ES2318339T3 - Agentes formadores de poros a base de hidrogel para la construccion de estructuras biodegradables. - Google Patents
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Abstract
Composición para la fabricación de una estructura porosa, cuya composición comprenda: un polímero no saturado biodegradable; un agente de reticulación; y un generador de poros de micropartículas de hidrogel biodegradable, en la que las micropartículas de hidrogel comprenden agua retenida.
Description
Agentes formadores de poros a base de hidrogel
para la construcción de estructuras biodegradables.
La presente solicitud tiene prioridad de la
solicitud de Patente provisional de Estados Unidos Nº 60/498.832
presentada en 29 de agosto de 2003.
Este trabajo ha sido patrocinado por el
National Institutes of Health mediante el número de concesión
R01-AR45871-02.
La presente invención se refiere a la síntesis
de estructuras biocompatibles, biodegradables, para aplicaciones de
ingeniería de tejidos y más particularmente a formadores de poros
basados en hidrogel para la fabricación de estructuras
biodegradables.
En el sector de la ingeniería de tejidos, los
biomateriales polímeros biodegradables pueden servir como estructura
o armazón para proporcionar soporte mecánico y una matriz para el
crecimiento de nuevos tejidos. Al formarse nuevos tejidos en el
armazón y/o sobre el mismo, el biomaterial se degrada hasta
disolverse por completo. Los productos de degradación son eliminados
a través de las rutas naturales del cuerpo, tales como los procesos
metabólicos. Un ejemplo de la utilización de estos biomateriales es
una sustitución temporal de hueso para sustituir o reconstruir la
totalidad o una parte de un hueso vivo. El tejido óseo crece hacia
dentro de los poros del implante polímero y gradualmente sustituirá
la totalidad del implante al degradarse el propio implante polímero
en el entorno in vivo.
Para aplicaciones poco invasivas, las
estructuras biodegradables que pueden ser inyectadas y reticuladas
in situ son candidatos atractivos para el tratamiento de
defectos óseos después de trauma en el esqueleto. Se conocen varias
técnicas para la fabricación de estructuras polímeras porosas para
ingeniería de tejidos óseos y se han hecho progresos significativos
en la última década en la fabricación de estructuras de polímeros
con morfología y microarquitectura controladas. No obstante, la
mayor parte de estas técnicas, tales como unión de fibras, moldeo
por compresión, extrusión, liofilización, separación de fase y
diferentes métodos de fabricación de forma sólida libre, no son
compatibles para su utilización con materiales inyectables.
De manera tradicional, se utilizan dos métodos
para fabricar estructuras inyectables porosas. En primer lugar, una
técnica de esponjado gaseoso que se basa en la reacción entre un
ácido (por ejemplo, ácido cítrico o ácido
L-ascórbico) y una base (por ejemplo, bicarbonato
sódico o cálcico) para producir dióxido de carbono que provoca
esponjamiento y produce porosidad dentro de la estructura. Un
ejemplo de este tipo de técnica de esponjado se puede encontrar en
la Patente U.S.A. 6.562.374. En segundo lugar, una técnica de
lixiviado de una sal representa una simple mezcla de cristales de
una sal (por ejemplo, cloruro sódico) de tamaño conocido con la
matriz del polímero de la estructura compuesta. Una vez expuesto a
un líquido, los cristales de las sales salen por lixiviado creando
un sistema de poros mutuamente interconectados. Se pueden encontrar
ejemplos de este tipo de técnica de lixiviado de partículas en las
Patentes U.S.A. Nº 6.436.426, 6.379.962 y 5.514.378. Una combinación
de estas dos técnicas se ha propuesto también en la Patente U.S.A.
Nº 6.281.256.
Ambas técnicas tienen limitaciones intrínsecas
que impiden considerarlas como métodos óptimos de esponjado para
formación de porosidad. Los criterios de diseño para selección de un
generador de poros para estructuras inyectables incluyen la
resistencia mecánica de la estructura después del lixiviado del
generador de poros, toxicidad del generador de poros que se ha
lixiviado y características reológicas del compuesto generador de
poros para polímero antes de la inyección y distribución uniforme
del generador de poros en la estructura compuesta. Hay muchos temas
asociados con la utilización de sales de cloruro sódico como
generador de poros. Por ejemplo, trabajos anteriores en el lixiviado
de sal demuestra una porosidad máxima (aproximadamente 75%) por
encima de la cual las partículas del generador de poros de sal
sólida no fluyen de manera homogénea con la estructura en
polimerización durante la inyección. (Ver Hedberg y otros,
Controlled Realease of an Osteogenic Peptide from Injectable
Biodegradable Polymeric Composites, J. Control. Release, 84,
137-150, 2002) (Liberación controlada de un péptido
a partir de compuestos polímeros biodegradables inyectables). Debido
a la cantidad limitada de agente generador de poros que se puede
incorporar, es frecuentemente difícil conseguir la elevada porosidad
requerida para inducir crecimiento de tejidos y para minimizar las
limitaciones de la difusión. Además, una vez que la estructura ha
sido inyectada, el proceso de difusión generadora de poros hacia
afuera de la estructura tiene que tener lugar antes de que los poros
de la estructura se llenen de fluidos fisiológicos. El lixiviado
masivo de sal que tiene lugar inmediatamente después de la
exposición del implante al agua, puede tener como resultado un
entorno altamente hipertónico con efecto perjudicial en las células
que rodean el implante. La técnica de esponjado se dirige a algunos
temas asociados con el lixiviado de la sal pero introduce nuevos
temas tales como una amplia gama de tamaños de poros, distribución
no uniforme de poros y baja interconectividad entre los poros. Ambos
métodos se basan en la suposición de que el agente generador de
poros debe ser sustituido por el fluido fisiológico que rodea la
estructura para permitir el crecimiento de los tejidos.
Por lo tanto, existe la necesidad de disponer de
un generador de poros mejorado para una composición inyectable que
se utiliza para fabricar estructuras porosas.
En la presente invención, se utilizan
micropartículas de hidrogel con líquido retenido como agente
formador de poros para formar de manera reproducible redes de poros
interconectadas en una estructura. Por ejemplo, el documento EP
0000507 da a conocer la formación de este tipo de micropartículas de
hidrogel. Las micropartículas de hidrogel pueden ser incorporadas en
una pasta inyectable que comprende un polímero no saturado
biodegradable y un agente reticulante y en vez de lixiviado, las
micropartículas se hinchan durante la mezcla e inyección reteniendo
agua en los poros. La ventaja de las micropartículas de hidrogel
como generador de poros comprenden mejores propiedades reológicas
durante la inyección, eliminación de la etapa de lixiviado generador
de poros, no existen efectos perjudiciales del generador de poros
sobre las células que rodean el implante y la capacidad de cargar y
suministrar células o bien moléculas bioactivas o ambas con el
generador de poros de hidrogel en el momento de la inyección de la
estructura en el lugar de la reparación ósea. Además, cuando se
utilizan micropárticulas de hidrogel como generador de poros, estas
proporcionan un entorno permisivo para el crecimiento de
tejidos.
Según un aspecto, la presente invención prevé
una composición para la fabricación de una estructura porosa. La
composición comprende un polímero no saturado biodegradable, un
agente reticulante y microparticulas de hidrogel biodegradables, de
manera que las microparticulas de hidrogel comprenden agua retenida.
Preferentemente, la composición es inyectable. La composición de las
micropartículas puede comprender además uno o varios agentes
bioactivos. Opcionalmente, el polímero no saturado biodegradable es
autorreticulable. Se incluyen entre los ejemplos de polímeros no
saturados biodegradables poli(propilen fumarato),
poli(\varepsilon-caprolactona-fumarato)
y mezclas y copolímeros de los mismos. El agente reticulante puede
ser un iniciador de radicales libres o puede comprender un iniciador
de radicales libres y un monómero capaz de polimerización por
adición.
En una forma, las micropartículas de hidrogel
incluyen colágeno no reticulado o reticulado, un derivado de
colágeno no reticulado o reticulado o mezclas de los mismos. En otra
forma, las micropartículas de hidrogel incluyen un polímero
biodegradable sintético no reticulado o reticulado tal como oligo
(poli(etilen glicol)fumarato) no reticulado o
reticulado. De modo preferente, las micropartículas de hidrogel
tienen un contenido de agua comprendido aproximadamente entre 20% y
99% en volumen y más preferentemente un contenido de agua
comprendido entre 70% y 95%. En una forma, las micropartículas de
hidrogel tienen diámetros en una gama de 1 a 1000 micras.
Según otro aspecto, la invención da a conocer
una estructura o armazón para la regeneración de tejidos. La
estructura es preparada al permitir que cualesquiera composiciones
de acuerdo con la invención reticulen en una cavidad o en molde. En
una forma, las micropartículas de hidrogel comprenden más de 49% en
volumen llegando a 99% en volumen de la estructura. Las
micropartículas de hidrogel pueden incluir fluido fisiológico que
sustituye el agua retenida después
de que la estructura es colocada en una cavidad del cuerpo de un animal o un humano o es formada en dicha cavidad.
de que la estructura es colocada en una cavidad del cuerpo de un animal o un humano o es formada en dicha cavidad.
Según otro aspecto, la presente invención da a
conocer un método para fabricar una estructura para la regeneración
de tejidos. El método comprende la etapa de permitir que cualquiera
de las composiciones según la invención reticule en una cavidad o
molde. En una aplicación, la cavidad es un cuerpo de un animal o un
humano. Las micropartículas de hidrogel pueden comprender fluido
fisiológico que sustituye el agua retenida después de que la
composición reticule dentro de la cavidad.
Por lo tanto, la presente invención da a conocer
la utilización de micropartículas de hidrogel como generador de
poros para formar estructuras porosas interconectadas. La
utilización de micropartículas de hidrogel como generador de poros,
proporciona un entorno favorable para el crecimiento de tejidos
dentro de la estructura, sin necesidad de proceso de difusión de
poros hacia afuera de la estructura antes de que los poros de dicha
estructura sean llenados con fluido fisiológico.
Estas y otras características, aspectos y
ventajas de la presente invención se comprenderán mejor por la
consideración de la siguiente descripción detallada, dibujos y
reivindicaciones adjuntas.
La figura 1a muestra una imagen de microesferas
de gelatina con una dimensión promedia de 500 \mum y un contenido
de agua en equilibrio de 85%.
La figura 1b muestra una estructura de un
compuesto de poli (propilen fumarato) fabricada con 80% en volumen
de microesferas de gelatina.
La figura 1c es una micrografía SEM que muestra
los poros que quedan en la estructura de poli (propilen fumarato)
después de la degradación de las microesferas de gelatina en
solución salina con tampón de fosfato durante 5 días.
La presente invención describe un procedimiento
para la fabricación de estructuras o armazones biodegradables
porosos. En este procedimiento se utilizan micropartículas de
hidrogel como generador de poros para la preparación de estructuras
polímeras porosas biodegradables para aplicación en ingeniería de
tejidos. En este procedimiento micropartículas de hidrogel
semisólidas superabsorbentes que se hinchan en un medio acuoso pero
que no fluyen como líquidos debido a la reticulación y que tienen
una forma semisólida definida debido a su estructura molecular
reticulada, se mezclan con un polímero no saturado biodegradable por
combinación física. A continuación, se añaden las cantidades
apropiadas de un agente de reticulación y se mezclan con la mezcla
de micropartículas de hidrogel/polímero. La mezcla polimerizante es
transferida a un molde y se reticula por la acción del agente
reticulante. La mezcla polimerizante puede ser también inyectada o
insertada en una cavidad corporal tal como un defecto del esqueleto
de cualquier dimensión o forma.
Si el polímero insaturado biodegradable es capaz
de autorreticulación (es decir, el polímero es un polímero
"autorreticulable" tal como poli
(\varepsilon-caprolactona-fumarato)),
el agente reticulante debe ser solamente un iniciador de radicales
libres. La reticulación puede tener lugar por medio del iniciador de
radicales libres que se añade a los dobles enlaces
carbono-carbono del polímero insaturado para
producir radicales de carbono que reaccionan adicionalmente con
otros radicales de carbono formados en el polímero insaturado. Se
incluyen entre los ejemplos de radicales libres, sin que ellos sirva
de limitación, benzoil peróxido, acetil peróxido,
azobisisobutironitrilo y ácido ascórbico. Si el polímero no saturado
biodegrable no es capaz de autorreticulación o efectúa la
reticulación lentamente, el agente reticulante puede incluir un
iniciador de radicales libres y un monómero capaz de polimerización
por adición tal como
1-vinil-2-pirrolidinona,
metilmetacrilato, poli(propilen
fumarato)-diacrilato (PPFDA), poli(etilen
glicol)-diacrilato (PEGDA), o poli(etilen
glicol)-dimetacrilato (PEGDMA).
También se pueden añadir uno o varios agentes
bioactivos a la mezcla de micropartículas de hidrogel/polímero o
pueden quedar retenidas en las micropartículas de hidrogel. El
agente o agentes bioactivos son seleccionados dependiendo del efecto
fisiológico deseado. Un "agente bioactivo" del tipo utilizado
en esta invención comprende, sin que ello sea limitativo, sustancias
fisiológica o farmacológicamente activas que actúan de forma local o
sistémica en el cuerpo. Un agente bioactivo es una sustancia
utilizada para el tratamiento, prevención, diagnóstico, curación o
mitigación de enfermedades o afecciones o una sustancia que afecta
la estructura o función del cuerpo o que pasa a ser biológicamente
activa o más activa después de haber sido dispuesta en un entorno
fisiológico predeterminado. Se incluyen entre los agentes bioactivos
sin que ello sea limitativo, las enzimas, catalizadores orgánicos,
ribozimas, organometálicos, proteínas, glicoproteínas, péptidos,
poli(aminoácidos), anticuerpos, ácidos nucleicos, moléculas
esteroidales, antibióticos, antimicóticos, citocinas, factores de
crecimiento, carbohidratos, oleofóbicos, lípidos, matriz
extracelular y/o sus componentes individuales, productos
farmacéuticos y terapéuticos.
Un acelerador, tal como N,N dimetil toluidina o
tetrametiletilendiamina, se pueden añadir también a la mezcla de
micropartículas de hidrogel/polímero. Cargas inorgánicas, tales como
fosfato tricálcico e hidroxiapatita, pueden ser también añadidas.
Las cantidades de cada aditivo opcional se pueden variar de acuerdo
con las características deseadas de la estructura final.
Una estructura formada utilizando la mezcla de
micropartículas de hidrogel/polímero, puede ser utilizada
directamente para corrección de defectos esqueléticos sin necesidad
de lixidiar el agente formador de poros de hidrogel. En este
proceso, el contenido de líquido (por ejemplo, agua) de las
micropartículas de hidrogel reticuladas, puede tener cualquier valor
entre 20% y 99% en volumen. Las micropartículas de hidrogel pueden
ser cargadas en la estructura en cantidades superiores a 49% del
volumen llegando hasta el 99% del volumen de la estructura. Las
micropartículas de hidrogel pueden ser seleccionadas entre
hidrogeles naturales y sintéticos. Por ejemplo, las micropartículas
de hidrogel pueden estar basadas en polímeros biodegradables
naturales, tales como gelatina o colágeno o se puede envasar en
polímeros biodegradables sintéticos tales como,
oligo(poli(etilén glicol)fumarato) (OPF). El
polímero matriz puede ser cualquier polímero biodegradable que
contenga dobles enlaces no saturados,
carbono-carbono. Se incluyen entre los ejemplos no
limitativos el poli(propilén fumarato) (PPF) o
poli(\varepsilon-caprolactona-fumarato).
La estructura puede ser preformada en un molde antes de implantación
o se puede inyectar y reticular in situ en una cavidad
corporal.
Un proceso típico como ejemplo para la
fabricación de micropartículas de hidrogel de gelatina es el
siguiente. Una solución de gelatina porcina en polvo en agua
desionizada destilada es preparada calentando a 95 grados
centígrados con mezcla. A continuación la solución de gelatina es
añadida gota a gota mediante una jeringa a un aceite mineral que
contiene diferentes concentraciones de
ditiobis(succinimidilpropionato) (DSP) como agente
reticulante. El aceite mineral es enfriado a 10 grados centígrados
con agitación con un agitador magnético. Las micropartículas de
gelatina se forman debido a la agitación y se endurecen físicamente
por la oxigenación y químicamente por reticulación. Las
micropartículas son filtradas y lavadas con una solución salina con
tampón fosfato (PBS) y almacenadas a -20 grados centígrados hasta su
utilización. La concentración de gelatina en fase acuosa y la
concentración de DSP en fase mineral controlará el contenido de agua
en equilibrio de las micropartículas. Las dimensiones de las
micropartículas son controladas por la velocidad de agitación y el
tamaño de las agujas utilizado para adición gota a gota de la
solución de gelatina a la fase de aceite mineral. Se utiliza un
contador Coulter para determinar la distribución de tamaños de las
micropartículas y su morfología superficial es examinada mediante
microscopio electrónico de escaneado. El contenido de agua y grado
de reticulación son determinados por experimentos de hinchado en
equilibrio en PBS a 37 grados centígrados.
El mismo procedimiento para la fabricación de
micropartículas de gelatina puede ser utilizado para fabricar
micropartículas de colágeno excepto que el colágeno es dispersado en
agua desionizada destilada a 4 grados centígrados mediante
homogenización.
Un ejemplo típico de procedimiento para la
fabricación de las macropartículas sintéticas y biodegradables de
oli(poli(etilén glicol)fumarato) a partir de un
macrómero de oligo(poli(etilén glicol)fumarato)
es el siguiente. Las dimensiones de las micropartículas de
oligo(poli(etilén glicol)fumarato) se pueden
controlar por el peso molecular del poli(etilén glicol) o del
macrómero del oligo(poli(etilén
glicol)fumarato), la magnitud de la reticulación y contenido
de agua de la fase acuosa antes de reticulación. Se utilizan como
iniciador, acelerador y agente reticulante respectivamente
persulfato amónico (APS), tetrametiletilendiamina (TMED), y metilén
bisacrilamida (BISAM). La fase de hidrogel acuosa es preparada
mezclando 1 gramo de OPF, 0,1 gramos MBA, 0,4 ml de 0,3 M APS en
PBS, y 0,4 ml de 0,3 M TMED. La fase acuosa es añadida gota a gota
con agitación a aceite mineral que contiene 1,5 y 0,5% en peso de
monoleato de sorbitán y de monoleato de polioxietilén sorbitán,
respectivamente. La reacción de reticulación es llevada a cabo a 40
grados centrígrados con agitación y bajo atmósfera de nitrógeno
durante 20 minutos. Después de la reacción, se lavan las
microesferas de OPF con hexano para eliminar el aceite mineral, se
elimina el hexano residual a presión reducida y se almacena a -20
grados centígrados hasta su utilización.
El siguiente ejemplo de proceso, puede ser
utilizado para fabricar estructuras con macropartículas de hidrogel
como generador de poros. Las estructuras son preparadas por
reticulación de poli(propilén fumarato) (PPF) y un monómero
reticulante, tal como
1-vinil-2-pirrolidinona
(NVP), mediante polimerización por radicales libres con
macropartículas de hidrogel como generador de poros. Se utilizan
benzoil peróxido y dimetil toluidina como iniciador de radicales
libres y acelerador, respectivamente. Se añaden diferentes
cantidades de micropartículas de hidrogel a la mezcla (PPF)/(NVP)
para fabricar estructuras con porosidades de volumen de 50% hasta
95% en volumen. En primer lugar, se mezclan 0,71 gramos de PPF con
0,29 gramos de NVP, correspondiendo a 40% de NVP por gramo de PPF,
en un vial de centelleo durante 2 horas a 37 grados centígrados. A
continuación, se añaden a la mezcla, 5 gramos de macropartículas de
hidrogel como generador de poros, correspondiendo a 75% de porosidad
en volumen. A continuación, se añaden 0,05 ml de solución de
iniciador (50 mg de benzoil peróxido en 0,25 ml de
1-vinil-2-pirrolidinona)
y 0,02 ml de solución aceleradora (0,02 ml de dimetiltoluidina en
0,98 ml de cloruro metileno) y se mezcla por completo. La pasta
resultante es transferida a un molde de Teflon® 5 mm x 18 mm y es
prensada manualmente para hacer máxima la compactación. El molde es
colocado en una estufa de convección durante 1 hora a 40 grados
centígrados para facilitar la reticulación. Después de la
reticulación, el molde es enfriado a temperatura ambiente, las
estructuras se retiran del molde y se cortan muestras cilíndricas
del diámetro y longitud deseados con una sierra de baja velocidad
Isomet. La estructura puede ser implantada directamente después de
esterilización sin necesidad de salida del agente formador de poros
por lixidiado o sin necesidad de secado.
El mismo procedimiento puede ser utilizado para
preparar una pasta inyectable, excepto que la pasta resultante es
inyectada en una cavidad en vez de ser transferida a un molde.
Tal como se utiliza en esta descripción, un
material "biocompatible" es un material que estimula solamente
una respuesta suave, frecuentemente transitoria a la implantación,
en oposición a respuestas fuertes o crecientes. Tal como se utiliza
en esta descripción, un material "biodegradable" es un material
que se descompone en condiciones fisiológicas normales in
vivo en componentes que pueden ser metabolizados o eliminados.
Por "inyectable", se comprende que el copolímero puede ser
suministrado a un lugar determinado mediante una jeringa. Por
"autorreticulable" se comprenden los grupos funcionales de un
primer polímero que tiene grupos repetitivos específicos, pudiendo
reticular con los grupos funcionales de un segundo polímero que
tiene los mismos grupos repetitivos sin un compuesto reticulante que
forma puentes de reticulación entre los grupos repetitivos del
primer polímero y los grupos repetitivos del segundo polímero. Tal
como se utilizan en esta descripción un "derivado de colágeno"
es una sustancia que es obtenida por alteración química o física de
un colágeno natural. Por ejemplo, un derivado de colágeno
preferente, la gelatina, puede ser obtenido por ebullición de
colágeno en agua.
Ejemplo
El siguiente Ejemplo ha sido presentado a
efectos de ilustrar adicionalmente la invención y no está destinado
a limitar la misma en modo alguno.
Se prepararon microesferas de gelatina por un
método desarrollado anteriormente (ver Payne y otros, Development of
an Injectable, In Situ Crosslinkable, Degradable Polymeric
Carrier for Osteogenic Cell Populations. Part 1. Encapsulation of
Marrow Stromal Osteoblasts in Surface Crosslinked Gelatin
Microparticles, Biomaterials, 23, 4359-4371, 2002).
De forma breve, una solución de gelatina porcina en polvo en agua
destilada desionizada (ddH_{2}O), preparada por calentamiento a
95ºC, fue añadida gota a gota en aceite mineral conteniendo
concentraciones variables de ditiobis(succinimidilpropionato)
(DSP) como agente reticulante. Se formaron microesferas de gelatina
y se endurecieron por reticulación. Las micropartículas fueron
filtradas y lavadas con solución salina con tampón fosfato (PBS). La
concentración de gelatina en fase acuosa y la de DSP en la fase
mineral controlaron el contenido de agua en equilibrio de las
micropartículas. La velocidad de agitación controla las dimensiones
de las micropartículas. La distribución de tamaños de las
micropartículas y su morfología superficial se determinaron mediante
un Contador Coulter y SEM, respectivamente. El contenido de agua y
el grado de reticulación fue determinado por experimentos de
hinchado en equilibrio en PBS a 37ºC. Se utilizó el mismo
procedimiento para fabricar microesferas de colágeno excepto que el
colágeno se dispersó en ddH_{2}O a 4ºC por homogeneización (ver
Park y otros, Characterization of porous collagen/hyaluronic acid
scaffold modified by
1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)
carbodiimide cross-linking, Biomaterials, 23,
1205-1212, 2002).
Se sintetizaron micropartículas sintéticas de
Oligo(poli(etilen glicol)-fumarato)
(OPF) por polimerización por condensación de cloruro de fumarilo
(FC) con poli(etilén glicol) (PEG) (ver Jo y otros, Synthesis
and Characterization of Oligo(Poli(Ethylene Glycol)
Fumarate) Macromer, Macromolecules, 34, 2839-2844,
2001).
Se utilizó el siguiente procedimiento para
sintetizar micropartículas de OPF a partir de macromero de OPF por
polimerización por suspensión de radicales libres (ver Jabbari y
otros, Controlled Release of Plasmid DNA from Biodegradable
Oligo(poly (ethylene glycol) fumarate) Hydrogel Microspheres,
Proc. Ann. Meet. AlChE, abstract 305a, p. 141, 2002).
Las dimensiones de las micropartículas de OPF
son controladas por el peso molecular de PEG, magnitud de
reticulación, y contenido de agua de la fase acuosa. Se utilizaron
persulfato amónico (APS), tetrametiletilendiamina (TMED), y metilén
bisacrilamida (MBA) como iniciador, acelerador, y agente reticulante
respectivamente. La fase acuosa fue añadida gota a gota con
agitación a agente mineral que contenía 1,5 y 0,5% en peso de
sorbitán monoleato y polioxietilén sorbitanmonoleato,
respectivamente. La reacción de reticulación fue llevada a cabo a
40ºC con agitación y bajo atmósfera de nitrógeno durante 20
minutos.
Se prepara una estructura por polimerización de
radicales libres de poli(propilén fumarato) (PPF) con
gelatina, colágeno o micropartículas de OPF como generador de poros.
Se utilizaron benzoil peróxido y dimetil toluidina como iniciador de
radicales libres y acelerador, respectivamente. En un procedimiento
típico, 0,9 gramos de PPF y 0,36 gramos de
1-vinil-2-pirrolidinona
(NVP) como agente reticulante se mezclaron con 5 gramos de agente
generador de poros, correspondiendo a 80% por la porosidad
volumétrica. A continuación, se añadieron 50 \mul de solución
iniciadora y 40 \mul de solución aceleradora. La pasta resultante
fue transferida a un molde de Teflón® de 5 mm x 18 mm y se dejó
reticular durante 1 hora. El proceso de reticulación fue
caracterizado por reometría. La estructura de poros y la morfología
de los mismos fueron examinados por microscopio electrónico de
escaneado.
La figura 1 muestra una imagen de las
microesferas de gelatina con microesferas con dimensiones promedio
de 500 \mum y contenido de agua en equilibrio de 85%. Se
sintetizaron por los procedimientos anteriores microesferas
naturales y sintéticas de hidrogel con diámetros comprendidos entre
300-700 \mum y contenido de agua de 70 a 95%. El
tiempo de degradación se puede variar desde unos pocos días para la
gelatina y colágeno a unos pocos meses para microesferas sintéticas
de OPF. Una estructura de PPF compuesto fabricada con microesferas
de gelatina al 80% en volumen se muestra en la figura 1b. La
micrografía SEM de la figura 1c muestra los poros que quedan detrás
de la estructura de PPF después de la degradación de las
microesferas de gelatina en PBS durante 5 días. Estos resultados
muestran que, por lo menos una de las limitaciones de los cristales
de las sales como generador de poros, se puede superar por la
utilización de hidrogeles como generador de poros en la fabricación
de las estructuras porosas interconectadas.
Si bien la presente invención ha sido descrita
con bastante detalle haciendo referencia a ciertas realizaciones,
los técnicos en la materia apreciarán que la presente invención
puede ser llevada a la práctica por otras realizaciones distintas a
las que han sido presentadas a efectos ilustrativos pero no
limitativos. Por lo tanto, el objetivo de las reivindicaciones
adjuntas no se debe limitar a la descripción de las realizaciones
contenidas en la descripción.
Claims (28)
1. Composición para la fabricación de una
estructura porosa, cuya composición comprenda:
un polímero no saturado biodegradable;
un agente de reticulación; y
un generador de poros de micropartículas de
hidrogel biodegradable,
en la que las micropartículas de hidrogel
comprenden agua retenida.
2. Composición, según la reivindicación 1, en la
que:
el polímero insaturado biodegradable es
autorreticulable.
3. Composición, según la reivindicación 1, en la
que:
el agente de reticulación es un iniciador de
radicales libres.
4. Composición, según la reivindicación 1, en la
que:
el agente de reticulación comprende un iniciador
de radicales libres y un monómero capaz de polimerización por
adición.
5. Composición, según la reivindicación 1, en la
que:
las micropartículas de hidrogel comprenden un
colágeno, un derivado de colágeno o mezclas de los mismos.
6. Composición, según la reivindicación 1, en la
que:
las micropartículas de hidrogel comprenden
colágeno reticulado, un derivado de colágeno reticulado o mezclas
de los mismos.
7. Composición, según la reivindicación 1, en la
que:
las micropartículas de hidrogel comprenden un
polímero biodegradable sintético.
8. Composición, según la reivindicación 1, en la
que:
las micropartículas de hidrogel comprenden un
polímero biodegradable sintético reticulado.
9. Composición, según la reivindicación 1, en la
que:
las micropartículas de hidrogel comprenden
oligo(poli(etilén glicol)fumarato).
10. Composición, según la reivindicación 1, en
la que:
las micropartículas de hidrogel comprenden
oligo(poli(etilén glicol)fumarato).
11. Composición, según la reivindicación 1, en
la que:
las micropartículas de hidrogel tienen un
contenido de agua comprendido aproximadamente entre 20% y 99% en
volumen.
12. Composición, según la reivindicación 1, en
la que:
la composición es inyectable.
13. Composición, según la reivindicación 1, en
la que:
el polímero insaturado biodegradable es
seleccionado entre poli(propilén fumarato),
poli(\varepsilon-caprolactona-fumarato),
y mezclas y copolímeros de los mismos.
14. Composición, según la reivindicación 1, en
la que:
el polímero insaturado biodegradable comprende
poli(propilén fumarato).
15. Composición, según la reivindicación 1, en
la que:
las micropartículas de hidrogel tienen un
contenido de agua comprendido entre 70% y 95%.
16. Composición, según la reivindicación 1, que
comprende además uno o varios agentes bioactivos.
17. Composición, según la reivindicación 1, que
comprende además uno o varios agentes bioactivos seleccionados entre
enzimas, catalizadores orgánicos, ribozimas, organometálicos,
proteínas, glicoproteínas, péptidos, poli(aminoácidos),
anticuerpos, ácidos nucleicos, moléculas esteroidales, antibióticos,
antimicóticos, citocinas, factores de crecimiento, carbohidratos,
oleofóbicos, lípidos, matriz extracelular y/o sus componentes
individuales, productos farmacéuticos, y terapéuticos.
18. Composición, según la reivindicación 1, en
la que:
el polímero insaturado biodegradable es
autorreticulable, y
el agente reticulante es un iniciador de
radicales libres.
19. Composición, según la reivindicación 1, en
la que:
las micropartículas de hidrogel comprenden
colágeno reticulado.
20. Composición, según la reivindicación 1, en
la que:
las micropartículas de hidrogel comprenden
gelatina reticulada.
21. Composición, según la reivindicación 1, en
la que:
el polímero insaturado biodegradable comprende
poli(\varepsilon-caprolactona-fumarato)
autorreticulable,
el agente reticulante es un iniciador de
radicales libres, y la composición es inyectable.
22. Composición, según la reivindicación 1, en
la que:
las partículas de hidrogel tienen diámetros
comprendidos entre 1 y 1000 micras.
23. Estructura para regeneración de tejidos,
cuya estructura está preparada al permitir que cualquiera de las
composiciones de las reivindicaciones 1 a 22 reticulen en una
cavidad o molde.
24. Estructura, según la reivindicación 23, en
la que:
las micropartículas de hidrogel comprenden más
de 49% del volumen y hasta 99% del volumen de la estructura.
25. Estructura, según la reivindicación 24, en
la que:
fluido fisiológico sustituye el agua retenida
después de que la estructura ha sido situada dentro de una cavidad
de un cuerpo animal o humano o formada dentro de la misma.
26. Método para la fabricación de una estructura
para regeneración de tejidos, cuyo método comprende:
permitir que cualquiera de las composiciones de
las reivindicaciones 1 a 22 reticulen en una cavidad o molde.
27. Método, según la reivindicación 26, en el
que:
la cavidad se encuentra en el cuerpo de un
animal o un humano.
28. Método, según la reivindicación 27, en el
que:
fluido fisiológico sustituye el agua retenida
después de que la composición reticula en la cavidad.
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