PT646008E

PT646008E - Minimizacao de hemorragias secundarias associadas a progestina

Info

Publication number: PT646008E
Application number: PT93913781T
Authority: PT
Inventors: Gary D Hodgen
Original assignee: Hampton Roads Medical College
Priority date: 1992-05-06
Filing date: 1993-05-03
Publication date: 2000-04-28
Also published as: JP3937240B2; NZ253405A; AU1918092A; DE69327319D1; WO1993021926A1; AU667729B2; DE69327319T2; NO308581B1; ATE187644T1; CA2131911C; NO944210L; CN1073422C; EP0646008A1; EP0646008A4; ES2142345T3; ZA933153B; GR3032797T3; CN1079651A; FI945207A0; WO1993021927A1

Description

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DESCRIÇÃO "Minimização de hemorragias secundárias associadas à progestina"

Camoo do Invento O presente invento refere-se à utilização de anti-progestina para o fabrico de um medicamento para minimização de hemorragias secundárias em utilizadoras de preparações farmacêuticas contendo apenas progestina, tais como os contraceptivos.

Antecedentes do Invento O ciclo menstrual dos primatas é caracterizado por uma proliferação e regressão do revestimento uterino sob o controlo de hormonas esteróides, principalmente, estrogénio e progesterona. Crê-se que os níveis cíclicos alternados de hormonas contribuem para o crescimento e descamação do tecido do compartimento superior do útero. O endométrio no útero é caracterizado por camadas distintas, tais como o estrato funcional e o estrato basal. É o estrato funcional que representa o tecido transiente do compartimento superior que é descamado durante a menstruação.

Crê-se que o estrato basal serve como fonte de novas células para a regeneração do estrato funcional nos ciclos subsequentes. Wilborn e Flowers, Seminars in Reproductive Endocrinology, 2:4, 307, 1984; Padykula et a/., Biology of Reproduction 40, 681, 1989. Se o estrato basal não servir como uma camada germinal, então os efeitos dos danos no estrato basal durante um dado ciclo podem-se manifestar em ciclos subsequentes.

Uma vez que a proliferação do endométrio serve para preparar o útero para uma gravidez iminente, a manipulação de hormonas e do ambiente uterino podem servir como alvos adequados para a contracepção. Por exemplo, é conhecido que os estrogénios diminuem a secreção de hormona estimulante do folículo, por retro-inibição.

Sob certas circunstâncias, os estrogénios podem também inibir a secreção da hormona luteinizante uma vez mais por retro-inibição negativa, ainda que, sob circunstâncias normais, se acredite que o pico de estrogénio em circulação, que se

84 359 ΕΡ Ο 646 008/ΡΤ 2 encontra imediatamente antes da ovulação, induz o surgimento de hormonas de gonadotrofina que ocorre imediatamente antes e resultando na ovulação. Doses elevadas de estrogénio podem também prevenir a concepção provavelmente devido a interferência com a implantação. A progesterona é responsável pelas modificações progestacionais do endométrio e pelas modificações cíclicas de células e de tecidos no colo do útero e na vagina. Por exemplo, a progesterona torna o muco cervical espesso, tenaz e celular. Crê-se que o muco espesso impede o transporte dos espermatozóides. A progesterona tem um efeito algo anti-estrogénico nas células do miométrio, por exemplo, diminuindo a excitabilidade das células do músculo liso, e outros. É conhecido que grandes doses de progesterona inibem a secreção da hormona luteinizante e que injecções de progesterona podem prevenir a ovulação em humanos. A forma mais corrente de contracepção oral é a pílula que combina um estrogénio e um progestagénio, as designadas preparações contraceptivas orais combinadas. Aparentemente, o estrogénio e o progestagénio actuam de modo concertado para bloquear a libertação de gonadotrofina.

Alternativamente, existem preparações contraceptivas orais que compreendem apenas um progestagénio. Estas preparações são particularmente indicadas para indivíduos que experimentaram efeitos colaterais ou uma intolerância às preparações combinadas, ou em mulheres em lactação devido à ausência de um efeito estrogénico na lactação.

Contudo, as preparações contendo apenas progestagénio têm um espectro mais variado de efeitos colaterais do que as preparações combinadas. Uma desvantagem das preparações contendo apenas progestagénio é a incidência relativamente elevada de problemas hemorrágicos, tais como a mancha menstrual prevalecente ou mais intensa, amenorreia e mais hemorragias secundárias. Assim, as preparações combinadas são os contraceptivos orais preferidos actualmente em utilização. Sheth et ai, Contraception 25, 243,1982.

Alguns dos efeitos colaterais mais comuns dos contraceptivos orais contendo apenas progestagénio são a incidência aumentada de mancha menstrual, hemorragias secundárias, variações na duração do ciclo menstrual e, ocasionalmente, amenorreia.

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Apesar de tudo, será preferível ter uma preparação de contraceptivo que minimize as quantidades de estrogénios e de progestagénios usadas. Por exemplo, é conhecido que os estrogénios provocam tonturas, náuseas, dores de cabeça e amolecimento dos seios. Deste modo, um contraceptivo contendo apenas progestagénio eliminaria estes possíveis problemas e seria uma melhoria em relação às preparações combinadas, se os problemas anteriormente referidos em relação aos contraceptivos contendo apenas progestagénio pudessem também ser solucionados. George Washington University Medicai Center, Population Reports, Series A, No. 3, Setembro 1975.

As anti-progestinas incluem inibidores da síntese da progesterona, ligandos da progesterona, tais como anticorpos, e antagonistas de receptores de progesterona. Por exemplo, a mifepristona (RU486) é um antagonista de receptor de progesterona. A RU486 liga-se ao receptor de progesterona e produz efeitos antagonistas. Após a administração orai, a RU486 no humano tem uma semi-vida de cerca de 20-24 horas. Quando administrada na fase luteal do ciclo menstrual, a RU486 induz a luteólise e a hemorragia vaginal. A RU486 pode actuar directamente no endométrio para induzir a hemorragia vaginal. A luteólise mediada pela RU486 parece ser secundária a modificações na secreção de gonadotrofina e, deste modo, os efeitos são similares aos que ocorrem após a administração de progesterona exógena. Baulieu, Science 245, 1351,1989.

Swahn et ai, (Human Reproduction 5(4), 402, 1990) refere-se à administração da RU486 prematuramente durante a fase luteal antes da implantação. Estes autores verificaram que uma única dose de RU486, administrada no segundo dia após o pico de LH, provoca uma retardação do desenvolvimento do endométrio sem perturbar o ciclo menstrual. Estes autores especularam que pode ser possível que o efeito no endométrio seja suficiente para prevenir a implantação.

Sumário do Invento É um objectivo do presente invento proporcionar um método e meios para melhorar o valor das preparações farmacêuticas contendo apenas progestina, tais como os contraceptivos. 84 359 ΕΡ Ο 646 008/ΡΤ 4

Um outro objectivo do presente invento é proporcionar um estojo e/ou um programa para melhorar a utilização diária de preparações farmacêuticas contendo apenas progestina, tais como os contraceptivos.

Estes e outros objectivos do presente invento foram conseguidos com a utilização de uma quantidade biologicamente eficaz de uma anti-progestina para o fabrico de um medicamento para minimizar a hemorragia uterina numa fêmea que utiliza uma preparação contendo apenas progestina. O invento refere-se também à utilização de quantidades biologicamente eficazes de uma progestina e de uma anti-progestina para o fabrico de um medicamento para controlo da natalidade. O invento refere-se também a um implante destinado a administração subcutânea ou local compreendendo um material de núcleo inerte farmaceuticamente aceitável, que funcionará como matriz, uma progestina e uma anti-progestina. 0 invento refere-se ainda a um estojo do tipo contendo apenas progestina compreendendo meios para a administração diária de uma progestina numa quantidade eficaz do ponto de vista contraceptivo, caracterizado por o estojo proporcionar também meios para a administração de uma anti-progestina.

Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 ilustra a taxa de hemorragias secundárias por macaca durante o curso do tratamento. Administram-se às macacas individualmente um contraceptivo contendo apenas progestina e uma dosagem intermitente de anti-progestina. As hemorragias secundárias foram contadas todos os dias com excepção dos sete dias após uma dose de RU486. A duração média da hemorragia após uma dose de RU486 foi de 3,2 ± 1,1 dias. A incidência de fluxo menstrual induzido pela RU486 era de 100% após 72 horas. As barras em branco indicam as macacas que receberam apenas contraceptivo oral, o levonorgestrel. As barras a ponteado representam as macacas que receberam levonorgestrel e RU486 nos dias 30, 60, 90, 120, 150 e 180. As barras a tracejado indicam as macacas que receberam levonorgestrel e RU486 nos dias 90 e 180. A dose diária de levonorgestrel foi de 10 pg por dia, oralmente, excepto no dia em que se administrou RU486 e não se

84 359 ΕΡ Ο 646 008/ΡΤ 5 administrou progestina. A RU486 foi administrada oralmente e intermitentemente com 50 mg por dose. A Figura 2 ilustra os níveis séricos de estradiol e de progesterona em macacas dos vários grupos de tratamento. O limite inferior de detecção do estradiol era de 12 pg/ml. O limite inferior de detecção da progesterona era de 0,2 ng/ml. O painel superior ilustra os animais que receberam apenas progestina numa base diária. O painel do meio ilustra os animais que receberam progestina diariamente e RU486 nos dias 30, 60, 90 e 120. O painel inferior ilustra os animais receberam progestina diariamente e RU486 apenas no dia 90. A progestina era o levonorgestrel.

Descrição Detalhada do Invento O presente invento refere-se a meios para redução da hemorragia irregular em utilizadores de preparações farmacêuticas contendo apenas progestagénio, tais como os contraceptivos. O invento refere-se à utilização de uma anti-progestina em combinação com as preparações farmacêuticas contendo apenas progestagénio, tais como um contraceptivo. Para efeitos do presente invento, progestina e progestagénio são considerados sinónimos. São conhecidas na arte preparações farmacêuticas contendo apenas progestagénio, tais como comprimidos que podem ser administrados oralmente, anéis vaginais, sistemas de implante (biodegradáveis ou não), sistemas injectáveis e transdérmicos, que podem ser usadas como contraceptivos.

Por exemplo, os contraceptivos orais vulgarmente usados contêm as progestinas sintéticas cingestol, diacetato de etinodiol, linestrenol, noretindrona, norgestrel, acetato de quingestanol, levonorgestrel (ingrediente activo do NORPLANT), noretisterona, clormadinona, megestrol, desogestrel, gestodeno, norgestimato e outros. Fotherby, Journal of Drug Development 4 (2), 101, 1991. Essencialmente, qualquer progestina, adequada para utilização num produto farmacêutico contendo apenas progestagénio, pode ser usada na prática do presente invento. A anti-progestina pode ser um inibidor da síntese da progesterona, tal como o epostano, o azasteno ou o trilostano (Creange, Contraception 24, 289, 1981; Drugs of the Future 7, 661, 1982; Van der Spuy et ai, Clin. Endo. 19, 521, 1983; Birgerson et ai, Contraception 35, 111, 1987; Patente dos E.U.A. n° 3 296 255) ou

84 359 ΕΡ Ο 646 008/ΡΤ 6 um antagonista de receptor de progesterona, ou qualquer agente farmaceuticamente adequado que contrarie a actividade biológica normal da progesterona, tais como anticorpos ou ligandos que se possam ligar a progestinas ou ao receptor de progesterona.

Uma anti-progestina adequada é um antagonista de receptor de progesterona. Por exemplo, a RU486, a Onapristona, o Org 31710 ((6a,11β,17β)-11 -(4-dimetilaminofenil)-6-metil-4',5'-di-hidrospiro[estra-4,9-dieno-17,2'(3'H)-furan]-3-ona), o Org 33628 ((11β,17α)-11-(4-acetilfenil)-17,23-epoxi-19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona) e o Org 31806 ((7β,11β,17β)-11-(4-dimetilaminofenil)-7-metil-4',5'-di-hidrospiro[estra-4,9-dieno-17,2'(3’H)-furan]-3-ona) são particularmente adequados na prática do presente invento. Patente dos E.U.A. n°4 386 085. A anti-progestina pode ser administrada por quaisquer meios reconhecidos na arte praticados nas artes farmacêuticas. Por exemplo, uma anti-progestina adequada pode ser formulada de modo a que possa ser administrada oralmente, através de um emplastro dérmico para absorção transdérmica, contida no interior de uma matriz inerte que é implantada no corpo e que no estado implantado é libertada lentamente, tal como ensinado nas Patentes dos E.U.A. n° 4 957 119 e n° 5 088 505, entre outros.

Deste modo, as formulações farmacêuticas de formas de dosagem sólidas incluem comprimidos, cápsulas, hóstias, peletes, pílulas, pós ou grânulos; as formas de dosagem tópica incluem soluções, pós, emulsões de fluído, suspensões de fluído, semi-sólidos, pomadas, pastas, cremes, geles, ou geleias e espumas; e as formas de dosagem parentérica incluem soluções, suspensões, emulsões ou um pó seco compreendendo uma quantidade eficaz de anti-progestina, tal como é ensinado no presente invento. É conhecido na arte que o ingrediente activo, a anti-progestina, pode estar contida nestas formulações para além de diluentes, cargas, desintegrantes, ligantes, lubrificantes, tensioactivos, veículos hidrófobos, veículos solúveis em água, emulsionantes, tampões, humectantes, humidificantes, solubilizantes, conservantes e outros, farmaceuticamente aceitáveis. Os meios para administração são conhecidos na arte e o perito pode usar como referência para orientação várias referências farmacológicas, ver, por exemplo, "Modern Pharmaceutics", Banker & Rhodes, Mareei Dekker, Inc. 1979; "Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics", 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York 1980. 7 84 359 ΕΡ Ο 646 008/ΡΤ

No caso dos contraceptivos orais, é conhecido que os seus estojos contêm uma pílula para cada dia do mês (quer 28 dias, o mês lunar, quer 30 dias) nos quais qualquer das pílulas pode conter um ou mais dos ingredientes activos.

Na prática do presente invento, a quantidade eficaz de uma anti-progestina pode ser determinada usando métodos reconhecidos na arte, por exemplo, estabelecendo curvas de dose-resposta em modelos animais adequados e extrapolando a partir daí para humanos, extrapolando a partir de sistemas in vitro adequados ou por determinação da eficácia em ensaios clínicos. A determinação de uma dose eficaz é um exercício de rotina nas artes farmacêuticas. O perito terá em conta os vários parâmetros físicos do hospedeiro prospectivo, tais como o peso, a idade e outros.

No mesmo sentido, o regime de dosagem da preparação é determinável usando métodos reconhecidos na arte, tais como o estabelecimento de uma curva de dose-resposta em modelos primatas similares ou num sistema experimental in vitro adequado ou por uma determinação empírica em ensaios clínicos. É contemplado, em face do estado dinâmico do sistema endócrino em primatas, que a administração da anti-progestina pode ser quer numa base tónica ou contínua, tal como em paralelo com a administração de um contraceptivo oral contendo apenas progestina, quer numa base episódica devido ao relacionamento dinâmico das células de endométrio e aos efeitos a longo prazo das anti-progestinas. Assim, a anti-progestina pode ser administrada em combinação com a progestina na forma de uma pílula ou como um co-componente num implante ou a progestina pode ser administrada numa forma e a anti-progestina pode ser administrada noutra forma, por exemplo, a progestina pode ser administrada na forma de uma pílula e a anti-progestina pode ser administrada como um componente de um implante. Alternatívamente, a progestina pode ser administrada diariamente enquanto que a anti-progestina é para ser administrada mensalmente, ou em outros intervalos intermitentes.

No caso dos antagonistas de receptor de progesterona RU486, Org 33628, Org 31806 e Org 31710, antecipa-se que uma dose oral adequada para um humano será da ordem de 10-250 mg por dose. A quantidade por dose pode ser diminuída ou aumentada com base no número de doses realmente administradas, isto é, no intervalo para o qual as doses de anti-progestina são administradas, e das características do indivíduo que está a receber o tratamento e da potência de 84 359 ΕΡ Ο 646 008/ΡΤ 8

uma anti-progestina particular. Ο número de doses pode variar desde uma vez por mês até intervalos maiores, tendo em consideração o custo, a segurança, entre outros aspectos. Assim, um regime adequado é ter a anti-progestina administrada de trinta em trinta dias, de sessenta em sessenta dias ou de noventa em noventa dias. Alternativamente, no caso dos contraceptivos para os quais os estojos de pílulas são configurados com base no mês luar, a anti-progestina pode ser administrada no vigésimo oitavo dia de cada ciclo. Podem ocorrer variações da dosagem com base na via de administração e estas modificações podem ser determinadas pela prática de técnicas conhecidas como anteriormente se descreveu. O presente invento é adicionalmente a seguir descrito com referência a exemplos específicos que se pretende que ilustrem o presente invento sem limitar o seu âmbito.

Exemplo

No presente estudo, primatas de laboratório (Macaca fasicularis, n = 18), possuindo ciclos menstruais ovulatórios normais, foram distribuídas aleatoriamente a um de três grupos: O Grupo I (n = 6) recebeu 10 μg de levonorgestrel diariamente por ingestão oral durante 180 dias. Ao Grupo II ( n = 6) administrou-se o mesmo regime de dosagem de levonorgestrel que no Grupo I, com a excepção de se terem administrado 50 mg de RU486 oralmente e intermitentemente nos dias de tratamento 30, 60, 90, 120, 150 e 180. Similarmente, as primatas do Grupo III (n = 6) receberam levonorgestrel diariamente, mas RU486 nos dias de tratamento 90 e 180. Para os Grupos II e III, o levonorgestrel foi suspenso apenas nos dias em que se administrou anti-progestina.

Registaram-se diariamente as hemorragias secundárias com base na presença ou na ausência de sangue na vagina por inserção de um aplicador de vareta com algodão humedecido com solução salina. A hemorragia menstrual que ocorreu nos 7 dias após cada tratamento com RU486 não foi registada como hemorragia secundária.

Para determinar se a dose de levonorgestrel bloqueou ou não a ovulação de um modo fiável, todas as primatas foram sangradas diariamente a partir da veia femoral (3,0 ml) desde o dia de tratamento 91 ao 120, de modo a que se pudessem 9 84 359 ΕΡ Ο 646 008/ΡΤ determinar os níveis séricos de estradiol e de progesterona por radio-imunoensaio usando técnicas e materiais conhecidos. O tratamento intermitente com RU486, em animais que receberam uma progestina diariamente, reduziu acentuadamente a hemorragia menstrual irregular em 69% em média, independentemente de o intervalo entre tratamentos com anti-progestina ser de 30 ou 90 dias (p < 0,05). Contudo, existia uma tendência (p > 0,05) no sentido do aumento de hemorragias secundárias no segundo e, especialmente, no terceiro mês após o tratamento com RU486 (Grupo III). O facto de o regime de dose diária de levonorgestrel ter bloqueado eficazmente a ovulação foi evidente a partir da ausência de elevações nos níveis de progesterona no soro colhido. As doses intermitentes de anti-progestina suprimiram de um modo transiente o estradiol médio do soro tónico para valores inferiores a 30 pg/ml durante quatro ou cinco dias; de outro modo, a secreção de estrogénio dos ovários era não episódica (48 ±11 pg/ml, Grupo I; 41 ± 6 pg/ml, Grupo II; 42 ± 9 pg/ml, Grupo III). O que é mais importante é que a administração intermitente com RU486 reduziu significativamente a hemorragia menstrual irregular, independentemente de se ter usado o regime de anti-progestina com intervalos de 30 dias ou de 90 dias, apesar de o impacto da anti-progestina parecer diminuir com a dosagem menos frequente. O efeito de controlo da hemorragia da RU486 era manifesto durante dois ou três meses. A anti-progestina pode ter conferido certas características funcionais de longa duração às células basais do endométrio. Os resultados com primatas mostram a eficácia de se combinar a progestina com uma anti-progestina, sem a necessidade de estrogénio exógeno, para controlar a hemorragia do endométrio.

Será de notar que a eficácia da progestina em bloquear a ovulação não é comprometida pela administração intermitente de uma anti-progestina. Ver Figura 2.

Embora o invento tenha sido descrito em detalhe e por referência a certas suas concretizações, será evidente para os peritos na arte que podem ser feitas várias alterações ou modificações. 10 84 359 ΕΡ Ο 646 008/ΡΤ

Lisboa, -<· FEV. 2000

Por MEDICAL COLLEGE OF HAMPTON ROADS -O AGENTE OFICIAL -

ENG.* ANTÓNIO JOÂO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rua dos Flores, 74 - 4.' 1SOO LISBOA

Claims

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REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma quantidade biologicamente eficaz de uma anti-progestina para o fabrico de um medicamento para minimizar a hemorragia uterina numa fêmea que está a utilizar uma preparação farmacêutica contendo apenas progestina.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a anti-progestina ser um composto que inibe a síntese de progesterona ou um antagonista de receptor de progesterona.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o antagonista ser RU486, Org 33628, Org 31806 ou Org 31710.
4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a progestina ser o desogestrel.
5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o medicamento estar na forma de uma pílula ou comprimido.
6. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o medicamento estar na forma de um implante.
7. Utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o medicamento conter o antagonista numa quantidade de 10 mg a 250 mg por dose.
8. Utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o medicamento ser administrado uma vez de 30 em 30 dias.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o medicamento ser administrado uma vez de 60 em 60 dias.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o medicamento ser administrado uma vez de 90 em 90 dias.
11. Utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o medicamento ser administrado no 28° dia de um ciclo. 84 359 ΕΡ Ο 646 008/ΡΤ 2/2
12. Utilização de uma composição compreendendo quantidades biologicamente eficazes de uma progestina e de uma anti-progestina para a preparação de um medicamento para o controlo da natalidade pela administração ininterrupta da progestina.
13. Utilização de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por a progestina ser o desogestrel.
14. Utilização de acordo com as reivindicações 12 ou 13, caracterizada por a anti-progestina ser RU486, Org 33628, Org 31806 ou Org 31710.
15. Utilização de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por a progestina ser o desogestrel e por a anti-progestina ser o Org 33628.
16. Implante destinado a administração subcutânea ou local compreendendo um material de núcleo farmaceuticamente aceitável que funciona como matriz, uma progestina e uma anti-progestina.
17. Estojo contraceptivo do tipo contendo apenas progestina compreendendo meios para a administração diária de uma progestina numa quantidade contraceptivamente eficaz, caracterizado por o estojo proporcionar também meios para a administração de uma anti-progestina.
18. Estojo contraceptivo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o estojo proporcionar meios para a administração da anti-progestina uma vez de 30 em 30 dias. Lisboa,. -1 F£V. 2000 Por MEDICAL COLLEGE OF HAMPTON ROADS -O AGENTE OFICIAL

"TNG.· ANTÓNIO JOÀO DA CUNHA FERREIRA Ag. O}. Pr. Ind. Roa das Flores, 74 - 4.* 1SQO LISBOA