ES2311050T3 - Nuevo procedimiento asimetrico para la preparacion de derivados de diarilmetilpiperazinas y nuevas diarilmetilaminas asimetricas como intermedios. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula general (I) (Ver fórmula) en la que: R 1 es alquilo C1-C6, R 2 es (Ver fórmula) y Ar se selecciona entre uno cualquiera de fenilo, piridinilo, tienilo, furanilo, imidazolilo o triazolilo, que comprende las etapas de; A) hacer reaccionar un compuesto enantioméricamente puro de la fórmula general (II) (Ver fórmula) en la que R 1 y R 2 son como se definió anteriormente, con N,N-bis(2-cloroetil)-2-nitrobencenoamida de la fórmula (III) (Ver fórmula) para dar compuestos de la fórmula general (IV) (Ver fórmula) en la que R 1 y R 2 son como se definió anteriormente. B) escindir el grupo 2-nitrobencenosulfonilo de los compuestos de la fórmula general (IV) por condiciones estándar para dar compuestos de la fórmula general (V) (Ver fórmula) en la que R 1 y R 2 son como se definió anteriormente, y C) alquilar un compuesto de fórmula general (V) bajo condiciones estándar usando bien; i) un compuesto de la fórmula general Ar-CH2-X, en la que Ar es como se definió anteriormente y X es halógeno, y una base adecuada, o bien ii) un compuesto de la fórmula general Ar-CHO, en la que Ar es como se definió anteriormente, y un agente reductor adecuado para dar compuestos de la fórmula general (I), como se definió anteriormente.
Description
Nuevo procedimiento asimétrico para la
preparación de derivados de diarilmetilpiperazinas y nuevas
diarilmetilaminas asimétricas como compuestos intermedios.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento asimétrico para la preparación de derivados de
diarilmetilpiperazinas y a nuevas diarilmetilaminas asimétricas
como compuestos intermedios.
Las diarilmetilaminas son una importante clase
de aminas presentes en muchos compuestos con actividad biológica,
por ejemplo diarilmetilpiperazinas, y constituyen compuestos
intermedios clave en la síntesis de estos compuestos. La mayoría de
las preparaciones de diarilmetil-aminas y
-piperazinas enantioméricamente puras cuentan con la resolución de
diastereómeros por cristalización, donde la mitad del materia se
descarta.
Hay pocos informes sobre la síntesis asimétrica
de diarilmetilpiperazinas. La presente invención describe un
procedimiento simple y práctico para la síntesis asimétrica de
diarilmetilpiperazinas con un alto rendimiento y pureza
enantiomérica, con diarilmetilaminas asimétricas como compuestos
intermedios. El procedimiento cuenta con la adición
diastereoselectiva de compuestos organometálicos a sulfiniminas
quirales.
Se sabe que los derivados de
diarilmetilpiperazinas tienen efecto analgésico por, entre otras,
las solicitudes de patente internacional WO 93/15062, WO 95104051 y
WO 97/23466. Los derivados de diarilmetilpiperazinas se preparan
partiendo de un derivado de piperazina sin sustituir en N, que
después se alquila para dar las diarilmetilpiperazinas
deseadas.
Se describe una síntesis asimétrica de
diarilmetilpiperazinas. La ruta sintética permite la preparación de
diversas aminas enantioméricamente puras con diferentes grupos
N-alquilo. La invención incluye una adición asimétrica de
compuestos organometálicos a una sulfinimina quiral para dar aductos
en predominantemente una forma diastereomérica. Después de una
purificación por cromatografía o cristalización, el diastereómero
puro se puede transformar posteriormente en los correspondientes
enantiómeros puros por escisión del auxiliar quiral, lo que es
seguido por la síntesis del anillo de piperazina mediante
procedimientos de alquilación.
La presente invención se refiere, por tanto, a
un nuevo procedimiento asimétrico para la preparación de compuestos
de la fórmula general (I)
en la
que:
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{2} es
y
Ar se selecciona entre uno cualquiera de fenilo,
piridinilo, tienilo, furanilo, imidazolilo o triazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se emplea en la presente memoria, el
término "alquilo C_{1}-C_{6}" denota un
grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono. Los ejemplos de dicho alquilo
C_{1}-C_{6} incluyen, pero no se limitan a,
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo y pentilo y hexilo de cadena lineal y
ramificada.
El término "alcoxi
C_{1}-C_{6}" denota un grupo
O-alquilo C_{1}-C_{6}, en el que
alquilo C_{1}-C_{6} es como se definió
anteriormente.
El término "halógeno" incluye fluoro,
cloro, bromo y yodo.
El término "reactivo donador de hidruro",
es un compuesto que puede entregar un hidruro a una imina, dando de
este modo la correspondiente amina. Los ejemplos de tal reactivo
donador de hidruro incluyen, pero no se limitan a, borohidruro de
sodio, cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de
sodio,
El centro asimétrico se denota como "*" en
todas las figuras. La presente invención se refiere por tanto a los
compuestos enantioméricamente puros de la Figura 1, bien como el
enantiómero R aislado o bien como el correspondiente
enantiómero S aislado. Los enantiómeros aislados preparados
según la presente invención también se pueden mostrar indicando la
rotación óptica de un compuesto ejemplificado, p.ej.
(+)-6.
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En una realización preferida de la presente
invención, R^{1} es etilo o isopropilo, R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
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y Ar es fenilo, piridilo, tienilo o
furanilo.
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En una realización más preferida de la presente
invención, R^{1} es etilo o isopropilo, R^{2} es
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y Ar es fenilo o
tienilo.
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Cada anillo heteroaromático R^{2} y Ar puede
estar opcional e independientemente sustituido además por hasta
tres sustituyentes adicionales seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{6}, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, cloro, fluoro, bromo y yodo. El
sustituyente preferido es el metilo. Las sustituciones en el anillo
heteroaromático pueden estar en cualquier posición en dichos
sistemas de anillos.
El nuevo procedimiento asimétrico de la presente
invención comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto
enantioméricamente puro de la fórmula general (II)
en la que R^{1} y R^{2} son
como se definió anteriormente, con
N,N-bis(2-cloroetil)-2-nitrobencenoamida
de la fórmula
(III)
para dar compuestos de la fórmula
general
(IV)
en la que R^{1} y R^{2} son
como se definió anteriormente. La reacción se lleva a cabo en un
disolvente a temperatura elevada, tal como reflujo, en presencia de
una base, tal como una amina terciaria, durante 10 a 50 horas. Se
usa un exceso molar de
N,N-bis(2-cloroetil)-2-nitrobencenosulfonamida,
p.ej. 1,5 a 6, y se añade preferiblemente en porciones para dar una
reacción
completa.
El uso del grupo
2-nitrobencenosulfonato es ventajoso, dado que,
sorprendentemente, puede ser escindido usando condiciones suaves.
Estas condiciones suaves son más suaves que las condiciones
correspondientes para otros grupos, tales como el grupo
toluenosulfonato (tosilato). Las condiciones suaves de desprotección
dan un perfil de reacción más limpio, menos subproductos, una
purificación más fácil y un rendimiento incrementado. El grupo
2-nitrobencenosulfonato es, por tanto, el grupo
N-protector preferido para ser usado de acuerdo con
la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo 2-nitrobencenosulfonilo
de los compuestos de la fórmula general (IV) es escindido después
por condiciones estándar, es decir, usando un nucleófilo de azufre,
tal como tiofenol o ácido mercaptoacético, en presencia de una
base, tal como carbonato de potasio, para dar compuestos de la
fórmula general (V)
en la que R^{1} y R^{2} son
como se definió
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula general (V) son
alquilados después bajo condiciones estándar usando bien;
- i)
- un compuesto de la fórmula general Ar-CH_{2}-X, en la que Ar es como se definió anteriormente y X es halógeno, preferiblemente bromo, y una base adecuada, o bien
- ii)
- un compuesto de la fórmula general Ar-CHO, en la que Ar es como se definió anteriormente, y un agente reductor adecuado
para dar compuestos de la fórmula
general (I), como se definió
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Las bases adecuadas para ser usadas en la etapa
de alquilación estándar i) anterior incluyen, pero no se
limitan a, trietilamina y carbonato de potasio.
Los agentes reductores adecuados para ser usados
en la etapa de reducción estándar ii) incluyen, pero no se
limitan a, cianoborohidruro de sodio y
triacetoxi-borohidruro de sodio.
Se muestran a continuación ejemplos no
limitantes de la etapa 1 a 3 en el Esquema 1.
El intermedio clave asimétrico de la fórmula
general (II) definido anteriormente se prepara mediante un
procedimiento que comprende las siguientes etapas.
\vskip1.000000\baselineskip
El
(S)-p-toluenosulfinato de
(1R,2S,5R)-(-)-mentilo de la fórmula (VI)
se hace reaccionar con
hexametildisilazano de litio y un compuesto de la fórmula general
R^{2}-CHO, en la que R^{2} es como se definió
anteriormente, para dar una sulfimina de la fórmula general
(VII)
en la que R^{2} es como se
definió anteriormente. La reacción se lleva a cabo en un disolvente
inerte, tal como THF, a alrededor de -78ºC en atmósfera de
nitrógeno y durante algunas horas. Se añade primero un exceso
molar, tal como 1,5 a 2 eq., de hexametildisilazano de litio y
después se incrementa la temperatura hasta aproximadamente la
temperatura ambiente durante algunas horas, p.ej.
1-4 horas. Después de esto, la reacción se enfría
de nuevo a alrededor de -78ºC y se añade un exceso molar del
aldehído, p.ej. 1 a 1,5 eq., y se deja durante algunas horas, p.ej.
de 1 a 4
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace, reaccionar derivados de
p-yodo-benzamida de la fórmula
general (VIII)
en la que R^{1} es como se
definió anteriormente, con un reactivo de
alquil-litio, tal como butil-litio,
en un disolvente inerte, tal como THF, y baja temperatura, tal como
-78ºC, y se añade la sulfinimida preparada en la etapa 4 anterior y
se deja reaccionar durante algunos minutos, tal como 5 a 15 minutos,
para dar una mezcla diastereomérica de los compuestos de la fórmula
general
(IX)
en la que R^{1} y R^{2} son
como se definió
anteriormente.
La relación diastereomérica de los productos de
la etapa 5 es 70/30, preferiblemente 80/20 y más preferiblemente
90/10. Después de esto, los dos diastereómeros se pueden purificar
(del otro diastereómero) por técnicas estándar como cristalización
o cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
El diastereómero purificado de la fórmula
general (IX), preparado en la etapa 5 anterior, es solvolizado
después, p.ej. por metanolisis, mediante un breve tratamiento con
ácido para dar el compuesto intermedio de la fórmula general
(II)
en la que R^{1} y R^{2} son
como se definió
anteriormente.
El exceso enantiomérico (ee) de los compuestos
de la fórmula general (II) preparados según las etapas 4 a 6 de la
presente invención es >90%, preferiblemente >95% y más
preferiblemente >98%.
Si se usa
(R)-p-toluenosulfinato de
(1R,2S,5R)-(+)-mentilo en la etapa 4 anterior y las
posteriores etapas 5 y 6 se realizan según lo descrito, se obtendrá
el otro isómero óptico (enantiómero) del compuesto de la fórmula
general (II).
Se muestran a continuación ejemplos no
limitantes de las etapas 4 a 6 en el Esquema 1.
En otra realización de la presente invención, se
preparan compuestos intermedios asimétricos clave de la fórmula
general (II) mediante un procedimiento que comprende las siguientes
etapas.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aldehído de la estructura
R^{2}-CHO, en la que R^{2} es como se definió
anteriormente, se hace reaccionar con
(R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida
para dar un compuesto de la fórmula general (X)
en la que R^{2} es como se
definió
anteriormente.
La reacción se lleva a cabo usando un exceso de
tetraetóxido de titanio, p.ej. 1,1 a 2 eq., en un disolvente, tal
como THF, a temperatura elevada, tal como 40-80ºC,
durante varias horas, tal como 2-18 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar derivados de
p-yodo-benzamida de la fórmula
general (VIII)
en la que R^{1} es como se
definió anteriormente, con un reactivo de
alquil-litio, tal como butil-litio,
en un disolvente inerte, tal como THF, y baja temperatura, tal como
-78ºC, y se añade la sulfinimida preparada en la etapa 7 anterior y
se deja reaccionar durante algunos minutos, tal como 5 a 15 minutos,
para dar una mezcla a diastereomérica de los compuestos de la
fórmula general
(XI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} son
como se definió
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La relación diastereomérica de los productos de
la etapa 8 es 70/30, preferiblemente 80/20 y más preferiblemente
90/10. Después de esto, los dos diastereómeros se pueden purificar
(del otro diastereómero) por técnicas estándar como cristalización
o cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
El diastereómero purificado de la fórmula
general (XI), preparado en la etapa 8 anterior, es solvolizado
después de la misma, p.ej. metanolisis, mediante un breve
tratamiento con ácido para dar el compuesto intermedio de la
fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} son
como se definió
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
El exceso enantiomérico (ee) de los compuestos
de la fórmula general (II) preparados según las etapas 7 a 9 de la
presente invención es >90%, preferiblemente >95% y más
preferiblemente >98%.
Si se usa
(R)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida
en la etapa 7 anterior y las posteriores etapas 8 y 9 se realizan
según lo descrito, se obtendrá el otro isómero óptico (enantiómero)
del compuesto de la fórmula general (II).
Se muestran a continuación ejemplos no
limitantes de las etapas 7 a 9 en el Esquema 2.
En otra realización de la presente invención, se
preparan compuestos intermedios asimétricos clave de la fórmula
general (II) mediante un procedimiento que comprende las siguientes
etapas.
\vskip1.000000\baselineskip
Una cetona de la fórmula general (XII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} son
como se definió anteriormente, se hace reaccionar con
(R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida
como se describe en la etapa 7 anterior para dar compuestos de la
fórmula general
(XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} son
como se definió
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula general (XIII) se
reducen después usando un reactivo donador de hidruro, tal como
borohidruro de sodio, bajo condiciones estándar, para dar una mezcla
diastereomérica de los compuestos de la fórmula general (XI)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} son
como se definió
anteriormente.
La relación diastereomérica de los productos de
la etapa 11 es 70/30, preferiblemente 80/20 y más preferiblemente
90/10. Después de esto, los dos diastereómeros se pueden purificar
(del otro diastereómero) por técnicas estándar como cristalización
o cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
El diastereómero purificado de la fórmula
general (XI), preparado en la etapa 11 anterior, se trata después
como se describe en la etapa 9 anterior para dar el compuesto
intermedio clave de la fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} son
como se definió
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
El exceso enantiomérico (ee) de los compuestos
de la fórmula general (II) preparados según las etapas 10 a 12 de
la presente invención es >90%, preferiblemente >95% y más
preferiblemente >98%.
Si se usa
(R)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida
en la etapa 10 anterior y las posteriores etapas 11 y 12 se
realizan según lo descrito, se obtendrá el otro isómero óptico
(enantiómero) del compuesto de la fórmula general (II).
Se muestran a continuación ejemplos no
limitantes de las etapas 10 a 12 en el Esquema 3.
\vskip1.000000\baselineskip
La cetona de la fórmula general (XII) anterior
se prepara tratando un compuesto de la fórmula general (VIII)
anterior con un reactivo de alquil-litio, tal como
butil-litio, en un disolvente inerte, tal como THF,
y baja temperatura, tal como -78ºC, y añadiendo después de eso un
compuesto de la fórmula general R^{2}-CHO, en la
que R^{2} es como se definió anteriormente, y dejarlos reaccionar
durante algunos minutos, tal como 5 a 15 minutos, para dar un
compuesto de la fórmula general (XIV)
en la que R^{1} y R^{2} son
como se definió anteriormente, que es oxidado después bajo
condiciones estándar, p.ej: usando dicromato de piridinio, a la
correspondiente cetona de la fórmula general (XII), como se definió
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los expertos en la técnica apreciarán que en el
procedimiento descrito anteriormente los grupos funcionales de los
materiales de partida o compuestos intermedios pueden necesitar ser
protegidos mediante grupos protectores.
Los grupos funcionales que es deseable proteger
incluyen grupos hidroxi y amino. Los grupos protectores se pueden
añadir y retirar de acuerdo con técnicas que son bien conocidas por
los expertos en la técnica. El uso de grupos protectores se
describe en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª
edición, T.W. Greene & P.G.M. Wutz,
Wiley-Interscience (1991). El grupo protector
también puede ser una resina polimérica tal como resina Wang o una
resina de cloruro de 2-clorotritilo.
La presente invención es por tanto más práctica,
más fácil de realizar bajo condiciones controladas, menos sensible
a las condiciones de reacción, más general, da un rendimiento más
alto que cualquier otro procedimiento asimétrico para preparar
diarilmetilpiperazinas y diarilmetilaminas.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar nuevos compuestos intermedios para el uso en el
procedimiento descrito.
Por tanto, un aspecto de la presente invención
es un compuesto de la fórmula general (II)
en la
que:
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}, y
R^{2} es
como un compuesto intermedio útil
en el procedimiento
descrito.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto intermedio preferido de la presente
invención es un compuesto de la fórmula general (II), en la que
R^{1} es metilo o isopropilo, y R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto intermedio más preferido de la
presente invención es un compuesto de la fórmula general (II), en
la que R^{1} es metilo o isopropilo, y R^{2} es
Cada anillo R^{2} puede estar opcional e
independientemente sustituido además por hasta tres sustituyentes
adicionales seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{6}, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, cloro, fluoro, bromo y yodo. Las
sustituciones pueden estar en cualquier posición de dichos sistemas
de anillos.
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Los siguientes compuestos nuevos han sido
preparados por la presente invención.
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La invención es ilustrada, pero no está limitada
de manera alguna, por los siguientes ejemplos.
Se disolvió (-)-6 (0,14 g, 0,42
mmol) en tolueno (2 ml) con Et3N (1 ml). Se añadió
N,N-bis(2-cloroetil)-2-nitrobencenosulfonamida
(0,20 g, 0,61 mmol) y se agitó la reacción a 110ºC. Se hicieron dos
adiciones más de
N,N-bis(2-cloroetil)-2-nitrobencenosulfonamida
durante 36 h antes de completarse la reacción. La purificación por
cromatografía en gel de sílice dio (-)-8 (90 mg,
36%). RMN 1H (CDCl3): \delta 1,2, 1,1 (m, 6 H), 2,60 (m, 4 H),
3,1-3,6 (m, 8 H), 6,10 (s, 1 H),
7,20-8,15 (m, 13 H), 8,92 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió (-)-8 (90 mg, 0,15
mmol) en DMF (6 ml) y K_{2}CO_{3} (0,25 g, 1,8 mmol) y se añadió
tiofenol (66 \mul, 0,6 mmol). Se continuó la agitación durante 2
h a 25ºC. La purificación por cromatografía de fase inversa
(LiChroprep RP-18). La extracción
(CH_{2}Cl_{2}/K_{2}CO_{3} (ac.)) y evaporación dio
(-)-9 (40 mg, 66%). IR (KBr, v_{max}) 3297, 2982,
2716, 2474, 1611, 1434, 1380, 1288, 1098 cm^{-1}. MS (amina):
402, 318, 246, 217, 109. ^{1}H NMR (amina, CDCl_{3}): \delta
1,2, 1,1 (2 s, 6 H), 2,94, 2,51 (2 m, 8 H), 3,5-3,1
(m, 5 H), 6,05 (s, 1 H), 8,94-7,20 (m, 10 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió una muestra de (+)-9
(0,40 g, 1,0 mmol) y trietilamina (0,28 ml, 2,0 mmol) en MeCN (5
ml). Se añadió bromuro de bencilo (0,24 ml, 2,0 mmol) con agitación
a 25ºC. Después de 12 h, se concentró la disolución y se purificó
por cromatografía de fase inversa (LiChroprep
RP-18). Después de una extracción
(CH_{2}Cl_{2}/K_{2}CO_{3} (ac.)) se obtuvo la base libre
(+)-10 (0,47 g, 95%) IR (2X HCl, KBr): 2388, 1606,
1434, 1356, 1287 (cm-1). ^{1}H NMR (amina libre,
CDCl_{3}) \delta = 1,05 (m, 6 H), 2,5 (m, 8 H),
3,1-3,6 (m, 6 H), 6,04 (s, 1 H), 7,18 -8,98 (m, 15
H). Anal. (C_{32}H_{38}Cl_{2}N_{4}O) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(S)-p-toluenosulfinato de
(1R,2S,5R)-(-)-mentilo (6,0 g, 20 mmol) en THF (100
ml) y se enfrió hasta -78ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió
gota a gota hexametildisilazano de litio (1,0 M, 26 ml, 26 mmol) y
se agitó la disolución a 25ºC durante 2 h. La disolución se enfrió
de nuevo hasta -78ºC y se añadió 8-quinolilaldehído
(3,5 g, 22 mmol) disuelto en THF (2 ml). Después de agitar 2 h a
-78ºC, se añadió agua y se extrajo la mezcla con éter/agua. La fase
orgánica se secó (MgSO_{4}), se evaporó a vacío, y el
residuo se purificó por cromatografía en sílice para dar 3 (4,1 g,
67%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,40 (s, 3 H), 7,32 (m, 2
H), 7,48 (m, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,71 (m, 2 H), 7,99 (m, 1 H), 8,19
(m, 1 H), 8,45 (m, 1 H), 9,01 (m, 1 H), 10,27 (s,1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió N,N-dietil
4-yodo-benzamida (3,1 g, 10 mmol) en
tolueno/THF secos (9:1, 200 ml) y se enfrió hasta -78ºC en
atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota n-BuLi
(7,8 ml, 1,3 M en hexano, 10 mmol) durante 5 a 10 min. Después de 5
min adicionales, se añadió 3 (1,0 g, 3,4 mmol) disuelto en tolueno
(1 ml). Se agitó la disolución durante 10 min, después se añadió
NH_{4}Cl (ac.). La concentración, tratamiento acuoso final y
cromatografía en sílice dieron un total de 0,70 g (44%) de una
mezcla 70:30 de diastereómeros. El isómero principal 5 (0,37 g)
puro se obtuvo mediante una cromatografía más. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 1,2 (m, 6 H), 2,4 (s, 3 H), 3,4 (m, 4 H),
6,35 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 7,5 Hz, 1 H),
7,15-7,55 (m, 11 H), 7,75 (m, 1 H), 8,12 (m, 1 H),
8,75 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Tratamiento de 5 (0,37 g, 0,79 mmol) con ácido
trifluoroacético (123 \mul, 1,6 mmol) en MeOH (5 ml) a 25ºC,
durante 12 h. La concentración a vacío y cromatografía de fase
inversa dieron 6 (0,15 g, 53%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,2 (m, 6 H), 2,2 (s, 2 H), 3,4 (m, 4 H), 6,40 (s, 1 H),
7,30-7,58 (m, 7 H), 7,71 (m, 1 H), 8,15 (m, 1 H),
8,92 (m,
1 H).
1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
(R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida
(0,14 g, 1,2 mmol) y 8-quinolilaldehído (0,19 g, 1,2
mmol) en THF (5 ml) y se añadió tetraetóxido de titanio (1 ml, -2,4
mmol). Se calentó la disolución a 65ºC durante 12 h, después se
concentró a vacío. Purificación por cromatografía en sílice para dar
14 (0,29 g, 93%).^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,31 (s, 9 H),
7,49 (m, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 8,01 (m, 1 H), 8,21 (m, 1 H), 8,49
(m, 1 H), 9,02 (m, 1 H), 10,09 (s,
1 H).
1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N,N-dietil-4-yodo-benzamida
(0,18 g, 0,6 mmol) en THF seco (4 ml) y se enfrió hasta -78ºC en
atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota n-BuLi
(0,46 ml, 1,3 M en hexano, 0,6 mmol) durante 5 a 10 min. Después de
5 min adicionales, se añadió con una cánula la disolución a 14 (78
mg, 0,30 mmol) disuelto en THF (2 ml) y se enfrió hasta -78ºC. Se
agitó la disolución 10 min, después se añadió NH_{4}Cl (ac.). La
concentración, tratamiento acuoso final y cromatografía en sílice
dio un producto (135 mg) que contenía 15 como una mezcla 80:20 de
diastereómeros y algo de N,N-dietil
4-yodo-benzamida sin reaccionar.
\vskip1.000000\baselineskip
Tratamiento de 15 (135 mg, -0,30 mmol) con HCl
en éter (0,3 ml, 0,6 mmol) en MeOH (2 ml) a 25ºC, durante 5 min.
Concentración a vacío, dilución con agua, lavado con EtOAc.
Después, se hizo básica la disolución con
K_{2}CO_{3}(ac), se extrajo y se evaporó para dar
(+)-6 (53 mg, 53% de 14). ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,2 (m, 6 H), 2,2 (s, 2 H), 3,4 (m, 4 H), 6,40 (s, 1 H),
7,30-7,58 (m, 7 H), 7,71 (m, 1 H), 8,15 (m, 1 H),
8,92 (m, 1 H).
El tratamiento de (+)-6 con
cloruro de
(R)-(-)-\alpha-metoxi-\alpha-(trifluorometil)fenil-
acetilo dio el derivado diastereomérico. ^{1}H NMR (diastereómero
principal) (CDCl_{3}): \delta 1,0-1,2 (2 m, 6
H), 3,1, 3,5 (2 m, 4 H), 3,43 (s, 3 H), 6,82 (d, J = 9,0, 1 H),
7,10-7,40 (m, 9 H), 7,52 (m, 1 H), 7,71 (m, 1 H),
7,79 (m, 1 H), 8,14 (m, 1 H), 8,68 (m, 1 H), 9,83 (d, J = 9,0, 1
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 13 (0,25 g, 2,0 mmol) y 17 (0,66 g,
2,0 mmol) en THF (20 ml) y se añadió tetraetóxido de titanio (2,5
ml, 4 mmol). Se calentó la disolución a 65ºC durante 3 días, después
se concentró a vacío. Purificación por cromatografía en
sílice para dar 18 (0,44 g, 50%). [\alpha]_{D}^{20}=
-144º (c 1,32, CH_{2}Cl_{2}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,10, 1,25 (2 m, 6 H), 1,31 (s, 9 H), 3,20, 3,55 (2 m, 4
H), 7,30-7,80 (m, 7 H), 7,97 (m, 1 H), 8,24 (m, 1
H), 8,86 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 18 (25 mg, 0,06 mmol) en THF seco (1
ml) junto con tetraetóxido de titanio (18 \mul, 0,12 mmol) y se
añadió a una suspensión de borohidruro de sodio (9 mg, 0,23 mmol) en
THF (1 ml) a -50ºC en atmósfera de nitrógeno. Se elevó lentamente
la temperatura hasta 0ºC, 4 h y después se trató finalmente la
disolución por adición de NH_{4}Cl (ac.). La concentración dio un
producto en bruto que se purificó por cromatografía en sílice para
dar 15 (10 mg, 40%) como una mezcla de diastereómeros. ^{1}H NMR
(diastereómero principal) (CDCl_{3}): \delta
1,0-1,2 (2 m, 6 H), 1,23 (s, 9 H), 3,1, 3,5 (2 m, 4
H), 6,30 (m, 1 H), 7,20-7,50 (m, 9 H), 7,58 (m, 1
H), 7,60 (m, 1 H), 8,10 (m, 1 H), 8,79 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento de 15 con HCl en MeOH durante 10
min y un tratamiento extractivo final dieron (-)-6.
Datos de NMR idénticos a 6 preparado previamente. El tratamiento de
(-)-6 con cloruro de
(R)-(-)-\alpha-metoxi-\alpha-(trifluorometil)fenilacetilo
dio el derivado diastereomérico en una relación 9:1, como se
determinó por NMR. ^{1}H NMR (diastereómero principal)
(CDCl_{3}): \delta 1,0-1,2 (2 m, 6 H), 3,1, 3,5
(2 m, 4 H), 3,42 (s, 3 H), 6,82 (d, J = 9,0, 1 H),
7,10-7,50 (m, 9 H), 7,55 (m, 1 H), 7,64 (m, 1 H),
7,79 (m, 1 H), 8,19 (m, 1 H), 8,78 (m, 1 H), 9,90 (d, J = 9,0, 1
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N,N-dietil-4-yodobenzamida
(4) (0,67 g, 2,2 mmol) en THF seco (25 ml) y se enfrió hasta -78ºC
en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota
n-BuLi (1,3 ml, 1,6 M en hexano, 2,2 mmol) durante 5
min. Después de 10 min adicionales, se añadió
8-formilquinolina (0,17 g, 1,1 mmol) disuelta en THF
(1 ml). Se agitó la disolución 1 h, después se añadió NH_{4}Cl
(ac.). Después de una concentración, tratamiento acuoso final y
cromatografía en sílice se obtuvo un total de 0,29 g (78%) de
N,N-dietil-4-[hidroxi(8-quinolinil)metil]benzamida
(16). MS: 334, 262, 234, 215, 204, 178, 156, 129.
Se disolvió 16 (3,0 g, 9,0 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se añadió en porciones dicromato de
piridinio (PDC) en polvo (5,0 g, 13 mmol) a 25ºC. Se añadieron dos
porciones más de PDC (0,5 g) después de 3 h y 12 h. Después de 24
h, la disolución se diluyó con heptano y se filtró a través de gel
de sílice. La elución con EtOAc y evaporación a vacío dio 17 (1,8
g, 60%). MS: 332, 303, 275, 260, 232, 204, 176, 156, 128, 115.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,1, 1,3 (2 m, 6 H), 3,22, 3,55
(2 m, 4 H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,43 (m, 1 H), 7,65 (m,
1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,98 (m, 1 H),
8,23 (m, 1 H), 8,83 (m, 2 H).
Se disolvió el compuesto (+)-9
(0,60 mg, 1,5 mmol) y 3-tiofenocarboxaldehído (0,28
ml, 3,0 mmol) en MeOH (5 ml) y se añadió AcOH (43 \mul, 0,75
mmol). Después de agitar 1 h, se añadió en porciones NaBH_{3}CN
(94 mg, 1,5 mmol) a lo largo de 6 h. Después de agitar durante una
noche, se concentró la disolución y el producto se purificó por
cromatografía de fase inversa (LiChroprep RP-18,
10-80% de MeCN en agua, 0,1% de TFA) para dar
(+)-19 como bis-trifluoroacetato
(0,57 g, 77%). [\alpha]_{D}^{20}= +84,5º (c 0,87,
MeOH). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta = 1,1, 1,2 (2 m, 6 H),
3,2-3,5 (m, 12 H), 4,35 (s, 2 H), 6,19 (s, 1 H),
7,20 (m, 1 H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,50 (m, 1 H), 7,55 (m, 1
H), 7,58-7,66 (m, 2 H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 2 H),
7,83 (m, 1 H), 8,07 (m, 1 H), 8,28 (m, 1 H), 8,94 (m, 1 H).
Procedimiento como (+)-19. La
reacción de (+)-9 (50 mg, 0,12 mmol) con
3-furancarboxaldehído (21 \mul, 0,24 mmol) dio
(+)-20 como bis-trifluoroacetato (58
mg, 68%). [\alpha]_{D}^{20}= +78,2º (c 0,60, MeOH).
^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta = 1,1, 1,2 (2 m, 6 H),
3,1-3,6 (m, 12 H), 4,21 (s, 2 H), 6,19 (s, 1 H),
6,58 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,50 (m, 1 H), 7,61 (m, 2
H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 7,83 (m, 1 H), 8,07 (m,
1 H), 8,28 (m, 1 H), 8,94 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
Esquema
3
Claims (14)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto
de la fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6},
R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
Ar se selecciona entre uno cualquiera de fenilo,
piridinilo, tienilo, furanilo, imidazolilo o triazolilo, que
comprende las etapas de;
- A)
- hacer reaccionar un compuesto enantioméricamente puro de la fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} son como se definió anteriormente, con N,N-bis(2-cloroetil)-2-nitrobencenoamida de la fórmula (III)
- \quad
- para dar compuestos de la fórmula general (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} son como se definió anteriormente.
- B)
- escindir el grupo 2-nitrobencenosulfonilo de los compuestos de la fórmula general (IV) por condiciones estándar para dar compuestos de la fórmula general (V)
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} son como se definió anteriormente, y
- C)
- alquilar un compuesto de fórmula general (V) bajo condiciones estándar usando bien;
- i)
- un compuesto de la fórmula general Ar-CH_{2}-X, en la que Ar es como se definió anteriormente y X es halógeno, y una base adecuada, o bien
- ii)
- un compuesto de la fórmula general Ar-CHO, en la que Ar es como se definió anteriormente, y un agente reductor adecuado
- \quad
- para dar compuestos de la fórmula general (I), como se definió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que R^{1} es metilo o isopropilo, R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y Ar es fenilo, piridilo, tienilo o
furanilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que R^{1} es metilo o isopropilo, R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y Ar es fenilo o
tienilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que se prepara un compuesto de la fórmula general (II)
- A)
- haciendo reaccionar (S)-p-toluenosulfinato de (1R,2S,5R)-(-)-mentilo o (R)-p-toluenosulfinato de (1R,2S, 5R)-(+)-mentilo con hexametildisila- zano de litio y un compuesto de la fórmula general R^{2}-CHO, en la que R^{2} es como se definió en la reivindicación 1, para dar una sulfimina de la fórmula general (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o su enantiómero, en donde R^{2} es como se definió en la reivindicación 1,
\newpage
- B)
- haciendo reaccionar un derivado de p-yodo-benzamida de la fórmula general (VIII)
- \quad
- en la que R^{1} es como se definió en la reivindicación 1, con un reactivo de alquil-litio, y después se añade una sulfinimida preparada en la etapa A anterior para dar un compuesto de la fórmula general (IX)
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} es como se definió en la reivindicación 1,
- C)
- metanolizando por un breve tratamiento con ácido un compuesto de la fórmula general (IX) para dar un compuesto de la fórmula general (II)
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} son como se definió en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que se prepara un compuesto de la fórmula general (II)
- A)
- haciendo reaccionar un aldehído de la estructura R^{2}-CHO, en la que R^{2} es como se definió en la reivindicación 1, con (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida o (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida para dar un compuesto de la fórmula general (X)
- \quad
- o su enantiómero, en donde R^{2} es como se definió en la reivindicación 1,
- B)
- haciendo reaccionar un derivado de p-yodo-benzamida de la fórmula general (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{1} es como se definió en la reivindicación 1, con un reactivo de alquil-litio, y después se añade una sulfinimida preparada en la etapa A anterior para dar un compuesto de la fórmula general (XI)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} es como se definió en la reivindicación 1,
- C)
- metanolizando por un breve tratamiento con ácido un compuesto de la fórmula general (XI) para dar un compuesto de la fórmula general (II)
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} son como se definió en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que se prepara un compuesto de la fórmula general (II)
- A)
- haciendo reaccionar una cetona de la fórmula general (XII)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} son como se definió en la reivindicación 1, con (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida o (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida para dar un compuesto de la fórmula general (XIII)
- \quad
- o su enantiómero, en donde R^{1} y R^{2} son como se definió en la reivindicación 1,
- B)
- reduciendo un compuesto de la fórmula general (XIII) usando un reactivo donador de hidruro, para dar un compuesto de la fórmula general (XI)
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} es como se definió en la reivindicación 1,
- C)
- metanolizando por un breve tratamiento con ácido un compuesto de la fórmula general (XI) para dar un compuesto de la fórmula general (II)
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} son como se definió en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un procedimiento para preparar un compuesto
de la fórmula general (II)
en la
que
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} y
R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y que comprende las etapas
de,
- A)
- hacer reaccionar (S)-p-toluenosulfinato de (1R,2S,5R)-(-)-mentilo o (R)-p-toluenosulfinato de (1R,2S,5R)-(+)-mentilo con hexametildisilazano de litio y un compuesto de la fórmula general R^{2}-CHO, en la que R^{2} es como se definió anteriormente, para dar una sulfimina de la fórmula general (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o su enantiómero, en donde R^{2} es como se definió anteriormente,
- B)
- hacer reaccionar un derivado de p-yodo-benzamida de la fórmula general (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- en la que R^{1} es como se definió anteriormente, con un reactivo de alquil-litio, y después se añade una sulfinimida preparada en la etapa A anterior para dar un compuesto de la fórmula general (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} son como se definió anteriormente.
- C)
- metanolizar por un breve tratamiento con ácido un compuesto de la fórmula general (IX) para dar un compuesto de la fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} son como se definió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un procedimiento para preparar un compuesto
de la fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} y
R^{2} es
que comprende las etapas
de,
- A)
- hacer reaccionar un aldehído de la estructura R^{2}-CHO, en la que R^{2} es como se definió anteriormente, con (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida o (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida para dar un compuesto de la fórmula general (X)
- \quad
- o su enantiómero, en donde R^{2} es como se definió anteriormente,
- B)
- hacer reaccionar un derivado de p-yodo-benzamida de la fórmula general (VIII)
- \quad
- en la que R^{1} es como se definió anteriormente, con un reactivo de alquil-litio, y después se añade una sulfinimida preparada en la etapa A anterior para dar un compuesto de la fórmula general (XI)
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} son como se definió anteriormente.
- C)
- metanolizar por un breve tratamiento con ácido un compuesto de la fórmula general (XI) para dar un compuesto de la fórmula general (II)
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} son como se definió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un procedimiento para preparar un compuesto
de la fórmula general (II)
en la
que
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} y
R^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende las etapas
de,
- A)
- hacer reaccionar una cetona de la fórmula general (XII)
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} son como se definió anteriormente, con (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida o (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida para dar un compuesto de la fórmula general (XIII)
- \quad
- o su enantiómero, en donde R^{1} y R^{2} son como se definió anteriormente,
- B)
- reducir un compuesto de la fórmula general (XIII) usando un reactivo donador de hidruro, para dar un compuesto de la fórmula general (XI)
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} son como se definió anteriormente.
- C)
- metanolizar por un breve tratamiento con ácido un compuesto de la fórmula general (XI) para dar un compuesto de la fórmula general (II)
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} son como se definió anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un procedimiento según las reivindicaciones
7 a 9, en el que R^{1} es metilo o isopropilo, y R^{2} es
11. Un procedimiento según las reivindicaciones
7 a 9, en el que R^{1} es metilo o isopropilo, y R^{2} es
12. Un compuesto de la fórmula general (II)
en la
que:
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}, y
R^{2} es
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en
el que R^{1} es metilo o isopropilo, y R^{2} es
14. Un compuesto según la reivindicación 12, en
el que R^{1} es metilo o isopropilo, y R^{2} es
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