ES2314156T3 - Metodo anticonceptivo para mamiferos hembra y kit para usar en dicho metodo. - Google Patents
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Abstract
Método anticonceptivo para un mamífero hembra con capacidad reproductora, dicho método comprendiendo la administración oral a la hembra de una combinación de estrógeno y progestógeno continuamente durante al menos 3 meses, donde el estrógeno se selecciona del grupo que consiste en 17Beta-estradiol, ésteres de 17Beta-estradiol y combinaciones de los mismos, dicho estrógeno siendo administrado en una cantidad equivalente a una dosificación diaria oral de 2,2 a 5 mg de 17a-estradiol y dicho progestógeno siendo administrado en una cantidad equivalente a una dosis oral diaria de 5 a 50 mg de didrogesterona.
Description
Método anticonceptivo para mamíferos hembra y
kit para usar en dicho método.
La presente invención se refiere a un método
anticonceptivo nuevo para mamíferos hembra con capacidad
reproductora. Más particularmente, la presente invención se refiere
a tal método comprendiendo la administración oral a la hembra de
una combinación de estrógeno y progestógeno continuamente durante
al menos 3 meses.
Actualmente hay en el mercado varios
anticonceptivos hormonales para mujeres que pueden clasificarse en
dos tipos generales. Los primeros se conocen como preparaciones
monofásicas. Estos contienen una cantidad constante de un estrógeno
y un progestógeno. Las nuevas preparaciones conocidas como
preparaciones bi- o trifásicas tienen niveles variables de
estrógeno y progestógeno; en la mayoría de los casos consiste en
niveles relativamente constantes de estrógeno con un aumento
gradual de progestógeno durante el ciclo. Este modelo de
administración de estrógeno y progestógeno produce una formulación
estrogénica relativamente dominante al principio del envase con una
actividad progestogénica creciente al final del envase. Los
anticonceptivos mono-, bi- y trifásicos se conocen comúnmente como
anticonceptivos combinados.
Prácticamente todos los anticonceptivos
combinados tienen en común que se basan en un régimen que implica
un intervalo sin administración de aproximadamente 7 días donde
ocurre la hemorragia por supresión, simulando las menstruaciones
naturales. Así, se alternan intervalos de 21 días de administración
de hormonas con 7 días durante los cuales no se administran
hormonas.
Como alternativa a los métodos anticonceptivos
combinados mencionados, se ha propuesto el así llamado método
secuencial. Típico del método anticonceptivo secuencial es que
comprende dos fases consecutivas, es decir, una fase durante la que
se administra estrógeno y nada de progestógeno y otra fase durante
la que se administra una combinación de estrógeno y progestógeno.
Los primeros métodos secuenciales, como los anticonceptivos
combinados mencionados, hacían uso de un intervalo sin
administración de aproximadamente 7 días. Más recientemente, se han
propuesto métodos secuenciales que no incluyen tal periodo sin
administración (o placebo), lo que significa que el estrógeno se
administra durante todo el ciclo completo y que el progestógeno se
coadministra sólo durante parte de este ciclo. WO 95/17895 (Ehrlich
et al.) describe tal método secuencial ininterrumpido.
También en WO 02/094218 se describe un método
secuencial ininterrumpido. Esta solicitud internacional de patente
describe un método anticonceptivo que consiste en dos fases
consecutivas alternantes (una fase estrogénica y una
progestogénica) dicho método comprendiendo administrar a una mujer
con capacidad reproductora
- \bullet
- durante la fase estrogénica, una o más unidades hormonales para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de estrógeno sintético o una combinación de estrógeno sintético en una cantidad equivalente a 3-40 \mug de etinilestradiol, y
- \bullet
- durante la fase progestogénica, una o más unidades hormonales para proporcionar una combinación de estrógeno biogénico y progestógeno, dicho estrógeno biogénico siendo proporcionado en una cantidad equivalente a 0,5-5 mg de 17\beta-estradiol,
donde la fase progestogénica abarca
un periodo de al menos 10 días y las dos fases consecutivas juntas
abarcan un periodo de 20-35
días.
En WO 99/12531 se describe otro método
anticonceptivo alternativo que emplea la administración continua
ininterrumpida de progestógeno y al menos un estrógeno. A
diferencia de los mencionados métodos anticonceptivos secuencial y
combinado, no se dan menstruaciones regulares ya que la
administración continua de progestógeno en las cantidades indicadas
induce amenorrea. Este así llamado método continuo combinado ofrece
la ventaja de que impide la hemorragia por supresión. Además, el
método provoca menos dolencias subjetivas, tal como los síntomas
provocados por las fluctuaciones hormonales, y se asocia a un
riesgo de tromboembolismo venoso inferior al de los bien conocidos
regímenes combinado y secuencial. Finalmente, se cree que la
elusión de fluctuaciones crónicas en los niveles de esteroides en
suero sanguíneo puede tener un impacto positivo en la incidencia del
síndrome premenstrual y el riesgo de cáncer de mama.
Como se ha mencionado anteriormente, se conoce
por WO 99/12531 un método anticonceptivo continuo combinado que
emplea una combinación de un estrógeno y un progestógeno. Los
presentes inventores han descubierto de forma imprevista que se
observa significativamente menos sangrado no programado y manchado
en tal método continuo combinado si se emplea y administra el
estrógeno 17\beta-estradiol (E2) en una
dosificación significativamente superior a la defendida en la
solicitud PCT.
Además, se descubrió sorprendentemente que el
uso prolongado de una combinación de una dosis relativamente alta
de E2 y un progestógeno suprime el crecimiento endométrico muy
eficazmente. Este resultado indica que un método combinado continuo
utilizando una dosis relativamente alta de E2 puede usarse
ventajosamente como método anticonceptivo.
Resulta muy inesperado que, a pesar del uso de
una dosis alta de E2, el presente método no dé lugar a un
crecimiento endométrico significante puesto que el E2, como otros
estrógenos, se asocia normalmente a una estimulación
endométrica.
Por consiguiente, un aspecto de la invención se
refiere a un método de anticoncepción en un mamífero hembra con
capacidad reproductora, dicho método comprendiendo la
administración oral a la hembra de una combinación de estrógeno y
progestógeno continuamente durante al menos 3 meses, donde el
estrógeno es seleccionado del grupo consistente en
17\beta-estradiol, ésteres de
17\beta-estradiol y combinaciones de los mismos,
dicho estrógeno siendo administrado en una cantidad equivalente a
una dosificación diaria oral de 2,2-5 mg de
17\beta-estradiol y dicho progestógeno siendo
administrado en una cantidad equivalente a una dosis diaria oral de
5 a 50 mg de didrogesterona.
La combinación de estrógeno y progestógeno se
administra ventajosamente al menos una vez al día para mantener una
concentración relativamente constante en suero. Es preferible que la
combinación se administre una vez al día.
El presente método puede emplear adecuadamente
cualquier sustancia farmacéuticamente aceptable con suficiente
actividad progestogénica. La presente invención abarca el uso de
sustancias que presentan actividad progestogénica per se así
como ésteres de tales sustancias. La invención también abarca el
uso de metabolitos de progestógeno que presentan actividad
progestogénica. Ejemplos de progestógenos que pueden emplearse de
manera adecuada conforme a la invención incluyen didrogesterona,
noretisterona, levonorgestrel, norgestimato, drospirenona,
3-beta-hidroxidesogestrel,
3-cetodesogestrel,
17-deacetilnorgestimato,
19-norprogesterona, acetosipregnenolona,
alilestrenol, anagestona, clormadinona, ciproterona, demegestona,
desogestrel, dienogest, dihidrodidrogesterona, dihidrogesterona,
dimetisterona, etisterona, diacetato de etinodiol, acetato de
flurogestona, gastrinona, gestodeno, gestrinona,
hidroximetilprogesterona, hidroxiprogesterona, linestrenol,
medrogestona, medroxiprogesterona, megestrol, melengestrol,
nomegestrol, noretindrona (=noretisterona), noretinodrel,
norgestrel, norgestrienona, normetisterona, progesterona,
quingestanol,
(17alfa)-17-hidroxi-11-metileno-19-norpregna-4,15-dien-20-in-3-ona,
tibolona, trimegestona, acetofenuro de algestona, nestorona,
promegestona, ésteres de 17-hidroxiprogesterona,
19-nor-17hidroxiprogesterona,
17alfa-etinil-testosterona,
17alfa-etinil-19-nor-testosterona,
oxima de
d-17beta-acetoxi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-ona,
ésteres de estos progestógenos y combinaciones de los mismos.
Preferiblemente, el progestógeno se selecciona del grupo que
consiste en didrogesterona, dihidrodidrogesterona, noretisterona,
levonorgestrel, desogestrel, norgestimato, drospirenona,
ciproterona, gestodeno, trimegestona, progesterona, ésteres de
estos progestógenos y combinaciones de los mismos. Incluso se
prefiere aún más que el progestógeno se seleccione del grupo que
consiste en didrogesterona, dihidrodidrogesterona, noretisterona,
ésteres de estos progestógenos y combinaciones de los mismos. De la
forma más preferible, el progestógeno es didrogesterona,
dihidrodidrogesterona o un éster de los mismos.
El presente método puede emplear de manera
adecuada un éster de 17\beta-estradiol o un éster
del progestógeno. Tales ésteres son capaces de liberar
17\beta-estradiol o un progestógeno cuando se usan
en el método presente, p. ej. como resultado de una conversión
metabólica. Ejemplos de ésteres adecuados de
17\beta-estradiol y progestógenos incluyen
aquellas sustancias donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de
los grupos hidróxilos ha sido sustituido por un radical de acilo de
un hidrocarburo, ácido carboxílico sulfónico o ácido sulfámico de 1
a 25 átomos de carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranal; o un
residuo glicosídico de cadena recta o ramificada conteniendo de 1 a
20 unidades glicosídicas por residuo.
Los ésteres que pueden usarse de manera adecuada
conforme a la invención son ésteres que pueden obtenerse haciendo
reaccionar los grupos hidróxilos de las sustancias estrogénicas con
sustancias que contienen uno o más grupos carboxilos
(M^{+-}OOC-), donde M^{+} representa un catión hidrógeno o de
metal (alcalino). Por lo tanto, en una forma de realización
particularmente preferida, los ésteres son derivados de
17\beta-estradiol o un progestógeno, donde el
átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidróxilos ha sido
sustituido por -CO-R, donde R es un radical de
hidrocarburo comprendiendo de 1 a 25 átomos de carbono.
Preferiblemente R es hidrógeno, o un alquilo, alquenilo o radical
de arilo comprendiendo de 1 a 20 átomos de carbono.
Una ventaja importante del presente método
reside en el hecho de que suprime el crecimiento endométrico.
Normalmente, en el presente método, la administración continua de
la combinación de estrógeno y progestógeno mantiene eficazmente un
endometrio sustancialmente fino constante con un grosor inferior a
8 mm, preferiblemente inferior a
6 mm.
6 mm.
La administración continua de la combinación de
estrógeno y progestógeno se continúa ventajosamente durante un
periodo de al menos 4 meses, se prefiere aún más durante un periodo
de al menos 6 meses. De la forma más preferible, el presente método
emplea una administración continua combinada de los dos esteroides
durante al menos 9 meses.
El término "continuo" como se usa aquí,
significa que la combinación de estrógeno y progestógeno se
administra a intervalos relativamente regulares, sin interrupciones
(terapéuticamente) significantes. Naturalmente, se pueden dar
interrupciones menores que no afectan la eficacia global del
presente método y de hecho se abarcan aberraciones de este tipo en
la presente invención. En una forma de realización preferida, y más
aritméticamente, el régimen de administración se considera continuo
si el intervalo mayor entre 2 administraciones posteriores no es
mayor de 3,5 veces el intervalo promedio. Incluso se prefiere aún
más que dicho intervalo no sea mayor de 2,5 veces, de la forma más
preferible no más de 1,5 veces mayor que el intervalo promedio.
El presente método requiere una administración
continua de la combinación de estrógeno y progestógeno durante un
periodo de al menos 3 meses. Para minimizar el riesgo de la así
llamada hemorragia intermenstrual, puede ser ventajoso interrumpir
periódicamente la administración continua durante un periodo de 4 a
12 días, preferiblemente durante un periodo de 5 a 9 días. Estas
interrupciones causarán una hemorragia por supresión previsible,
tras lo cual puede reanudarse una administración continua de la
combinación de estrógeno y progestógeno con un riesgo reducido de
hemorragia intermenstrual. Preferiblemente, tal interrupción ocurre
después de 3 a 12 meses de administración continua, se prefiere aún
más después de 3 a 8 meses y de la forma más preferible después de
3 a 6 meses de administración continua En una forma de realización
particularmente preferida, el presente método emplea un protocolo
con al menos 2 períodos de interrupción seguidos de administración
combinada continua.
Como se ha explicado anteriormente, la
administración de una dosis relativamente alta de estrógeno es un
elemento critico de la presente invención. En una forma de
realización particularmente preferida, el estrógeno se administra
en una cantidad equivalente a una dosificación oral diaria de al
menos 2,4 mg de 17\beta-estradiol, se prefiere aún
más de al menos 2,5 mg y de la forma más preferible de al menos 2,6
mg de 17\beta-estradiol. Preferiblemente, el
estrógeno se administra en una dosificación que no excede una
cantidad equivalente a una dosificación oral diaria de 4,5 mg de
17\beta-estradiol, se prefiere aún más que no
exceda una cantidad equivalente a una dosificación oral diaria de 4
mg de 17\beta-estradiol y de la forma más
preferible, que no exceda una cantidad equivalente a una
dosificación oral diaria de 3,5 mg de
17\beta-estradiol.
En otra forma de realización preferida del
presente método, el progestógeno se administra en una cantidad
equivalente a una dosificación oral diaria de 8 a 30 mg de
didrogesterona, se prefiere aún más en una cantidad equivalente a
una dosificación oral diaria de 10 a 20 mg de didrogesterona. Las
dosificaciones orales diarias equivalentes para el progestógeno
acetato de noretisterona se pueden calcular dividiendo las
dosificaciones recomendadas para la didrogesterona entre 10. De
forma similar se pueden obtener dosificaciones equivalentes para
otros progestógenos usando factores de conversión conocidos en la
técnica o que se pueden establecer mediante métodos bien conocidos
por el experto en la materia.
La cantidad de estrógeno administrada conforme
al presente método es preferiblemente eficaz para conseguir una
concentración en suero de 17\beta-estradiol de al
menos 30 pg/ml, se prefiere aún más de al menos 50 pg/ml.
El presente método es particularmente adecuado
para tratar seres humanos, primates, bovinos, porcinos, equinos,
caninos o felinos. Más ventajosamente el presente método se emplea
en el tratamiento de seres humanos.
Se descubrió que el presente método es
particularmente ventajoso en mujeres no fumadoras. Aunque los
inventores no desean vincularse a la teoría, se cree que fumar
interfiere en la metabolización de E2 de manera que reduce la
biodisponibilidad de E2, p. ej. aumentando la
2-hidroxilación de E2. Así, el presente método se
emplea preferiblemente para prevenir la concepción en una hembra
humana no fumadora.
Se encontró sorprendentemente que el efecto
antiproliferativo de la presente combinación de estrógeno y
progestógeno en el endometrio puede mejorase mediante la
coadministración de un andrógeno. Además, la coadministración
continua de un andrógeno en el presente régimen anticonceptivo
ofrece la ventaja de un manchado intermenstrual y un sangrado
vaginal aún menor. Consecuentemente, en otra forma de realización
preferida de la invención, el presente método comprende la
coadministración de un andrógeno.
Preferiblemente en el presente método, el
andrógeno se coadministra en una cantidad eficaz para mantener la
concentración de andrógeno en suero del mamífero hembra a un nivel
entre 0,5 y 5,0, preferiblemente entre 0,7 y 4,0, y de la forma más
preferible entre 1,0 y 3,0 nanomoles de testosterona por litro.
Aquí las concentraciones de testosterona se refieren a la
testosterona total presente en el suero, i.e. incluyendo ambas,
testosterona libre y testosterona total.
El andrógeno usado en el presente método es
seleccionado preferiblemente del grupo consistente en
deshidropiandrosterona (DHEA); sulfato de DHEA; testosterona;
ésteres de testosterona tal como undecanoato de testosterona,
propionato de testosterona, fenilpropionato de testosterona,
isohexanoato de testosterona, enantato de testosterona, bucanato de
testosterona, decanoato de testosterona, buciclato de testosterona;
danazol; gestrinona; metiltestosterona; mesterolon; estanozolol;
androstenediona; dihidrotestosterona; androstanodiol; metenolon;
fluoximesterona; oximesterona; metandrostenolol;
7\alpha-metil-19-nortestosterona
(MENT); precursores capaces de liberar estos andrógenos cuando se
usan en el presente método y sus mezclas derivadas. De la forma más
preferible el andrógeno se selecciona del grupo que consiste en
DHEA, danazol, gestrinona, ésteres de testosterona,
androstenediona, precursores capaces de liberar estos andrógenos
cuando se usan en el presente método y sus mezclas derivadas.
Preferiblemente los ésteres de testosterona empleados en el
presente método comprenden un grupo acilo que comprende al menos 6,
se prefiere aún más de 8 a 20 y preferiblemente de 9 a 13 átomos de
carbono. De la forma más preferible los andrógenos usados en el
presente método son DHEA y/o undecanoato de testosterona. Estos
andrógenos ofrecen la ventaja de poder usarse eficazmente en
unidades de dosificación oral.
Se observa que, por ejemplo, DHEA, undecanoato
de testosterona y androstenediona son precursores de testosterona y
que dichos precursores per se no exhiben prácticamente ninguna
afinidad con los receptores andrógenos en el cuerpo femenino. La
eficacia de los andrógenos en el método de la invención está
determinada por su forma funcionalmente activa, que puede ser muy
diferente de la forma en que se administran.
En una forma de realización preferida, el
andrógeno es provisto en una cantidad equivalente a una
dosificación diaria oral de 5 a 250 mg de DHEA, que es equivalente
a una dosificación diaria oral de 1 a 50 mg de undecanoato de
testosterona. Se prefiere aún más que el andrógeno sea provisto en
una cantidad equivalente a una dosificación diaria oral de 10 a 120
mg de DHEA.
De la forma más preferible, el andrógeno se
administra en una cantidad equivalente a una dosificación diaria
oral de 20 a 60 mg de DHEA.
La invención se ilustra a continuación mediante
los siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se llevó a cabo un estudio clínico en 30 mujeres
voluntarias jóvenes y sanas (15 fumadoras y 15 no fumadoras) que
usaban un anticonceptivo oral monofásico combinado con al menos 30
microgramos de etinilestradiol en el momento del alistamiento.
Inmediatamente se comenzó a continuación un
tratamiento con la medicación a estudio de 19 a 25 días de toma de
este anticonceptivo oral monofásico, sin observar un periodo sin
toma. La medicación a estudio comprendía una administración
continua de 3 mg de 17\beta-estradiol (E2)
combinado con 1,5 mg de acetato de noretisterona durante 3 meses sin
pausa. Se midieron el desarrollo folicular y el espesor endométrico
por ultrasonografia una vez cada 3 o 4 días dependiendo del
crecimiento del folículo. Las participantes apuntaron en un diario
el manchado y sangrando vaginal. Además, se realizaron mediciones
endocrinas (E2 y progesterona) en un subgrupo de participantes (4
individuos exhibieron crecimiento folicular, 5 no fumadoras
elegidas al azar y 5 fumadoras elegidas al azar). También se
evaluaron los efectos secundarios específicos del anticonceptivo,
cambios de humor y apreciación voluntaria.
No se observaron ovulaciones en ninguna de las
participantes. En 4 de las 30 participantes (2 fumadoras y 2 no
fumadoras) se vieron folículos persistentes de 25 a 30 mm. En estas
mujeres, no se observó un aumento en los niveles de progesterona.
No se observaron folículos dominante en las otras 26 mujeres
(diámetro medio de 5 mm). El grosor endométrico no varió durante el
tratamiento (un promedio de 4,5 mm antes y de 4,0 mm después del
tratamiento). Tras un periodo de adaptación inicial se descubrió que
un manchado infrecuente podría darse en 3 de 15 no fumadoras. No
obstante, en fumadoras se daba un sangrado y manchado en 3 de 15
mujeres y manchado sólo en otras 5 mujeres. En algunas mujeres se
dio tensión en las mamas, hinchazón y acné durante el tratamiento.
No se registró ningún cambio de humor. De las 30 mujeres
participantes, 12 usarían este anticonceptivo si estuviera
disponible y 12 considerarían usarlo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El ejemplo 1 se repite con la excepción de que
las participantes reciben continuamente 3 mg de
17\beta-estradiol (E2) combinados con 15 mg de
didrogesterona durante 4 meses sin pausa. Se obtienen resultados
similares a los descritos en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El estudio descrito en el Ejemplo 2 se repite
con la excepción de que después del periodo de 4 meses de
administración combinada continua, las participantes reciben
placebo durante los 7 días posteriores, dando como resultado una
hemorragia por supresión en todos los sujetos. Inmediatamente
después de estos 7 días, las participantes reciben otra vez la
combinación de E2 y didrogesterona ininterrumpidamente durante
otros 4 meses. Tras este periodo de 4 meses las mujeres reciben de
nuevo placebo durante los 7 días posteriores. También esta vez se
observa hemorragia por supresión en todas las participantes durante
el periodo de placebo.
Paralelamente, otro grupo de 30 mujeres, donde
las mujeres fueron seleccionadas basándose en el mismo criterio
mencionado en el Ejemplo 1, recibe la combinación de E2 y
didrogesterona continuamente, es decir, sin interrupciones, durante
un periodo de 8 meses y 14 días. Se descubrió que la incidencia de
sangrado y manchado en este grupo fue significativamente superior a
la del grupo que recibió alternativamente la combinación de E2 y
didrogesterona durante 4 meses seguidos de un intervalo sin
administración de 7 días.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de documentos citados por el
solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información
del lector y no forma parte del documento de patente europea. La
misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin
embargo no asume responsabilidad por eventuales errores u
omisiones.
- \bullet WO 9517895 A [0004]
- \bullet WO 9912531 A [0006] [0007]
\bullet WO 02094218 A [0005]
Claims (8)
1. Método anticonceptivo para un mamífero hembra
con capacidad reproductora, dicho método comprendiendo la
administración oral a la hembra de una combinación de estrógeno y
progestógeno continuamente durante al menos 3 meses, donde el
estrógeno se selecciona del grupo que consiste en
17\beta-estradiol, ésteres de
17\beta-estradiol y combinaciones de los mismos,
dicho estrógeno siendo administrado en una cantidad equivalente a
una dosificación diaria oral de 2,2 a 5 mg de
17\beta-estradiol y dicho progestógeno siendo
administrado en una cantidad equivalente a una dosis oral diaria de
5 a 50 mg de didrogesterona.
2. Método según la reivindicación 1, donde el
progestógeno se selecciona del grupo que consiste en
didrogesterona, noretisterona, levonorgestrel, norgestimato,
drospirenona,
3-beta-hidroxidesogestrel,
3-cetodesogestrel, 17 deacetilnorgestimato,
19-norprogesterona, acetosipregnenolona,
alilestrenol, anagestona, clormadinona, ciproterona, demegestona,
desogestrel, dienogest, dihidrodidrogesterona, dihidrogesterona,
dimetisterona, etisterona, diacetato de etinodiol, acetato de
flurogestona, gastrinona, gestodeno, gestrinona,
hidroximetilprogesterona, hidroxiprogesterona, linestrenol,
medrogestona, medroxiprogesterona, megestrol, melengestrol,
nomegestrol, noretindrona (=noretisterona), noretinodrel,
norgestrel, norgestrienona, normetisterona, progesterona,
quingestanol,
(17alfa)-17-hidroxi-11-metileno-19-norpregna-4,15-dien-20-
in-3-ona, tibolona, trimegestona,
acetofenuro de algestona, nestorona, promegestona, esteres de
17-hidroxiprogesterona,
19-nor-17hidroxiprogesterona,
17alfa-etinil-testosterona,
17alfa-etinil-19-no-testosterona,
oxima de
d-17beta-acetosa-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-ona,
ésteres de estos progestógenos y combinaciones de los mismos.
3. Método según la reivindicación 2, donde el
progestógeno se selecciona del grupo que consiste en
didrogesterona, dihidrodidrogesterona, noretisterona,
levonorgestrel, desogestrel, norgestimato, drospirenona,
ciproterona, gestodeno, trimegestona, progesterona, ésteres de estos
progestógenos y combinaciones de los mismos.
4. Método según la reivindicación 3, donde el
progestógeno es didrogesterona, dihidrodidrogesterona o un éster de
los mismos.
5. Método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde la administración continua de
la combinación de estrógeno y progestógeno mantiene eficazmente un
grosor endométrico sustancialmente constante inferior a 8 mm,
preferiblemente inferior a 6 mm.
6. Método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el estrógeno se administra en
una cantidad equivalente a una dosificación diaria oral de 2,4 a 4
mg de 17\beta-estradiol, preferiblemente a una
dosificación diaria oral de 2,5 a 3,5 mg de
17\beta-estradiol.
7. Método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el progestógeno se administra
en una cantidad equivalente a una dosificación diaria oral de 8 a
30 mg de didrogesterona, preferiblemente a una dosificación diaria
oral de 10 a 20 mg de didrogesterona.
8. Método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el estrógeno se administra en
una cantidad eficaz para conseguir una concentración de
17\beta-estradiol en suero de al menos 30
pg/ml.
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