ES2315675T3 - Compuestos de n-(((4-sustituida piperazin-1-il)sulfonil-metil)alquil)-n-hidroxiformamida como inhibidores de metaloproteinasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I)** ver fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptabledel mismo, en el que B representa un anillo arilo monocíclico, que tiene seis átomos en el anillo, o un anillo heteroarilo monocíclico que tiene hasta seis átomos en el anillo y que contiene uno o más heteroátomos en el anillo en el que cada heteroátomo mencionado es nitrógeno; R2 representa un grupo seleccionado entre alquilo(C1-C6) o arilo, dicho grupo está sustituido con uno o más átomos de flúor; n es 1,2 o 3; y R1 representa un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C5-C7), heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquil(C1-C6)-arilo, alquil(C1-C6)-heteroarilo, alquil(C1-C6)-cicloalquilo o alquil(C1- C6)-heterocicloalquilo; en el que los sustituyentes opcionales para R1 incluyen uno o más grupos independientemente seleccionados entre NO2, CF3, CN, halógeno, alquilo(C1-C4), carboxi-alquilo(C1-C4), cicloalquilo, -OR4, -SR4, alquilo(C1-C4) sustituido con -OR4, SR4 (y sus análogos oxidados), NR4, N-Y-R4, o alquil(C1-C4)-Y-NR4 en el que R4 is hidrógeno, alquilo(C1-C6), arilo, heteroarilo o alquil(C1-C6)-arilo, cada uno opcional e independientemente sustituido con halógeno, NO2, CN, CF3, alquilo(C1-C6), -S-alquilo(C1-C6), -SO-alquilo(C1-C6), -SO2-alquilo(C1-C6) o alcoxi(C1- C6); e Y se selecciona entre -SO2- y -CO-.
Description
Compuestos de N-[({4-sustituida
piperazin-1-il}sulfonil-metil)alquil]-N-hidroxiformamida
como inhibidores de metaloproteinasa.
La presente invención se refiere a ciertos
derivados de N-hidroxiformamida útiles en la
inhibición de metaloproteinasas, procedimientos para su
preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, y su uso
en terapia.
Los compuestos de esta invención son inhibidores
de una o más enzimas mataloproteinasas. Las metaloproteinasas son
una superfamilia de proteinasas (enzimas) de las que los números de
las conocidas en años recientes han aumentado de manera
espectacular. En base a consideraciones estructurales y funcionales
estas enzimas se han clasificado en familias y subfamilias como se
ha descrito en N. M Hooper (1994) FEBS Letters
354:1-6. Los ejemplos de metaloproteinasas incluyen
las metaloproteinasas de matriz (MMP) tales como las colagenasas
(MMP1, MMP8, MMP13), las gelatinasas (MMP2, MMP9), las
estromelisinas (MMP3, MMP10, MMP11), matrilisina (MMP7),
metaloelastasa (MMP12), enamelisina (MMP19), las
MT-MMPs (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); la reprolisina
o adamalisina o familia MDC que incluye las secretasas y sheddasas
tales como las enzimas convertidoras de TNF (ADAM10 y TACE); la
familia de astacinas que incluye enzimas tales como la proteinasa
transformadora de procolágeno (PCP); y otras metaloproteinasas
tales como agrecanasa, la familia de enzimas convertidoras de
endotelinas y la familia de enzimas convertidoras de
angiotensinas.
Se cree que las metaloproteinasas son
importantes en una plétora de procesos de enfermedades fisiológicas
que implican remodelación de tejidos tales como el desarrollo
embrionario, formación de huesos y remodelación uterina durante la
menstruación. Esto está basado en la capacidad de las
metaloproteinasas para escindir una serie amplia de sustratos tales
como colágeno, proteoglicano y fibronectina. También se cree que las
metaloproteinasas son importantes en el proceso, o secreción, de
mediadores biológicos celulares importantes tales como el factor de
necrosis tumoral (TNF); y el proceso proteolítico
post-traslacional, o difusión, de proteinas de
membrana biológicamente importantes tales como el receptor CD23 de
baja afinidad para la IgE (para una lista más completa ver N. M.
Hooper et al., (1997) Biochem J.
321:265-279).
Las metaloproteinasas se han asociado con muchos
tipos de enfermedades. La inhibición de la actividad de una o más
metaloproteinasas puede ser beneficiosa en estos tipos de
enfermedad, por ejemplo: diversas enfermedades inflamatorias y
alérgicas tales como inflamación de las articulaciones
(especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota),
inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad
inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa y gastritis),
inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eczema,
dermatitis); en metástasis o invasión tumoral; en enfermedades
asociadas con degradación incontrolada de la matriz extracelular
tales como osteoartritis; en enfermedades resortivas del hueso
(tales como osteoporosis y enfermedad de Paget); en enfermedades
asociadas con angiogénsis aberrante; la remodelación exaltada de
colágeno asociada con diabetes, enfermedad periodontal(tal
como gingivitis), ulceración corneal, ulceración de la piel,
enfermedades postoperativas (tales como anastomosis de colon) y
curación de heridas dérmicas; enfermedades demielinizantes de los
sistemas nervioso central y periférico (tales como esclerosis
múltiple); enfermedad de Alzheimer; remodelación de matrices
extracelulares observada en enfermedades cardiovasculares tales como
restenosis y aterosclerosis, y enfermedades pulmonares obstructivas
crónicas, COPD (en la que se ha involucrado MMP12).
Se conoce un número de inhibidores de
mataloproteinasas; diferentes clases de compuestos pueden tener
diferentes grados de potencia y selectividad para inhibir diversas
metaloproteinasas. Los presentes inventores han descubierto una
nueva clase de compuestos que son inhibidores de metaloproteinasas y
son de particular interés para inhibir colagenasa 3 (también
conocida como MMP-13). Los compuestos de esta
invención tienen capacidad beneficiosa y/o propiedades
farmacocinéticas.
Inicialmente se clonó colagenasa 3 (MMP13) a
partir de una librería de cDNA derivada de un tumor de pecho [J. M.
P. Freije et al. (1994) Journal of Biological Chemistry
269(24):16766-16773]. El análisis por
PCR-RNA de RNAs de una serie amplia de tejidos
indicaron que la expresión de colagenasa 3 (MMP13) estaba limitada
a carcinomas de pecho porque no se encontró en fibroadenomas de
pecho, glándula mamaria normal o inactiva, placenta, hígado,
ovario, útero, próstata o glándula parótida o en líneas celulares de
cáncer de pecho (T47-D, MCF-7 y
ZR75-1). Después de esta observación se ha detectado
colagenasa 3 (MMP13) en queratinocitos epidérmicos transformados
[N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8 (2):
243-250], carcinomas de células escamosas [N.
Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol.
151(2):499-508] y tumores epidérmicos [K.
Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol.
109(2):225-231]. Estos resultados
sugieren que la colagenasa 3 (MMP13) es segregada por células
epiteliales transformadas y puede estar implicada en la degradación
de matrices extracelulares e interacción
matriz-célula asociada con metástasis especialmente
como se observa en lesiones invasivas de cáncer de pecho y
crecimiento de epitelios en carcinogénesis de piel.
Datos publicados recientemente sugieren que la
colagenasa 3 (MMP13) juega un papel en la renovación de otros
tejidos conectivos. Por ejemplo, en consonancia con la especificidad
de sustrato de la colagenasa 3 (MMP13) y preferencia para degradar
colágeno tipo II [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin.
Invest. 97(3):761-768; V. Knauper et
al., (1996) The Biochemical Journal
271:1544-1550], se ha hecho hipótesis de que la
colagenasa 3 (MMP13) juega un papel durante la osificación primaria
y remodelación del esqueleto [M. Stahle-Backdahl
et al., (1997) Lab. Invest.
76(5):717-728; N. Johansson et al.,
(1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397], en
enfermedades de articulaciones destructivas tales como artritis
reumatoide y osteo-artritis [D. Wernicke et
al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G.
Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest.
97(3):761-768; O. Lindy et al.,
(1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-1399]; y
durante el desprendimiento aséptico de implantes de prótesis de
cadera [S-Imai et al, (1998) J. Bone Joint
Surg. Br. 80(4):701-710]. También se ha
implicado la colagenasa 3 (MMP13) en la periodontitis crónica del
adulto porque ha sido localizada en el epitelio de tejido gingival
humano con mucosa crónicamente inflamada [V. J. Uitto et al.,
(1998) Am. J. Pathol 152(6):1489-1499] y en
la remodelación de la matriz colágena en heridas crónicas [M.
Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol.
109(1):96-101].
En los documentos WO 00/12478, WO 00/75108, WO
01/62742 y WO 03/014092 se describen compuestos que inhiben la
acción de metaloproteinasas, en particular la colagenasa 3 (MMP 13).
Incluidos entre estos inhibidores referidos están compuestos de
N-hidroxiformamida
aril/heteroaril-piperazin-sulfonilmetil-sustituida
en los que el anillo arilo está sustituido con un número de
posibles sustituyentes, que incluyen entre otros alcoxi y ariloxi.
No se describe que el sustituyente alcoxi o ariloxi en tales
compuestos puede él mismo estar además sustituido.
Los compuestos sustituidos de
N-hidroxiformamida alcoxi- o
ariloxiaril/heteroaril-piperazin-sulfonilmetil-sustituida
como inhibidores de metaloproteinasas de matrices están
comprendidos dentro de la descripción general del documento WO
99/38843. Entre los numerosos sustituyentes posibles incluidos para
el grupo alcoxi están los halógenos. Sin embargo, ninguno de tales
compuestos alcoxi-sustituidos está descrito, y
realmente el único compuesto de N-hidroxiformamida
específicamente descrito es
N-{1S-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-sulfonilmetil]-2-metilpropil}-N-hidroxiformamida.
Los presentes inventores han encontrado que
compuestos sustituidos de N-hidroxiformamida aril o
heteroaril-piperizin-sulfonilmetil-sustituida
en los que el sustituyente es un grupo alcoxi que él mismo está
sustituido con uno o más átomos de flúor son inhibidores de
metaloproteinasas particularmente convenientes, especialmente de
colagenasa 3 (MMP13), y tienen perfil de actividad deseable.
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I)
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o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo,
en el que B representa un anillo arilo
monocíclico, que tiene seis átomos en el anillo, o un anillo
heteroarilo monocíclico que tiene hasta seis átomos en el anillo y
que contiene uno o más heteroátomos en el anillo
en el que cada heteroátomo mencionado es
nitrógeno;
R2 representa un grupo seleccionado entre
alquilo(C1-C6) o arilo, grupo que está
sustituido con uno o más átomos de flúor;
n es 1, 2 ó 3; y
R1 representa un grupo opcionalmente sustituido
seleccionado entre alquilo(C1-C6),
cicloalquilo(C5-C7), heterocicloalquilo,
arilo, heteroarilo,
alquil(C1-C6)-arilo,
alquil(C1-C6)-heteroarilo,
alquil(C1-C6)-cicloalquilo o
alquil(C1-C6)-heterocicloalquilo.
Como se usa aquí, el término "arilo"
significa un radical aromático carbocíclico con uno o dos anillos
que tienen hasta diez átomos de anillo, tal como fenilo o naftilo.
Cuando se propone un radical carbocíclico aromático de un anillo,
éste se indica como un "anillo arilo monocíclico". Cuando se
propone que un anillo arilo tenga sis átomos en el anillo, esto se
especifica.
"Heteroarilo" se refiere a sistemas de
anillos aromáticos que tienen hasta diez átomos, especialmente hasta
seis átomos de anillo y que comprenden uno o más heteroátomos de
anillo, que pueden ser iguales o diferentes y seleccionados entre
N, O y S. Los ejemplos incluyen pirrolilo, furanilo, tiofenilo,
imidazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los
heteroátomos de nitrógeno se sustituirán como sea necesario, y
pueden estar también en forma de N-óxidos. Los átomos de azufre
pueden estar en forma de S, S(O) o S(O_{2}). Cuando
se propone un sistema heteroaromático de un solo anillo, éste se
indica como "un anillo heteroarilo monocíclico", y cuando se
propone que un anillo heteroarilo tenga un número máximo de átomos
de anillo que es menor que diez, esto se especifica. Cuando se
propone que un heteroátomo de anillo es uno de entre N, S o O en
particular, o que el anillo heteroarilo comprende más de un
heteroátomo de anillo, en combinación específica, por ejemplo
cuando cada uno es el mismo, esto se indica.
El término "halógeno" incluye flúor, cloro,
bromo y yodo, y en particular es flúor.
A menos que se indique de otro modo, el término
"alquilo(C1-C6)" cuando se usa solo o en
combinación se refiere a un resto alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono e incluye
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo,
pentilo, hexilo y similares. En consecuencia,
"alquilo(C1-C4)" se entenderá que
significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene
de uno a cuatro átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
resto alicíclico saturado que tiene cinco, seis o siete átomos de
carbono e incluye, por ejemplo, ciclopentilo y ciclohexilo. Un
anillo heterocicloalquilo se refiere a un anillo saturado de cinco,
seis o siete miembros que comprende uno o más heteroátomos de
anillo, que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre N,
O y S e incluye por ejemplo piperidinilo, pirrolidinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropira-
nilo.
nilo.
"Opcionalmente sustituido" se usa aquí para
indicar sustitución opcional con el grupo o grupos especificados en
cualquier posición disponible adecuada.
Adecuadamente el anillo B es un anillo arilo
monocíclico que tiene seis átomos de anillo tal como fenilo, o un
anillo monocíclico heteroarilo que tiene hasta seis átomos de anillo
y contiene de uno a cuatro átomos de nitrógeno en el anillo, tal
como piridinilo o pirimidinilo, triazinilo o tetrazinilo.
Cuando el anillo B es un anillo heteroarilo,
éste es preferentemente un anillo de seis miembros que contiene de
uno a cuatro átomos de nitrógeno en el anillo, incluso más
preferentemente un anillo de seis miembros que contiene uno o dos
átomos de nitrógeno en el anillo, tal como piridinilo o
pirimidinilo.
En una realización preferida, el anillo B es un
anillo fenilo.
En otra realización preferida, el anillo B es un
anillo heteroarilo de seis miembros que contiene uno o dos átomos
de nitrógeno en el anillo. Un ejemplo preferido del anillo B es
piridinilo, especialmente 2-piridinilo. Un ejemplo
particularmente preferido del anillo B es pirimidinilo, más
especialmente 2-pirimidinilo.
R2 puede ser un grupo arilo que tiene hasta diez
átomos de anillo, especialmente un grupo arilo monocíclico que
tiene seis átomos de anillo (tal como fenilo), sustituido con uno o
más átomos de flúor, pero es preferentemente un
alquilo(C1-C6), especialmente
alquilo(C1-C4), grupo (tal como metilo o
especialmente etilo) sustituido con uno o más átomos de flúor.
Preferentemente R2 está sustituido con uno a
cinco átomos de flúor, especialmente con tres o cuatro átomos de
flúor.
En una realización preferida, R2 es
alquilo(C1-C6), especialmente
alquilo(C1-C4), sustituido con tres o cuatro
átomos de flúor.
Un ejemplo preferido de R2 es CF2CHF2.
En otra realización particularmente preferida,
R2 es CH2CF3.
Adecuadamente, n es 1 ó 2 y preferentemente es
1. Preferentemente, el sustituyente R2O- en el anillo B es
para respecto a la unión del anillo.
R1 es adecuadamente un grupo opcionalmente
sustituido seleccionado entre alquilo(C1-C4)
(tal como metilo o etilo), arilo que tiene seis átomos de anillo
(tal como fenilo), anillo heterocicloalquilo de cinco a seis
miembros que comprende uno o dos heteroátomos de anillo que pueden
ser iguales o diferentes seleccionados entre N, O y S (tal como
piperidinilo o tetrahidropiranilo) o
alquil(C1-C4)-heteroarilo en
el que el heteroarilo tiene hasta seis átomos de anillo y comprende
uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados entre N, O y S (tal
como alquil-pirimidinilo o
alquil-piridinilo).
Preferentemente, R1 es un anillo
heterocicloalquilo de cinco a seis miembros opcionalmente
sustituido, que comprende uno o dos heteroátomos de anillo que
pueden ser iguales o diferentes seleccionados de N, O y S, o un
grupo
alquil(C1-C4)-heteroarilo que
tiene hasta seis átomos de anillo y que comprende uno o más
heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados
entre N, O y S, opcionalmente sustituido en el anillo
heteroarilo.
En una realización preferida, R2 no está
sustituido.
En una realización preferida, R1 es un grupo
tetrahidropiranilo, especialmente
4-tetrahidropiranilo.
En otra realización preferida, R1 es un grupo
alquil(C2-C3)-pirimidinilo,
opcionalmente sustituido en el anillo pirimidinilo.
Un ejemplo preferido de R1 es
2-pirimidinil-CH2CH2-. Otro ejemplo
particularmente preferido de R1 is
2-pirimidinil-CH2CH2CH2-.
Los sustituyentes opcionales adecuados para R2
incluyen uno o más grupos independientemente seleccionados entre
NO2, CF3, CN, halógeno, alquilo(C1-C4),
carboxi-alquilo(C1-C4),
cicloalquilo, -OR4, -SR4, alquilo(C1-C4)
sustituido con -OR4, SR4 (y sus análogos oxidados), NR4,
N-Y-R4, o
alquil(C1-C4)-Y-NR4
en el que R4 es hidrógeno, alquilo(C1-C6),
arilo, heteroarilo o
alquil(C1-C6)-arilo, cada uno
opcional e independientemente sustituido con halógeno, NO2, CN,
CF3, alquilo(C1-C6),
-S-alquilo(C1-C6),
-SO-alquilo(C1-C6),
-SO2-alquilo(C1-C6) o
alcoxi(C1-C6); e Y se selecciona entre -SO2-
y -CO-.
Cuando R1 en los compuestos de fórmula (I) está
sustituido, lo es preferentemente con uno o dos sustituyentes, que
pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre
alquilo(C1-C4), halógeno, CF3 y CN. Un
sustituyente preferido es halógeno, particularmente flúor.
Preferentemente cuando R1 es sustituido, lo es monosustituido. Un
ejemplo preferido de R1 en los compuestos de la fórmula (I), cuando
R1 es sustituido, es
5-F-2-pirimidinil-CH2CH2-.
Se apreciará que el número y naturaleza de los sustituyentes en los
anillos formados por R1 y/o R2 en los compuestos de la invención se
seleccionan para impedir combinaciones estéricamente no
deseadas.
En un grupo preferido de compuestos de acuerdo
con la invención, R2 es alquilo(C1-C6),
sustituido con uno a cinco átomos de flúor; n es 1; el anillo B es
fenilo, piridinilo o pirimidinilo y R1 es un anillo
heterocicloalquilo de cinco a seis miembros opcionalmente
sustituido que comprende uno o dos heteroátomos de anillo que pueden
ser iguales o diferentes, seleccionados entre N, O y S, o un grupo
alquil(C1-C4)-heteroarilo que
tiene hasta seis átomos de anillo y comprende uno o más
heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
entre N, O y S, opcionalmente sustituido en el anillo
heteroarilo.
Compuestos particularmente preferidos de acuerdo
con la invención dentro de este grupo son aquéllos en que R1 no
está sustituido o está sustituido con halógeno, especialmente
flúor.
Los compuestos específicos incluyen
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En el caso de que los compuestos según la
invención contengan uno o más átomos de carbono asimétricamente
sustituidos, la invención incluye todos los estereoisómeros,
incluyendo enantiómeros y diasteréomeros y mezclas que incluyen
mezclas racémicas de los mismos. También se incluyen tautómeros y
sus mezclas.
Se pueden separar los racematos en enantiómeros
individuales usando procedimientos conocidos (cf. Advanced Organic
Chemistry: 3^{a} Edición: autor J March,
p104-107). Un procedimiento adecuado implica la
formación de derivados diastereoméricos por reacción del material
racémico con un auxiliar quiral, seguido por la separación, por
ejemplo por cromatografía, de los diasteréomeros y después escisión
de las especies auxiliares.
Sin desear estar limitado por determinaciones
iniciales, se cree que en el presente caso el enantiómero activo
tiene estereoquímica S. Esto está basado en la comparación con
compuestos relacionados para los que se ha confirmado la
configuración absoluta. En consecuencia, la
estructura-S se muestra en las fórmulas dadas en
los ejemplos más adelante. Sin embargo, se apreciará que un racemato
de cualquier compuesto de acuerdo con la invención se puede
resolver en los enantiómeros individuales por el método indicado
anteriormente y después se puede identificar el enantiómero más
activo por un ensayo adecuado, sin la necesidad de determinar
configuraciones absolutas.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden proporcionar como sales farmacéuticamente aceptables. Las
sales adecuadas farmacéuticamente aceptables incluyen sales básicas
tales como una sal de metal alcalino, por ejemplo sodio, una sal de
metal alcalinotérreo, por ejemplo calcio o magnesio, una sal
orgánica de amina, por ejemplo trietilamina, morfolina,
N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína,
dibencilamina, N,N-dibenciletilamina o aminoácidos, por
ejemplo lisina. En otro aspecto, cuando el compuesto es
suficientemente básico las sales adecuadas incluyen sales de
adición ácida tales como metanosulfonato, fumarato, hidrocloruro,
hidrobromuro, citrato, maleato y sales formadas con ácido fosfórico
y ácido sulfúrico.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente
aceptable, profármaco o solvato del mismo, que comprende:
convertir el compuesto hidroxilamínico apropiado
de la fórmula (IV)
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(en la que R2, n, anillo B y R1 son
como se han definido en la fórmula
(I))
en un compuesto de fórmula (I) por formilación
con un anhídrico mixto apropiado; y después, si es necesario:
convertir el compuesto obtenido en un compuesto
adicional de acuerdo con la invención y/o formar una sal o
profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto.
El procedimiento de formilación puede realizarse
adecuadamente haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con
el anhídrido mixto preparado a partir de la reacción de ácido
fórmico y anhídrido acético. La reacción se realiza
convenientemente en presencia de un ácido orgánico tal como ácido
fórmico. La reacción se realiza preferentemente en un disolvente o
diluyente inerte adecuado tal como diclorometano (DCM) o
tetrahidrofurano y a una temperatura en un intervalo, por ejemplo,
de 0ºC a 50ºC.
\newpage
Se pueden preparar compuestos de fórmula (IV) a
partir del correspondiente alqueno de fórmula (III)
(en la que R2, n, B y R1 son como se han
definido en la fórmula (I)), que puede el mismo prepararse a partir
del correspondiente compuesto de fórmula (II)
(en la que R2, n y anillo B son
como se han definido en la fórmula (I)) por reacción con un
compuesto apropiado de la fórmula R1CHO (en la que R1 es como se ha
definido para la fórmula (I)) o por reacción con un éster apropiado
para dar una cetona, seguido por reducción al alcohol
correspondiente y deshidratación. Se apreciará que el compuesto de
fórmula (III) puede estar en forma del isómero E- o Z-, o como una
mezcla de ambos. La estructura como se muestra en la fórmula (III)
no se considera que implica limitación a cualquier isomería
geométrica particular alrededor del doble
enlace.
Se pueden preparar compuestos de las fórmulas
(III) y (IV) usando técnicas conocidas por métodos análogos a los
descritos en los documentos WO 00/12478, WO 00/75108 y WO 01/62742
anteriores. Más adelante se dan ejemplos de métodos de preparación
para algunos de estos compuestos en los ejemplos.
Los compuestos de la fórmula (II), (III) y (IV)
son nuevos y forman un aspecto adicional de la invención. Los
compuestos específicos de fórmula (II) incluyen:
Más adelante se dan ejemplos de métodos de
preparación para estos compuestos en los ejemplos.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
convertir en otros compuestos de la fórmula (I) usando
procedimientos estándar convencionales en la técnica.
Se apreciará que la preparación de compuestos de
fórmula (I) puede implicar, en diversas etapas, la adición y
eliminación de uno o más grupos protectores. La protección y
desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective
Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum
Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª
edición, T.W. Greene and P.G.M. Wuts,
Wiley-Interscience (1991).
Los compuestos de la invención son inhibidores
de metaloproteinasas, en particular son inhibidores de colagenasa 3
(MMP13) y por tanto están indicados en el tratamiento de
enfermedades o afecciones mediadas por enzimas metaloproteinasas,
que incluyen artritis (tal como la osteoartritis), aterosclerosis y
enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) como se ha
discutido anteriormente. En particular, los compuestos de la
invención están indicados en el tratamiento de enfermedades o
afecciones mediadas por colagenasa 3 (MMP13). Una ventaja
particular de los inhibidores de la colagenasa 3 de acuerdo con la
invención es que muestran selectividad mejorada sobre otras
metaloproteinasas.
Por tanto, de acuerdo con un aspecto adicional
la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha
definido anteriormente para uso en terapia del cuerpo humano o
animal.
La invención proporciona también el uso de un
compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, en la
fabricación de un medicamento para uso en terapia.
Se apreciará que "terapia" incluye también
"profilaxis", a menos que se indique otra cosa. Los términos
"terapéutico" y "terapéuticamente" se entenderán en
consecuencia.
Se apreciará que la dosificación administrada
variará dependiendo del compuesto usado, el modo de administración,
el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Típicamente, se
recibe una dosis diaria de 0,5 a 75 mg/kg de peso corporal (y
preferentemente de 0,5 a 30 mg/kg de peso corporal). Esta dosis
diaria se puede dar en dosis divididas como sea necesario,
dependiendo la cantidad precisa de compuesto recibido y la ruta de
administración del peso, edad y sexo del paciente que es tratado y
del estado de la enfermedad particular que es tratada de acuerdo
con los principios conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables pueden usarse solos, pero
generalmente se administrarán en forma de una composición
farmacéutica en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Por tanto la presente invención proporciona
también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
se pueden administrar de manera convencional para el estado de
enfermedad que se desea tratar, por ejemplo por administración oral,
tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o rectal o por
inhalación. Para estos fines los compuestos de la invención se
pueden formular, por medios conocidos en la técnica, en forma de,
por ejemplo, comprimidos, cápsulas, disoluciones acuosas o
aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles,
atomizadores nasales, supositorios, polvos finamente divididos o
aerosoles para inhalación, y para uso parenteral (incluyendo
intravenoso, intramuscular o infusión) disoluciones o suspensiones
estériles acuosas o aceitosas o emulsiones estériles.
Además de los compuestos de la presente
invención la composición farmacéutica de la invención puede contener
también, o ser co-administrada (simultánea o
secuencialmente) con, uno o más agentes farmacológicos valiosos al
tratar una o más enfermedades referidas anteriormente. Típicamente,
las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente de 1
mg a 500 mg de un compuesto de acuerdo con la invención.
La actividad y selectividad de los compuestos de
acuerdo con la invención se pueden determinar usando una prueba de
inhibición de enzima apropiado como se describe en los documentos WO
00/12478, WO 00/75108 y WO 01/62742. La actividad inhibidora de
colagenasa 3 (MMP13) se puede evaluar, por ejemplo, usando el
procedimiento descrito más adelante:
Se puede expresar y purificar proMMP13 humana
recombinante como se ha descrito por Knauper et al. [V.
Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal
271:1544-1550 (1996)]. Se puede usar enzima
purificada para controlar los inhibidores de actividad como sigue:
se activa proMMP13 purificada usando ácido aminofenil mercúrico
(APMA) 1 mM, 20 horas a 21ºC; la MMP13 activada (11,25 ng por
ensayo) se incuba durante 4-5 horas a 35ºC en
tampón de ensayo (Tris-HCl 0,1 M, pH 7,5 que
contiene NaCl 0,1 M, CaCl2 20 mM, ZnCl 0,02 mM y Brij 35 al 0,05%
(peso/volumen) usando el sustrato sintético
7-metoxicumarin-4-il)acetil.Pro.Leu.Gly.Leu.
N-3-(2,4-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil.Ala.Arg.NH_{2}
en presencia o ausencia de inhibidores. La actividad se determina
midiendo la fluorescencia a \lambdaex 328 nm y \lambdaem 393
nm. Midiendo la actividad en un intervalo de concentraciones, se
puede generar una curva de enlace a partir de la cual se puede
determinar IC50, siendo esta cifra la concentración de inhibidor en
la que la actividad enzimática se reduce en 50%.
\newpage
Se apreciará que las propiedades farmacológicas
de los compuestos de la invención variarán de acuerdo con su
estructura, pero en general los compuestos de la invención
demuestran actividad inhibidora de colagenasa 3 según se ha
determinado por el anterior ensayo a concentraciones de IC50 en el
intervalo de 0,01 to 1000 nM. La tabla siguiente muestra valores de
IC50 para una selección representativa de compuestos de acuerdo con
la invención cuando se prueban en el anterior ensayo.
Se puede usar un compuesto de la Fórmula I en
combinación con otros fármacos y terapias usados en el tratamiento
de estados patológicos que se beneficiarían de la inhibición de
metaloproteinasas, en particular colagenasa 3 (MMP13). Por ejemplo,
un compuesto de la Fórmula I se podría usar en combinación con
fármacos y terapias usados en el tratamiento de artritis
reumatoide, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis
múltiple, SIDA, choque séptico, fallo cardíaco congestivo,
enfermedad isquémica del corazón, psoriasis y los otros estados
patológicos mencionados antes en esta especificación.
Por ejemplo, en virtud de su capacidad para
inhibir metaloproteinasas, un compuesto de la Fórmula I es valioso
en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias y no
inflamatorias que se tratan actualmente con un fármaco
anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID) inhibidor de
ciclooxigenasa, tal como indometacina, ketorolac, ácido
acetilsalicílico, ibuprofeno, sulindaco, tolmetina y piroxicam. La
co-administración de un compuesto de la Fórmula I
de la presente invención con un NSAID puede dar por resultado una
reducción de la cantidad del último agente necesario para producir
un efecto terapéutico. Con ello se reduce la posibilidad de efectos
secundarios adversos del NSAID tales como efectos
gastrointestinales. Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la
invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, en conjunción o mezcla con un agente
anti-inflamatorio no esteroideo inhibidor de la
ciclooxigenasa, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Se puede usar también un compuesto de la Fórmula
I con agentes anti-inflamatorios tales como un
inhibidor de la enzima 5-lipoxigenasa.
Se puede usar también un compuesto de la Fórmula
I en el tratamiento de enfermedades tales como artritis reumatoide
en combinación con agentes antiartríticos tales como oro,
metotrexato, esteroides y penicilinamina, y en enfermedades tales
como osteoartritis en combinación con esteroides.
Se puede administrar también un compuesto de la
Fórmula I en enfermedades degradativas, por ejemplo osteoartritis,
con agentes condroprotectores, anti-degradativos
y/o reparadores tales como Diacerhein, formulaciones de ácido
hialurónico tales como Hyalan, Rumalon, Arteparon y sales de
clucosamina tales como Antril.
Se puede usar también un compuesto de la Fórmula
I en el tratamiento del asma en combinación con agentes
antiasmáticos tales como esteroides, broncodilatadores y
antagonistas de leucotrieno.
En particular, para el tratamiento de las
enfermedades inflamatorias artritis reumatoide, osteoartritis,
psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, asma y rinitis alérgica se puede
combinar un compuesto de la presente invención con agentes tales
como inhibidores de TNF-\alpha tales como
anticuerpos monoclonales anti-TNF (tal como
Remicade, CDP-870 y D.sub2.E.sub7.) moléculas de
inmunoglobulina receptoras de TNF (tales como Enbrel.reg.),
inhibidores de COX-1/COX-2 no
selectivos (tales como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos
tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno,ketoprofeno e
ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina,
sulindaco, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona,
salicilatos tales como aspirina), inhibidores de
COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib,
valdecoxib y etoricoxib), metotrexato en baja dosis, lefunomida;
ciclesonida; hidroxicloroquina, d-penicilamina,
auranofina u oro parenteral u oral.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con un inhibidor
de la biosíntesis de leucotrieno, inhibidor de la
5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista
de la proteína activadora de la lipoxigenasa (FLAP) tal como
zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin;
Abbott-79175; Abbott-85761;
N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas;
2,6-di-terc-butilfenil-hidrazonas;
metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138;
el compuesto SB-210661; compuestos de
2-cianonaftaleno sustituidos por piridinilo tal como
L-739.010; compuestos de
2-cianoquinolina tales como
L-746.530; compuestos de indol y quinolina tales
como MK-591, MK-886, y BAY x
1005.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con un antagonista
de receptor para leucotrienos LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4., y
LTE.sub4. seleccionados del grupo consistente en las
fenotiazin-3-onas tales como
L-651,392; compuestos de amidino tales como
CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast;
bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales
como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast
(MK-679), RG-12525,
Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x
7195.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con un inhibidor
de la PDE4, que incluye inhibidores de la isoforma PDE4D.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con
antihistamínicos antagonistas del receptor H.sub1. tales como
cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, asmetizol,
azelastina, y clorfeniramina.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con un
gastroprotector antagonista del receptor H.sub2.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con un agente
simpatomimético vasoconstrictor agonista de adrenoceptores
\alpha.sub1. y \alpha.sub2 tal como propilhexedrina,
fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de
nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de
tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, e hidrocloruro de
etilnorepinefrina.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con agentes
anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio; bromuro de
tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina; y telenzepina.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con agonistas de
adrenoceptores \beta.sub1. a \beta.sub4. tales como
metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol,
formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de
bitolterol, y pirbuterol; o metilxantinas, que incluyen teofilina y
aminofilina; cromoglicato de sodio; o antagonista del receptor
muscarínico (M1, M2 y M3).
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con un compuesto
mimético del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I
(IGF-1).
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con un
glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos
reducidos, tal como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido
de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida,
propionato de fluticasona y furoato de mometasona.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con otros
moduladores de la función de receptores de quimioquinas tales como
CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9,
CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR3,
CXCR4 y CXCR5 (para la familia
C-X-C) y CX_{3}CR1 para la
familia C-X_{3}-C.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con agentes
antivirales tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y
compuestos antisépticos tales como Valant.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con agentes
cardiovasculares tales como bloqueantes de canales de calcio,
agentes disminuidores de los lípidos tales como estatinas,
fibratos, beta-bloqueantes, inhibidores de la Ace,
antagonistas del receptor de la angiotensina, e inhibidores de la
agregación plaquetaria.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con agentes para
el SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos
anti-Parkinsonianos (tales como deprenilo,
L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales
como selegina and rasagilina, inhibidores de comP tales como
Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la
reabsorción de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de
nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de óxido nítrico
sintasa neuronal), y fármacos anti-Alzheimer tales
como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2,
propentofilina o metrifonato.
La presente invención se refiere además a la
combinación de un compuesto de la Fórmula I junto con (i)
inhibidores de triptasa; (ii) antagonistas del factor activador de
plaquetas (PAF); (iii) inhibidores de enzimas conversoras de
interleuquinas (ICE); (iv) inhibidores de IMPDH; (v) inhibidores de
la adhesión de moléculas, que incluyen antagonistas de
VLA-4; (vi) catepsinas; (vii) inhibidores de MAP
quinasas; (viii) inhibidores de la glucosa-6
fosfato deshidrogenasa; (ix) antagonistas del receptor
quini-B.sub1. y B.sub2.; (x) agentes
anti-gota, por ejemplo, colquicina; (xi)
inhibidores de la xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (xii)
agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y
benzobromarona; (xiii) secretagogos de la hormona del crecimiento;
(xiv) factor del crecimiento transformante (TGF\beta); (xv) factor
de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) factor de
crecimiento de fibroblasto, por ejemplo, factor de crecimiento de
fibroblasto básico (bFGF); (xvii) factor estimulante de colonias de
granulocitos-macrófagos (GM-CSF);
(xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonistas del receptor
NK.sub1. y NK.sub3. de Taquiquinina, seleccionados del grupo que
consiste en NKP-608C; SB-233412
(talnetant); y D-4418; (xx) inhibidores de elastasa
seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y
ZD-0892; (xxi) TNF? inhibidores de enzimas
convertidoras (TACE); (xxii) inhibidores de la óxido nítrico
sintasa inducida (iNOS) o (xxiii) molécula quimioatrayente homóloga
de receptores expresada en células TH2, (antagonistas CRTH2).
Se puede usar también un compuesto de la Fórmula
I en combinación con agentes para la osteoporosis tales como
roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes
inmunosupresores tales como FK-506, rapamicina,
ciclosporina, azatioprina, y metotrexato.
Se puede usar también un compuesto de la Fórmula
I en combinación con agentes terapéuticos existentes para el
tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para usarse
en combinación incluyen agentes anti-inflmatorios
no esteroideos estándar (en adelante NSAIDs) tales como piroxicam,
diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno,
fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido
mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales
como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de
COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y
etoricoxib, analgésicos y terapias intra-articulares
tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como
hyalgan y synvisc y antagonistas del receptor P2X7.
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Se puede usar también un compuesto de la Fórmula
I en combinación con agentes terapéuticos existentes para el
tratamiento del cáncer. Los agentes adecuados para ser usados en
combinación incluyen:
- (i)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usa en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina y paclitaxel (Taxol®); antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
- (ii)
- agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y iodoxifeno), reguladores descendentes de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasteride;
- (iii)
- Agentes que inhiben la invasión celular del cáncer (por ejemplo inhibidores de metaloproteínasas como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno urocinasa);
- (iv)
- inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesilo transferasa, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR tales como \underline{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), \underline{N}-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-\underline{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
- (v)
- agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento celular antiendotelial vascular bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patente internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y angiostatina);
- (vi)
- agentes que causan daño vascular, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
- (vii)
- tratamientos antisentido, por ejemplo los que están dirigidos a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
- (viii)
- propuestas de tratamiento génico, que incluyen por ejemplo propuestas para sustituir genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 ó BRCA2 anormal, propuestas de GDEPT (tratamiento con profármacos enzimáticos dirigidos a genes, por sus siglas en inglés), tales como los que usan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y propuestas para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tal como el tratamiento génico de resistencia a múltiples fármacos y
- (ix)
- propuestas de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo propuestas ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, propuestas para disminuir la energía de células T, propuestas usando células inmunitarias transfectadas tales como las células dendríticas transfectadas con citocinas, propuestas que usan líneas celulares tumorales transfectadas por citocinas y propuestas que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Si se formula como una dosis fija, dichas
combinaciones de productos usan un compuesto de la Fórmula I dentro
del intervalo de dosificación descrito en la presente memoria, y el
otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de
dosificación aprobado. Se contempla el uso secuencial cuando una
formulación de combinación no es adecuada.
Aunque un compuesto de la Fórmula I es
principalmente valioso como un agente terapéutico para utilizarse en
animales de sangre caliente (incluyendo al ser humano) también es
útil siempre que se requiera inhibir los efectos de una
metaloproteinasa. Así, es útil como estándar farmacológico para
utilizarse en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la
búsqueda de nuevos agentes farmacológicos.
La invención se ilustra además por los ejemplos
siguientes.
Los materiales de partida relevantes están
disponibles comercialmente o se pueden producir por cualquier método
conveniente como se ha descrito en la literatura, o son conocidos
por el químico experto o se han descrito en los Ejemplos de esta
memoria. Además, la tabla siguiente muestra detalles de productos
intermedios y sus correspondientes números de registro en Chemical
Abstracts.
En los Ejemplos se midieron espectros de
resonancia magnética nuclear (NMR) a temperatura ambiente en un
espectrómetro BRUKER DPX operando a una potencia de campo de 400
MHz, a menos que se exprese otra cosa. Los espectros fueron
referidos a una señal de "lock" (estabilización del campo)
interna de deuterio. Los espectros de masas (MS) se midieron en un
espectrómetro Micromass MZD (electroatomizador).
\newpage
Se usaron las abreviaturas siguientes:
- DCM
- diclorometano
- THF
- tetrahidrofurano
- LHMDS
- hexametildisilazida de litio
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- TFA
- ácido trifluoroacético.
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\vskip1.000000\baselineskip
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A ácido fórmico (114 mL, 3,03 mol) a 0ºC se
añadió anhídrido acético (28,6 mL, 0,303 moles) y la mezcla se
agitó a TA durante 10 minutos. Después la reacción se volvió a
enfriar a 0ºC, y se añadió a una disolución de
2-(4-{[2-(hidroxiamino)-5-pirimidin-2-ilpentil]sulfonil}piperazin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina
(30,6 g, 60,5 mmoles) y ácido fórmico (114 mL, 3,03 moles) en THF
(600 mL). La reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó
durante una hora. Después se separaron los volátiles a vacío, y el
residuo como azeótropo con tolueno (2 x 300 mL). El residuo se
disolvió después en metanol (300 mL) y se calentó a 40ºC durante una
hora. La disolución se enfrió después a temperatura ambiente y se
concentró a vacío. El residuo se purificó después por
cromatografía flash (gel de sílice, MeOH al 10% en EtOAc) para dar
el compuesto racémico como una espuma pálida anaranjada (22,94 g,
43 mmoles, 71%).
La mezcla racémica se separó por HPLC quiral
usando las condiciones mostradas a continuación:
Se pueden obtener los enantiómeros aislados en
forma cristalina usando el procedimiento siguiente.
40 g del compuesto del título se agitaron con
etanol (50 mL) a temperatura ambiente durante 30 minutos. El
disolvente se separó a vacío. El sólido resultante se agitó en
acetona (20 mL) a temperatura ambiente durante 24 horas. El
disolvente se separó por una corriente de argón y después a
vacío.
^{1}H NMR (DMSO-D6, 373K):
9,39 (br s, 1 H), 8,67 (d, 2H), 8,32 (s, 2 H), 8,15 (br s, 1 H),
7,28 (t, 1 H), 4,70 (q, 2 H), 4,39 (br s, 1 H), 3,79 (m, 4 H), 3,47
(dd, 1 H), 3,29 (m, 4 H), 3,17 (dd, 1 H), 2,91 (m, 2 H), 1,75 (m, 4
H);
MS (ESI): 534,01 (MH^{+});
PF 129-133ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida se preparó como
sigue:
A una suspensión agitada de
5-yodo-2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]pirimidina
(25,0 g, 67,9 mmoles), alcohol bencílico (125 mL),
1,10-fenantrolina (2,45 g, 20 mol %), y carbonato de
cesio se añadió yoduro de cobre (I) (12,9 g, 67,9 mmoles) y la
reacción se calentó a 110ºC durante 90 minutos, después se enfrió a
temperatura ambiente. Se añadió después DCM (250 mL) y los
insolubles se separaron por filtración a través de una masa de
celita. La torta se lavó con DCM (250 mL) y los filtrados en DCM se
lavaron con agua. La fase acuosa se volvió a extraer con más DCM
(500 mL), los extractos de DCM combinados se lavaron con salmuera
(500 mL), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a
vacío para dar un lodo marrón oscuro. Este se purificó después por
cromatografía flash (gel de sílice, EtOAc al 50%/hexanos) para dar
5-(benciloxi)-2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]pirimidina
como un sólido color hueso (14,2 g, 40,7 mmoles, 60%). RMN ^{1}H
(CDCl_{3}): 8,20 (s, 2 H), 7,49 (m, 5 H), 5,05 (s, 2 H), 3,88
(m, 4 H), 3,30 (m, 4 H), 2,79 (s, 3 H);
MS (ESI): 349,08 (MH+).
Se disolvió
5-(benciloxi)-2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]pirimidina
(57,9 g, 0,17 moles) en TFA (600 mL) y la reacción se calentó a
reflujo, con agitación, durante 7 horas, después se enfrió a
temperatura ambiente. El TFA se separó a vacío y el residuo como
azeótropo con tolueno (2 x 300 mL). El sólido resultante se trituró
con DCM, se separó por filtración, se lavó con éter y se secó para
dar
2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]pirimidin-5-ol
como un sólido amarillo pálido (54,4 g, 0,15 moles, 88%, sal de
TFA).
^{1}H RMN (DMSO-d6): 8,02 (s,
2 H), 3,68 (m, 4 H), 3,12 (m, 4 H), 2,86 (s, 3 H).
A una suspensión agitada de
2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]pirimidin-5-ol
(53,5 g, 0,145 moles), K_{2}CO_{3} (100,1 g, 0,725 moles) en
acetona (1 L) se añadió nonafluorobutanosulfonato de
2,2,2-trifluoroetilo (78 g, 0,203 moles) y la
reacción se calentó a 60ºC durante 6 horas, después se enfrió a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró después y el
filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre DCM
(500 mL) y agua (500 mL), se extrajo con DCM (500 mL), los orgánicos
combinados se lavaron con salmuera (500 mL), se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío para dar
2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina
como un sólido de color hueso (45,3g, 0,133 moles, 92%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,15 (s, 2 H), 4,32
(m, 2 H), 3,90 (m, 4 H), 3,30 (m, 4 H), 2,78 (s, 3 H); MS (ESI):
341,08 (MH^{+}).
Método
1
A una suspensión agitada de
2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina
(8,05 g, 23,6 mmoles) en THF (175 mL) a -78ºC se añadió LHMDS (47,2
mL, 47,2 mmoles) gota a gota y la reacción se agitó durante 15
minutos. Se añadió después una disolución de
4-pirimidin-2-ilbutanoato
de etilo (5,5 g, 28,3 mmoles) en THF (50 mL) a -78ºC, se calentó a
-20ºC y se agitó durante 2 horas. La reacción se extinguió después
por adición de una disolución saturada de NH_{4}Cl (250 mL), se
extrajo dos veces con EtOAc (2 x 250 mL), los orgánicos combinados
se lavaron con salmuera (250 mL), se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y concentraron a vacío para dar un sólido amarillo. Este
se purificó después por cromatografía flash (gel de sílice, EtOAc
al 50%/hexanos) para dar
5-pirimidin-2-il-1-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)pentan-2-ona
como un sólido de color hueso (9,47g, 19,4 mmoles, 82%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,66 (d, 2 H), 8,16
(s, 2 H), 7,12 (t, 1 H), 4,30 (m, 2 H), 4,00 (s, 2 H), 3,82 (m, 4
H), 3,34 (m, 4 H), 2,98 (t, 2 H), 2,85 (t, 2 H), 2,16 (m, 2 H);
MS (ESI): 489,02 (MH^{+}).
A una disolución agitada de
5-pirimidin-2-il-1-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)pentan-2-ona
(9,47 g, 19,4 mmoles) en DCM/MeOH (100 mL/100 mL) se añadió
NaBH_{4} (807 mg, 21,3 mmoles) en porciones y la reacción se
agitó a temperatura ambiente. La reacción se extinguió después por
adición de una disolución saturada de NH_{4}Cl (250 mL) y los
orgánicos se separaron a vacío. TEl residuo acuoso se extrajo
después con EtOAc (2 x 250 mL), los orgánicos combinados se lavaron
con salmuera (250 mL), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
concentraron a vacío para dar
5-pirimidin-2-il-1-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)pentan-2-ol
como un sólido blanco (9,10 g, 18,6 mmoles, 96%).
MS (ESI): 491,13 (MH^{+}).
A una disolución agitada de
5-pirimidin-2-il-1-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)pentan-2-ol
(9,10 g, 18,6 mmoles), trietilamina (13 mL, 93,0 mmoles) en DCM
(200 mL) a 0ºC se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,16 mL, 27,9
mmoles). La reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos, se calentó
a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de
reacción se lavó después con agua (200 mL) y la fase acuosa se
volvió a extraer con DCM (200 mL). Los extractos combinados de DCM
se lavaron con salmuera (250 mL), se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y concentraron a vacío paradar
2-(4-{[(1E)-5-pirimidin-2-ilpent-1-en-1-il]sulfonil}piperazin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina
como un sólido anaranjado (8,79 g, 18,6 mmoles, 100%).
MS (ESI): 472,49 (MH^{+}).
A una disolución agitada de
2-(4-{[(1E)-5-pirimidin-2-ilpent-1-en-1-il]sulfonil}piperazin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina
(8,79 g, 18,6 mmoles) en THF (90 mL) se añadió disolución acuosa de
hidroxilamina al 50% (18 mL) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se añadió después una disolución saturada
de NH_{4}Cl (200 mL) y se extrajo después dos veces con EtOAc (2
x 250 mL), los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (250
mL), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío
para dar
2-(4-{[2-(hidroxiamino)-5-pirimidin-2-ilpentil]sulfonil}piperazin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina
como un sólido amarillo pálido (8,96 g, 17,7 mmoles, 95%).
MS (ESI): 506,05 (MH^{+}).
Método
2
A una suspensión agitada de
2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina
(850 mg, 2,50 mmoles) en THF (25 mL) a -78ºC se añadió LHMDS (5,5
mL, 5,5 mmoles) gota a gota y la reacción se agitó durante 15
minutos. Se añadió después clorofosfato de dietilo (0,4 mL, 2,75
mmoles) y se agitó después durante 15 minutos. La disolución se
trató después gota a gota con una disolución de
4-pirimidin-2-ilbutanal
(413 mg, 2,75 mmoles) en THF (5 mL), se dejó calentar a -20ºC y se
agitó durante 1 hora. La reacción se extinguió después por adición
de una disolución saturada de NH_{4}Cl (100 mL), se extrajo dos
veces con EtOAc (2 x 100 mL), los orgánicos combinados se lavaron
con salmuera (100 mL), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
concentraron a vacío para dar un aceite amarillo. Este se
purificó después por cromatografía flash (gel de sílice, EtOAc al
50%/hexanos) para dar
2-(4-{[(1E)-5-pirimidin-2-ilpent-1-en-1-il]sulfonil}piperazin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina
como un sólido amarillo (1,13g, 2,39 mmoles,
96%).
96%).
MS (ESI): 472,49 (MH^{+}).
Este se trató después para dar
2-(4-{[2-(hidroxiamino)-5-pirimidin-2-ilpentil]sulfonil}piperazin-1-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina
y posteriormente
hidroxi{(1S)-4-pirimidin-2-il-1-[({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)metil]butil}formamida
por la vía del mismo procedimiento que en el Método 1.
Se prepararon también los compuestos
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió anhídrido acético (11 mL, 100 mmoles)
a ácido fórmico (54 mL, 1,4 mmoles) a 8ºC y la mezcla se agitó a
TA durante 10 minutos. El anhídrido mezclado se volvió a enfriar a
8ºC, y se añadió a una disolución, pre-enfriada a
0ºC, de
2-[3-(hidroxiamino)-4-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)butil]pirimidina
(16,32 g, 33,3 mmoles) en DCM (170 mL) y ácido fórmico (65 mL, 1,7
moles). La reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó
durante una hora. Los volátiles se separaron después a vacío y el
residuo como azeótropo con tolueno (2 x 50 mL). El residuo se
disolvió después en MeOH/DCM (1:1, 250 mL) y se agitó durante una
noche a temperatura ambiente. La disolución se concentró después a
vacío, se repartió entre DCM (250 mL) y NaHCO_{3} saturado (250
mL). La capa de DCM se filtró después a través de gel de sílice (20
g) lavando con MeOH al 5%/DCM y los volátiles se separaron a vacío
para dar el compuesto racémico del título como una espuma amarilla
pálida (15,68 g, 302 mmoles, 91%).
La mezcla racémica (86,5 g) se separó en
enantiómeros por HPLC quiral usando las condiciones siguientes:
Se concentró a vacío para dar una espuma.
Cristalizó en etanol caliente (430 mL), se filtró y lavó con etanol
y éter. Se secó para dar el compuesto del título como un sólido
cristalino blanco (28 g, 54 mmoles).
^{1}H NMR (DMSO, 373K): 9,41 (s, 1 H), 8,66
(d, 2 H), 8,07 (s, 1 H), 7,99 (d, 1H), 7,38 (dd, 1 H), 7,26 (t, 1
H), 6,83 (d, 1 H), 4,61 (q, 2 H), 4,45 (B, 1 H), 3,51 (t, 4 H), 3,47
(d, 1 H), 3,27 (t, 4 H), 3,24 (d, 1 H), 2,91 (t, 2 H), 2,17 (m, 2
H);
MS (ESI): 519 (MH^{+});
PF 149-151ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida se preparó como
sigue:
Una suspensión vigorosamente agitada de
1-(5-bromopiridin-2-il)piperazina
(CAS number 73406-97-0, 116 g, 479
mmoles), 1,10-fenantrolina (17,3 g, 96 mmoles),
carbonato de cesio (312 g, 960 mmoles) y yoduro de cobre (I) (91 g,
480 mmoles) en alcohol bencílico (960 mL) se agitó a 120ºC bajo una
atmósfera inerte durante 24 horas, añadiendo más alícuotas de
yoduro de cobre (I) (5 x 91 g) cada hora.
Se enfrió a 40ºC y se diluyó con DCM (1 L),
agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtró a
través de celita, lavando bien con DCM (500 mL). Las fracciones se
lavaron con NaOH (2 M, 300 mL), se combinaron y extrajeron con HCl
(2 M, 5 x 1 L). Los extractos combinados ácidos se lavaron con DCM
(500 mL), se enfriaron a 0ºC y se extrajeron en DCM (1 L),
basificando lentamente con NaOH (-46% en peso) a pH 10. La capa
acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 500 mL) y los
volátiles se separaron a vacío para dar
1-[5-(benciloxi)piridin-2-il]piperazina
como un líquido negro (104 g, 278 mmoles @ 72% en peso, 58%).
\newpage
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,0 (d, 1 H), 7,2 (dd,
1 H), 6,3 (d, 1 H), 5,0 (s, 2 H), 3,50 (s, 8H), 1,48 (s, 9 H), 3,4
(B, 5 H), 3,0 (B, 4 H);
MS (ESI): 270 (MH^{+}).
Una disolución agitada de
1-[5-(benciloxi)piridin-2-il]piperazina
(104 g, 278 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1,1 L) a 0ºC se trató
secuencialmente con trietilamina (94 mL, 672 mmoles) y cloruro de
metanosulfonilo (31 mL, 400 mmoles). La reacción se llevó a
temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se
diluyó después con DCM (3 L) y se lavó con agua (1 L), HCl (0,5 M,
2 x 800 mL) y NaHCO_{3} saturado (800 mL), extrayendo de nuevo
con DCM (500 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron
después (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío para dar
1-[5-(benciloxi)piridin-2-il]-4-(metilsulfonil)piperazina
como un líquido oscuro (120 g, 278 mmoles @ 81% en peso, 100%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,0 (d, 1 H), 7,35 (m,
5 H), 7,2, (dd, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 3,55 (t, 4 H),
3,3 (t, 4 H), 2,8 (s, 3 H);
MS (ESI): 348 (MH^{+}).
Se disolvió
1-[5-(benciloxi)piridin-2-il]-4-(metilsulfonil)piperazina
(120 g, 278 mmoles) en TFA (1,3 L) y la reacción se calentó a
reflujo, con agitación, durante 3 horas, después se enfrió a
temperatura ambiente. El ácido TFA se separó después a vacío y el
residuo como azeótropo con tolueno (2 x 300 mL). El líquido
resultante se diluyó con DCM (100 mL) y se neutralizó lentamente a
pH 8 con NaHCO_{3} saturado (700 mL). La suspensión se filtró, se
lavó con agua, mínimo DCM y éter y se secó para dar
6-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]piridin-3-ol
como un sólido beige (69 g, 270 moles, 97%).
^{1}H RMN (DMSO-d6): 7,7 (d, 1
H), 7,1 (dd, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 3,45 (t, 4 H), 3,2 (t, 4 H), 2,85
(s, 3 H);
MS (ESI): 257 (MH^{+}).
A una suspensión agitada de
6-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]piridin-3-ol
(69 g, 270 mmoles), K_{2}CO_{3} (112 g, 810 mmoles) en acetona
(1,8 L) se añadió nonafluorobutanosulfonato de
2,2,2-trifluoroetilo y/o trifluorometanosulfonato
de 2,2,2-trifluoroetilo (324 mmoles totales) y la
reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se filtró después y el filtrado se evaporó a
sequedad. El residuo se extrajo entre DCM (2,5 L, 500 mL) y agua
(1,5 L, 300 mL), se extrajo con DCM (500 mL), se secó (MgSO_{4}) y
filtró. Se concentró a vacío, diluyendo con EtOH a un volumen
pequeño, se filtró y secó para dar
1-(metilsulfonil)-4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]piperazina
como un sólido de color hueso (62 g, 183 mmoles, 68%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,0 (d, 1 H), 7,25
(dd, 1H), 6,65 (d, 1 H), 4,3 (q, 2 H), 3,6 (t, 4 H), 3,35 (t, 4 H),
2,8 (s, 3H);
MS (ESI): 340 (MH^{+}).
A una suspensión agitada de
1-(metilsulfonil)-4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]piperazina
(13,3 g, 39,2 mmoles) en THF (200 mL) a -70ºC se añadió LHMDS (75
mL, 75 mmoles) gota a gota y la reacción se agitó durante 20
minutos. Se añadió después una disolución de
3-pirimidin-2-ilpropanoato
de etilo (9,2 g, 51 mmoles) en THF (55 mL) a -70ºC, se calentó a
-20ºC y se agitó durante 2 horas. La reacción se extinguió después
por adición de una disolución saturada de NH_{4}Cl (250 mL), se
extrajo dos veces con EtOAc (3 x 250 mL), los orgánicos combinados
se lavaron con salmuera (250 mL), se secaron (MgSO_{4}), filtraron
y concentraron a vacío para dar un sólido amarillo. El sólido se
agitó durante 20 minutos en iso-hexano al 20%/éter
(100 mL), se filtró y lavó con iso-hexano y se secó
para dar
4-pirimidin-2-il-1-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)butan-2-ona
como un sólido de color hueso (15,2 g, 32,2 mmoles, 82%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,6 (d, 2 H), 7,95 (d,
1 H), 7,2 (dd, 1 H), 7,1 (t, 1 H), 6,6 (d, 1 H), 4,30 (q, 2 H),
4,15 (s, 2 H), 3,55 (t, 4 H), 3,4 (t, 4 H), 3,35 (t, 2 H), 3,3 (t, 2
H);
MS (ESI): 472 (MH^{+}).
A una disolución agitada de
4-pirimidin-2-il-1-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)butan-2-ona
(15 g, 31,6 mmoles) en MeOH al 10%/DCM (300 mL) se añadió
NaBH_{4} (0,52 g, 15,8 mmoles) en porciones y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción se
extinguió después por adición de una disolución saturada de
NH_{4}Cl (100 mL), se diluyó con agua (150 mL) y extrajo con DCM
(3 x 200 mL), los orgánicos combinados se secaron (salmuera,
MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío. Se trituraron con
éter, se filtraron y secaron para dar
4-pirimidin-2-il-1-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)butan-2-ol
como un sólido cremoso (13,8 g, 29,0 mmoles, 92%).
MS (ESI): 476 (MH^{+}).
A una disolución agitada de
4-pirimidin-2-il-1-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)butan-2-ol
(13,7 g, 28,8 mmol) en DCM (250 mL) a 0ºC se añadió cloruro de
metanosulfonilo (2,68 mL, 34,6 mmoles). La reacción se agitó a 0ºC
durante 20 minutos antes de la adición gota a gota de trietilamina
(18,1 mL, 129 mmoles). Se calentó a temperatura ambiente y se
agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó después con
DCM (1 L), se lavó con agua (150 mL) y secó (salmuera, MgSO_{4}),
se filtró y concentró a vacío. El residuo se purificó después por
cromatografía flash (gel de sílice, MeOH al 0-5% en
DCM) para dar
2-[(3E)-4-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)but-3-en-1-il]pirimidina
como un sólido amarillo (11,9 g, 18,6 mmoles, 90%).
MS (ESI): 458 (MH^{+}).
A una disolución agitada de
2-[(3E)-4-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)but-3-en-1-il]pirimidina
(10,9 g, 23,7 mmoles) en THF (200 mL) se añadió disolución acuosa
de hidroxilamina al 50% (11 mL) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió después agua (100
mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) y se secó (salmuera,
MgSO_{4}), se filtró y concentró a vacío para dar
2-[3-(hidroxiamino)-4-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)butil]pirimidina
como un sólido amarillo pálido (11,1 g, 22,6 mmoles, 96%).
MS (ESI): 491 (MH^{+}).
Alternativamente, el material de partida se
preparó como sigue:
A una suspensión agitada de
1-(metilsulfonil)-4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]piperazina
(23 g, 67,8 mmoles, preparada como anteriormente) en THF (450 mL) a
-65ºC, se añadió gota a gota una disolución de LiHMDS en THF (149
mL, disolución 1,0 M, 149 mmoles). Se agitó durante 30 minutos. Se
añadió clorofosfato de dietilo (11,3 mL, 78 mmoles) y se agitó
durante 1 hora. La disolución se trató gota a gota con una
disolución de 3-(2-piridinil)propaldehido
(12 g, 88,1 mmoles) en THF (290 mL) y después se dejó calentar a 0ºC
durante 3 horas antes de ser extinguida con una disolución de
hidroxilamina (41 mL, disolución acuosa al 50% en agua, 680 mmoles).
La reacción se agitó durante 16 horas a TA. La reacción se lavó con
NH4Cl saturado (250 mL), volviendo a extraer con acetato de etilo
(250 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron después
(salmuera y MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío. El
residuo se trituró después con éter durante 1 hora, se filtró y secó
para dar
2-[3-(hidroxiamino)-4-({4-[5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)butil]pirimidina
(31,5 g, 64,3 mmoles, 95%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,65 (d, 2 H), 8,0 (d,
1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 4,3 (q, 2 H),
3,55 (m, 6 H), 3,4 (t, 4 H), 3,2 (t, 2 H), 2,9 (d, 1 H), 2,25 (m, 1
H), 2,1 (m, 1 H);
MS (ESI): 491 (MH^{+}).
A una disolución, enfriada en hielo, de
1-{[(2S)-2-(hidroxiamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]sulfonil}-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazina
(52,9 g, 0,1 moles) en un sistema de mezcla de disolventes de
THF/ácido fórmico (1 L/20 mL) se añadió una mezcla preformada de
ácido fórmico (19 mL) y anhídrido acético (65 mL). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los disolventes se
evaporaron después a un volumen pequeño y el residuo se repartió
entre diclorometano (500 mL) y disolución saturada de
hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se evaporó, se secó
(MgSO_{4}), filtró y concentró a un aceite. Este se agitó después
durante una noche en metanol (500 mL) y después se concentró para
producir el producto monoformilado como un sólido blanco. El sólido
contenía algunas impurezas, por tanto se agitó en éter dietílico
durante 4 horas antes de ser filtrado y secado para producir
hidroxi[(1S)-2-({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]formamida.
(51,41 g, 92%).
Se disolvió
hidroxi[(1S)-2-({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]formamida
(51,4 g) en metanol caliente (80 mL) y después se dejó enfriar
lentamente durante una noche a temperatura ambiente. El sólido
cristalino blanco se filtró y secó. Este sólido se agitó después en
isopropanol (190 mL) durante 24 horas antes de ser filtrado y
secado a 50ºC durante una noche. El material cristalino se lavó con
éter dietílico y se volvió a secar durante 2 días.
^{1}H NMR (DMSO-D_{6}): 9,95
y 9,60 (1 H, s), 8,30 y 8,00 (1 H, s), 7,15 (2 H, d), 7,05 (2 H, d),
6,75 (1 H, tt), 4,45 y 3,85 (1 H, t), 3,85 (2 H, m), 3,40 (2 H, m),
3,25 (10 H, m), 1,75 (2 H, m), 1,50 (1 H, m), 1,25 (2 H, m);
MS (ES) 514 (MH^{+});
PF 175-176ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida se preparó como
sigue:
Se disolvió
1-bromo-4-tetrafluoroetoxibenceno
(CAS Number 68835-05-9, 12 g, 0,044
M) en tolueno (250 ml) bajo una atmósfera de argón. Se añadió
N-Boc-piperazina (CAS Number
57260-,71-6, 9,79 g, 0,053 M), t-butóxido
sódico (5,93 g, 0,062 M), BINAP (96 mg) y
tri-dibencilidenacetona-dipaladio
(96 mg). Se agitó a 80ºC durante 4 horas, se enfrió y se separó por
filtración el material insoluble (lavando con tolueno). El filtrado
se evaporó a sequedad para producir
4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazin-1-carboxilato
de t-butilo no purificado. Rendimiento 15,36 g (92%).
^{1}H NMR (CDCL_{3}): \delta7,10 (D, 2H),
6,90 (D,2H), 5,90 (TT,1H), 3,60 (M,4H), 3,15 (M,4H), 1,50 (S,
9H);
MS (ES): 323,0
(MH-t-BUTILO).
Se disolvió
4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazin-1-carboxilato
de t-butilo no purificado (15,30 g, 0,04 M) en DCM (150 ml)
y se añadió TFA (30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante una noche, se evaporó a sequedad y formó azeótropo con
tolueno. El residuo se repartió entre acetato de etilo y disolución
saturada de bicarbonato sódico, y la fase orgánica se recogió, secó
sobre MgSO_{4}, filtró y evaporó a sequedad para producir
1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazina
como un sólido (10,97 g, 98%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,15 (d, 2H),
6,90 (d, 2H), 5,90 (t, 1H), 3,35 (m, 8H);
MS (ES): 279.0.
Se disolvió
1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazina
(10,95 g, 0,04 mmoles) en DCM (500 ml) y se añadió trietilamina
(18,5 ml, 0,13 moles). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro
de metanosulfonilo (7,4 ml, 0,048 moles). Se dejó alcanzar la
temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de
reacción se lavó con agua y la fase orgánica se recogió, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y evaporó a sequedad. El sólido
residual fue cristalizado en etanol para producir
1-(metilsulfonil)-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazina
como un sólido blanco. Rendimiento 12,3 g (78.5%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,15 (d, 2H),
6,95 (d, 2H), 5,9 (tt,1H), 3,35 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 2,8 (s,
3H);
MS (ES): 357,26 (MH^{+}).
Se disolvió la
1-(metilsulfonil)-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazina
(2,85 g, 0,008 moles) en THF anhidro (200 ml) y se enfrió a -10ºC
bajo una atmósfera de argón. Se añadió disolución 1,0 M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (17,6 ml,
0,0176 moles) con enfriamiento a -30ºC y a la mezcla se añadió una
disolución de
tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato
de metilo (CAS Number 110238-91-0)
en THF (2 ml). A esto se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se
agitó durante 2 horas. La reacción se extinguió con disolución
saturada de NH_{4}Cl y se diluyó con H_{2}O y acetato de etilo.
La fase orgánica se recogió, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
evaporó a sequedad para producir
2-({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-yl)etanona
no purificada. (3,64 g, 97%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,15 (d, 2H),
6,95 (d, 2H), 5,90 (tt, 1H), 4,05 (s, 2H), 4,00 (m, 2H) 3,50 (m,
6H), 3,25 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,70 (m, 2H);
MS (ES): 469,08 (MH^{+}).
Se disolvió
2-({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanona
no purificada (3,60 g, 0,008 M) en DCM (120 ml) y metanol (40 ml) a
temperatura ambiente y se añadió borohidruro sódico (334 mg, 0,0088
moles). Se agitó durante 2 horas, se añadió H_{2}O (250 ml) y se
extrajo con DCM. La fase orgánica se recogió, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y evaporó a sequedad para producir
2-({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol
(3,6 g, 95%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,15 (d, 2H),
6,90 (d, 2H), 5,90 (tt, 1H), 4,00 (m, 2H), 4,00 (m, 1H) 3,45 (m,
4H), 3,40 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 1,75
(m, 2H), 1,50 (m, 3H);
MS (ES): 471,08 (MH^{+}).
Se disolvió
2-({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol
(3,6 g, 0,008 M) en DCM (100ml) y se añadió trietilamina (5,58 ml,
0,04 moles). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de
metanosulfonilo (0,94 ml, 0,012 M) con agitación a temperatura
ambiente durante una noche. Se añadió agua y se separó la fase
orgánica, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y evaporó a sequedad
para producir
1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-4-{[(E)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)vinil]sulfonil}piperazina.
Rendimiento (3,15 g, 86,6%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta7,1 (d, 2H),
6,9 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,1 (d, 1H), 5,85 (tt, 1H), 4,0 (m,
2H), 3,4 (m, 2H), 3,25 (m, 8H), 2,5 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 1,55 (m,
2H);
MS (ES): 452,88 (MH+).
Se disolvió
1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-4-{[(E)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)vinil]sulfonil}piperazina
(3,13 g, 0,007 moles) en THF (50 ml) y se añadió hidroxilamina al
50% en H_{2}O (12 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante
una noche, se extinguió con disolución saturada de NH_{4}Cl y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO4,
se filtró y evaporó a sequedad para producir
1-{[2-(hidroxiamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]sulfonil}-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazina
racémica. Esta se separó en sus enantiómeros usando columna HPLC
prep quiral Chiralpak AD y eluyendo con metanol al
20%/acetonitrilo. El segundo compuesto separado de la columna dio el
enantiómero requerido,
1-{[(2S)-2-(hidroxiamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]sulfonil}-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,2 (d, 2H),
6,9 (d, 2H), 5,9 (tt, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,5-3,1 (m,
11H), 3,05 (m, 2H), 1,951,8 (dd, 2H), 1,6 (d, 2H), 1,35 (m,
2H);
MS (ES): 485,92 (MH+).
Este compuesto se preparó usando el método dado
en el Ejemplo 4.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,45 y 8,2 (d, 1H),
7,4 (m, 5H), 7,15 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,9 (tt, 1H), 5,5 (d, 1H),
3,4 (br s, 4H), 3,3 (s2H), 3,15 (br, 4H).
El producto intermedio
1-[(-2-fenilvinil)sulfonil]-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazina
se preparó como se muestra a continuación:
Se disolvió
1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazina
(1,39 g, 0,005 moles) en DCM (250 ml) y se añadió trietilamina (2,1
ml, 0,015 mmoles). Se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de
estirensulfonilo (CAS Number
52147-97-4, 1,11 g, 0,0055 moles).
Se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante una
noche. Se lavó con H_{2}O y se separó la fase orgánica. Se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y evaporó a sequedad a un aceite que se
purificó por cromatografía en columna flash (Merck 9385 sílice),
eluyendo con iso-hexano al 80%/acetato de etilo
para producir
1-[(-2-fenilvinil)sulfonil]-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazina
como un sólido amarillo. Rendimiento 650 mg (25%) ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta 7,5 (m, 3H), 7,4 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 6,9
(d, 2H), 6,7 (d, 1H) 5,85 (tt, 1H), 3,4 (m, 4H), 3,25 (m, 4H);
MS (ES): 445,27 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó usando el método dado
en el Ejemplo 4.
MS (ES): 550,03 (MH^{+}).
El producto intermedio
2-[5-({4-[4-(1,1,2,2-tetrafloroetoxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)pent-4-en-1-il]pirimidina
se preparó como se muestra a continuación:
Se disolvió
1-(metilsulfonil)-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piperazina
(356 mg, 0,001 moles) en THF anhidro (100 ml) y se enfrió a -10ºC
bajo una atmósfera de argón. Se añadió disolución 1,0 M de
bis-(trimetilsilil)amida de litio en THF (2,2 ml, 0,0022
moles) y se agitó a -10ºC durante 30 minutos, seguido por adición de
clorofosfato de dietilo (0,15 ml, 0,001 moles) con agitación a
-10ºC durante 30 minutos más. Se añadió una disolución de
2-pirimidinil-4-butiraldehido
en THF anhidro (5 ml), la mezcla se agitó a -10ºC durante 60 minutos
y mientras estaba aún fría la reacción se extinguió con disolución
saturada de NH_{4}Cl. Tras disolución con H_{2}O y acetato de
etilo, la fase orgánica se recogió, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y evaporó a sequedad para producir un aceite. La
purificación por cromatografía en columna flash (Merck9385 sílice),
eluyendo con acetato de etilo, dio
2-[5-({4-[4-(1,1,2,2-tetrafloroetoxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)pent-4-en-1-il]pirimidina.
Rendimiento 230 mg (47%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,8 (d, 2H), 7,2 (s,
1H), 7,1 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,2 (d, 2H), 5,8 (tt, 1H), 4,05
(br, 1H), 3,25 (br, 8H), 3,05 (m, 2H), 2,3 (m, 1H 2,05 (m, 2H), 1,4
(m, 2H);
MS (ESI): 489 (MH+).
Se sintetizaron también los compuestos
siguientes
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los compuestos siguientes como se
ha descrito en ejemplos previos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida para estas síntesis se
preparó como sigue:
Se añadió carbonato potásico (22,89 g, 166
mmoles) y trifluorometanosulfonato de
2,2,2-trifluoroetilo (16,0 g, 69 mmoles) a una
disolución de 4-bromofenol (9,57 g, 55 mmoles) en
acetona (200 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante una noche, después se filtró y concentró a 3x10^{4} Pa,
30ºC para separar la acetona. Esto produjo
1-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno
como un sólido ceroso (rendimiento >100% por estar aún presente
algo de acetona). ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}),
\delta: 7,50 (2 H, d), 7,05 (2 H, d), 4,75 (2 H, q).
Se disolvió
1-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetooxi)benceno
(14,5 g, 57 mmoles) en tolueno (250 ml) bajo una atmósfera de
argón. Se añadió
piperazin-1-carboxilato de
terc-butilo (12,7 g, 68 mmoles), se añadió
terc-butóxido sódico (7,6 g, 79,5 mmoles),
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
rac. (200 mg, 0,32 mmoles) y
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (200 mg,
0,2 mmoles) y la reacción se calentó a 80ºC durante 4 horas. La
mezcla se enfrió después y se filtró a través de celita para
producir
4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo no purificado (32,47 g).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,90
(4 H, s), 4,30 (2 H, q), 3,60 (4 H, m), 3,05 (4 H, m), 1,45 (9 H,
s);
m/z (ES) 305
(MH^{+}-^{t}Bu).
Se disolvió
4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo no purificado (32,47 g, aprox. 57 mmoles) en
DCM (300 ml)) y se añadió TFA (69 mL). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante una noche, después se evaporó a
sequedad, formando azeótropo con tolueno. El residuo se repartió
entre DCM y disolución saturada de bicarbonato sódico. La fase
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró
para producir
1-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piperazina
como un sólido (13,48 g, 91%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,90
(4 H, s), 4,30 (2 H, q), 3,30 (8 H, m);
MS (ES) 261 MH^{+}.
Se disolvió
1-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piperazina
(13,48 g, 50 mmoles) en DCM (500 mL) y se enfrió a 0ºC. Se añadió
trietilamina (29 mL, 0,2 moles), seguido por la adición gota a gota
de cloruro de metanosulfonilo (4,2 mL, 55 mmoles). La reacción se
dejó calentar después a temperatura ambiente y agitar durante una
noche, antes de ser extinguida por la adición de agua. Las capas se
separaron, y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y
concentró. El residuo se recristalizó en etanol caliente para dar
1-(metilsulfonil)-4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piperazina
(3,3 g, 18%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,90 (4 H,
s), 4,30 (2 H, q), 3,40 (4 H, m), 3,20 (4 H, m), 2,85 (3 H,
s);
m/z (ES) 339 MH^{+}.
Claims (26)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptabledel
mismo,
en el que B representa un anillo arilo
monocíclico, que tiene seis átomos en el anillo, o un anillo
heteroarilo monocíclico que tiene hasta seis átomos en el anillo y
que contiene uno o más heteroátomos en el anillo
en el que cada heteroátomo mencionado es
nitrógeno;
R2 representa un grupo seleccionado entre
alquilo(C1-C6) o arilo, dicho grupo está
sustituido con uno o más átomos de flúor;
n es 1,2 o 3; y
R1 representa un grupo opcionalmente sustituido
seleccionado entre alquilo(C1-C6),
cicloalquilo(C5-C7), heterocicloalquilo,
arilo, heteroarilo,
alquil(C1-C6)-arilo,
alquil(C1-C6)-heteroarilo,
alquil(C1-C6)-cicloalquilo o
alquil(C1-C6)-heterocicloalquilo;
en el que los sustituyentes opcionales para R1
incluyen uno o más grupos independientemente seleccionados entre
NO2, CF3, CN, halógeno, alquilo(C1-C4),
carboxi-alquilo(C1-C4),
cicloalquilo, -OR4, -SR4, alquilo(C1-C4)
sustituido con -OR4, SR4 (y sus análogos oxidados), NR4,
N-Y-R4, o
alquil(C1-C4)-Y-NR4
en el que R4 is hidrógeno, alquilo(C1-C6),
arilo, heteroarilo o
alquil(C1-C6)-arilo, cada uno
opcional e independientemente sustituido con halógeno, NO2, CN,
CF3, alquilo(C1-C6),
-S-alquilo(C1-C6),
-SO-alquilo(C1-C6),
-SO2-alquilo(C1-C6) o
alcoxi(C1-C6); e Y se selecciona entre -SO2-
y -CO-.
2. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que B es un anillo arilo monocíclico que
tiene seis átomos en el anillo o un anillo heteroarilo monocíclico
que tiene hasta seis átomos en el anillo y que contiene de uno a
cuatro átomos de nitrógeno en el anillo.
3. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que el anillo B es
fenilo, piridinilo o pirimidinilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 es un grupo
alquilo(C1-C6) sustituido con uno a cinco
átomos de flúor.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 está sustituido
con tres o cuatro átomos de flúor.
6. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que R2 es el grupo -CF2CHCF2.
7. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que R2 es el grupo -CH2CF3.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que n es 1.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 es un grupo
opcionalmente sustituido seleccionado entre
alquilo(C1-C4), arilo que tiene seis átomos
de anillo, un anillo heterocicloalquilo de cinco a seis miembros
que comprende uno o dos heteroátomos en el anillo, que pueden ser
iguales o diferentes seleccionados entre N, O y S, o un grupo
alquil(C1-C4)-heteroarilo en
el que el heteroarilo tiene hasta seis átomos de anillo y comprende
uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados entre N, O y S.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que R1 es un anillo heterocicloalquilo de
cinco a seis miembros opcionalmente sustituido que comprende uno o
dos heteroátomos de anillo, que pueden ser iguales o diferentes
seleccionados entre N, O y S, o un grupo
alquil(C1-C4)-heteroarilo que
tiene hasta seis átomos de anillo y comprende uno o más
heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, N, O y S,
opcionalmente sustituido en el arnillo heteroarilo.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9 ó 10, en el que R1 no está sustituido.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9 ó 10, en el que R1 está sustituido con uno o dos
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
entre alquilo(C1-C4), halógeno, CF3 y CN.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que R1 está sustituido con flúor.
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11 o la reivindicación 13, en el que R1 es
tetrahidropiranilo,
2-pirimidinil-CH2CH2-,
2-pirimidinil-CH2CH2CH2- o
5-F-2-pirimidinil-CH2CH2.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R2 es
alquilo(C1-C6), sustituido con uno a cinco
átomos de flúor; n es 1; el anillo B es fenilo, piridinilo o
pirimidinilo y R1 es un anillo heterocicloalquilo de cinco a seis
miembros opcionalmente sustituido que comprende uno o dos
heteroátomos de anillo, que pueden ser iguales o diferentes
seleccionados entre N, O y S, o un grupo
alquil(C1-C4)-heteroarilo que
tiene hasta seis átomos de anillo y que comprende uno o más
heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados
entre N, O y S, opcionalmente sustituido en el anillo
heteroarilo.
16. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 en asociación con un adyuvante, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Un procedimiento para la preparación de una
composición farmacética como se reivindica en la reivindicación 16,
que comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I), o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 con un adyuvante,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para usar en
terapia.
19. Uso de un compuesto de la fórmula (I) o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se
reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la
fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de una
enfermedad obstructura de las vías aéreas.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19,
en el que la enfermedad obstructora de las vías aéreas es asma o
enfermedad pulmonar obstructora.
21. Uso de un compuesto de la fórmula (I) o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se
reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la
fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de la
osteoartritis.
22. Uso de un compuesto de la fórmula (I) o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se
reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la
fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de la
aterosclerosis.
23. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmua (I), como se ha definido en la reivindicación
1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que
comprende:
convertir el compuesto hidroxilamínico apropiado
de la fórmula (IV)
(en la que R2, n, anillo B y R1 son
como se han definido en la reivindicación
1)
en un compuesto de fórmula (I) por formilación
con un anhídrico mixto apropiado;
y opcionalmente después de ello realizar uno o
más de lo siguiente:
convertir el compuesto obtenido en un compuesto
adicional de acuerdo con la invención y/o formar una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del compuesto.
24. Un compuesto de la fórmula (II)
en la que R2, n y el anillo B son
como se han definido en la fórmula (I) de la reivindicación
1.
25. Un compuesto de la fórmula (III)
en la que R2, n, anillo B y R1 son
como se han definido en la fórmula (I) de la reivindicación
1.
26. Un compuesto de la fórmula (IV)
en la que R2, n, anillo B y R1 son como se han
definido para la fórmula (I) de la reivindicación 1.
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