ES2317905T3 - Polietilenos resistentes a la oxidacion y resistentes al desgaste para protesis articulares humanas y procedimientos para prepararlos. - Google Patents

Polietilenos resistentes a la oxidacion y resistentes al desgaste para protesis articulares humanas y procedimientos para prepararlos. Download PDF

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Fu-Wen Shen
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Abstract

Un procedimiento para mejorar la resistencia al desgaste y la resistencia a la oxidación de un implante compuesto por un polietileno de peso molecular ultra alto o un polietileno de alto peso molecular, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: (1) proporcionar un implante resistente a la oxidación; e (2) irradiar el implante resistente a la oxidación a una dosis de radiación superior a 4 Mrad pero inferior a aproximadamente 100 Mrad con el fin de reticular el implante para mejorar su resistencia al desgaste, sin fundir o recocer dicho implante resistente a la oxidación irradiado; en el que dicho implante resistente a la oxidación se mecaniza a partir de un polietileno resistente a la oxidación, y dicho polietileno resistente a la oxidación se prepara mezclando un antioxidante con el polvo de polietileno y fundiendo el polvo de polietileno para formar un polietileno resistente a la oxidación.

Description

Polietilenos resistentes a la oxidación y resistentes al desgaste para prótesis articulares humanas y procedimientos para prepararlos.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a polietilenos. Da a conocer procedimientos para potenciar la resistencia al desgaste de polietilenos sin inducir la degradación oxidativa, mediante reticulación de polietilenos resistentes a la oxidación. Los polietilenos dados a conocer en el presente documento son útiles para fabricar artículos tales como implantes médicos, por ejemplo, componentes de prótesis articulares tales como cotilos.
Antecedentes de la invención
El polietileno de peso molecular ultraalto (denominado más adelante en el presente documento "UHMWPE") se usa normalmente para fabricar articulaciones protésicas tales como prótesis articulares de cadera. Un modo convencional de fabricar implantes es mecanizarlos a partir de UHMWPE extruido o UHMWPE moldeado en bloque. Como alternativa, los implantes se moldean directamente a partir de UHMWPE. Los implantes se envasan después y a continuación se esterilizan con radiación, plasma gaseoso u óxido de etileno. Luego se venden los implantes envasados esterilizados y se extraen los implantes de sus envases cuando los cirujanos están listos para colocarlos en los cuerpos de los pacientes.
En los últimos años, se ha vuelto cada vez más evidente que el desgaste de los cotilos de UHMWPE en prótesis articulares de cadera introduce muchas partículas de desgaste microscópicas en los tejidos circundantes. La reacción a estas partículas incluye la inflamación y el deterioro de los tejidos, particularmente del hueso al que se ancla la prótesis. Finalmente, la prótesis llega a soltarse de manera dolorosa y debe sustituirse.
Al mejorar la resistencia al desgaste de la cavidad de UHMWPE y reducir de ese modo la tasa de producción de residuos de desgaste se ampliaría la vida útil de las prótesis articulares y permitiría que se usaran de manera satisfactoria en pacientes más jóvenes. Por consiguiente, se han propuesto numerosas modificaciones en las propiedades físicas de UHMWPE para mejorar su resistencia al desgaste.
También se sabe que los componentes de UHMWPE se someten a un aumento espontáneo después de la fabricación de la cristalinidad y a cambios en otras propiedades físicas. {Véase, por ejemplo, Rimnac, C. M., et al., J. Bone & Joint Surgery, 76- A (7): 1052-1056 (1994)}. Estos cambios se producen incluso en prótesis almacenadas (no implantadas) tras la esterilización con radiación gamma ("esterilización por radiación gamma") que se usa normalmente para la irradiación para esterilización. El patrón industrial para la dosis de esterilización gamma está entre 2,5 Mrad y 4 Mrad. Normalmente, se usa de 3 Mrad a 3,5 Mrad.
La radiación gamma inicia un proceso continuo de escisión de cadena, reticulación y oxidación o peroxidación que implica los radicales libres formados mediante la irradiación. Estos cambios degradativos pueden acelerarse mediante el ataque oxidativo del líquido sinovial que baña al implante. La oxidación debida al envejecimiento tras la irradiación de UHMWPE se ha asociado con la corrosión por picadura, delaminación y rotura en artroplastias totales de la cadera. (Walsh, H., et al., "Factors that Determine the Oxidation Resistance of Molded 1900: Is it the Resin or the Molding", Poster Session-Polyethylene, 46ª reunión anual, Orthopaedic Res. Soc., 12-15 de marzo de 2000, Orlando, Florida, EE.UU., página 543, primera frase. Denominado más adelante en el presente documento "Walsh, página 543, citado anteriormente"). Adicionalmente, muchos estudios han mostrado que la oxidación debida a la esterilización por irradiación gamma al aire libre de componentes de UHMWPE está asociada con la delaminación y la rotura de prótesis articulares de rodilla. {Mori, A., et al., "Mechanical Behavior of UHMWPE When Mixed with Vitamin E", División médica de Nakashima, Nakashima Propeller Co., Ltd., comunicado de prensa en la 47ª reunión anual, Orthopaedic Res. Soc., 25-28 de febrero de 2001, San Francisco, California, primera frase. Denominado más adelante en el presente documento "Mori, comunicado de prensa"}. En otra publicación, Mori et al., indican que: "Evidentemente, se reconoce ampliamente a través de numerosos proyectos de investigación que la mayor causa de desgaste sobre [UHMWPE], utilizado como la superficie de soporte en las prótesis articulares, es la degradación oxidativa tras la esterilización por irradiación de rayos \gamma en el aire". (Mori et al., "Effects of Manufacturing Method and Condition on UHMWPE Wear", Society for Biomaterials, Memoria Técnica Presentada del sexto Congreso Mundial de Biomateriales, página 1122, año 2000, primera frase. Denominado más adelante en el presente documento "Mori, página 1122, citado anteriormente").
Por consiguiente, varias empresas han modificado el procedimiento de esterilización por radiación gamma para mejorar la resistencia a la oxidación y por tanto, la resistencia al desgaste de los componentes de UHMWPE. Por ejemplo, en el caso de los cotilos de UHMWPE, esto ha implicado normalmente el envasado de los cotilos o bien en un gas inerte (por ejemplo, Stryker-Osteonics-Howmedica, Inc., Rutherford, Nueva Jersey, EE.UU.), en un vacío parcial (por ejemplo, Johnson & Johnson, Inc., New Brunswick, Nueva Jersey, EE.UU.) o bien con un eliminador de oxígeno (por ejemplo, Sulzer, Inc., Winterthur, Suiza) durante la esterilización por radiación gamma. Como alternativa, se utiliza plasma gaseoso u óxido de etileno para esterilizar el implante con el fin de evitar los radicales libres generados mediante esterilización por irradiación.
Además, en los últimos años, han existido informes de que algún UHMWPE puede ser particularmente resistente a la oxidación. Desde los años 70, Zimmer Inc. (Warsaw, Indiana, EE.UU.) ha estado produciendo un UHMWPE comúnmente conocido en la industria como "UHMWPE moldeado en forma de red" (también conocido como "UHMWPE moldeado directamente").
Walsh, H., et al., informaron de que "los componentes producidos mediante resina 1900 de moldeo directo son resistentes al envejecimiento tras la irradiación durante periodos de hasta 10 años". Además, estos dispositivos moldeados directamente tienen excelentes historiales y muestran incidencias extremadamente bajas de corrosión por picadura, delaminación y rotura'', y que "los componentes producidos mediante la resina 1900 de moldeo directo tienen una resistencia única a la oxidación". Los componentes mecanizados a partir de una barra 1900 extruida o una lámina 1900 moldeada por compresión no muestran la misma resistencia a la oxidación. También está claro a partir de la tabla 1 que la barra extruida y la lámina moldeada por compresión de la resina 4150 también son propensas del envejecimiento tras la irradiación... La tabla 2 muestra que o bien la resina 4150 o bien la 1990 de moldeo directo proporcionan un material resistente a la oxidación. Dado que la resina usada en la 4150 moldeada directamente era el mismo lote que la usada en las barras extruidas, la única diferencia entre las muestras era el procedimiento de fabricación''. (Columna izquierda, primera y segunda frases, y columna derecha, segundo y tercer párrafos de Walsh, página 543, citado anteriormente).
Puesto que la velocidad de oxidación es lenta y normalmente lleva 5 años de envejecimiento tras la irradiación (es decir, 5 años de envejecimiento en almacenamiento) para aumentar los valores de densidad por encima de 0,95 g/cc,
un indicador de la oxidación, Walsh et al informaron de un protocolo de envejecimiento acelerado para simular 5 años de envejecimiento en almacenamiento de UHMWPE. (Walsh, H. A., et al., "A True, Reproducible Accelerated Aging Protocol To Mimic 5 Year Shelf Aging of UHMWPE", Sesión de pósteres sobre polietileno, 46ª reunión anual, Orthopaedic Res. Soc., 12-15 de marzo de 2000, Orlando, Florida, EE.UU., página 542. Denominado más adelante en el presente documento "Walsh, página 542, citado anteriormente").
Walsh, página 542, citado anteriormente, notificó que muestras moldeadas directamente a partir de polvo de 4150HP para proporciona un módulo de 600-800 MPa no se oxidó, cuando se envejeció con sus protocolos de envejecimiento acelerado, en comparación con 4150HP extruida de referencia HSS/PolyHi Solidur/Ticona, que se mecanizó para dar lugar a muestras.
Por otro lado, Mori, página 1122, citado anteriormente, comparó muestras: (1) mecanizadas a partir de material en barras extruido por pistón de GUR 4150HP; (2) moldeadas directamente a medida a partir de resina GUR1150 y usando presión de compresión de 4,4 MPa (45 kgf/cm^{2}); y (3) moldeadas directamente a medida a partir de resina GUR1150 y usando presión de compresión de 19,6 MPa (200 kgf/cm^{2}). Mori et al., observaron que las muestras moldeadas por compresión directamente con presión de compresión de 4,4 MPa (45 kgf/cm^{2}) y muestras extruidas por pistón mostraron una oxidación altamente desarrollada en comparación con la muestra moldeada por compresión directamente a 19,6 MPa (200 kgf/cm^{2}). Por tanto, Mori et al., informaron de que: "Se dice generalmente que el UHMWPE moldeado por compresión directa proporciona una resistencia a la oxidación inesperada. Sin embargo, los resultados obtenidos a partir de este estudio revelan que suponiendo que se usó el procedimiento de moldeo por compresión directa, condiciones inadecuadas del procedimiento pudieron causar menos resistencia a la oxidación". (Mori, página 1122, citado anteriormente, primer párrafo en la sección de "Discusión").
En otro documento, Mori, A., et al., compararon dos grupos de muestras de UHMWPE preparadas a partir de: (1) moldeado directo a partir de polvo de UHMWPE (GUR1020, Ticona) a 10 MPa, y (2) moldeado directo a partir de una mezcla de polvo de GUR1020 y vitamina E, también a 10 MPa. Mori et al., entonces esterilizaron por gamma en aire (a 25 kGy que es equivalente a 2,5 Mrad) y entonces aplicaron técnicas de envejecimiento acelerado a ambos grupos. Mori et al informaron de que la adición de vitamina E al polvo de UHMWPE proporcionó una resistencia a la oxidación única y conservó las propiedades mecánicas iniciales. (Mori et al., "Mechanical Behavior of UHMWPE When Mixed with Vitamin E", Sesión de pósteres sobre polietileno, 47ª reunión anual, Orthopaedic Res. Soc., 25-28 de febrero de 2001, San Francisco, California, página 1017. Denominado más adelante en el presente documento "Mori, página 1017, citado anteriormente"). N. Tomita, un coautor de Mori página 1017, citado anteriormente, ha informado previamente de que sus muestras que contenían vitamina E irradiadas con gamma no demostraron ninguna formación de grietas subsuperficiales ni ninguna destrucción de tipo exfoliación. {Tomita, N., et al., "Prevention of Fatigue Cracks in Ultrahigh Molecular Weight Polyethylene Joint Components by the Addition of Vitamin E", J. Boomed Mater Res (Appl Biomater) 48: 474-478 (1999)}.
Mori et al enseñan que: "Recientemente, la práctica de reticulación de UHMWPE tras la irradiación con rayos gamma o haz de electrones se ha desarrollado para mejorar la resistencia a la oxidación. Sin embargo, el procedimiento de reticulación de UHMWPE es complejo y resulta difícil eliminar los radicales libres creados mediante la irradiación. Esto sugiere que la adición de vitamina E inocua es un procedimiento muy simple y extremadamente eficaz para evitar la degradación por oxidación y mantener la estabilidad del componente de UHMWPE en prótesis articulares". (Mori, 1017, citado anteriormente, párrafo que une las columnas izquierda y derecha. Véase también, Mori, comunicado de prensa, segunda y tercera últimas frases).
Los documentos WO 97/25793, US 5.753.182, US 5.414.049, US 5.721.334, WO 98/14223 y WO 98/01085 dan a conocer polietilenos empleados en el campo de implantes. Los artículos en Journal of Orthopaedic Research, volumen 17, 1999, páginas 157-167 y en AAOS Institucional Course Lectures, volumen 50, 2001, páginas 165-179 por Mekellop et al., dan a conocer información con respecto a artroplastias de cadera.
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Sumario de la invención
La presente invención presenta procedimientos para preparar y seleccionar polietilenos resistentes a la oxidación y resistentes al desgaste e implantes médicos fabricados a partir de los mismos. Preferiblemente, los implantes son componentes de articulaciones protésicas, por ejemplo, un componente de soporte de una prótesis articular de cadera, rodilla u otra. También se dan a conocer los implantes y los polietilenos resistentes a la oxidación y resistentes al desgaste resultantes. Por consiguiente, la presente invención proporciona el contenido según las reivindicaciones 1 a 20. Se definen realizaciones preferidas en la siguiente memoria descriptiva.
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Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra gráficamente los perfiles de oxidación de UHMWPE cristalizado extinguido y enfriado lentamente que se esterilizaron por radiación gamma en aire a una dosis promedio de 3,4 Mrad y se almacenaron posteriormente en aire a temperatura ambiente durante aproximadamente 6,5 años.
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Descripción detallada de la invención I. Elecciones de polietilenos
Las abreviaturas usadas en esta solicitud son las siguientes:
PE - - polietileno
UHMW - - peso molecular ultraalto
UHMWPE - - polietileno de peso molecular ultraalto
HMW - - alto peso molecular
HMWPE - - polietileno de alto peso molecular
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La presente invención se refiere a polietilenos en general, y preferiblemente a HMWPE y UHMWPE. Para facilitar la discusión, la siguiente discusión usa HMWPE y UHMWPE como ejemplos de un polietileno y no pretende limitar la invención a solamente HMWPE y UHMWPE. Esta invención también presenta artículos acabados (es decir, productos finales) compuestos por polietilenos. Ejemplos no limitantes de estos artículos acabados son implantes médicos. De nuevo, para facilitar la discusión, la siguiente discusión usa un cotilo como ejemplo no limitante de un implante médico y no pretende limitar la invención a solamente un cotilo.
Los polietilenos preferidos son polietileno de HMW (HMWPE) y polietileno de UHMW (UHMWPE). Los HMWPE tienen pesos moleculares que oscilan desde aproximadamente 10^{5} gramos por mol hasta justo por encima de 10^{6}. Los UHMWPE tienen pesos moleculares iguales a o superiores a 10^{6} gramos por mol, preferiblemente desde 10^{6} hasta aproximadamente 10^{7}. Los polietilenos son generalmente de entre aproximadamente 400.000 gramos por mol hasta aproximadamente 10.000.000.
Para los implantes, los polietilenos preferidos son aquéllos que son resistentes al desgaste y tienen resistencia excepcional a la degradación química. UHMWPE es el polietileno más preferido tal como se conoce por estas propiedades y se usa ampliamente en la actualidad para fabricar cotilos para las prótesis de cadera totales y componentes de otras artroplastias articulares. Ejemplos de UHMWPE son los que tienen un peso molecular que oscila desde aproximadamente 1 hasta 8 x 10^{6} gramos por mol, ejemplos de los cuales son: GUR 4150 o 4050 (Hoechst-Celanese Corporation, conocida ahora como Ticona, League City, Texas) con un peso molecular promedio en peso de 5 a 6 x 10^{6} gramos por mol; GUR 4130 con un peso molecular promedio en peso de 3 a 4 x 10^{6}; GUR 4120 o 4020 con un peso molecular promedio en peso de 3 a 4 x 10^{6}; RCH 1000 (Hoechst-Celanese Corp.) con un peso molecular promedio en peso de 4 x 10^{6} y HiFax 1900 de 2 a 4 x 10^{6} (HiMont, Elkton, Maryland).
Ticona es el mayor productor del mundo de UHMWPE de calidad para medicina. Históricamente, las empresas que fabrican implantes han usado polietilenos tales como HIFAX 1900, GUR 4020, GUR 4120 y GUR 4150 para preparar cotilos.
El UHMWPE está comercialmente disponible de dos formas, una con y otra sin estearato de calcio. Son ejemplos de UHMWPE con estearato de calcio GUR 4120, 4130, 4150 y RCH 1000. Son ejemplos de UHMWPE sin estearato de calcio GUR 1050 (también conocido como GUR 4050), 1020 (también conocido como GUR 4020) e HiFax 1900. Ambas formas de UHMWPE se encuentran dentro de la definición de "UHMWPE" tal como se usa en esta solicitud de patente. Para la nomenclatura y la discusión de los diferentes UHMWPE, su nomenclatura y fabricantes, véase Kurtz, S. M., et al., "Advances in the processing, sterilization, and crosslinking of ultra-high molecular weight polyethylene for total joint arthroplasty", Biomaterials 20: 1659-1688 (1999) (denominado más adelante en el presente documento "Kurtz, et al., citado anteriormente").
Los polietilenos pueden obtenerse generalmente de cualquier forma molida, morselizada o granulada que puede moldearse o extruirse para dar una pieza sólida más grande. De esta forma, los polietilenos están normalmente disponibles como "polvo de polietileno", "copos de polietileno" y "resina de polietileno" que son expresiones sinónimas. Para facilitar la discusión, la siguiente discusión usará la expresión "polvo de polietileno". Por tanto, un experto en la técnica sabría que, si lo desea, podría sustituir el "polvo de polietileno" tratado en esta solicitud (incluyendo sus reivindicaciones) por cualquier forma molida, morselizada o granulada de polietileno.
El "moldeo en forma de red" y el "moldeo directo" son expresiones sinónimas usadas en la técnica; como también lo son "moldeado en forma de red" y "moldeado directamente". Para facilitar la discusión, esta solicitud usará la expresión "moldeo directo" y "moldeado directamente". Algunos implantes de polietileno comercialmente disponibles se producen mediante moldeo directo; es decir, colocando el polvo de polietileno original en un molde y aplicando suficiente calor y presión para fundir el polvo para dar la conformación final del implante o casi la conformación final del implante de modo que sólo se necesita mecanizado de acabado mínimo para fabricar el implante.
Por el contrario, en lugar del moldeo directo, la mayor parte de los componentes de UHMWPE usados en las prótesis articulares a lo largo de las tres décadas pasadas se mecanizaron a partir de un material en barras extruido por pistón, o bien se mecanizaron a partir de bloques moldeados. Por tanto, la expresión "polietileno formado previamente", tal como "UHMWPE formado previamente", se usa en el presente documento para indicar UHMWPE que se usan como materiales de partida a partir de los cuales se mecanizan los implantes. Tales UHMWPE formados previamente se consolidan mediante extrusión por pistón (también conocidos como "UHMWPE extruidos por pistón"); y moldeo por compresión que se conoce también como moldeo en bloque de polvo de UHMWPE para dar barras, varillas, láminas, bloques, placas o similares ("UHMWPE moldeados en bloque"). Por tanto, ejemplos no limitantes de de tales UHMWPE formados previamente son: barra de UHMWPE extruida, láminas y bloques de UHMWPE moldeados por compresión.
La expresión "UHMWPE formado previamente de referencia" significa barras extruidas de UHMWPE convencionales y bloque moldeado de UHMWPE convencional.
La expresión "resistente a la oxidación" tal como se aplica a los polietilenos (que incluyen HMWPE y UHMWPE, tal como en "polietileno resistente a la oxidación", "HMWPE resistente al oxidación" y "UHMWPE resistente a la oxidación") significa un polietileno que es más resistente a la oxidación, por ejemplo, tal como se produce por los radicales libres que se inducen durante la irradiación con una fuente radiación gamma o un haz de electrones, que el UHMWPE formado previamente de referencia. El implante fabricado a partir de UHMWPE resistente a la oxidación también se denomina "implante resistente a la oxidación".
La revisión de los solicitantes de la técnica actual muestra que los que han desarrollado los polietilenos resistentes a la oxidación (tratados en "Antecedentes de la invención" anteriormente) han recomendado su uso en prótesis articulares principalmente por los motivos de que su resistencia a la oxidación da como resultado una menor degradación de sus propiedades mecánicas y/o una resistencia al desgaste cuando se esterilizan por irradiación gamma en el intervalo de 2,5 Mrad a 4 Mrad que es habitual en la industria. Sin embargo, los solicitantes saben que este procedimiento de fabricación no mejora la resistencia al desgaste con respecto a la de los implantes típicos esterilizados por radiación gamma del pasado, que es inaceptablemente alta en muchos pacientes, particularmente los pacientes más activos, más jóvenes, que someten a sus articulaciones a un número alto de ciclos de desgaste por año. Algunos de los que recomiendan UHMWPE resistente a la oxidación han criticado el uso de niveles elevados de reticulación por radiación para mejorar la resistencia al desgaste. Por ejemplo, Mori et al expusieron que: "Recientemente, la práctica de la reticulación de UHMWPE tras la irradiación por rayos gamma o haz de electrones se ha desarrollado para mejorar la resistencia a la oxidación. Sin embargo, el procedimiento de reticulación de UHMWPE es complejo y es difícil de eliminar los radicales libres creados mediante la irradiación. Se sugiere que la adición de vitamina E inocua es un procedimiento muy simple y extremadamente eficaz para evitar la degradación por oxidación y para mantener la estabilidad del componente de UHMWPE en prótesis articulares". (Mori, 1017, citado anteriormente, párrafo que une las columnas izquierda y derecha. Véase también, Mori, comunicado de prensa, segunda y tercera últimas
frases).
Por otro lado, se sabe que la reticulación de un polietileno mejora la resistencia al desgaste en implantes industriales. Los solicitantes sometieron a prueba lo siguiente: (1) cotilos reticulados químicamente producidos mezclando un peróxido con polvo de UHMWPE y después moldeando los cotilos directamente para obtener la conformación; (2) cotilos reticulados por radiación gamma producidos exponiendo material en barras de UHMWPE extruido convencional a radiación gamma a diversas dosis desde 3,3 hasta 100 Mrad, volviendo a fundir las barras para extinguir radicales libres residuales (es decir, para minimizar la oxidación a largo plazo), y después mecanizando los cotilos mediante técnicas convencionales. En pruebas simuladoras de articulación de la cadera que duran hasta 5 millones de ciclos, los dos tipos de cotilos reticulados mostraron una resistencia al desgaste drásticamente mejorada. McKellop, H., et al., "Development of An Extremely Wear-Resistant Ultra High Molecular Weight Polyethylene for Total Hip Replacements", J. Ortho. Res. Soc. 17: 157-167 (1999). Para una revisión de los procedimientos convencionales e industriales mediante los cuales se usa un haz de electrones o radiación gamma para irradiar material en barras de UHMWPE extruido convencional para aumentar su reticulación y por tanto la resistencia al desgaste, y después se vuelve a fundir o recocer el material en barras para extinguir radicales libres residuales (es decir, para minimizar la oxidación a largo plazo), y posteriormente se mecanizan los implantes a partir del material en barras, y diversos estudios que utilizan simulador de implantes, véase, por ejemplo, H. A. McKellop, "Bearing Surfaces in Total Hip Replacements: State de the Art and Future Developments", AAOS Instructional Course Lectures, 50: 165-179 (2001); y Kurtz et al., citado anteriormente; y McKellop, H., et al., "Development of An Extremely Wear-Resistant Ultra High Molecular Weight Polyethylene for Total Hip Replacements", J. Ortho. Res. Soc. 17: 157-167 (1999).
En la presente invención, los solicitantes reconocen que si se empieza con un polietileno resistente a la oxidación y se aumenta su resistencia al desgaste aumentando su nivel de reticulación por encima del generado mediante la dosis de radiación usada normalmente para esterilizar de manera convencional un implante (es decir, por encima del intervalo de 2,5 Mrad a 4 Mrad), entonces es posible producir un implante que tiene la alta resistencia a la oxidación deseada en combinación con una resistencia al desgaste mejorada, lo que hace que el implante sea particularmente adecuado para su uso en pacientes más jóvenes y más activos del que era aconsejable en el pasado. Por tanto, la presente invención proporciona un implante resistente a la oxidación y resistente al desgaste mediante la fabricación del implante a partir de un polietileno resistente a la oxidación, incluyendo conformarlo (tal como mecanizarlo) a partir de un polietileno formado previamente, o bien mediante moldeo directo; envasando dicho implante, preferiblemente en una atmósfera con bajo contenido en oxígeno y sometiendo el implante envasado a una dosis de radiación por encima del intervalo usado para la esterilización convencional con el fin de aumentar el nivel de reticulación y, de ese modo, mejorar la resistencia al desgaste por encima de la obtenida con la esterilización por radiación convencional. Por tanto, la presente invención proporciona un modo de producir implantes resistentes a la oxidación, materiales ortopédicos que comprenden polietilenos, y polietilenos que son más resistentes al desgaste que los polietilenos convencionales dados a conocer en las técnicas convencionales, tales como las descritas por los autores Mori et al., Tomita et al. y Walsh et al., citados anteriormente.
El procedimiento de la presente invención también es más fácil y más barato de llevar a cabo que los procedimientos convencionales:
En la presente invención, puesto que el polietileno se ha formado de una manera que lo hace altamente resistente a la oxidación, a pesar de la presencia de radicales libres, no se necesita fundir el polietileno durante o tras la reticulación por radiación (por ejemplo, mediante recocido o volviendo a fundir) con el fin de extinguir los radicales libres residuales, y simplificando de ese modo el procedimiento de fabricación. Además, en la presente invención, es posible usar componentes de polietileno moldeados directamente tales como implantes, lo que no es posible si se requiere volver a fundir o recocer el UHMWPE, puesto que puede producir la deformación excesiva de un implante. Además, puesto que el polietileno resistente a la oxidación sigue siendo resistente a la oxidación a pesar de la presencia de radicales libres, la presente invención también tiene la ventaja de permitir el uso de haz de electrones o radiación gamma para esterilizar el componente, en lugar de plasma gaseoso u óxido de etileno que se usa actualmente para evitar que se generen radicales libres mediante esterilización por irradiación. La capacidad de utilizar la esterilización por irradiación es una ventaja añadida puesto que el plasma gaseoso o el óxido de etileno puede no ser apropiado para algunos tipos modulares de implantes debido a la baja penetración del plasma o el óxido de etileno en las superficies de contacto entre los componentes del implante.
Otra ventaja de la invención es que la reticulación por irradiación del implante acabado para mejorar su resistencia al desgaste y la esterilización por irradiación pueden realizarse simultáneamente en una única etapa. Por tanto, los procedimientos de la presente invención son más simples y más económicos que los procedimientos convencionales.
Lo siguiente describe la invención en más detalle:
III. Polietilenos resistentes a la oxidación 1. Procedimiento A
Los solicitantes indican que existen publicaciones que reivindican que el moldeo directo de UHMWPE produce un artículo acabado de mayor resistencia a la oxidación que un artículo acabado mecanizado a partir de una barra extruida o un bloque moldeado. La mejora se debe a una temperatura y presión más uniformes aplicadas al artículo acabado durante el moldeo directo.
Este procedimiento se ejemplifica mediante el implante moldeado directamente resistente a la oxidación comercialmente disponible (comercialmente disponible de Zimmer, Inc., tratado en "Antecedentes de la invención", anteriormente).
Sin embargo, Mori página 1122 ha indicado que las muestras moldeadas directamente (usando una presión de 4,4 MPa (45 kgf/cm^{2})) eran menos resistentes a la oxidación que las muestras mecanizadas a partir de material en barras extruido con pistón convencional. Por otro lado, las muestras moldeadas directamente (usando una presión de 19,6 MPa (200 kgf/cm^{2})) eran más resistentes a la oxidación que las muestras mecanizadas a partir de material en barras extruido con pistón convencional. Por tanto, Mori et al., informaron de que: "se dice generalmente que UHMWPE moldeados por compresión directa proporcionan una resistencia a la oxidación inesperada. Sin embargo, los resultados obtenidos a partir de este estudio revelan que suponiendo que se usó el procedimiento de moldeo por compresión directo, las condiciones inadecuadas del procedimiento pudieron causar menos resistencia a la oxidación". (Mori página 1122, citado anteriormente, en la sección "Discusión").
En vista del interés expresado anteriormente en Mori página 1122, para la presente invención, el procedimiento A tiene preferiblemente la(s) modificación/modificaciones añadida(s) del procedimiento B, a continuación, con el fin de proporcionar las condiciones adecuadas para producir implantes resistentes a la oxidación. Los solicitantes también indican que debido al interés de Mori página 1122, un experto en la técnica debe aplicar los procedimientos de prueba rutinarios descritos en la sección "Procedimientos de selección y prueba", a continuación, para garantizar que obtiene su implante y polietileno resistente al desgaste y resistente a la oxidación deseados.
2. Procedimiento B
Este procedimiento B tiene cuatro aspectos, cada uno de los cuales representa una modificación. En el procedimiento B, cada uno de los aspectos puede aplicarse solo, o en combinación con uno o más de los otros aspectos, al polietileno procesado mediante extrusión, mediante moldeo en bloque o mediante moldeo directo con el fin de fabricar un implante o polietileno resistente a la oxidación. Por tanto, el procedimiento B podría aplicarse al procedimiento A y/o procedimiento C.
Procedimiento B: Aspecto 1
Los solicitantes se han dado cuenta de que añadir uno o más antioxidantes (por motivos económicos y de eficacia se prefiere un antioxidante), tales como los conocidos en las técnicas química, de polímero y biológica, haría que el polietileno fuera resistente a la oxidación. Los ejemplos no limitantes de antioxidantes convencionales que pueden usarse son vitamina A, vitamina C y vitamina E; y antioxidantes comunes usados para evitar o inhibir la oxidación del polímero, tales como, los miembros de las clases de fenoles, aminas aromáticas y sales y productos de condensación de aminas y aminofenoles con aldehídos, cetonas y tio-compuestos. Los ejemplos no limitantes de los miembros de las clases anteriores son parafenilendiaminas y diarilaminas.
Un ejemplo de la aplicación de este aspecto se encuentra en Mori et al y Tomita et al que usaron vitamina E para mejorar la resistencia a la oxidación de su UHMWPE. (Comunicado de prensa de Mori, Mori página 1122, Mori página 1017, y Tomita et al., J. Biomed Mater Res, citados anteriormente.)
Procedimiento B: Aspecto 2
Este aspecto trata de reducir o eliminar la cantidad de oxígeno presente en el polietileno después de fundirse (ya sea mediante extrusión, moldeo en bloque o moldeo directo, para dar, por ejemplo, una barra sólida, un bloque, una varilla, una lámina o un implante moldeado directamente) con el fin de reducir la cantidad de oxidación que se produce durante la irradiación y después. Esto puede realizarse, por ejemplo, colocando el polvo en un recipiente adecuado y haciendo que un gas inerte fluya a través del polvo con el fin de purgar el aire (que contiene oxígeno) que se mezcla con el polvo. Además, ya se haya purgado o no el polvo con el gas inerte, el recipiente puede presurizarse con un gas inerte y mantenerse a presión con el fin de forzar el gas inerte hacia el polvo, desplazando de ese modo el aire (que contiene oxígeno) del polvo. Además, ya se haya purgado y/o presurizado o no el polvo con el gas inerte, el recipiente puede evacuarse y mantenerse a vacío con el fin de extraer el oxígeno que se mezcla con el polvo y/o se absorbe en el polvo. Además, ya se hayan realizado o no una o más de las etapas previas, la fusión del polvo (ya sea mediante extrusión, moldeo en bloque o moldeo directo) puede realizarse en una atmósfera de bajo contenido en oxígeno, tal como una atmósfera de gas inerte, para minimizar el mezclado de aire (que contiene oxígeno) con el polietileno durante el proceso de fusión. Estos procedimientos generalmente no son exclusivos y son aditivos y reducirán el oxígeno presente en el polietileno después de fundirse de modo que el implante de polietileno será más resistente a la oxidación durante la irradiación, y durante el almacenamiento antes de su uso y durante su uso in vivo. Como alternativa, el implante o polietileno resultante puede almacenarse con un absorbente de oxígeno o en una cualquiera de las condiciones de bajo contenido en oxígeno, en lugar del almacenamiento en vacío o gas inerte.
Un ejemplo de la aplicación de este aspecto se encuentra en Sun et al., patente estadounidense 5.414.049, citado anteriormente que da a conocer: "Un implante médico compuesto por material polimérico que tiene una resistencia a la oxidación aumentada se forma mediante un procedimiento que incluye las etapas de colocar un polvo de resina en un recipiente sellado. Se elimina una parte sustancial del oxígeno del recipiente sellado mediante vacío, un absorbente de oxígeno o bien purgando con gas inerte. Entonces se vuelve a presurizar el recipiente con un gas tal como nitrógeno, argón, helio o neón de modo que puede ser posible un almacenamiento a largo plazo. En la utilización, la resina se transfiere a un dispositivo de formación que tanto funde como forma la resina en una atmósfera de contenido en oxígeno reducido para producir un material de partida polimérico tal como una varilla o un material en barras. Entonces se forma el implante médico a partir de este material de partida recocido y sellado en un envase hermético en una atmósfera de contenido en oxígeno reducido". (En la sección de "Resumen" de Sun et al., patente estadounidense 5.414.049).
Procedimiento B: Aspecto 3
Este aspecto funde el polvo de polietileno a una presión superior, una temperatura superior y/o durante un periodo de tiempo más largo que se usa convencionalmente con el fin de lograr una mejor fusión del polvo de polietileno, dado que se ha mostrado que la difusión de oxígeno en el polietileno se produce preferentemente a lo largo de los límites entre los copos o polvo de polietileno mal fundido o de manera incompleta. Véase, por ejemplo, Mori página 1122, citado anteriormente. En este aspecto del procedimiento B, la presión es preferiblemente de aproximadamente 10 MPa o superior, y más preferiblemente de aproximadamente 14 MPa o superior; la temperatura es preferiblemente de aproximadamente 175ºC o superior, y más preferiblemente de aproximadamente 200ºC o superior; el tiempo es preferiblemente de aproximadamente 30 minutos o más, y más preferiblemente de aproximadamente 1 hora o más.
Un ejemplo de la aplicación de este aspecto se encuentra en Mori página 1122, citado anteriormente, que mostró que las muestras moldeadas a medida directamente a partir de resina GUR1150 a elevada presión de compresión de 19,6 MPa (200 kgf/cm^{2}) tenían un índice de oxidación mejorado en comparación con las producidas a presión de compresión de 4,4 MPa (45 kgf/cm^{2}). Los solicitantes indican que 45 kgf/cm^{2} (aproximadamente 4,4 MPa) se encuentra en el extremo inferior del intervalo de presión de moldeo convencional y, de manera más importante,
200 kgf/cm^{2} (aproximadamente 19,6 MPa) es superior a la presión de moldeo convencional.
El uso de temperatura elevada, presión elevada y un periodo más largo para fundir el polietileno también se encuentra en las patentes estadounidenses 5.466.530 y 5.505.984 concedidas a England et al, tratadas en más detalle en el procedimiento C, a continuación.
Procedimiento B: Aspecto 4
Cuando se irradia un polietileno, la irradiación genera radicales libres. Los radicales libres que están presentes en las regiones amorfas se reticulan o se oxidan inmediatamente. Por tanto, si la irradiación se realiza en una atmósfera de bajo contenido en oxígeno, los radicales libres en las regiones amorfas tenderían a reticularse inmediatamente en lugar de oxidarse debido a la ausencia de oxígeno. Los radicales libres que no se han reticulado u oxidado tras la irradiación quedan retenidos principalmente en las regiones cristalinas del polietileno. Con el tiempo, estos radicales libres residuales migran hacia las regiones amorfas. Si el implante se retira de una atmósfera de bajo contenido en oxígeno tras la irradiación, estos radicales residuales pueden encontrar moléculas de oxígeno que se han difundido hacia las regiones amorfas, y puede producirse la oxidación. Por tanto, si existe un porcentaje inferior de polietileno cristalino, entonces existirán de manera proporcional menos radicales libres y, por tanto, menos oxidación a largo plazo.
Por tanto, el presente aspecto del procedimiento B trata de reducir el porcentaje de polietileno cristalino que a su vez reduce los radicales libres residuales en el polietileno tras la irradiación, y que a su vez reduce la oxidación a largo plazo. Un modo no limitante para reducir la cristalinidad de un polietileno es extinguir (es decir, enfriar rápidamente) un polietileno después de que se haya calentado y fundido, lo que da como resultado una cristalinidad inferior en el polietileno extinguido.
Un ejemplo de la aplicación de este aspecto se encuentra en el ejemplo 1, a continuación, en el que la muestra de UHMWPE fundida que se había moldeado a 170ºC y una presión de pistón de 7,5 MPa durante dos horas se retiró de la prensa y se enfrió muy rápidamente ("se extinguió") en un depósito de nitrógeno líquido.
Otro ejemplo de la aplicación de este aspecto se encuentra en Walsh página 543, citado anteriormente, que informa de que sus muestras de UHMWPE moldeadas directamente eran más resistentes a la oxidación que las muestras mecanizadas a partir de una barra extruida o una lámina moldeada por compresión. El moldeo directo de las muestras de UHMWPE se realizó a 8,1 MPa, 165ºC y una velocidad de enfriamiento superior a 175ºC por minuto ("extinción"). Walsh página 542, citado anteriormente, también informa de que las muestras moldeadas directamente a partir de polvo de UHMWPE 4150HP para proporcionar un módulo de 600-800 MPa, eran resistentes a la oxidación.
Burstein y Li, patente estadounidense número 5.721.334, "Process for Producing Ultra-High Molecular Weight Low Modulus Polyethylene Shaped Articles Via Controlled Pressure and Temperature and Compositions and Articles Produced Therefrom", se expidió el 24 de febrero de 1998. El coinventor de la patente (Stephen Li) también fue coautor con Walsh páginas 542 y 543, citado anteriormente. Esta patente indicó que los artículos de UHMWPE conformados preparados a partir de su procedimiento son útiles como superficie de soporte de articulaciones totales de rodilla, copas de prótesis articulares de la cadera y como otras conformaciones protésicas para sustituir otras articulaciones del cuerpo humano. De manera significativa, la patente no da a conocer que su procedimiento produzca UHMWPE resistente a la oxidación. Sin embargo, la patente da a conocer un procedimiento de moldeo directo de cinco etapas que contiene una etapa 5 de extinción. El procedimiento se describe tal como sigue: "1. Llenar un molde con UHMWPE en polvo; 2. Cubrir el molde con un pistón; 3. Elevar la temperatura del molde ... a la vez que se aplica simultáneamente una presión ... al molde y a su contenido; 4. Mantener la presión y temperatura ...; 5. Disminuir la temperatura de la pieza moldeada, completamente o bien en parte a una velocidad entre aproximadamente 4ºC y aproximadamente 175ºC/minuto, a la vez que se mantiene el molde a la presión de moldeo, a presión inferior a la presión de moldeo o bien sin presión aplicada externa. La disminución de la temperatura de la pieza moldeada puede lograrse enfriando la pieza directamente por contacto con un fluido de enfriamiento adecuado tal como agua o aire o bien enfriando el molde". (patente estadounidense 5.721.334, citada anteriormente, "Sumario de la invención", segundo párrafo.). Los solicitantes indican que la velocidad de extinción en la etapa 5 de la patente (de aproximadamente 175ºC/minuto) coincide con la de Walsh página 543, citado anteriormente (superior a 175ºC por minuto); y el módulo del artículo conformado de UHMWPE patentado (módulo elástico de aproximadamente 500 Mpa a aproximadamente 800 Mpa) coincide con el de Walsh página 542, citado anteriormente (módulo de 600-800 Mpa). En vista de lo anterior, los solicitantes creen que el procedimiento de la patente podría usarse para producir implantes de UHMWPE resistentes a la oxidación. Los detalles e intervalos preferidos de los parámetros para llevar a cabo el procedimiento se encuentran en la patente para permitir que un experto en la técnica produzca los implantes de UHMWPE. Un experto en la técnica podría aplicar los procedimientos de prueba rutinarios descritos en la sección "Procedimientos de prueba y selección", a continuación, para someter a prueba los implantes de UHMWPE producidos con el procedimiento patentado para determinar si son o no resistentes a la oxidación.
3. Procedimiento C
Los solicitantes también reconocen que si se moldea polvo de polietileno para obtener un tamaño menor que el tamaño convencional de bloques de UHWMPE, el polietileno moldeado pequeño tendrá una resistencia a la oxidación mejorada debido a una temperatura y presión más uniformes aplicadas al artículo acabado durante el moldeo directo. El polietileno moldeado pequeño es preferiblemente de aproximadamente 10,16 cm (4 pulgadas) de diámetro o menor, y más preferiblemente desde aproximadamente 1,27 cm (0,5 pulgadas) hasta aproximadamente 10,16 cm (4 pulgadas) de diámetro.
Un ejemplo de la aplicación del procedimiento C se encuentra en las patentes estadounidenses números 5.466.530, "Biocompatible Components Fabricated from A Substantially Consolidated Stock of Material" (expedida el 14 de noviembre de 1995) y 5.505.984,"Method for Forming Biocompatible Components Using An Isostatic Press" (expedida el 9 de abril de 1996), concedidas a England, et. al. Aun cuando las patentes no reconocen que sus procedimientos para producir un componente biocompatible de UHMWPE resistente al desgaste también producen un componente resistente a la oxidación, los solicitantes creen que sus procedimientos pueden producir componentes resistentes a la oxidación. Por tanto, el procedimiento de la patente puede aplicarse para producir implantes y los implantes pueden someterse a prueba según el procedimiento dado a conocer en la sección "Procedimientos de prueba y selección", a continuación, para seleccionar los implantes resistentes a la oxidación. La creencia de los solicitantes se basa en el hecho de que: (1) el procedimiento de la patente cumple los criterios del procedimiento C, en el presente documento, porque sus UHMWPE moldeados eran de tamaños menores, por ejemplo, de 3,81 cm (1,5 pulgadas) de diámetro a 10,16 cm (4 pulgadas) de diámetro, que el tamaño convencional de bloques moldeados de UHWMPE; y (2) su procedimiento (durante su etapa isostática en caliente) utiliza la temperatura y presión elevadas y un periodo más largo para fundir el UHMWPE que el propuesto en el procedimiento B de los solicitantes, aspecto 3, anteriormente.
El procedimiento de England et al. incluye alojar polvo de UHMWPE en un primer recipiente y someter el primer recipiente a un tratamiento de presión isostática en frío que forma un material consolidado de manera incompleta a partir del polvo. El material consolidado de manera incompleta se retira del primer recipiente y se coloca en un segundo recipiente que se sitúa entonces dentro de una prensa isostática en caliente y se somete a un tratamiento de presión isostática en caliente. El tratamiento de presión isostática en caliente forma el material consolidado de manera relativamente completa a partir del material consolidado de manera incompleta. El material consolidado de manera relativamente completa se mecaniza entonces para dar un implante. Con respecto al tamaño del material consolidado, la patente establece que: "Por ejemplo, diámetros menores del material consolidado de manera completa (por ejemplo, 3,81 cm (1 1/2 pulgadas) normalmente requieren menos tiempo para que se compacten completamente, mientras que diámetros mayores del material consolidado de manera completa, tales como 10,16 cm (4 pulgadas), normalmente requieren más tiempo para que se curen completamente". (Patente estadounidense 5.466.530, en "Descripción detallada de la realización preferida", párrafo 26). La prensa isostática en caliente funciona desde aproximadamente 185ºC (365ºF) hasta aproximadamente 215ºC (420ºF). Cuando la prensa isostática en caliente alcanza aproximadamente 185ºC (365ºF), la presión también aumenta a lo largo de un periodo de 1 a 2 horas hasta una presión preferiblemente entre aproximadamente 7.500 psi y aproximadamente 10.000 psi (es decir, entre aproximadamente 52 MPa y aproximadamente 69 MPa). Detalles adicional del procedimiento y los intervalos preferidos de los parámetros se encuentran en las patentes.
IV. Etapas de irradiación
El implante de polietileno resistente a la oxidación puede irradiarse usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica, pero modificados para aplicar la dosis de radiación dada a conocer en la presente invención. Los ejemplos no limitantes de procedimientos de irradiación convencionales se encuentran en las referencias citadas en esta solicitud. Para una reseña de los procedimientos de irradiación industriales y convencionales que se aplican a los implantes de polietileno, véase también H. A. McKellop, AAOS Instructional Course Lectures, 50: 165-179 (2001), citado anteriormente; y Kurtz et al., citado anteriormente.
Con el fin de minimizar la oxidación de la capa superficial del implante durante y tras la irradiación, el implante se envasa preferiblemente en una atmósfera de bajo contenido en oxígeno, por ejemplo, a vacío; en un gas inerte como nitrógeno, helio o argón; o con un eliminador de oxígeno. Pueden usarse procedimientos conocidos para tal envasado en una atmósfera de bajo contenido en oxígeno, tales como los utilizados por las empresas que se describieron en "Antecedentes de la invención", anteriormente.
Las etapas de irradiación para la reticulación e irradiación para la esterilización pueden realizarse por separado (si una precede a la otra). Sin embargo, por motivo de eficacia, preferiblemente el implante envasado se expone a una fuente de radiación que esteriliza y reticula simultáneamente el implante para mejorar su resistencia al desgaste. Puede utilizarse radiación convencional, ejemplos no limitantes de la cual son radiación gamma y radiación de haz de electrones. La radiación preferida es por radiación gamma. Tal como se trató anteriormente, pueden utilizarse procedimientos de irradiación convencionales, pero modificados para aplicar la dosis de radiación dada a conocer en la presente invención. Se ha informado de que cantidades comparables de reticulación de un polietileno, inducida por radiación gamma o radiación de haz de electrones, producían velocidades de desgaste bajas de manera comparable (para una reseña de los informes, véase por ejemplo, H. A. McKellop, "Bearing Surfaces in Total Hip Replacements: State of the Art and Future Developments", AAOS Instructional Course Lectures, 50: 165-179 (2001); y Kurtz et al., citado anteriormente).
Puesto que se sabe que la resistencia al desgaste de un polietileno se mejora con niveles crecientes de reticulación inducida por radiación, la dosis de radiación puede ser superior al intervalo de 2,5 Mrad a 4 Mrad que normalmente se utiliza simplemente para esterilizar un componente de polietileno.
La dosis de irradiación es preferiblemente desde aproximadamente 5 Mrad hasta aproximadamente 100 Mrad. En el caso de UHMWPE, la dosis de radiación es más preferiblemente desde aproximadamente 5 Mrad hasta aproximadamente 25 Mrad y lo más preferiblemente desde aproximadamente 5 Mrad hasta aproximadamente 10 Mrad. Este intervalo lo más preferible se basa en alcanzar un equilibrio razonable entre la resistencia al desgaste mejorada y la degradación mínima de otras propiedades físicas importantes. Estos intervalos pueden utilizarse como intervalos de partida para otros polietilenos, tal como se trata adicionalmente en la sección "V. PROCEDIMIENTOS DE PRUEBA Y SELECCIÓN", a continuación.
Por otro lado, si un usuario se ocupa principalmente de reducir el desgaste, y otras propiedades físicas son de interés secundario, entonces puede ser apropiada una dosis superior al intervalo lo más preferible estipulado anteriormente (por ejemplo, de 5 Mrad a 10 Mrad). Si el usuario se ocupa de las propiedades físicas y de equilibrarlas con la resistencia al desgaste, puede modificar la dosis de radiación según la enseñanza adicional a continuación. La dosis de radiación óptima se basa preferiblemente en la dosis recibida al nivel de la superficie de soporte en el producto
final.
En lugar de utilizar el intervalo anterior de dosis de radiación como criterio, puede determinarse la cantidad apropiada de reticulación basándose en el grado de hinchamiento, contenido en gel o peso molecular entre reticulaciones tras la irradiación. Esta alternativa se basa en los hallazgos del solicitante en el documento WO 98/01085, "Crosslinking of Polyethylene for Low Wear Using_Radiation and Thermal Treatment", del Orthopaedic Hospital et al., publicado el 15 de enero de 1998, y McKellop, H., et al., J. Ortho. Res. Soc. 17: 157-167 (1999), citado anteriormente, de que cotilos preparados a partir de UHMWPE que se encuentran dentro de un intervalo preferido de estos parámetros físicos tienen un desgaste reducido o no detectable. Los intervalos de estos parámetros físicos incluyen preferiblemente uno o más de los siguiente: un grado de hinchamiento de entre aproximadamente 1,7 hasta aproximadamente 3,6; un peso molecular entre reticulaciones entre aproximadamente 400 g/mol y aproximadamente 3.500 g/mol; y un contenido en gel entre aproximadamente el 95% y aproximadamente el 99%. Un producto final o polietileno preferido tiene una o más y preferiblemente todas las características anteriores.
Estos parámetros también pueden utilizarse como puntos de partida para aplicar el procedimiento (pero sin recocido o nueva fusión del documento WO 98/01085, citado anteriormente) descrito en el segundo aspecto de la invención en el documento WO 98/01085 para determinar la dosis radiación deseada para equilibrar la mejora de la resistencia al desgaste con otras propiedades físicas o químicas deseadas, tales como la resistencia o la rigidez del polietileno.
Las consideraciones anteriores se discuten adicionalmente en la siguiente sección.
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V. Procedimientos de prueba y selección
Los solicitantes reconocen que usuarios diferentes, tales como fabricantes de implantes de polietileno pueden tener diferentes criterios con respecto a la combinación aceptable de resistencia a la oxidación, resistencia al desgaste y otras propiedades mecánicas importantes (tales como resistencia a la fatiga) y estos criterios pueden diferir para diferentes tipos de implantes para un usuario o fabricante dado. No obstante, a partir de la discusión en el presente documento, un experto en la técnica que aplica la presente invención sabrá cómo utilizar las técnicas establecidas para medir la resistencia a la oxidación, la resistencia al desgaste y otras propiedades mecánicas para determinar si éstas cumplen sus criterios individuales.
Es decir, un experto en la técnica puede utilizar los procedimientos dados a conocer en la presente invención para preparar un polietileno candidato, o puede elegir un miembro de la clase de polietileno como candidato y aplica las siguientes pruebas rutinarias para seleccionar un polietileno de resistencia al desgaste y resistencia a la oxidación mejoradas y un implante fabricado a partir del mismo de la presente invención que cumpla sus características deseadas.
Lo siguiente presenta un ejemplo de las etapas de selección rutinarias que pueden usarse. Puede elegirse un miembro de la clase de polietileno como candidato ("polietileno sin modificar") o, si se desea modificar el polietileno ("polietileno modificado"), puede elegirse una o más de las etapas descritas anteriormente (en los procedimientos A, B y C, tratados anteriormente) para aumentar la resistencia a la oxidación del polietileno. Estas etapas son, para la mayor parte, no exclusivas y aditivas en su capacidad para mejorar la resistencia a la oxidación de polietileno. El polietileno (ya sea modificado o no modificado, tal como se desee) puede someterse a prueba de manera rutinaria para determinar su resistencia a la oxidación según procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, irradiando el polietileno hasta el nivel deseado de reticulación y entonces sometiéndolo a envejecimiento en almacenamiento, tal como se describe en el ejemplo 1, a continuación, o a envejecimiento acelerado mediante la exposición a temperatura elevada en aire (o, si se desea, oxígeno presurizado) durante un periodo de tiempo prolongado y entonces midiendo el nivel resultante de oxidación. Se conocen en la técnica procedimientos adecuados para el envejecimiento acelerado y se describen en, por ejemplo, Sanford, W. M. et al., "Accelerated oxidative aging testing of UHMWPE", Memoria Técnica Presentada de la 41º Reunión anual, Orthopaedic Res. Soc., página 119 (1995); Sun. D. C., et al., "A simple accelerated aging method for simulations of long-term oxidative effects in UHMWPE implants", 42º Reunión anual, Orthopaedic Res. Soc., página 493 (1996); y Walsh página 542, citado anteriormente.
La cantidad resultante de oxidación en el polietileno puede medirse, por ejemplo, cortando la muestra de polietileno para obtener segmentos y luego midiendo el nivel de oxidación en y por debajo de la superficie usando la espectroscopía de infrarrojos por transformada de Fourier, según se describe, por ejemplo, por Shen, F. W. et al., "Potential Errors In FTIR Measurement of Oxidación in Ultrahigh Molecular Weight Polyethylene Implants", J. Biomedical Materials Research, J. Applied Biomaterials, 48 (93), 203-210 (1999) o midiendo la densidad como función de la profundidad en la muestra, según se describe por Walsh páginas 542 y 543, citado anteriormente. Esto es conveniente en vista de la observación en Mori 1122, citado anteriormente, de que algún polietileno moldeado directamente puede no ser resistente a la oxidación.
Tal como se trató anteriormente, la resistencia al desgaste de UHMWPE aumenta con el aumento de la reticulación {véase, por ejemplo, McKellop, H., et al., J. Ortho. Res. Soc. 17: 157- 167 (1999), citado anteriormente}. Tal como se trató anteriormente, para la presente invención, la cantidad de radiación para la reticulación para UHMWPE puede ser desde aproximadamente 5 Mrad hasta aproximadamente 100 Mrad, preferiblemente desde aproximadamente 5 Mrad hasta aproximadamente 25 Mrad y lo más preferiblemente desde aproximadamente 5 Mrad hasta aproximadamente 10 Mrad. Por tanto, un experto en la técnica puede utilizar estos intervalos como punto de partida para su etapa de irradiación para UHMWPE. La relación cuantitativa entre el nivel de reticulación y la resistencia al desgaste puede ser diferente para los polietilenos distintos de UHMWPE y puede determinarse exponiendo el polietileno candidato a un intervalo de dosis de radiación, preferiblemente entre aproximadamente 5 Mrad y aproximadamente 100 Mrad, y realizando pruebas de desgaste adecuadas en cada uno para desarrollar una relación de dosis-desgaste.
Las pruebas de desgaste convencionales, tales como pruebas de suspensión de arena, de pin en disco y de simulador de implante, pueden usarse para someter a prueba la resistencia al desgaste de las muestras de polietileno. Preferiblemente, los implantes se moldean directamente a partir del polietileno o se mecanizan a partir del mismo, y puede determinarse la resistencia al desgaste como función del nivel de reticulación sometiendo los implantes a simulación de desgaste en laboratorio en un simulador adecuado para el implante particular que va a someterse a prueba. Por ejemplo, pueden utilizarse los numerosos simuladores convencionales conocidos. Por ejemplo, la superficie de soporte de un implante para una articulación de la cadera, tal como el implante de cotilo médico, puede someterse a prueba en los simuladores de cadera descritos en McKellop, H., et al., J. Ortho. Res. Soc. 17: 157-167 (1999), citado anteriormente. De manera similar, un simulador de rodilla se describe en DesJardins, J. B., et al., "The Use Of A Force-Control Dynamic Knee Simulator To Quantify The Mechanical Performance Of A Total Knee Replacement Design, During Functional Activity" J. Biomechanic 33 (10): 1231-1242 (2000). Para una reseña de simuladores que implican el estudio del desgaste y la oxidación, véase por ejemplo, Kurtz et al., citado anteriormente.
Además, puesto que la reticulación puede reducir otras propiedades mecánicas, tales como resistencia a la fractura, pueden desarrollarse relaciones de dosis-respuesta para estas propiedades también sometiendo muestras que se han reticulado hasta diversos niveles a pruebas establecidas apropiadas de las propiedades mecánicas específicas, que pueden encontrarse, por ejemplo, en las normas publicadas de la Sociedad Americana para Pruebas y Materiales (ASTM, American Society for Testing and Materiales).
Según se indicó anteriormente, los criterios para un equilibrio óptimo entre la resistencia a la oxidación, resistencia al desgaste y otras propiedades mecánicas pueden variar entre diferentes usuarios y fabricantes y entre tipos de implantes, tales como articulaciones de la cadera en comparación con articulaciones de la rodilla, para un usuario o fabricante dado. No obstante, los valores óptimos de los parámetros de preparación para fabricar un polietileno con cantidades adecuadas de resistencia a la oxidación, resistencia al desgaste y otras propiedades mecánicas pueden determinarse de manera rutinaria según se describió anteriormente, y puede minimizarse el número de muestras y pruebas requeridas mediante la aplicación de técnicas estadísticas de diseño de experimentos (DOE) establecidas.
Habiendo descrito la invención, los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar y apoyar la invención.
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Ejemplo 1
Oxidación de polietileno de peso molecular ultraalto irradiado por radiación gamma Procedimiento y Materiales
Se utilizó tal como se recibió el polvo original de UHMWPE de calidad médica, GUR 415 (Hoechst, Texas, EE.UU.), con un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 6 x 10^{6}. Se moldearon por compresión muestras según los siguientes procedimientos. Se colocó el polvo original de UHMWPE en un molde circular de 1 mm de espesor (5 centímetros de diámetro interno) entre dos placas de acero inoxidable que estaban cubiertas con una lámina de aluminio. Se calentó previamente la prensa hasta 170ºC y entonces se moldeó por compresión el UHMWPE durante dos horas a 170ºC y una presión de pistón de 7,5 MPa aplicada sobre el molde y el polietileno. Después de dos horas, se aumentó la presión hasta 15 MPa y se enfrió la muestra lentamente en la prensa hasta temperatura ambiente.
Como alternativa, para el UHMWPE cristalizado por extinción, se retiró de la prensa la muestra fundida que se había moldeado a 170ºC y una presión de pistón de 7,5 MPa durante dos horas y se enfrió muy rápidamente ("se extinguió") en un depósito de nitrógeno líquido. Se esterilizaron por radiación gamma las muestras en aire a temperatura ambiente hasta una dosis promedio de aproximadamente 3,4 Mrad.
Se analizaron las propiedades de UHMWPE antes e inmediatamente tras la esterilización por radiación gamma. Se almacenó un conjunto de muestras esterilizadas por radiación gamma sobre estante en aire ambiente durante aproximadamente 6,5 años.
Se analizaron las propiedades térmicas de UHMWPE con o sin esterilización por radiación gamma usando calorimetría diferencial de barrido. Se calentaron muestras que pesaban aproximadamente 6-9 mg desde 50ºC a 10ºC/min. en un calorímetro diferencial de barrido (Perkin-Elmer DSC-4) hasta 170ºC. Se identificó la temperatura de fusión a partir del pico de la endoterma de fusión. Se utilizó indio para la calibración de la temperatura y el calor de fusión. Se calculó el grado de cristalinidad como el calor de fusión de la muestra de UHMWPE dividido entre el de un cristal de polietileno ideal (292 J/g).
Se evaluó el grado de reticulación del UHMWPE irradiado a partir de las proporciones de hinchamiento de los materiales. Se cortó una lámina de aproximadamente 1 mm de espesor y que pesaba aproximadamente 0,4 gramos de las muestras irradiadas, y se extrajo la fracción sol llevándola a ebullición en p-xileno durante 72 horas, con un 0,5% en peso de antioxidante (2,6-di-t-butil-4-metilfenol) añadido para evitar la oxidación. Tras la extracción, se transfirió el gel a p-xileno fresco y se dejo que alcanzará el equilibrio a 120ºC durante 2 horas. Entonces se transfirió rápidamente el gel hinchado a un frasco tarado, cubierto y pesado. Se obtuvieron los datos como el promedio de las cinco mediciones. Entonces se empaparon las muestras en acetona y se secaron a 60ºC en un horno de vacío hasta peso constante. Se calculó la proporción de hinchamiento como el peso del gel hinchado dividido entre el del gel extraído secado y se determinó el contenido en gel a partir de la razón del peso de la muestra extraída secada con respecto a la no extraída inicial. Se utilizó la proporción de hinchamiento para calcular la densidad de cadena de red, el peso molecular promedio en número entre reticulaciones y la densidad de reticulación, según la teoría de Flory y Rehner {Shen et al., J. Polym. Sci., Polym. Phys., 34: 1063-1077 (1996)}.
Se evaluó la oxidación de UHMWPE esterilizado por radiación gamma envejecido en almacenamiento mediante espectroscopía de infrarrojos por transformada de Fourier (FTIR). Se insertaron segmentos del UHMWPE envejecido en almacenamiento en poli(metacrilato de metilo) (PMMA) y se microtomizaron para dar cortes de 200 micras de espesor. Las mediciones de oxidación se realizaron usando un FTIR de transmisión (Mattson Genesis II, Wisconsin, EE.UU.) montado con un microscopio (Spectra-Tech IR Plan, Spectra-Tech, Inc., Connecticut, EE.UU.). Las mediciones se realizaron usando una ventana de 0,1 x 0,1 milímetros, empezando en la superficie y desplazándose por todo el espesor en etapas de 100 micras, usando un total de 64 barridos a una resolución de 16 cm^{-1}. Se calculó la oxidación como la altura de la absorción de carbonilo a 1717 cm^{-1} dividida entre la altura del pico de referencia a 2022 cm^{-1}.
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Resultado y discusión
Las propiedades térmicas, la proporción de hinchamiento y el contenido en gel se muestran en la tabla 1.
1
Los perfiles de oxidación del UHMWPE esterilizado por radiación gamma envejecido en almacenamiento se muestran en la figura 1. Tal como se muestra en la figura 1, el UHMWPE extinguido mostró una resistencia a la oxidación mejorada, con una reducción de aproximadamente el 57% de la oxidación pico, en comparación con el UHMWPE enfriado lentamente.

Claims (20)

1. Un procedimiento para mejorar la resistencia al desgaste y la resistencia a la oxidación de un implante compuesto por un polietileno de peso molecular ultraalto o un polietileno de alto peso molecular, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
(1)
proporcionar un implante resistente a la oxidación; e
(2)
irradiar el implante resistente a la oxidación a una dosis de radiación superior a 4 Mrad pero inferior a aproximadamente 100 Mrad con el fin de reticular el implante para mejorar su resistencia al desgaste, sin fundir o recocer dicho implante resistente a la oxidación irradiado;
en el que dicho implante resistente a la oxidación se mecaniza a partir de un polietileno resistente a la oxidación, y dicho polietileno resistente a la oxidación se prepara mezclando un antioxidante con el polvo de polietileno y fundiendo el polvo de polietileno para formar un polietileno resistente a la oxidación.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho antioxidante se selecciona del grupo constituido por: vitamina A, vitamina C, vitamina E, parafenilendiaminas y diarilaminas.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que:
(a) se funde el polvo de polietileno y luego se enfría rápidamente para formar el polietileno resistente a la oxidación, y/o
(b) se funde el polvo de polietileno en un entorno con bajo contenido en oxígeno para formar el polietileno resistente a la oxidación.
4. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa de irradiación también esteriliza el implante.
5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la irradiación es mediante irradiación gamma o irradiación de haz de electrones.
6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la dosis de radiación es desde aproximadamente 5 Mrad hasta aproximadamente 100 Mrad.
7. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que la dosis de radiación es desde aproximadamente 5 Mrad hasta aproximadamente 25 Mrad.
8. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que la dosis de radiación es desde aproximadamente 5 Mrad hasta aproximadamente 10 Mrad.
9. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la dosis de radiación es desde por encima de 4 Mrad hasta aproximadamente 25 Mrad.
10. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho antioxidante es la vitamina E.
11. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la irradiación se realiza en un entorno con bajo contenido en oxígeno.
12. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el implante o el polietileno resistente a la oxidación se almacena con un absorbente de oxígeno, a vacío o en un gas inerte.
13. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el implante resistente a la oxidación se irradia con irradiación gamma.
14. Un implante resistente al desgaste preparado a partir de uno cualquiera de los procedimientos según las reivindicaciones 1 a 13.
15. El implante resistente al desgaste según la reivindicación 14, siendo el implante un componente de una articulación protésica.
16. El implante resistente al desgaste según la reivindicación 14, siendo el implante un componente de soporte de una articulación protésica de cadera o rodilla.
17. El implante resistente al desgaste según la reivindicación 14, siendo el implante un cotilo.
18. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el implante es un componente de una articulación protésica.
19. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el implante es un componente de soporte de una articulación protésica de cadera o rodilla.
20. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el implante es un cotilo.
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