ES2322229T3 - Superficies polimericas compatibles con la sangre. - Google Patents

Abstract

Superficie compatible con la sangre, que comprende una superficie polimérica, la cual contiene unas unidades estructurales iguales o diferentes, que llevan grupos carbonilo, así como una pluralidad de conjugados de acopladores y sustancias activas, inmovilizados sobre ella, conteniendo los acopladores un elemento estructural, capaz de formar un enlace por puentes de hidrógeno y que hace posible de esta manera la unión a la superficie polimérica, y escogiéndose dichos acopladores, iguales o diferentes, entre el conjunto formado por un poli(alquilenglicol), una poli(alquilenimina), una poli(alquilenamina), un poli(sulfuro de alquileno) y una poli(oxazolina), y estando unido con los acopladores como sustancia activa, un poliorganosiloxano.

Description

Superficies poliméricas compatibles con la sangre.

Ciertos materiales sintéticos (también conocidos como plásticos) encuentran empleo en la medicina de múltiples maneras. La investigación de las interacciones entre superficies de materiales sintéticos y células vivas, así como el mejoramiento de la biocompatibilidad de tales superficies, son, por lo tanto, desde hace más de 30 años, objeto de una intensísima actividad investigadora. A pesar de todo, hasta hoy en día todavía no se ha conseguido estructurar a las superficies poliméricas de tal manera que la sangre o respectivamente los componentes de la sangre no se fije(n)
a ellas. Esto concierne sobre todo a células sanguíneas muy activas, tales como p.ej. trombocitos, que, después de haberse depositado junto a la superficie de material sintético, pueden conducir a ciertos procesos de activación, en particular a la coagulación de la sangre.

Por medio de la modificación de las cargas eléctricas superficiales, por formación de estructuras de microdominios, pero también por introducción de nuevas mezclas de polímeros y copolímeros, se han conseguido algunos progresos en este sector. No obstante, no se ha podido conseguir todavía abrir ninguna brecha para la puesta a disposición de las requeridas superficies que sean inertes de una manera duradera frente a la sangre o respectivamente a las proteínas.

A fin de alcanzar este objetivo, el presente invento se sirve de un sistema de interacción divulgado en el documento de solicitud de patente internacional WO 98/46648, que permite la unión de p.ej. ciertas sustancias bioactivas (activas biológicamente) a unas superficies adecuadas de materiales sintéticos por medio de unos acopladores (en inglés linker) especiales. En este caso, mediante la utilización de agentes inhibidores de la activación de las plaquetas o respectivamente de las células, que habían sido inmovilizados sobre materiales poliméricos mediando empleo de estos acopladores, se pudieron proporcionar unas importantes premisas para la puesta a disposición de tales capas de interfases compatibles con la sangre o respectivamente con las proteínas. Dentro del marco del invento se pudo mostrar que, en particular, ciertos polisiloxanos están a disposición para esta utilización como agentes inhibidores de la activación. Mediante la aplicación de estos materiales sobre superficies de materiales sintéticos se impide a ciertos componentes de la sangre, en particular a ciertas proteínas, formar a su vez deposiciones. De los polímeros de siliconas es conocido que, mediante su aplicación sobre superficies de vidrio, ellos confieren a éstas una compatibilidad aumentada con la sangre. Sin embargo, fracasaron hasta ahora los intentos de fijar los aceites de siliconas empleados en este contexto de una forma eficaz sobre superficies de materiales sintéticos.

Unas superficies poliméricas funcionales, que permiten la formación de las capas de interfases conformes al invento, se describen asimismo en el documento WO 98/46648. Pasan a emplearse unos homo- o copolímeros, para cuya preparación se emplea por lo menos un tipo de monómeros que, junto a un enlace doble polimerizable o a un grupo funcional policondensable, contiene un grupo carbonilo adicional en forma de una cetona o de un derivado de ácido carboxílico, que no participa en la reacción de polimerización. De manera preferida, el polímero contiene un elemento estructural de la fórmula (A):

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pudiendo los radicales R ser iguales o diferentes, y representando un radical alquilo o arilo o un átomo de hidrógeno. El radical alquilo puede ser lineal o ramificado y se compone de manera preferida de 1 a 20 átomos de carbono. El radical arilo se compone de manera preferida de 6 a 18, de manera especialmente preferida de 6 a 12 átomos de carbono. El radical X es facultativo y significa O, N ó CH_{2}. Para el caso de que X sea = N, X, adicionalmente al radical señalado en la fórmula (A), lleva otro radical adicional R, que está definido, independientemente de los otros radicales R, tal como precedentemente.

Es especialmente preferido como radical alquilo un radical alquilo de C_{1-8} lineal o ramificado, eventualmente sustituido, por ejemplo un radical metilo, etilo o propilo. Ejemplos de sustituyentes eventualmente presentes comprenden uno o varios átomos de halógenos, p.ej. átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o grupos hidroxilo, radicales alquilo de C_{1-6} o radicales alcoxi de C_{1-6} o radicales (alquil de C_{1-6})-tiol. El radical arilo es de manera especialmente preferida un radical arilo monocíclico o bicíclico, eventualmente sustituido, que puede contener eventualmente uno o varios heteroátomos. Ejemplos de tales radicales arilo son fenilo, 1- o 2-naftilo, indenilo o isoindenilo. Ejemplos de radicales arilo que contienen heteroátomos, son unos radicales heteroarilo de C_{3-9}, que contienen heteroátomos, escogidos entre átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. Los radicales heteroarilo monocíclicos comprenden, por ejemplo, radicales pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, N-metil-imidazolilo, N-etil-imidazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, naftil-piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y tetrazolilo.

Un polímero preferido, que se puede emplear dentro del marco del presente invento, es un poli(metacrilato de alquilo) (PAMA) con un radical alquilo, que comprende de manera preferida 1-6 átomos de C, tal como p.ej. un poli(metacrilato de metilo) (PMMA), un poli(metacrilato de etilo) (PEMA) o un poli(metacrilato de propilo). Además, se pueden emplear un poli(acetato de vinilo), poli(metacrilatos de ciclohexilo) o un poli(metacrilato de fenilo). De manera especialmente preferida, sin embargo, un poli(metacrilato de metilo) es provisto de la capa de interfase inerte frente a la sangre, conforme al invento.

También se pueden emplear unos copolímeros o unas mezclas de polímeros, a base de proporciones arbitrarias de los polímeros que se han mencionado precedentemente, unos con otros o con uno o varios componente(s) polimérico(s)
adicional(es), por ejemplo, un poliestireno, un poli(acrilonitrilo) o poliamidas. De manera preferida, la proporción de los monómeros o de las unidades estructurales, que tienen un grupo carbonilo, de manera preferida un elemento estructural (A), en tales mezclas o en tales copolímeros es de por lo menos 20%, de manera especialmente preferida de por lo menos 40%, y de manera muy especialmente preferida de por lo menos 60%.

La forma de la superficie empleada, tal como se describe en el documento WO 98/46648, no está limitada de ninguna manera, se pueden pasar a emplear p.ej. estructuras laminares planas, cuerpos huecos así como micropartículas y estructuras capilares. De manera preferida se utilizan unas superficies microporosas de materiales sintéticos, que facilitan la unión de los conjugados de acopladores y sustancias activas. Por supuesto que en el caso de un empleo en medicina se debe de prestar atención a la compatibilidad fisiológica del material sintético empleado.

Un gran número de objetos e instrumentos empleados en la medicina se producen a partir de los citados polímeros y, por consiguiente, se pueden poner a disposición, después de la aplicación de la capa de interfase divulgada aquí, en una forma compatible con la sangre. La gama de los productos que entran en cuestión comprende, en este caso, partículas de materiales sintéticos, sistemas de mangueras para sangre, materiales para catéteres, aparatos dializadores o respectivamente membranas de dializadores, pero también materiales para dispositivos de Stent y para implantación, que son importantes en la cirugía de reemplazo. Junto a los aparatos, que están expuestos a la circulación sanguínea dentro o fuera del cuerpo, se pueden revestir sin embargo también ventajosamente unas superficies, que entran en contacto con muestras de sangre, o que se emplean en el tratamiento ulterior de tales muestras (p.ej. recipientes para muestras y aparatos agitadores). Los productos y materiales se pueden revestir directamente antes de su uso, o ya inmediatamente después de su producción, con una capa de interfase inerte frente a la sangre.

Los acopladores, que se pueden emplear dentro del marco del presente invento para la inmovilización de los agentes inhibidores de la activación o respectivamente de la agregación, son unas moléculas que tienen por lo menos dos grupos L1 y L2 funcionales, los cuales pueden ser iguales o diferentes. Uno de estos grupos funcionales (L1) tiene que estar capacitado para la formación de puentes de hidrógeno y de esta manera hacer posible la unión del acoplador a la superficie polimérica, lo cual no excluye que también otras subunidades del acoplador, que tienen una adecuada estructura electrónica o espacial, participen en la formación de esta unión. El grupo funcional L2 se escoge de tal manera que se pueda producir una unión entre el acoplador y la sustancia activa. A fin de poder inmovilizar al mismo tiempo a diferentes sustancias activas sobre la superficie polimérica, es posible la utilización simultánea de varios acopladores con diferentes grupos L2. Sin embargo, también existe la posibilidad de emplear unos acopladores de un cierto tipo, que tienen dos o más grupos L2, los cuales son iguales o diferentes. De igual manera, se pueden emplear también unos acopladores, que tienen varios grupos L1 iguales o diferentes. De manera preferida, L1 y L2 están unidos a través de una cadena de alquilo lineal o ramificada, que está interrumpida por heteroátomos, de manera preferida átomos de oxígeno.

El elemento estructural L1 es de manera preferida un átomo de hidrógeno polar, tal como se presenta, por ejemplo, en enlaces o uniones de OH, SH, NH o PH. De manera preferida, los acopladores empleados llevan un grupo hidroxilo como elemento estructural L1. El elemento estructural se encuentra preferiblemente junto a un compuesto suficientemente soluble en agua como acoplador. De manera especialmente preferida, L1 está situado en un extremo junto al acoplador.

El grupo funcional (L2), mediante el cual se puede fijar una sustancia activa, de manera preferida por enlaces covalentes, al acoplador, es, por ejemplo, un grupo hidroxilo o carboxilo, un succinato de succinimidilo, propionato de succinimidilo, carbonato de nitrofenilo, trisilato, epóxido, aldehído, isocianato o una maleinimida. Otros grupos funcionales L2, mediante los cuales se pueden modificar o respectivamente activar los acopladores para su unión a una sustancia bioactiva, se describen p.ej. en el catálogo de la entidad Shearwater Polymers, Inc., 2307 Spring Branch Rd., Huntsville, AL 35801 (EE.UU.).

A diferencia de p.ej. las enzimas como sustancias bioactivas, los poliorganosiloxanos, empleados en el presente invento para la consecución de la compatibilidad con la sangre, son comparativamente estables. Ellos se pueden unir por enlaces covalentes con unos acopladores, que en los extremos están provistos de grupos funcionales sencillos, tales como p.ej. poli(alquilenglicoles), sin ninguna previa activación de éstos. De manera preferida, después de una unión del acoplador con la sustancia bioactiva existe entre ambos componentes un enlace de éter o éster.

De manera preferida, como acopladores se emplean poli(alquilenglicoles), poli(alquileniminas), poli(alquilenaminas) o poli(sulfuros de alquileno), así como poli(oxazolinas), prefiriéndose en particular los poli(alquilenglicoles). El grado medio de polimerización de tales compuestos se sitúa preferiblemente por debajo de 50, de manera especialmente preferida por debajo de 30. El límite inferior se sitúa por lo general en un valor de 10, de manera preferida en 20, pudiendo variar los grados de polimerización preferidos dentro de los intervalos citados precedentemente con la elección de los eslabones fundamentales de los acopladores. De manera particularmente preferida, se emplean unos poli(etilenglicoles) (PEG), en los que tanto L1 como también L2 son grupos hidroxilo. Los citados acopladores poseen de manera preferida un peso molecular de 1-50 kDa.

Como compuestos activos, que garantizan la deseada compatibilidad con la sangre de la superficie de material sintético, se emplean dentro del marco del invento unos poli(organosiloxanos), que pueden ser lineales o ramificados. Se ha acreditado como ventajosa la utilización de un poli(dialquilsiloxano) de la fórmula R_{3}SiO[R_{2}SiO]_{n}SiR_{3}, pudiendo los radicales R ser iguales o diferentes, y representando átomos de hidrógeno o radicales alquilo con 1 a 8, de manera preferida 1 a 4, de manera especialmente preferida 1 a 2 átomos de C. n representa un número natural, que se debería escoger de tal manera que se establezca un grado de viscosidad del siloxano que esté situado entre 10 y 25.000, de manera preferida entre 500 y 5.000 mm^{2}/s. A causa de su conocida buena compatibilidad fisiológica, pasa a emplearse de manera especialmente preferida un dimetil-polisiloxano (conocido también como dimeticona). En este caso, R en la fórmula antes mencionada es CH_{3}, y n está situado aquí de manera preferida entre 1 y 50, de manera especialmente preferida entre 1 y 20.

Los citados agentes inhibidores de la activación de plaquetas o respectivamente de células son unidos con los acopladores antes expuestos y a continuación, en forma de conjugados de acopladores y sustancias activas, son puestos en contacto con la superficie de un material sintético,. También en este caso, el empleo de un dimetil-polisiloxano trae consigo ciertas ventajas, puesto que los compuestos con poli(etilenglicoles) de este compuesto ya son obtenibles comercialmente, p.ej. de la entidad Hüls bajo los nombres de productos MN 4221, MN 4217, MN 4205 y MN 4211.

Después de la unión del agente inhibidor de la activación con el acoplador, el compuesto conjugado resultante es unido con la superficie polimérica. La unión tiene lugar en el caso de un mero contacto de los conjugados de acopladores y sustancias activas con unas superficies poliméricas adecuadas, sin que sean necesarias unas temperaturas elevadas ni el empleo de catalizadores o de otros reactivos aceleradores de la reacción. Ella se puede conseguir p.ej. mediante una incubación del material polimérico en una solución preferiblemente acuosa de los compuestos conjugados. La concentración óptima de los compuestos conjugados en la solución depende p.ej. de la solubilidad de los componentes utilizados y del cubrimiento superficial que se debe de conseguir. Ella se sitúa, no obstante, frecuentemente entre
0,1 \mug/ml y 100 mg/ml, de manera preferida entre 1 y 10 mg/ml. Después de un período de tiempo de acción de unos pocos minutos y eventualmente después de un enjuague con una solución fisiológica de cloruro de sodio (sal común) o con una solución tamponadora fisiológica, se ha terminado la siliconización de la superficie.

La unión resultante de la superficie de interfase producida tiene una excelente estabilidad y no se puede soltar en soluciones acuosas mediante desplazamientos del valor del pH dentro de un intervalo de 2 - 13. También frente al enjuague con soluciones salinas que tienen una alta fuerza iónica (glicina 2 N, urea 2 N) es resistente la unión. Por consiguiente, ella puede ser considerada como irreversible en condiciones fisiológicas.

La densidad de unión sobre la superficie revestida ya es apreciablemente alta después de su puesta en contacto con los conjugados de acopladores y sustancias activas en condiciones normales, p.ej. a la temperatura ambiente. Un material sintético, tratado previamente de esta manera, está en situación de reprimir totalmente la activación de componentes celulares de la sangre, especialmente de trombocitos, pero también la unión de fibrinógeno y de otras proteínas a su superficie. Otras investigaciones adicionales han establecido, no obstante, que mediante una aportación exógena de energía, p.ej. térmica, tal como mediante un tratamiento en un autoclave (temperatura aumentada, vapor caliente), mediante una elevación de la presión o mediante una acción de rayos \gamma en un aparato de esterilización por radiación, sorprendentemente la densidad de cubrimiento y la resistencia de la unión se pueden aumentar una vez más de una manera significativa por encima del grado obtenido en condiciones normales.

Además, se mostró que las superficies conformes al invento tienen ya la requerida superficie neutra frente a la sangre, también en el caso de un cubrimiento sólo parcial con los compuestos conjugados de ligandos y sustancias activas, sin que se impida la fijación de otras sustancias activas provistas de ligandos según el principio mostrado. Así, en el caso de una densidad de cubrimiento de a lo sumo 50% del cubrimiento máximo que se puede conseguir en condiciones normales, se garantiza una sobresaliente compatibilidad con la sangre de la superficie tratada. Según sea la estructura del siloxano empleado, se pueden mostrar unos resultados óptimos, sin embargo ya en el caso de unas densidades de cubrimiento manifiestamente más bajas, de aproximadamente 10% hasta 20%. Mediante una utilización de soluciones de compuestos conjugados con unas concentraciones muy pequeñas, se puede restringir p.ej. la densidad de cubrimiento mediante una limitación de la concentración de la reacción de revestimiento. De esta manera, está a disposición una superficie biocompatible, que es importante para la aplicación in vivo en sangre entera, la cual, a pesar de todo, está a disposición para la presentación y/o la eliminación de otros conjugados de acopladores y sustancias activas, que se divulgan en el documento WO 98/46648. Así, unas sustancias activas, p.ej. combinadas con PEG, se pueden extraer desde la sangre, sin que se llegue a la coagulación de ésta junto a la superficie expuesta. Como estructuras eficaces o de reconocimiento bioactivas adicionales entran en cuestión p.ej. proteínas, ácidos nucleicos, oligo- o polinucleótidos, hormonas, enzimas, antígenos, anticuerpos, hidratos de carbono u otras sustancias celulares de señal, y sustancias mensajeras inmunológicas.

Las interfases conformes al invento pueden contribuir sin embargo también en la medicina de implantación a unos considerables mejoramientos en el caso de la compatibilidad de los materiales empleados, puesto que con ellas se pueden reprimir también junto a las interfases de tejidos y de la sangre unas interacciones nocivas, p.ej. unas inflamaciones inespecíficas. La posibilidad simultánea de presentar aquí al microentorno biológico, a pesar de todo, de una manera deliberada, sustancias activas unidas con acopladores, establece unos puntos de partida totalmente nuevos para una utilización a largo plazo de tales materiales.

No obstante, la resistencia a la sangre o respectivamente a las proteínas, que es inherente a las superficies conformes al invento, durante largos períodos de tiempo de utilización, es importante no sólo para materiales técnicos médicos, sino también para aparatos y herramientas médicos/as. Así, el invento permite impedir la proteinización de tales aparatos, p.ej. de catéteres destinados a una utilización a largo plazo, la cual proporciona un medio nutritivo ideal para bacterias y de esta manera favorece a infecciones secundarias. De esta manera, la capa de interfase, que aquí es conforme al invento, ofrece la posibilidad de emplear unos materiales sintéticos adecuados en una forma modificada para ser antibacterianos o respectivamente antimicrobianos.

Junto a su compatibilidad total con muestras que contienen proteínas, en particular con muestras de sangre o con sangre entera circulante, las superficies modificadas de materiales sintéticos del presente invento son adecuadas para la presentación de sustancias activas inmovilizadas, pero también para la fijación y/o la eliminación de sustancias activas o de estructuras de reconocimiento, acopladas con acopladores. Las sustancias activas se pueden introducir así directamente en la circulación sanguínea o pueden ser eliminadas desde ésta, después de haberse acoplado con un correspondiente acoplador. Las superficies conformes al invento ofrecen por consiguiente, tanto en la terapéutica como también en el diagnóstico, pero también en sectores afines, tales como la dietética, numerosas indicaciones nuevas y numerosos sectores de aplicación nuevos.

Los siguientes Ejemplos ilustran la eficacia de los revestimientos de superficies conformes al invento.

En este contexto, pasan a emplearse partículas monodispersas de un poli(metacrilato de metilo), en el tamaño de 5,9 a 6,1 \mum (de Microparticles GmbH, Berlin) así como unos aparatos dializadores de la serie BK 05 de la entidad Toray Industries Tokio, (OF 0,5 m^{2}) o respectivamente unos aparatos microdializadores experimentales producidos a partir de éstos, que tienen un área de superficie de 100 cm^{2}.

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Ejemplo de ensayo 1

50 \mul de una solución al 5% de partículas de un poli(metacrilato de metilo) (diámetro de las partículas 5,9-6,1 \mum)
se mezclan con un PEG-dimetil-polisiloxano (MN 4205) en una concentración de 1 \mug/ml durante 10 min en un aparato sacudidor de rodillos. A continuación, mediante una breve centrifugación a 1.000 g durante 3 min se sedimentan las partículas y se elimina la solución sobrenadante. Después de esto, se recogen las partículas cada vez con 1 ml de una solución de Tyrode, se sacuden durante un breve período de tiempo y, después de haberse sedimentado, se lavan una vez más con la solución de Tyrode y se conservan en esta solución de Tyrode para la utilización ulterior. Se mezcla una R-hirudina en una concentración de 300 \mug/ml con 10 ml de sangre entera dentro de un tubo de ensayo. La sangre humana recientemente extraída se mezcla con las partículas sedimentadas, las cuales se habían mezclado precedentemente con un PEG-dimetil-polisiloxano. Después de 15, 20, 30 y 40 min, las muestras bien removidas en un aparato mezclador de rodillos se aplican en un aparato analizador CellDyn 2000 para la medición de las plaquetas, y se determina el número de las plaquetas. Como comparación se usan unas partículas, que no habían sido revestidas con un PEG-dimetil-polisiloxano. Se pudo mostrar que en la suspensión con partículas no revestidas se ha fijado un gran número de las plaquetas sanguíneas circulantes. En el transcurso de los primeros 10 min, se llega en la muestra a una disminución muy pronunciada del número de las plaquetas, que aumenta de nuevo sólo ligeramente mediante unos procesos de desagregación, que van en sentido opuesto, después de haberse alcanzado este valor mínimo del número de células. A pesar de todo, la mayor parte de las plaquetas (> 90%) que se encuentran en la muestra de sangre, permanecen adheridas a la superficie polimérica. Al contrario que esto, en la suspensión con las partículas que habían sido revestidas con un dimetil-polisiloxano, no son detectables estas modificaciones del número de las plaquetas. A lo largo de la duración total del ensayo, se pueden comprobar los números de las plaquetas en un nivel de los valores de partida.

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Ejemplo de ensayo 2

Se lleva a cabo otra serie de ensayos con unas condiciones de ensayo, que son idénticas a las del Ejemplo 1, con la excepción de que la sangre se había sometido a un tratamiento contra la coagulación con una PEG-hirudina. En la
Fig. 1 se representan los correspondientes resultados. Las plaquetas sanguíneas se adhieren de una manera casi total en la suspensión de partículas sin ningún revestimiento con un PEG-dimetil-polisiloxano, en el transcurso de 10-15 min después de la adición a la sangre sometida a un tratamiento contra la coagulación con la PEG-hirudina. En el transcurso de 30 min se llega a la coagulación de la muestra, puesto que la PEG-hirudina se había unido completamente a las partículas. En el caso de un tratamiento previo de las partículas con un PEG-dimetil-polisiloxano, se puede frenar totalmente la disminución del número de plaquetas, pero también en este ensayo la muestra, que se había mezclado bien, se ha coagulado después de aproximadamente 40 min. Al realizar una medición de la concentración de hirudina en las muestras, se puede reconocer que, al contrario que las muestras tratadas con la R-hirudina, en las que durante todo el período de tiempo del ensayo, a lo largo de más que 60 min se puede detectar una concentración constante de hirudina en la sangre, de 25-30 \mug/ml de la R-hirudina, en las muestras con una PEG-hirudina se puede detectar una disminución continua de la concentración de la PEG-hirudina. Después de 30 min, el contenido de la PEG-hirudina ha disminuido a 3 \mug/ml, después de 40 min ya no está contenida ninguna cantidad más de la PEG-hirudina. A partir de las investigaciones expuestas aquí, se puede observar claramente que, mediante el tratamiento previo de las micropartículas con un PEG-dimetil-polisiloxano en un intervalo de concentraciones comprendidas entre 0,1 y
1 \mug/ml, se impide la adsorción de plaquetas. A pesar de todo, no se perturba la unión de la hirudina combinada con PEG a la superficie de las partículas. En el caso de una comparación con unas investigaciones in vitro, en las que se ha añadido una PEG-hirudina a las soluciones de micropartículas, no se puede detectar ninguna disminución de la capacidad de fijación de la PEG-hirudina por medio del tratamiento previo con un PEG-dimetil-polisiloxano. Además, se investigó si todavía se conserva la unión de trombina a las partículas, que tienen unida adicionalmente una
PEG-hirudina después del tratamiento previo con un PEG-dimetil-polisiloxano. Un ejemplo de ensayo referente a esto se representa en la Fig. 2. Se puede mostrar sin lugar a dudas, que la afinidad para la trombina permaneció conservada de una manera prácticamente total.

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Ejemplo de ensayo 3

Unos aparatos dializadores de PMMA experimentales, que tienen un área de superficie de 100 cm^{2}, se enjuagan durante 10 min con unas soluciones de un dimetil-polisiloxano en una concentración de 1 \mug/ml, con ayuda de un dispositivo de circulación in vitro, y después de esto se lavan con una solución de Tyrode. A continuación, los aparatos dializadores microcapilares se tratan con sangre entera, que había sido sometida a un tratamiento contra la coagulación con una PEG-hirudina (50 \mug/ml) en un modelo de recirculación. También en esta tanda de ensayo se puede mostrar sin lugar a dudas que, a pesar de la fijación de una PEG-hirudina a las superficies capilares, no se produce ninguna disminución de los números de plaquetas. A pesar de que la PEG-hirudina está fijada en su mayor parte a la superficie de PMMA de los aparatos dializadores, los sistemas son recirculables durante más de 30 min sin ningún aumento esencial de la presión.

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Referencias citadas en la descripción

La lista de referencias citadas por el solicitante es, únicamente, para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Si bien se ha tenido gran cuidado al compilar las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP declina toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción

\bullet WO 9846648 A [0003] [0008] [0008] [0020]

Claims (17)

1. Superficie compatible con la sangre, que comprende una superficie polimérica, la cual contiene unas unidades estructurales iguales o diferentes, que llevan grupos carbonilo, así como una pluralidad de conjugados de acopladores y sustancias activas, inmovilizados sobre ella, conteniendo los acopladores un elemento estructural, capaz de formar un enlace por puentes de hidrógeno y que hace posible de esta manera la unión a la superficie polimérica, y escogiéndose dichos acopladores, iguales o diferentes, entre el conjunto formado por un poli(alquilenglicol), una poli(alquilenimina), una poli(alquilenamina), un poli(sulfuro de alquileno) y una poli(oxazolina), y estando unido con los acopladores como sustancia activa, un poliorganosiloxano.

2. Superficie de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo la superficie polimérica un gran número de unidades estructurales, que son iguales o diferentes, escogidas entre el conjunto formado por unidades de un poli(metacrilato de alquilo), un poli(acetato de vinilo), un poli(metacrilato de ciclohexilo) y/o un poli(metacrilato de fenilo).

3. Superficie de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2, empleándose como sustancia activa un dimetil-polisiloxano.

4. Superficie de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende unos sitios de coordinación libres para la inmovilización de otros compuestos conjugados adicionales de acopladores y sustancias activas.

5. Superficie de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende otros conjugados adicionales de acopladores y sustancias activas, cuyas sustancias activas confieren a la superficie, junto a su compatibilidad con la sangre, una actividad biológica adicional.

6. Objeto a base de un material sintético, que comprende una superficie compatible con la sangre de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Aparato o herramienta médico/a, que comprende una superficie compatible con la sangre de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5.

8. Aparato o herramienta de acuerdo con la reivindicación 7 en forma de un recipiente para muestras, un tubo para sangre, un catéter, un aparato dializador o componentes de éste.

9. Material para un dispositivo de Stent o para implantación, que comprende una superficie compatible con la sangre de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5.

10. Procedimiento para la producción de una superficie compatible con la sangre de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende la puesta en contacto de la superficie polimérica con los conjugados de acopladores y sustancias activas.

11. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, siendo incubada la superficie polimérica en una solución de los conjugados de acopladores y sustancias activas.

12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, estando limitada la concentración de los conjugados de acopladores y sustancias activas de tal manera que la resultante superficie compatible con la sangre tiene sitios de coordinación libres.

13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, que comprende adicionalmente la aportación de energía exógena durante o después del recubrimiento de la superficie, con el fin de aumentar de esta manera la densidad de la cubierta.

14. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, efectuándose la aportación de energía por medio de altas presiones, térmicamente o mediante radiación \gamma.

15. Procedimiento de diagnóstico, que comprende la puesta en contacto de una muestra de sangre con una superficie de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5.

16. Utilización de un material que tiene una superficie compatible con la sangre, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 en el almacenamiento, en el transporte o en la investigación de sangre humana fuera del cuerpo humano.

17. Utilización de acuerdo con la reivindicación 16, que comprende adicionalmente la adición o la eliminación de componentes de la sangre o de sustancias activas.