ES2315868T3 - Utilizacion de un derivado de la fenotiazina para la prevencion y/o el tratamiento de la perdida de audicion. - Google Patents
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Abstract
Utilización de un derivado heterocíclico que responde a la fórmula: (Ver fórmula) en forma de diastereoisómeros o cualquier combinación de estas formas. en la que R representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C 1-C 6), arilalquilo o -C(O)R'' en el que R'' representa un radical heterocicloalquilo, alquilo (C1-C6), arilo o aralquilo; estando los radicales alquilo, arilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquilo (C 1-C 6), hidroxi, alcoxi (C 1-C 6), nitro, ciano, halógeno o -NR 1R 2; R1 y R2 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-C6), o bien R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo opcionalmente sustituido, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir y/o tratar la pérdida de la audición.
Description
\global\parskip0.960000\baselineskip
Utilización de un derivado de la fenotiazina
para la prevención y/o el tratamiento de la pérdida de audición.
La presente invención se refiere a la
utilización de un derivado de la fenotiazina que presenta una
actividad inhibidora de las calpaínas y una actividad limpiadora de
las formas reactivas del oxígeno (abreviado generalmente como ROS
por sus iniciales en inglés: "reactive oxygen species") para la
preparación de un medicamento destinado a prevenir y/o tratar la
pérdida de la audición. También se refiere a un producto que
comprende al menos dicho compuesto y una composición farmacéutica
que le contiene.
Entre las numerosas causas de la pérdida de
audición se pueden citar principalmente las enfermedades tales como
la meningitis o la otitis, las causas de orden genético, las
heridas, los tumores, las drogas, la administración de medicamentos
tales como algunos antibióticos, anticancerosos, agentes
anti-inflamatorios no esteroides, diuréticos,
ulcerosos o anticonvulsivos, la exposición prolongada a los
disolventes orgánicos aromáticos tales como el tolueno o el xileno,
el envejecimiento y la exposición al ruido. La presbiacusia (sordera
unida al envejecimiento), la exposición prolongada al ruido y la
administración de medicamentos son las principales causas de la
pérdida de audición.
En la actualidad se reconoce que algunos
antibióticos de la familia de los aminoglicósidos, como la
gentamicina y la tobramicina, que se usan en el tratamiento de
infecciones graves, son responsables de la sordera coclear. La
toxicidad frente a los aminósidos (aminoglicósidos tales como la
amicacina, la dibecacina, la gentamicina, la isepamicina, la
netilmicina, la espectinomicina y la tobramicina) se manifiesta en
primer lugar por una afección de la audición en las frecuencias
altas y al principio no es reconocida por el paciente. Solo
progresivamente, este se encontrará molesto. Desgraciadamente, a
menudo es irreversible.
El ruido que nos rodea disminuye nuestra
audición. La pérdida de la audición debida al ruido se produce
cuando las células ciliadas que transmiten el sonido hacia el oído
interno se deterioran y no pueden seguir mandando al nervio
auditivo enviar impulsos eléctricos al cerebro.
La intensidad del sonido y la duración de la
exposición son los dos principales factores que influyen en la
pérdida de audición. Aunque la reacción frente a la exposición al
ruido varía de una persona a otra, algunos hechos se pueden
establecer con certeza. Las investigaciones han demostrado que la
exposición prolongada a 85 decibelios (dB) o más provocará, a lo
largo del tiempo, una pérdida permanente de audición.
Las estadísticas europeas y norteamericanas
demuestran que 8 a 10% de la población sufre patologías de la
cóclea (sorderas, acúfenos). Teniendo en cuenta los niveles sonoros
emitidos en las discotecas, conciertos de música tecno y otros
aparatos portátiles con auriculares, se está constituyendo toda una
generación de sordos o con acúfenos. Por lo tanto, los problemas
relacionados con la edad (presbiacusia) que comienzan en la
actualidad a aproximadamente 60 años, podrían comenzar mucho más
pronto, es decir hacia los 35-40 años.
El problema de las patologías auditivas es que
se producen en la mayor parte por la pérdida de células sensoriales
y nerviosas en el oído interno (o cóclea). Y estas células, después
de una fase de desarrollo esencialmente intrauterina, no tienen la
capacidad de renovarse después de su última etapa de
diferenciación.
La pérdida progresiva del capital sensitivo y
nervioso del oído unida a las diferentes patologías cocleares
parece, incluso en la actualidad, fuera del alcance de cualquier
tratamiento.
La solicitud WO 02/40016 describe la utilización
de una asociación de inhibidores de la calpaína y de limpiadores de
las formas reactivas del oxígeno para el tratamiento de patologías
en las que están implicadas enzimas y/o estas especies radicálicas,
como la pérdida de audición.
La invención tiene por lo tanto como objetivo la
utilización de un derivado heterocíclico que responde a la fórmula
(I):
en forma de diastereoisómeros o
cualquier combinación de estas
formas,
en la que R representa el átomo de hidrógeno, un
radical alquilo (C_{1}-C_{6}), arilalquilo o
-C(O)R' en el que R' representa un radical
heterocicloalquilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo
o aralquilo;
\global\parskip1.000000\baselineskip
estando los radicales alquilo, arilo o
heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios
sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, halógeno o
-NR_{1}R_{2};
R_{1} y R_{2} representan,
independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
(C_{1}-C_{6}), o bien R_{1} y R_{2} forman
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo
opcionalmente sustituido,
para la preparación de un
medicamento destinado a prevenir y/o tratar la pérdida de la
audición.
En la presente solicitud, es necesario entender
por "traumatismo" un conjunto de lesiones locales que interesan
los tejidos y órganos, provocado por un agente exterior. En el caso
de un traumatismo acústico, el agente exterior es principalmente el
ruido.
Por alquilo (C_{1}-C_{6}) se
entiende un radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a
6 átomos de carbono, como por ejemplo, los radicales metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo
y ter-butilo, pentilo, neopentilo, isopentilo,
hexilo o isohexilo. Los radicales alcoxi
(C_{1}-C_{6}) pueden corresponder a los
radicales alquilo indicados anteriormente, como por ejemplo los
radicales metoxi, etoxi, propiloxi o isopropiloxi, pero igualmente
butoxi lineal, secundario o terciario. Los radicales
alquilcarbonilo pueden corresponder a los radicales alquilo
indicados anteriormente, como por ejemplo los radicales
metilcarbonil, etilcarbonil o propilcarbonil. Por átomo de halógeno
se entienden los átomos de flúor, de cloro, de bromo o de yodo.
Por arilo se entiende un sistema carbocíclico o
heterocíclico que comprende al menos un ciclo aromático,
denominándose un sistema heterocíclico cuando uno al menos de los
ciclos que lo componen comprende un heteroátomo (O, N ó S). Como
ejemplo de radical arilo carbocíclico se pueden citar el fenilo o el
naftilo. Como ejemplos de radical arilo heterocíclico (o
heteroarilo), se pueden citar el tienilo, furilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo,
oxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, benzotienilo,
benzofurilo e indolilo.
El término heterociclo (o heterocicloalquilo)
representa preferentemente un heterociclo mono o bicíclico,
saturado o insaturado, que comprende de 1 a 5 heteroátomos elegidos
entre O, S y N. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido
opcionalmente con un radical elegido entre: alquilo, arilo,
aralquilo y alquilcarbonilo. Como ejemplo de heterociclo saturado
se pueden citar: tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxetano,
oxepano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tietano,
pirrolidina, piperidina, azetidina, 1,3-dioxano,
1,3-dioxolano, 1,3-ditiolano,
1,3-ditiano, 1,3-oxatiolano,
1,3-oxazolidina, 1,3-imidazolidina o
1,3-tiazolidina. Como ejemplo de heterociclo
insaturado se pueden citar: dihidrotiofeno, dihidrofurano,
dihidropirrol, dihidroimidazol, dihidropirazol, dihidropiridina o
indolina.
Los radicales arilalquilo (o aralquilo) se
refieren a los radicales en los que los radicales arilo y alquilo
son respectivamente tales como se han definido anteriormente como
por ejemplo bencilo, fenetilo o naftilmetilo.
En el caso del radical de fórmula
-NR_{1}R_{2} en el que R_{1} y R_{2} forman junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo opcionalmente
sustituido, el heterociclo es preferentemente saturado y comprende
de 4 a 7 eslabones y de 1 a 3 heteroátomos incluyendo el átomo de
nitrógeno ya presente, eligiéndose los heteroátomos suplementarios
independientemente entre el grupo constituido por los átomos de O, N
y S. Dicho heterociclo puede ser, por ejemplo, el ciclo azetidina,
pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina.
Dicho heterociclo puede estar sustituido con uno o varios
sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre el grupo de
hidroxi, un radical alquilo, arilo, aralquilo o alcoxi o un átomo de
halógeno.
La invención tiene más particularmente como
objetivo una utilización tal como se ha definido anteriormente
caracterizada porque R representa -C(O)R' y
preferentemente R' representa un radical alquilo.
De forma muy preferente, el compuesto (I) se
caracteriza porque R representa
-C(O)-CH_{3}. Este último compuesto se
denominará en la parte siguiente de la presente memoria compuesto
(1).
La invención tiene más particularmente como
objetivo una utilización tal como se ha definido anteriormente
caracterizada porque R representa el hidrógeno.
De forma muy preferente también, el compuesto
(I) tal como se ha definido anteriormente tiene por fórmula:
y más particularmente una de las
fórmulas
siguientes:
De forma muy preferente también, el compuesto
(I) tal como se ha definido anteriormente tiene por fórmula:
y más particularmente una de las
fórmulas
siguientes:
Los compuestos tal como se han definido
anteriormente son nuevos agentes protectores que combinan efectos
antioxidantes y anticalpaínas y descritos en la solicitud WO
01/32654.
La presente invención tiene por lo tanto como
objetivo igualmente una utilización de un compuesto de fórmula (I)
tal como se ha definido anteriormente, en el pre- o
post-tratamiento con respecto al origen de la
pérdida de audición.
La presente invención tiene igualmente como
objetivo una utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se
ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento
destinado a prevenir y/o tratar la pérdida de audición como
consecuencia de la administración de otro medicamento.
Preferentemente el otro medicamento es un antibiótico tal como la
gentamicina, un anticanceroso tal como la cisplatina, un agente
anti-inflamatorio no esteroide tal como los
derivados del ácido salicílico o el ibuprofeno, un diurético tal
como la furosemida, un antiulceroso tal como la cimetidina o el
omeprazol o un agente anticonvulsivo tal como la carbamezepina o el
ácido valproico. De forma muy preferente, el otro medicamento es un
antibiótico y más particularmente la gentamicina.
La presente invención tiene igualmente como
objetivo una utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se
ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento
destinado a prevenir y/o tratar la pérdida de audición como
consecuencia de la presbiacusia.
La presente invención tiene igualmente como
objetivo una utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se
ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento
destinado a prevenir y/o tratar la pérdida de audición como
consecuencia de un traumatismo acústico.
Los compuestos según la invención se pueden usar
solos o asociados con al menos otra sustancia susceptible de
prevenir y/o tratar la pérdida de audición o bien de prevenir y/o
tratar cualquier patología asociada con la pérdida de audición,
elegida entre antioxidantes, inhibidores de las calpaínas tales como
la leupeptina o Neurodur, vasodilatadores periféricos tal como el
EGb 761®, agonistas o antagonistas del receptor NMDA e inhibidores
peptídicos de la c-Jun N-terminal
cinasa tal como el D-JNK-1.
La invención tiene también como objetivo la
utilización tal como se ha definido anteriormente, caracterizada
porque está asociada con al menos otra sustancia con actividad
farmacéutica elegida entre: antioxidantes, inhibidores de las
calpaínas, vasodilatadores periféricos, agonistas o antagonistas del
receptor NMDA e inhibidores peptídicos de la c-Jun
N-terminal cinasa.
Un compuesto de fórmula (I), y preferentemente
el compuesto (1) tal como se ha definido anteriormente, se puede
administrar en una dosis comprendida entre 50 y 500 \muM en
aplicación local. En el caso de un tratamiento local intracoclear
se puede administrar en una dosis comprendida entre 50 y 200 \muM.
En el caso de un tratamiento local extracoclear se puede
administrar en una dosis comprendida entre 200 y 500 \muM. Las
sustancias que se pueden asociar opcionalmente, conocidas en
farmacología, se administran en las dosis aconsejadas
habitualmente.
Los compuestos tales como se han definido
anteriormente así como las sustancias con actividad farmacéutica
con los que están asociados opcionalmente se pueden administrar por
las vías clásicas de administración tal como la oral,
intraperitoneal, subcutánea o intravenosa. Se pueden administrar
simultánea o separadamente, por vías de administración idénticas o
diferentes. Preferentemente el compuesto (I) tal como se ha definido
anteriormente se administra localmente por técnicas comúnmente
utilizadas en el tratamiento del oído interno, tales como los
microcatéteres, jeringas para inyección transtimpánica o tubos
equipados de mecha del tipo Silverstein Microwick^{TM}.
Igualmente se describe un producto que comprende
el derivado heterocíclico de fórmula (I) tal como se ha definido
anteriormente, en forma de diastereoisómeros o cualquier combinación
de estas formas, y al menos una sustancia con actividad
terapéutica, como producto de combinación para una utilización
simultánea, separada o extendida en el tiempo para prevenir y/o
tratar la pérdida de audición. Preferentemente se trata de un
producto tal como se ha definido anteriormente para prevenir y/o
tratar la pérdida de la audición, bien como consecuencia de la
administración de un medicamento, y más particularmente un
antibiótico, bien como consecuencia de la presbiacusia o bien como
consecuencia de un traumatismo acústico.
Por último se refiere, como medicamento, a un
producto tal como se ha definido anteriormente. En el caso de la
pérdida de audición como consecuencia de la administración de un
medicamento, este último es preferentemente un antibiótico y de
forma preferente la gentamicina.
Las sustancias con actividad farmacéutica que
están opcionalmente asociadas con él se administran por las vías de
administración previstas para estas sustancias en el campo
terapéutico considerado.
En el caso de la pérdida de audición debida a un
traumatismo acústico, la administración de un compuesto (I) tal
como se ha definido anteriormente se puede realizar algunos días
antes del traumatismo acústico, preferentemente 2 a 3 días antes
del traumatismo, y 24 horas después del traumatismo. Preferentemente
esta administración se realiza en las 7 primeras horas después del
traumatismo. También preferentemente, esta administración se puede
realizar en las 2 horas siguientes al traumatismo.
La invención tiene por lo tanto como objetivo la
utilización descrita anteriormente, caracterizada porque el
compuesto (1), en forma de diastereoisómeros o cualquier combinación
de estas formas, se administra en las 7 horas y preferentemente en
la hora después del traumatismo.
Los resultados que demuestran la eficacia
terapéutica del compuesto (1) sobre la recuperación funcional
después de un traumatismo acústico se presentan en la parte
experimental.
Los ejemplos siguientes se presentan para
ilustrar los procedimientos anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha demostrado que la gentamicina y otros
aminoglicósidos provocan un daño de las células ciliadas y una
pérdida de audición en humanos. Los peces Cebra presentan órganos
sensoriales en la superficie de su cuerpo denominados neuromastos.
En los peces, las células ciliadas neuromastos se pueden marcar con
DASPEI y este marcado refleja el número de células ciliadas. Estas
células ciliadas son similares estructural y funcionalmente a las
células ciliadas internas del oído humano.
En los peces Cebra el daño de las células
ciliadas se induce por la gentamicina. Para ensayar el efecto del
compuesto (1) sobre la protección de las células ciliadas dañadas
por la gentamicina, se ha administrado el compuesto (1) en
cotratamiento con gentamicina. A continuación se marcan y se
cuantifican las células ciliadas internas.
El estudio se realiza en peces de 5 días de edad
incubados con 1 \mug/ml de gentamicina durante 24 horas en
presencia o en ausencia del compuesto (1). Se realizan controles en
paralelo; vehículo solo (1% de DMSO; control positivo). Los peces
tratados con gentamicina son los controles negativos.
Se realiza la coloración DASPEI (yoduro de
2,4-dimetil-aminostiril-N-etilpiridinio)
para visualizar las células ciliadas in vivo (n = 5 por
grupo). Se usa análisis morfométrico para cuantificar la señal de
marcado de las células ciliadas. La señal de coloración DASPEI de
los controles positivos se ha definido como 100%.
Los resultados se presentan en la figura 1
(porcentaje de células ciliadas marcadas con DASPEI: control
positivo (Cebra-1% de DMSO); control negativo
(Cebra-1% de DMSO-gentamicina 1
\mug/ml) y efecto del producto (Cebra-1% de
DMSO-gentamicina-compuesto (1)).
Experimento realizado con 5 animales por grupo).
Estos resultados demuestran que:
- -
- la señal de coloración del control negativo representa 31,5 \pm 4,2% de la señal control, es decir una pérdida de 68,5 \pm 4,9% de las células ciliadas como consecuencia del tratamiento con gentamicina.
- -
- la señal de coloración de los animales tratados con gentamicina y el compuesto (1) representa 65,2 \pm 4,4% de la señal control, es decir una protección muy significativa de 48,7 \pm 2,63% de las células ciliadas dañadas por el tratamiento con la gentamicina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata de estudiar en conejillos de Indias los
efectos protectores con pre- o post-tratamiento del
compuesto (1), sobre la protección de las células ciliadas del oído
interno por una parte y la recuperación funcional auditiva por otra
parte, como consecuencia de una pérdida de audición inducida por
trauma acústico. Se ha administrado el compuesto (1) por vía local
"intra- y extra-coclear" de forma que se
aproxime a su utilización en clínica quirúrgica humana.
La recuperación funcional obtenida gracias a
este nuevo agente protector se ha cuantificado mediante un ensayo
funcional que es una medida del audiograma de los animales. Este
audiograma se ha realizado mediante el registro de la actividad del
potencial de acción compuesto del nervio auditivo. Los audiogramas
se registran antes y después del traumatismo acústico. Estos datos
funcionales se completan por análisis en microscopio electrónico de
barrido por un estudio de las pérdidas celulares a lo largo de la
espiral coclear así como el efecto del compuesto (1).
Todos los experimentos se realizan en conejillos
de Indias; cada experimento se realiza siguiendo un esquema
similar.
El esquema general de una fase experimental es
el siguiente:
- -
- Los animales se anestesian mediante una inyección intramuscular de una mezcla de Rompun® al 2% (3 mg/kg) + Zolutil® (40 mg/kg). Esta anestesia presenta la ventaja de disiparse rápidamente y se puede mantener varias horas mediante una inyección regular (cada 2 horas) de un tercio de la dosis inicial.
- -
- La colocación de los electrodos y de la minibomba se realiza según la figura 2.
La aproximación a la cóclea se realiza mediante
un acceso dorsal. Después de rasurar y limpiar el cuero cabelludo
se realiza una incisión de 2 cm detrás del pabellón auricular. Se
retira la parótida y los planos musculares que recubren la ampolla
timpánica. Después de secado y limpiado, se perfora el hueso a
nivel de su pared superior bajo la emergencia del nervio facial. A
continuación se introduce el electrodo activo (hilo de platino de
0,13 mm de diámetro, envoltura de teflón) en la ampolla y se pone en
contacto la membrana de la ventana redonda bajo control de un
microscopio operatorio (WILD M650). Después de registrar los
umbrales audiométricos, se fresa manualmente un pequeño agujero de
0,2 mm de diámetro en el contorno basal de la rampa timpánica justo
por debajo de la ventana redonda.
Una pipeta de vidrio (0,1 mm de diámetro en la
punta) conectada a la microbomba por un catéter se inserta en la
cóclea mediante un segundo micromanipulador. La ampolla timpánica,
incluyendo el electrodo de registro y la pipeta de perfusión, se
cierra con resina dental.
Se desliza la microbomba bajo la piel del
animal, se tintan los planos musculares y cutáneos con Betadine®,
se suturan con hilo reabsorbible y se recubren con un disolución
antibiótica (Rifocine 5P100®).
A continuación se realiza una segunda incisión
de aproximadamente 1,5 cm sobre el vértice con el fin de fijar un
conector (connectral, ref.: 8/45-05.050.000) sobre
el cráneo del animal. Después de haber raspado el periostilo del
hueso, esta zona se seca cuidadosamente, se tinta con nitrato de
plata y luego se recubre con una película de cianolita.
Los electrodos (activo y de referencia) se
deslizan bajo la piel hasta el conector sobre el que están soldados.
El conector se fija entonces sobre el cráneo con resina dental.
Las estimulaciones sonoras se producirán
mediante dos sintetizadores Hewlett-Packard (HP 3314
A y HP 8904 A) y se liberan en campo libre mediante un altavoz
(JBL 075) situado a 10 cm de la oreja. La calibración del sistema
acústico se realiza en un oído artificial usando un micrófono de 1/2
pulgada (tipo 4134, Bruel y Kjaer) y un amplificador de medida
(tipo 2606) que permite leer directamente el nivel sonoro en
decibelios SPL (dB SPL, referencia: 2,10^{-5} Pa). Con el fin de
visualizar las señales acústicas, la salida del amplificador de
medida se conecta con un osciloscopio. Los animales se exponen a un
sonido de 6 kHz, a 120 dB SPL durante 30 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los potenciales cocleares registrados a partir
del electrodo implantado en la cóclea a través del conector fijado
sobre la cabeza del animal se amplifican (ganancia 1000) y se
filtran (32 Hz-3200 Hz) mediante un preamplificador
y un amplificador diferencial del tipo GRASS P 511 K. La traza
directa se visualiza en un osciloscopio (Tektronix tipo 513). Esta
señal se promedia (256 pasos) para reducir el ruido de fondo y se
almacena en un ordenador PC 486, 66 megahertzios
(Hewlett-Packard-Vectra 05/65). El
criterio de umbral se define como el que tiene un valor en dB SPL
necesario para provocar una respuesta medible (> 2 \muV). Dos
electrodos situados en contacto con la cóclea (ventana redonda)
permiten registrar los potenciales cocleares y realizar los
audiogramas de cada oído. Los umbrales audiométricos se registran
20 minutos después del traumatismo sonoro y cotidianamente durante
un
mes.
mes.
\vskip1.000000\baselineskip
La escisión de un sustrato específico de la
calpaína, la fodrina, se cuantifica para determinar la activación
de la enzima calpaína después de un trauma acústico. La calpaína
escinde la fodrina de 240 KD para formar un producto de degradación
de 150 KD. Se realiza un doble marcado con un anticuerpo policlonal
específico del fragmento de 150 KD y un anticuerpo anticalbindina
que permite identificar las células ciliadas. Se visualiza la
fluorescencia mediante un microscopio confocal.
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar la naturaleza de la muerte
celular se cuantifica la fragmentación del ADN de las células de la
cóclea por el método TUNEL.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determina la integridad de la cóclea por
inmunocitoquímica usando un anticuerpo
anti-citocromo C. En las células sanas, el
citocromo C se localiza en las mitocondrias. Después de un trauma
acústico, el citocromo C se difunde y se distribuye en el
citoplasma.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
1
Una minibomba osmótica, colocada bajo la piel,
libera el compuesto (1).
En la cóclea los animales padecen un traumatismo
sonoro mediante un catéter (perfusión intracoclear), dos días
después de la implantación de la minibomba.
Este experimento se realiza en 7 animales y
luego en 30 animales para la dosis de respuesta.
El compuesto (1) se aplica directamente en la
cóclea (perfusión coclear) mediante una minibomba osmótica (caudal
de \mul/h, volumen de 200 \mul, duración de la infusión 7 días)
implantada de forma estable en la cóclea 2 días antes del
traumatismo. Esta técnica permite determinar el efecto protector del
compuesto (1), a la dosis de 100 \muM, frente a las pérdidas
celulares a lo largo de la espiral de la cóclea inducida por el
traumatismo, así como la recuperación funcional de la audición.
Después un efecto de dosis del producto permite determinar la dosis
eficaz que permite conservar el 50% de la audición.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (1) a la concentración de 100
\muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Cinco días después de un traumatismo de 120 dB
de una duración de 30 minutos, la medida de los audiogramas permite
demostrar la eficacia del compuesto (1); este producto permite
recuperar el 100% de la audición (figura 3) cuando se administra
por perfusión a 100 \muM, 2 días antes de este traumatismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de evaluación electrofisiológica
(audiograma), 30 días después del trauma acústico, se extirpan las
cócleas de los animales y se preparan para la microscopía
electrónica.
Las pérdidas celulares se determinan mediante un
recuento de los mechones ciliares en el microscopio de barrido. Se
buscan datos cualitativos procediendo a observaciones de
engrosamientos grandes de la superficie de los órganos de
Corti.
Después de un traumatismo de 120 db de una
duración de 30 minutos, las células ciliadas internas se destruyen
así como una parte de las tres líneas de células ciliadas externas.
La histología de estas células permite demostrar la eficacia del
compuesto (1). Este producto permite proteger al 100% de las células
ciliadas internas y una gran parte de las células ciliadas externas
cuando se administra por perfusión a 100 \muM, 2 días antes de
este traumatismo (figura 4: datos histológicos; Foto A: trauma
acústico; Foto B: compuesto (1) + trauma acústico; I = células
ciliadas internas; O = células ciliadas externas).
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha determinado la activación de la enzima
calpaína mediante la cuantificación de la degradación de un sustrato
específico de la enzima, la fodrina, en un fragmento de 150 KD.
Esta escisión de la fodrina no se ha detectado
nunca en las células de la cóclea en los testigos.
Después de un trauma acústico, el marcado
inmunológico del fragmento de 150 KD, que proviene de la escisión
de la fodrina debido a la activación de la enzima calpaína, es
visible en las células externas de la cóclea gracias al marcado con
anticuerpos anti-FBDP (por sus iniciales en inglés:
"Fodrine Breakdown products", fluorescencia verde; figura 5A:
48 horas después del trauma acústico). Esta activación de la
actividad de la calpaína después de un trauma acústico está
asociada con una pérdida de las células de la cóclea visualizada por
la ausencia de marcado por anticuerpos
anti-calbindina que permite identificar las células
ciliadas intactas.
La aplicación local de 100 \muM del compuesto
(1) inhibidor de la activación de la calpaína y antioxidante,
previene la escisión de la fodrina por la enzima calpaína en las
células de la cóclea expuestas al trauma acústico. Esta ausencia de
marcado fluorescente verde, y por lo tanto de la no degradación del
sustrato específico de la calpaína, está asociada con una
protección de las células de la cóclea (marcado con anticuerpos
anti-calbindina; figura 5B).
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar la naturaleza de la muerte de
las células de la cóclea inducida después de un trauma acústico, se
realiza la fragmentación del ADN (cuantificada por el método TUNEL)
en animales que han padecido un trauma acústico. El efecto del
compuesto (1) se ensaya sobre este parámetro para determinar su
implicación sobre este mecanismo de muerte celular vía
apóptosis.
No se ha observado ninguna célula "TUNEL
positivo" en las cócleas obtenidas a partir de animales control
no expuestos al ruido.
Las cócleas expuestas a un trauma acústico tiene
núcleos celulares TUNEL positivos en la región del órgano de Corti
(figura 6A: 48 horas después del trauma acústico). Los núcleos
marcados se localizan en la región superior del órgano de Corti.
Por lo tanto parece que los núcleos marcados pertenecen a las
células ciliadas más que a las células de soporte. Numerosos
núcleos marcados son visibles desde una hora después del trauma
acústico y este marcado es aún visible 4 días después del trauma
acústico. La muerte celular de las células ciliadas como
consecuencia de un trauma acústico se obtiene por lo tanto mediante
un mecanismo de apóptisis asociado a una fragmentación del ADN.
La aplicación local de 100 \muM del compuesto
(1), inhibidor de la activación de la calpaína y antioxidante,
previene el marcado de los núcleos de las células ciliadas (método
TUNEL, figura 6B: compuesto (1) - 48 horas después del trauma
acústico). El compuesto (1) suprime la muerte celular por apóptosis
inducida por un trauma acústico.
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar la pérdida de integridad de las
células ciliadas después de un trauma acústico, se realiza la
difusión del citocromo C, medida mediante la utilización de un
anticuerpo anticitocromo C, en animales que hayan padecido un
trauma acústico.
El compuesto (1) se ensaya a partir de la
liberación del citocromo C desde el compartimento mitocondrial hacia
el compartimento citoplasmático para determinar su efecto sobre la
pérdida de integridad de las células ciliadas después de un trauma
acústico.
En las cócleas obtenidas a partir de los
animales control no expuestas al ruido el citocromo C se localiza
en las mitocondrias.
Las cócleas expuestas a un trauma acústico
presentan un marcado del citocromo C difuso y distribuido en el
citoplasma (figura 7 A).
La aplicación local de 100 \muM del compuesto
(1), inhibidor de la activación de la calpaína y antioxidante,
previene la dispersión del citocromo C de las mitocondrias hacia el
citoplasma de la células ciliadas expuestas al trauma acústico y
por lo tanto mantiene la integridad de las células (figura 7 B).
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto protector del compuesto (1) ha sido
evaluado haciendo variar la dosis con el fin de definir una dosis
eficaz que permita recuperar un 50% de la audición perdida
(DE_{50}). Se han usado 5 grupos de animales, entre ellos lo que
han recibido perilinfa artificial sola y los que han recibido 1, 3,
10, 33 y 100 \muM del compuesto (1), es decir 30
animales.
animales.
Cinco días después de un traumatismo de 120 db
de una duración de 30 minutos, la medida de los audiogramas permite
determinar la dosis eficaz del compuesto (1) (DE_{50}= 3,61
\muM) que permite recuperar 50% de la audición perdida después
del traumatismo (figura 8).
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
2
Estudios preliminares han demostrado que la
cocleostomía realizada después de la exposición agravaba los efectos
traumáticos del sonido. Haciendo esto los animales implantados
después del traumatismo se recuperaban menos bien que los animales
no implantados. Para eliminar el traumatismo unido a la
cocleostomías, se ha puesto a punto un método no traumático
aplicando directamente el compuesto sobre la ventana redonda
(extracoclear).
Se implanta una minibomba osmótica bajo la piel
que libera el compuesto (1) en la cóclea a través de un catéter
(perfusión extracoclear), 30 minutos o 1, 3, 6, 12 ó 24 horas
después del traumatismo sonoro padecido por los animales.
Este experimento se realiza en 30 animales.
El compuesto (1) se aplica 48 horas o 1, 3, 6,
12 ó 24 horas después del traumatismo en el oído medio (perfusión
extracoclear) mediante una minibomba osmótica (caudal de 1 \mul/h,
volumen de 200 \mul, duración de difusión 7 días). Esta minibomba
se implanta de forma estable en el oído medio y difunde el producto
directamente sobre la ventana redonda.
Estos experimentos permiten determinar la
ventana terapéutica del compuesto (1) (VT), es decir el tiempo
máximo al que el compuesto (1) se puede suministrar después de un
traumatismo y que presenta un efecto protector. Igualmente se
determina el tiempo eficaz que permite recuperar 50% de la audición
perdida después del traumatismo (TE_{50}). Esta técnica permite
igualmente determinar un mes después del trauma acústico el efecto
protector del compuesto (1), a la dosis de 300 \muM, frente a las
pérdidas celulares a lo largo de la espiral de la cóclea inducida
por el
traumatismo.
traumatismo.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (1) a la concentración de 300
\muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Una hora después del traumatismo, el compuesto
(1) preserva 90% de la audición. El tiempo al que se puede dar el
compuesto (1) después del traumatismo preservando a la vez el 50% de
la audición se determina entre las 6 y 7 horas. La ventana
terapéutica del compuesto (1) es de 24 horas después de un
traumatismo acústico de 120 db de una duración de 30 minutos. Es
decir que el compuesto (1) en este modelo es activo en las primeras
24 horas después del trauma acústico (cf. figura 9: Audiogramas
efectuados 10 días después de un trauma sonoro).
\vskip1.000000\baselineskip
La perfusión extracoclear de 300 \muM del
compuesto (1) iniciada seis horas después del trauma acústico
protege todavía una gran parte de las células ciliadas un mes
después del trauma acústico. En efecto, solo 32% de las células
ciliadas internas y 18% de las células ciliadas externas están
ausentes en la zona lesionada por el trauma acústico en comparación
con el lado contralateral expuesto al ruido pero sin tratar con el
compuesto (1) en el que 86% de las células ciliadas internas y 62%
de las células ciliadas externas están ausentes en la zona
lesionada por el trauma acústico.
Claims (21)
1. Utilización de un derivado heterocíclico que
responde a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en forma de diastereoisómeros o
cualquier combinación de estas
formas.
en la que R representa el átomo de hidrógeno, un
radical alquilo (C_{1}-C_{6}), arilalquilo o
-C(O)R' en el que R' representa un radical
heterocicloalquilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo
o aralquilo;
estando los radicales alquilo, arilo o
heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o varios
sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano, halógeno o
-NR_{1}R_{2};
R_{1} y R_{2} representan,
independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
(C_{1}-C_{6}), o bien R_{1} y R_{2} forman
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo
opcionalmente sustituido,
para la preparación de un
medicamento destinado a prevenir y/o tratar la pérdida de la
audición.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa -C(O)R'.
3. Utilización según la reivindicación 2,
caracterizada porque R representa un radical alquilo.
4. Utilización según la reivindicación 3,
caracterizada porque R representa
-C(O)-CH_{3}.
5. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque R representa el hidrógeno.
6. Utilización según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizada porque el compuesto (I) tiene por
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. Utilización según la reivindicación 6,
caracterizada porque el compuesto (I) tiene por fórmula:
8. Utilización según la reivindicación 6,
caracterizada porque el compuesto (I) tiene por fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizada porque el compuesto (I) tiene por
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10. Utilización según la reivindicación 8,
caracterizada porque el compuesto (I) tiene por fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11. Utilización según la reivindicación 8,
caracterizada porque el compuesto (I) tiene por fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12. Utilización según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el
derivado (I) es para administrarlo en
pre-tratamiento.
13. Utilización según una de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque el derivado (I)
es para administrarlo en post-tratamiento.
14. Utilización según una de las
reivindicaciones precedentes, para la preparación de un medicamento
destinado a prevenir y/o tratar la pérdida de audición como
consecuencia de la administración de un medicamento.
15. Utilización según la reivindicación 14,
después de la administración de otro medicamento elegido entre los
antibióticos, los anticancerosos, los agentes
anti-inflamatorios no esteroideos, los diuréticos,
los anti-ulcerosos y los agentes
anticonvulsivos.
16. Utilización según la reivindicación 15,
después de la administración de un antibiótico.
17. Utilización según la reivindicación 16,
caracterizada porque el antibiótico es la gentamicina.
18. Utilización según una de las
reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento
destinado a prevenir y/o tratar la pérdida de audición como
consecuencia de la presbiacusia.
19. Utilización según una de las
reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento
destinado a prevenir y/o tratar la pérdida de audición como
consecuencia de un traumatismo acústico.
20. Utilización según la reivindicación 19,
caracterizada porque el compuesto (I) es para administrarlo
durante las 7 horas y preferentemente durante la hora siguiente al
traumatismo acústico.
21. Utilización según una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el
compuesto (I) está asociado al menos con otra sustancia con
actividad farmacéutica elegida entre: antioxidantes, inhibidores de
las calpaínas, vasodilatadores periféricos, agonistas o antagonistas
del receptor NMDA e inhibidores peptídicos de la
c-Jun N-terminal cinasa.
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