BRPI0613670A2 - composições para redução da incidência de arritmia induzida por fármacos - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçõES PARA REDUçãO DA INCIDêNCIA DE ARRITMIA INDUZIDA POR FáRMACOS. A presente invenção refere-se a novos métodos e formulações para o tratamento e prevenção da incidência de pró-arritmia induzida por fármacos, incluindo torsades de pointes. Os métodos e formulações compreendem uma combinação de um fármaco que induza a torsades de poin-tes, como antiarrítmicos de Classe III, determinados microbicidas, anti- histamínicos, antidepressivos, antipsicóticos ou diuréticos, com uma aspirina e/ou uma estatina. Em determinadas modalidades, as composições e os métodos para tratamento compreendem azimilida e aspirina e/ou uma estatina. Estas composições podem ser administradas por diferentes vias, inclu- sive via oral. Em determinadas modalidades em que o antiarrítmico é azimilida, este pode ser administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES PARA REDUÇÃO DA INCIDÊNCIA DE ARRITMIA INDUZIDA POR FÁRMACOS".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a apresentação de métodos eformulações para o tratamento e a prevenção da incidência de pró-arritmiainduzida por medicamentos. Em determinadas modalidades, os medicamen-tos se destinam ao tratamento de arritmia cardíaca, e os métodos e as for-mulações da presente invenção reduzem ainda mais a incidência de torsa-des de pointes. Em determinadas modalidades, os métodos e as formula-ções podem compreender uma combinação de um antiarrítmiço de ClasseIII com uma aspirina e/ou estatina.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As taquicardias ventriculares (VT) são causadas por intervençãoelétrica ou mecânica na propagação de impulsos elétricos gerados em regi-ões de marca-passo do coração. Essa interferência pode ser iniciada porperturbação eletrolítica, dano miocardial causado por doença, defeitos gené-ticos, medicamentos ou situações como isquemia prolongada. As causasmais comuns de TV são a isquemia miocárdica e o infarto.
O controle de arritmias potencialmente fatais e a prevenção dearritmias cardíacas súbitas têm sido um desafio para a cardiologia moderna.Testes controlados aleatórios em grande escala têm contribuído em muitopara a compreensão do gerenciamento de arritmias potencialmente fatais.Os tratamentos disponíveis para o gerenciamento da arritmia ventricular in-cluem medicamentos antiarrítmicos, cardioversores desfibriladores implan-táveis (ICDs) e ablação por cateter. Cada terapia fornece vantagens únicaspara pacientes selecionados com arritmias potencialmente fatais.
Qualquer fármaco que prolongue a duração do potencial de a-ção das células cardíacas (conforme medido por aumentos no intervalo QTde um eletrocardiograma) pode ser pró-arrítmico. Antiarrítmicos que prolon-gam a duração do potencial de ação das células cardíacas estão na classemais eficaz de agentes para o tratamento de arritmias, porém seu uso trazum considerável risco de ocorrência de torsades de pointes (TdP). Torsadesde pointes é um tipo de taquicardia ventricular polimórfica que pode levar àmorte, e que ocorre quando há intervalos QT prolongados. Além dos antiar-rítmicos de Classe III, outros medicamentos que são conhecidos pelo riscode causar TdP incluem, mas não se limitam a, alguns de Classe I, microbici-das, anti-histamínicos e antipsicóticos, entre outros, segundo Ramesh M.Gowda et al., "Review Torsade de pointes: the clinicai considerations," Inter-national Journal of Cardiology, 96 (2004), 1 a 6. Portanto, qualquer coisaque reduza a incidência de TdP reduzirá a ocorrência de pró-arritmia emgeral, e otimizará a segurança de medicamentos que são, de outro modo,eficazes.
A aspirina é freqüentemente usada como um analgésico (contrapequenas dores e dores de cabeça), antipirético (contra febre), e an-tiinflamatório. A mesma também tem um efeito anticoagulante (diluição dosangue) e é usada em dosagens baixas a longo prazo para prevenir ataquescardíacos. As estatinas são usadas para retardar o avanço da ateroesclero-se que causa dores peitorais, ataques cardíacos, derrames, e claudicaçãointermitente em indivíduos que tenham ateroesclerose ou estejam sob riscopara a mesma. As estatinas desempenham um importante papel na preven-ção primária e secundária de doença cardíaca coronariana e de infarto domiocárdio. As pesquisas continuam em outras áreas nas quais as estatinasparecem ter efeito, como inflamação, demência e neoplasmas (tumores).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, são apresentados novosmétodos e formulações para o tratamento e prevenção da incidência de pró-arritmia induzida por medicamentos, incluindo torsades de pointes. Os mé-todos e formulações compreendem uma combinação de um medicamentoque induza a torsades de pointes, como antiarrítmicos de Classe III, deter-minados microbicidas, anti-histamínicos, antidepressivos, antipsicóticos oudiuréticos, com uma aspirina e/ou uma estatina. Em determinadas modali-dades, as composições e os métodos para tratamento compreendem azimi-Iida e aspirina e/ou uma estatina. Estas composições podem ser administra-das por diferentes vias, inclusive via oral. Em determinadas modalidades emque o antiarrítmico é azimilida, este pode ser administrado oralmente emuma dosagem de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A aspirina, ou ácido acetil salicílico, é um fármaco da família dossalicilatos.
O termo "estatina" refere-se a uma classe de medicamentos re-dutores de lipídios que reduzem os níveis séricos de colesterol mediante ainibição de HMG-CoA reductase. Alguns exemplos não-limitadores de esta-tinas úteis à presente invenção incluem os seguintes: atorvastatina, fluvasta-tina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, sinvastatina e cerivastatina.
Para uso na presente invenção, os termos "agente antiarrítmico"e "medicamento antiarrítmico" incluem quaisquer formas farmaceuticamenteativas de um antiarrítmico de Classe I ou Classe Ill incluindo, mas não selimitando a, ácidos, sais, ésteres, polimorfos, solvatos e derivados do mes-mo. Alguns exemplos não-limitadores de medicamentos antiarrítmicos úteisà presente invenção incluem os seguintes: azimilida, sotalol (incluindo com-binações de d,l-sotalol, isto é, sotalol racêmico), amiodarona, dofetilida, ci-benzolina, e bunafitidina. Embora qualquer forma (por exemplo, um sal, umabase ou uma amida) possa ser usada, uma forma de sal é preferencial comazimilida, sotalol e amiodarona. Em uma modalidade da presente invenção,o agente ativo é o dicloridrato de azimilida.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" é um sal catiônico forma-do em qualquer grupo ácido (por exemplo, ácido hidroxâmico ou carboxíli-co), ou um sal aniônico formado em qualquer grupo básico (por exemplo,amina). Muitos desses sais são conhecidos na técnica, conforme descritoem WO 87/05297, de Johnston et al., publicada em 11 de setembro de1987. Os sais catiônicos preferenciais incluem os sais de metais alcalinos(como sódio e potássio), e os sais de metais alcalino-terrosos (como mag-nésio e cálcio), bem como os sais orgânicos. Os sais aniônicos preferenciaisincluem os haletos (como sais de cloreto), sulfonatos, carboxilatos, fosfatose similares.Agentes que causam pró-arritmia (agentes pró-arrítmicos) inclu-em, mas não se limitam a, disopiramida, procainamida, n-acetil-procainamida, quinidina, bepridil, mexiletina, propafenona, flecainida, amio-darona, bretílio, sotalol, ibutilida, dofetilida, azimilida, aprindina, ajmalina,almocalanto, mibefradil, clofílio, semantilida, éritromicina, claritromicina, azi-tromicina, ampicilina, levofloxacina, moxifloxacina, esparfloxacina, gatifloxa-cina, grepafloxacina, trimetoprima-sulfametoxazol, troleandomicina, penta-midina, quinina, foscarneto, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, cloroquina,halofantrina, mefloquina, amantadina, espiramicina, astemizol, difenidrami-na, terfenadina, ebastina, hidroxizina, doxepina, fluoxetina, desipramina, i-mipramina, clomipramína, paroxetina, sertralina, venlafaxina, citalopram, ce-tanserina, cloropromazina, procloroperazina, trifluoroperazina, flufenazina,felbamato, haloperidol, droperidol, mesorridazina, pimozida, quetiapina, ris-peridona, tiorridazina, ziprasidona, lítio, hidrato de cloral, periciclina, sertin-dol, sultoprida, zimeldina, maprotilina, felbamato, fosfenitoína, sevoflurano,bepridil, lipoflazina, prenilamina, papaverina intracoronária, isradipina, nicar-dipina, moexipril/hidroclortiazida, trióxido de arsênico, tamoxifeno, probucol,sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, indapamida, tiazida, furosemida,cisaprida, metoclopramida, domperidona, éritromicina, trióxido de arsênico,tizanidina, tacrolimo, salmeterol, levometadil, pinacidil, cromacalina, aconiti-na, veratridina, batracotoxina, antopleurina A, cetanserina, vincamina, terodi-lina, budipina, cloreto de césio, tiaprida, acetato de levometadil, cocaína ecompostos organofosforados.
A quantidade de agentes antiarrítmicos contidos nas formas dedosagem oral da presente invenção dependerá do agente antiarrítmico es-pecífico selecionado, bem como do cronograma de dosagem de acordo comqual o dito antiarrítmico será dosado ao paciente. Uma modalidade da pre-sente invenção compreende um método para tratamento de fibrilação atrialem um mamífero que necessite de tal tratamento, compreendendo a admi-nistração oral, ao dito mamífero, de uma forma sólida de dosagem oral quecompreende uma dose unitária de uma composição farmacêutica compre-endendo um antiarrítmico ou um ácido, sal, éster, solvato ou polimorfo far-maceuticamente aceitável do mesmo e de cerca de 80 mg a cerca de 200mg de uma aspirina, ou de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg de uma estati-na. Em uma modalidade da invenção, um paciente recebe de cerca de 75mg a cerca de 300 mg de azimilida em combinação tanto com uma aspirinacomo com uma estatina.
As presentes formulações podem ter dosagens separadas doagente pró-arrítmico e da aspirina e/ou estatina, administradas simultanea-mente (ao mesmo tempo) ou em diferentes momentos alternados (seqüen-cialmente), ou a combinação compreendendo um antiarrítmico com umaaspirina e/ou estatina pode consistir em uma formulação de dosagem far-macêutica única. Deve-se compreender que a presente invenção inclui to-das essas opções.
A quantidade de dosagem diária do agente pró-arrítmico tem porfinalidade ser igual ou similar às quantidades que são usadas para o trata-mento de um determinado transtorno, e que são descritas ou nos rótulos demedicamentos aprovados pela FDA (por exemplo amiodarona, dofetilida,sotolol, droperidol, levometadila, esparfloxacina, tioridazina, cisaprida) ou emdocumentos publicados sobre os ditos fármacos. Em determinadas modali-dades, a dosagem diária de dofetilida é de cerca de 125 mg a 500 mg, en-quanto a dosagem diária de amiodarona é de cerca de 400 a cerca de 1600mg. Em uma modalidade, a dosagem diária de azimilida é de cerca de 50mg a cerca de 150 mg.
A quantidade de dosagem diária de aspirina ou de estatinasdestina-se a ser igual ou similar às quantidades que são usadas para trata-mento de inflamação ou de hipercolesterolemia, respectivamente, e que sãodescritas em "Physicians' Desk Reference". Em uma modalidade, a quanti-dade de dosagem oral da estatina situa-se na faixa de cerca de 1 até 200mg por dia, de preferência de cerca de 5 até 160 mg por dia. No entanto, asquantidades variam dependendo da potência da estatina, bem como de ou-tros fatores. A estatina pode ser administrada de uma 1 a 4 vezes ao dia, depreferência uma vez por dia. Por exemplo, a sinvastatina pode ser selecio-nada dentre 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg e 160 mg, a Iovastatina den-tre 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg, a fluvastatina dentre 20 mg, 40 mg e 80mg, a pravastatina dentre 10 mg, 20 mg e 40 mg, e a atorvastatina dentre 10mg, 20 mg e 40 mg.
As composições farmacêuticas da presente invenção podemcompreender, ainda, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.Para uso na presente invenção, o termo "excipientes farmaceuticamenteaceitáveis" significa qualquer material fisiologicamente inerte e farmacologi-camente inativo conhecido pelo versado na técnica, e que é compatível comas características físicas e químicas do ingrediente ativo incluindo, mas nãose limitando a, um antiarrítmico, uma aspirina ou uma estatina. Os excipien-tes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, polímeros,resinas, plastificantes, cargas, lubrificantes, diluentes, aglutinantes, desinte-gradores, solventes, co-solventes, tensoativos, conservantes, agentes ado-çantes, agentes flavorizantes, corantes ou pigmentos de grau farmacêutico eagentes de viscosidade.
A presente invenção abrange, também, o uso de um agente quecausa pró-arritmia na preparação de um medicamento para uso em conjuntocom uma aspirina ou estatina, destinado ao tratamento ou à prevenção deum transtorno, como arritmia cardíaca, com incidência reduzida de TdP,bem como o uso de uma aspirina e/ou estatina na preparação de um medi-camento para uso em conjunto com um agente destinado ao tratamento ouà prevenção de um transtorno, como arritmia cardíaca, com incidência redu-zida de TdP. O medicamento ou a combinação farmacêutica compreenden-do o agente que pode causar pró-arritmia e uma aspirina e/ou estatina pode,também, ser combinado a um ou mais agentes ativos ou excipientes adicio-nais. As formulações, métodos e medicamentos da presente invenção po-dem ser usados com outros regimes de tratamento. Em uma modalidade,um medicamento compreendendo azimilida e aspirina e/ou estatina podeser administrado a uma pessoa com ICD.
Os agentes flavorizantes e os corantes e pigmentos úteis à pre-sente invenção incluem aqueles descritos em "Handbook of PharmaceuticalExcipients" (4a. Edição, Pharmaceutical Press, 2003).Os co-solventes adequados incluem, mas não se limitam a, eta-nol, isopropanol e acetona.
Os tensoativos adequados incluem, mas não se limitam a, éste-res de ácido graxo de polióxi etileno sorbitano, éteres monoalquílicos de po-lióxi etileno, monoésteres de sacarose, Iauril sulfato de sódio, Tween 80® eésteres e éteres de lanolina.
Os conservantes adequados incluem, mas não se limitam a, fe-nol, ésteres alquílicos de ácido para-hidróxi benzóico, ácido benzóico e seussais, ácido bórico e seus sais, ácido sórbico e seus sais, clorobutanol, álcoolbenzílico, timerosal, acetato e nitrato fenilmercúrico, nitromersol, cloreto debenzalcônio, cloreto de cetilpiridínio, metil parabeno e propil parabeno.
As cargas adequadas incluem, mas não se limitam a, amido,lactose, sacarose, maltodextrina e celulose microcristalina.
Os plastificantes adequados incluem, mas não se limitam a, ci-trato de trietila, polietileno glicol, propileno glicol, ftalato de dibutila, óleo derícino, monoglicerídeos acetilados e triacetina.
Os polímeros de liberação sustentada incluem, mas não se limi-tam a hidróxi propil metil celulose, hidróxi propil celulose, polivinil pirrolidonae etil celulose.
Os lubrificantes adequados incluem, mas não se limitam a, es-tearato de magnésio, ácido esteárico e talco.
KITS
Os kits da presente invenção são particularmente úteis para aadministração de uma ou mais doses unitárias de uma forma sólida de do-sagem oral que compreende uma composição farmacêutica da invençãocompreendendo um agente antiarrítmico e uma aspirina e/ou estatina, bemcomo um cronograma de dosagem contínua apropriado. Esses kits compre-endem uma ou mais doses unitárias de um agente antiarrítmico e uma aspi-rina e/ou estatina, bem como meios para facilitar a conformidade com osmétodos desta invenção. Em uma modalidade, um kit da presente invençãoé útil para a administração de uma dose unitária de uma composição farma-cêutica da presente invenção, de acordo com um cronograma de dosagemcontínua. Para uso na presente invenção, o termo "contínuo" significa inter-valos regulares específicos. Por exemplo, uma freqüência contínua de umavez por mês significa que o medicamento ativo é dado um dia a cada mêsdurante um período de tempo não-especificado, ou enquanto o tratamentofor necessário.
Esses kits da invenção oferecem um modo conveniente e eficazpara assegurar que o indivíduo a ser tratado receba o ativo adequado nadosagem correta e da maneira correta. O método de compatibilidade de taiskits inclui meios que facilitam a administração dos ativos de acordo com estainvenção. Esses meios para conformidade incluem instruções, embalagem emeio de dispensação, bem como combinações desses itens. Os kits podemcompreender, também, meios para auxílio à memória incluindo, mas não selimitando a, uma lista dos dias da semana, números, ilustrações, setas,Braille, adesivos de calendário, cartões de lembrete ou outros meios especi-ficamente selecionados pelo paciente.
São mostrados a seguir alguns exemplos não-limitadores demodalidades da presente invenção.
EXEMPLO 1
OS TABLETES DE DICLORIDRATO DE AZIMILIDA REVESTIDOS COMPELÍCULA. DE 75 MG E 125 MG. SÃO CONFORME EXPOSTO A SEGUIR:
<table>table see original document page 9</column></row><table><table>table see original document page 10</column></row><table>
Peso-alvo total do comprimido =618 mg
EXEMPLO 2
São realizados testes clínicos nos quais 5.375 pacientes rece-bem doses orais de azimilida. Os pacientes recebem azimilida mediante ouso de um regime de carregamento com dosagem de 150 a 250 mg/dia, du-as vezes ao dia, durante 3 dias, seguido de um regime de manutenção diá-rio (de 75 a 125 mg/dia) de 1/2 da dose de carregamento, ou recebem azimi-lida diariamente (75, 100 ou 125 mg/dia) sem um regime de carregamento.
No total, cerca de 75% dos pacientes são homens, e cerca de 25% são mu-lheres. São registrados dois casos de TdP em pacientes designados parareceber placebo, e 54 casos de TdP associados à azimilida. A falta de usode aspirina ou de estatina é mais freqüente em pacientes usando azimilidaque apresentam TdP. Um total de 1.191 (22%) pacientes (243 [16%] mulhe-res e 948 [25%] homens) estão tomando estatinas e aspirina como medica-mento concomitante. Dentre os 54 pacientes (30 mulheres e 24 homens)que sofreram TdP, 35% estão tomando aspirina, 20% estão tomando estati-nas e apenas 11 % estão tomando tanto estatina como aspirina como medi-cação concomitante.
Todos os documentos citados na Descrição Detalhada da In-venção estão, em sua parte relevante, aqui incorporados, a título de referên-cia. A citação de qualquer documento não deve ser interpretada como ad-missão de que este represente técnica anterior com respeito à presente in-venção. Se algum significado ou definição de um termo deste documentoescrito entrar em conflito com algum significado ou definição do termo emum documento incorporado por referência, o significado ou definição atribuí-da ao termo neste documento escrito terá precedência.
Embora modalidades particulares da presente invenção tenhamsido ilustradas e descritas, deve ficar evidente aos versados na técnica quevárias outras alterações e modificações podem ser feitas sem que se desviedo caráter e âmbito da invenção. Portanto, pretende-se cobrir nas reivindi-cações anexas todas essas alterações e modificações que se enquadramno escopo da presente invenção.
Claims (10)
1. Kit, destinado a reduzir a incidência de torsades de pointesinduzida por fármacos, caracterizado pelo fato de que compreende dosesunitárias de medicamento e doses unitárias de uma aspirina ou estatina.
2. Kit, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato deque o medicamento é um antiarrítmico de Classe Ill selecionado do grupo con-sistindo em sotalol, amiodarona, dofetilida, azimilida, cibenzolina e bunafitidina.
3. Kit, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelofato de que o medicamento é azimilida, de preferência em dosagens diáriasunitárias de 50 mg a 300 mg.
4. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3,caracterizado pelo fato de que a estatina é selecionada do grupo consistindoem sinvastatina, fluvastatina, pravastatina, cerivastatina, Iovastatina ou ator-vastatina.
5. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4,caracterizado pelo fato de que compreende, ainda, um meio para auxiliar amemória.
6. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5,caracterizado pelo fato de que contém tanto aspirina como estatina.
7. Kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,caracterizado pelo fato de que a azimilida é de 75 mg a 125 mg por dia.
8. Uso de um antiarrítmico de Classe III, de estatina e de aspiri-na, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento, que sedestina a reduzir a incidência de torsades de pointes induzida por fármacos.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fatode que o antiarrítmico é selecionado do grupo consistindo em sotalol, amio-darona, dofetilida, azimilida, cibenzolina e bunafitidina, enquanto a estatina éselecionada do grupo consistindo em sinvastatina, fluvastatina, pravastatina,cerivastatina, Iovastatina e atorvastatina.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizadopelo fato de que o antiarrítmico é azimilida em dosagens diárias unitárias dequantidades na faixa de 50 mg a 300 mg.
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