ES2310948A1 - Procedimiento de obtencion de hidrogeles de ciclodextrinas con glicidileteres, las composiciones obtenidas y sus aplicaciones. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de obtención de hidrogeles a base de ciclodextrinas, de ciclodextrinas y éteres de celulosa, o de ciclodextrinas y goma guar o sus derivados, utilizando como agente reticulante moléculas que contienen dos o más grupos glicidiléter en su estructura; las composiciones obtenidas capaces de incorporar fármacos y sustancias activas, que forman complejos de inclusión con ciclodextrinas; su uso como componentes de dispositivos de liberación, controlada, tales como formas farmacéuticas transdérmicas, formas transmucosales bucales, orales, réctales, oculares, óticas o vaginales, e implantes parenterales, destinadas a administrar fármacos o sustancias activas a humanos, animales o plantas, o como componentes de preparados cosméticos; y el uso de las composiciones como secuestrantes, en la extracción de moléculas tóxicas o biológicas en organismos vivos o de sustancias contaminantes en aguas.
Description
Procedimiento de obtención de hidrogeles de
ciclodextrinas con glicidiléteres, las composiciones obtenidas y sus
aplicaciones.
Procedimiento de obtención de hidrogeles
constituidos por: i. ciclodextrinas o sus derivados; o ii.
ciclodextrinas o sus derivados, y éteres de celulosa o sus
derivados; o iii. ciclodextrinas o sus derivados, y gomas guar o
sus derivados; iv. y, además, empleando como agente reticulante:
moléculas que contienen en su estructura dos o más grupos
glicidiléter; las composiciones obtenidas por este procedimiento; y
el uso y aplicaciones de las composiciones en la preparación de
formas farmacéuticas, medicamentos, productos fitosanitarios,
agentes secuestrantes y productos cosméticos.
En las últimas décadas, junto con la continua
mejora de las formas farmacéuticas convencionales de liberación
inmediata, se ha manifestado un creciente interés por el desarrollo
de formulaciones más complejas capaces de prolongar el proceso de
cesión del fármaco, manteniendo niveles terapéuticos durante largos
periodos de tiempo (primera generación de sistemas de cesión
controlada), de precisar el momento en que debe iniciarse la cesión
(segunda generación de sistemas de cesión controlada) o, incluso, de
proporcionar una velocidad de cesión regulada por la presencia de
una determinada sustancia, cuya concentración es función del grado
de afectación del órgano o el tejido (tercera generación de
sistemas de cesión controlada) (Chien y Lin, Clin.
Pharmacokinet. 41: 1267-1299, 2002). La
concepción actual de forma farmacéutica segura y eficaz también
incluye, en ciertas circunstancias, la necesidad de que libere el
fármaco en el tejido o en el órgano más adecuado. Acudiendo a estas
aproximaciones se consigue optimizar el efecto farmacológico,
reducir los efectos secundarios, simplificar los tratamientos y
mejorar el cumplimiento terapéutico.
La materialización práctica de estas formas de
dosificación de fármacos ha podido hacerse realidad gracias al
desarrollo de nuevos materiales poliméricos, algunos de los cuales
son capaces de modificar su conformación como respuesta a cambios en
las características biológicas o físico-químicas
del medio, por lo que se denominan materiales "inteligentes".
La incorporación de estos materiales poliméricos a algunas formas de
dosificación clásicas -geles, partículas, comprimidos- las dota de
nuevas funcionalidades, ampliando notablemente su potencial de
aplicación en el campo de la biomedicina (Yuk y Bae, Crit. Rev.
Ther. Drug Carrier Syst. 16: 385-423, 1999).
La elevada afinidad por el agua y la
versatilidad de los procedimientos de obtención que conducen a la
formación de la estructura tridimensional que caracteriza a los
hidrogeles reticulados por procedimientos físicos o químicos, los
hacen muy útiles para diseñar formulaciones con propiedades
mecánicas y de cesión de fármaco adecuadas a los requerimientos de
la práctica totalidad de las vías de administración. El enorme
potencial de los hidrogeles en el campo de la tecnología
farmacéutica se pone de manifiesto por sus numerosas aplicaciones
en el tratamiento de patologías oculares y en la administración de
fármacos por vía oral, transdérmica, ocular, nasal, rectal o
vaginal, tanto en medicina humana como veterinaria (Peppas et
al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 50: 27-46,
2000; Rathbone et al., Controlled Release Veterinary Drug
Delivery, Elsevier, Amsterdam, 2000). Los hidrogeles encuentran
también interesantes aplicaciones como componentes de sistemas de
liberación de sustancias activas y de nutrientes para plantas (Osada
y Kajiwara, Gels Handbook, vol. 3, Chapter 5, Academic
Press, San Diego, 2001, pp. 259-285), como sistemas
trampa para captar sustancias tóxicas o moléculas biológicas en
organismos vivos (Sellergren et al., Chem. Mater. 10:
4037-4046, 1998) y como secuestrantes de sustancias
contaminantes en el tratamiento de aguas (Sanbe et al.,
Analyt. Sci. 19: 715-719, 2003).
Las propiedades de los
co-monómeros y de los polímeros utilizados en la
síntesis de los hidrogeles, junto con su proporción relativa y el
grado de reticulación, son factores determinantes de las
propiedades del sistema resultante. Por lo tanto, para cada
aplicación concreta, se deben delimitar cuidadosamente estas
variables criticas (Eichembaum et al., Macromolecules
32: 4867-4878, 1999).
Una aproximación muy interesante para promover
la incorporación del fármaco y modular su cesión, consiste en
optimizar la afinidad de alguno de los componentes del entramado
polimérico por el fármaco. De esta manera, se consigue que el
sistema incorpore la dosis necesaria y que la cesión se controle
por los cambios en la afinidad del fármaco por los grupos químicos
que están implicados en su incorporación al hidrogel. Los cambios
se inducen por las alteraciones en las características
físico-químicas del medio o por la unión
competitiva de una sustancia fisiológica. Estas aproximaciones
constituyen un recurso muy útil para conseguir que la liberación se
produzca en lugares específicos o para regular la velocidad de
cesión por mecanismos de retroalimentación. Recientemente, se ha
descrito un sistema de estas características basado en hidrogeles de
N-isopropilacrilamida
(Alvarez-Lorenzo y Concheiro, J. Controlled
Rel. 80: 247-257, 2002).
La utilidad terapéutica de los polímeros
"inteligentes" se puede ver considerablemente incrementada si
se promueve la creación, en su estructura interna, de receptores que
reconozcan moléculas específicas (Alvarez-Lorenzo
et al., Macromolecules 33: 8693-8697,
2000; Alvarez-Lorenzo y Concheiro, op. cited
2002). La dificultad que encierra la preparación de polímeros que
presenten una buena capacidad de reconocimiento molecular en medio
acuoso supone un serio inconveniente para aplicar esta aproximación
en el campo de la biomedicina, dado que en un entorno acuoso las
interacciones de tipo electrostático o por puentes de hidrógeno son
menos intensas y las interacciones de carácter hidrofóbico menos
selectivas que en un medio orgánico. Para paliar estas
limitaciones, se han desarrollado procedimientos dirigidos a
incorporar ciclodextrinas a la estructura de los hidrogeles, bien
por simple mezcla física o formando parte de derivados monoméricos
covalentemente unidos (Asanuma et al., Adv. Mater. 12:
1019-1030, 2000).
Las ciclodextrinas son oligómeros cíclicos, de
forma toroidal, constituidos por unidades de glucopiranosa, que
presentan carácter hidrofóbico en su parte interior e hidrofílico
en su superficie externa. Para denotar el número de unidades
\alpha-D-glucosa que contiene una
ciclodextrina se utilizan letras griegas; por ejemplo, \alpha-(6
unidades), \beta-(7 unidades) ó
\gamma-ciclodextrina (8 unidades). Este sistema de
notación se utiliza también para designar a otras ciclodextrinas
compuestas por más de ocho unidades de
\alpha-1,4-glucopiranosa,
conocidas como grandes ciclodextrinas. Las ciclodextrinas naturales
presentan un número variable de grupos hidroxilo a través de los
cuales se pueden incorporar diferentes grupos funcionales para dar
lugar a una gran variedad de derivados (Dûchene y Wouessidjewe,
Pharm. Technol. 14: 22-30, 1990). Estos
nuevos grupos proporcionan, a su vez, lugares de unión
característicos y modifican sus propiedades
físico-químicas, dotándolas de funcionalidades
específicas.
Una de las propiedades más interesantes y con
mayor trascendencia práctica de las ciclodextrinas es su capacidad
para formar complejos de inclusión con una amplia variedad de
moléculas. Para que puedan formarse estos complejos, las moléculas
además de ser menos polares que el agua, deben ser capaces de
introducirse parcial o totalmente en la cavidad de la ciclodextrina
(Uekama, Chem. Pharm. Bull. 52: 900-915,
2004). El estado energético de las moléculas de agua ubicadas en el
interior de la cavidad es desfavorable, como consecuencia de las
repulsiones que se establecen entre sus grupos polares y los grupos
apolares de la ciclodextrina. La sustitución de las moléculas de
agua por moléculas, o por partes de moléculas, de otras sustancias
menos polares conduce a la formación de un complejo de inclusión
(Szejtli, Cyclodextrin inclusion complexes. En Cyclodextrin
Technology (Szejtli, Ed.) Kluwer Academic Publishers, Budapest,
1988, p. 85). Como consecuencia de la variedad de los diámetros de
sus cavidades, las ciclodextrinas pueden formar complejos de
inclusión con una amplia gama de moléculas con tamaños muy diversos
(Fundueanu et al., J. Chromatogr. B 791:
407-419, 2003). La formación de los complejos es un
proceso dinámico en el que no se originan enlaces permanentes
(covalentes o iónicos) entre el huesped y el hospedador, y en el que
sólo intervienen fuerzas de interacción de carácter hidrofóbico o
tipo van der Waals. Tanto la formación como la disociación de los
complejos transcurre con una gran rapidez. Como consecuencia de
ello, aunque habitualmente se representen como una única especie,
son sistemas dinámicos en los que la ciclodextrina y el principio
activo libre coexisten en disolución con el propio complejo
(Uekama, opus cited 2004). La formación de los complejos se
puede poner de manifiesto por diferentes técnicas instrumentales,
relativamente sencillas, como la espectrofotometría
ultravioleta-visible (Fundueanu et al., J.
Chromatogr. B 791: 407-419, 2003), la
espectroscopia Raman (Iliescu et al., Eur. J. Pharm.
Sci. 22: 487-495, 2004), de rayos X y de
resonancia magnética nuclear (RMN), o técnicas calorimétricas.
El tamaño y la forma de la molécula huesped son
determinantes para que llegue a formarse un complejo con una
determinada ciclodextrina. La adecuación de las dimensiones de la
molécula huésped a las de la cavidad de la ciclodextrina condiciona
el valor de la constante de formación del complejo, indicando los
valores elevados de esta constante que la interacción entre las dos
especies es intensa (Perlovich et al., Eur. J. Pharm.
Sci. 20: 197-200, 2003). La relación
estequiométrica fármaco:ciclodextrina 1:1 es la más frecuente,
aunque también se han descrito complejos con relaciones 1:2, 1:3,
2:3 ó incluso 3:2 (Endo et al., Chem. Pharm. Bull.
45: 1856-1859, 1997). Si la molécula huésped es muy
voluminosa, como ocurre por ejemplo en el caso de las hormonas
esteroídicas, las vitaminas liposolubles o los glucósidos
cardiotónicos, la formación del complejo de inclusión puede
requerir más de una molécula de ciclodextrina por cada molécula de
fármaco. La polaridad de la molécula huesped también afecta al
proceso de complejación, condicionando su afinidad por la cavidad y
la orientación dentro de ella. En general, la disposición que
adopta el fármaco es la que proporciona el máximo contacto posible
entre su parte hidrofóbica y la superficie interior de la cavidad.
Para dimensiones moleculares similares, la afinidad por la cavidad
es mayor cuanto más hidrofóbico es el fármaco (Saenger, Angew.
Chem. Int. Ed. Eng. 92: 343-361, 1980).
Las modificaciones en las propiedades
fisicoquímicas de los fármacos (solubilidad, estabilidad y
volatilidad) que se derivan de su incorporación a los complejos de
inclusión con ciclodextrinas, sirven de base para numerosas
aplicaciones farmacéuticas (Nakai et al. Chem. Pharm.
Bull. 31:3745-3747, 1983; Loftsson y Brewster,
J. Pharm. Sci. 85:1017-1025, 1996; Loftsson
et al. Am. J. Drug Del. 2: 261-275,
2004). Las ciclodextrinas también se usan como portadores
funcionales de fármacos para controlar su velocidad de cesión a
partir de distintas formas farmacéuticas (Uekama, op. cited
2004). Las variedades más hidrofílicas son adecuadas para acelerar
la velocidad de cesión de fármacos liposolubles a partir de formas
sólidas y mejorar su biodisponibilidad. Por esta razón, resultan muy
útiles como excipientes de formas de liberación inmediata.
Un procedimiento para obtener formas sólidas con
ciclodextrinas para liberación acelerada de principios activos, se
describe en la patente Nº de solicitud europea 00916925.1 (Patente
ES 2187457 de Berndl et al.). Las ciclodextrinas hidrofóbicas
pueden servir como portadores de fármacos hidrosolubles, por
ejemplo péptidos y proteínas, en formas de cesión prolongada.
Ciertas ciclodextrinas entéricas, como la
O-carboximetil-O-etil-\beta-ciclodextrina,
resultan útiles para elaborar sistemas de cesión retardada. La
combinación de diferentes ciclodextrinas y/o aditivos farmacéuticos
permite conseguir formulaciones que combinan una adecuada
biodisponibilidad oral con unos efectos terapéuticos prolongados
(Bibby et al., Int. J. Pharm. 197:
1-11, 2000).
La incorporación de ciclodextrinas a sistemas
que contienen elevadas proporciones de polímeros (matrices
poliméricas), en las que las cadenas están libres (entrelazadas
físicamente o no reticuladas) o covalentemente unidas (químicamente
reticuladas) permite modificar el mecanismo de liberación del
fármaco. Cuando las ciclodextrinas se adicionan como componentes
libres, se consigue modificar la solubilidad y la difusividad del
fármaco, facilitar la hidratación de la matriz y promover la erosión
(Bibby et al., Int. J. Pharm. 197:
1-11, 2000; Pose-Vilarnovo et
al. J. Controlled Rel., 94, 351-363,
2004). La interacción de la ciclodextrina con el polímero que forma
la matriz, puede alterar de manera importante su capacidad para
formar complejos de inclusión con fármacos. En general, la
presencia en el medio de polímeros hidrofílicos en bajas
proporciones facilita el proceso (Loftsson et al., Int.
J. Pharm. 110: 169-177, 1995). La solubilidad
del complejo y su capacidad para difundir hacia el exterior de la
matriz son factores determinantes de la velocidad de cesión de los
fármacos en este tipo de sistemas. Las propias ciclodextrinas
pueden comportarse como agentes reticulantes, actuando como
huéspedes de porciones de las cadenas de ciertos polímeros
anfifílicos, por ejemplo polímeros tribloque del tipo
A-B-A donde A es poli(óxido de
etileno) y B es poli(3-hidroxibutirato), tal
como se describe en la patente WO2004009664 de Xu y Xiping.
Para fijar las ciclodextrinas, como componentes
químicamente unidos, a los hidrogeles se pueden utilizar derivados
monoméricos (vinílicos, acrilicos, metacrílicos) de ciclodextrina
durante la etapa de síntesis (Lee et al., J. Appl. Polym.
Sci. 80: 438-446, 2001). Los materiales
obtenidos por estos procedimientos encuentran numerosas
aplicaciones en la industria alimentaria, cosmética y farmacéutica
(Friedman, Biotechnol. Food Ingredients,
327-347, 1991). La capacidad de las unidades de
ciclodextrina para formar complejos de inclusión no se ve afectada
por su fijación en los hidrogeles, siempre que sus cavidades no
resulten obstruidas. Al estar inmovilizadas las ciclodextrinas en el
interior de la matriz polimérica, la velocidad de cesión del
fármaco huésped depende de su afinidad por la cavidad y también del
coeficiente de difusión del fármaco libre a través de la matriz
(Liu et al., Macromol. Biosci. 4:
729-736,
2004).
2004).
Las ciclodextrinas también se pueden unir
covalentemente a una estructura polimérica formada previamente o
dar lugar, por sí mismas, a sistemas reticulados. Se han descrito
procedimientos para reticular las ciclodextrinas, en presencia o en
ausencia de polímeros diversos, utilizando epiclorohidrina
(Fundueanu et al., J. Chromatogr. B 791:
407-419, 2003) o derivados de isocianatos (Hishiya
et al., Macromolecules 32: 2265-2269,
1999) como agentes reticulantes.
Las matrices poliméricas que incorporan
ciclodextrinas, covalentemente unidas entre sí o a las cadenas de
los componentes poliméricos, presentan un gran interés potencial
como base para la creación de materiales poliméricos con capacidad
de reconocimiento de moléculas específicas, aplicando técnicas de
impresión molecular designadas por la expresión inglesa
"molecular imprinting" (Asanuma et al., Anal. Chim.
Acta 435: 25-33, 2001;
Alvarez-Lorenzo y Concheiro, J. Chromatogr. B
804: 231-245, 2004). Los materiales resultantes,
conocidos como materiales con impresión molecular o
"imprinted", presentan una distribución espacial adecuada para
que cada unidad de ciclodextrina pueda interaccionar
específicamente con una parte de la molécula de fármaco, haciendo
posible la formación de receptores capaces de reconocerlo con un
alto grado de selectividad. Utilizando este procedimiento se han
podido sintetizar entramados poliméricos con una afinidad por
fármacos peptídicos y antibióticos de estructura compleja muy
superior a la de los geles convencionales (Asanuma et al.,
Anal. Chim. Acta 435: 25-33, 2001).
Los éteres de celulosa constituyen un grupo de
polímeros solubles en agua y/o en disolventes orgánicos con muy
diversas aplicaciones en la industria farmacéutica (Doelker, Water
swollen cellulose derivatives in pharmacy. En Hydrogels in Medicine
and Pharmacy, Vol. 2 (Peppas, ed.), CRC Boca Raton, Florida, 1987,
pp. 115-160; Doelker, Adv. Polym. Sci. 107:
200-265, 1993). Estructuralmente, son modificaciones
alquílicas de la celulosa, que resultan de sustituir parte de los
átomos de hidrógeno de los grupos hidroxilo de las unidades de
glucosa anhidra por grupos alquílicos. Cada derivado se caracteriza
por su grado de sustitución (DS), y su sustitución molar (SM). El DS
indica el número medio de grupos hidroxilo sustituidos en la unidad
de glucosa anhidra. Si los sustituyentes son grupos hidroxialquilo
que a su vez sufren reacciones de sustitución, se pueden formar
cadenas laterales. El valor de SM informa del número medio de
moléculas de reactivo alquilante que han reaccionado con cada
unidad de anhidroglucopiranosa. La relación SM/DS aporta una medida
de la longitud de las cadenas laterales. La naturaleza, el número y
la distribución de los sustituyentes condiciona, en gran medida, la
solubilidad y la capacidad viscosizante de los éteres de celulosa.
La introducción de un grupo sustituyente polar (carboxilo o
hidroxilo) en la glucopiranosa aumenta su solubilidad en agua, que
disminuye, por el contrario, cuando predominan los grupos éter
hidrofóbicos.
En el mercado se encuentran disponibles
numerosas variedades de éteres de celulosa. Estas variedades
presentan diferentes DS, pesos moleculares y viscosidades nominales
y distintas propiedades físicas. Ciertos éteres de celulosa, como la
metilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la
hidroxipropilmetilcelulosa o la carboximetilcelulosa, se
comercializan con una pureza adecuada para usos farmacéuticos y
están reconocidos como productos generalmente seguros ("generally
recognized as safe", GRAS) por la Food and Drug Administration
(FDA) (Savage, Ethers. En Cellulose and Cellulose Derivatives
(Bikales y Segal, Eds.) Wiley-Interscience, Londres,
1971, pp. 785-809). La United States Pharmacopoeia
27/ National Formulary 22 (2004) y la Real Farmacopea Española 2ª
edición (2002) contienen monografías dedicadas a estos productos.
Estos éteres de celulosa se usan para preparar una gran variedad de
formas de dosificación, como suspensiones, emulsiones, geles,
pellets o comprimidos (Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod.
Mfr. 5: 1-9, 1984; Vázquez et al.,
Drug Dev. Ind. Pharm. 18: 1355-1375,
1992).
Las gomas guar se extraen del endosperma de las
semillas de ciertas plantas de la familia de las leguminosas, como
la Cyamopsis tetragonolobus. Son galactomananos resultantes
del encadenamiento lineal de unidades de
\beta-D-manosa unidas en
(1-4), con ramificaciones constituidas por una sola
\alpha-D galactosa unida en \alpha
(1-6). Las gomas guar se dispersan fácilmente en
agua, fría o caliente. Junto con las distintas variedades de goma
guar, están disponibles en el mercado derivados como la
hidroxipropilgoma guar o la carboximetil hidroxipropil goma guar,
que se obtienen por procesos de semisíntesis química o por
depolimerización (Freeland et al., Cosmet. Toilet. 99:
83-87, 1984).
La reticulación química de los éteres de
celulosa o de las gomas guar permite obtener hidrogeles que cuentan
con aplicaciones muy diversas. El grado de hinchamiento de algunos
de estos hidrogeles puede experimentar cambios muy bruscos en
función de la composición o de la temperatura del medio, lo que los
dota de un considerable interés para desarrollar sistemas sensibles
a estímulos o capaces de liberar sustancias activas en lugares
específicos (Anbergen y Oppermann, Polymer 31:
1854-1858, 1990; Rodríguez et al., J.
Controlled Rel. 86: 253-265, 2003).
Se han propuesto diversos agentes reticulantes
para preparar hidrogeles a partir de polisacáridos: el
trimetafosfato trisódico se ha utilizado para preparar hidrogeles de
almidón o goma guar (Gliko-Kabir et al.,
J. Controlled Rel. 63: 129-134, 2000); el
borax permite obtener, en medio básico, hidrogeles de goma guar o de
hidroxipropilcelulosa (Shao et al., Macromolecules
33: 19-25, 2000); y la divinilsulfona se ha
utilizado para reticular éteres de celulosa catiónicos (Sjöstrom y
Piculell, Langmuir 14: 3836-3843, 2001).
Para caracterizar el proceso de reticulación se utiliza el parámetro
"tiempo de gelificación", que se define como el tiempo
necesario para que el valor del módulo de almacenamiento supere al
valor del módulo de pérdida. El tiempo necesario para completar el
proceso de reticulación se estima como aquel a partir del cual los
valores de los módulos de almacenamiento y de pérdida se mantienen
constantes. Recientemente, se ha puesto a punto por técnicas
reométricas un procedimiento de reticulación de éteres de celulosa
catiónicos y de gomas guar catiónicamente modificadas utilizando
etilenglicoldiglicidileter. Los hidrogeles preparados por este
último procedimiento se han mostrado muy útiles para incorporar y
ceder de manera controlada antiinflamatorios no esteroídicos
(Rodríguez et al., op. cited 2003).
Con respecto a otros agentes reticulantes como
el borax o la divinilsulfona, los glicidiléteres cuentan con la
ventaja de que presentan una toxicidad muy baja. Sus amplios
márgenes de seguridad, junto con la ausencia de efectos a nivel
repoductivo y endocrino y de efectos carcinogénicos, los hacen
adecuados como componentes de envases que se mantiene en contacto
prolongado con alimentos (Poole et al., Food Additives
& Contaminants 21: 905-919, 2004). Los
agentes reticulantes con grupos glicidiléter (conocidos también por
epóxidos, oxiranos u óxidos de alqueno; Allinger et al.,
Química Orgánica, 2ª Ed. Reverté SA, Barcelona, 1988, p. 639),
permiten obtener hidrogeles de éteres de celulosa o de gomas guar
sin necesidad de formar previamente derivados de estos polímeros que
cuenten con grupos polimerizables ni de modificar previamente la
estructura del éter de celulosa o de la goma guar (Rodríguez et
al., op. cited 2003). A continuación, se muestran
algunos ejemplos de sustancias con dos o más grupos glicidiléter en
su estructura.
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El procedimiento de obtención de hidrogeles a
base de ciclodextrinas, de ciclodextrinas y éteres de celulosa, o
de ciclodextrinas y gomas guar, reticulados con moléculas que
contienen dos o más grupos glicidiléter, no requiere la obtención
previa de un monómero o de un derivado de ciclodextrina que cuente
con grupos polimerizables ni, tampoco, la modificación previa de la
estructura del éter de celulosa o de la goma guar.
Para la realización del procedimiento se parte
de ciclodextrinas, de ciclodextrinas y éteres de celulosa, o de
ciclodextrinas y gomas guar. También se pueden utilizar derivados
de ciclodextrinas, de éteres de celulosa o de gomas guar. Como
agentes reticulantes se usan moléculas que cuentan con dos o más
grupos glicidiléter en su estructura, por ejemplo, el
diglicidileter, el etilenglicoldiglicidileter, el
dietilenglicoldiglicidileter, el polietilenglicoldiglicidileter, el
poliglicerolpoliglicidileter, el propilenglicoldiglicidileter, el
gliceroldiglicidileter, el gliceroltriglicidileter, o bisfenol A
diglicidileter, que son capaces de reaccionar simultáneamente con
los grupos hidroxilo, amino o carboxilo de dos o más moléculas de
ciclodextrina, o de una ciclodextrina y un éter de celulosa, o de
una ciclodextrina y una
goma guar.
goma guar.
Para el procedimiento, se utiliza cualquier
ciclodextrina o cualquiera de sus derivados. Son ejemplos de
ciclodextrinas las ciclodextrinas naturales, la \alpha-, \beta-
y \gamma-ciclodextrina, y otras ciclodextrinas
compuestas por más de ocho unidades de
\alpha-1,4-glucopiranosa,
conocidas como grandes ciclodextrinas, así como sus derivados,
algunos de los cuales se recogen en la Tabla 1.
Por éter de celulosa se entiende cualquier éter
de celulosa fónico o no iónico. Son ejemplos de éteres de celulosa:
metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC),
hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),
hidroxietilcelulosa (HEC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC),
carboximetilcelulosa sódica (CMCNa), sales de amonio cuaternario de
hidroxietilcelulosa con sustituyente trimetilamonio (Polyquaternium
10), copolímeros de hidroxietil celulosa y cloruro de dimetil dialil
amonio (Polyquaternium 4). Para el procedimiento es apropiada
cualquier variedad de goma guar, cualquier goma guar modificada o
cualquiera de sus derivados. Son ejemplos de derivados de goma guar,
sus éteres hidroxipropilados o carboxihidroxipropilados, sus
derivados catiónicos (Ecopol) y los productos resultantes de la
depolimerización de las gomas guar.
Para llevar a cabo el procedimiento se prepara,
en primer lugar, la disolución de ciclodextrina en agua o en medio
hidroalcohólico y se añade el volumen de una disolución de HC1 o de
otro agente acidificante, o de NaOH o de otro agente alcalinizante,
que sea necesario para conseguir ajustar el pH a un valor adecuado
para que transcurra el proceso de reticulación (ya sea ácido,
neutro o alcalino). También se puede disolver la ciclodextrina
directamente en un medio con el pH adecuado. Para preparar
hidrogeles de ciclodextrinas y éteres de celulosa, o de
ciclodextrinas y gomas guar, la incorporación del éter de celulosa
o de la goma guar al agua o al medio hidroalcohólico, puede hacerse
antes o después de disolver la ciclodextrina. En cualquiera de los
dos casos, la disolución resultante se homogeneiza utilizando un
agitador mecánico o magnético y, si es necesario, aplicando
ultrasonidos. A continuación, se incorpora, con agitación, la
cantidad adecuada de agente reticulante, en estado sólido o
líquido, o en disolución.
Para obtener hidrogeles de ciclodextrinas o sus
derivados, la proporción de ciclodextrina o del derivado de
ciclodextrina puede estar comprendida entre el 1 y el 95% del total
de los componentes del hidrogel excluida el agua, siendo valores
típicos los comprendidos entre el 4% (p/p) y el 70% (p/p), y la
proporción del agente reticulante está comprendida entre el 99% y
el 5%, del total de los componentes del hidrogel excluida el agua,
siendo valores típicos los comprendidos entre el 96% (p/p) y el 30%
(p/p).
Para obtener hidrogeles de ciclodextrinas o sus
derivados y éteres de celulosas o sus derivados, la proporción de
ciclodextrina o del derivado de ciclodextrina está comprendida
entre el 1% y el 95% del total de los componentes del hidrogel
excluida el agua, siendo valores típicos los comprendidos entre el
4% (p/p) y el 70% (p/p); la proporción de éter de celulosa o del
derivado de éter de celulosa está comprendida entre el 0.05% y el
95% del total de los componentes del hidrogel excluida el agua,
siendo valores típicos los comprendidos entre el 0.1% (p/p) y el 20%
(p/p); y la proporción del agente reticulante está comprendida
entre 98.95% y el 4% del total de los componentes del hidrogel
excluida el agua, siendo valores típicos los comprendidos entre el
96% (p/p) y el 30% (p/p).
Para obtener hidrogeles de ciclodextrinas o sus
derivados y gomas guar o sus derivados, la proporción de
ciclodextrina o del derivado de ciclodextrina está comprendida
entre el 1% y el 95% del total de los componentes del hidrogel
excluida el agua, siendo valores típicos los comprendidos entre el
4% (p/p) y el 70% (p/p); la proporción de goma guar o del derivado
de goma guar puede estar comprendida entre el 0.05% y el 95% del
total de los componentes del hidrogel excluida el agua, siendo
valores típicos los comprendidos entre el 0.1% (p/p) y el 20%
(p/p); y la proporción del agente reticulante está comprendida
entre 98.95% y el 4% del total de los componentes del hidrogel,
excluida el agua, siendo valores típicos los comprendidos entre el
96% (p/p) y el 30% (p/p).
La disolución obtenida se homogeneiza, se
transfiere a un molde adecuado y se deja en reposo, a temperatura
controlada entre 0 y 100ºC, durante el tiempo necesario para que se
complete la reticulación. Para establecer el tiempo necesario para
conseguir la formación del hidrogel, se puede aplicar la reometría
de cizalla oscilatoria utilizando muestras de las disoluciones de
ciclodextrinas y agente reticulante, de ciclodextrinas, éteres de
celulosa y agente reticulante, o de ciclodextrinas, gomas guar y
agente reticulante. Esta técnica permite estimar el tiempo de
gelificación y el tiempo necesario para completar el proceso de
reticulación (Figura 1). El valor del parámetro tiempo de
gelificación puede estar comprendido entre 1 segundo y 12 horas,
siendo valores típicos entre 10 minutos y 2 horas. El tiempo
necesario para completar la reticulación puede estar comprendido
entre 3 segundos y 24 horas, siendo valores típicos entre 10 minutos
y 6 horas.
El hidrogel, una vez formado, se retira del
molde y se sumerge, para su lavado, en un recipiente con medio
acuoso o hidroalcohólico, hasta eliminar las sustancias que no
hayan reaccionado. El proceso de lavado se da por finalizado cuando
la absorbancia del medio de lavado es menor que 0.001 en la
totalidad del intervalo de longitudes de onda comprendido entre 190
y 800 nm. Los tiempos de lavado suelen estar comprendidos entre 1
hora y 3 días.
Una vez lavados, los hidrogeles se dividen en
porciones de forma y tamaño adecuados y se utilizan tal como se
encuentran al extraerlos del líquido de lavado o después de
someterlos a desecación. Para desecarlos se puede utilizar una
estufa de vacío o con corriente de aire, a temperatura comprendida
entre 30 y 80ºC. Los hidrogeles también se pueden desecar por
liofilización.
A continuación, se puede incorporar el fármaco o
la sustancia activa al hidrogel por inmersión directa en una
disolución o en una suspensión del fármaco o de la sustancia
activa, a temperatura comprendida entre 0 y 100ºC y a la presión
atmosférica, con ayuda o no de ultrasonidos. La incorporación
también se puede llevar a cabo en autoclave a temperatura
comprendida entre 100 y 130ºC.
Las composiciones obtenidas, con o sin fármacos
o sustancias activas incorporados, se pueden usar como tales o como
componentes base de formas farmacéuticas, medicamentos y productos
fitosanitarios para el tratamiento de estados patológicos o
fisiológicos en humanos, animales y plantas, tales como formas
transdérmicas, formas transmucosales, como por ejemplo, las formas
de dosificación bucales, orales, rectales, oculares, nasales,
óticas o vaginales, e implantes parenterales. También se pueden
utilizar como agentes secuestrantes de sustancias biológicas o
tóxicas en organismos vivos, por ejemplo colesterol, glucosa o
ácidos biliares, o en el medio ambiente. La invención también cubre
su uso en cosmética.
El procedimiento objeto de la invención conduce
a la obtención de composiciones dotadas de una alta capacidad de
incorporación de fármacos, sustancias activas, moléculas biológicas
o tóxicos con estructuras y propiedades
físico-químicas muy diversas, formando complejos de
inclusión con las ciclodextrinas que forman parte de su estructura.
La capacidad de incorporación de fármaco o de sustancia activa de
las composiciones que contienen ciclodextrinas y éteres de celulosa
o sus derivados, o ciclodextrinas y gomas guar o sus derivados está
comprendida entre el 50 y el 5000% (p/p) de la que presentan
hidrogeles obtenidos, en las mismas condiciones, con éteres de
celulosa o sus derivados, o gomas guar o sus derivados, sin
ciclodextrinas. Por lo tanto, en estas nuevas composiciones, la
capacidad de incorporación de sustancias está fuertemente potenciada
con respecto a los hidrogeles preparados exclusivamente con éteres
de celulosa o sus derivados, o gomas guar o sus derivados. Ello
supone una mejora muy importante para el uso de las composiciones
como portadores de fármacos o de sustancias activas en humanos,
animales o plantas, o como sistemas "trampa" de sustancias
biológicas o tóxicas en organismos vivos o de contaminantes en
aguas.
Las composiciones presentan propiedades
viscoelásticas.
Las composiciones son también muy adecuadas para
controlar la cesión de fármacos o de sustancias activas. Las
composiciones proporcionan diferentes velocidades de cesión
dependiendo de su composición cuali- y cuantitativa, y de las
propiedades fisicoquímicas del fármaco, especialmente de su
hidrosolubilidad y de su afinidad por la cavidad de la
ciclodextrina. Para un fármaco o una sustancia activa hidrosoluble
con constante de afinidad por
hidroxipropil-beta-ciclodextrina
igual a 115 M^{-1}, son valores típicos de porcentaje cedido 50%
al cabo de 2 horas, 80% al cabo de 4 horas y 100% al cabo de 8
horas. Para un fármaco o una sustancia activa lipofílica con
constante de afinidad por
hidroxipropil-beta-ciclodextrina
igual a 17000 M^{-1}, son valores típicos de porcentaje cedido 20%
al cabo de 2 horas, 50% al cabo de 8 horas y 70% al cabo de 48
horas.
También pueden servir para dirigir fármacos
hacia zonas específicas en organismos vivos. Todas estas
características se pueden modular a través de una adecuada selección
de la variedad y/o de la proporción de ciclodextrina/s y de los
éteres de celulosa o sus derivados, o gomas guar o sus derivados
que la/s acompañe/n. La baja o nula toxicidad de las
ciclodextrinas, los éteres de celulosa, las gomas guar y sus
derivados, y los agentes reticulantes glicidiléter hacen que las
composiciones resultantes puedan ser utilizadas como componentes
de formas farmacéuticas, de preparados cosméticos o sistemas
"trampa" para captar moléculas de organismos vivos o del
ambiente, sin plantear problemas de biocompatibilidad o de impacto
ambiental. Además, el procedimiento transcurre en condiciones que
no comprometen, en general, la estabilidad de los fármacos o las
sustancias activas, y no genera residuos que impliquen riesgos de
contaminación ambiental.
Las composiciones pueden ser utilizadas en
campos muy diversos, como el desarrollo de formas farmacéuticas y
sistemas de liberación de fármacos y sustancias activas de cesión
inmediata o capaces de controlar la cesión o de dirigir el fármaco
hacia zonas específicas, preparados cosméticos o sistemas de
liberación de sustancias activas o productos fitosanitarios, para
ser utilizados en humanos, animales y plantas. También se pueden
utilizar para desarrollar sistemas capaces de secuestrar, en el
entorno biológico, sustancias tóxicas o moléculas producidas por
organismos vivos. También pueden aplicarse en la extracción de
contaminantes de aguas u otros medios líquidos.
A continuación, se incluyen algunos ejemplos que
muestran la obtención de hidrogeles utilizando ciclodextrinas o sus
derivados, ciclodextrinas o sus derivados y éteres de celulosa o sus
derivados, ciclodextrinas o sus derivados y gomas guar y sus
derivados. También se incluyen ejemplos de la monitorización del
proceso de formación de algunos hidrogeles mediante técnicas de
reometría oscilatoria. También se incluyen ejemplos de la
preparación de composiciones que incorporan fármacos y controlan su
cesión. También se incluye un ejemplo en el que se prueba la
formación de complejos de inclusión de un fármaco con las unidades
de ciclodextrina incorporadas al hidrogel.
Se preparó una disolución de
\gamma-ciclodextrina, al 20% (p/p), en NaOH 0.2M.
A continuación, a 5 mL de esta disolución se le adicionaron 2 mL de
una disolución de etilenglicoldiglicidileter al 50% (p/p) en agua,
de manera que la concentración final de agente reticulante fue del
14.28%. La mezcla se sometió a agitación durante 1 minuto para
conseguir su completa homogeneización. A continuación, se transfirió
a un tubo de ensayo de 0.8 cm de diámetro interno, y se dejó en
reposo a 50ºC durante 12 horas, para completar la formación del
hidrogel. Transcurrido este tiempo, el hidrogel se extrajo del molde
y se lavó por inmersión en HCl 0.01M y agua destilada,
permaneciendo en cada medio 12 horas. La proporción de
\gamma-ciclodextrina en el hidrogel es del 58.34%
(p/p) y la proporción del agente reticulante es del 41.66% (p/p)
del total de los componentes del hidrogel excluida el agua.
Se preparó una disolución de
\gamma-ciclodextrina, al 20% (p/p), en NaOH 0.2M,
y se le incorporó hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de viscosidad
nominal 4000 cPs, en la cantidad necesaria para alcanzar una
concentración final de éter de celulosa del 0.4% (p/p). A
continuación, a 5 mL de esta disolución se le adicionaron 2 mL de
una disolución de etilenglicoldiglicidileter al 50% (p/p) en agua,
de manera que la concentración final de agente reticulante fue del
14.28%. La mezcla se sometió a agitación durante 1 minuto para
conseguir su completa homogeneización. Inmediatamente, una muestra
de la mezcla se transfirió al plato Peltier de un reómetro de
torsión de esfuerzo controlado y se ensayó a 50ºC en modo
oscilatorio, aplicando una fuerza de cizalla de 0.1 Pa a una
frecuencia de 0.1 rad/s, para registrar la evolución en el tiempo
de los módulos de almacenamiento y de pérdida (Figura 2). El tiempo
de gelificación fue de, aproximadamente, 15 minutos y el tiempo
necesario para completar el proceso de reticulación fue de
aproximadamente 45 minutos. El resto de la mezcla se transfirió a
un tubo de ensayo de 0.8 cm de diámetro interno y se dejó en reposo
a 50ºC durante 12 horas. Transcurrido este tiempo, el hidrogel se
extrajo del molde y se lavó por inmersión en HCl 0.01M y agua
destilada, permaneciendo en cada medio 12 horas. La proporción de
\gamma-ciclodextrina en el hidrogel es del 57.67%
(p/p), la proporción de HPMC es del 1.15% (p/p) y la proporción del
agente reticulante es del 41.66% (p/p) del total de los componentes
del hidrogel excluida el agua.
Se prepararon disoluciones de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
al 20% (p/p), en NaOH 0.2M o en KOH 0.2M. A alícuotas de 5 mL de
estas disoluciones se le incorporó carboximetilcelulosa sódica de
viscosidad nominal 400-800 cps, en las cantidades
necesarias para alcanzar una concentración final del éter de
celulosa del 0.4% (p/p) ó del 0.8% (p/p). A continuación, se
adicionaron a cada disolución 2 mL de una disolución de
etilenglicoldiglicidileter al 50% (p/p) en agua (concentración final
14.28%). Las mezclas se sometieron a agitación durante 1 minuto
para conseguir su completa homogeneización. Inmediatamente, se
tomaron muestras de cada mezcla, se transfirieron al plato Peltier
de un reómetro de torsión de esfuerzo controlado y se ensayaron a
50ºC en modo oscilatorio, aplicando una fuerza de cizalla de 0.1 Pa
a una frecuencia de 1 rad/s, para registrar la evolución en el
tiempo de los módulos de almacenamiento y de pérdida (Figura 3). El
tiempo de gelificación fue, en todos los casos, inferior a 1 hora y
el tiempo necesario para completar el proceso de reticulación fue
de 6 horas cuando se utilizó NaOH y de 12 horas cuando se utilizó
KOH como agente alcalinizante.
Las porciones restantes de las mezclas se
transfirieron a tubos de ensayo de 0.8 cm de diámetro interno y se
dejaron en reposo a 50ºC durante 12 horas. Transcurrido este
tiempo, los hidrogeles se extrajeron de los moldes y se lavaron por
inmersión en HCl 0.01M y agua destilada, permaneciendo en cada
medio 12 horas. La proporción de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
en estos hidrogeles está comprendida entre el 57.0% y el 57.7%
(p/p), la proporción de carboximetilcelulosa sódica está comprendida
entre el 1.15% y el 2.29% (p/p) y la proporción del agente
reticulante está comprendida entre el 41.18% y el 40.71% (p/p) del
total de los componentes del hidrogel excluida el agua.
Un incremento en la concentración de
carboximetilcelulosa sódica o la utilización de NaOH, en lugar de
KOH como agente alcalinizante, permitió incrementar los valores de
ambos módulos, reduciendo el tiempo de gelificación y dando lugar a
hidrogeles más viscoelásticos.
Se preparó una disolución de
metil-\beta-ciclodextrina
(CRISMEB), al 15% (p/p), en HCl 0.1M, y se le incorporó
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de viscosidad nominal 4000 cPs,
en la cantidad necesaria para alcanzar una concentración final de
éter de celulosa del 0.4% (p/p). A continuación, a 10 mL de esta
disolución se le adicionaron 2 mL de una disolución de
etilenglicoldiglicidileter al 50% (p/p) en agua, de manera que la
concentración final de agente reticulante fue del 14.28%. La mezcla
se sometió a agitación durante 1 minuto para conseguir su completa
homogeneización. Inmediatamente, se transfirió una muestra de la
mezcla al plato Peltier de un reómetro de torsión de esfuerzo
controlado y se ensayó a 50ºC en modo oscilatorio, aplicando una
fuerza de cizalla de 0.1 Pa a una frecuencia de 0.1 rad/s, para
registrar la evolución en el tiempo de los módulos de
almacenamiento y de pérdida (Figura 4). El tiempo de gelificación
fue de, aproximadamente, 20 minutos y el tiempo necesario para
completar el proceso de reticulación fue de, aproximadamente, 45
minutos. El resto de la mezcla se transfirió a un tubo de ensayo de
0.8 cm de diámetro interno y se dejó en reposo a 50ºC durante 12
horas. Transcurrido este tiempo, el hidrogel se extrajo del molde y
se lavó por inmersión en NaOH 0.01M y agua destilada, permaneciendo
en cada medio 12 horas. La proporción de
metil-\beta-ciclodextrina en el
hidrogel es del 50.54% (p/p), la proporción de HPMC es del 1.35%
(p/p) y la proporción del agente reticulante es del 48.11% (p/p) del
total de los componentes del hidrogel excluida el agua.
Se prepararon disoluciones de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
al 20% (p/p), en NaOH 0.2M o en KOH 0.2M. A alícuotas de 5 mL de
estas disoluciones se le incorporó goma guar catiónicamente
modificada (Ecopol E-261-S) de peso
molecular 200000 Da, en las cantidades necesarias para alcanzar una
concentración final de goma guar del 0.4% (p/p) o del 0.8% (p/p). A
continuación, se adicionaron a cada mezcla 2 mL de una disolución de
etilenglicoldiglicidileter al 50% (p/p) en agua, de manera que la
concentración final de agente reticulante fue, en todos los casos,
del 14.28%. Las mezclas se sometieron a agitación magnética durante
1 minuto para conseguir su completa homogeneización.
Inmediatamente, se tomaron muestras de cada mezcla, se transfirieron
al plato Peltier de un reómetro de torsión de esfuerzo controlado y
se ensayaron a 50ºC en modo oscilatorio, aplicando una fuerza de
cizalla de 0.1 Pa a una frecuencia de 1 rad/s, para registrar la
evolución en el tiempo de los módulos de almacenamiento y de pérdida
(Figura 5). El tiempo de gelificación fue, en todos los casos,
inferior a 1 hora y el tiempo necesario para completar el proceso
de reticulación fue de 6 horas.
Las porciones restantes de las mezclas se
transfirieron a tubos de ensayo de 0.8 cm de diámetro interno y se
dejaron en reposo a 50ºC durante 12 horas. Transcurrido este
tiempo, los hidrogeles se extrajeron de los moldes y se lavaron por
inmersión en HCl 0.01M y agua destilada, permaneciendo en cada
medio 12 horas. La proporción de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
en estos hidrogeles está comprendida entre el 57.0% y el 57.7%
(p/p), la proporción de goma guar catiónicamente modificada está
comprendida entre el 1.15% y el 2.29% (p/p) y la proporción del
agente reticulante está comprendida entre el 41.18% y el 40.71%
(p/p) del total de los componentes del hidrogel excluida el agua.
Un incremento en la concentración de goma guar catiónicamente
modificada permitió incrementar los valores de ambos módulos,
reduciendo el tiempo de gelificación y dando lugar a hidrogeles más
viscoelásticos.
Se preparó una disolución de
hidroxipropil-(3-ciclodextrina, al 20% (p/p), en
NaOH 0.2M A alícuotas de 5 mL de esta disolución se le adicionaron
cantidades de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de viscosidad
nominal 4000 cPs, necesarias para alcanzar concentraciones de éter
de celulosa comprendidas entre el 0.2% (p/p) y el 1.0% (p/p). A
cada una de las disoluciones resultantes se le adicionaron 2 mL de
una disolución de etilenglicoldiglicidileter en agua al 50% (p/p),
de manera que la concentración final de agente reticulante fue en
todos los casos 14.28%. Las mezclas se homogeneizaron utilizando un
agitador magnético, se transfirieron a tubos de ensayo de 0.8 cm de
diámetro interno, y se dejaron en reposo a 50ºC durante 12 horas,
para completar la formación del hidrogel. Transcurrido este tiempo,
los hidrogeles se extrajeron de los moldes y se sumergieron en agua
destilada. Al cabo de 12 horas, se transfirieron a recipientes con
HCl 0.01M, donde se mantuvieron durante otras 12 horas. Por último,
se sumergieron 12 horas más en agua destilada. Cada hidrogel se
dividió en porciones, con forma de disco, de 8 mm de diámetro y 5
mm de espesor. Tres discos de hidrogel se colocaron directamente en
viales con 10 mL de disolución de diclofenaco al 0.1% (p/p) o al
0.5% (p/p) durante dos días. Otros tres discos de hidrogel se
sometieron a desecación en estufa a 40ºC antes de introducirlos en
los viales con la disolución de diclofenaco.
Para determinar la cantidad de diclofenaco
incorporada a cada disco de hidrogel, se midió la absorbancia del
medio a 276 nm, antes y una vez completado el proceso de
incorporación. En la Tabla 2, se muestran a modo de ejemplo los
contenidos en diclofenaco de discos de hidrogel de diferente
composición, a los que se incorporó el fármaco después de
someterlos a desecación en estufa.
\vskip1.000000\baselineskip
Tras la incorporación del diclofenaco, los
hidrogeles se desecaron en estufa de aire a 40ºC. Sus espectros
Raman se registraron en un espectrofotómetro IR con transformada de
Fourier. En la Figura 6 se muestran los espectros IR, en los que se
observan desplazamientos de aproximadamente 2 cm^{-1} hacia
valores más bajos de número de ondas y cambios en la intensidad de
las bandas situadas entre 1500 y 1650 cm^{-1}, que son
característicos de la formación de un complejo entre el fármaco y la
ciclodextrina (Iliescu et al., Eur. J. Pharm. Sci.
22: 487-495, 2004). Estos hechos confirman que el
fármaco está incorporado al hidrogel formando complejos de
inclusión con sus unidades de ciclodextrina.
En las Figuras 7 y 8 se muestran los perfiles de
cesión de diclofenaco a partir de hidrogeles preparados con
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
sin hidroxipropilmetilcelulosa o con un 0.4% (p/p) de
hidroxipropilmetilcelulosa, respectivamente. El ensayo se llevó a
cabo utilizando 25 mL de agua sin agitación. Todas las composiciones
controlaron el proceso de liberación hasta un máximo de 8
horas.
Se prepararon disoluciones de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
al 15%, 20% y 25% (p/p), en NaOH 0.2M. A cada una de ellas, se le
incorporó la cantidad necesaria de hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC) de viscosidad nominal 4000 cPs, para alcanzar una
concentración final de éter de celulosa del 0.4% (p/p), y el volumen
de disolución de etilenglicoldiglicidileter en agua al 50% (p/p)
necesario para conseguir una concentración final de agente
reticulante del 14.28% (p/p). Las mezclas se homogeneizaron
utilizando un agitador magnético, se transfirieron a tubos de
ensayo de 0.8 cm de diámetro interno, y se dejaron en reposo a 50ºC
durante 12 horas, para completar la formación del hidrogel.
Transcurrido este tiempo, los hidrogeles se extrajeron de los moldes
y se sumergieron en agua destilada. Al cabo de 12 horas, se
transfirieron a recipientes con HCl 0.01 M, donde se mantuvieron
durante otras 12 horas. Por último, se sumergieron 12 horas más en
agua destilada y se mantuvieron en este medio hasta el momento de
la incorporación del estradiol. Cada hidrogel se dividió en
porciones, con forma de disco, de 8 mm de diámetro y 5 mm de
espesor. La proporción de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
en estos hidrogeles está comprendida entre el 50.54% y el 63.00%
(p/p), la proporción de HPMC está comprendida entre el 1.35% y el
1.00% (p/p) y la proporción del agente reticulante está comprendida
entre el 48.11% y el 35.99% (p/p) del total de los componentes del
hidrogel excluida el agua.
El estradiol se incorporó a cada una de estas
porciones sumergiéndolas, en recipientes adecuados, en 10 mL de una
suspensión de fármaco al 0.2% (p/p). Los recipientes se cerraron y
se llevaron a un autoclave donde se sometieron a un ciclo de
calentamiento (121ºC, 16 minutos), manteniéndolos, a continuación,
durante siete días en una cámara termostatizada a 25ºC. La cantidad
de estradiol incorporada se determinó sumergiendo los hidrogeles en
15 mL de una disolución acuosa de dodecilsulfato sódico al 0.3%
(p/p), durante 14 días, y valorando por espectrofotometría directa
la cantidad de fármaco cedida al medio, que resultó estar
comprendida entre 550 y 700 microgramos de estradiol por disco de
hidrogel.
Los hidrogeles con el estradiol incorporado se
sumergieron en 15 mL de una disolución acuosa de dodecilsulfato
sódico al 0.3% (p/p) y se valoró, por espectrofotometría
ultravioleta a 280 nm, la cantidad de fármaco cedida a distintos
tiempos (Figura 9). Los perfiles de cesión obtenidos muestran que
las composiciones controlan el proceso de cesión durante más de una
semana.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1. Evolución en el tiempo de los valores
de módulo de almacenamiento (\bullet) y pérdida (\circ) durante
la reticulación de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(20%, p/p) e hidroxipropilmetilcelulosa (0.4% p/p) con
etilenglicoldiglicidileter (14.28%, p/p) a 50ºC.
Figura 2. Evolución en el tiempo de los valores
de módulo almacenamiento (\bullet) y pérdida (\circ) durante la
reticulación de \gamma-ciclodextrina (20%, p/p) e
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (0.4%, p/p) en NaOH 0.2 M con
etilenglicoldiglicidileter (14.28%, p/p) a 50ºC.
Figura 3. Evolución en el tiempo de los valores
de módulo almacenamiento (\bullet, \blacktriangle) y pérdida
(\circ, \Delta) durante la reticulación de
hidroxipropil-beta-ciclodextrina
(20%, p/p) con carboximetilcelulosa (0.4%, p/p) y
etilenglicoldiglicidileter (14.28%, p/p) en NaOH 0.2M (\bullet,
\circ) o en KOH 0.2M (\blacktriangle, \Delta) a 50ºC.
Figura 4. Evolución en el tiempo de los valores
de módulo almacenamiento (\bullet) y pérdida (\circ) durante la
reticulación de
metil-\beta-ciclodextrina (20%,
p/p) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (0.4%, p/p) en HCl 0.1M
con etilenglicoldiglicidileter (14.28%, p/p) a 50ºC.
Figura 5. Evolución en el tiempo de los valores
de módulo almacenamiento (\bullet, \blacktriangle) y pérdida
(\circ, \Delta) durante la reticulación de
hidroxipropil-beta-ciclodextrina
(20%, p/p) y goma guar catiónicamente modificada (0.4%, p/p) en NaOH
0.2 M (\bullet, \circ) o al 0.8% (p/p) en KOH 0.2M
(\blacktriangle, \Delta) con etilenglicoldiglicidileter (14.28%,
p/p) a 50ºC.
Figura 6. Espectros FT-Raman en
la región 1550-1630 cm^{-1} de (a) diclofenaco,
(b) hidrogel desecado de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (0.4%,
p/p) e
hidroxipropil-beta-ciclodextrina
(HP\betaCD) (20%, p/p) con diclofenaco incorporado por inmersión
en disolución de fármaco al 0.5% (p/p), (c) hidrogel desecado de
HP\betaCD (20%, p/p) con diclofenaco incorporado por inmersión en
disolución de fármaco al 0.5% (p/p), (d) hidrogel desecado de HPMC
(0.4%, p/p) y HP\betaCD, (e) hidrogel desecado de HP\betaCD
(20% (p/p), (f) HPMC, (g) HP\betaCD.
Figura 7. Perfiles de cesión de diclofenaco a
partir de las composiciones a base de
hidroxipropil-beta-ciclodextrina
(HP\betaCD) (20%, p/p) a las que se les incorporó el fármaco por
inmersión en una disolución de diclofenaco sódico al 0.1% (p/p)
(Tabla 2). Las composiciones se introdujeron en el medio de cesión
directamente (\bullet) o después de desecarlas en estufa a 40ºC
(\circ). Los ensayos se llevaron a cabo en 25 mL de agua, sin
agitación.
Figura 8. Perfiles de cesión de diclofenaco
sódico a partir de las composiciones a base de
hidroxipropil-beta-ciclodextrina
(HP\betaCD) (20%, p/p) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (0.4%,
p/p), a las que se les incorporó el fármaco por inmersión en una
disolución de diclofenaco sódico al 0.1% (p/p) (Tabla 2). Las
composiciones se introdujeron en el medio de cesión directamente
(\bullet) o después de desecarlas en estufa a 40ºC (\circ). Los
ensayos se llevaron a cabo en 25 mL de agua, sin agitación.
Figura 9. Perfiles de cesión de estradiol a
partir de las composiciones a base de hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC) al 0.4% (p/p) e
hidroxipropil-beta-ciclodextrina
(HP\betaCD) al 15% (p/p) (\bullet), al 20% (p/p) (\circ) y al
25% (p/p) (\sqbullet), con etilenglicoldiglicidileter (14.28%
p/p), a las que se les incorporó el fármaco por inmersión en una
suspensión de estradiol, autoclavado a 121ºC durante 16 minutos y
almacenamiento, durante siete días, en una cámara termostatizada a
25ºC. Los ensayos se llevaron a cabo en 15 mL de disolución acuosa
de dodecilsulfato sódico al 0.3% (p/p), sin agitación.
Claims (21)
1. Procedimiento de obtención de hidrogeles
caracterizado porque los hidrogeles están constituidos
por:
- i.
- ciclodextrinas o sus derivados; o
- ii.
- ciclodextrinas o sus derivados, y éteres de celulosa o sus derivados; o
- iii.
- ciclodextrinas o sus derivados, y gomas guar o sus derivados;
- iv.
- y, además, empleando como agente reticulante: moléculas que contienen en su estructura dos o más grupos glicidiléter.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento de obtención de hidrogeles,
según la reivindicación 1, caracterizado porque en el caso
i) comprende las siguientes etapas: a) disolución de la
ciclodextrina o de un derivado de ciclodextrina en agua o medio
hidroalcohólico; b) ajuste del pH de la disolución; c)
incorporación del agente reticulante y homogeneización de la
mezcla; d) transferencia a un molde; e) mantenimiento en cámara
termostatizada a temperatura comprendida entre 0 y 100ºC; f)
extracción del molde; g) lavado del hidrogel; h) división en
porciones de forma y tamaño adecuados.
3. Procedimiento de obtención de hidrogeles,
según la reivindicación 1 y 2, : caracterizado porque en el
caso ii) comprende las siguientes etapas: a) disolución de la
ciclodextrina o de un derivado de ciclodextrina, y del éter de
celulosa o de un derivado del éter de celulosa en agua o medio
hidroalcohólico; y a continuación las etapas b) a h) de la
reivindicación 2.
4. Procedimiento de obtención de hidrogeles,
según la reivindicación 1 y 2, caracterizado porque en el
caso iii) comprende las siguientes etapas: a) disolución de la
ciclodextrina o de un derivado de ciclodextrina, y de la goma guar o
de un derivado de goma guar en agua o medio hidroalcohólico; y a
continuación las etapas b) a h) de la reivindicación 2.
5. Procedimiento de obtención de hidrogeles,
según las reivindicaciones 1, 2, 3 y 4, caracterizado porque
en las etapas a) y b) el medio de reacción es agua o medio
hidroalcohólico y presenta un pH ácido, neutro o alcalino.
6. Procedimiento de obtención de hidrogeles,
según las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 y 5, que incluye una etapa de
secado de los hidrogeles en estufa de vacío o con corriente de
aire, o por liofilización, entre las etapas g) y h) o después de la
h).
7. Procedimiento de obtención de hidrogeles,
según las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque
las ciclodextrinas o sus derivados son las \alpha-, \beta- y
\gamma-ciclodextrinas, las ciclodextrinas
compuestas por más de ocho unidades de
\alpha-1,4-glucopiranosa, y los
derivados metil-, etil-, butil-, hidroxietil-,
2-hidroxipropil-, 2-hidroxibutil-,
acetil-, propionil-, butiril-, succinil-, benzoil-, palmitil-,
toluensulfonil-, acetilmetil-, acetil butil-, glucosil-, maltosil-,
carboximetil eter-, carboximetil etil-, fosfato éster-,
3-trimetilamoniun-, sulfobutil éter- ciclodextrina,
y los polímeros de ciclodextrina.
8. Procedimiento de obtención de hidrogeles,
según las reivindicaciones 1 y 3, caracterizado porque los
éteres de celulosa o sus derivados son éteres iónicos o no iónicos,
tales como metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC),
hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),
hidroxietilcelulosa (HEC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC),
carboximetilcelulosa sódica (CMCNa), las sales de amonio
cuaternario de hidroxietilcelulosa con sustituyente trimetilamonio y
los copolímeros de hidroxietil celulosa y cloruro de dimetil
dialilamonio.
9. Procedimiento de obtención de hidrogeles,
según las reivindicaciones 1 y 4, caracterizado porque las
gomas guar o sus derivados son cualquier goma guar, cualquier goma
guar modificada o cualquier derivado de goma guar, como cualquier
éter hidroxipropilado o carboxihidroxipropilado, cualquier derivado
catiónico o cualquier producto resultante de su
depolimerización.
10. Procedimiento de obtención de hidrogeles,
según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el
agente reticulante es una sustancia que contiene en su estructura
dos o más grupos glicidiléter; entendiéndose por glicidiléter:
oxirano, epóxido, u óxido de alqueno; tales como: diglicidiléter,
etilenglicoldiglicidileter, dietilenglicoldiglicidileter,
propilenglicoldiglicidiléter, polietilenglicolpoliglicidileter,
gliceroldiglicidiléter, gliceroltriglicidileter,
poliglicerolpoliglicidileter y bisfenol A diglicidileter.
11. Procedimiento de obtención de hidrogeles,
según las reivindicaciones 1, 2, 7 y 10, caracterizado
porque la proporción de ciclodextrina o del derivado de
ciclodextrina está comprendida entre el 1 y el 95% del total de los
componentes del hidrogel, y la proporción del agente reticulante
está comprendida entre el 99% y el 5%.
12. Procedimiento de obtención de hidrogeles,
según las reivindicaciones 1, 3, 8 y 10, caracterizado
porque la proporción de ciclodextrina o del derivado de
ciclodextrina está comprendida entre el 1% y el 95%; la proporción
de éter de celulosa o del derivado de éter de celulosa está
comprendida entre el 0.05% y el 95%; y la proporción del agente
reticulante está comprendida entre 98.95% y el 4% del total de los
componentes del hidrogel.
13. Procedimiento de obtención de hidrogeles,
según las reivindicaciones 1, 4, 9 y 10, caracterizado
porque la proporción de ciclodextrina o del derivado de
ciclodextrina está comprendida entre el 1% y el 95%: la proporción
de goma guar o del derivado de goma guar está comprendida entre el
0.05% y el 95%; y la proporción del agente reticulante está
comprendida entre 98.95% y el 4% del total de los componentes del
hidrogel.
14. Procedimiento de obtención de hidrogeles,
según las reivindicaciones anteriores, que incluye una etapa de
incorporación de fármaco o de sustancia activa por inmersión del
hidrogel, húmedo o previamente desecado, en una disolución o en una
suspensión del fármaco o de la sustancia activa, a temperatura
comprendida entre 0 y 100ºC y a la presión atmosférica, con ayuda o
no de ultrasonidos. La incorporación también se puede llevar a cabo
en autoclave a temperatura comprendida entre 100 y 130ºC.
15. Composiciones obtenidas según las
reivindicaciones anteriores.
16. Composiciones, según las reivindicaciones
anteriores, que incorporan a los hidrogeles, fármacos, sustancias
activas o nutrientes para su liberación controlada.
17. Composiciones, según las reivindicaciones
anteriores, caracterizadas porque, en organismos vivos o en
el medioambiente, capturan sustancias biológicas o tóxicas actuando
como agentes secuestrantes.
18. Uso de las composiciones, según las
reivindicaciones anteriores, para la elaboración de un medicamento
o un producto fitosanitario para el tratamiento de estados
patológicos o fisiológicos en humanos, animales y plantas.
19. Uso de las composiciones, según la
reivindicación 18, para la elaboración de un medicamento para
administrar por vía transdérmica, transmucosal, bucal, oral, rectal,
ocular, nasal, ótica o vaginal, o como implante parenteral.
20. Uso de las composiciones, según las
reivindicaciones 1 a 16, para la preparación de cosméticos.
21. Uso de las composiciones, según la
reivindicación 17, para la elaboración de un agente secuestrante de
sustancias biológicas o tóxicas para actuar en organismos vivos o en
el medioambiente.
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US11/887,167 US20090214604A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-02-15 | Method of obtaining hydrogels of cyclodextrins with glycidyl ethers, compositions thus obtained and applications thereof |
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