ES2318860T3 - Gel sensible a la temperatura para el aporte sostenido de farmacos a base de proteinas. - Google Patents
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Abstract
MEDIANTE LA INVENCION SE SUMINISTRAN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA EL SUMINISTRO DE PROTEINAS FARMACOLOGICAMENTE ACTIVAS. LAS COMPOSICIONES DE LA INVENCION COMPRENDEN UNA MATRIZ POLIMERICA QUE TIENE PROPIEDADES TERMICAS DE GELACION EN LA CUAL SE INCORPORA UNA SUSPENSION DISCRETA DE AL MENOS UN POLIPEPTIDO MACROMOLECULAR BIOLOGICAMENTE ACTIVO QUE RETIENE MAS DEL 90% DE SU ACTIVIDAD BIOLOGICA. ADEMAS, LA CONCENTRACION DEL POLIPEPTIDO MACROMOLECULAR ES MAYOR DEL 0,5% DEL PESO DE LA COMPOSICION.
Description
Gel sensible a la temperatura para el aporte
sostenido de fármacos a base de proteínas.
La presente invención se refiere a polímeros
sensibles a la temperatura para el suministro sostenido de agentes
farmacológicos y, más particularmente, a poloxámeros que comprenden
suspensiones de agentes polipeptidos macromoleculares
naturales.
Los últimos años han visto importantes avances
en técnicas de ADN recombinante y consecuentemente la proliferación
de muchos productos farmacéuticos de proteínas disponibles para una
diversidad de necesidades terapéuticas. Realmente, las proteínas o
polipéptidos constituyen la clase más extensa de fármacos que
actualmente están siendo considerados para aprobación por la FDA.
Sin embargo, el potencial terapéutico y comercial de los fármacos
polipéptidos se alcanzará solamente si estos avances están
acompañados por diseños de formulaciones que conduzcan a una
administración y estabilidad eficaz.
Las proteínas son moléculas orgánicas grandes o
macromoléculas formadas por restos de aminoácidos ligados
covalentemente entre sí mediante enlaces péptidos dentro una cadena
polipéptida no ramificada, lineal, con una masa molecular relativa
que varía desde unos pocos miles hasta millones. Las propiedades
útiles de las proteínas como fármacos dependen de la cadena
polipéptida que adopta una única conformación plegada
tridimensional, es decir, la estructura terciaria de la proteína.
Es este único plegamiento el responsable de que la proteína por ser
altamente selectiva en las moléculas será reconocida. Sin embargo,
la capacidad para mantener una única estructura tridimensional es
precisamente uno de los obstáculos que hace que el uso de
polipéptidos en enfermedades humanas y animales esté cargado de
problemas.
Tradicionalmente, el procedimiento el más
ampliamente usado de administración de agentes terapéuticos es
mediante la vía oral. Sin embargo, dicho suministro no es factible,
en el caso de fármacos macromoleculares, ya que son rápidamente
degradados y desactivados por enzimas hidrolíticas presentes en el
tracto alimentario. Incluso sin son estables a la digestión
enzimática, sus pesos moleculares son demasiado elevados para
absorción a través de la pared intestinal. En consecuencia,
usualmente se administran parenteralmente; pero, puesto que dichos
fármacos frecuentemente tienen vidas medias cortas in vivo,
se requieren frecuentes inyecciones para producir una terapia
eficaz. Desgraciadamente, aunque la vía parenteral es el medio el
más eficaz de introducción de fármacos, esta vía tiene severos
inconvenientes dado que las inyecciones son dolorosas; pueden dar
lugar a infección; y pueden dar lugar a severos problemas
vasculares como un resultado de repetidas inyecciones
intravenosas.
Por estas razones, las matrices polímeras
biodegradables han sido consideradas como sistemas de suministro de
liberación sostenida para una diversidad de agentes o fármacos
activos. Una vez implantada, la matriz se disuelve o erosiona
lentamente, liberando el fármaco. Una vía alternativa es usar
pequeñas bombas implantables, las cuales extruyen lentamente los
componentes del fármaco y la matriz, los cuales se disuelven
después de entrar en contacto con los fluidos corporales. Con ambos
sistemas es crucial que el fármaco se mantenga distribuido de
manera uniforme a través de la matriz puesto que la distribución
heterogénea del fármaco (por ejemplo, formación de grandes grumos y
huecos) podría conducir a una dosificación errática. Además, ambos
sistemas requieren polímeros que se mantengan algo fluidos de
manera que puedan ser fácilmente manipulados antes de su
implantación o carga dentro de un dispositivo. El Documento de
EE.UU. 4.962031 describe un sistema de suministro para agentes
activos. El Documento EP 539751A1 describe una composición polímera
biodegradable.
El uso de polímeros como implantes sólidos y
para uso en pequeñas bombas implantables para el suministro de
diversos agentes terapéuticos ha sido descrito en publicaciones
científicas y en la literatura de patentes. Véanse, por ejemplo,
Kent, y otros, "in vivo controlled release of an LHRH
analog from injected polymeric microcapsules", Contracep.
Deliv. Syst., vol. 3, pág. 58, (1982); Sanders, y otros,
"Controlled release of a luteinizing hormone releasing hormone
analogue from
poly(d,l-lactide-co-glycolide)-microspheres",
J. Pharmaceut. Sci., vol. 73, págs.
1294-1297, (1984); Johnston, T.P., y otros,
"Sustained delivery of Interleukin-2 from a
poloxamer 407 gel matrix following intraperitoneal injection in
mice", Pharmaceut. Res., vol. 9, (no. 3), págs.
425-434, (1992); Yolks, y otros, "Timed release
depot for anti-cancer agents II", Acta Pharm.
Svec., vol. 15, págs. 382-388, (1978);
Krezanoski, "Clear, water-miscible, liquid
pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body
temperature for drug delivery to mucous membranes", Patente de
EE.UU. No. 4.474.752. Sin embargo, los polímeros que tienen el
potencial el más alto para uso en el suministro de fármacos de
proteínas deberían mostrar gelificación térmica reversible y tener
buenas características de liberación de fármacos.
Existe una clase de copolímeros de bloque que
pueden clasificarse genéricamente como condensados de
polioxietileno-polioxipropileno, fundamentalmente
polioles Pluronic, o poloxámeros. Están formados por la
condensación de óxido de propileno dentro de un núcleo de propileno
glicol seguido de la condensación de óxido de etileno dentro de
ambos extremos de la base de polioxipropileno. Los grupos
hidrófilos de polioxietileno sobre los extremos de la molécula se
controlan en longitud de manera que constituyan en cualquier caso
desde 10 por ciento hasta 80 por ciento en peso de la molécula
final.
Los poloxámeros los cuales tienen la capacidad
de gelificar en función de la temperatura y de la concentración de
polímero, pueden representarse empíricamente por la fórmula:
(I)HO(C_{2}H_{4}O)_{b}
\ (C_{3}H_{6}O)_{a} \
(C_{2}H_{4}O)_{b}H
en la que a y b son números enteros
de manera tal que la base hidrófoba representada por
(C_{3}H_{6}O)_{a} tiene un peso molecular que varía
desde aproximadamente 900 hasta 4.000, determinado por el índice de
hidroxilo; y la cadena de polioxietileno está constituida por al
menos 60 por ciento hasta 70 por ciento en peso del copolímero; y
el copolímero tiene un peso molecular promedio total que varía
desde aproximadamente 4.000 hasta 15.000. La Tabla 1, a
continuación, hace referencia a las concentraciones mínimas de
diversos poloxámeros necesarias para formar un gel en agua a
temperatura
ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los poloxámeros de bajo peso molecular, es
decir, por debajo de un peso molecular de 10.000, no forman geles a
ninguna concentración en agua.
Aunque los poloxámeros, y más específicamente
Pluronic® F-127 o Poloxamer 407, se han usado para
suministrar fármacos no péptidos así como proteínas biológicamente
activas, véanse las Patentes de EE.UU. Nos. 4.100.271 y 5.457.093,
respectivamente, el suministro sostenido de macromoléculas
biológicamente activas durante semanas o meses no ha sido posible
por una doble razón. En primer lugar, las referencias anteriores
que describen la incorporación de proteínas en una matriz Pluronic®
únicamente describe soluciones de una proteína, con concentraciones
menores de aproximadamente 2 mg/ml y, en segundo lugar, las vías de
formulación usadas para incorporar proteínas dentro de sistemas
polímeros dan como resultado, frecuentemente, una inactivación
irreversible de las proteínas debido a la presencia de disolventes
orgánicos, cambios de pH, y efectos térmicos. En consecuencia, las
referencias anteriores que exponen el uso de poloxámeros como
vehículos farmacéuticos para el suministro de proteínas han sufrido
dos serias limitaciones: (i) se han usado a bajas concentraciones
iniciales de proteína, y (ii) un porcentaje inaceptable de la
proteína pierde su actividad biológica durante el uso o
almacenamiento. Estas dos limitaciones tienen un impacto directo
sobre la capacidad para producir un sistema de suministro de
fármacos polipéptidos que puedan ser almacenados durante largos
períodos de tiempo antes de su uso y administrar dosificaciones
controladas de proteína durante un período de semanas o más
preferiblemente de meses. Además, las proteínas degradas pueden
tener eficacia reducida como un fármaco, y pueden igualmente
provocar reacciones adversas, tales como sensibilización y
respuesta inmune adversa. El Documento WO 94/03157 describe una
composición farmacéutica para el suministro transmucosal.
De acuerdo con ello, existe aún una necesidad de
un dispositivo o composición de suministro de fármaco polipéptido
que tenga altas concentraciones de polipéptidos macromoleculares
totalmente naturales que puedan ser regularmente liberados durante
un largo período de tiempo.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con ello, es un objeto de esta
invención el proporcionar un sistema de suministro de fármaco
polipéptido.
Es otro objeto de esta invención el proporcionar
un dispositivo o composición de suministro de fármaco polipéptido
que tiene concentraciones de proteína o péptido superiores a 5
mg/ml.
Es un objeto adicional de la presente invención
el incorporar estabilizadores de proteína dentro del dispositivo de
suministro de fármaco. La presente invención, de acuerdo con ello,
proporciona la composición y el procedimiento para la preparación
del mismo tal como se define en las reivindicaciones 1 a 17.
Los objetos, ventajas y nuevas características
adicionales de esta invención se establecerán en parte en la
descripción que sigue, y en parte resultarán evidentes para los
expertos en la técnica tras el examen de la memoria descriptiva
siguiente o pueden aprenderse mediante la práctica de la invención.
Los objetos y ventajas de la invención pueden alcanzarse y lograrse
mediante la instrumentación, combinaciones, composiciones, y
procedimientos particularmente señalados en las reivindicaciones
adjuntas.
Para lograr los anteriores y otros objetos y de
acuerdo con los fines de la presente invención, la composición de
la presente invención comprende una matriz polímera que tiene
propiedades de gelificación térmica en la cual se incorpora una
suspensión de al menos un polipéptido macromolecular biológicamente
activo que tiene una concentración de 0,5 por ciento o superior en
peso de la composición, tal como se define en la reivindicación
1.
El dibujo adjunto, el cual se incorpora y forma
una parte de la memoria descriptiva, ilustra las realizaciones
preparadas de la presente invención, y conjuntamente con la
descripción sirve para explicar los principios de la invención.
La Figura 1 es una representación gráfica de los
efectos que diversos aditivos tienen sobre la temperatura de
transición solución-gel (sol-gel) de
la presente invención, en la que cada aditivo está representado por
los siguientes símbolos:
-\blacklozenge- PEG 800 al 0,1%, -x- Sacarosa
0,5 M, -\sqbullet- PEG 800 al 1,0%,
-*- Sacarosa 1,0 M, -\Delta- Pluronic®
F-127, -\bullet- Sacarosa 1,5 M.
La composición farmacéutica de la presente
invención proporciona un sistema de suministro para la
administración controlada y sostenida de polipéptidos
macromoleculares totalmente naturales o agentes terapéuticos a un
humano o animal. La matriz biocompatible, biodegradable, para el
suministro de fármaco está formada por la suspensión de partículas
solubles e insolubles de polipéptidos macromoleculares totalmente
naturales que tienen una concentración de 5 mg/ml o superior, y
otros componentes estabilizantes de proteína distribuidos de manera
uniforme y discreta a lo largo de un vehículo farmacéutico o matriz
polímera que muestra características de gelificación térmica
reversible. Al igual que con los sistemas previamente conocidos,
las partículas suspendidas y otros componentes se liberan a través
de una combinación de mecanismos de difusión y disolución conforme
el dispositivo se hidrata y posteriormente se erosiona o disuelve.
Sin embargo, a diferencia de los sistemas de matriz polímera
conocidos que suministran macromoléculas, la composición de esta
invención comprende una suspensión en lugar de una solución de
polipéptido(s) natural. En consecuencia, se alcanzan altas
concentraciones de polipéptido como un resultado de la suspensión,
lográndose, de esta forma, la capacidad de una administración
sostenida del agente terapéutico durante un período de tiempo de
días, semanas o meses en lugar de horas. Además, pueden incorporarse
agentes estabilizantes dentro de la composición de la presente
invención, minimizándose además, con ello, la degradación de estos
fármacos, lo cual tiene un impacto directo sobre la eficacia del
fármaco y la capacidad de almacenar o transportar el dispositivo a
los mercados de todo el mundo.
La composición farmacéutica de la presente
invención es un descubrimiento casual que se ha hecho durante un
proyecto de investigación, cuyo objetivo fue sencillamente el
identificar un sistema de suministro de fármaco que fuera adecuado
al estudio del efecto de matrices polímeras sobre la estructura de
proteínas. En dicho estudio, se usó la espectroscopia infrarroja de
transformación por Fourier, ya que esta puede usarse para analizar
la estructura secundaria de proteínas en soluciones, suspensiones,
y sólidas. De las diversas matrices de suministro de fármacos de
proteínas descritas en la literatura, las que usan el detergente
polímero, Pluronic® F-127, el cual forma un gel
sensible a la temperatura, fueron las más atractivas para los
estudios de espectroscopia infrarroja, ya que no parecía (en base a
las estructuras del poloxámero) que los poloxámeros tuvieran una
absorbencia infrarroja que pudiera interferir con la señal de
absorbencia de la proteína, que es necesaria para la evaluación de
la estructura. Además, previamente se había establecido que los
poloxámeros, a concentraciones suficientes, tienen las
características de ser líquidos a temperaturas por debajo de la
temperatura ambiente pero se transforman en gel cuando están
calientes. De acuerdo con ello, un objetivo adicional del estudio
fue determinar qué efecto tendría esta transición de líquido a gel
del poloxámero sobre la estructura de la proteína. Con el fin de
estudiar la estructura de la proteína con espectroscopia
infrarroja, es necesario tener concentraciones de proteína de al
menos 15-20 mg/ml; por lo tanto, se preparó una
concentración de 20 mg/ml en la presencia de poloxámero suficiente
para permitir la gelificación durante el calentamiento. La solución
de proteína resultante formó una suspensión lechosa, fina, la cual
inicialmente fue muy frustrante, ya que la formación de dichas
suspensiones indica frecuentemente que un componente de la solución
(por ejemplo, el detergente polímero) da lugar a la
desnaturalización de la proteína y a la formación de agregados de
proteína no natural o inactiva, lo cual, indica el fallo del
ensayo. Sin embargo, la espectroscopia infrarroja puede usarse,
afortunadamente, para analizar estructuras de proteínas en
suspensión, de manera que de cualquier modo se analizó la
suspensión. De manera sorprendente, cuando se analizó la suspensión
de proteína con la espectroscopia infrarroja de transformación por
Fourier, en lugar del hallazgo de agregados de proteína no natural
o inactiva, se encontró de manera inesperada que era completamente
natural.
De acuerdo con la presente invención, la
composición farmacéutica de la presente invención comprende un
polímero, fundamentalmente un copolímero de bloque de
polioxialquileno, el cual preferiblemente tiene la fórmula
siguien-
te:
te:
(I)HO(C_{2}H_{4}O)_{b}
\ (C_{3}H_{6}O)_{a} \
(C_{2}H_{4}O)_{b}H
que tiene la característica única,
en la realización preferida, de ser líquido a temperatura ambiente
o menores y que existe en forma de gel semi-sólido a
las temperaturas corporales de los mamíferos, en donde a y b son
números enteros dentro del intervalo de 20 hasta 80 y 15 hasta 60,
respectivamente. Un copolímero de bloque de polioxialquileno
preferido para uso como el vehículo farmacéutico de esta invención
es un copolímero de bloque de
polioxietileno-polioxipropileno que tiene la fórmula
siguiente:
(II)HO-(CH_{2}CH_{2}O)_{b}-(CH_{2}(CH_{3})CHO)_{a}-(CH_{2}CH_{2}O)_{b}-H
en la que a y b son números enteros
de manera tal que la base hidrófoba representada por
(CH_{2}(CH_{3})CHO)_{a} tiene un peso
molecular de al menos aproximadamente 4.000, determinado por el
índice de hidroxilo; la cadena de polioxietileno constituye
aproximadamente 70 por ciento del número total de unidades
monómeras en la molécula y en donde el copolímero tiene un peso
molecular promedio de aproximadamente 12.600. El Pluronic®
F-127, también conocido como Poloxamer 407, es un
material de este
tipo.
Los procedimientos usados para preparar
soluciones acuosas que forman geles de copolímero de bloque de
polioxialquileno son bien conocidos. Por ejemplo, puede usarse o
bien un procedimiento en caliente o bien en frío para la formación
de las soluciones. La técnica en frío implica la etapas de
disolución del copolímero de bloque de polioxialquileno a
temperatura de aproximadamente 5ºC hasta 10ºC en agua o en un
tampón, tal como tampón de fosfato. El agua, si se usa en la
formación de la solución acuosa, está preferiblemente purificada,
tal como mediante destilación, filtración, intercambio de iones o
similar. Cuando la solución se ha completado, se lleva a
temperatura ambiente, después de lo cual, forma un gel. Si se usa
el procedimiento en caliente de formación del gel, el polímero se
agrega al agua o a un tampón y se calienta hasta una temperatura de
aproximadamente 75ºC hasta 85ºC con lenta agitación hasta que se
obtiene una solución homogénea transparente, y tras enfriamiento
forma un gel transparente.
Cualquier polipéptido macromolecular puede
mezclarse con el vehículo farmacéutico para formar la composición
farmacéutica de esta invención en el que la concentración del
polipéptido macromolecular esté dentro del intervalo de 0,5 hasta
50 por ciento en peso de la composición. La elección de los
polipéptidos que pueden suministrarse de acuerdo con la práctica de
esta invención está limitada únicamente por la exigencia de que
deben ser al menos muy ligeramente solubles en un medio fisiológico
acuoso tal como plasma, fluido intersticial, y los fluidos intra y
extracelulares del espacio subcutáneo y tejidos mucosales.
Los ejemplos de clases de polipéptidos incluyen,
entre otros, proteínas, enzimas, nucleoproteínas, glucoproteínas,
lipoproteínas, polipéptidos hormonalmente activos, y análogos
sintéticos incluyendo agonistas y antagonistas de estas
moléculas.
Los ejemplos específicos de polipeptidos
adecuados para incorporación en el sistema de suministro de la
presente invención incluyen las siguientes macromoléculas
biológicamente activas: interferones, interleuquinas, insulina,
inhibidores de enzimas, factores estimulantes de colonias,
activadores de plasminógeno, factores de crecimiento y hormonas
polipéptidas.
La lista de polipéptidos macromoleculares
citados anteriormente se proporciona únicamente para ilustrar los
tipos de agentes activos que son adecuados para uso en la práctica
de la presente invención.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede prepararse fácilmente usando cualquier técnica de
formación de soluciones que alcance la concentración copolímero de
bloque de polioxialquileno necesaria para la gelificación.
Preferiblemente, el vehículo farmacéutico y la mezcla de
polipéptidos se preparan por separado y la mezcla de polipéptidos
que tiene una concentración de 5 mg/ml o superior se agrega a él a
una temperatura de aproximadamente 0ºC hasta 10ºC. Cuando se
combinan, la proteína forma una suspensión homogénea de finas
partículas en la solución del polímero, el cual, a continuación,
tiene un aspecto "lechoso". Observadas mediante microscopia con
iluminación las partículas son aproximadamente de
5-10 micrómetros de diámetro. Al aumentar la
temperatura de la muestra por encima del punto de gel del
poloxámero, se alcanza una distribución uniforme de las partículas
de proteína a través del gel polímero. Debido a la alta viscosidad
de la matriz del gel, las partículas permanecen distribuidas de
manera homogénea y no "sedimentan". La transición líquido a
gel es completamente reversible tras enfriamiento. Además, cuando
el gel se expone a una solución acuosa, la matriz del gel y las
partículas de proteínas se disuelven, liberando la proteína
totalmente natural que retiene más del 90 por ciento de su
actividad biológica.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede implantarse directamente dentro del cuerpo
inyectándola como un líquido, tras lo cual, la composición
farmacéutica gelificará una vez dentro del cuerpo. En la
alternativa, la composición farmacéutica puede introducirse dentro
de una pequeña bomba implantable, la cual, a continuación, se
introduce dentro del cuerpo.
En otra realización, los solutos estabilizantes
de la proteína, pueden incorporarse dentro del dispositivo
farmacéutico de la presente invención descrito anteriormente.
Inicialmente, se agregaron estabilizadores al dispositivo
farmacéutico de la presente invención para incrementar la
estabilidad de los polipéptidos macromoleculares puesto que dicha
estabilización sería crucial para el uso de la presente invención
para el suministro sostenido de proteína en el cuerpo. Sin embargo,
al hacerlo así, se describió que los solutos estabilizantes de la
proteína, tal como sacarosa, no solamente ayudan a la protección y
la estabilización de la proteína, sino que además permiten que el
poloxámero forme geles adecuados a concentraciones más bajas que
las necesarias en agua o tampón solamente. De acuerdo con ello,
puede ampliarse el intervalo de trabajo de la concentración de
polímero. Tal como se ha expuesto anteriormente, la concentración
del copolímero de bloque de polioxialqueno es un parámetro
importante. Es sabido que no se formará un gel cuando la
concentración del copolímero de bloque de
polioxietileno-polioxipropileno en agua o tampón
diluido esté fuera del intervalo de aproximadamente 20 hasta 30 por
ciento en peso, tal como se muestra en la Figura 1 y se ejemplifica
por la línea que tiene triángulos en blanco. Sin embargo, mediante
la introducción de solutos estabilizantes de la proteína al
dispositivo farmacéutico de la presente invención, puede manipularse
la temperatura de transición gel-sol, al mismo
tiempo que se reduce igualmente la concentración de copolímero de
bloque de polioxietileno-polioxipropileno que es
necesaria para formar un gel.
En una tercera realización, las concentraciones
de polipéptido en el extremo alto del intervalo de 0,5 hasta 50 por
ciento en peso puede lograrse centrifugando la composición
farmacéutica de la presente invención a bajas temperaturas dentro
del intervalo de -10ºC hasta 10ºC, y preferiblemente
0-4ºC durante un periodo de tiempo suficiente para
sedimentar las partículas de proteína. Por ejemplo, una muestra de
la composición farmacéutica descrita previamente que comprende 20
mg/ml de proteína puede centrifugarse a 4ºC de manera tal que
sedimenten las partículas de proteína insolubles. A continuación,
el sobrenadante equivalente a la mitad del volumen podría eliminarse
y el sedimento resuspenderse en el líquido remanente. Esto daría
como resultado una suspensión conteniendo al menos 40
mg/ml.
mg/ml.
En los Ejemplos que siguen, la composición
farmacéutica de la presente invención se preparó de acuerdo con el
procedimiento de preparación siguiente. Puesto que los
polioxialquenos se disuelven más completamente a temperaturas
reducidas, los procedimientos preferidos de solubilización son
agregar la cantidad requerida de copolímero a la cantidad de agua o
tampón a usar. Generalmente, después de la humectación del
copolímero mediante sacudidas, la mezcla se terminó y se introdujo
en una cámara fría o en un recipiente termostático a
aproximadamente 0ºC hasta 10ºC con el fin de disolver el copolímero.
La mezcla puede agitarse o sacudirse para llevar a cabo una
solución más rápida del polímero. A continuación, los polipéptidos
y diversos aditivos tales como estabilizadores pueden agregarse y
disolverse para formar una suspensión.
Los Ejemplos siguientes proporcionan
procedimientos para la preparación de polímeros sensibles a la
temperatura para el suministro sostenido de agentes farmacéuticos
que comprenden altas concentraciones de agentes polipéptidos
macromoleculares totalmente naturales. Todos los términos
científicos y técnicos tienen los significados tal como son
entendidos por un experto normal en la técnica. Los Ejemplos
específicos que siguen ilustran polipéptidos representativos y
concentraciones capaces de ser logradas mediante la presente
invención. Los procedimientos pueden adaptarse a variaciones con el
fin de producir composiciones o dispositivos abarcados por esta
invención pero no específicamente descritos. Otras variaciones de
los procedimientos para producir las mismas composiciones en una
forma algo diferente resultarán evidentes para un experto en la
técnica.
Se entiende que todas las temperaturas son en
Centígrados (ºC), cuando no se especifiquen. La descripción del
espectro infrarrojo (IR) se midió sobre un espectrómetro Nicolet
Magna-IR 550. Se usaron productos químicos
comercialmente disponibles sin purificación.
En los Ejemplos que siguen, la solución al 27,5
por ciento (p/p) de Pluronic® F-127 se preparó de
la manera siguiente. 7,59 gramos de Pluronic® F-127
seco se agregaron un tubo estéril que contenía 20 gramos de un
tampón de fosfato enfriado en hielo (pH 7,4, 30 mM). El tubo se
cerró y la mezcla se sacudió bien antes de almacenarla durante una
noche a 4ºC.
Cuando se mezclaron 50 \mul de una suspensión
de 100 mg/ml de quimotripsina en tampón de fosfato 30 mM a pH 7,4
con 200 \mul de una solución al 27,5 por ciento (p/p) de
Pluronic® F-127 a 4ºC se formó inmediatamente una
suspensión lechosa, uniforme, blanca. La suspensión contenía 20
mg/ml de proteína y 22 por ciento (p/p) de Pluronic®
F-127 y era un líquido viscoso por debajo de
aproximadamente 18ºC y un gel sólido, blando, por encima de
aproximadamente 20ºC. La parte cristalina de la suspensión líquida
se separó por sedimentación de la solución cuando se dejó reposar
durante un día o dos a 4ºC o cuando se centrifugó en frío, pero
pudo fácilmente resuspenderse mediante mezclado aunque estuviera
fría. El hecho de que el material suspendido pueda separarse por
sedimentación y resuspenderse en un volumen más pequeño que la
suspensión original permite la formación de suspensiones de
concentraciones significativamente más altas, tal como se ha
expuesto previamente.
Con el fin de determinar la solubilidad de
quimotripsina en la fase líquida de la suspensión, se ensayaron
espectrofotométricamente para determinar su actividad partes
alícuotas de la suspensión total y de los sobrenadantes después de
centrifugación a 1000-5000 rpm durante 5 minutos a
4ºC. En la Tabla 2 que figura a continuación, se muestra la
concentración de quimotripsina que se mantiene soluble en el
Pluronic® F-127.
Los espectros de infrarrojos obtenidos usando un
espectrofotómetro Nicolet Magna-IR 550 en una
célula de una longitud de paso de 6 \muM, a temperatura regulada,
se usaron para examinar y comparar la estructura de quimotripsina en
tampón de fosfato (30 mM, pH 7,4) y en Pluronic®
F-127 al 22 por ciento (p/p) en el mismo tampón. La
concentración de proteína en estos estudios fue de 20 mg/ml. El
examen cuidadoso de los espectros mostró que la estructura
secundaria de la quimotripsina no resultó alterada debido a la
suspensión de la proteína en el Pluronic® F-127.
Los exámenes espectroscópicos adicionales mediante FTIR de la
estructura de quimotripsina en Pluronic® F-127 a
temperaturas por debajo y por encima de la transición del gel
(aproximadamente 15ºC hasta 18ºC) mostró que la formación del gel
no altera la estructura.
Para este experimento, se preparó una suspensión
de quimotripsina en Pluronic® F-127 al 22 por
ciento tal como se ha descrito anteriormente, pero a dos
concentraciones diferentes, 20 mg/ml y 2 mg/ml. Se prepararon
soluciones con las mismas concentraciones de proteína usando tampón
de fosfato (30 mM, pH 7,4) sin Pluronic® F-127. Se
diluyeron partes alícuotas de cada una de estas según fue necesario
y se ensayaron para determinar la actividad enzimática tal como se
ha descrito anteriormente. Tal como puede observarse a partir de la
Tabla 3, a continuación, la enzima incorporada dentro de los geles
podía recuperarse cuantitativamente y sin pérdida de actividad
después de disolver los geles en tampón.
La actividad biológica de quimotripsina no
resultó dañada por la inclusión en el Pluronic®
F-127. Se observó una ligera potenciación de
actividad cuando estuvieron presentes bajos niveles del detergente
en las mezclas de ensayo de enzima. Es posible que la diferencia en
el por ciento de recuperación observada entre las muestras de 2
mg/ml y 20 mg/ml mostrada en la Tabla 3 sea debida a la mayor
dilución del gel en la muestra de 20 mg/ml y, en consecuencia,
niveles superiores de Pluronic® F-127 en las
muestras de 2 mg/ml.
Con el fin de demostrar que la suspensión de
proteínas en Pluronic® F-127 al 22 por ciento tiene
una acción estabilizante, se preparó 20 mg/ml de quimotripsina o
bien en tampón de fosfato 30 mM, pH 7,4 o bien Pluronic®
F-127 al 22 por ciento en este tampón tal como se
ha descrito anteriormente. Estas suspensiones se diluyeron según
fue necesario y se ensayó la actividad de la enzima. Los resultados
mostrados en la Tabla 4 a continuación, demuestran que la enzima
incubada en la presencia de Pluronic® F-127 retuvo
más actividad que la enzima incubada en la presencia de tampón de
fosfato solamente.
De acuerdo con ello, el Pluronic®
F-127 proporciona un ambiente estabilizante, lo
cual es más evidente a tiempos prolongados y temperaturas elevadas,
en donde los fármacos que contienen péptido y proteína pueden
suspenderse antes y durante el suministro. Adicionalmente, pueden
agregarse a la formulación otros agentes estabilizantes de
proteína, tal como se describe con más detalle en el Ejemplo 6 más
adelante.
Se preparó una suspensión de subtilisina
mediante el mismo procedimiento descrito en detalle anteriormente
para quimotripsina. Las propiedades físicas fueron las mismas en
términos de formación y comportamiento de la suspensión blanca
lechosa y la temperatura de transición gel-sol. La
solubilidad de subtilisina en la fase líquida de la suspensión se
examinó usando el procedimiento descrito anteriormente y se
encontró que era diferente tal como podía esperarse para una
proteína diferente. Los resultados están representados en la Tabla 5
a continuación.
Las suspensiones de subtilisina, al igual que
las de quimotripsina descritas anteriormente, se examinaron
mediante espectroscopia por FTIR con el fin de determinar si la
inclusión en el gel tenía algún efecto sobre la estructura y si la
estructura influyó la transición gel-sol. Al igual
que en el caso de la quimotripsina, no tuvo efecto sobre la
estructura.
En experimentos similares a los descritos
anteriormente para quimotripsina, se prepararon suspensiones de
subtilisina tanto en tampón de fosfato como en Pluronic®
F-127 al 22 por ciento en tampón de fosfato y, a
continuación, se disolvieron mediante dilución con tampón. En estos
casos, al igual que en el caso de quimotripsina, se recuperó el 100
por ciento de actividad de la enzima, lo que muestra que la
actividad biológica fue estable aunque se incorporó dentro de la
suspensión de gel.
Con el fin de demostrar que la suspensión de
subtilisina en Pluronic® F-127 al 22 por ciento
tiene una acción estabilizante similar a la demostrada por
quimotripsina, se preparó 20 mg/ml de subtilisina o bien en tampón
de fosfato 30 mM, pH 7,4 o bien Pluronic® F-127 al
22 por ciento en tampón fosfato tal como se ha descrito
anteriormente. Estas suspensiones se incubaron a temperaturas de 8,
25 y 37ºC durante tiempos de hasta 118 horas, los geles o
suspensiones se diluyeron según fue necesario y se ensayó la
actividad de la enzima. Los resultados, mostrados en la Tabla 6 a
continuación, demuestran que incluso teniendo en cuenta que la
subtilisina es autocatalítica y pierde actividad más rápidamente
que la quimotripsina, retuvo aún más actividad cuando se incubó en
la presencia de Pluronic® F-127 que cuando se incubó
en la presencia de tampón de fosfato solamente.
Se preparó una suspensión de lactato
deshidrogenasa mediante el mismo procedimiento descrito en detalle
anteriormente para quimotripsina. Las observaciones individuales
indicaron que las propiedades físicas fueron las mismas en términos
de formación y comportamiento de la suspensión blanca lechosa y la
temperatura de transición gel-sol.
En experimentos similares a los descritos
anteriormente para quimotripsina, se prepararon suspensiones de
lactato deshidrogenasa tanto en tampón de fosfato como en Pluronic®
F-127 al 22 por ciento en tampón de fosfato y, a
continuación, se disolvieron mediante dilución con tampón. En estos
casos, al igual que en el caso de quimotripsina, se recuperó el 100
por ciento de actividad de la enzima, lo que muestra que la
actividad biológica fue estable aunque se incorporó dentro de la
suspensión de gel.
Se realizaron experimentos similares a los
llevados a cabo con quimotripsina para ilustrar el efecto de
Pluronic® F-127 en la estabilización de la acción
de la enzima de lactato deshidrogenasa durante almacenamiento a
temperaturas elevadas. En este caso, se incluyó sacarosa 0,5 M en
algunas muestras y, por ello, fue necesario reducir la
concentración de Pluronic® F-127 al 18 por ciento
para mantener la misma temperatura de transición
gel-sol. La Tabla 7 a continuación, muestra los
resultados obtenidos cuando la lactato deshidrogenasa se almacenó
durante 48 horas a 37ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon diversas mezclas de Pluronic®
F-127 y albúmina de suero bovino en un intento de
hallar una combinación que fuera un gel transparente con una
concentración de proteína de 15 mg/ml o superior a temperatura
ambiente. Las concentraciones de Pluronic® F-127
por debajo de 20 por ciento (p/p) no gelificaron a 25ºC o menos y
las concentraciones de 20 por ciento y superiores dieron como
resultado una suspensión blanca, lechosa, cuando se agregó albúmina
de suero bovino a concentraciones de 14 mg/ml y superiores. De
acuerdo con ello, no se encontraron combinaciones que pudieran
proporcionar las propiedades deseadas. Los estudios posteriores de
estructura y estabilidad sobre diversas proteínas demostraron que
no fue necesario tener un gel transparente para tener una
formulación de suministro de fármaco de proteína satisfactoria con
Pluronic® F-127.
El examen mediante espectroscopia por FTIR de la
estructura de una suspensión de 20 mg/ml de albúmina de suero
bovino en Pluronic® F-127 al 22 por ciento no
mostró diferencias con respecto a una suspensión similar de la
proteína en tampón solamente. Este resultado fue similar a los
resultados a partir de exámenes más extensos de las estructuras de
quimotripsina y subtilisina suspendidas en el gel.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una suspensión de insulina mediante
el mismo procedimiento descrito en detalle anteriormente para
quimotripsina. La observación visual indicó que las propiedades
físicas fueron las mismas en términos de formación y comportamiento
de la suspensión blanca lechosa y la temperatura de transición
gel-sol.
Las suspensiones de insulina, al igual que las
de quimotripsina descritas anteriormente, se examinaron mediante
espectroscopia por FTIR con el fin de determinar si la inclusión en
el gel tenía algún efecto sobre la estructura y si la estructura
influyó la transición gel-sol. Al igual que en el
caso de la quimotripsina, no tuvo efecto sobre la estructura.
\vskip1.000000\baselineskip
Se incorporaron diversas concentraciones de
sacarosa en soluciones de Pluronic® F-127 como un
ejemplo del uso de agentes estabilizantes de proteína conocidos
para manipular las propiedades de los geles. En la Tabla 8 a
continuación, se muestran los resultados típicos para la temperatura
de transición gel-sol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Resulta evidente a partir de la Tabla 8 que la
temperatura de transición gel-sol puede manipularse
dentro del intervalo de desde por debajo de 0ºC hasta
aproximadamente 25ºC tal como se requiere por la presente
invención.
Claims (17)
1. Una composición farmacéutica para la
administración controlada y sostenida de polipéptidos
macromoleculares biológicamente activos, que comprende una matriz
polímera que tiene propiedades de gelificación térmica en la que
las partículas solubles acuosas de al menos un polipéptido
macromolecular biológicamente activo a una concentración suficiente
para formar una suspensión cuando se incorporan dentro de dicha
matriz polímera están incorporadas dentro de dicha matriz
polímera,
en la que dicha matriz polímera es un copolímero
de bloque de polioxialquileno.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho copolímero de bloque de polioxialquileno tiene la
fórmula:
HO(C_{2}H_{4}O)_{b}
\ (C_{3}H_{6}O)_{a} \
(C_{2}H_{4}O)_{b}H
en la que la parte polioxietileno
constituye al menos 70% en peso de dicho copolimero de bloque de
polioxialquileno, en la que a y b son números enteros de manera tal
que la base hidrófoba representada por
(C_{3}H_{6}O)_{a} tiene un peso molecular de al menos
4.000 y en la que dicho copolímero tiene un peso molecular promedio
de aproximadamente
12.600.
3. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho copolimero de bloque de polioxialquileno tiene la
fórmula:
en la que a es 20 hasta 80 y bes 15
hasta
60.
4. La composición de la reivindicación 3, en la
que a es 67 y b es 49.
5. La composición de la reivindicación 1, en la
que dichas partículas de polipéptidos macromoleculares constituyen
más del 0,5% en peso de la composición.
6. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho polipéptido macromolecular incorporado retiene más del
90% de la actividad biológica que dicho polipéptido macromolecular
posee antes de ser incorporado.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1 para la administración controlada y sostenida
de un polipéptido macromolecular biológicamente activo, que
comprende dicha matriz polímera en la cual se incorpora una
suspensión de las partículas del polipéptido macromolecular soluble
acuoso, en la que dichas partículas de péptidos macromolecular
constituyen más del 0,5% en peso de la composición.
8. La composición de la reivindicación 7, en la
que dicho polipéptido retiene más del 90% de la actividad biológica
que dicho polipéptido posee antes de ser incorporado dentro de
dicha matriz polímera.
9. La composición de la reivindicación 7, en la
que dicha matriz polímera es un copolímero de bloque de
polioxietileno-polioxipropileno.
10. Un procedimiento para la preparación de la
composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende:
la preparación de una mezcla de una matriz
polímera que tiene propiedades de gelificación térmica; y
la adición a dicha mezcla de al menos un
polipéptido macromolecular biológicamente activo soluble acuoso, en
una concentración suficiente para formar una suspensión,
en la que dicha matriz polímera es un copolímero
de bloque de polioxialquileno.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en
el que dicho copolímero de bloque de polioxialquileno tiene la
fórmula:
HO(C_{2}H_{4}O)_{b}
\ (C_{3}H_{6}O)_{a} \
(C_{2}H_{4}O)_{b}H
en la que a es 20 hasta 80 y b es
15 hasta
60.
12. El procedimiento de la reivindicación 10,
que comprende además la adición de sacarosa.
13. El procedimiento de la reivindicación 10,
que comprende además la adición de polietileno glicol.
14. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende además un soluto estabilizante de
proteína.
15. La composición de la reivindicación 14, en
la que dicho soluto estabilizante de proteína es sacarosa.
16. La composición de la reivindicación 15, en
la que dicha sacarosa tiene una concentración molar de desde 0,5
hasta 1,5.
17. La composición de la reivindicación 14, en
la que dicho soluto estabilizante de proteína es polietileno
glicol.
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