ES2318898T3 - Antigenos tumorales basados en el producto del gen wt1 supresor de tumor. - Google Patents
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Abstract
Un péptido antigénico tumoral de la proteína WT1, en el que dicho péptido es uno cualquiera de los siguientes: D b 126 Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu (SEQ ID NO: 5) D b 235 Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu (SEQ ID NO: 7), y WH 187 Ser Leu Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val (SEQ ID NO: 8).
Description
Antígenos tumorales basados en el producto del
gen WT1 supresor de tumor.
La presente invención se refiere a antígenos
tumorales basados en los productos de WT1, el gen supresor tumoral
de tumor de Wilms. Los antígenos tumorales son útiles como vacunas
anticancerosas contra tumores de la sangre tales como leucemia,
síndromes mielodisplásicos, mieloma múltiple y linfoma maligno, o
tumores sólidos tales como cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer
de pulmón, cáncer de mama, cáncer de células germinativas, cáncer
hepático, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de próstata,
cáncer de útero, cáncer de cuello uterino y cáncer de ovario, así
como todos los cánceres que expresan WT1.
Los mecanismos inmunitarios para rechazar
material extraño comprenden generalmente: la inmunidad humoral que
implica macrófagos que reconocen antígenos y funcionan como células
presentadoras de antígeno, células T auxiliares que activan otras
células T etc. reconociendo el antígeno presentado por dichos
macrófagos y produciendo entonces diversas citocinas, células B que
se diferencian en células productoras de anticuerpo mediante la
acción de dichas linfocinas, etc., así como la inmunidad celular en
la que las células T citotóxicas experimentan diferenciación en
respuesta a la presentación de antígeno y atacan y destruyen las
células diana.
Actualmente, la inmunidad cancerosa se considera
principalmente que está derivada de la inmunidad celular en la cual
participan las células T citotóxicas. En la inmunidad cancerosa
implicada con células T citotóxicas, las células T precursoras, que
reconocían antígeno tumoral presentado en forma de un complejo entre
el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I y el
antígeno tumoral, se diferencian y propagan produciendo células T
citotóxicas, que atacan y destruyen células tumorales. En ese
momento, las células tumorales presentan, sobre la superficie de
las mismas, el complejo de antígeno MHC de clase I y antígeno
tumoral, al que están orientadas las células T citotóxicas (Cur.
Opin. Immunol., 5: 709, 1993; Cur. Opin, Immunol, 5: 719,
1993; Cell, 82: 13, 1995; Immunol. Rev., 146: 167,
1995).
El antígeno tumoral anterior presentado por el
antígeno MHC de clase I sobre la superficie de las células
tumorales diana se considera que es un péptido compuesto por
aproximadamente 8 a 12 aminoácidos producido después de que la
proteína antigénica sintetizada en las células tumorales
experimentara procesamiento por proteasas intracelulares (Cur.
Opin. Immunol., 5: 709, 1993; Cur. Opin, Immunol., 5:
719, 1993; Cell, 82: 13, 1995; Immunol. Rev., 146:
167, 1995).
Actualmente, se están buscando proteínas
antigénicas para diversos cánceres, pero se han demostrado pocas
como antígenos específicos de cáncer.
Se aisló WT1, un gen supresor del tumor de Wilms
(gen WT1), del cromosoma 11p13 como uno de los genes causantes del
tumor de Wilms basándose en el análisis del síndrome WAGR que estaba
complicado con tumor de Wilms, aniridia, anomalía urogenital,
retardo mental, etc. (Gessler, M. et al., Nature, 343:
774-778 (1990)), y el ADN genómico es de
aproximadamente 50 kDa y está compuesto por 10 exones, de los cuales
el ADNc es de aproximadamente 3 kb. La secuencia aminoacídica
deducida del ADNc es como se expone en la SEQ ID NO: 1 (Mol.
Cell. Biol., 11: 1707, 1991).
A partir de los hechos de que el gen WT1 está
altamente expresado en leucemia humana y de que el tratamiento de
células leucémicas con oligómeros antisentido de WT1 da como
resultado la supresión del crecimiento celular (publicación de
Patente Japonesa no examinada (Kokai) Nº 9-104627),
se ha sugerido que el gen WT1 promueve el crecimiento de células
leucémicas. Además, se ha encontrado que WT1 está altamente
expresado en tumores sólidos tales como cáncer gástrico, cáncer de
colon, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de células
pulmonares, cáncer hepático, cáncer de piel, cáncer de vejiga,
cáncer de próstata, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino y
cáncer de ovario (solicitud de patente japonesa (Tokugan)
9-191635), y se ha demostrado que el gen WT1 es un
nuevo marcador tumoral en leucemia y tumores sólidos. Sin embargo,
no se ha confirmado que los productos de expresión del gen WT1 sean
antígenos específicos de tumor útiles como vacuna para el
cáncer.
Por tanto, la presente invención pretende
confirmar la posibilidad de que el producto de expresión del gen
WT1 sea un antígeno tumoral y proporcione un nuevo antígeno
tumoral.
Después de una intensa investigación para
resolver los problemas anteriores, los inventores de la presente
invención han sintetizado polipéptidos que tienen de 7 a 30
aminoácidos contiguos que contienen al menos un aminoácido que se
espera que funcione como aminoácido de anclaje en la unión con MHC
de clase I y MHC de clase II de ratón y humano en la secuencia
aminoacídica del producto de expresión del gen WT1, han confirmado
que estos péptidos se unen a proteínas MHC y, cuando se unen al
antígeno MHC de clase I, inducen células T citotóxicas y ejercen
efectos citocidas sobre la célula diana, y han completado así la
presente invención.
Por tanto, la presente invención proporciona un
antígeno tumoral que comprende un producto de expresión de WT1 de
ratón o una porción del mismo. Según una realización preferida, la
presente invención proporciona un antígeno tumoral que comprende,
como ingrediente activo, un péptido que tiene de 6 a 30 aminoácidos
que contiene un aminoácido de anclaje necesario para la unión a las
moléculas de MHC en la secuencia aminoacídica como se expone en la
SEQ ID NO: 1, que corresponde al ADNc de WT1.
Además, la presente invención proporciona un
antígeno tumoral que comprende, como ingrediente activo, un péptido
que tiene de 7 a 30 aminoácidos que contiene un aminoácido de
anclaje para unión a las moléculas de MHC en la secuencia
aminoacídica como se expone en la SEQ ID NO: 2, que corresponde al
ADNc de WT1 humano.
La presente invención proporciona también una
vacuna para el cáncer que comprende el antígeno tumoral
anterior.
La Figura 1 es una gráfica que muestra la
relación de células CD4^{+} y CD8^{+} en citometría de flujo en
células inmunizadas con el péptido D^{b} 126 y células no
inmunizadas en el Ejemplo 1.
La Figura 2 es una gráfica que compara el efecto
citocida de las células inmunizadas con el péptido D^{b} 126
sobre las células diana sometidas a pulsos con péptido D^{b} 126 y
células diana no sometidas a pulsos en el Ejemplo 2.
La Figura 3 es una gráfica que tiene el mismo
significado que en la Figura 2.
La Figura 4 es una gráfica en la que A
representa el efecto citocida de CTL inducidos por el péptido
D^{b} 126 en las células T2 sometidas a pulsos con el péptido
D^{b} 126 en el Ejemplo 3, y B representa el efecto citocida de
CTL inducidos por el péptido WH 187 en las células T2 sometidas a
pulsos con el péptido WH 187 en el Ejemplo 3.
La Figura 5 es un diagrama que muestra el
resultado del análisis FACS de los marcadores superficiales de CTL
inducidos por el péptido D^{b} 126 (células CD19 y células
CD3).
La Figura 6 es un diagrama similar a la Figura 5
con respecto a las células CD4 y las células CD8.
La Figura 7 es un diagrama similar a la Figura 5
con respecto a las células CD56.
La Figura 8 es un diagrama que muestra el
resultado del análisis FACS de los marcadores superficiales de CTL
inducidos por el péptido WH 187 (células CD19 y células CD3).
La Figura 9 es un diagrama similar a la Figura 8
con respecto a las células CD4 y las células CD8.
La Figura 10 es un diagrama similar a la Figura
8 con respecto a las células CD56.
La Figura 11 es una gráfica que muestra el
efecto de anticuerpo anti-HLA-A2.1
sobre la lisis específica de células T2 sometidas a pulsos con el
péptido D^{b} 126 mediante CTL específicos de péptido D^{b}
126.
La Figura 12 es una gráfica que compara la
actividad lítica de CTL específicos del péptido D^{b} 126 sobre
las células diana que expresan o no expresan WT1. En la figura, a
muestra el resultado obtenido cuando la relación E:T es de 7,5:1 y
b muestra el resultado obtenido cuando la relación E:T es de
15:1.
La Figura 13 es una gráfica que compara la
actividad lítica de CTL específicos del péptido D^{b} 126 sobre
células tumorales (FBL3) que expresan inherentemente WT1 y células
tumorales (RMA) que no expresan WT1.
La Figura 14 es una gráfica que compara la
actividad lítica de CTL específicos del péptido D^{b} 126 sobre
células que se han transformado con el gen WT1 y las mismas células
que no se han transformado.
La Figura 15 es una gráfica que muestra el
efecto del anticuerpo
anti-H-2D^{b} sobre la
citotoxicidad de CTL específicos del péptido D^{b} 126.
La Figura 16 es una gráfica que muestra el
efecto inmunitario in vivo cuando se inmunizaban ratones con
el péptido D^{b} 126 como vacuna.
La Figura 17 es una gráfica que muestra el
efecto inmunitario cuando se administra un plásmido que expresa WT1
a ratones como vacuna de ADN.
La Figura 18 es una gráfica que muestra la
ausencia de efecto inmunitario cuando se administra un plásmido que
no expresa WT1.
\newpage
Según la presente invención, se seleccionaron
K^{b} y D^{b} de MHC de clase I de ratón y A* 0201 de HLA
humano como base para diseñar péptidos antigénicos tumorales, y se
seleccionaron péptidos que se esperaba que tuvieran una alta
afinidad con ellos.
Basándose en la descripción de
Immunogenetics 41: 178-228 (1995), se espera
que Phe y Tyr en la posición 5 y Leu y Met en la posición 8, etc.,
sean aminoácidos de anclaje para unión a K^{b}, y se espera que
Asn en la posición 5 y Met e Ile en la posición 9, etc., sean
aminoácidos de anclaje para unión a D^{b}.
Es también conocido que el tamaño del péptido
antigénico tumoral presentado por MHC de clase I sobre la superficie
de células tumorales es de aproximadamente 8 a 12. Por lo tanto, el
péptido antigénico tumoral de la presente invención es un péptido
que tiene de 7 a 30 aminoácidos contiguos que contiene un aminoácido
de anclaje en la secuencia aminoacídica del producto de expresión
del gen WT1 como se expone en la SEQ ID NO: 1. El número de
aminoácidos es preferiblemente de 8 a 12, por ejemplo 8 ó 9.
Como realización específica de la presente
invención, se usaron los siguientes péptidos que comprenden 8
aminoácidos:
K^{b} 45 Gly Ala Ser Ala Tyr Gly Ser
Leu (SEQ ID NO: 3), y
K^{b} 330 Cys Asn Lys Arg Tyr Phe Lys
Leu (SEQ ID NO: 4) como péptidos de unión a K^{b} de MHC de
clase I, y se usaron los siguientes péptidos que comprenden 9
aminoácidos:
D^{b} 126 Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro
Tyr Leu (SEQ ID NO: 5),
D^{b} 221 Tyr Ser Ser Asp Asn Leu Tyr
Gln Met (SEQ ID NO: 6), y
D^{b} 235 Cys Met Thr Trp Asn Gln Met
Asn Leu (SEQ ID NO: 7) como péptidos de unión a D^{b} de MHC de
clase I. Los aminoácidos subrayados en las secuencias anteriores son
aquellos aminoácidos que se espera que funcionen como anclajes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se midió entonces entre estos péptidos, para
K^{b} 45 y K^{b} 330, la actividad de unión con K^{b} de MHC
de clase I, y para D^{b} 126, D^{b} 221 y D^{b} 235, se midió
la actividad de unión con D^{b} de MHC de clase I usando la
estirpe celular (RMA-S), que no expresa el péptido
antigénico endógeno (vacío), y la estirpe celular
(RMA-S) que expresa las moléculas K^{b} y
D^{b}.
Por tanto, se cultivó RMA-S a
26ºC para efectuar una alta expresión de MHC de clase I, y se
incubaron las células cultivadas con las disoluciones de los
péptidos de ensayo a 37ºC durante 1 hora. Esto hace inestable la
molécula de MHC, que no se une al péptido, conduciendo a su
desaparición de la superficie celular y dejando moléculas de MHC de
clase I solas que se unen al péptido. Usando entonces anticuerpo
monoclonal marcado fluorescentemente que reconoce MHC de clase I
(K^{b}, D^{b}), se tiñeron células RMA-S.
Finalmente, se calculó la constante de disociación de la unión a
partir de la cantidad media de fluorescencia por célula (Immunol.
Lett., 47: 1, 1995).
Como resultado, se obtuvo el siguiente
resultado:
K^{b} 45 -4,5784838 (log)
K^{b} 330 -5,7617732
D^{b} 126 -6,2834968
D^{b} 221 -5,7545398
D^{b} 235 -6,1457624
\vskip1.000000\baselineskip
Como se manifiesta anteriormente en la presente
memoria, ambos tienen una afinidad de unión de fuerte a moderada
(valor de K_{d}) con K^{b} o D^{b}, y se usó en el siguiente
experimento el péptido D^{b} 126 que tiene la afinidad de unión
más alta.
También para seres humanos, basándose en la
descripción de Immunogenetics 41: 178-228
(1995), se espera que Leu y Met en la posición 2 desde el extremo N
y Val y Leu en la posición 9 desde el extremo N sean aminoácidos de
anclaje para unión a HLA-A* 0201. Por tanto, se
sintetizaron los dos siguientes péptidos que tienen 9 aminoácidos
que satisfacen el requisito anterior en la secuencia aminoacídica de
proteína WT1 humana (Mol. Cell. Biol., 11:
1707-1712, 1991) (SEQ ID NO: 2):
D^{b} 126; Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro
Tyr Leu (SEQ ID NO: 5)
(igual que la secuencia de D^{b} 126 en
ratón)
\vskip1.000000\baselineskip
WH 187; Ser Leu Gly Glu Gln Gln Tyr Ser
Val (SEQ ID NO: 8)
(se subrayan los aminoácidos de anclaje).
\vskip1.000000\baselineskip
Se midió la actividad de unión de los péptidos
anteriores con HLA-A* 0201 del modo siguiente:
Se incubaron los péptidos anteriores y células
T2 que tienen moléculas HLA-A* 0201 vacías (J.
Immunol., 150: 1763, 1993; Blood, 88: 2450, 1996) a 37ºC
durante 1 hora, y se tiñeron entonces las células T2 con anticuerpo
monoclonal marcado fluorescentemente que reconoce
HLA-A2.1 para calcular la constante de disociación
de la unión basada en la cantidad media de fluorescencia por célula
en el análisis FACS.
Actividad de unión | |
Péptido | K_{d} (M) |
D^{b} 126 | 1,89 x 10^{-6} |
WH 187 | 7,61 x 10^{-6} |
Los dos péptidos tienen una afinidad de unión de
grado moderado o superior.
Usando los D^{b} 126 y WH 187 anteriores como
péptido que puede combinar con moléculas de MHC de clase I humanas,
se realizó el experimento descrito a continuación en la presente
memoria.
La presente invención se refiere también a una
vacuna para el cáncer que comprende el antígeno anterior como
ingrediente activo. Esta vacuna puede usarse para la profilaxis o el
tratamiento de tumores de la sangre tales como leucemia, síndromes
mielodisplásicos, mieloma múltiple y linfoma maligno, o tumores
sólidos tales como cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de
pulmón, cáncer de mama, cáncer de células germinativas, cáncer
hepático, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de próstata,
cáncer de útero, cáncer de cuello uterino y cáncer de ovario. La
vacuna puede administrarse mediante administración oral o parenteral
tal como administración intraperitoneal, subcutánea, intradérmica,
intramuscular, intravenosa y nasal.
Como método de administración de la vacuna de la
presente invención, puede usarse un método en el que se recogen
células mononucleares de sangre periférica del paciente, de la que
se retiran las células dendríticas, y se someten a pulsos del
péptido de la presente invención, que se devuelven después al
paciente mediante administración subcutánea, etc.
Las vacunas pueden contener, además del péptido
administrado como ingrediente activo anterior, portadores
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, coadyuvantes adecuados
tales como un gel mineral como hidróxido de aluminio; un
tensioactivo tal como lisolecitina, poliol Pluronic; polianiones; un
péptido o una emulsión de aceite. Como alternativa, pueden usarse
otros agregados que pueden mezclarse con liposomas o combinarse con
polisacáridos y/o vacunas. La dosificación es generalmente de 0,1
\mug a 1 mg/kg al día.
En la presente invención, puede usarse también
ADN que codifica la vacuna polipeptídica anterior como vacuna
(vacuna de ADN). Por tanto, después de insertar un ácido nucleico
que codifica WT1 o una porción del mismo, preferiblemente ADN, en
un vector adecuado, preferiblemente un vector de expresión, se
administra a un animal para producir inmunidad cancerosa. Se
muestra un ejemplo específico en el ejemplo 9.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos demostrarán entonces que
el péptido de la presente invención es útil como antígeno tumoral o
vacuna para el cáncer.
Se inyectaron por vía intraperitoneal 100 \mug
de péptido D^{b} 126, 200 \mug de lactato deshidrogenasa
porcina y 0,5 ml de coadyuvante de Freund incompleto a ratones
C57BL/6 dos veces por semana para tratamiento de inmunización. Una
semana después del tratamiento de inmunización, se extrajo el bazo
de ratón, del que se prepararon suspensiones de células esplénicas.
Por otro lado, se incubaron las células esplénicas irradiadas de
ratones singénicos sometidas a pulsos con péptido D^{b} 126 con
una disolución que contenía 50 \mug/ml de péptido a 37ºC durante
30 minutos, que se usó como célula presentadora de antígeno.
Se cocultivaron las células esplénicas
inmunizadas anteriores y las células esplénicas irradiadas durante
5 días para inducir o preparar células T citotóxicas. Por otro lado,
se realizó un ensayo de mortalidad usando células
EL-4 marcadas con europio (que expresan K^{b} y
D^{b}) sometidas a pulsos con el péptido D^{b} 126 (incubadas a
37ºC durante 30 minutos con una disolución de péptido 100 \mug/ml)
como célula diana en un método estándar con el siguiente
procedimiento (Tabla 1).
Como resultado, cuando se usaron como diana
células EL-4 sometidas a pulsos con D^{b} 126, se
observaron efectos citocidas, pero cuando se usaron como diana
células EL-4 no sometidas a pulsos con D^{b} 126,
se observaron pocos efectos citocidas.
Se tiñeron entonces las muestras de bazo que
exhibían efectos citocidas significativos en el ensayo de mortalidad
con anticuerpo anti-CD4 o anticuerpo
anti-CD8 marcados fluorescentemente, que se
sometieron entonces a citometría de flujo para analizar la
expresión de CD4 y CD8.
Como resultado, como se muestra en la Figura 1,
en las células esplénicas inmunizadas con el péptido D^{b} 126
hubo un aumento de las células CD8^{+} representadas por las
células T citotóxicas y la relación de células CD8^{+} a células
CD4^{+},representadas por las células T auxiliares, etc.,
aumentaba inversamente en comparación con las células esplénicas de
control no inmunizadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon de la siguiente manera células
dendríticas (DC) derivadas de la médula ósea de ratones C57BL/6.
Según el método estándar, se cultivaron las células de médula ósea
en presencia de GM-CSF para preparar células
dendríticas derivadas de médula ósea (J. Exp. Med. 182: 255,
1995).
Se incubaron las células dendríticas cultivadas
durante 7 días, OVAII (ovoalbúmina II) 10 \muM y péptido D^{b}
126 1 \muM durante 3 horas y entonces se lavaron.
Se inyectaron entonces las células DC anteriores
por vía intradérmica en las almohadillas de las patas traseras y
delanteras de ratones C57BL/6, y el día 5 se retiraron los nódulos
linfáticos para preparar suspensiones celulares. Por otro lado, se
prepararon células B7.1-RMA-S
(células RMA-S transfectadas con un gen que codifica
B7.1, que es una molécula coestimulante) sometidas a pulsos con
D^{b} 126 e irradiadas. Se mezclaron entonces la suspensión
celular anterior derivada de nódulo linfático relevante y células
B7.1-RMA-S y se cultivaron para
reestimulación in vitro.
El día 5 después de la reestimulación in
vitro, se realizó entonces un ensayo de mortalidad usando las
células RMA-S marcadas con ^{51}Cr como diana.
Cuando se usó 1/8 de los linfocitos totales recuperados el día 5
después de la reestimulación como célula efectora, se estableció la
relación E/T como la más alta (1,0).
Como se muestra en las Figuras 2 y 3, las
células efectoras derivadas de los nódulos linfáticos de ratones
inmunizados con el péptido D^{b} 126 destruyeron las células diana
sometidas a pulsos con dicho péptido, pero no destruyeron las
células diana que no se sometieron a pulsos con dicho péptido.
El análisis de la relación de células CD4^{+}
y células CD8^{+} mediante citometría de flujo realizado como en
el ejemplo 1 muestra que CD4:CD8 = 1:1,4 a 1,7 y que, en las células
de ratón inmunizadas con el péptido D^{b} 126, aumentaban las
células CD8^{+} y que se invertía la relación de células
CD4^{+}:células CD8^{+} (aproximadamente 2:1 en las células de
control) en las células inmunizadas con el péptido D^{b} 126 en
comparación con las células de ratón no inmunizadas (de
control).
\vskip1.000000\baselineskip
Se cocultivaron células T2 (5 \times 10^{4})
que se irradiaron después de incubación durante 1 hora con el
péptido D^{b} 126 o WH 187 (40 \mug/ml) y células mononucleares
de sangre periférica (1 \times 10^{5}) de un ser humano sano
que tenían HLA-A* 0201. Una semana después, se
añadieron al sistema de cultivo anterior células T2 que se habían
irradiado después de incubar durante 1 hora con el péptido (20
\mug/ml) para reestimulación. A partir del día siguiente, se
añadió IL-2 humana (concentración final 100 JRU/ml)
al cultivo.
Posteriormente, después de repetir 5 veces la
estimulación con las células T2 que se habían irradiado después de
someterse a pulsos con el péptido, se realizó un ensayo de
mortalidad usando, como diana, las células T2 sometidas a pulsos
con el péptido o las células T2 no sometidas a pulsos con el
péptido. Se sometieron los marcadores de superficie de los CTL
inducidos a análisis FACS.
Se realizó el ensayo de mortalidad según el
método estándar, usando como diana las células T2 marcadas con
europio sometidas a pulsos con el péptido.
Efector: la relación diana (relación E/T) es
10:1.
Tiempo de cocultivo: 3 horas.
Concentración del péptido en el cultivo: 5
\mug/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Se muestra el resultado en la Figura 4. En la
Figura 4, A muestra el efecto citocida de CTL inducidos usando
péptido D^{b} 126 sobre células T2 sometidas a pulsos con el
péptido D^{b} 126, y B en la Figura 4 muestra el efecto citocida
de CTL inducidos usando el péptido WH 187 sobre células T2 sometidas
a pulsos con el péptido WH 187.
En cualquier caso, se observaron efectos
citocidas más potentes en las células T2 sometidas a pulsos con el
péptido.
Se muestran los resultados del análisis FACS en
las Figuras 5 a 10. Las Figuras 5 a 7 muestran los resultados de
CTL humanos inducidos con el péptido D^{b} 126, indicando que la
mayoría de las células eran CD8-positivas. Las
Figuras 8 a 10 muestran los resultados de CTL humanos inducidos con
el péptido WH 187. Las células CD4 positivas y células CD8
positivas eran casi iguales en número.
\vskip1.000000\baselineskip
Para ensayar la dependencia de MHC de la
actividad citolítica de CTL específicos del péptido D^{b} 126, se
usó anticuerpo monoclonal
anti-HLA-A2.1 para bloquear la
actividad citolítica de CTL sobre las células T2 sometidas a pulsos
con el péptido. Se midió la citólisis específica de las células T2
sometidas a pulsos con el péptido D^{b} 126 en presencia o
ausencia de anticuerpo monoclonal (BB7.2) que bloquea la molécula
HLA-A2.1 a una relación E/T de 5:1.
Se muestra el resultado en la Figura 11. En la
figura, el símbolo * representa el resultado obtenido usando
anticuerpo monoclonal
anti-H-2K^{b} en lugar de
anticuerpo monoclonal anti-HLA-A2.1.
Como puede observarse en la figura, la adición de 60 \mug/ml de
anticuerpo monoclonal anti-HLA-A2.1
daba como resultado la reducción de la citotoxicidad a la de fondo
de la citólisis de células T2. Un anticuerpo monoclonal no
relacionado (anticuerpo monoclonal
anti-H-2K^{b} Y3) con el mismo
isotipo no tenía efectos sobre la lisis de células T2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ensayó si los CTL específicos del péptido
D^{b} 126 pueden destruir las células leucémicas positivas de
HLA-A2.1 que expresan inherentemente WT1. Como
célula diana, se usaron células TF1 (expresan WT-1,
positivas de HLA-A2.1), células JY (no expresan
WT-1, positivas de HLA-A2.1), y
células Molt-4 (expresan WT1, negativas de
HLA-A2.1) y se midió la citotoxicidad a una relación
E:T de 7,5:1 (a) ó 15:1 (b).
Se muestra el resultado en la Figura 12. Los CTL
específicos del péptido D^{b} 126 exhibían una citotoxicidad
significativa por la célula leucémica TF1 positiva de
HLA-A2.1 que expresa inherentemente WT1, pero
exhibían una citólisis a nivel de fondo por células
Molt-4 (que expresan WT1, negativas de
HLA-A2.1) o células JY (que no expresan WT1,
positivas de HLA-A2.1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se ensayó si los CTL específicos del péptido
D^{b} 126 pueden reconocer células tumorales que expresan
inherentemente WT1 y pueden causar citólisis de las mismas. Se
midió la lisis específica a la relación E/T mostrada en las Figuras
13 y 14 para células tumorales (FLB3) que expresan WT1 y células
tumorales (RMA) que no expresan WT1 (Figura 13) o para células
C1498 transfectadas con el gen WT1 o células C1498 no transfectadas
con el gen WT1 (Figura 14).
Como se muestra en la Figura 13, los CTL
específicos del péptido D^{b} 126 causaron lisis de células FBL3
que expresan inherentemente WT1 pero no de células RMA que no
expresan WT1. Como se muestra en la Figura 14, los CTL específicos
del péptido D^{b} 126 destruyeron adicionalmente las células C1498
transfectadas con el gen WT1 de ratón, en comparación con las
células C1498 originales que no expresan WT1. Esto confirmó que la
molécula a la que se orientan los CTL para muerte celular es el
péptido WT1 mismo. Estos resultados sugieren que los CTL
específicos del péptido D^{b} 126 pueden reconocer al péptido
D^{b} 126 o péptidos relacionados, que se han producido
naturalmente mediante el procesamiento intracelular de la proteína
WT1 y se presentaban en moléculas H-2D^{b} de
células que expresan WT1.
\vskip1.000000\baselineskip
Para ensayar si la actividad citolítica de CTL
es dependiente de MHC, se realizó la medida en presencia de un
anticuerpo contra la molécula H-2 de clase I. Por
tanto, se midió la actividad citolítica de CTL específicos del
péptido D^{b} 126 frente a células RMA-S sometidas
a pulsos con el péptido D^{b} 126 en presencia de un anticuerpo
monoclonal de título ajustado contra H-2K^{b}
(28.13.3S), H-2D^{b} (28.11.5S) o
H-2L^{d} (MA143). Como anticuerpo monoclonal de
control, se usó un anticuerpo monoclonal que tiene el mismo
isotipo.
Se muestra el resultado en la Figura 15.
Dependiendo de las concentraciones aumentadas de anticuerpo contra
H-2D^{b}, se suprimió la actividad lítica de CTL
contra células RMA-S sometidas a pulsos con el
péptido D^{b} 126, mientras que los anticuerpos contra
H-2K^{b} o H-2L^{d} no suprimían
la actividad lítica de CTL. Estos resultados indican que los CTL
exhiben la actividad de citólisis de manera dependiente de
H-2D^{b}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ensayó si puede desencadenarse la inmunidad
tumoral in vivo mediante la inmunización activa con el
péptido D^{b} 126. Usando células esplénicas activadas con LPS
(línea continua en la Figura 16) sometidas a pulsos con el péptido
D^{b} 126, células esplénicas activadas con LPS sólo (línea
sombreada) o disolución salina tamponada con fosfato (PBS) sólo
(línea quebrada), se inmunizaron ratones una vez por semana. Después
de inmunización durante 3 semanas, se administraron por vía
intraperitoneal 3 x 10^{7} células leucémicas FBL3.
Se muestra el resultado en la Figura 16. Los
ratones inmunizados con el péptido D^{b} 126 superaron la
exposición a tumor y sobrevivieron, mientras que los ratones no
inmunizados y los ratones inmunizados con las células esplénicas
activadas con LPS no pudieron rechazar la exposición a tumor y
murieron. Tanto en los ratones inmunizados como no inmunizados, se
observó la presencia de ascitis tres días después de la inyección
intraperitoneal anterior de células tumorales. Las ascitis
siguieron aumentando en los ratones no inmunizados y eventualmente
los ratones murieron. En los ratones inmunizados, por otro lado, las
ascitis empezaron a reducirse gradualmente después de ella, y los
ratones rechazaron completamente la exposición a tumor y
sobrevivieron. En los ratones no inmunizados, se observó
ocasionalmente una regresión natural. Se espera que la regresión sea
debida a la inducción natural de CTL específicos de virus de la
leucemia Friend (las células de leucemia FBL3 se transforman con
este virus) debido a que dicha inducción de CTL se ha observado
ocasionalmente en ratones C57BL/6.
\vskip1.000000\baselineskip
Se inyectaron por vía intramuscular 100 \mug
de ADN de plásmido que expresa WT1 (plásmido que expresa
continuamente WT1 que se preparó ligando el fragmento Sau 3AI de
ADNc de WT1 de ratón (Molecular and Cellular Biology, vol.
11, nº 3, pág. 1707-1712 (1991), columna izquierda
de la página 1709) al promotor CMV-IE) (Proc.
Natl. Acad. Sci. USA., 92: 11105-11109 (1995))
a ratones C57BL/6 de 6 a 8 semanas de edad cada 10 días durante un
total de tres veces. 10 días después de la última inyección
intramuscular, se retiraron los bazos de ratón para preparar
células esplénicas. Después de cocultivar las células esplénicas y
las células mWT1C1498 (irradiadas con 40 Gy de radiación) que
expresan WT1 a 37ºC durante 6 días, se realizó un ensayo de
mortalidad (marcado con europio) usando C1498
(PM5G-mWT1) que expresaba WT1 y C1498 (PM5G) que no
expresa WT1 como células diana. Como se usa en la presente memoria,
C1498 es una estirpe celular de leucemia mielogénica de ratón que no
expresa WT1.
Se indujeron células T citotóxicas (CTL) que
destruyen células C1498 (PM5G-mWT1) que expresan WT1
pero no destruyen células C1498 (PM5G) que no expresan WT1.
Se muestra el resultado en la Figura 17.
Como control, se realizó un experimento similar
al anterior en el que se inyectaba por vía intramuscular el
plásmido que no expresa WT1 (no contiene ADNc de WT1) a ratones en
lugar de plásmido que expresa WT1. Como en el experimento anterior,
se retiraron las células esplénicas. Después de estimulación in
vitro con células C1498 (PM5G-mWT1) que
expresan WT1, se realizó un ensayo de mortalidad.
Como se muestra en la Figura 18, no se indujeron
CTL específicos de WT1 mediante inyección intramuscular de ADN de
plásmido de control que no tiene ADNc de WT1.
Los resultados anteriores demostraron que el
péptido de la presente invención funciona de hecho como antígeno
tumoral y que inducía el crecimiento de células T citotóxicas
(células T tóxicas para células tumorales) contra células
tumorales. Por lo tanto, el péptido antigénico tumoral de la
presente invención es útil como vacuna para el cáncer para leucemia
y tumores sólidos que están acompañados por una expresión aumentada
del gen WT1.
<110>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Antígeno canceroso basado en el gen
supresor tumoral WT1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 983279
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 449
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Ratón
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 449
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Péptido sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Péptido sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Péptido sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Péptido sintético
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Péptido sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Péptido sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
Claims (5)
1. Un péptido antigénico tumoral de la proteína
WT1, en el que dicho péptido es uno cualquiera de los
siguientes:
- D^{b} 126
- Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu (SEQ ID NO: 5)
- D^{b} 235
- Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu (SEQ ID NO: 7), y
- WH 187
- Ser Leu Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val (SEQ ID NO: 8).
\vskip1.000000\baselineskip
2. El péptido antigénico tumoral según la
reivindicación 1, en el que dicho péptido es
- D^{b} 126
- Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu (SEQ ID NO: 5) ó
- WH 187
- Ser Leu Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val (SEQ ID NO: 8).
\vskip1.000000\baselineskip
3. Una vacuna para el cáncer que comprende como
ingrediente activo un péptido antigénico tumoral según la
reivindicación 1 ó 2.
4. Uso de un péptido antigénico tumoral según la
reivindicación 1 ó 2 para la preparación de una composición
farmacéutica para vacunación contra el cáncer.
5. El péptido antigénico tumoral según la
reivindicación 1 ó 2 para uso como una vacuna para el cáncer.
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