 o CHR 9 R 10 , donde R 8 , R 9 y R 10 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-, heterociclil-, arilalquil- y heteroarilalquilo; A y M pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre R, OR, NHR, NRR'', SR, SO2R y halo; o A y M se conectan entre sí de tal forma que el resto: ** ver fórmula** mostrado anteriormente en la Fórmula I forma un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R) o C(R)CH2; R, R'', R 2 , y R 3 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, heteroalquil-, heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil) alquil-, (heterociclil)alquil-, aril-alquil- y heteroaril-alquil-; o como alternativa R y R'' en NRR'' se conectan entre sí de tal forma que NRR'' forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; e Y se selecciona entre los siguientes restos: ** ver fórmula** donde G es NH u O; y R 15 R 16 , R 17 R 18 , y R 19 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, o como alternativa, (i) R 15 y R 16 se conectan entre sí para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, o R 15 y R 19 se conectan entre sí para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, y (ii) análogamente; independientemente, R 17 y R 18 se conectan entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano y nitro.
Description
Compuestos novedosos como inhibidores de serina
proteasa NS3 de virus de hepatitis C.
La presente invención se refiere a inhibidores
novedosos de proteasa del virus de la hepatitis C ("HCV"), a
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de tales
inhibidores, a métodos para preparar tales inhibidores y métodos
para usar tales inhibidores para la fabricación de un medicamento
para tratar hepatitis C y trastornos relacionados. Esta invención
describe adicionalmente compuestos novedosos como inhibidores de la
serina proteasa NS3/NS4a de HCV. Esta solicitud reivindica la
prioridad de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos,
Número de Serie 60/548.535 presentada el 27 de febrero del 2004
(documento US 7 186 747).
El virus de la hepatitis C (HCV) es un virus ARN
monocatenario con sentido (+) que se ha implicado como el agente
causal principal de hepatitis no A no B (NANBH), particularmente en
NANBH asociada con sangre (BB-NANBH) (véase la
Publicación de Solicitud Internacional de Patente WO 89/04669 y la
Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº EP 381 216). La
NANBH se tiene que distinguir de otros tipos de enfermedad hepática
inducida por virus, tales como virus de la hepatitis A (HAV), virus
de la hepatitis B (HBV), virus de la hepatitis delta (HDV),
citomegalovirus (CMV) y virus de Epstein-Barr (EBV),
así como de otras formas de enfermedad hepática tales como
alcoholismo y cirrosis biliar primaria.
Recientemente se ha identificado, clonado y
expresado una proteasa de HCV necesaria para el procesamiento
polipeptídico y la replicación viral. (Véase, por ejemplo, la
Patente de Estados Unidos Nº 5.712.145). Esta poliproteína de
aproximadamente 3000 aminoácidos contiene, desde el extremo amino al
extremo carboxi, una proteína de nucleocápside (C), proteínas de
envuelta (E1 y E2) y varias proteínas no estructurales (NS1, 2, 3,
4a, 5a y 5b). La NS3 es una proteína de aproximadamente 68 kDa,
codificada por aproximadamente 1893 nucleótidos del genoma del HCV,
y tiene dos dominios distintos: (a) un dominio de serina proteasa
que consiste en aproximadamente 200 de los aminoácidos
N-terminales; y (b) un dominio de ATPasa dependiente
de ARN en el extremo C de la proteína. La proteasa NS3 se considera
un miembro de la familia de quimotripsina debido a las similitudes
en la secuencia de proteína, estructura tridimensional global y
mecanismo de catálisis. Otras enzimas similares a quimotripsina son
elastasa, factor Xa, trombina, tripsina, plasmina, urocinasa, tPA y
PSA. La serina proteasa NS3 de HCV es responsable de la proteólisis
del polipéptido (poliproteína) en las uniones NS3/NS4a, NS4a/NS4b,
NS4b/NS5a y NS5a/NS5b y, por tanto, es responsable de generar
cuatro proteínas virales durante la replicación viral. Esto ha
hecho de la serina proteasa NS3 de HCV una diana atractiva para
quimioterapia antiviral. Los compuestos inventivos pueden inhibir
tal proteasa. También pueden modular el procesamiento del
polipéptido del virus de la hepatitis C (HCV).
Se ha determinado que la proteína NS4a, un
polipéptido de aproximadamente 6 kDa, es un
co-factor de la actividad de serina proteasa de
NS3. La autoescisión de la unión NS3/NS4a por la serina proteasa
NS3/NS4a tiene lugar intramolecularmente (es decir, en cis),
mientras que los otros sitios de escisión se procesan
intramolecularmente (es decir, en trans).
El análisis de los sitios de escisión naturales
para la proteasa de HCV mostró la presencia de cisteína en P1 y
serina en P1' y que estos restos están estrictamente conservados en
las uniones NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b. La unión NS3/NS4a
contiene una treonina en P1 y una serina en P1'. Se postula que la
sustitución Cys\rightarrowThr en NS3/NS4a representa el requisito
de procesamiento en cis en vez de en trans en esta
unión. Véase, por ejemplo, Pizzi et al. (1994) Proc. Natl.
Acad. Sci (USA) 91:888-892, Failla et al.
(1996) Folding & Design 1: 35-42. El sitio de
escisión de NS3/NS4a también es más tolerante a mutagénesis que los
demás sitios. Véase, por ejemplo, Kollykhalov et al. (1994)
J. Virol. 68: 7525-7533. También se ha observado
que los restos ácidos en la región cadena arriba del sitio de
escisión se requieren para una escisión eficaz. Véase, por ejemplo,
Komoda et al. (1994) J. Virol. 68:
7351-7357.
Los inhibidores de proteasa de HCV que se han
descrito incluyen antioxidantes (véase, la Publicación de Solicitud
Internacional de Patente Nº WO 98/14181), determinados péptidos y
análogos peptídicos (véase la Publicación de Solicitud
Internacional de Patente Nº WO 98/17679, Landro et al. (1997)
Biochem. 36: 9340-9348, lngallinella et al.
(1998) Biochem. 37: 8906-8914,
Llinàs-Brunet et al. (1998) Bioorg. Med.
Chem. Lett. 8: 1713-1718), inhibidores basados en
el polipéptido de 70 aminoácidos eglina c (Martin et al.
(1998) Biochem. 37: 11459-1146), inhibidores
seleccionados por afinidad de inhibidor de tripsina secretora
pancreática humana (hPSTI-C3) y repertorios de
minicuerpos (MBip) (Dimasi et al. (1997) J. Virol. 71:
7461-7469), cV_{H}E2 (un fragmento de anticuerpo
de dominio variable "camelizado") (Martin et al. (1997)
Protein Eng. 10: 607-614) y
\alpha1-antiquimotripsina (ACT) (Elzouki et
al.) (1997) J. Hepat. 27: 42-28). Recientemente
se ha descrito una ribozima diseñada para destruir selectivamente
el ARN del virus de la hepatitis C (véase, BioWorld Today
9(217): 4 (10 de noviembre de 1998)).
También se hace referencia a las Publicaciones
PCT Nº WO 98/17679, publicada el 30 de abril de 1998 (Vertex
Pharmaceuticals Incorporated); WO 98/22496, publicada el 28 de mayo
de 1998 (F. Hoffmann-La Roche AG); y WO 99/07734,
publicada el 18 de febrero de 1999 (Boehringer Ingelheim Canada
Ltd.).
\newpage
El HCV se ha implicado en cirrosis del hígado y
en la inducción de carcinoma hepatocelular. El pronóstico de
pacientes que padecen infección por HCV actualmente es malo. La
infección por HCV es más difícil de tratar que otras formas de
hepatitis debido a la ausencia de inmunidad o remisión asociada con
infección por HCV. Los datos actuales indican una tasa de
supervivencia inferior al 50% a los cuatro años después del
diagnóstico de cirrosis. Los pacientes a los que se ha
diagnosticado carcinoma hepatocelular que se puede resecar
localizado tienen una tasa de supervivencia a los cinco años del
10-30%, mientras que aquellos con carcinoma
hepatocelular que no se puede resecar localizado tienen una tasa de
supervivencia a los cinco años inferior al 1%.
Se hace referencia al documento WO 00/59929
(documento US 6.608.027, Cesionario: Boehringer Ingelheim (Canadá)
Ltd.; Publicado el 12 de octubre del 2000) que describe derivados
peptídicos de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace referencia a A. Marchetti et al.,
Synlett, S1, 1000-1002 (1999) que describe la
síntesis de análogos bicíclicos de un inhibidor de proteasa NS3 de
HCV. Un compuesto descrito en ese documento tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
También se hace referencia a W. Han et
al., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett, (2000) 10,
711-713, que describe la preparación de
determinadas \alpha-cetoamidas,
\alpha-cetoésteres y
\alpha-dicetonas que contienen funcionalidades
alilo y etilo.
También se hace referencia al documento WO
00/09558 (Cesionario: Boehringer Ingelheim Limited; Publicado el 24
de febrero del 2000), que describe derivados peptídicos de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
donde se definen en ese documento
los diversos elementos. Un compuesto ilustrativo de esa serie
es:
También se hace referencia al documento WO
00/09543 (Cesionario: Boehringer Ingelheim Limited; Publicado el 24
de febrero del 2000), que describe derivados peptídicos de la
fórmula:
donde se definen en ese documento
los diversos elementos. Un compuesto ilustrativo de esa serie
es:
También se hace referencia al documento US
6.608.027 (Boehringer Ingelheim, Canadá) que describe inhibidores
de proteasa NS3 del tipo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los diversos restos se
definen en ese
documento.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las terapias actuales para hepatitis C incluyen
terapia con interferón-\alpha (INF_{\alpha}) y
terapia de combinación con ribavirina e interferón. Véase, por
ejemplo, Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians
110 (2): 98-112. Estas terapias presentan una
velocidad de respuesta sostenida baja y frecuentes efectos
secundarios. Véase, por ejemplo, Hoofnagle et al. (1997) N.
Engl. J. Med. 336: 347. Actualmente no está disponible ninguna
vacuna para la infección por HCV.
Se hace referencia adicionalmente al documento
WO 01/74768 (Cesionario: Vertex Pharmaceuticals Inc), publicado el
11 de octubre del 2001, que describe determinados compuestos de la
siguiente fórmula general (R se define en ese documento) como
inhibidores de serina proteasa NS3 del virus de la Hepatitis C:
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto específico descrito en el documento
WO 01/74768 que se ha mencionado anteriormente tiene la siguiente
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
Las Publicaciones PCT WO 01/77113; WO 01/081325;
WO 02/08198; WO 02/08256; WO 02/08187; WO 02/
08244; WO 02/48172; WO 02/08251; WO 03/062265; y la solicitud de patente en trámite Número de Serie US 10/052.386, presentada el 18 de enero del 2002 (documento US 7 244 721) y el documento US 2003/216325, describe diversos tipos de péptidos y/u otros compuestos como inhibidores de serina proteasa NS-3 del virus de la hepatitis C. Las descripciones de esas solicitudes se incorporan en este documento como referencia a la misma.
08244; WO 02/48172; WO 02/08251; WO 03/062265; y la solicitud de patente en trámite Número de Serie US 10/052.386, presentada el 18 de enero del 2002 (documento US 7 244 721) y el documento US 2003/216325, describe diversos tipos de péptidos y/u otros compuestos como inhibidores de serina proteasa NS-3 del virus de la hepatitis C. Las descripciones de esas solicitudes se incorporan en este documento como referencia a la misma.
Existe una necesidad de nuevos tratamientos y
terapias para infección por HCV. Existe una necesidad de compuestos
útiles en el tratamiento o la prevención o mitigación de uno o más
síntomas de la hepatitis C.
Existe una necesidad de métodos de tratamiento o
prevención o mitigación de uno o más síntomas de hepatitis C.
Existe una necesidad de métodos para modular la
actividad de serina proteasas, particularmente la serina proteasa
NS3/NS4a de HCV, usando los compuestos proporcionados en este
documento.
Existe una necesidad de métodos para modular el
procesamiento del polipéptido de HCV usando los compuestos
proporcionados en este documento.
La descripción proporciona una clase novedosa de
inhibidores de la proteasa de HCV, composiciones farmacéuticas que
contienen uno o más de los compuestos, métodos para preparar
formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales
compuestos y métodos de tratamiento o prevención de HCV o mitigación
de uno o más de los síntomas de hepatitis C usando uno o más de
tales compuestos o una o más de tales formulaciones. También se
proporcionan métodos para modular la interacción de un polipéptido
de HCV con proteasa de HCV. Entre los compuestos proporcionados en
este documento, se prefieren los compuestos que inhiben la actividad
de serina proteasa NS3/NS4a de HCV. La descripción proporciona
compuestos, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros,
diastereómeros o racematos de dichos compuestos, o una sal, solvato
o éster farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos, teniendo
dichos compuestos la estructura general mostrada en la Fórmula
estructural 1:
en la
que:
- \quad
- R^{1} es H, OR^{8}, NR^{9}R^{10} o CHR^{9}R^{10}, donde R^{8}, R^{9} y R^{10} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcanil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-, heterociclil-, arilalquil- y heteroarilalquilo;
- \quad
- A y M pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre R, OR, NHR, NRR', SR, SO_{2}R y halo; o A y M se conectan entre sí de tal forma que el resto:
- \quad
- mostrado anteriormente en la Fórmula I forma un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros o un heteroarilo de cinco a diez miembros;
- \quad
- E es C(H) o C(R);
- \quad
- L es C(H), C(R), CH_{2}C(R) o C(R)CH_{2};
- \quad
- R, R', R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, heteroalquil-, heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-, (heterociclil)alquil-, aril-alquil- y heteroaril-alquil-; o como alternativa R y R' en NRR' se conectan entre sí de tal forma que NRR' forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros;
- \quad
- e Y se selecciona entre los siguientes restos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en los que G es NH u O; y R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, o como alternativa, (i) R^{15} y R^{16} se conectan entre sí para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, o R^{15} y R^{19} se conectan entre sí para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, y (ii) análogamente, independientemente, R^{17} y R^{18} se conectan entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros;
- \quad
- donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano y nitro.
La declaración indicada anteriormente "A y
M" se conectan entre sí de tal forma que el resto:
\vskip1.000000\baselineskip
mostrado anteriormente en la
Fórmula I forma un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho
miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de
seis a diez miembros o un heteroarilo de cinco a diez miembros''
puede ilustrarse de una manera no limitante como se muestra a
continuación. Por lo tanto, por ejemplo, en el caso en el que A y M
se conectan de tal forma que el
resto:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
mostrado anteriormente en la
Fórmula I forma un cicloalquilo (ciclohexilo) de seis miembros, la
Fórmula I puede representarse
como:
\vskip1.000000\baselineskip
Un especialista en la técnica apreciará que
pueden alcanzarse representaciones similares para la Fórmula I
cuando A y M mostrados anteriormente en el resto:
\vskip1.000000\baselineskip
se conectan para formar un
cicloalquilo de tres, cuatro, siete u ocho miembros, un
heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez
miembros o un heteroarilo de cinco a diez
miembros.
La declaración anterior: "como alternativa,
(i) R^{15} y R^{16} se conectan entre sí para formar una
estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, o R^{15} y R^{19}
se conectan entre sí para formar una estructura cíclica de cuatro a
ocho miembros, y (ii) análogamente, independientemente, R^{17} y
R^{18} se conectan entre sí para formar un cicloalquilo o
heterociclilo de tres a ocho miembros", se refiere a las
siguientes posibilidades: (i) que R^{15} y R^{16} se conecten
para formar una estructura cíclica mientras que R^{15} y R^{19}
no lo hacen; (ii) que R^{15} y R^{19} se conecten para formar
una estructura cíclica mientras que R^{15} y R^{16} no lo
hacen; y que (iii) R^{17} y R^{18} se conecten
independientemente para formar una estructura cíclica, sin tener en
cuenta si las posibilidades de (i) y (ii) existen o no.
En las definiciones indicadas anteriormente de
R, R', R^{2} y R^{3}, el alquilo preferido se hace de uno a
diez átomos de carbono, el alquenilo o alquinilo preferido se hace
de dos a diez átomos de carbono, el cicloalquilo preferido se hace
de tres a ocho átomos de carbono y el heteroalquilo, heteroarilo o
heterocicloalquilo preferido tiene de uno a seis átomos de oxígeno,
nitrógeno, azufre o fósforo.
Algunos de los compuestos de Fórmula I son
nuevos y forman un aspecto de la presente invención. Los compuestos
de la invención se definen en las reivindicaciones adjuntas.
Los compuestos representados por la Fórmula I,
por ejemplo, compuestos de la invención, por sí mismos o junto con
uno o más agentes adecuados distintos descritos en este documento,
pueden ser útiles para tratar enfermedades tales como, por ejemplo,
HCV, HIV, SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida) y
trastornos relacionados, así como para modular la actividad de la
proteasa del virus de la hepatitis C (HCV), prevenir HCV o mejorar
uno o más síntomas de la hepatitis C. Dicha modulación, tratamiento,
prevención o mejora puede realizarse con los compuestos de la
presente invención así como con composiciones o formulaciones
farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Sin limitarse a
ninguna teoría, se cree que la proteasa de HCV puede ser la proteasa
NS3 o NS4a. Los compuestos pueden inhibir dicha proteasa. También
pueden modular el procesamiento del polipéptido del virus de la
hepatitis C (HCV).
\vskip1.000000\baselineskip
En un caso, la descripción proporciona
compuestos que se representan por la Fórmula estructural 1 o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo, donde los
diversos restos son como se han definido anteriormente.
En otro caso, R^{1} es NR^{8}R^{10} y
R^{9} es H, R^{10} es H o R^{14} donde R^{14} es H, alquilo,
arilo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo,
alquil-arilo, alquil-heteroarilo,
aril-alquilo, alquenilo, alquinilo o
heteroaril-alquilo. En otra realización, R^{14} se
selecciona entre el grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En otro caso, R^{2} se selecciona entre el
grupo que consiste en los siguientes restos:
En otro caso, R^{3} se selecciona entre el
grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \quad
- R^{31} es OH u O-alquilo; y
- \quad
- R^{32} es H, C(O)CH_{3}, C(O)OtBu o C(O)N(H)tBu. En otro caso, R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes restos:
\vskip1.000000\baselineskip
En otro caso, Y se selecciona entre los
siguientes restos:
donde R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18} y
R^{19} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno
independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo,
heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo,
heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o
como alternativa, (i) R^{15} y R^{16} se conectan para formar
una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, o R^{15} y
R^{19} se conectan para formar una estructura cíclica de cuatro a
ocho miembros, y (ii) análogamente, independientemente, R^{17} y
R^{18} se conectan para formar un cicloalquilo o heterociclilo de
tres a ocho miembros;
donde cada uno de dichos alquilo, arilo,
heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar sin sustituir
u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos
seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi,
ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino,
arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido,
alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi,
carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureído,
arilureído, halo, ciano y nitro.
En un caso adicional, el resto:
se selecciona entre el grupo que
consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \quad
- Y^{32} se selecciona entre el grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{16} se selecciona entre H, metilo, fenilo, bencilo; y
- \quad
- R^{15} y R^{19} pueden ser iguale so diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o como alternativa, el
resto:
- \quad
- se selecciona entre los siguientes restos:
En un caso adicional, R^{16} es H.
En otro caso, el resto:
se selecciona entre las siguientes
estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un caso adicional, el resto:
se selecciona entre las siguientes
estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
En otro caso más, el resto:
se selecciona entre las siguientes
estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Aún en otro caso más, R^{1} es NHR^{14},
donde R^{14} se selecciona entre el grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} se selecciona entre el grupo que
consiste en los siguientes restos:
R^{3} se selecciona entre el grupo que
consiste en los siguientes restos:
Y se selecciona entre el grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
donde G = NH, y el
resto,
\vskip1.000000\baselineskip
se selecciona entre el grupo que
consiste
en:
- \quad
- R^{16} = H, y
- \quad
- R^{15} y R^{19} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o como alternativa, el
resto:
\vskip1.000000\baselineskip
se representa por uno de los
siguientes
restos,
\vskip1.000000\baselineskip
y el
resto:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la descripción, incluyendo
compuestos de la invención, se muestran en la Tabla 1, Tabla 1A,
Tabla 2 y Tabla 3 más adelante en esta Descripción. En las Tablas
también se muestran las actividades biológicas de diversos
compuestos de la invención (en forma de valores Ki^{+}).
Otros compuestos de la descripción, incluyendo
compuestos de esta invención, se describen en la Tabla 4:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En una realización adicional, la presente
invención describe los siguientes compuestos de la Tabla 5:
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha usado anteriormente, y como se usa a
lo largo de esta descripción, se entenderá que los siguientes
términos, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguiente
significados:
"Paciente" incluye seres humanos y
animales.
"Mamífero" se refiere a seres humanos y
otros animales mamíferos.
"Alquilo" se refiere a un grupo
hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado y
comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de
carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de
aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la
cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de
aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la
cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior
tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquilo
lineal. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo que tiene de
aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la
cadena que puede ser lineal o ramificada. La expresión "alquilo
sustituido" se refiere a que el grupo alquilo puede estar
sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente
entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo,
ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo),
-NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2},
-N(alquilo)_{2}, carboxi y
-C(O)O-alquilo. Los ejemplos no
limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo y
t-butilo.
"Alquenilo" se refiere a un grupo
hidrocarbonado, alifático, que contiene al menos un doble enlace
carbono-carbono, que puede ser lineal y ramificado
y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de
carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de
aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la
cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente
6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o
más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se
une a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior"
significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de
carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. La expresión
"alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede
estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales
o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente
entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo,
ciano, alcoxi y -S(alquilo). Los ejemplos no limitantes de
grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo,
n-butenilo,
3-metilbut-2-enilo,
n-pentenilo, octenilo y decenilo.
"Alquinilo" se refiere a un grupo
hidrocarbonado, alifático, que contiene al menos un triple enlace
carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado
y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de
carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de
aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la
cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente
4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o
más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se
unen a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior"
significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de
carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos
no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo,
propinilo, 2-butinilo y
3-metilbutinilo. La expresión "alquinilo
sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar
sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente
entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo.
"Arilo" se refiere a un sistema de anillos
mono o multicíclicos, aromáticos, que comprende de aproximadamente
6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de
aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo
arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
"sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales
o diferentes, y son como se definen en este documento. Los ejemplos
no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y
naftilo.
"Heteroarilo" se refiere a un sistema de
anillos monocíclicos o multicíclicos, aromáticos, que comprende de
aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo,
preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en
el anillo, donde uno o más de los átomos en el anillo es un elemento
distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, sólo
o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de
aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El
"heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o
más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser
iguales o diferentes, y son como se definen en este documento. El
prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heteroarilo significa
que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre,
respectivamente, como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de
un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el N-óxido
correspondiente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos
adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo,
pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas
N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo,
pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo,
pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo,
benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo,
benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo,
quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo,
isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo,
benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también
se refiere a restos heteroarilo parcialmente saturados tales como,
por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y
similares.
"Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere
a un grupo aril-alquil- en el que el arilo y el
alquilo son como se han descrito previamente. Los aralquilos
preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no
limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo,
2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al resto
parental se realiza a través del alquilo.
"Alquilarilo" se refiere a un grupo
alquil-aril- en el que el alquilo y el arilo son
como se han descrito previamente. Los alquilarilos preferidos
comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un
grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace con el resto
parental se realiza a través del arilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de
anillos mono- o multicíclicos, no aromáticos, que comprende de
aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono,
preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de
carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen de
aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El
cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
"sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales
o diferentes, y son como se han definido anteriormente. Los ejemplos
no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados
incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y
similares, así como especies parcialmente saturadas tales como, por
ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares.
"Halógeno" o "halo" se refiere a
flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo.
"Sustituyente del sistema de anillos" se
refiere a un sustituyente unido a un sistema de anillos aromáticos
o no aromáticos que, por ejemplo, reemplaza a un hidrógeno
disponible en el sistema de anillos. Los sustituyentes del sistema
de anillos pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno
independientemente entre el grupo que consiste en alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo,
heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo,
alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi,
aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio,
ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio,
cicloalquilo, heterociclilo,
-C(=N-CN)-NH_{2},
-C(=NH)-NH_{2},
-C(=NH)-NH(alquilo), Y_{1}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquil-,
Y_{1}Y_{2}NC(O)-, Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- y
-SO_{2}NY_{1}Y_{2}, donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el
grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y
aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillos" también puede
referirse a un resto que reemplaza simultáneamente a dos hidrógenos
disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H sobre cada
carbono) en un sistema de anillos. Son ejemplos de dicho resto
metilendioxi, etilenodioxi, -C(CH_{3})_{2}- y
similares, que forman restos tales como, por ejemplo:
"Heterociclilo" se refiere a un sistema de
anillos monocíclicos o multicíclicos, saturados, no aromáticos, que
comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el
anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10
átomos en el anillo, donde uno o más de los átomos del sistema de
anillos es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno,
oxígeno o azufre, sólo o en combinación. No hay átomos de oxígeno
y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos. Los
heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a
aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia
antes del nombre raíz heterociclilo significa que está presente al
menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como
un átomo del anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede
existir en forma protegida, tal como, por ejemplo, en forma de un
grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares;
dichas protecciones también se consideran parte de esta invención.
El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
"sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales
o diferentes, y son como se definen en este documento. El átomo de
nitrógeno o azufre del heterociclilo puede oxidarse opcionalmente
para dar el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido
correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos
heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo,
pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranoílo,
tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y similares.
Debe apreciarse que en sistemas de anillos que
contienen heteroátomos de esta descripción, no hay grupos hidroxilo
sobre átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, así como tampoco
hay grupos N o S sobre un carbono adyacente a otro heteroátomo. Por
lo tanto, por ejemplo, en el anillo:
\vskip1.000000\baselineskip
no hay ningún -OH unido
directamente a los carbonos marcados como 2 y
5.
También debe apreciarse que las formas
tautoméricas tales como, por ejemplo, los restos:
se consideran equivalentes en
ciertas realizaciones de esta
descripción.
"Alquinilalquilo" se refiere a un grupo
alquinil-alquil- en el que el alquinilo y el alquilo
son como se han descrito previamente. Los alquinilalquilos
preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo
inferior. El enlace con el resto parental se realiza a través del
alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo
adecuados incluyen propargilmetilo.
"Heteroaralquilo" se refiere a un grupo
heteroaril-alquil- en el que el heteroarilo y el
alquilo son como se han descrito previamente. Los heteroaralquilos
preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no
limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen
piridil-metilo y
quinolin-3-ilmetilo. El enlace con
el resto parental se realiza a través del alquilo.
"Hidroxialquilo" se refiere a un grupo
HO-alquil- en el que alquilo es como se ha definido
anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo
inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo
adecuados incluyen hidroximetilo y
2-hidroxietilo.
"Acilo" se refiere a un grupo
H-C(O)-, alquil-C(O)-
o cicloalquil-C(O)- en el que los diversos
grupos son como se han descrito previamente. El enlace con el resto
parental se realiza a través del carboxilo. Los acilos preferidos
contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos
acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo.
"Aroílo" se refiere a un grupo
aril-C(O)- en el que el grupo arilo es como
se ha descrito previamente. El enlace con el resto parental se
realiza a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos
adecuados incluyen benzoílo y 1- naftoílo.
"Alcoxi" se refiere a un grupo
alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi
adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi y n-butoxi. El enlace con el resto
parental se realiza a través del oxígeno del éter.
"Ariloxi" se refiere a un grupo
aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha
descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi
adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con el resto parental
se realiza a través del oxígeno del éter.
"Aralquiloxi" se refiere a un grupo
aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se
ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos
aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o
2-naftalenometoxi. El enlace con el resto parental
se realiza a través del oxígeno del éter.
"Alquiltio" se refiere a un grupo
alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos
alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace con el
resto parental se realiza a través del azufre.
"Ariltio" se refiere a un grupo
aril-S- en el que el grupo arilo es como se ha
descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio
adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace con el resto
parental se realiza a través del azufre.
"Aralquiltio" se refiere a un grupo
aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es como se
ha descrito previamente. Un ejemplo no limitante de un grupo
aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace con el resto parental
se realiza a través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo
alquil-O-CO-. Los ejemplos no
limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen
metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace con el resto parental se
realiza a través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" se refiere a un grupo
aril-O-C(O)-. Los ejemplos no
limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen
fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con el resto parental
se realiza a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" se refiere a un grupo
aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo
no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es
benciloxicarbonilo. El enlace con el resto parental se realiza a
través del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" se refiere a un grupo
alquil-S(O_{2})-. Los grupos preferidos son
aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace
con el resto parental se realiza a través del sulfonilo.
"Arilsulfonilo" se refiere a un grupo
aril-S(O_{2})-. El enlace con el resto
parental se realiza a través del sulfonilo.
El término "sustituido" significa que uno o
más hidrógenos sobre el átomo designado se reemplazan por una
selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere
la valencia normal del átomo designado en las circunstancias
existentes, y que la sustitución dé como resultado un compuesto
estable. Sólo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o
variables si dichas combinaciones dan como resultado compuestos
estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable"
se entiende un compuesto que es lo suficientemente robusto para
sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza útil en una
mezcla de reacción, y a la formulación en un agente
terapéutico
eficaz.
eficaz.
La expresión "uno o más" o "al menos
uno", cuando se indica el número de sustituyentes, compuestos,
agentes de combinación y similares, se refiere a al menos uno, y
hasta el número máximo de sustituyentes, compuestos, agentes de
combinación y similares química y físicamente permisibles, que están
presentes o se añaden, dependiendo del contexto. Dichas técnicas y
conocimientos se conocen bien en las técnicas del especialista en
cuestión.
La expresión "opcionalmente sustituido" se
refiere a la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos
especificados.
El término "aislado" o "en forma
aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho
compuesto después de aislarse en un proceso sintético o fuente
natural o combinación de los mismos. El término "purificado" o
"en forma purificada" para un compuesto se refiere al estado
físico de dicho compuesto después de obtenerse a partir de un
proceso o procesos de purificación descritos en este documento o
bien conocidos por el especialista, con suficiente pureza para que
pueda caracterizarse por técnicas analíticas convencionales
descritas en este documento o bien conocidas por el
especialista.
También debe apreciarse que se asume que
cualquier heteroátomo con valencias insatisfechas en el texto,
esquemas, ejemplos y tablas de este documento tiene el átomo o
átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se
termina con el término "protegido", esto significa que el grupo
está en forma modificada para evitar reacciones secundarias
indeseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a
una reacción. Los grupos protectores adecuados se reconocerán por
los especialistas en la técnica así como por referencia a libros de
texto convencionales tales como, por ejemplo, T. W. Greene et
al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New
York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo,
heterociclo, R^{2}, etc.) aparece más de una vez en cualquier
constituyente o en la Fórmula 1, su definición en cada caso es
independiente de su definición en cualquier otro caso.
Como se usa en este documento, el término
"composición" pretende incluir un producto que comprende los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así
como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de
la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas.
Los profármacos y solvatos de los compuestos de
la descripción también se incluyen en este documento. El término
"profármaco", como se emplea en este documento, se refiere a un
compuesto que es un precursor de fármacos que, después de la
administración a un sujeto, experimenta una conversión química por
procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de
Fórmula 1 o una sal y/o solvato del mismo. Un análisis de
profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella,
Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the
A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug
Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical
Association and Pergamon Press.
"Solvato" se refiere a una asociación
física de un compuesto de esta descripción, por ejemplo un compuesto
de la invención, con una o más moléculas de disolvente. Esta
asociación física implica grados variables de unión iónica y
covalente, incluyendo unión con hidrógeno. En ciertos casos, el
solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más
moléculas de disolvente en la estructura reticular cristalina del
sólido cristalino. "Solvato" incluye tanto solvatos en fase de
solución como aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos
adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares.
"Hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolvente es
H_{2}O.
"Cantidad eficaz" o "cantidad
terapéuticamente eficaz" pretende describir una cantidad de
compuesto o una composición de la descripción, por ejemplo de un
compuesto o composición de la presente invención, eficaz para la
inhibición de CDK y por lo tanto para producir el efecto
terapéutico, mejorador, inhibidor o preventivo deseado.
Los compuestos de Fórmula 1, por ejemplo
compuestos de la invención, pueden formar sales que también están
dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia
a un compuesto de Fórmula 1 en este documento incluye referencia a
sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término
"sal(es)", como se emplea en este documento, se refiere
a sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así
como a sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas.
Además, cuando un compuesto de Fórmula 1, por ejemplo un compuesto
de la invención, contiene un resto básico, tal como, pero sin
limitación, una piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como,
pero sin limitación, un ácido carboxílico, pueden formarse
zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del
término "sal(es)" como se usa en este documento. Se
prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas,
fisiológicamente aceptables), aunque también pueden ser útiles otras
sales. Pueden formarse sales de los compuestos de la Fórmula 1, por
ejemplo sales de compuestos de la invención, por ejemplo, haciendo
reaccionar un compuesto de Fórmula 1, por ejemplo un compuesto de la
invención, con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad
equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o
en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos ejemplares
incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos,
bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos,
canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos,
yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos,
naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos,
salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos,
toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares.
Además, se analizan ácidos que generalmente se consideran adecuados
para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de
compuestos farmacéuticos básicos, por ejemplo, por P. Stahl et
al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts.
Properties, Selection and Use. (2002) Zurich:
Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of
Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P.
Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33
201-217; Anderson et al, The Practice of
Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The
Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su
sitio web).
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de
amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio
y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de
calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas
orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil
aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y
similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden
cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior
(por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y
butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo,
dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo,
cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo),
haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo)
y otros.
Se pretende que todas estas sales de ácidos y
sales de bases sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del
alcance de la descripción y todas las sales de ácidos y de bases se
consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos
correspondientes para los propósitos de la descripción.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la presente invención incluyen los siguientes grupos:
(1) ésteres de ácidos carboxílicos obtenidos por esterificación de
los grupos hidroxi, donde el resto no carbonilo de la porción ácido
carboxílico del agrupamiento éster se selecciona entre alquilo de
cadena lineal o ramificada (por ejemplo, acetilo,
n-propilo, t-butilo o
n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo,
metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo
(por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo
opcionalmente sustituido, por ejemplo, con halógeno, alquilo
C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} o
amino); (2) ésteres de sulfonato, tales como alquil- o
aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de
aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o
L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5)
ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato pueden
esterificarse adicionalmente, por ejemplo, con un alcohol
C_{1-20} o derivado reactivo del mismo, o con un
2,3-diacil (C_{6-24})
glicerol.
Los compuestos de Fórmula 1, por ejemplo
compuestos de la invención; y sales, solvatos, ésteres y profármacos
de los mismos, pueden existir en su forma tautoméricas (por
ejemplo, en forma de una amida o imino éter). Todas estas formas
tautoméricas se incluyen en este documento.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros
geométricos, isómeros ópticos y similares) de los compuestos de la
presente invención (incluyendo los de las sales, solvatos y
profármacos de los compuestos así como las sales y solvatos de los
profármacos), tales como los que pueden existir debido a la
presencia de carbonos asimétricos en diversos sustituyentes,
incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en
ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas,
atropisómeros y formas diastereoméricas, se incluyen dentro del
alcance de esta invención, como son los isómeros posicionales (tales
como, por ejemplo, 4-piridilo y
3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de
los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo,
sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados,
por ejemplo, en forma de racematos o con todos los demás
estereoisómeros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros
quirales de los compuestos pueden tener la configuración S o R como
se define por IUPAC 1974 Recommendations. El uso de los
términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares
pretende aplicarse igualmente a la sal, solvato y profármaco de
enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros
posicionales, racematos o profármacos de los compuestos.
Las formas polimórficas de los compuestos de
Fórmula I, por ejemplo de los compuestos de la invención, y de las
sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos de Fórmula
I, por ejemplo de los compuestos de la invención, pretenden
incluirse en este documento.
Se debe entender que la utilidad de los
compuestos de Fórmula 1, por ejemplo, la utilidad de los compuestos
de la invención, para las aplicaciones terapéuticas analizadas en
este documento se puede aplicar a cada compuesto por sí mismo o a
la combinación o las combinaciones de uno o más compuestos de
Fórmula 1, por ejemplo, de uno o más compuestos de la invención,
como se ilustra, por ejemplo, en el siguiente párrafo más inmediato.
La misma comprensión también se aplica a una composición o
composiciones farmacéuticas que comprenden tal compuesto o
compuestos y un método o métodos de tratamiento que implican tal
compuesto o compuestos.
Los compuestos de acuerdo con la descripción
pueden tener propiedades farmacológicas; en particular, los
compuestos de Fórmula 1, por ejemplo, los compuestos de la
invención, pueden ser inhibidores de proteasa de HCV, cada
compuesto por sí mismo o uno o más compuestos de Fórmula 1, por
ejemplo, uno o más compuestos de la invención, se puede combinar
con uno o más compuestos seleccionados de los de Fórmula 1. El
compuesto o los compuestos pueden ser útiles pata tratar
enfermedades tales como, por ejemplo, HCV, VIH, (SIDA, Síndrome de
Inmunodeficiencia Adquirida) y trastornos relacionados, así como
para modular la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis
C (HCV), prevenir HCV; o mitigar uno o más síntomas de hepatitis
C.
Los compuestos de Fórmula 1, por ejemplo, los
compuestos de la invención, se pueden usar para la fabricación de
un medicamento para tratar trastornos asociados con la proteasa de
HCV, por ejemplo, comprendiendo el método poner en contacto íntimo
un compuesto de Fórmula 1, por ejemplo, un compuesto de la
invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro caso, esta descripción proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o compuestos
de Fórmula 1, por ejemplo, un compuesto o compuestos de la
invención; como un ingrediente activo. Las composiciones
farmacéuticas comprenden de forma general adicionalmente al menos un
diluyente de soporte, excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable (denominados en este documento de forma conjunta
materiales de soporte). Debido a su actividad inhibidora de HCV,
tales composiciones farmacéuticas poseen utilidad para tratar
hepatitis C y trastornos relacionados.
En otro caso más, la descripción proporciona
métodos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden
los compuestos como un ingrediente activo. En las composiciones
farmacéuticas y los métodos de la descripción, por ejemplo, en las
composiciones farmacéuticas y los métodos de la invención, los
ingredientes activos se administrarán típicamente mezclados con
materiales de soporte adecuados seleccionados de forma adecuada con
respecto a la forma de administración pretendida, es decir,
comprimidos orales, cápsulas (llenas con sólido, llenas con
semi-sólido o llenas con líquido), polvos para
constitución, geles orales, elixires, gránulos dispersables,
jarabes, suspensiones y similares y concordantes con prácticas
farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración
oral en forma de comprimidos o cápsulas, los componentes de fármaco
activo se pueden combinar con cualquier vehículo inerte
farmacéuticamente aceptable no tóxico oral, tal como lactosa,
almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato
dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico
(formas líquidas) y similares. Además, cuando se desee o necesite,
también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes,
agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los polvos y
comprimidos pueden comprender de aproximadamente el 5 a
aproximadamente el 95 por ciento de composición activa.
Los aglutinantes adecuados incluyen almidón,
gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales
y sintéticas tales como goma arábiga, alginato de sodio,
carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los
lubricantes se pueden mencionar para el uso en estas formas de
dosificación ácido bórico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro
sódico y similares. Los disgregantes incluyen almidón,
metilcelulosa, goma guar y similares.
También se pueden incluir, cuando sea apropiado,
agentes edulcorantes y saporizantes y conservantes. Algunos de los
términos que se han indicado anteriormente, de hecho, los
disgregantes, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y similares, se
analizan con más detalle a continuación.
Adicionalmente, las composiciones de la
descripción, por ejemplo, composiciones de la invención; se pueden
formular en una forma de liberación sostenida para proporcionar la
liberación con velocidad controlada de uno cualquiera o más de los
compuestos o ingredientes activos para optimizar los efectos
terapéuticos, es decir, actividad inhibidora de HCV y similares.
Las formas de dosificación adecuadas para liberación sostenida
incluyen comprimidos estratificados que contienen capas con
velocidades de disgregación variables o matrices poliméricas de
liberación controlada impregnadas con los componentes activos y
conformadas con forma de comprimido o cápsulas que contienen tales
matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se pueden
mencionar agua o soluciones de agua-propilenglicol
para inyecciones parenterales o adición de edulcorantes y chupetes
para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones
en forma líquida también pueden incluir soluciones para
administración intranasal.
Las preparaciones de aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable tal como gas comprimido inerte, por ejemplo,
nitrógeno.
Para preparar supositorios, en primer lugar se
funde una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de
glicéridos de ácidos grasos tales como manteca de cacao y el
ingrediente activo se dispersa de forma homogénea en la misma por
agitación o mezcla similar. Después, la mezcla homogénea fundida se
vierte en moldes dimensionados de forma adecuada, se deja enfriar
y, por lo tanto, solidificar.
También se incluyen preparaciones en forma
sólida que tienen por objeto convertirse, justo antes del uso, en
preparaciones en forma líquida para administración oral o
parenteral. Tales formas líquidas incluyen, soluciones,
suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la descripción, por ejemplo,
los compuestos de la invención, también se pueden suministrar por
vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la
forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden
incluir en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito, como
son convencionales en la técnica para este propósito.
Los compuestos de la descripción, por ejemplo,
los compuestos de la invención, también se pueden administrar por
vía oral, por vía intravenosa, por vía intranasal o por vía
subcutánea.
Los compuestos de la descripción, por ejemplo,
los compuestos de la invención, también pueden componer
preparaciones que están en una forma de dosificación unitaria. En
tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias
dimensionadas de forma adecuada que contienen cantidades apropiadas
de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad eficaz para
conseguir el propósito deseado.
La cantidad de la composición activa inventiva
en una dosis unitaria de preparación se puede variar o ajustar
generalmente de aproximadamente 1,0 miligramos a aproximadamente
1.000 miligramos, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a
aproximadamente 950 miligramos, más preferiblemente de
aproximadamente 1,0 a aproximadamente 500 miligramos y típicamente
de aproximadamente 1 a aproximadamente 250 miligramos, de acuerdo
con la aplicación particular. La dosificación real empleada puede
variar dependiendo de la edad, el sexo, el peso del paciente y de la
gravedad de la afección que se está tratando. Tales técnicas se
conocen bien por los especialistas en la técnica.
Generalmente, la forma de dosificación oral
humana que contiene los ingredientes activos se puede administrar 1
ó 2 veces por día. La cantidad y frecuencia de la administración se
regularán de acuerdo con el criterio del médico a cargo del caso.
Un protocolo de dosificación diario recomendado generalmente para
administración oral puede variar de aproximadamente 1,0 miligramo a
aproximadamente 1.000 miligramos por día, en dosis únicas o
divididas.
Algunos términos útiles se describen más
adelante:
Cápsula - se refiere a un recipiente o recinto
especial preparado a partir de metil celulosa, polivinil alcoholes
o gelatinas desnaturalizadas o almidón para sostener o contener
composiciones que comprenden los ingredientes activos. Las cápsulas
de carcasa dura se preparan típicamente a partir de combinaciones de
gelatinas de hueso y piel de cerdo de gel de resistencia
relativamente alta. La propia cápsula puede contener pequeñas
cantidades de colorantes, agentes opacificantes, plastificantes y
conservantes.
Comprimido - se refiere a una forma de
dosificación sólida comprimida o moldeada que contiene los
ingredientes activos con diluyentes adecuados. El comprimido se
puede preparar por compresión de mezclas o granulaciones obtenidas
por granulación en húmedo, granulación en seco o por
compactación.
Gel oral - se refiere a los ingredientes activos
dispersados o solubilizados en una matriz
semi-sólida hidrófila.
Polvo para constitución se refiere a
combinaciones de polvo que contienen los ingredientes activos y
diluyentes adecuados que se pueden suspender en agua o zumos.
Diluyente - se refiere a sustancias que
habitualmente representan la parte principal de la composición o
forma de dosificación. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares
tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones
obtenidos de trigo, maíz, arroz y patata; y celulosas tales como
celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la
composición puede variar de aproximadamente el 10 a aproximadamente
el 90% en peso de la composición total, preferiblemente de
aproximadamente el 25 a aproximadamente el 75%, más preferiblemente
de aproximadamente el 30 a
aproximadamente el 60% en peso, incluso más preferiblemente de aproximadamente el 12 a aproximadamente el 60%.
aproximadamente el 60% en peso, incluso más preferiblemente de aproximadamente el 12 a aproximadamente el 60%.
Disgregante - se refiere a materiales añadidos a
la composición para ayudar a romperse (disgregarse) y liberar los
medicamentos. Los disgregantes adecuados incluyen almidones;
almidones modificados "solubles en agua fría" tales como
almidón de carboximetilo sódico, gomas naturales y sintéticas tales
como algarrobo, karaya, guar, tragacanto y agar, derivados de
celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica;
celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas reticuladas
tales como croscarmelosa sódica; alginatos tales como ácido
algínico y alginato sódico; arcillas tales como bentonitas; y
mezclas efervescentes. La cantidad de disgregante en la composición
puede variar de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 15% en
peso de la composición, más preferiblemente de aproximadamente el 4
a aproximadamente el 10% en peso.
Aglutinante - se refiere a sustancias que unen o
"adhieren" polvos entre sí y hacen que los mismos sean
cohesivos formando gránulos, sirviendo de este modo como el
"adhesivo" en la formulación. Los aglutinantes añaden fuerza
cohesiva ya disponible en el diluyente o agente voluminoso. Los
aglutinantes adecuados incluyen azúcares tales como sacarosa;
almidones obtenidos de trigo, maíz, arroz y patata; gomas naturales
tales como goma arábiga, gelatina y tragacanto; derivados de algas
tales como ácido algínico, alginato sódico y alginato de amonio y
cálcico, materiales celulósicos tales como metilcelulosa y
carboximetilcelulosa sódica e hidroxipropilmetilcelulosa;
polivinilpirrolidona; y agentes inorgánicos tales como silicato de
aluminio y magnesio. La cantidad de aglutinante en la composición
puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente el 20% en peso
de la composición, más preferiblemente de aproximadamente el 3 a
aproximadamente el 10% en peso, incluso más preferiblemente de
aproximadamente de 3 a aproximadamente el 6% en peso.
Lubricante - se refiere a una sustancia añadida
a la forma de dosificación para permitir que el comprimido, los
gránulos, etc., después de que se haya comprimido, se libere del
molde o troquel reduciendo la fricción o desgaste. Los lubricantes
adecuados incluyen estearatos metálicos tales como estearato de
magnesio, estearato cálcico o estearato potásico; ácido esteárico;
ceras de alto punto de fusión; y lubricantes solubles en agua tales
como cloruro sódico, benzoato sódico, acetato sódico, oleato sódico,
polietilenglicoles y d'l-leucina. Los lubricantes
se añaden habitualmente en la última etapa antes de la compresión,
ya que tienen que estar presentes en las superficies de los
gránulos y entre los mismos y las partes de la prensa de comprimido.
La cantidad de lubricante en la composición puede variar de
aproximadamente el 0,2 a aproximadamente el 5% en peso de la
composición, preferiblemente de aproximadamente el 0,5 a
aproximadamente el 2%, más preferiblemente de aproximadamente el
0,3 a aproximadamente el 1,5% en peso.
Emoliente - material que evita el endurecimiento
y mejora las características de flujo de las granulaciones, de tal
forma que el flujo es liso y uniforme. Los emolientes adecuados
incluyen dióxido de silicio y talco. La cantidad de emoliente en la
composición puede variar de aproximadamente el 0,1% a
aproximadamente el 5% en peso de la composición total,
preferiblemente de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 2% en
peso.
Agentes colorantes - excipientes que
proporcionan coloración a la composición o la forma de dosificación.
Tales excipientes pueden incluir colorantes de calidad alimentaria
y colorantes de calidad alimentaria adsorbidos sobre un adsorbente
adecuado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad del
agente colorante puede variar de aproximadamente el 0,1 a
aproximadamente el 5% en peso de la composición, preferiblemente de
aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 1%.
Biodisponibilidad - se refiere a la velocidad y
el alcance en el cual el ingrediente de fármaco activo o resto
terapéutico se absorbe en la circulación sistémica desde una forma
de dosificación administrada en comparación con un patrón o
control.
Se conocen métodos convencionales para preparar
comprimidos. Tales métodos incluyen métodos en seco tales como
compresión directa y compresión de granulación producida por
compactación, o métodos en húmedo u otros procedimientos
especiales. Los métodos convencionales para preparar otras formas
para administración tales como, por ejemplo, cápsulas, supositorios
y similares también se conocen bien.
En otro caso, la descripción se refiere al uso
de los compuestos o las composiciones farmacéuticas que se han
descrito anteriormente para el tratamiento de enfermedades tales
como, por ejemplo, hepatitis C y similares. El método comprende
administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto
inventivo o la composición farmacéutica a un paciente que tiene una
enfermedad o enfermedades de este tipo y que necesite tal
tratamiento.
En otro caso más, los compuestos de la
descripción, por ejemplo, los compuestos de la invención, se pueden
usar para el tratamiento de HCV en seres humanos en modo de
monoterapia o en un modo de terapia de combinación (por ejemplo,
combinación dual, combinación triple, etc.), tal como, por ejemplo,
en combinación con agentes antivirales y/o inmunomoduladores. Los
ejemplos de tales agentes antivirales y/o inmunomoduladores incluyen
Ribavirina (de
Schering-Plough-Corporation,
Madison, New Jersey) y Levovirin^{TM} (de ICN Pharmaceuticals,
Costa Mesa, California), VP 50406^{TM} (de Viropharma,
incorporated, Exton, Pennsylvania), ISIS 14803^{TM} (de ISIS
Pharmaceuticals, Carlsbad, California), Heptazyme^{TM} (de
Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado), VX497^{TM} (de
Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts), Thymosin^{TM}
(de SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California),
Maxamine^{TM} (Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California),
micofenolato de mofetilo (de Hoffman-LaRoche,
Nutley, New Jersey), interferón (tal como, por ejemplo,
interferón-alfa, conjugados de
PEG-interferón alfa) y similares. Los "conjugados
de PEG-interferón alfa" son moléculas de
interferón alfa unidas covalentemente a una molécula de PEG. Los
conjugados ilustrativos de PEG-interferón alfa
incluyen interferón alfa-2a (Roferon^{TM}, de
Hoffman La-Roche, Nutley, New Jersey) en forma de
interferón alfa-2a pegilado (por ejemplo, como se
comercializa con el nombre comercial Pegasys^{TM}), el interferón
alfa-2b (Intron^{TM}, de
Schering-Plough Corporation) en forma de interferón
alfa-2b pegilado (por ejemplo, como se comercializa
con el nombre comercial PEG-lntron^{TM}),
interferón alfa-2c (Berofor Alfa^{TM}, de
Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania) o interferón consenso
como se define por determinación de una secuencia consenso de
interferones alfa de origen natural (Infergen^{TM}, de Amgen,
Thousand Oaks, California).
Como se ha indicado anteriormente, la
descripción también incluye tautómeros, rotámeros, enantiómeros u
otros estereoisómeros de los compuestos. Por tanto, como entiende
un especialista en la técnica, algunos de los compuestos pueden
existir en formas isoméricas adecuadas. Se considera que tales
variaciones pertenecen al alcance de la invención.
En otro caso, la descripción proporciona un
método para preparar los compuestos descritos en este documento.
Los compuestos se pueden preparar por varias técnicas conocidas en
la técnica. Se resumen procedimientos ilustrativos en los
siguientes esquemas de reacción. No se debe considerar que las
ilustraciones limitan el alcance de la invención que se define en
las reivindicaciones adjuntas. Serán evidentes rutas mecanísticas
alternativas y estructuras análogas para los especialistas en la
técnica.
Se tiene que entender que aunque los siguientes
esquemas ilustrativos describen la preparación de unos pocos
compuestos representativos, la sustitución adecuada de cualquiera de
los aminoácidos tanto naturales como no naturales dará como
resultado la formación de los compuestos deseados basándose en tal
sustitución. Se considera que tales variaciones pertenecen al
alcance de la invención.
Para los procedimientos descritos a
continuación, se usan las siguientes abreviaturas:
Las abreviaturas que se usan en las
descripciones de los esquemas, preparaciones y ejemplos que se
muestran a continuación son:
THF: Tetrahidrofurano
DMF: N,N-Dimetilformamida
EtOAc: Acetato de etilo
AcOH: Ácido acético
HOOBt:
3-Hidroxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona
EDCl: clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilearbodlimida
NMM: N-Metilmorfolina
ADDP: 1,1
'-(Azodicarbobil)dipiperidina
DEAD: Dietilazodicarboxilato
MeOH: Metanol
EtOH: Etanol
Et_{2}O: Éter dietílico
DMSO: Dimetilsulfóxido
HOBt: N-Hidroxibenzotriazol
PyBrOP: Hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidinofosfonio
DCM: Diclorometano
DCC:
1,3-Diciclohexilcarbodiimida
TEMPO:
2,2,6,6-Tetrametil-1
-piperidiniloxi
Phg: Fenilglicina
Chg: Ciclohexilglicina
Bn: Bencilo
Bzl: Bencilo
Et: Etilo
Ph: Fenilo
iBoc: isobutoxicarbonilo
iPr: isopropilo
^{t}Bu o Bu^{t}:
terc-Butilo
Boc: terc-Butiloxicarbonilo
Cbz: Benciloxicarbonilo
Cp: Ciclopentildienilo
Ts: p-toluenosulfonilo
Me: Metilo
HATU: Hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
DMAP:
4-N,N-Dimetilaminopiridina
BOP:
benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino)hexafluorofosfato
PCC: Clorocromato de piridinio
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la descripción, incluyendo
compuestos de la presente invención, se sintetizaron usando los
esquemas generales (Métodos A-E) que se describen a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
La desprotección de la funcionalidad
N-Boc de 1.01 en condiciones ácidas proporcionó la
sal clorhidrato 1.02 que posteriormente se acopló con
N-Boc-terc-leucina
de acuerdo con una metodología de acoplamiento de péptidos para
producir 1.03. La desprotección con N-Boc seguido de
tratamiento con el isocianato apropiado dio la urea 1.05. La
hidrólisis del éster metílico proporcionó el ácido 1.06. El
acoplamiento de péptidos del ácido 1.06 con el resto de amida
primaria P_{1}-P' apropiado produjo la hidroxil
amida 1.07. La oxidación (Moffatt o proceso relacionado - T. T.
Tidwell, Synthesis, 1990, 857; o Dess-Martin's - J.
Org. Chem., 1983, 48, 4155) dio como resultado el compuesto diana
1.08.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El acoplamiento de péptidos del ácido 1.06 con
el resto de amina secundaria P_{1}-P' apropiado
produjo la hidroxil amida 1.09. La oxidación (Moffatt o
Dess-Martin's) dio como resultado el compuesto diana
1.10.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra variación, el acoplamiento de péptidos
del
N-Boc-P_{2}-P_{3}-ácido
1.17 con el resto de amida P_{1}-P' apropiado
produjo la hidroxil amida 1.11. La oxidación (Moffatt o
Dess-Martin's) dio como resultado la ceto amida
1.12. La desprotección de la funcionalidad N-Boc dio
la sal clorhidrato 1.13. El tratamiento con un isocianato adecuado
(o equivalente de isocianato) dio como resultado el compuesto diana
1.14.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En otra variación más, la sal clorhidrato 1.13
se convirtió en el carbamato de 4-nitrofenilo 1.15
por reacción con cloroformiato de 4-nitrofenilo. El
tratamiento posterior con una amina (o sal clorhidrato de amina) de
elección proporcionó el compuesto diana 1.14.
En otra variación más, la sal clorhidrato de
dipéptido 1.03 se convirtió en el carbamato de
4-nitrofenilo como se ha descrito anteriormente. El
tratamiento con una amina (o sal clorhidrato de amina) de elección
proporcionó el derivado de urea 1.05. La hidrólisis y la
elaboración adicional como se ha descrito en los Métodos A/B
proporcionaron los compuestos diana 1.14.
Etapa
1
Una solución agitada de cetimina 10.01 (50 g,
187,1 mmol) en una atmósfera de N_{2} en THF seco (400 ml) se
enfrió a -78ºC y se trató con una solución de
K-^{t}BuO 1 M (220 ml, 1,15 equiv.) en THF. La
mezcla de reacción se calentó a 0ºC, se agitó durante 1 h y se
trató con bromometilo ciclobutano (28 ml, 249 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y se concentró
al vacío. El residuo se disolvió en Et_{2}O (300 ml) y se trató
con HCl sat. (2 M, 300 ml). La solución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 5 h y se extrajo con Et_{2}O (1
l).
La capa acuosa se hizo básica a pH \sim12-14 con NaOH (ac. al 50%) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar la amina pura (10.02, 18 g) en forma de un aceite incoloro.
La capa acuosa se hizo básica a pH \sim12-14 con NaOH (ac. al 50%) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar la amina pura (10.02, 18 g) en forma de un aceite incoloro.
Se trató una solución de la amina 10.02 (18 g,
105,2 mmol) a 0ºC en CH_{2}Cl_{2} (350 ml) con dicarbonato de
di-terc-butilo (23 g, 105,4 mmol) y se agitó a ta durante 12
h. Después de que se completara la reacción (TLC), la mezcla de
reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en
THF/H_{2}O (200 ml, 1:1), se trató con LiOH\cdotH_{2}O (6,5
g, 158,5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La
mezcla de reacción se concentró y la capa acuosa básica se extrajo
con Et_{2}O. La capa acuosa se acidificó con HCl conc. a
pH-1-2 y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para producir
10.03 en forma de un aceite viscoso incoloro que se usó para la
siguiente etapa sin purificación adicional.
Una solución del acido 10.03 (15,0 g, 62 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) se trató con reactivo de BOP (41,1 g.
93 mmol), N-metil morfolina (27 ml), clorhidrato de
N-O-dimetil hidroxilamina (9,07 g,
93 mmol) y se agitó durante una noche a ta. La mezcla de reacción
se diluyó con HCl ac. 1 N (250 ml), las capas se separaron y la
capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 300 ml). Las capas
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, se
concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía (SiO_{2},
2:3 de EtOAc/Hex) para producir la amida 10.04 (15,0 g) en forma de
un sólido incoloro.
Una solución de la amida 10.04 (15 g, 52,1 mmol)
en THF seco (200 ml) se trató gota a gota con una solución de
LiAlH_{4} (1 M, 93 ml, 93 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se inactivó
cuidadosamente a 0ºC con una solución de KHSO_{4} (ac. al 10%) y
se agitó durante 0,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con HCl ac.
(1 M, 150 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl ac. (1 M), NaHCO_{3}
saturado y salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La mezcla se filtró
y se concentró al vacío para producir 10.05 en forma de un aceite
viscoso incoloro (14 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del aldehído 10.05 (14 g, 61,6
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se trató con Et_{3}N (10,13 ml,
74,4 mmol) y acetona cianhidrina (10,86 g, 127,57 mmol) y se agitó a
temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se
concentró al vacío, se diluyó con HCl ac. (1 M, 200 ml) y se extrajo
en CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml). La capa orgánica combinada se
lavó con H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, se
concentró al vacío y se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 1:4
de EtOAc/Hex) para producir 10.06 (10,3 g) en forma de un líquido
incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El metanol saturado con HCl*, preparado
burbujeando gas HCl a través de CH_{3}OH (700 ml) a 0ºC, se trató
con la cianhidrina 10.06 y se calentó a reflujo durante 24 h. La
reacción se concentró al vacío para producir 10.07, que se usó en
la siguiente etapa sin purificación.
* Como alternativa, también puede usarse HCl 6 M
preparado mediante la adición de AcCi a metanol seco.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del clorhidrato de amina 10.07 en
CH_{2}Cl_{2} (200 ml) se trató con Et_{3}N (45,0 ml, 315
mmol) y Boc_{2}O (45,7 g, 209 mmol) a -78ºC. Después, la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se
diluyó con HCl (2 M, 200 ml) y se extrajo en CH_{2}Cl_{2}. La
capa orgánica combinada se secó (MgSO_{4}), se filtró, se
concentró al vacío y se purificó por cromatografía (1:4 de
EtOAc/Hex) para producir el éster hidroxi 10.08.
\newpage
Una solución de éster metílico 10.08 (3 g, 10,5
mmol) en THF/H_{2}O (1:1) se trató con LiOH\cdotH_{2}O (645
mg, 15,75 mmol) y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción
se acidificó con HCl ac. (1 M, 15 ml) y se concentró al vacío. El
residuo se secó al vacío para producir 10.09 con rendimiento
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del ácido 10.09 (anterior) en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y DMF (25 ml) se trató con NH_{4}Cl
(2,94 g, 55,5 mmol), EDCl (3,15 g, 16,5 mmol), HOOBt (2,69 g, 16,5
mmol) y NMM (4,4 g, 44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 d. Los disolventes se retiraron al
vacío y el residuo se diluyó con HCl ac. (250 ml) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
NaHCO_{3} ac. sat., se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron al vacío para obtener 10.10, que se usó tal cual en
las siguientes etapas. (Como alternativa, también puede obtenerse
10.10 directamente por la reacción de 10.06 (4,5 g, 17,7 mmol) con
H_{2}O_{2} ac. (10 ml), LiOH\cdotH_{2}O (820 mg, 20,8 mmol)
a 0ºC en 50 ml de CH_{3}OH durante 0,5 h).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 10.10 obtenida en la etapa
anterior se disolvió en HCl 4 N en dioxano y se agitó a ta durante
2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el
intermedio 10.11 en forma de un sólido, que se usó sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio requerido 10.12 se obtuvo a partir
del compuesto 10.09 usando esencialmente los procedimientos que se
han descrito en las Etapas 9 y 10 con los reactivos apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-pentin-1-ol, 11.02
(4,15 g; Aldrich), se le añadió Peryodinano de
Dess-Martin (30,25 g; Aldrich) y la mezcla
resultante se agitó durante 45 min antes de la adición de
(terc-butoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano (26,75
g; Aldrich). La reacción oscura resultante se agitó durante una
noche, se diluyó con EtOAc, se lavó con sulfito sódico ac.,
NaHCO_{3} ac. sat., agua y salmuera y se secó. Los volátiles se
retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc al 1% en
hexanos como eluyente para dar el compuesto deseado, 11.03 (3,92
g). También se obtuvieron algunas fracciones impuras pero en ese
momento se apartaron.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el alqueno 11.03 (1,9 g) en
n-propanol (20 ml; Aldrich), carbamato de bencilo
(4,95 g; Aldrich) en n-propanol (40 ml), NaOH (1,29
g) en agua (79 ml), hipoclorito de terc-butilo (3,7 ml),
(DHQ)_{2}PHAL (0,423 g; Aldrich) en
n-propanol (37,5 ml), osmiato potásico:deshidrato
(0,1544 g; Aldrich) y el procedimiento indicado en Angew. Chem.
Int. Ed. Engl (1998), 35, (23/24), págs. 2813-7, se
dio un producto en bruto que se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando EtOAc:Hexanos (1:5) para dar el
amino alcohol deseado 11.04 (1,37 g, al 37%) en forma de un sólido
de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Al éster 11.04 (0,700 g) se le añadió HCl 4 M en
dioxano (20 ml; Aldrich) y la mezcla resultante se dejó en reposo a
temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se retiraron a
presión reducida para dar el ácido 11.05 (0,621 g) en forma de un
sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió reactivo de BOP (3,65 g; Sigma)
seguido de trietilamina (3,45 ml) a una solución en diclorometano
(20 ml) del ácido carboxílico 11.05 (2,00 g) y alil amina (0,616 ml)
a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante una
noche. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y HCl ac. al
10%. La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato sódico ac.
sat. y agua y se secó (sulfato de magnesio). El producto de
reacción en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice usando (EtOAc:Hexanos; 70:30) como eluyente para
proporcionar la amida deseada 11.01 (1,73 g) en forma de un aceite
viscoso de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 12.01 se convirtió en el material
requerido 12.02 usando esencialmente los procedimientos que se han
descrito para el Intermedio 10.11, Etapas 3-8.
El compuesto 12.02 se convirtió en el intermedio
requerido 12.03 usando esencialmente los procedimientos que se han
descrito para el Intermedio 10.11, Etapas 9, 10.
El compuesto 12.02 se convirtió en el intermedio
requerido 12.03 usando esencialmente los procedimientos que se han
descrito para el Intermedio 10.12, Etapa 11.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
1-nitrobutano, 13.02 (16,5 g, 0,16 mol) y ácido
glioxílico en H_{2}O (28,1 g, 0,305 mol) y MeOH (122 ml) a
0ºC-5ºC se le añadió gota a gota trietilamina (93
ml, 0,667 mol) durante 2 h. La solución se calentó a temperatura
ambiente, se agitó durante una noche y se concentró a sequedad para
dar un aceite. Después, el aceite se disolvió en H_{2}O y se
acidificó a pH = 1 con HCl al 10%, seguido de extracción con EtOAc.
La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad para dar el
producto 13.03 (28,1 g, rendimiento del 99%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del compuesto 13.03 (240
g, 1,35 mol) en ácido acético (1,25 l) se le añadió Pd al 10%/C (37
g). La solución resultante se hidrogenó a 406,79 kPa (59 psi)
durante 3 h y después a 413,68 kPa (60 psi) durante una noche.
Después, el ácido acético se evaporó, se destiló azeotrópicamente 3
veces con tolueno y después se trituró con MeOH y éter. Después, la
solución se filtró y se destiló azeotrópicamente dos veces con
tolueno para producir 13.04 en forma de un sólido de color
blanquecino (131 g, 0,891 mol, al 66%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del aminoácido 13.04 (2,0
g, 13,6 mmol) en dioxano (10 ml) y H_{2}O (5 ml) a 0ºC se le
añadió una solución de NaOH 1 N (4,3 ml, 14,0 mmol). La solución
resultante se agitó durante 10 minutos, seguido de la adición de
dicarbonato de di-t-butilo (0,110 g, 14,0 mmol) y se agitó a
0ºC durante 15 minutos. Después, la solución se calentó a
temperatura ambiente, se agitó durante 45 minutos, se mantuvo en el
frigorífico durante una noche y se concentró a sequedad para dar un
material en bruto. A la solución de este material en bruto en EtOAc
(100 ml) y hielo se le añadieron KHSO_{4} (3,36 g) y H_{2}O (32
ml) y se agitó durante 4-6 minutos. Después, la
capa orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo dos veces con
EtOAc y la capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad
para dar el producto 13.05 en forma de una goma transparente
(3,0 g, rendimiento del 89%).
(3,0 g, rendimiento del 89%).
El compuesto 13.05 se convirtió en el intermedio
requerido 13.01 usando esencialmente los procedimientos que se han
descrito para el Intermedio 10.12, Etapa 11.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 14.02 se convirtió en el material
requerido 14.03 usando esencialmente los procedimientos que se han
descrito para el Intermedio 13.01, Etapas 1-3.
El compuesto 14.03 se convirtió en el intermedio
requerido 14.01 usando esencialmente los procedimientos que se han
descrito para el Intermedio 10.12, Etapa 11.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de nitrito de plata (9 g, 58,5
mmol) en éter dietílico (25 ml) a 0ºC se le añadió lentamente una
solución de
4-yodo-1,1,1-trifluorobutano,
15.02 (10 g, 42,0 mmol) en éter dietílico (25 ml) a través de un
embudo de adición (aprox. 15 min). La mezcla resultante se agitó
vigorosamente a 0ºC y se calentó a ta. Después de 50 h, el material
sólido se retiró por filtración a través de una capa de celite. La
solución de éter dietílico resultante se concentró al vacío para
dar 15.03 en forma de un aceite incoloro, que se usó sin
purificación adicional.
El compuesto 15.03 se convirtió en el material
requerido 15.04 usando esencialmente los procedimientos que se han
descrito para el Intermedio 13.01, Etapas 1-3.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 15.04 se convirtió en el intermedio
requerido 15.01 usando esencialmente los procedimientos que se han
descrito para el Intermedio 10.12, Etapa 11.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido 16.02 (Winkler, D.; Burger, K.,
Synthesis, 1996, 1419) se procesa como se ha descrito anteriormente
(preparación del Intermedio 10.12) para dar el intermedio esperado
16.01.
\vskip1.000000\baselineskip
El amino éster 20.01 se preparó siguiendo el
método de R. Zhang y J. S. Madalengoitia (J. Org. Chem. 1999, 64,
330), con la excepción de que el grupo Boc se escindió por la
reacción del aminoácido protegido con Boc con HCl metanólico
(también se empleó HCl 4 M en dioxano para la desprotección). (Nota:
En una variación de la síntesis presentada, el iluro de sulfonio se
reemplazó por el iluro de fosfonio correspondiente).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del aminoácido
Boc-Chg-OH disponible en el mercado,
20.02 (Senn chemicals, 6,64 g, 24,1 mmol) y clorhidrato de amina
20.01 (4,5 g, 22 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se trató a 0ºC
con reactivo de BOP y se agitó a ta durante 15 h. La mezcla de
reacción se concentró al vacío, después se diluyó con HCl
ac. 1 M y se extrajo en EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con NaHCO_{3} sat. (200 ml), se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron, se concentraron al vacío y se
cromatografiaron (SiO_{2}, 3:7 de EtOAc/Hex) para obtener 20.03
(6,0 g) en forma de un sólido incoloro.
Se trató una solución del éster metílico 20.03
(4,0 g, 9,79 mmol) en THF/H_{2}O (1:1) con LiOH\cdotH_{2}O
(401 mg, 9,79 mmol) y se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de
reacción se acidificó con HCl ac. y se concentró al vacío para
obtener el intermedio requerido, ácido libre 20.04.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de Boc-terc-Leu 20.05
(Fluka, 5,0 g 21,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco/DMF (50 ml, 1:1)
se enfrió a 0ºC y se trató con la sal de amina 20.01 (5,3 g, 25,7
mmol), NMM (6,5 g, 64,8 mmol) y reactivo de BOP (11,6 g, 25,7
mmol). La reacción se agitó a ta durante 24 h, se diluyó con HCl ac.
(1 M) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con HCl (ac., 1 M), NaHCO_{3} sat. y
salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, se concentraron al
vacío y se purificaron por cromatografía (SiO_{2}, 1:5 de
acetona/Hexano) para producir 20.06 en forma de un sólido
incoloro.
Una solución del éster metílico 20.06 (4,0 g,
10,46 mmol) se disolvió en HCl 4 M en dioxano y se agitó a ta
durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para
obtener la sal clorhidrato de amina 20.07 que se usó sin
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la sal de amina 20.07 (840 mg,
2,64 mmol) en THF (14 ml)/acetonitrilo (2 ml) se enfrió a 0ºC. Se
añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (800 mg, 3,96
mmol) seguido de piridina (0,64 ml, 7,92 mmol). La reacción se
calentó lentamente a temperatura ambiente durante 3 h, momento en el
que la TLC mostró la finalización de la reacción. Se añadió éter
dietílico (50 ml) y el precipitado resultante se retiró por
filtración. El filtrado se lavó con una solución saturada de
cloruro de amonio (1 x) y salmuera (1 x), se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida usando 20/80 de EtOAc/hexanos que produjo 1,15 g del
intermedio requerido 20.08.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de la
N-Boc-3,4-dehidroprolina
21.02 (5,0 g, 23,5 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (7,5
g, 34,4 mmol) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,40 g,
3,33 mmol) en acetonitrilo (100 ml) a temperatura ambiente se le
añadió trietilamina (5,0 ml, 35,6 mmol). La solución resultante se
agitó a esta temperatura durante 18 h antes de que se concentrara
al vacío. El residuo de color pardo oscuro se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al
10-25%/hexano para dar el producto 21.03 en forma de
un aceite de color amarillo pálido (5,29 g, al 84%).
A una solución agitada del derivado de
dehidroprolina 21.03 (10,1 g, 37,4 mmol) y cloruro de
benciltrietilamonio (1,60 g, 7,02 mmol) en cloroformo (120 ml) a
temperatura ambiente se le añadió hidróxido sódico acuoso al 50%
(120 g). Después de agitar vigorosamente a esta temperatura durante
24 h, la mezcla oscura se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y
éter dietílico (600 ml). Después de que las capas se separaran, la
solución acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O (1:2, 3 x
600 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
usando EtOAc al 5-20%/hexano para producir 9,34 g
(71%) de 21.04 en forma de un sólido de color blanquecino.
La solución de 21.04 (9,34 g, 26,5 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y CF_{3}CO_{2}H (50 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 4,5 h antes de que se concentrara al
vacío para dar un residuo de color pardo, 21.05 que se usó en la
Etapa 4 sin purificación adicional.
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (4,5 ml)
a una solución del residuo 21.05 de la Etapa 3 en metanol (70 ml) y
la mezcla resultante se calentó a 65ºC en un baño de aceite. Después
de 18 h, la mezcla se concentró al vacío para dar un aceite de
color pardo 21.01 que se usó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió bis(trimetilsilil)amida
de potasio (158 ml de una solución 0,5 M en tolueno; 79 mmol) a una
suspensión agitada de bromuro de ciclopropiltrifenilfosfonio (33,12
g; 86,4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (130 ml) y la mezcla de
color naranja resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente durante un periodo de 1 h antes de la adición
del aldehído 22.02 (9,68 g; 42,2 mmol) en THF (8 ml). Después, la
reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante
un periodo de 2 h. Después de un periodo de refrigeración, se
añadieron metanol, éter dietílico y sal de Rochelle. La fase
orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró a
presión reducida. El producto de reacción en bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
EtOAc-hexano (1:99) a EtOAc-hexano
(5:95) para proporcionar el alqueno 22.03 (8,47 g) en forma de un
aceite de color amarillo.
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Se preparó una solución de HCl 1 M en MeOH/MeOAc
añadiendo gota a gota 14,2 ml de cloruro de acetilo en metanol frío
y diluyendo la solución resultante a 200 ml a temperatura
ambiente.
El carbamato 22.03 (9,49 g; 37,5 mmol) se
disolvió en metanol (12 ml) y se añadió a HCl 1 M en MeOH/MeOAc
(150 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo.
La mezcla resultante se mantuvo a esta
temperatura durante 1 h, después se retiró el baño de hielo y la
agitación se continuó durante una noche a temperatura ambiente. Los
volátiles se retiraron a presión reducida para producir un aceite
de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin
purificación.
El aceite de color amarillo se disolvió en una
mezcla de THF (30 ml) y MeOH (20 ml) y se trató con trietilamina
(15 ml; 108 mmol) hasta que la solución alcanzó un valor de pH =
9-10. Después de la colocación en un baño de hielo,
la mezcla se trató con
N-Boc-Gly-OSu (11,22 g; 41
mmol). El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a temp.
amb. durante 1 h. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice usando metanol (al 1-3%) en diclorometano
proporcionando la amida deseada 22.04 (9,09 g).
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El alcohol 22.04 (9,09 g; 33,6 mmol) se disolvió
en acetona (118,5 ml) y se trató con
2,2-dimetoxipropano (37,4 ml; 304 mmol) y
BF_{3}:Et_{2}O (0,32 ml; 2,6 mmol) y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 5,5 h. La
solución de reacción se trató con unas gotas de trietilamina y los
volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc al
5-25% en hexanos para proporcionar el
N,O-acetal 22.05 (8,85 g).
El carbamato 22.05 (8,81 g; 28,4 mmol) se
disolvió en acetonitrilo (45 ml) y la solución se enfrió a -40ºC en
una atmósfera de nitrógeno. Se añadió piridina (6,9 ml; 85,3 mmol)
seguido de tetrafluoroborato de nitrosio (6,63 g; 56,8 mmol) y la
mezcla de reacción resultante se mantuvo por debajo de 0ºC hasta que
la TLC mostró que no quedaba material de partida restante (aprox.
2,25 h). Se añadió pirrolidina (20 ml; 240 mmol), el baño de
refrigeración se retiró, la agitación se continuó a temperatura
ambiente durante 1 h y después los volátiles se retiraron a presión
reducida. El residuo se pasó rápidamente a través de una capa de gel
de sílice para proporcionar un aceite de color amarillo.
El aceite de color amarillo se disolvió en
benceno anhidro (220 ml) y acetato de paladio (0,317 g; 1,41 mmol)
antes de calentar la mezcla resultante a la temperatura de reflujo
en una atmósfera de nitrógeno durante un periodo de 1,5 h. Después
de un periodo de refrigeración, los volátiles se retiraron a presión
reducida y el residuo oscuro se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice usando EtOAc-hexano
(1:4) para proporcionar i) la trans-pirrolidinona
22.06 (1,94 g) seguido de ii) la cis-pirrolidinona
22.07 (1,97 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HCl 1 M recién preparado en MeOAc/MeOH
(10 ml; como se ha descrito anteriormente) al
N,O-acetal 22.06 y se agitó a temperatura ambiente
durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
MeOH al 0-4% en diclorometano como eluyente para
proporcionar el alcohol deseado 22.08 (1,42 g), un aceite de color
amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la lactama 22.08 (1,29 g; 8,44
mmol) en tetrahidrofurano anhidro (55 ml) se le añadió hidruro de
litio y aluminio (2,40 g; 63,2 mmol) y la mezcla resultante se
calentó a reflujo durante 8 h. Después de un periodo de
refrigeración, se añadió agua, seguido de NaOH ac. al 15%, la mezcla
resultante se filtró a través de celite y el sólido se lavó
minuciosamente con THF y MeOH. El disolvente se retiró a presión
reducida y el residuo se disolvió de nuevo en diclorometano, se
secó y se concentró a presión reducida para proporcionar la
pirrolidina, usada sin purificación.
Se añadió base de Hunig (4,5 ml; 25,8 mmol) a
una mezcla de
N-Boc-L-terc-Leu-OH
(1,76 g; 7,6 mmol), la pirrolidina en bruto y HATU (2,89 g; 7,6
mmol) en diclorometano anhidro (50 ml) a -60ºC, en una atmósfera de
nitrógeno. Se dejó que la reacción resultante alcanzara lentamente
la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió EtOAc y la
solución de color amarillo se lavó con HCl dil. ac., bicarbonato
sódico ac. sat., agua y salmuera. La capa orgánica se secó y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc:hexanos
(1:3) para dar la amida deseada 22.09 (2,00).
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 22.09 (2,00 g; 5,67 mmol) se disolvió
en acetona (116 ml) y se enfrió en un baño de hielo durante 10 min.
Después, esta solución se añadió a un reactivo de Jones enfriado
(14,2 ml; aprox. 2 mmol/ml), la mezcla resultante se agitó a 5ºC
durante 0,5 h y el baño de refrigeración se retiró. La reacción se
agitó durante 2 h más a temp. amb., antes de la adición a sulfato
sódico (28,54 g) y celite (15 g) en EtOAc (100 ml). Se añadió
isopropanol (15 ml) después de 1 min, después se agitó durante 10
min más y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida,
proporcionando un aceite de color pardo que se disolvió en EtOAc.
Esta solución se lavó con agua, ácido cítrico ac. al 3% y salmuera,
se secó y se concentró para proporcionar el ácido carboxílico
deseado 22.01 (1,64 g) en forma de un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
A la mezcla del éster 23.02 (6,0 g) y tamices
moleculares (5,2 g) en cloruro de metileno anhidro (35 ml) se le
añadió pirrolidina (5,7 ml, 66,36 mmol). La suspensión de color
pardo resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera
de N_{2} durante 24 h, se filtró y se lavó con CH_{3}CN anhidro.
El filtrado combinado se concentró para producir el producto
deseado, 23.03.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto 23.03 de la etapa
anterior en CH_{3}CN (35 ml) se le añadieron K_{2}CO_{3}
anhidro, cloruro de metalilo (2,77 g, 30,5 mmol) y NaI (1,07 g, 6,7
mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente en
una atmósfera de N_{2} durante 24 h. Se añadieron 50 ml de agua
enfriada con hielo seguido de una solución de KHSO_{4} 2 N hasta
que el valor del pH fue 1. Se añadió EtOAc (100 ml) y la mezcla se
agitó durante 0,75 h. La capa orgánica combinada se recogió y se
lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para
producir el producto deseado, 23.04.
El producto 23.04 de la etapa anterior (2,7 g,
8,16 mmol) se disolvió en dioxano (20 ml) y se trató con LiOH 1 N
recién preparado (9 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2} durante 20 h. La
mezcla de reacción se recogió en EtOAc y se lavó con H_{2}O. La
fase acuosa combinada se enfrió a 0ºC y se acidificó a pH 1,65
usando HCl 1 N. La mezcla turbia se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml).
La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró para dar el ácido deseado, 23.05 (3,40
g).
A una suspensión de
NaBH(OAc)_{3} (3,93 g, 18,5 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (55 ml) se le añadió una solución del producto
23.05 de la etapa anterior en CH_{2}Cl_{2} anhidro (20 ml) y
ácido acético (2 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente
durante 20 h. A la suspensión se le añadió agua enfriada con hielo
(100 ml) y se agitó durante 1/2 h. La capa orgánica se separó, se
filtró, se secó y se evaporó para producir el producto deseado,
23.06.
Una solución del producto 23.06 de la etapa
anterior (1,9 g) en MeOH (40 ml) se trató con exceso de solución de
CH_{2}N_{2}/Et_{2}O y se agitó durante una noche. La mezcla de
reacción se concentró a sequedad para producir un residuo en bruto.
El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de EtOAc/hexano para producir 1,07 g del producto en
bruto deseado, 23.07.
Una solución del producto 23.07 de la etapa
anterior (1,36 g) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (40 ml) se trató con
BF_{3}\cdotMe_{2}O (0,7 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 20 h, se inactivó con NaHCO_{3} sat.
(30 ml) y se agitó durante 1/2 h. La capa orgánica se separó y la
capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró para dar el residuo en bruto. El residuo
se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de
EtOAc/hexano para producir 0,88 g del compuesto deseado, 23.08.
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A una solución del producto 23.08 (0,92 g) de la
etapa anterior en MeOH (30 ml) se le añadió Pd al 10%/C (0,16 g) a
temperatura ambiente y se hidrogenó a temperatura ambiente a una
presión de 1 atm. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h y se
concentró a sequedad para producir el compuesto deseado, 23.01.
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A una solución de 50.02 (15 g) en MeOH (150 ml)
se le añadió HCl conc. (3-4 ml) y la mezcla se
calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se concentró. El residuo se recogió en éter
dietílico (250 ml) y se lavó con una solución saturada fría de
bicarbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir el éster metílico
50.03 (12,98 g) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación
adicional.
El éster metílico 50.03 anterior se disolvió en
cloruro de metileno (100 ml) y se enfrió a -78ºC en una atmósfera
de nitrógeno. Se añadió gota a gota DIBAL (solución 1,0 M en cloruro
de metileno, 200 ml) durante un periodo de 2 h. La mezcla de
reacción se calentó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla
de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota MeOH
(5-8 ml). Se añadió lentamente una solución acuosa
de tartrato de potasio y sodio al 10% (200 ml) con agitación. Se
diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y la capa orgánica se separó
(junto con una pequeña cantidad de precipitado de color blanco). La
capa orgánica se lavó con HCl 1 N (250 ml) y salmuera (200 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar el alcohol
50.04 (11,00 g) en forma de un aceite transparente.
El alcohol 50.04 anterior se disolvió en cloruro
de metileno (400 ml) y se enfrió a 0ºC en una atmósfera de
nitrógeno. Se añadió en porciones PCC (22,2 g) y la mezcla de
reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 16 h.
La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (500 ml) y se
filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró y
el residuo se recogió en éter dietílico (500 ml). Se pasó a través
de una capa de gel de sílice y el filtrado se concentró para
proporcionar el aldehído 50.05 que se llevó a la siguiente etapa
sin purificación adicional.
El aldehído 50.05 anterior se convirtió en el
material deseado 50.01 usando esencialmente el método de Chakraborty
et al. (Tetrahedron, 1995, 51(33),
9179-90).
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio requerido 51.01 se obtuvo a partir
del aldehído 51.02 usando el procedimiento que se ha descrito en la
bibliografía (T. K. Chakraborty et al. Tetrahedron, 1995, 51
(33), 9179-90).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 1007a disponible en el mercado
(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos) se
convirtió en 1007b de acuerdo con el procedimiento bibliográfico (M.
E. Duggan, J. S. Imagire Synthesis 1989, 131-2) con
un rendimiento del 90%. LC-MS: 289 (M+H).
La desprotección de 1007b usando HCl 4 M en
dioxano a temperatura ambiente durante 3 h proporcionó 1007c con
rendimiento cuantitativo. Este material se usó sin purificación
adicional.
El compuesto 1007d se obtuvo a partir de los
materiales de partida/reactivos apropiados usando los procedimientos
que se han descrito anteriormente (véase la preparación del
Intermedio 20.08).
A una solución de 1007d (200 mg, 0,394 mmol) en
diclorometano (10 ml) a 0ºC, en una atmósfera de nitrógeno, se le
añadió 1007c (115 mg, 0,512 mmol) seguido de DIPEA (0,22 ml, 1,182
mmol). La reacción se mantuvo a esa temperatura durante 30 min y se
almacenó en el congelador (-20ºC) durante 48 h. La mezcla de
reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio
y el producto se extrajo en diclorometano (3 x).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera (1 x), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida usando 30/70 de acetona/hexanos, que proporcionó el
compuesto requerido 1007e con un rendimiento del 69%.
LC-MS: 557 (M+H).
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La hidrólisis del éster metílico de 1007e para
proporcionar el ácido requerido 1007f se realizó como se ha
descrito anteriormente (véase la preparación del Intermedio 20.04,
Etapa 2) con las modificaciones apropiadas.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de acoplamiento del ácido 1007f
(0,125 mmol) con la sal de amina 10.11 se realizó como se ha
descrito anteriormente (véase la preparación del Intermedio 20.08,
Etapa 1) con modificaciones (HATU en lugar de BOP, DIPEA en lugar
de NMM; la reacción se realizó a 0ºC durante 15 min y se calentó a
10ºC durante 24 h) y cantidades apropiadas de los reactivos. El
material en bruto obtenido después del tratamiento, 1007g, se llevó
a la siguiente etapa sin purificación. LC-MS: 697,2
(M+H).
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución fría (0ºC) del material anterior,
1007g (0,125 mmol) en DMSO/tolueno (3 ml de cada uno) se le añadió
EDCl (240 mg, 1,25 mmol) seguido de ácido dicloroacético (0,052 ml,
0,625 mmol). Después de 15 min, el baño de refrigeración se retiró
y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 16
h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con
NaHSO_{4} acuoso 1 N (20 ml). La capa acuosa se separó y se
extrajo con EtOAc (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron
con NaHSO_{4} acuoso 1 N (20 ml), NaHCO_{3} saturado (20 ml) y
salmuera (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida usando 40/60 de
acetona/hexanos para proporcionar el compuesto diana requerido 1007
(57 mg, 0,082 mmol, rendimiento del 66%). LC-MS:
695,2 (M+H).
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La reacción de acoplamiento del ácido 1044a,
obtenido de una manera similar a la descrita para 1007f (véase la
preparación del Ejemplo 1007), con la sal de amina 14.01 se realizó
como se ha descrito anteriormente (véase la preparación del Ejemplo
1007, Etapa 5). El material en bruto obtenido después del
tratamiento, 1044b se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
LC-MS: 725,2 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del material anterior, 1044b
(0,054 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió peryodinano de
Dess-Martin (68 mg, 0,16 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente, en una atmósfera de
nitrógeno, durante 4,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano (10 ml) y se lavó con Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso
al 10% (30 ml), NaHCO_{3} saturado (30 ml) y salmuera (30 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío.
El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida usando 35/65 de acetona/hexanos para proporcionar el
compuesto diana requerido 1044 (23 mg, 0,032 mmol, rendimiento del
59%). LC-MS: 723,2 (M+H).
Los compuestos de la siguiente Tabla 1 y Tabla
1A se prepararon esencialmente usando los procedimientos que se han
descrito anteriormente (Preparación de Ejemplos 1007 y 1044) con los
reactivos y las modificaciones apropiados que se han descrito en
los Esquemas Generales para la Preparación de Compuestos Diana,
Métodos A-E.
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A una solución enfriada con hielo de 1441a (4,28
g, 10,08 mmol) en éter anhidro (100 ml) se le añadió LAH (1,53 g,
40,32 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y
se le añadió EtOAc (3 ml) seguido de KHSO_{4} acuoso (10 g en 25
ml de H_{2}O). El residuo gomoso se extrajo con éter (300 ml) y
la capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} sat. seguido de
KH_{2}PO_{4} ac. al 10% y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} usando acetato de
etilo/DCM (1:4) para producir 1441b (2,14 g, al 92%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo de 1441b (743
mg, 3,24 mmol) en piridina anhidra (10 ml) se le añadió
cloroformiato de metilo (1 ml, 13 mmol) seguido de DMAP (1,6 g, 13
mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y se le
añadió EtOAc (100 ml) seguido de 100 ml de hielo (KH_{2}PO_{4}
al 5% que contenía 0,05 volúmenes de H_{3}PO_{4} 1 M). La capa
orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró
y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre SiO_{2} usando acetato de etilo/DCM (1:4) para
producir 1441c (931 mg, rendimiento del 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 1441c en HCl 4 M en dioxano (10 ml)
y se concentró después de 30 min. Se añadió NaHCO_{3} saturado
(25 ml) a una solución enfriada con hielo de la sal clorhidrato (194
mg, 1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml). La mezcla de reacción se
agitó vigorosamente durante 10 min, se le añadió COCl_{2}
(solución 1,85 M en PhMe, 4 ml) y la agitación se continuó a
temperatura ambiente durante 1 h. La capa orgánica se separó, se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta alcanzar la
mitad de su volumen para producir 1441d en forma de una solución
0,05 M en CH_{2}Cl_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución 1,17 a -20ºC (10,4 g, 28 mmol;
obtenida por la hidrólisis de 20.06 usando el procedimiento que se
ha descrito para el Intermedio 20.04, Etapa 2) en DCM (300 ml) se le
añadieron HATU (1,05 equiv, 29,4 mmol, 11,2 g), sal de amina y el
Intermedio 12.03 (1,0 equiv, 28 mmol, 5,48 g). Después de 10 min a
-20ºC, se añadió DIPEA (3,6 equiv, 100 mmol, 17,4 ml). La reacción
se agitó a esta temp. durante 16 h. Después de 16 h, la reacción se
diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO_{3}, ácido
cítrico (al 10% p/p) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para producir 14 g
del intermedio requerido 1441e.
\vskip1.000000\baselineskip
La hidroxiamida 1441e se oxidó para dar la
cetoamida requerida 1441f de forma similar a la que se ha descrito
para el Ejemplo 1007, Etapa 6. LC-MS = 507
(M+H)^{+}.
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La desprotección de la funcionalidad
t-Boc de 1441f para dar el material requerido 1441g se
realizó como se ha descrito para el Ejemplo 1007, Etapa 2.
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A una solución enfriada (0ºC) del clorhidrato de
amina 1441g (20 mg, 0,045 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml) se le
añadió 1441d (1,35 ml, 0,135 mmol), seguido de DIPEA (63 \mul, 0,4
mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1,2 h, se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con
ácido cítrico al 3% y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró, se concentró y se purificó sobre SiO_{2} usando EtOAc/DCM
(de 1:9 a 9:1) para producir 1441 (23 mg). LCMS = 620,3
(M+H)^{+}.
Los compuestos de la siguiente tabla (Tabla 2)
se prepararon usando esencialmente los procedimientos que se han
descrito anteriormente (Preparación del Ejemplo 1441) con reactivos
y modificaciones apropiados como se ha descrito en los Esquemas
Generales para la Preparación de Compuestos Diana, Métodos
A-E.
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A una solución del compuesto 1655a disponible en
el mercado (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Estados
Unidos, 950 mg, 4,38 mmol) en acetonitrilo (40 ml) a temperatura
ambiente se le añadió yoduro de metilo (4,63 ml, 74,42 mmol).
Después, se añadió óxido de plata (I) (1,62 g, 7,01 mmol) en una
atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante aproximadamente 16 h. (Nota: El matraz de reacción se cubrió
con papel de aluminio). En este momento, la mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de
celite. La torta de filtro se aclaró varias veces con acetato de
etilo. El filtrado combinado se concentró y se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida usando 20/80 a 40/60 de
acetato de etilo/hexanos para producir 720 mg del producto
esperado, 1655b.
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La conversión de 1655b en el compuesto 1655c se
realizó con rendimiento cuantitativo usando el procedimiento que se
ha descrito anteriormente (Etapa 2, Ejemplo 1007).
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A una solución del compuesto 1855c (514 mg. 3,08
mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió una solución saturada
de bicarbonato sódico (20 ml). Esta mezcla se agitó vigorosamente y
se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota fosgeno (al 20% en peso en
tolueno, 6,5 ml). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente
durante 4,5 h mientras se mantenía la temperatura a o por debajo de
5ºC. En este momento, la mezcla de reacción se vertió en un embudo
de decantación y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se
lavó con una solución saturada de cloruro de amonio (1 x) y agua (1
x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo, 1655d, se
diluyó con diclorometano (10 ml) y se usó adicionalmente en forma
de una solución 0,308 M.
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A una solución fría (0ºC) de 1655e (176 mg, 0,5
mmol; el compuesto 1655e se preparó como se ha descrito para el
Intermedio 20.08, Etapas 1 y 2 usando materiales de partida
apropiados) en diclorometano (4 ml) se le añadió 1655d (solución
0,308 M, 4,87 ml, 1,5 mmol) seguido de DIPEA (0,276 ml, 1,5 mmol).
La mezcla de reacción se mantuvo a 10ºC durante 16 h. La reacción
se interrumpió con una solución saturada de cloruro de amonio y la
capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x). La capa orgánica
combinada se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando 20/80 de
acetona/hexanos para proporcionar el compuesto requerido 1655f (240
mg, rendimiento del 100%). LC-MS: 480,1 (M+H).
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El compuesto 1655f anterior se convirtió en el
compuesto diana requerido 1655 usando el intermedio 10.11 y los
procedimientos que se han descrito anteriormente (Etapas
4-6, Ejemplo 1007). LC-MS de 1655 =
618,1 (M+H).
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En una solución agitada del
N-Boc-terc-leucinol 1655a (2,0 g, 9,22 mmol), fenol
(1,0 g, 10,6 mmol) y ADDP (3,8 g, 15,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(80 ml) a ta se burbujeó gas argón durante 15 min. Después, se
añadió en una porción trifenilfosfina. La solución resultante se
agitó a TA durante 18 h. Los precipitados se retiraron por
filtración y se lavaron con éter dietílico (2 x 30 ml). El filtrado
se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al
2-10%/hexano para dar el producto deseado 1614a
(0,33 g, al 12%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 1614a (0,32 g. 1,13 mmol) se
disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en
p-dioxano (20 ml) y se agitó a TA durante 3 h. Se
concentró al vacío para dar el compuesto 1614b que se usó sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 1614c se preparó a partir de 1614b
de acuerdo con los procedimientos que se han descrito para el
Ejemplo 1655, Etapa 3.
El isocianato 1614c se convirtió en el compuesto
diana 1614 como se ha descrito en los Esquemas Generales, Método C
usando los reactivos e Intermedios apropiados.
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A una suspensión agitada de sulfato de magnesio
anhidro en CH_{2}Cl_{2} anhidro (40 ml) a TA se le añadió ácido
sulfúrico concentrado (0,32 ml, 5,76 mmol). La mezcla se agitó
vigorosamente durante 30 min antes de añadir una solución de 1610a
(2,0 g, 7,90 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (15 ml). Después, la
mezcla se agitó vigorosamente a TA durante 68 h. Se añadió
cautelosamente una solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml), junto
con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y agua (50 ml). Se separaron dos fases
y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). La
solución orgánica combinada se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío para dar 1610b.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del compuesto 1610b y Pd al 10%-C
en etanol absoluto se agitó vigorosamente en una atmósfera de
hidrógeno durante 4 h. El catalizador se retiró por filtración a
través de una capa de celite. El filtrado se concentró al vacío
para producir 1610c que se usó sin purificación adicional.
El compuesto 1610d se preparó a partir de 1610c
de acuerdo con los procedimientos que se han descrito para el
Ejemplo 1655, Etapa 3.
\vskip1.000000\baselineskip
El isocianato 1610d se convirtió en el compuesto
diana 1610 como se ha descrito en los Esquemas Generales, Método C
usando los reactivos e Intermedios apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
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Una suspensión del alcohol 1655a (3,46 g, 12,8
mmol), bromuro de bencilo (10 ml, 84,2 mmol) y óxido de plata (I)
(5,0 g, 21,6 mmol) en acetonitrilo se agitó vigorosamente a 76ºC en
un baño de aceite durante una noche (18 h). El material sólido se
retiró por filtración y la solución se concentró al vacío. El
producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
eluyendo con EtOAc al 5-40%/hexano para dar el
producto deseado 1620a (0,78 g, al 20%).
El compuesto 16120b se preparó a partir de 1620a
de acuerdo con los procedimientos que se han descrito para el
Ejemplo 1614, Etapa 2.
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El compuesto 1620c se preparó a partir de 1620b
de acuerdo con los procedimientos que se han descrito para el
Ejemplo 1655, Etapa 3.
\vskip1.000000\baselineskip
El isocianato 1620c se convirtió en el compuesto
diana 1620 como se ha descrito en los Esquemas Generales, Método C
usando los reactivos e Intermedios apropiados.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 1441e (600 mg) se le añadió HCl 4 M en dioxano
(25 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min
y se concentró para producir un sólido de color blanco, 1629a (490
mg), que se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada (0ºC) del compuesto
1629a (395 mg) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se le añadió Et_{3}N
(0,57 ml) seguido del isocianato 1629b (Robinson, Ralph P.; Marfat,
Anthony. Sol. Pat. Eur. (1991), EP 436333 A2 19910710, 53 pp) de
una forma similar a la que se ha descrito anteriormente (Ejemplo
1655, Etapa 4). La hidroxiamida en bruto obtenida se usó sin
purificación.
Una solución de la hidroxiamida en bruto en
tolueno-DMSO (2,0 ml de cada uno) se enfrió a 0ºC. A
la mezcla de reacción se le añadió EDCl\cdotHCl (410,0 mg)
seguido de ácido dicloroacético (0,087 ml) y, después de agitar
durante 2 h a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con
HCl 1 N, NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró para producir un sólido de color blanco que se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando
acetona-hexano (40:60) para producir el compuesto
del título 1629 (280,0 mg) en forma de un sólido de color blanco:
Espectro de masas para C_{33}H_{49}N_{5}O_{6}
(611,77); encontrado FAB (M+H)^{+} = 612,5.
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A una solución del compuesto 1629 (37,0 mg) en
MeOH (2,0 ml) se le añadió Pd-C (al 10% p/v, 5,0 mg)
y la reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 1 h,
se filtró a través de una capa de celite, se concentró y se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando
acetona-hexano (4:6) para producir el compuesto
requerido 1628 (22,0 mg) en forma de un sólido de color blanco.
Espectro de masas para C_{26}H_{43}N_{5}O_{6} (521,65);
encontrado FAB (M+H)^{+} = 522,6.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título requerido 1633 se obtuvo
a partir del isocianato 1629b y el compuesto 1633a (preparado a
partir de 1.17 y 10.11) usando los procedimientos que se han
descrito para el Ejemplo 1629. Espectro de masas para
C_{34}H_{51}N_{5}O_{6} (625,80); encontrado FAB
(M+H)^{+} = 626,8.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto 1633 (10,0 mg) en
MeOH (2,0 ml) se le añadió Pd-C (al 10% p/v, 2,0 mg)
y la reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 1 h,
se filtró a través de una capa de celite, se concentró y se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando
acetona-hexano (4:6) para producir el compuesto del
título 1632 en forma de un sólido de color blanco (4,2 mg). Espectro
de masas para C_{27}H_{45}N_{5}O_{6} (535,68); encontrado
FAB (M+H)^{+} = 536,7.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del compuesto disponible
en el mercado 1647a (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin,
USA, 250,0 mg) en MeOH se le añadió trimetilsililo diazometano (2,0
ml, solución 2 M en PhMe). Después de 20 min, el disolvente se
retiró, el producto en bruto se disolvió de nuevo en
CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml) y se añadió cloruro de benciloximetilo
(1,5 equivalentes) junto con Et_{3}N (1,5 equivalentes). La mezcla
de reacción se agitó durante una noche, se diluyó con EtOAc, se
lavó sucesivamente con Na_{2}S_{2}O_{3} al 5%, NaHCO_{3}
sat., HCl 1 N y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró para producir un sólido de color blanco que se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice usando
EtOAc-hexano (1:3) para producir el compuesto 1847b
(413 mg) en forma de un sólido de color blanco: Espectro de masas
para C_{20}H_{24}O_{4} (328,40); encontrado FAB
(M+H)^{+} = 329,4.
A una solución de 0,413 g del compuesto 1647b en
MeOH/H_{2}O (5,0/0,5 ml) se le añadieron 0,735 g de KOH. La
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche, se enfrió
a temperatura ambiente y se concentró. El producto en bruto se
disolvió de nuevo en H_{2}O (10,0 ml), se acidificó con HCl acuoso
al 10%, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se concentró para producir el ácido carboxílico
correspondiente 1647c (392 mg). El producto en bruto se usó
directamente en la siguiente etapa. A una solución de 123,2 mg del
ácido 1647c en tolueno (5,0 ml) se le añadieron DPPA (0,09 ml) y
Et_{3}N (0,055 ml). La mezcla de reacción se calentó a 110ºC
durante 40 min, se enfrió, se lavó con NaHCO_{3} sat., se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para producir el
isocianato 1647d. El producto en bruto obtenido se usó sin
purificación.
El isocianato 1647d se trató con el compuesto
1629a (90,0 mg) de una forma similar a la que se ha descrito en el
Ejemplo 1629 para proporcionar el compuesto del título 1647.
Espectro de masas para C_{40}H_{55}N_{5}O_{7} (717,89);
encontrado FAB (M+H)^{+} = 718,8.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto 1647 en MeOH se le
añadió HCl 6 N después de 30 min, el MeOH se retiró y el producto
en bruto se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con
NaHCO_{3} sat. El producto en bruto se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice usando acetona-hexano (40:60)
para producir el compuesto del título 1648 (25,0 mg) en forma de un
sólido de color blanco: Espectro de masas para
C_{32}H_{47}N_{5}O_{6} (597,75); encontrado FAB
(M+H)^{+} = 598,7.
(M+H)^{+} = 598,7.
Los compuestos de la siguiente tabla (Tabla 3)
se prepararon esencialmente usando los procedimientos que se han
descrito anteriormente (Preparación de los Ejemplos 1610, 1614,
1620, 1628, 1629, 1632, 1633, 1647, 1648, 1655) con reactivos y
modificaciones apropiados como se ha descrito en los Esquemas
Generales para la Preparación de Compuestos Diana, Métodos
A-E.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a nuevos
inhibidores de proteasa HCV. Esta utilidad puede manifestarse en su
capacidad para inhibir la serina proteasa HCV NS2/NS4a. Se ilustra
un procedimiento general para tal demostración por el siguiente
ensayo in vitro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo Espectrofotométrico: se puede
realizar el ensayo espectrofotométrico para la serina proteasa de
HCV en los compuestos inventivos siguiendo el procedimiento
descrito por R. Zhang et al., Analytical Biochemistry, 270
(1999) 268-275, cuya descripción se incorpora como
referencia en este documento. El ensayo basado en la proteólisis de
sustratos de éster cromogénico es adecuado para el control continuo
de la actividad de proteasa NS3 de HCV. Los sustratos se obtienen
del lado P de la secuencia de unión de NS5A-NS5B
(Ac- DTEDVVX(Nva), donde X = A o P) cuyos grupos carboxilo
C-terminales están esterificados con uno de cuatro
alcoholes cromofóricos diferentes (3- o
4-nitrofenol,
1-hidroxi-4-metil-cumarina
o 4-fenilazofenol). A continuación se ilustran la
síntesis, la caracterización y la aplicación de estos sustratos
novedosos de éster espectrofotométrico para la exploración de alto
rendimiento y evaluación cinética detallada de inhibidores de
proteasa NS3 de HCV.
\vskip1.000000\baselineskip
Materiales: Los reactivos químicos para tampones
relacionados con el ensayo se obtienen de Sigma Chemical Company
(St. Louis, Missouri). Los reactivos para la síntesis de péptidos
eran de Aldrich Chemicals, Novabiochem (San Diego, California),
Applied Biosystems (Foster City, California) y Perseptive Biosystems
(Framingham, Massachusetts). Los péptidos se sintetizan manualmente
o en un sintetizador automático de ABI modelo 431 A (de Applied
Biosystems). El espectrómetro UV/VIS modelo LAMBDA 12 era de Perkin
Elmer (Norwalk, Connecticut) y se obtuvieron placas de UV de 96
pocillos de Corning (Corning, New York). El bloque de
precalentamiento puede ser de USA Scientific (Ocala, Florida) y el
agitador vorticial de placa de 96 pocillos es de Labline
Instruments (Melrose Park, Illinois). Un lector de placa de
microtitulación Spectramax Plus con monocromómetro se obtiene de
Molecular Devices (Sunnyvale, California). Preparación de
Enzima: Se prepara proteasa NS3/NS4A (cepa 1a) de HCV
heterodimérica recombinante usando los procedimientos que se han
publicado previamente (D. L. SaIi et al., Biochemistry, 37
(1998) 3392-3401). Las concentraciones de proteína
se determinan por el método de colorante Biorad usando patrones de
proteasa de HCV recombinantes que se han cuantificado previamente
por análisis de aminoácidos. Antes del inicio del ensayo, el tampón
de almacenamiento de enzima (fosfato sódico 50 mM pH 8,0, NaCl 300
mM, glicerol al 10%, maltósido de laurilo al 0,05% y DTT 10 mM) se
cambia por el tampón de ensayo (MOPS 25 mM pH 6,5, NaCl 300 mM,
glicerol al 10%, maltósido de laurilo al 0,05%, EDTA 5 \muM y DTT
5 \muM) utilizando una columna pre-rellena de
Biorad Bio-Spin P-6.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de los sustratos se realiza como se
describe por R. Zhang et al., (ibid.) y se inicia
anclando Fmoc-Nva-OH a resina de
cloruro de 2- clorotritilo usando un protocolo convencional (K.
Barlos et al., Int. J. Pept. Protein Res., 37 (1991),
513-520). Los péptidos se ensamblan posteriormente,
usando química de Fmoc, manualmente o en un sintetizador de
péptidos automático de ABI modelo 431. Los fragmentos peptídicos
N-acetilados y completamente protegidos se escinden
de la resina con ácido acético al 10% (HOAc) y trifluoroetanol al
10% (TFE) en diclorometano (DCM) durante 30 min o por ácido
trifluoroacético al 2% (TFA) en DCM durante 10 min. El filtrado
combinado y el lavado de DCM se evapora por destilación azeotrópica
(o se extrae repetidamente por solución acuosa de Na_{2}CO_{3})
para eliminar el ácido usado en la escisión. La fase de DCM se seca
sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora.
Los sustratos de éster se ensamblan usando
procedimientos de acoplamiento de ácido-alcohol
convencionales (K. Holmber et al., Acta Chem. Scand., B33
(1979) 410- 412). Los fragmentos peptídicos se disuelven en
piridina anhidra (30-60 mg/ml) a la que se añadieron
10 equivalentes molares de cromóforo y una cantidad catalítica (0,1
eq.) de ácido para-toluenosulfónico (pTSA). Se añade
dicicloexilcarbodimida (DCC, 3 eq.) para iniciar las reacciones de
acoplamiento. La formación de productos se controla por HPLC y se
puede observar que está completa después de 12-72
horas de reacción a temperatura ambiente. El disolvente de piridina
se evapora al vacío y se elimina adicionalmente por evaporación
azeotrópica con tolueno. El éster de péptido se desprotege con TFA
al 95% en DCM durante dos horas y se extrae tres veces con éter de
etilo anhidro para eliminar el exceso de cromóforo. El sustrato
desprotegido se purifica por HPLC de fase inversa en una columna C3
o C8 con un gradiente de acetonitrilo del 30% al 60% (usando 6
volúmenes de columna). El rendimiento global después de la
purificación por HPLC puede ser aproximadamente del
20-30%. La masa molecular se puede confirmar por
ionización por electropulverización-espectrometría
de masas. Los sustratos se almacenan en forma de polvo seco con
desecación.
Espectros de Sustratos y Productos: Los
espectros de sustratos y los productos de cromóforo correspondientes
se obtienen en el tampón de ensayo de pH 6,5. Se determinan los
coeficientes de extinción a la longitud de onda de pico de salida
óptima en cubetas de 1 cm (340 nm para 3-Np y HMC,
370 nm para PAP y 400 nm para 4-Np) usando
múltiples diluciones. La longitud de onda de pico de salida óptima
se define como la longitud de onda que proporciona la máxima
diferencia fraccional en la absorbancia entre el sustrato y el
producto (DO de producto - DO de sustrato/DO de sustrato).
Ensayo de Proteasa: Se realizan ensayos
de proteasa de HCV a 30ºC usando una mezcla de reacción de 200
\mul en una placa de microtitulación de 96 pocillos. Las
condiciones de tampón de ensayo (MOPS 25 mM pH 6,5, NaCl 300 mM,
glicerol al 10%, maltósido de laurilo al 0,05%, EDTA 5 \muM y DTT
5 \muM) se optimizan para el heterodímero de NS3/NS4A (D. L. SaIi
et al., ibid.)). Típicamente se ponen mezclas de 150
\mul de tampón, sustrato e inhibidor en pocillos (concentración
final de DMSO \leq 4% v/v) y se dejan pre-incubar
a 30ºC durante aproximadamente 3 minutos. Después se usan cincuenta
\mul de proteasa precalentada (12 nM, 30ºC) en tampón de ensayo
para iniciar la reacción (volumen final 200 \mul). Las placas se
controlan a lo largo de la duración del ensayo (60 minutos) para
determinar el cambio en la absorbancia a la longitud de onda
apropiada (340 nm para 3-Np y HMC, 370 nm para PAP
y 400 nm para 4-Np) usando un lector de placa de
microtitulación Spectromax Plus equipado con un monocromómetro (se
pueden obtener resultados aceptables con lectores de placa que
utilizan filtros de límite). La escisión proteolítica del enlace
éster entre el Nva y el cromóforo se controla a la longitud de onda
apropiada frente a un blanco sin enzima como un control para
hidrólisis no enzimática. La evaluación de los parámetros cinéticos
del sustrato se realiza a lo largo de un intervalo de
concentraciones de sustrato de factor 30 (-6-200
\muM). Las velocidades iniciales se determinan usando regresión
lineal y las constantes cinéticas se obtienen ajustando los datos a
la ecuación de Michaelis-Menten usando análisis de
regresión no lineal (Mac Curve Fit 1.1, K. Raner). Los números de
renovación (K_{cat}) se calculan suponiendo que la enzima
está completamente activa.
\vskip1.000000\baselineskip
Las constantes de inhibición (K_{i}) para los
inhibidores competitivos
Ac-D-(D-Gla)-L-l-(Cha)-C-OH
(27), Ac-DTEDWA(Nva)- OH y
Ac-DTEDWP(Nva)-OH se
determinan experimentalmente a concentraciones fijas de enzima y
sustrato representando v_{0}/v_{i} frente a la concentración de
inhibidor ([I]_{o}) o de acuerdo con la ecuación de
Michaelis-Menten redispuesta para cinéticas de
inhibición competitiva: v_{0}/v_{i} = 1 + [I]_{0} /
(K_{i} (1 + [S]_{0}/Km)), en la que v_{0} es la
velocidad inicial no inhibida, v_{i} es la velocidad inicial en
presencia de inhibidor a cualquier concentración de inhibidor dada
([l]_{0}) y [S]_{0} es la concentración de
sustrato usada. Los datos resultantes se ajustan usando regresión
lineal y la pendiente resultante, 1/(K_{i}(I +[S]
_{0}/K_{m}), se usa para calcular el valor de K_{i}. Los
valores de Ki* de algunos de los compuestos inventivos se muestran
en la siguiente Tabla 6 y Tabla 6A.
Claims (37)
1. Un compuesto, o enantiómeros,
estereoisómeros, rotámeros, tautómeros o racematos de dicho
compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster
de dicho compuesto, donde dicho compuesto tiene la estructura
general mostrada en la Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- R^{1} es H, OR^{8}, NR^{9}R^{10} o CHR^{9}R^{10}, donde R^{8}, R^{9} y R^{10} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-, heterociclil-, arilalquil- y heteroarilalquilo;
- \quad
- A y M pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre R, OR, NHR, NRR', SR, SO_{2}R y halo; o A y M se conectan entre sí de tal forma que el resto:
- \quad
- mostrado anteriormente en la Fórmula I forma un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros o un heteroarilo de cinco a diez miembros;
- \quad
- E es C(H) o C(R);
- \quad
- L es C(H), C(R), CH_{2}C(R) o C(R)CH_{2};
- \quad
- R, R', R^{2}, y R^{3} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, heteroalquil-, heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-, (heterociclil)alquil-, aril-alquil- y heteroaril-alquil-; o como alternativa R y R' en NRR' se conectan entre sí de tal forma que NRR' forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros;
- \quad
- e Y se selecciona entre los siguientes restos:
- \quad
- donde G es NH u O; y R^{15} R^{16}, R^{17} R^{18}, y R^{19} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, o como alternativa, (i) R^{15} y R^{16} se conectan entre sí para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, o R^{15} y R^{19} se conectan entre sí para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, y (ii) análogamente; independientemente, R^{17} y R^{18} se conectan entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilami-no, alcoxicarboniloxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano y nitro.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1} es NR^{9}R^{10}, y R^{9} es H, R^{10} es H, o
R^{14} donde R^{14} es H, alquilo, arilo, heteroalquilo,
heteroarilo, cicloalquilo, alquil-arilo,
alquil-heteroarilo, aril-alquilo,
alquenilo, alquinilo o heteroaril-alquilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{14} se selecciona entre el grupo que consiste en:
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en los
siguientes restos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{31} es OH u O-alquilo;
y
R^{32} es H, C(O) CH_{3},
C(O)OtBu o
C(O)N(H)tBu.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el
que R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en los
siguientes restos:
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que Y se selecciona entre los siguientes restos:
donde
- \quad
- G = NH u O; y
- \quad
- R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o como alternativa, (i) R^{15} y R^{16} se conectan directamente para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, o R^{15} y R^{19} se conectan directamente para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, y (ii) análogamente, independientemente, R^{17} y R^{18} se conectan directamente para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamida, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureído, arilureído, halo, ciano y nitro.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que G es NH.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se selecciona entre el grupo que
consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde Y^{32} se selecciona entre
el grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{16} se selecciona entre H, metilo, fenilo, bencilo; y
- \quad
- R^{15} y R^{19} pueden ser iguale so diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre los siguientes:
o como alternativa, el
resto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se selecciona entre los siguientes
restos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que R^{16} es H.
\newpage
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que el resto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se selecciona entre las siguientes
estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de la reivindicación 11, en el
que el resto:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
se selecciona entre las siguientes
estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto de la reivindicación 12, en el
que el resto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se selecciona entre las siguientes
estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
14. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{14} se selecciona entre el grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
R^{2} se selecciona entre el grupo que
consiste en los siguientes restos:
R^{3} se selecciona entre el grupo que
consiste en los siguientes restos:
Y se selecciona entre el grupo que consiste
en:
donde G = NH; y el
resto:
se selecciona entre el grupo que
consiste
en:
- \quad
- R^{16} = H; y
- \quad
- R^{15} y R^{19} pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan entre uno de los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
o como alternativa, el
resto:
\vskip1.000000\baselineskip
se representa por uno de los
siguientes
restos,
\vskip1.000000\baselineskip
y el
resto:
\newpage
es
\vskip1.000000\baselineskip
15. Una composición farmacéutica que comprende
como un ingrediente activo al menos un compuesto de la
reivindicación 1.
16. La composición farmacéutica de la
reivindicación 15 para uso en el tratamiento de trastornos asociados
con HCV.
17. La composición farmacéutica de la
reivindicación 16 que comprende adicionalmente al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
18. La composición farmacéutica de la
reivindicación 17, que contiene adicionalmente al menos un agente
antiviral.
\newpage
19. La composición farmacéutica de la
reivindicación 18, que además contiene adicionalmente al menos un
interferón.
20. La composición farmacéutica de la
reivindicación 19, en la que dicho al menos un agente antiviral es
ribavirina y dicho al menos un interferón es
\alpha-interferón o interferón pegilado.
21. Uso de al menos un compuesto de la
reivindicación 1 para la fabricación de una composición farmacéutica
para tratar trastornos asociados con el HCV.
22. El uso de la reivindicación 21, en el que
dicha composición farmacéutica va a administrarse mediante
administración oral o subcutánea.
23. Un compuesto de la reivindicación 1 para
uso en el tratamiento de trastornos asociados con el HCV.
24. Un método para preparar una composición
farmacéutica para el tratamiento de trastornos asociados con el
HCV, comprendiendo dicho método poner en contacto íntimo al menos un
compuesto de la reivindicación 1 y al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
25. Un compuesto que muestra actividad
inhibidora de la proteasa de HCV, o enantiómeros, estereoisómeros,
rotámeros, tautómeros, diastereómeros o racematos de dicho
compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster
de dicho compuesto, seleccionándose dicho compuesto entre los
compuestos de estructuras que se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
26. Una composición farmacéutica para tratar
trastornos asociados con el HCV, comprendiendo dicha composición
una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la
reivindicación 25 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
27. La composición farmacéutica de la
reivindicación 26, que contiene adicionalmente un agente
antiviral.
28. La composición farmacéutica de la
reivindicación 27, que contiene adicionalmente al menos un
interferón o conjugado PEG-interferón alfa.
29. La composición farmacéutica de la
reivindicación 28, en la que dicho al menos un agente antiviral es
ribavirina y dicho al menos un interferón es
\alpha-interferón o interferón pegilado.
30. Uso de uno o más compuestos de la
reivindicación 25 para la preparación de un medicamento para tratar
un trastorno asociado con el virus de la hepatitis C.
31. Uso de uno o más compuestos de la
reivindicación 25 para la fabricación de una composición para
modular la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C
(HCV).
32. Uso de uno o más compuestos de la
reivindicación 25 para la preparación de un medicamento para tratar,
prevenir o mejorar uno o más síntomas de la hepatitis C.
33. El uso de la reivindicación 31, en el que la
proteasa de HCV es la proteasa NS3/NS4a.
34. El uso de la reivindicación 33, en el que el
compuesto o compuestos inhiben la proteasa NS3/NS4a de HCV.
35. Un método in vitro para modular el
procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (HCV),
que comprende poner en contacto una composición que contiene el
polipéptido de HCV en condiciones en las que dicho polipéptido se
procesa con uno o más compuestos de la reivindicación 25.
36. Uso de al menos un compuesto, o un
enantiómero, estereoisómero, rotámero, tautómero, diastereómero o
racemato de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable,
solvato o éster de dicho compuesto, para la fabricación de una
composición farmacéutica para tratar trastornos asociados con el
HCV, seleccionándose dicho compuesto entre los siguientes:
37. Un compuesto de la reivindicación 1 en forma
purificada.
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