ES2312983T3 - Conjugados radiomarcados basados en sustancia p y sus usos. - Google Patents
Conjugados radiomarcados basados en sustancia p y sus usos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2312983T3 ES2312983T3 ES04721547T ES04721547T ES2312983T3 ES 2312983 T3 ES2312983 T3 ES 2312983T3 ES 04721547 T ES04721547 T ES 04721547T ES 04721547 T ES04721547 T ES 04721547T ES 2312983 T3 ES2312983 T3 ES 2312983T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- substance
- pro
- phe
- gln
- met
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title abstract description 8
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 claims abstract description 67
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 claims abstract description 67
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 claims abstract description 62
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 101100335897 Caenorhabditis elegans gly-9 gene Proteins 0.000 claims description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 8
- 229940125666 actinium-225 Drugs 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N lutetium-177 Chemical compound [177Lu] OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims description 6
- QQINRWTZWGJFDB-YPZZEJLDSA-N actinium-225 Chemical compound [225Ac] QQINRWTZWGJFDB-YPZZEJLDSA-N 0.000 claims description 5
- JCXGWMGPZLAOME-RNFDNDRNSA-N bismuth-213 Chemical compound [213Bi] JCXGWMGPZLAOME-RNFDNDRNSA-N 0.000 claims description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-IGMARMGPSA-N copper-64 Chemical compound [64Cu] RYGMFSIKBFXOCR-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 5
- GYHNNYVSQQEPJS-AHCXROLUSA-N gallium-66 Chemical compound [66Ga] GYHNNYVSQQEPJS-AHCXROLUSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 101100455752 Caenorhabditis elegans lys-3 gene Proteins 0.000 claims description 4
- GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N Gallium-67 Chemical compound [67Ga] GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N 0.000 claims description 4
- GYHNNYVSQQEPJS-YPZZEJLDSA-N Gallium-68 Chemical compound [68Ga] GYHNNYVSQQEPJS-YPZZEJLDSA-N 0.000 claims description 4
- JCXGWMGPZLAOME-AKLPVKDBSA-N bismuth-212 Chemical compound [212Bi] JCXGWMGPZLAOME-AKLPVKDBSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-AKLPVKDBSA-N copper-67 Chemical compound [67Cu] RYGMFSIKBFXOCR-AKLPVKDBSA-N 0.000 claims description 4
- 229940006110 gallium-67 Drugs 0.000 claims description 4
- WABPQHHGFIMREM-AHCXROLUSA-N lead-203 Chemical compound [203Pb] WABPQHHGFIMREM-AHCXROLUSA-N 0.000 claims description 4
- PUDIUYLPXJFUGB-OUBTZVSYSA-N praseodymium-142 Chemical compound [142Pr] PUDIUYLPXJFUGB-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 4
- PUDIUYLPXJFUGB-NJFSPNSNSA-N praseodymium-143 Chemical compound [143Pr] PUDIUYLPXJFUGB-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- KJZYNXUDTRRSPN-OUBTZVSYSA-N holmium-166 Chemical compound [166Ho] KJZYNXUDTRRSPN-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 claims description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- GZCRRIHWUXGPOV-CBESVEIWSA-N terbium-149 Chemical compound [149Tb] GZCRRIHWUXGPOV-CBESVEIWSA-N 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract description 2
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 22
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 17
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- -1 1-carboxy-3-carbo-tert-butoxypropyl Chemical group 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical group C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 7
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 5
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 5
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 4
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 4
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 4
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 3
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 3
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 3
- 108010004034 stable plasma protein solution Proteins 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001070875 Prochelator Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K indium(iii) chloride Chemical compound Cl[In](Cl)Cl PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- CFODQUSMSYDHBS-UHFFFAOYSA-N octreotate Chemical class O=C1NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CC=2[C]3C=CC=CC3=NC=2)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(C(=O)NC(C(O)C)C(O)=O)CSSCC1NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 CFODQUSMSYDHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000003608 radiolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GAUUPDQWKHTCAX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(1-benzothiophen-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CSC2=C1 GAUUPDQWKHTCAX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- OFYAYGJCPXRNBL-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDDWRLPTKIOUOF-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[[4-[2-[bis(4-methylphenyl)methylamino]-2-oxoethoxy]phenyl]-(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OCC(=O)NC(C=2C=CC(C)=CC=2)C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=1)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JDDWRLPTKIOUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229910021617 Indium monochloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical group OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001040 ammonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000739 chaotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000011847 diagnostic investigation Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- APHGZSBLRQFRCA-UHFFFAOYSA-M indium(1+);chloride Chemical compound [In]Cl APHGZSBLRQFRCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 208000030173 low grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 1
- CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N perhexiline Chemical compound C1CCCNC1CC(C1CCCCC1)C1CCCCC1 CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000989 perhexiline Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Un conjugado de un análogo de la sustancia P y una molécula queladora, en el que el conjugado de la sustancia P tiene la abreviatura Quelador-R-Arg 1 -Pro 2 -Lys 3 -Pro 4 -Gln 5 -Gln 6 -Phe 7 -Phe 8 -Gly 9 -Leu 10 -Met 11 -NH2 y comprende los compuestos de fórmula I (Ver fórmula) en la que R es -CH2-C(O)-, -C(CO2H)CH2CH2-C(O)- o -C(CO2H)CH2-C(O)-, se modifica mediante la modificación a) subsiguiente en la secuencia de aminoácidos de la sustancia P: a) sustitución de Met 11 por -NH-CH(CH2CH2-SO2-CH3)-C(O)-(Met(O2)11 ), -NH-CH(CH2CH2-SO-CH3)-C (O)-(Met(O)11 ), o -NH-CH[CH(CH2)CH2CH3)-C(O)-(Ile 11 ), y opcionalmente al menos una de las modificaciones b) a g) subsiguientes: b) sustitución de Leu 10 por -NH-CH[CH(CH2)CH2CH3)-C(O)-(Ile 10 ), c) sustitución de Gly 9 por -N(CH3)-CH2-C(O)-(Sar 9 ), d) sustitución de Phe 7 o Phe 8 o tanto Phe 7 como Phe 8 por un residuo de las fórmulas (Ver fórmulas) e) sustitución de Lys 3 por un residuo de las fórmulas (Ver fórmulas) f) truncamiento de 1 a 5 aminoácidos de la secuencia Arg 1 -Pro 2 -Lys 3 -Pro 4 -Gln 6 , o g) sustitución de 1 a 5 aminoácidos de la secuencia Arg 1 -Pro 2 -Lys 3 -Pro 4 -Gln 5 por -N(CH3)-CH2-C(O)-(Sar), y en el que los conjugados están sin marcar o marcados con un radionucleido seleccionado del grupo que consiste en Actinio-225, Bismuto-212, Bismuto-213, Plomo-203, Cobre-64, Cobre-67, Galio-66, Galio-67, Galio-68, Lutecio-177, Indio-111, Indio-113, Itrio-86 e Itrio-90, Disprosio-162, Disprosio-165, Disprosio-167, Holmio-166, Praseodi-mio- 142, Praseodimio-143, Prometio-149 y Terbio-149.
Description
Conjugados radiomarcados basados en sustancia P
y sus usos.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéutico y
una cantidad eficaz de un conjugado de un análogo de la sustancia P
con
1-(1,3-carboxipropil)-4,7,10-(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano
(quelador DOTAGA),
1-(1,2-carboxietil)-4,7,10-(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano
(quelador DOTASA) o ácido
1,4,7,10-tetraazaciclo-dodecan-1,4,7,10-tetraacético
(quelador DOTA), que están marcados con radionucleidos adecuados;
su uso para la selección como objetivo y para el tratamiento de
tumores cerebrales, o el uso de los conjugados de la sustancia P
marcados correspondientes para la selección como objetivo y el
tratamiento de tumores cerebrales; los conjugados de análogos de la
sustancia P con DOTAGA, DOTASA o DOTA, que están marcados con
radionucleidos adecuados; y los conjugados de análogos de la
sustancia P con DOTAGA, DOTASA o DOTA y sus ésteres de
t-butilo.
La sustancia P es un neuropéptido de 11
aminoácidos que se da de forma natural, y pertenece a la familia de
neuropéptidos bioactivos conocidos como taquicininas [Payan (1989)
Ann. Rev. Med. 40, 341]. La secuencia de aminoácidos de este
undecapéptido se identificó como
H-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{6}-Phe^{7}-Phe^{8}-Gly^{9}-Leu^{10}-Met^{11}-NH_{2}.
En el documento WO 92/18536 se describe un método para detectar y
localizar tejidos que tienen receptores de neurocinina 1 (NK1),
tales como tumores con receptores NK1 en el organismo de un ser vivo
de sangre caliente, mediante la administración de una composición
que comprende un péptido corto marcado, p. ej. sustancia P y los
derivados análogos que tienen una afinidad selectiva hacia los
receptores de neurocinina 1, y ensayarlos en ese ser vivo. Además,
la invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico
de tumores malignos, p. ej. glioma, cáncer de pulmón de células
pequeñas y otros.
J. Fichna et al. resumen en Bioconjugate
Chem. 2003, páginas 3 a 17, la síntesis de péptidos radiomarcados
específicos del objetivo para el diagnóstico por la imagen y las
posibilidades para su aplicación como productos radiofarmacéuticos.
Se mencionan diversos péptidos y conjugados con diversas moléculas
quelantes, pero no se describe la combinación de la sustancia P y
de sus análogos con DOTA o DOTAGA, y no hay ninguna indicación
sobre el tratamiento de tumores cerebrales con estos conjugados
radiomarcados.
El proquelador (éster) y el quelador (ácido)
DOTA, ácido
1,4,7,10-tetraazaciclo-dodecan-1,4,7-tris(éster
t-butílico de ácido
acético)-10-acético se describe en
Chem. Eur. J. 1999, 5, nº 7, páginas 1974-1981.
Los estudios satisfactorios sobre la selección
como objetivo locorregional de receptores de péptidos reguladores
con un análogo de somatostatina difundible
DOTA^{0}-D-Phe^{1}-Tyr^{3}-octreótido
(DOTATOC) marcado con ^{111}In/^{90}Y, un conjugado basado en
somatostatina radiomarcado, demostraron por primera vez in
vivo en pacientes de tumores cerebrales humanos que DOTATOC
tiene una unión de afinidad elevada a SSTR-2
(receptor de somatostatina del subtipo 2) en el intervalo nanomolar
bajo, lo cual fue informado por A. Merlo et al. (1999) en
Clin. Cancer Res. 5, 1025-1033. Además, S. Hofer
et al. informan en Swiss Med. Weekly 2001, 131:
640-644 del efecto de la braquiterapia difundible
(dBT) mediante el uso del radioconjugado estable inyectado
localmente
DOTA^{0}-D-Phe^{1}-Tyr^{3}-octreótido
(DOTATOC) marcado con ^{90}Y para tratar gliomas de bajo grado
sintomáticos.
El documento
EP-A-1 283 216 se refiere a análogos
de somatostatina que comprenden entre otras alternativas un
quelador basado en DOTA, y el uso de los análogos de somatostatina
en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una
sobreexpresión de los receptores de somatostatina. Además, M.
Laznicek et al. han informado en Cancer Biotherapy and
Radiopharmaceuticals, vol. 17, nº 5, 2002, 527-533
de los perfiles de distribución y las rutas de eliminación de los
derivados de octreotato radiomarcados con itrio.
El documento WO 01/02 021 se refiere a un
análogo del péptido taquicinina radiomarcado y a su uso en la
formación de imágenes de los receptores del péptido taquicinina
in vivo en mamíferos.
En el documento WO 02/24235 se describe la
preparación de
1-(1-carboxi-3-carbo-tert-butoxipropil)-4,7,10-(carbo-tert-butoxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano
(proquelador DOTAGA), que se usa para preparar conjugados de
moléculas efectoras y
1-(1,3-carboxi-propil)-4,7,10-(carboxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano
(quelador DOTAGA). Como moléculas efectoras se proponen los
péptidos tales como octreótido o CCK, que se acoplan al extremo
N-terminal de estos péptidos bioactivos. También se
han mencionado los conjugados con la sustancia P, pero no se han
preparado y por lo tanto no se han ejemplificado. Dichos conjugados
se pueden marcar con radionucleidos tanto para aplicaciones
diagnósticas (^{111}In, ^{67/68}Ga) como para aplicaciones
radioterápicas internas (^{90}Y, ^{177}Lu). La publicación se
centra en los conjugados de octreótido y octreotato tales como
DOTATOC, que proporcionan un mejor rendimiento de marcaje y una
estabilidad elevada. No se menciona el tratamiento de tumores
cerebrales, p. ej. gliomas.
Se descubrió sorprendentemente que el receptor
NK-1 se expresa en tumores cerebrales y se puede
aplicar para la unión de conjugados radiomarcados basados en la
sustancia P y sus análogos con los queladores DOTAGA, DOTASA o
DOTA, y dichos conjugados son mucho más eficaces que DOTATOC,
sustancia P radiomarcada, sustancia P y análogos, y saporina, y
otros péptidos pequeños radiomarcados con o sin agente quelante en
la selección como objetivo y el tratamiento de tumores,
especialmente tumores cerebrales, p. ej. gliomas. También se
descubrió sorprendentemente que la formación del complejo metálico
se consigue en poco tiempo y que los complejos poseen una
estabilidad química mayor, por lo que se evita la contaminación del
tejido o de los líquidos corporales con radionucleidos libres. Los
conjugados radiomarcados basados en la sustancia P muestran una
semivida inesperadamente elevada en el suero, que es suficiente
para la aplicación como agentes internos de radiodiagnóstico y
radioterapia. La estabilidad en el suero de los conjugados basados
en los análogos de la sustancia P incluso se incrementa sin
disminuir la afinidad de unión al receptor NK1 en un grado
indeseable. En algunos casos la afinidad de unión incluso mejora
cuando se usan los análogos de la sustancia P. También se descubrió
que la metionina en la posición 11 es sensible a la oxidación
(radiolisis) tras el marcaje (se forma un sulfóxido), y que dicha
oxidación se puede inhibir al sustituir la metionina por
metionina-sulfona, por lo cual la afinidad de unión
se puede mantener sustancialmente o incluso mejorarse con otras
sustituciones de aminoácidos en la secuencia de la sustancia P.
También se descubrió sorprendentemente que los conjugados
radiomarcados basados en la sustancia P son capaces de difundir
tras la administración e infiltrar los nidos de células tumorales o
las lesiones satélites, de forma que se pueden detectar y
tratar.
Un primer objetivo de la invención es un
conjugado de la sustancia P y de una molécula queladora marcada con
un radionucleido, que tiene la abreviatura
Quelador-R-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{6}-Phe^{7}-Phe^{8}-Gly^{9}-Leu^{10}-Met^{11}-NH_{2}
y que comprende los compuestos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R es -CH_{2}-C(O)-,
-C(CO_{2}H)CH_{2}CH_{2}-C(O)-
o -C(CO_{2}H)CH_{2}-C(O)-,
modificada mediante la modificación a) subsiguiente en la secuencia
de aminoácidos de la sustancia P:
- a)
- sustitución de Met^{11} por -NH-CH(CH_{2}CH_{2}-SO_{2}-CH_{3})-C(O)-(Met(O_{2})^{11}), -NH-CH(CH_{2}CH_{2}-SO-CH_{3})-C(O)-(Met(O)^{11}), o -NH-CH[CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3})-C(O)-(Ile^{11}), y opcionalmente al menos una de las modificaciones b) a g) subsiguientes:
- b)
- sustitución de Leu^{10} por -NH-CH[CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3})-C(O)-(Ile^{10}),
- c)
- sustitución de Gly^{9} por -N(CH_{3})-CH_{2}C(O)-(Sar^{9}),
- d)
- sustitución de Phe^{7} o Phe^{8} o tanto Phe^{7} como Phe^{8} por un residuo de las fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- e)
- sustitución de Lys^{3} por un residuo de las fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- f)
- truncamiento de 1 a 5 aminoácidos de la secuencia Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}, o
- g)
- sustitución de 1 a 5 aminoácidos de la secuencia Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5} por -N(CH_{3})-CH_{2}-C(O)-(Sar),
y en el que el conjugado está
marcado con un radionucleido seleccionado del grupo que consiste en
Actinio-225, Bismuto-212,
Bismuto-213, Plomo-203,
Cobre-64, Cobre-67,
Galio-66, Galio-67,
Galio-68, Lutecio-177,
Indio-111, Indio-113,
Itrio-86 e Itrio-90,
Disprosio-162, Disprosio-165,
Disprosio-167, Holmio-166,
Praseodimio-142, Praseodimio-143,
Prometio-149, y Terbio-149, y su uso
como ingrediente activo en formulaciones
radio-farmacéuticas o
radio-diagnósticas para seleccionar como objetivo o
tratar tumores cerebrales, especialmente
gliomas.
Cuando el R de la fórmula I unido al residuo
tetraazamacrocíclico es -CH_{2}-C(O)-, se
abrevia como el quelador DOTA; cuando el R de la fórmula I unido al
residuo tetraazamacrocíclico es
-C(CO_{2}H)CH_{2}CH_{2}-C(O)-,
se abrevia como el quelador DOTAGA; y cuando el R de la fórmula I
unido al residuo tetraazamacrocíclico es
-C(CO_{2}H)CH_{2}-C(O)-, se
abrevia como el quelador DOTASA. Cuando los grupos carboxílicos de
los restos queladores están esterificados, por ejemplo con
t-butanol, los residuos se denominan proquelador.
Los proqueladores se pueden usar para el acoplamiento adecuado a
los péptidos durante la síntesis en fase sólida.
El marcaje en el contexto de esta invención
significa la unión del radionucleido a los grupos carboxílicos y a
los átomos de nitrógeno del residuo quelador, por lo cual los
aniones de las sales de los radionucleidos se sustituyen de acuerdo
con la valencia del ión metálico, que son sustancialmente iones de
metal(III) o metal(II).
Las abreviaturas usadas para modificar los
aminoácidos se explican a continuación: Met(O) es
metionina-sulfóxido; Met(O_{2}) es
metionina-sulfona; Ile es isoleucina; Sar es
sarcosina; 2-Thi es
3-(2-tienil)-alanina;
3-BzThi es
3-(3-benzotienil)-alanina;
2-Nal es
3-(2-naftil)-alanina;
1-Nal es
3-(1-naftil)-alanina; Cha es
ciclohexil-alanina; Arg es arginina; Orn es
ornitina; y Phegly es fenilglicina.
En una realización preferida de la invención, el
residuo R de la fórmula I significa
-CH_{2}-C(O)-. En una realización más
preferida, la secuencia de aminoácidos de la fórmula I corresponde a
las fórmulas
- a)
- Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met(O_{2})-NH_{2},
- b)
- Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Sar-Leu-Met(O_{2})-NH_{2},
- c)
- Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Thi-Gly-Leu-Met(O_{2})-NH_{2},
- d)
- Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Thi-Phe-Gly-Leu-Met(O_{2})-NH_{2},
- e)
- Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Thi-Sar-Leu-Met(O_{2})-NH_{2},
- f)
- Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Thi-Phe-Sar-Leu-Met(O_{2})-NH_{2},
- g)
- Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Thi-Thi-Sar-Leu-Met(O_{2})-NH_{2},
- h)
- Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Thi-Thi-Gly-Leu-Met(O_{2})-NH_{2}.
En otra realización preferida, los compuestos de
fórmula I comprenden en la posición 11 de la secuencia natural de
la sustancia P un residuo de metionina-sulfona de
fórmula
-NH-CH(CH_{2}CH_{2}-SO_{2}-CH_{3})-C(O)-
en lugar de un residuo de metionina. Se descubrió que el residuo de
metionina tiene tendencia a la oxidación/se oxida fácilmente al
aire, y especialmente durante el proceso de marcaje con los
radionucleidos, lo que conduce a productos finales desiguales. La
desigualdad se puede evitar mediante el uso de
metionina-sulfona en vez de metionina.
Otro conjugado preferido de análogo de la
sustancia P de fórmula I es uno en el que el residuo de glicina de
la posición 9 de la secuencia natural de la sustancia P se sustituye
por un residuo de sarcosina de fórmula
-N(CH_{3})-CH_{2}-C(O)-.
Otro conjugado preferido de análogo de la
sustancia P de fórmula I es uno en el que el residuo de fenilalanina
de la posición 7 u 8 o de ambas posiciones de la secuencia natural
de la sustancia P se sustituye por un residuo de
3-(2-tienil)-alanina de fórmula
Otro conjugado preferido de análogo de la
sustancia P de fórmula I es uno en el que el residuo de fenilalanina
de la posición 8 de la secuencia natural de la sustancia P se
sustituye por una
3-(2-tienil)-alanina, y el residuo
de glicina de la posición 9 se sustituye por un residuo de
sarcosina.
Otro conjugado preferido de análogo de la
sustancia P de fórmula I es uno en el que el residuo de metionina
de la posición 11 de la secuencia natural de la sustancia P se
sustituye por un residuo de metionina-sulfona, y el
residuo de fenilalanina de la posición 8 de la secuencia natural de
la sustancia P se sustituye por un residuo de
3-(2-tienil)-alanina, o el residuo
de glicina de la posición 9 se sustituye por un residuo de
sarcosina.
Los conjugados de análogos de la sustancia P de
fórmula I, que están modificados en la posición 8 como se describió
anteriormente, muestran una estabilidad en el suero muy superior o
una sensibilidad inferior a las peptidasas, respectivamente. Los
conjugados de análogos de la sustancia P de fórmula I, que están
modificados en las posiciones 7, 8, 9 y/o 11 como se describió
anteriormente, demuestran también que poseen una afinidad de unión
elevada hacia el receptor NK-1 en comparación con la
sustancia P natural, tal como se puede detectar con una
autorradiografía al medir los valores de CI_{50}, que pueden ser
de 0,1 a 50, preferiblemente de 0,5 a 20 y más preferiblemente de
0,7 a 10.
En una realización más preferida, la secuencia
de aminoácidos de la fórmula I corresponde a las fórmulas
- a)
- Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met(O_{2})-NH_{2},
- b)
- Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Sar-Leu-Met(O_{2})-NH_{2},
- c)
- Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Thi-Gly-Leu-Met(O_{2})-NH_{2},
- d)
- Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Thi-Sar-Leu-Met(O_{2})-NH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización particularmente preferida, la
secuencia de aminoácidos de la fórmula I corresponde a las
fórmulas
- a)
- Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Sar-Leu-Met(O_{2})-NH_{2}, o
- b)
- Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Thi-Gly-Leu-Met(O_{2})-NH_{2},
ya que estos compuestos muestran
una oxidación y una estabilidad en el suero excepcionales, así como
una afinidad de unión muy elevada, que es comparable o incluso
mayor que la de la secuencia natural de la sustancia
P.
Los conjugados de fórmula I y los
radioconjugados preferidos mencionados anteriormente, que tienen los
queladores DOTAGA, DOTASA o DOTA unidos al extremo aminoterminal,
son útiles para las investigaciones de diagnóstico mediante el uso
de gammagrafía con sustancia P o análogos marcados con
Indio-111, o mediante el uso de tomografía de
emisión de positrones con los marcadores Galio-68,
Galio-66, Itrio-86 o
Cobre-64. El vector peptídico de diagnóstico se
puede aplicar de forma locoregional o sistémica.
Para el tratamiento terapéutico, los conjugados
de fórmula I y los conjugados de análogos mencionados anteriormente
con los queladores DOTAGA, DOTASA o DOTA se pueden marcar, por
ejemplo, con isótopos emisores \alpha, p. ej.
Bismuto-213, Actinio-225, y los
emisores \beta Itrio-90 y
Lutecio-177.
Otro aspecto de la invención proporciona una
composición para seleccionar como objetivo tumores cerebrales,
localizar o tratar tumores cerebrales y sus lesiones satélites en un
hospedador que padece tumores cerebrales, p. ej. gliomas, que
comprende al menos un compuesto de fórmula I. La composición es
especialmente útil en la detección y el tratamiento terapéutico de
tumores cerebrales y de sus lesiones satélites.
Un objetivo de la invención es también una
composición terapéutica o diagnóstica para seleccionar como objetivo
tumores cerebrales, localizar o tratar tumores cerebrales y sus
lesiones satélites en un mamífero, que comprende administrar a un
mamífero que necesita tal terapia una cantidad eficaz de un
conjugado de la sustancia P marcado con un radionucleido de fórmula
I.
Otro objetivo de la invención es una composición
para administrar un conjugado de la sustancia P marcado con un
radionucleido de fórmula I a un hospedador, que comprende
administrar a un hospedador un conjugado de la sustancia P marcado
con un radionucleido de fórmula I para diagnosticar o para tratar
tumores cerebrales humanos.
Un objetivo adicional de la invención es el uso
de un conjugado de la sustancia P marcado con un radionucleido de
fórmula I para la fabricación de un medicamento útil para la
detección y para el tratamiento terapéutico de tumores cerebrales y
de sus lesiones satélites en un mamífero, tal como un humano; y un
conjugado de la sustancia P marcado con un radionucleido de fórmula
I para el uso en la terapia médica.
El objetivo de la invención son los conjugados
de análogos de la sustancia P y de una molécula queladora, en los
que el conjugado de la sustancia P tiene la abreviatura
Quelador-R-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{6}-Phe^{7}-Phe^{8}-Gly^{9}-Leu^{10}-Met^{11}-NH_{2}
y comprende los compuestos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R es -CH_{2}-C(O)-,
-C(CO_{2}H)CH_{2}CH_{2}-C(O)-
o -C(CO_{2}H)CH_{2}-C(O)-,
se modifica mediante la modificación a) subsiguiente en la
secuencia de aminoácidos de la sustancia P:
- a)
- sustitución de Met^{11} por -NH-CH(CH_{2}CH_{2}-SO_{2}CH_{3})-C(O)-(Met(O_{2})^{11}), -NH-CH(CH_{2}CH_{2}-SO-CH_{3})-C(O)-(Met(O)^{11}), o -NH-CH[CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3})-C(O)-(Ile^{11}), y opcionalmente al menos una de las modificaciones b) a g) subsiguientes:
- b)
- sustitución de Leu^{10} por -NH-CH[CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3})-C(O)-(Ile^{10}),
- c)
- sustitución de Gly^{9} por -N(CH_{3})-CH_{2}C(O)-(Sar^{9}),
- d)
- sustitución de Phe^{7} o Phe^{8} o tanto Phe^{7} como Phe^{8} por un residuo de las fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- e)
- sustitución de Lys^{3} por un residuo de las fórmulas
- f)
- truncamiento de 1 a 5 aminoácidos de la secuencia Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}, o
- g)
- sustitución de 1 a 5 aminoácidos de la secuencia Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5} por -N(CH_{3})-CH_{2}C(O)-(Sar),
y en el que los conjugados están
sin marcar o marcados con un radionucleido seleccionado del grupo
que consiste en Actinio-225,
Bismuto-212, Bismuto-213,
Plomo-203, Cobre-64,
Cobre-67, Galio-66,
Galio-67, Galio-68,
Lutecio-177, Indio-111,
Indio-113, Itrio-86 e
Itrio-90, Disprosio-162,
Disprosio-165, Disprosio-167,
Holmio-166, Praseodimio-142,
Praseodimio-143, Prometio-149 y
Terbio-149; lo que incluye las realizaciones
preferidas de los análogos como se mencionó
anteriormente.
Aún un objetivo adicional de la invención es una
composición que comprende (a) al menos un vehículo farmacéutico y
(b) al menos un conjugado de un análogo de la sustancia P y de una
molécula queladora, en la que el conjugado de la sustancia P tiene
la abreviatura
Quelador-R-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{6}-Phe^{7}-Phe^{8}-Gly^{9}-Leu^{10}-Met^{11}-NH_{2}
y comprende los compuestos de fórmula I
en la
que
R es -CH_{2}-C(O)-,
-C(CO_{2}H)CH_{2}CH_{2}-C(O)-
o -C(CO_{2}H)CH_{2}C(O)-, se modifica
mediante la modificación a) subsiguiente en la secuencia de
aminoácidos de la sustancia P:
- a)
- sustitución de Met^{11} por -NH-CH(CH_{2}CH_{2}-SO_{2}-CH_{3})-C(O)-(Met(O_{2})^{11}), -NH-CH(CH_{2}CH_{2}-SO-CH_{3})-C(O)-(Met(O)^{11}), o -NH-CH[CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3})-C(O)-(Ile^{11}), y opcionalmente al menos una de las modificaciones b) a g) subsiguientes:
- b)
- sustitución de Leu^{10} por -NH-CH[CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3})-C(O)-(Ile^{10}),
- c)
- sustitución de Gly^{9} por -N(CH_{3})-CH_{2}C(O)-(Sar^{9}),
- d)
- sustitución de Phe^{7} o Phe^{8} o tanto Phe^{7} como Phe^{8} por un residuo de las fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- e)
- sustitución de Lys^{3} por un residuo de las fórmulas
- f)
- truncamiento de 1 a 5 aminoácidos de la secuencia Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}, o
- g)
- sustitución de 1 a 5 aminoácidos de la secuencia Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5} por -N(CH_{3})-CH_{2}-C(O)-(Sar),
y en el que los conjugados están
marcados con un radionucleido seleccionado del grupo que consiste en
Actinio-225, Bismuto-212,
Bismuto-213, Plomo-203,
Cobre-64, Cobre-67,
Galio-66, Galio-67,
Galio-68, Lutecio-177,
Indio-111, Indio-113,
Itrio-86 e Itrio-90,
Disprosio-162, Disprosio-165,
Disprosio-167, Holmio-166,
Praseodimio-142, Praseodimio-143,
Prometio-149, y Terbio-149; lo que
incluye las realizaciones preferidas como se mencionó
anteriormente.
La invención incluye las sales y los complejos
farmacéuticamente aceptables de los conjugados marcados con
radionucleidos de fórmula I, y de los conjugados sin marcar de
fórmula I. Las sales se pueden formar a partir de ácidos orgánicos
o inorgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados son
ácido clorhídrico, ácido fluorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido bórico. Los ejemplos de ácidos
orgánicos adecuados son ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido
fórmico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido metanosulfónico,
ácido trifluorometanosulfónico, ácido benzoico, ácido glicólico,
ácido láctico, ácido cítrico y ácido mandélico. Las sales se pueden
formar a partir de bases orgánicas o inorgánicas, tales como
hidróxidos de metales alcalinos, e hidróxidos de amoníaco,
hidroxietilamina, hidrazina, metilamina, etilamina, trimetilamina,
trietilamina, etilendiamina, hidroxietilamina, morfolina,
piperazina y guanidina.
Los conjugados marcados con radionucleidos se
pueden usar en formulaciones farmacéuticas en forma de polvos
(partículas micronizadas), gránulos, suspensiones o soluciones, o se
pueden combinar junto con otros ingredientes farmacéuticamente
aceptables mediante la mezcla de los componentes y opcionalmente la
división fina de los mismos, y después mediante el relleno de
cápsulas, compuestas por ejemplo de gelatina dura o blanda, la
preparación de parches transdérmicos, la compresión en comprimidos,
píldoras o trociscos, o la suspensión o la disolución de los mismos
en vehículos para soluciones, suspensiones, elixires y jarabes. Se
pueden aplicar revestimientos tras la compresión para formar
píldoras.
Los ingredientes farmacéuticamente aceptables se
conocen bien para los diversos tipos de formulaciones, y pueden
ser, por ejemplo, aglutinantes tales como polímeros naturales o
sintéticos, disolventes, excipientes, lubricantes, tensoactivos,
agentes edulcorantes y aromatizantes, materiales de revestimiento,
conservantes, colorantes, espesantes, adyuvantes, agentes
antimicrobianos, estabilizantes, osmorreguladores, y otros vehículos
para los diversos tipos de formulaciones.
Los conjugados de la sustancia P marcados con
radionucleidos de fórmula I para la selección como objetivo y el
tratamiento de tumores cerebrales se pueden administrar mediante
todas las vías conocidas, y se pueden seleccionar del grupo que
consiste en la vía intravenosa, la vía intraarterial, la vía
intracutánea, la vía subcutánea, la vía oral, la vía bucal, la vía
intramuscular, la vía anal, la vía transdérmica, la vía
intradérmica, la vía intratecal y similares.
En una realización preferida, el vehículo
farmacéutico es un líquido y la composición farmacéutica está en
forma de una suspensión, emulsión y preferiblemente una
solución.
Los ejemplos de vehículos líquidos son el agua,
los alcoholes tales como etanol, glicerol, propilenglicol,
polietilenglicoles líquidos, triacetina y aceites, que se pueden
usar solos o en combinación de al menos dos componentes.
La cantidad de conjugado marcado con
radionucleido en la formulación depende sustancialmente del tipo de
formulación y de las dosis deseadas durante los periodos de tiempo
de administración. La cantidad puede ser del 0,01 al 40 por ciento
en peso, preferiblemente del 0,1 al 25 por ciento en peso, y más
preferiblemente del 0,5 al 15 por ciento en peso, respecto de la
composición farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas líquidas, que
son soluciones o suspensiones estériles, se pueden usar para
inyecciones intramusculares, intratecales, intratraqueales,
epidurales, intraperitoneales y subcutáneas. Las soluciones
estériles se pueden administrar también de forma intravenosa. Los
conjugados se pueden preparar en forma de una composición sólida
estéril que se puede disolver o suspender (difundir) en el momento
de la administración mediante el uso de agua estéril, solución
salina, u otro medio inyectable estéril apropiado.
Se prefiere particularmente la inyección local
de los vectores peptídicos difundibles a usar según la invención
para la aplicación locorregional. El compuesto radiofarmacéutico se
inyecta en un catéter ventricular implantado de forma
estereotáctica o en una cápsula a partir de la cual un catéter
conduce al centro del tumor o a la cavidad de resección (también
denominado dispositivo Port-a-Cath).
Se pueden usar para este fin varias cápsulas y catéteres
diferentes, disponibles comercialmente.
En las masas tumorales principales sin resecar,
la punta del catéter tiene que centrarse en la parte media putativa
del tumor, lo cual se puede conseguir normalmente mediante el uso de
un sistema de planificación estereotáctico tridimensional. Es
importante esperar al menos un día, preferiblemente varios días,
entre la inserción del catéter y la primera aplicación para
controlar el problema del flujo de retorno a lo largo del exterior
del catéter fuera del sitio seleccionado como objetivo, hacia el
espacio subaracnoideo, subdural, epidural o subcutáneo. Este
fenómeno se puede reducir adicionalmente disminuyendo la presión
intracraneal elevada mediante el uso de osmodiuréticos y
dexametasona a dosis elevadas antes de la aplicación del compuesto
radiofarmacéutico. En los casos sólidos sin resecar, se usa una
técnica de infusión lenta aprovechando el uso de una bomba de
infusión que permite la infusión continua de un volumen de
5-10 ml a lo largo de un período de tiempo de
1-2 horas. Esta técnica es distinta de la denominada
"administración mejorada por convección" de macromoléculas en
el parénquima cerebral, que usa velocidades de infusión aún menores
para permitir cierta penetración de las moléculas grandes que no
difunden debido a su tamaño. Los conjugados usados según la
invención son fármacos virtualmente pequeños (1-2
kDaltons), y exhiben propiedades sumamente difusivas. Se ha
observado repetidamente la difusión a través de grandes áreas de un
tumor, incluso a través del cuerpo calloso hacia el otro
hemisferio, dentro de los 30 minutos después de una inyección rápida
de 2-3 ml del compuesto radiofarmacéutico usado
según la invención.
Los conjugados de la sustancia P marcados con
radionucleidos de fórmula I se pueden usar solos o en combinación
con otras sustancias farmacéuticamente activas. En el caso de las
combinaciones con otros compuestos farmacéuticamente activos, se
prepara una combinación fija de dos o más componentes (p. ej.,
equipo de componentes) como ya conoce una persona experta en la
técnica, y dichos conjugados y cualquier otro compuesto activo se
administran a un intervalo que permite un efecto común, adicional o
preferiblemente sinérgico para los tumores cerebrales y/o su
tratamiento, p. ej. para la selección como objetivo y el tratamiento
de gliomas.
En cualquier régimen de tratamiento, las
composiciones farmacéuticas de los conjugados de la sustancia P
marcados con radionucleidos de fórmula I se pueden administrar a un
paciente por separado o en una mezcla que contiene dos o más
toxinas dirigidas al objetivo, otros agentes terapéuticos o
composiciones, lo que incluye, por ejemplo, agentes
inmunosupresores, agentes inductores de tolerancia, potenciadores y
agentes para mitigar los efectos secundarios. Los agentes para
mitigar los efectos secundarios particularmente preferidos son
aquellos útiles para reducir las reacciones alérgicas de un
hospedador. Los agentes inmunosupresores preferidos incluyen
prednisona, DECADRON (Merck, Sharp and Dohme, West Point, Pa.),
ciclofosfamida, ciclosporina, 6-mercaptopurina,
metotrexato, azatioprina y gammaglobulina, o su combinación. Los
potenciadores preferidos incluyen monensina, cloruro amónico,
perhexilina, verapamilo, amantadina y cloroquina. Todos estos
agentes se administran en intervalos de dosis eficaces aceptados
generalmente.
Los expertos en la técnica pueden determinar las
dosis óptimas a administrar, y variarán con el objetivo y el
compuesto particular que se use, la concentración de la preparación,
el modo de administración y el avance del estado de la enfermedad.
Los factores adicionales que dependen del sujeto a tratar, que
incluyen la edad del sujeto, el peso, el sexo, la dieta y el
momento de la administración, darán como resultado la necesidad de
ajustar las dosis para este propósito específico. La administración
de los conjugados y opcionalmente de agentes farmacéuticos
adicionales se puede llevar a cabo de manera continua o
intermitente.
En el tratamiento, el nivel de dosis apropiado
será en general de 0,001 a 50 mg/kg de peso corporal del paciente
por día, que se puede administrar en dosis únicas o múltiples.
Preferiblemente, el nivel de dosis será de 0,005 a 25 mg/kg por
día, más preferiblemente 0,01 a 10 mg/kg por día, e incluso más
preferiblemente de 0,05 a 1 mg/kg por día.
Los conjugados de la sustancia P de fórmula I y
los conjugados de la sustancia P marcados con radionucleidos de
fórmula I se preparan de una manera conocida llevando a cabo una
síntesis en fase sólida estándar (SPPS) de forma habitual con
protección de las cadenas laterales, que es la versión de la
síntesis preferida normalmente.
Se puede llevar a cabo la síntesis peptídica en
fase sólida (SPPS) en un sintetizador de péptidos modelo 431 A o
432 A de Applied Biosystems mediante el uso, por ejemplo, de la
estrategia Fmoc (9-fluorenometoxicarbonilo). Los
principios y métodos generales llevados a cabo se conocen bien en la
técnica. Para una descripción más precisa se hace referencia a
"Fluorenemethoxycarbonyl-polyamide solid phase
synthesis: General Synthesis and Development", capítulo 3 en
"Solid peptide Synthesis: A practical approach", de E. Atherton
y R.C. Sheppard, Information Press Ltd. Oxford, R.U., (1989).
Los undecapéptidos obtenidos (sustancia P o
análogos) se acoplan, por ejemplo, a los proqueladores
DOTAGA(^{t}Bu)_{4},
DOTASA(^{t}Bu)_{4} o
DOTA(^{t}Bu)_{3}. Tras la escisión de la resina y
la desprotección opcional, los productos se pueden purificar
mediante HPLC preparativa hasta una pureza mayor del 99,5%.
Los conjugados de la sustancia P de fórmula I
obtenidos se pueden marcar con los radionucleidos de maneras
conocidas, opcionalmente con o tras la desprotección para formar los
grupos de ácido carboxílico unidos al residuo tetraazacíclico. El
marcaje se puede llevar a cabo en solución acuosa al poner en
contacto el conjugado desprotegido con sales de los radionucleidos
de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como halogenuros (cloruros,
bromuros, yoduros), sulfatos, nitratos, sulfonatos tales como
sulfonato de fenilo o toluilo, formiatos, acetatos, benzoatos u
oxalatos.
La invención se ilustra adicionalmente en los
siguientes ejemplos, en los que se describe con más detalle la
síntesis y la aplicación de los conjugados de la sustancia P de
fórmula I y de los conjugados de la sustancia P marcados con
radionucleidos de fórmula I.
A) Preparación de conjugados de
la sustancia P y conjugados de análogos de la sustancia P (No
obstante, los conjugados de la sustancia P que no se ajustan a la
fórmula general (I) no forman parte de la
invención)
Como ya se mencionó anteriormente, los péptidos
se sintetizan en fase sólida mediante el uso de la estrategia fmoc
(fmoc = 9-Fluorenilmetoxicarbonilo). Para conseguir
amidas N-terminales, se usa la resina Rink
Amide-MBHA. La síntesis se lleva a cabo en un
sintetizador de péptidos semiautomático de RINK Engineering,
Bubendorf, Suiza. Este sintetizador está equipado con uno o hasta
10 recipientes de reacción. Los aminoácidos se adquieren de
Novabiochem AG, Läufelfingen, Suiza. Todos los demás reactivos se
adquieren de Fluka Chemie GmbH, Buchs, Suiza.
En general, se proporciona al reactor 1
equivalente de la resina Rink Amide-MBHA con una
carga teórica de 0,7 mmoles/g de resina. Se añade dimetilformamida
(DMF) al reactor y se agita durante 15 minutos para permitir el
hinchamiento de la resina. Después de eliminar el disolvente, se
añade de nuevo una porción de DMF durante 2 minutos. Se añade una
disolución de un 20% de piperidina en DMF a la resina
pre-hinchada en 5 minutos para eliminar la
protección fmoc de la resina. Esta etapa se repite una vez en 5
minutos y después otra vez, pero en 12 minutos. Después de este
procedimiento, la fase sólida se lava dos veces durante 0,5 minutos
con DMF y de nuevo una vez durante 1 min con DMF. Las disoluciones
de piperidina y las disoluciones de DMF de los últimos tres lavados
se recogen y se completan con etanol (EtOH) hasta 500 ml. De esta
disolución se toma una alícuota para determinar
espectrofotométricamente la cantidad de grupos protectores fmoc
eliminados. Por lo tanto, se determina la absorción de la
disolución a 300 nm y se calcula la cantidad original de fmoc.
Antes de acoplar el derivado
fmoc-aminoácido a la fase sólida, la resina se lavan
dos veces durante 2 minutos con
N-metil-pirrolidinona (NMP).
Mientras tanto, se disuelven en NMP 3 equivalentes del derivado de
aminoácido protegido con fmoc junto con 3,3 equivalentes de
1-hidroxibenzotriazol y 3,3 equivalentes de
N,N'-diisopropilcarbodiimida, y se incuban durante
45 minutos. Después, esta disolución de acoplamiento se añade a la
fase sólida y se ajusta el pH hasta un valor de 7-8
mediante la adición de alrededor de 5 equivalentes de
N,N-diisopropiletilamina (DIPEA). La reacción se
incuba durante 90 minutos con agitación suave. Después de eliminar
la disolución de reacción, la fase sólida se lava dos veces con DMF
durante 1 minuto. La reacción se controla llevando a cabo un
análisis de Kaiser: Alrededor de 10 esferas de la fase sólida se
lavan 5 veces con etanol. Se mezclan 20 g de fenol en 10 ml de
etanol con 1 ml de una disolución de 1 ml de KCN 0,01 M en 49 ml de
piridina. Se añaden 50 \mul de esta mezcla a las esferas, seguido
de 10 \mul de una disolución de 500 g de ninhidrina en 10 ml de
etanol. Las esferas se calientan durante 10 minutos a 95ºC. Las
esferas azules indican la existencia de funciones amino libres.
Tras la unión del primer aminoácido, los
siguientes fmoc-aminoácidos se acoplan de una manera
similar, pero con un programa de tiempos ligeramente diferente. El
sintetizador se programa por tanto como se describe en la siguiente
tabla:
Todos los aminoácidos se usan en forma de
derivados protegidos con fmoc en posición
N-terminal. La lisina se usa con el grupo protector
tert-butoxicarbonilo (Boc) en la función amino de la
cadena lateral. La arginina se usa con protección mediante
2,2,4,6,7-pentametildihidro-benzofuran-5-sulfonilo
(Pbf) de la cadena lateral. Si la síntesis peptídica se lleva a
cabo en un único reactor, el análisis de Kaiser se realiza después
de acoplar cada aminoácido. Si el análisis de Kaiser indica que
existen funciones amino libres, se repite el acoplamiento del
aminoácido.
Después de la construcción de la secuencia
completa del péptido deseado, la fase sólida se lava 5 veces con
isopropanol, seguido de 5 lavados con éter dietílico, cada uno
durante 1 minuto. Durante 5 min, se seca la fase sólida con una
corriente de aire constante.
El proquelador
DOTAGA(^{t}Bu)_{4} se sintetiza como se describe
en el documento WO 02/24235 (H.R. Mäcke et al.).
DOTA(^{t}Bu)_{3} se adquiere de Macrocyclics Inc.,
Dallas, EE.UU. Antes de acoplar el proquelador, se elimina la
protección fmoc aminoterminal de los péptidos unidos a la resina.
Por lo tanto, ésta se hincha durante 15 minutos en DMF, se lava de
nuevo durante 2 minutos con DMF y se trata después dos veces con una
disolución del 20% de piperidina en DMF durante 5 minutos. Después,
la fase sólida se trata otros 12 minutos con esta disolución y se
lava dos veces durante 0,5 minutos con DMF y durante otro minuto de
nuevo con DMF. La disolución procedente de los tratamientos con
piperidina y los siguientes lavados con DMF se recogen para
determinar el contenido de grupos fmoc escindidos. Se disuelven en
DMF 2 equivalentes de Proquelador y 1,2 equivalentes de
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio
(HATU), y se incuba durante 45 minutos. Tras esto, se añaden 2
equivalentes de DIPEA a la disolución. Esta disolución de reacción
se añade después a la fase sólida, y después de 2 minutos se
controla el pH de la reacción y, si es necesario, se ajusta a un
valor entre 7 y 8 añadiendo algo más de DIPEA. La mezcla de reacción
se agita durante la noche. Tras eliminar la disolución, la fase
sólida se lava dos veces con DMF durante 2 minutos, 5 veces con
isopropanol y 5 veces con éter dietílico durante 1 minuto. Después
se seca con una corriente de aire durante 10 minutos.
La fase sólida se transfiere a una jeringa
equipada con una frita. Se añade una disolución de un 91% de ácido
trifluoroacético (TFA), un 5% de tioanisol, un 3% de agua y un 1% de
triisopropilsilano, y la jeringa se agita durante 1 h. La
disolución se vierte después en un tubo de polipropileno. A esta
disolución se le añade una mezcla de un 50% de éter diisopropílico
y un 50% de éter de petróleo. Durante 30 min el tubo se enfría a -20
ºC. La precipitación se recoge mediante centrifugación del tubo a
1006 g durante 5 minutos y se decanta el disolvente. Mientras
tanto, la fase sólida de la jeringa se trata de nuevo con la
disolución de desprotección anterior durante 2 h. La disolución de
desprotección se añade a la precipitación ya conseguida y el sólido
se diluye con ésta. Después de otras 3 h de desprotección, el
producto bruto se precipita de nuevo, se enfría, se centrifuga y se
separa del disolvente mediante decantación. El producto bruto se
mantiene después en vacío (<100 mbares) durante la noche para
eliminar los disolventes restantes. El producto bruto se disuelve en
una mezcla de acetonitrilo : agua = 1 : 1 y se purifica mediante
HPLC preparativa en una columna VP Nucleosil
100-5C18 de Macherey-Nagel de 21x250
mm. El gradiente de eluyentes llevado a cabo es el siguiente: A =
acetonitrilo, B = 0,1% de ácido trifluoroacético (TFA) en agua;
caudal = 15 ml/min; 0 min, 15% de A; 25 min, 50% de A; 26 min, 100%
de A; 28 min, 100% de A; 30 min, 15% de A. El pico principal se
recoge y se evapora hasta sequedad. Se analiza mediante HPLC
analítica y espectroscopía de masas
(MALDI-TOF-MS). Se usa una columna
CC250/4 Nucleosil 120-3C18 de
Macherey-Nagel para la separación analítica mediante
el uso del siguiente gradiente de eluyentes: A = acetonitrilo, B =
0,1% de TFA en agua; caudal = 0,75 ml/min; 0 min, 90% de A; 20 min,
40% de A; 23 min, 0% de A; 24 min, 0% de A; 27 min, 90% de A.
Se preparan los siguientes conjugados:
DOTAGA significa un residuo
y
DOTA significa un residuo
Ejemplo
A1
DOTAGA-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{9}-Phe^{7}-Phe^{8}-Gly^{9}-Leu^{10}-Met^{11}-NH_{2}
DOTAGA-Sustancia P:
C_{82}H_{128}N_{22}O_{22}S, calculado (m/z): 1806,1, hallado
1807,2; R_{f}: 29,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A2
DOTA-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{6}-Phe^{7}-Phe^{8}-Gly^{9}-Leu^{10}-Met(O_{2})^{11}-NH_{2}
DOTA-[Met(O_{2})^{11}]-Sustancia
P: C_{79}H_{126}N_{22}O_{22}S, calculado (m/z): 1766,9,
hallado 1766,2; R_{f}: 26,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A3
DOTA-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{6}-Phe^{7}-Phe^{8}-Sar^{9}-Leu^{10}-Met^{11}-NH_{2}
DOTA-[Sar^{9}]-Sustancia P:
C_{80}H_{128}N_{22}O_{22}S, calculado (m/z): 1748,9, hallado
1748,5; R_{f}: 28,03.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A4
DOTA-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{6}-Phe^{7}-Thi^{8}-Gly^{9}-Leu^{10}-Met^{11}-NH_{2}
DOTA-[Thi^{8}]-Sustancia P:
C_{77}H_{124}N_{22}O_{20}S_{2}, calculado (m/z): 1740,9,
hallado 1740,7; Rf: 27,87.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A5
DOTA-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{6}-Thi^{7}-Phe^{8}-Gly^{9}-Leu^{10}-Met^{11}-NH_{2}
DOTA-[Thi^{8}]-Sustancia P:
C_{77}H_{124}N_{22}O_{20}S_{2}, calculado (m/z): 1740,9,
hallado 1740,6; R_{f}: 27,66.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A6
DOTA-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{6}-Phe^{7}-Phe^{8}-Sar^{9}-Leu^{10}-Met(O_{2})^{11}-NH_{2}
DOTA-[Sar^{9},
Met(O_{2})^{11}]-Sustancia P:
C_{80}H_{128}N_{22}O_{22}S, calculado (m/z): 1780,9,
hallado 1780,1; R_{f}: 25,34.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A7
DOTA-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{6}-Phe^{7}-Thi^{8}-Gly^{9}-Leu^{10}-Met(O_{2})^{11}-NH_{2}
DOTA-[Thi^{8},
Met(O_{2})^{11}]-Sustancia P:
C_{77}H_{124}N_{22}O_{22}S_{2}, calculado (m/z): 1772,9,
hallado 1772,7; R_{f}: 25,34.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A8
DOTA-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{6}-Phe^{7}-Thi^{8}-Sar^{9}-Leu^{10}-Met^{11}-NH_{2}
DOTA-[Thi^{8},
Sar^{9}]-Sustancia P:
C_{78}H_{126}N_{22}O_{20}S_{2}, calculado (m/z): 1754,9,
hallado 1754,9; R_{f}: 26,70.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A9
DOTA-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{6}-Thi^{7}-Thi^{8}-Gly^{9}-Leu^{10}-Met^{11}-NH_{2}
DOTA-[Thi^{7},
Thi^{8}]-Sustancia P:
C_{75}H_{122}N_{22}O_{20}S_{3}, calculado (m/z): 1746,8,
hallado 1746,4; R_{f}: 27,29.
\newpage
Para
^{90}Y-/^{111}In-DOTAGA-Sustancia
P: A una alícuota estéril de 30 \mug del conjugado
quelador-péptido en agua se le añade una disolución
acuosa de ^{90}YCI_{3} de 330 mCi o una disolución acuosa de
^{111}InCl_{3} de 0,5 mCi y se completa hasta 500 \mul con
tampón estéril de NaOAc 0,4 M (pH 5). Esta disolución se calienta
durante 30 minutos a 95ºC y se enfría a temperatura ambiente durante
15 minutos. La disolución se diluye hasta 1 ml con solución
fisiológica de NaCI. Una muestra de ella se controla mediante
radio-HPLC para determinar el contenido de
radionucleido sin unir. Mediante el uso de
^{90}Y-DOTAGA-Sustancia P, se
descubrió que se forma una cantidad menor del producto de oxidación
^{90}Y-DOTAGA-[Met(O)^{11}]-Sustancia
P. Se lleva a cabo una HPLC analítica como se describió en
el
ejemplo A(c).
ejemplo A(c).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan los siguientes conjugados marcados
con radionucleidos:
Ejemplo
B1:
^{111}In-DOTAGA-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{6}-Phe^{7}-Phe^{8}-Gly^{9}-Leu^{10}-Met^{11}-NH_{2}
^{111}In-DOTAGA-Sustancia
P: C_{82}H_{125}InN_{22}O_{22}S, calculado (m/z): 1916,81,
hallado: 1917,6 (M+H)^{+}, R_{f}: 29,80.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B2
^{90}Y-DOTAGA-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{6}-Phe^{7}-Phe^{8}-Gly^{9}-Leu^{10}-Met^{11}-NH_{2}
^{90}Y-DOTAGA-Sustancia
P
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B3
^{111}In-DOTA-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{6}-Phe^{7}-Phe^{8}-Gly^{9}-Leu^{10}-Met(O_{2})^{11}-NH_{2}
^{111}In-DOTA-[Met(O_{2})^{11}]-Sustancia
P
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B4
^{111}In-DOTA-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{6}-Phe^{7}-Phe^{8}-Sar^{9}-Leu^{10}-Met^{11}-NH_{2}
^{111}In-DOTA-[Sar^{9}]-Sustancia
P
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B5
^{111}In-DOTA-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{6}-Phe^{7}-Thi^{8}-Gly^{9}-Leu^{10}-Met^{11}-NH_{2}
^{111}In-DOTA-[Thi^{8}]-Sustancia
P
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B6
^{111}In-DOTA-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{6}-Thi^{7}-Phe^{8}-Gly^{9}-Leu^{10}-Met^{11}-NH_{2}
^{111}In-DOTA-[Thi^{8}]-Sustancia
P
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B7
^{111}In-DOTA-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{6}-Phe^{7}-Phe^{8}-Sar^{9}-Leu^{10}-Met(O_{2})^{11}-NH_{2}
^{111}In-DOTA-[Sar^{9},
Met(O_{2})^{11}]-Sustancia P
\newpage
Ejemplo
B8
^{111}In-DOTA-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{6}-Phe^{7}-Thi^{8}-Gly^{9}-Leu^{10}-Met(O_{2})11-NH_{2}
^{111}In-DOTA-[Thi^{8},
Met(O_{2})^{11}]-Sustancia P
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B9
^{111}In-DOTA-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{6}-Phe^{7}-Thi^{8}-Sar^{9}-Leu^{10}-Met^{11}-NH_{2}
^{111}In-DOTA-[Thi^{8},
Sar^{9}]-Sustancia P
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B10
^{111}In-DOTA-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{6}-Thi^{7}-Thi^{8}-Gly^{9}-Leu^{10}-Met^{11}-NH_{2}
^{111}In-DOTA-[Thi^{7},
Thi^{8}]-Sustancia P
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B11
El procedimiento general descrito en B) se
repite a 50ºC y se detecta la unión de ^{90}YCI_{3} después de
los tiempos de reacción definidos. A partir del resultado de la
siguiente tabla se puede observar que la reacción se puede
considerar completa después de alrededor de 15 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C1
Los conjugados de la sustancia P y
radionucleidos y sus análogos que son
undeca-péptidos se preparan mediante la aplicación
de la síntesis en fase sólida estándar (SPPS) de forma habitual con
protección de las cadenas laterales, y el péptido obtenido se
acopla al proquelador DOTAGA(^{t}Bu)_{4}. Después
de la escisión y tras la desprotección,
DOTAGA-Sustancia P y los análogos se purifican
mediante HPLC preparativa hasta una pureza mayor del 95%. Los
conjugados de la sustancia P y de los análogos obtenidos se
esterilizan y posteriormente se marcan con una sal de radionucleido
como se mencionó anteriormente, p. ej. ^{111}InCl_{3} (18 MBq
por aplicación) para la formación de imágenes y ^{90}YCI_{3}
(37 MBq/\mug de DOTAGA-Sustancia P) mediante el
uso, por ejemplo, de tampón de acetato sódico 0,4 M ajustado a pH
5,0 que contiene ácido ascórbico (2 g/10 ml) y ácido
2,5-dihidroxi-benzoico (370 mg/19
ml).
El marcaje también se puede llevar a cabo con
^{213}Bi, un emisor \alpha muy prometedor disponible de un
generador de Ac-225/Bi-213. Los
rendimientos de marcaje están en el mismo intervalo para
Y-90 e In-111 (>95%), pero
Bi-213 tiene un periodo de semidesintegración corto
de solamente 47 min.
Durante el proceso de marcaje se identifica un
segundo pico en el cromatograma de HPLC que se identifica como
^{90}Y/^{111}In-DOTAGA-[Met(O)^{11}]-Sustancia
P, como producto de la radiolisis durante el proceso de marcaje.
Desafortunadamente, este derivado muestra una afinidad de unión
hacia los receptores NK1 inferior en un factor de 11 respecto de la
sustancia sin oxidar. Incluso mediante la adición al tampón de una
gran cantidad de un agente reductor, p. ej. ácido ascórbico, no se
puede inhibir completamente esta oxidación indeseada. Por otra
parte, el derivado sintetizado
^{90}Y/^{111}In-DOTAGA- o DOTA-[Sar^{9}
Met(O_{2})^{11}]-Sustancia P
muestra una afinidad muy superior a la de los derivados de sulfóxido
(menor de un factor de 2 más baja que la secuencia nativa). Así, se
subraya que se puede introducir Met(O_{2}) en la posición
11 de la secuencia peptídica sin una pérdida significativa de
afinidad, y elimina los problemas de oxidación que acaban
apareciendo.
Se llevan a cabo análisis de estabilidad
adicionales mediante experimentos in vitro con la incubación
de ^{90}Y-DOTAGA-Sustancia P en
diferentes aspirados de LCR (líquido cefalorraquídeo) de pacientes.
Se puede demostrar una diferencia significativa en la degradación
del radiopéptido que tiene correlación con la "calidad" de la
muestra de LCR. Si el aspirado es incoloro y de aspecto claro (no
contiene sangre), el conjugado marcado es estable durante varias
horas, mientras en aspirados con una contaminación de suero
sanguíneo visible, la sustancia se degrada completamente en 5
h.
Esta degradación enzimática tiene también un
gran impacto en los pacientes, como se observa en diferentes
muestras de orina de 0 a 24 h p.i., y de aspirados de LCR de 1
semana p.i. Todas las muestras exhiben los mismos dos metabolitos
radiactivos que en el experimento in vitro con muestras de
LCR contaminadas con suero. La cuantificación de la radiactividad
en la orina también indica una eliminación muy rápida del ^{90}Y
aplicado unido a metabolitos de DOTAGA-Sustancia
P.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C2
Se disuelve
^{90}Y-DOTAGA-Sustancia P en agua
a pH 7 y se mezcla con un exceso de 10^{5} de ácido
dietilentriamino-pentaacético (DTPA). La cantidad
de radionucleido intacto se determina tras ciertos períodos de
tiempo. Los resultados, que indican una estabilidad elevada, se
proporcionan en la siguiente tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C3
Los compuestos marcados con ^{111}Y como se
menciona en la tabla se ponen en contacto con suero sanguíneo y se
determina la cantidad de partes intactas después de ciertos períodos
de tiempo. Los resultados, que indican la estabilidad superior del
conjugado de la sustancia P modificada, se proporcionan en la
siguiente tabla.
Ejemplo
C4
Se lleva a cabo una autorradiografía in
vitro con tejido tumoral que expresa receptores NK1. El
radioligando usado es
^{125}I-Bolton-Hunter-SP.
Los experimentos de desplazamiento se llevan a cabo en secciones
sucesivas con los diversos compuestos enumerados en la tabla,
administrados a concentraciones que oscilan de 0,1 nM a 1000 nM.
Los valores de CI_{50} se calculan a partir de 10 análogos de la
sustancia P distintos radiomarcados y se comparan con la SP
natural. Los resultados se proporcionan en la siguiente tabla.
Ejemplo
C5
Un estudio inmunohistoquímico de casos
representativos de gliomas primarios llevado a cabo demostró que la
distinción entre el tejido cerebral infiltrado por el tumor y el
cerebro normal es, en muchos casos, prácticamente imposible debido
a la expresión de fondo de receptores de somatostatina en el tejido
cerebral normal. A pesar de esta observación, las gammagrafías de
In-111 DOTATOC muestran el confinamiento del
radiofármaco inyectado en el compartimento tumoral tal como se
visualiza mediante MRI. Esto se podría explicar mejor por la
estructura caótica de la arquitectura del tejido extracelular
dentro del tumor y en el cerebro infiltrado en comparación con el
tejido cerebral sin infiltrar. Bakay ha demostrado en su publicación
(Brain 1970, 93, 693-698) que el espacio
extracelular puede constituir hasta el 20-40% de un
volumen dado de tejido tumoral cerebral, en comparación con el
cerebro normal, que contiene alrededor del 5% de espacio
extracelular. Físicamente, un tumor utiliza la energía disponible
para proliferar e infiltrarse, y no para maximizar el orden de la
arquitectura molecular como hace el tejido cerebral normal (ley de
la entropía). Se ha descrito la expresión uniforme y elevada de
receptores de neurocinina-1 en glioblastomas, pero
también en gliomas de grado bajo e intermedio. Por lo tanto, se ha
llevado a cabo un estudio autorradiográfico comparativo entre el
sistema de la somatostatina/DOTATOC y el sistema de la sustancia
P/NK-1 para definir los mejores compuestos de
selección de objetivo para la terapia locorregional en tumores
cerebrales. Con la única excepción de un ependimoma, la expresión de
receptores NK-1 es al menos equivalente o superior
en la mayoría de gliomas de grados II-IV. Los
resultados demuestran que el sistema de la sustancia
P/NK-1 puede sustituir al sistema de
somatostatina/DOTATOC fácilmente, al producir respuestas superiores
debido a una proporción claramente más favorable de señal del tumor
respecto de la señal de fondo del cerebro.
Ejemplo
C6
En el siguiente estudio piloto con sustancia P
se incluyen 4 casos de biopsia sola seguida de
^{90}Y-DOTAGA-Sustancia P
(tratamiento); todos los casos corresponden a tumores profundos o
localizados de manera elocuente, en los que la cirugía abierta no
se considera conveniente como primera opción de tratamiento, y 5
casos con resección total macroscópica abierta y braquiterapia
subsiguiente con conjugado de radionucleido. Como tercer grupo que
puede servir como control, se incluyeron 5 casos avanzados que se
habían tratado mediante los denominados regímenes estándar,
prácticamente sin opción terapéutica. Ya que este es un estudio
piloto no controlado, tuvo que depender de los resultados del único
gran ensayo aleatorizado de gliomas llevado a cabo y publicado hace
más de 20 años (Walker et al., 1980, N Engl J Med). En casos
de biopsia sola, la supervivencia media es de alrededor de 9
semanas sin tratamiento adicional. En los 4 casos de este estudio
piloto, todos los pacientes sobrevivieron al menos 2 meses y hasta
9 meses, y un caso especial incluso mostró una respuesta parcial
notable. En los 5 casos resecados seguido por la braquiterapia
interna con conjugado de radionucleido, la supervivencia total
pareció ser más larga de lo esperado, que está en el intervalo entre
14 y 26 meses. Según el único gran ensayo aleatorizado de los años
70, que sirve como control histórico, la resección sola habría
llevado a una supervivencia esperada de alrededor de 4 meses, y la
resección más una radioterapia externa habría llevado a una
supervivencia de alrededor de 9,5 meses. De forma bastante notable,
todas las cifras de supervivencia media están localizadas a la
derecha de estos valores esperados en el eje de tiempo, lo que se
puede considerar como una indicación sólida de que el conjugado
Y-90-DOTAGA-sustancia
P es ciertamente más eficaz que una solución de agua pura.
Esta interpretación de los datos está apoyada
adicionalmente por una respuesta parcial impresionante (caso W.M.),
que se obtiene en un glioblastoma talámico izquierdo no resecable
mediante el uso de monoterapia con
^{90}Y-DOTAGA-Sustancia P, y en el
que se observó una reducción del volumen de más del 80% del
glioblastoma. Una cuestión clave en la terapia local de gliomas es
si se puede llegar a alcanzar los nidos de células tumorales
infiltradas o la lesión satélite. En un caso instructivo con
^{111}In-DOTAGA-Sustancia P, se
demuestra la difusibilidad en una lesión satélite distante 4 cm que
se hace visible tras la inyección intracavitaria en la cavidad de
resección. A pesar de haberse marcado bien, la lesión satélite no se
pudo controlar con Y-90-sustancia
P. Este caso demuestra que incluso si el objetivo se puede marcar,
hubiera sido mucho más probable que un radionucleido con un alcance
más reducido erradicase esta lesión. En contraste, los actuales
emisores \alpha (alcance de \mum) y los emisores \beta de
alcance reducido (p. ej., Lu-177,
1-2 mm) deberían demostrar que son superiores en el
tratamiento de grupos de células tumorales invasivas. El
Y-90 (alcance de 3-6 mm)
actualmente utilizado es más adecuado para lesiones voluminosas.
Claims (7)
1. Un conjugado de un análogo de la sustancia P
y una molécula queladora, en el que el conjugado de la sustancia P
tiene la abreviatura
Quelador-R-Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5}-Gln^{6}-Phe^{7}-Phe^{8}-Gly^{9}-Leu^{10}-Met^{11}-NH_{2}
y comprende los compuestos de fórmula I
en la
que
R es -CH_{2}-C(O)-,
-C(CO_{2}H)CH_{2}CH_{2}-C(O)-
o -C(CO_{2}H)CH_{2}-C(O)-,
se modifica mediante la modificación a) subsiguiente en la
secuencia de aminoácidos de la sustancia P:
- a)
- sustitución de Met^{11} por -NH-CH(CH_{2}CH_{2}-SO_{2}-CH_{3})-C(O)-(Met(O_{2})^{11}), -NH-CH(CH_{2}CH_{2}-SO-CH_{3})-C(O)-(Met(O)^{11}), o -NH-CH[CH(CH_{2})CH_{2}CH_{3})-C(O)-(Ile^{11}), y opcionalmente al menos una de las modificaciones b) a g) subsiguientes:
- b)
- sustitución de Leu^{10} por -NH-CH[CH(CH_{2})CH_{2}CH_{3})-C(O)-(Ile^{10}),
- c)
- sustitución de Gly^{9} por -N(CH_{3})-CH_{2}-C(O)-(Sar^{9}),
- d)
- sustitución de Phe^{7} o Phe^{8} o tanto Phe^{7} como Phe^{8} por un residuo de las fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- e)
- sustitución de Lys^{3} por un residuo de las fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- f)
- truncamiento de 1 a 5 aminoácidos de la secuencia Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{6}, o
- g)
- sustitución de 1 a 5 aminoácidos de la secuencia Arg^{1}-Pro^{2}-Lys^{3}-Pro^{4}-Gln^{5} por -N(CH_{3})-CH_{2}-C(O)-(Sar),
y en el que los conjugados están
sin marcar o marcados con un radionucleido seleccionado del grupo
que consiste en Actinio-225,
Bismuto-212, Bismuto-213,
Plomo-203, Cobre-64,
Cobre-67, Galio-66,
Galio-67, Galio-68,
Lutecio-177, Indio-111,
Indio-113, Itrio-86 e
Itrio-90, Disprosio-162,
Disprosio-165, Disprosio-167,
Holmio-166, Praseodimio-142,
Praseodimio-143, Prometio-149 y
Terbio-149.
2. El conjugado de la reivindicación 1, en el
que en la secuencia de aminoácidos de la sustancia P, Met^{11} se
sustituye por
-NH-CH(CH_{2}CH_{2}-SO_{2}-CH_{3})-C(O)-(Met(O_{2})^{11}).
3. Una composición que comprende (a) al menos un
vehículo farmacéutico y (b) al menos uno de los conjugados marcados
según la reivindicación 1 ó 2.
4. El conjugado marcado de la reivindicación 1 ó
2 para el uso en la terapia médica.
5. El conjugado marcado de la reivindicación 1 ó
2 para seleccionar como objetivo o para tratar tumores cerebrales,
especialmente gliomas.
6. El conjugado marcado de la reivindicación 1 ó
2 para su aplicación locorregional mediante inyección en un catéter
ventricular implantado de forma estereotáctica o en una cápsula a
partir de la cual un catéter conduce al centro del tumor o a la
cavidad de resección de un hospedador.
7. El uso de un conjugado marcado según la
reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de formulaciones
radiofarmacéuticas o radiodiagnósticas para seleccionar como
objetivo o tratar tumores cerebrales, especialmente gliomas.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP03006061 | 2003-03-19 | ||
EP03006061 | 2003-03-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2312983T3 true ES2312983T3 (es) | 2009-03-01 |
Family
ID=33016829
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES04721547T Expired - Lifetime ES2312983T3 (es) | 2003-03-19 | 2004-03-18 | Conjugados radiomarcados basados en sustancia p y sus usos. |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20070053837A1 (es) |
EP (1) | EP1603598B1 (es) |
JP (1) | JP2007527366A (es) |
AT (1) | ATE410191T1 (es) |
AU (1) | AU2004222531A1 (es) |
CA (1) | CA2519315A1 (es) |
DE (1) | DE602004016968D1 (es) |
DK (1) | DK1603598T3 (es) |
ES (1) | ES2312983T3 (es) |
HK (1) | HK1081884A1 (es) |
NZ (1) | NZ542371A (es) |
SI (1) | SI1603598T1 (es) |
WO (1) | WO2004082722A2 (es) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8691761B2 (en) | 2006-10-16 | 2014-04-08 | Jean E. F. Rivier | Somatostatin receptor 2 antagonists |
WO2008048942A2 (en) | 2006-10-16 | 2008-04-24 | The Salk Institute For Biological Studies | Receptor(sstr2)-selective somatostatin antagonists |
GB0624587D0 (en) * | 2006-12-08 | 2007-01-17 | Univ Muenchen Tech | Chelating agent |
JP2012522057A (ja) | 2009-03-30 | 2012-09-20 | ジヨンソン・アンド・ジヨンソン・コンシユーマー・カンパニーズ・インコーポレーテツド | 化粧用剤の送達のためのペプチドに基づく系 |
WO2016025322A1 (en) * | 2014-08-09 | 2016-02-18 | Purdue Research Foundation | Design and development of neurokinin-1 receptor-binding agent delivery conjugates |
KR20180117636A (ko) | 2016-02-09 | 2018-10-29 | 씨디알디 벤쳐스 인코포레이티드 | 소마토스타틴 수용체 길항제 화합물 및 이의 이용 방법 |
US11607466B2 (en) * | 2016-12-23 | 2023-03-21 | The Johns Hopkins University | Tumor and immune cell imaging based on PD-L1 expression |
GB201705258D0 (en) * | 2017-03-31 | 2017-05-17 | South African Nuclear Energy Corp Ltd | Imaging agent |
US10093741B1 (en) | 2017-05-05 | 2018-10-09 | Fusion Pharmaceuticals Inc. | IGF-1R monoclonal antibodies and uses thereof |
EA201992595A1 (ru) * | 2017-05-05 | 2020-04-21 | Фьюжн Фармасьютикалс Инк. | Усиление фармакокинетики бифункциональных хелатов и их применения |
EP3638320A4 (en) | 2017-05-05 | 2021-01-20 | Centre for Probe Development and Commercialization | IGF-1R MONOCLONAL ANTIBODIES AND USES THEREOF |
US20200289680A1 (en) * | 2019-03-11 | 2020-09-17 | Biocompatibles Uk Limited | Treatment of cns tumors |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5750646A (en) * | 1987-09-24 | 1998-05-12 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Bradykinin analogs with non-peptide bond |
EP1196200A2 (en) * | 1999-07-05 | 2002-04-17 | Pedro Ortiz Aruma | A radiolabeled mammalian tachykinin peptide analogue |
DE60104421T2 (de) * | 2000-05-12 | 2005-09-22 | University Hospital | Prochelators von radiometall markierten molekülen |
EP1283216A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-12 | Mallinckrodt Inc. | Somatostatin analogues binding to all somatostatin receptor subtypes and their use |
WO2004035623A2 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-29 | Zealand Pharma A/S | Stabilized exendin-4 compounds |
-
2004
- 2004-03-18 DK DK04721547T patent/DK1603598T3/da active
- 2004-03-18 SI SI200430981T patent/SI1603598T1/sl unknown
- 2004-03-18 US US10/549,665 patent/US20070053837A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-18 WO PCT/EP2004/050329 patent/WO2004082722A2/en active Application Filing
- 2004-03-18 JP JP2006505475A patent/JP2007527366A/ja active Pending
- 2004-03-18 NZ NZ542371A patent/NZ542371A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-18 EP EP04721547A patent/EP1603598B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-18 ES ES04721547T patent/ES2312983T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-18 DE DE602004016968T patent/DE602004016968D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-18 CA CA002519315A patent/CA2519315A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-18 AU AU2004222531A patent/AU2004222531A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-18 AT AT04721547T patent/ATE410191T1/de not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-03 HK HK06104090.5A patent/HK1081884A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE602004016968D1 (de) | 2008-11-20 |
JP2007527366A (ja) | 2007-09-27 |
US20070053837A1 (en) | 2007-03-08 |
HK1081884A1 (en) | 2006-05-26 |
NZ542371A (en) | 2008-10-31 |
DK1603598T3 (da) | 2009-01-26 |
WO2004082722A2 (en) | 2004-09-30 |
WO2004082722A3 (en) | 2005-01-06 |
CA2519315A1 (en) | 2004-09-30 |
SI1603598T1 (sl) | 2009-02-28 |
EP1603598B1 (en) | 2008-10-08 |
AU2004222531A1 (en) | 2004-09-30 |
ATE410191T1 (de) | 2008-10-15 |
EP1603598A2 (en) | 2005-12-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10398791B2 (en) | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer | |
Pallela et al. | 99mTc-labeled vasoactive intestinal peptide receptor agonist: functional studies | |
US10464985B2 (en) | Compounds with reduced ring size for use in diagnosing and treating melanoma, including metastatic melanoma and methods related to same | |
ES2960729T3 (es) | 177 Lu-dota-hynic-ipsma como un radiofármaco terapéutico dirigido al antígeno prostático específico de membrana | |
US20110206606A1 (en) | Stable radiopharmaceutical compositions and methods for preparation | |
Okarvi et al. | Synthesis and evaluation of a technetium-99m labeled cytotoxic bombesin peptide conjugate for targeting bombesin receptor-expressing tumors | |
ES2312983T3 (es) | Conjugados radiomarcados basados en sustancia p y sus usos. | |
EP2454272B1 (en) | Neurotensin analogues for radioisotope targeting to neurotensin receptor-positive tumors | |
US20240100204A1 (en) | Compositions and methods for cancer imaging and radiotherapy | |
US11160887B2 (en) | Compositions for use in diagnosing and treating melanoma, including metastatic melanoma and methods related to same | |
ES2199974T3 (es) | Peptidos que forman quelatos metalicos y su uso. | |
US9005575B2 (en) | Arg-Gly-Asp-conjugated alpha-melanocyte stimulating hormone hybrid peptide for use in diagnosing and treating melanoma, including metastatic melanoma and methods related to same | |
Okarvi et al. | Preparation and evaluation of bombesin peptide derivatives as potential tumor imaging agents: effects of structure and composition of amino acid sequence on in vitro and in vivo characteristics | |
US20190160188A1 (en) | Radiolabeled Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Hybrid Peptide for Melanoma Targeting | |
Tolmachev et al. | Comparative biodistribution of potential anti-glioblastoma conjugates [111In] DTPA-hEGF and [111In] Bz-DTPA-hEGF in normal mice | |
ES2846023T3 (es) | Agonistas selectivos del receptor de glucagón que comprenden un resto quelante para formación de imágenes | |
WO2024153756A1 (en) | Radionuclide labelled peptide conjugate for site-specific upar-targeting | |
KR20220152322A (ko) | 생체내 알파-v-베타-6-인테그린 접근을 위한 환형 펩타이드 및 그의 컨쥬게이트 | |
WO2023229458A1 (en) | Radioisotope labeled sstr2-agonists with linkers | |
Chopra | 99m Tc-Labeled peptide derivative of folic acid 99m Tc-EC20 | |
JP2015083546A (ja) | 癌の原発巣・骨転移の検査・治療用放射性標識薬剤 |