ES2310817T3 - Sintesis de pirrol-2-carbonitrilos. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para preparar un pirrol-2-carbonitrilo, que comprende: (a) hace reaccionar un pirrol con isocianato de clorosulfonilo en presencia de un disolvente; (b) poner en contacto el producto de la etapa (a) con un exceso molar de una N,N-dialquilformamida; (c) poner en contacto el producto de la etapa (b) con un exceso molar de una base orgánica, que de lugar a la producción de un precipitado y una fase de solución; (d) separar el precipitado de la fase de solución; y (e) aislar un pirrol-2-carbonitrilo de la fase de solución de la etapa (d).
Description
Síntesis de
pirrol-2-carbonitrilos.
La presente solicitud reivindica la prioridad de
la solicitud US nº 60/557.807, presentada el 30 de marzo de 2004,
cuya exposición se incorpora en su totalidad como referencia a la
presente memoria. La presente solicitud corresponde a la solicitud
US nº 11/086.061 presentada el 22 de marzo de
2005.
La presente invención se desarrolla en el campo
de la síntesis y aislamiento de los
pirrol-2-carbonitrilos tales como el
1-metilpirrol-2-carbonitrilo.
Los
pirrol-2-carbonitrilos son útiles
como intermediarios en la producción de compuestos químicos, que
incluyen composiciones insecticidas y farmacéuticas. Véase, por
ejemplo, las patentes US nº 6.492.402 (relacionada con los
inhibidores de la trombina) y nº 5.204.332 (relacionada con agentes
pirrol carbonitrilos insecticidas, acaricidas y moluscocidas).
Barnett, et al., J. Can. Chem. 1980, 58,
409, da a conocer un procedimiento de síntesis para el
1-metilpirrol-2-carbonitrilo
que implica, en una primera etapa, la reacción del
1-metilpirrol con el isocianato de clorosulfonilo en
diclorometano. En el procedimiento de Barnett, el producto de la
primera etapa se hizo reaccionar con DMF, y la mezcla reactiva se
vertió en 4M HCl enfriado en hielo. Después del procesamiento del
producto y de la destilación al vacío, se obtuvo un rendimiento del
58% del
1-metilpirrol-2-carbonilo.
Otros procedimientos de síntesis para el
1-metilpirrol-2-carbonilo
a partir del 1-metilpirrol incluyen la reacción con
solución de cianuro metanólico bajo condiciones de oxidación
anoídica (J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 6111), la reacción con
un exceso de 1,4-dicianobenceno como
fotosensibilizador en presencia de la solución de cianuro
metanólico (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1978, 1108), la
reacción del cianuro trimetilsililo en una fotooxidación sensible a
la tetrafenilforfina a -70ºC J. Am. Chem. Soc., 1985, 107,
5279) y la reacción con Ph_{3}P(SCN)_{2} recién
preparado a -40ºC (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1980, 1132).
Otro procedimiento de síntesis empieza con el
2-pirrolcarboxaldehído (Can. J. Chem 1959,
37, 2053 y J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1972, 1226). Otro
procedimiento, aún, utiliza el
2-pirrolcarboxaldehído como material de inicio
(J. Prakt. Chem, 1994, 336, 467, y Tetrahedron Lett.
1993, 34, 141). Dicho procedimiento requiere a menudo un aburrido
procesamiento acuoso y extracciones repetitivas con éter, cloruro de
metileno o algún otro disolvente apropiado. Algunos procedimientos
requieren la utilización de la cromatografía en la etapa de
aislamiento/purificación.
En algunos aspectos, la invención inmediata se
refiere a un procedimiento para la producción de
pirrol-2-carbonitrilos tales como
el
1-metilpirrol-2-carbonitrilo.
Se hace reaccionar un pirrol con isocianato de clorosulfonilo en
presencia de un disolvente que, substancialmente, no reaccione con
el isocianato de clorosulfonilo, y se pone en contacto el producto
resultante con un exceso molar (preferentemente, por lo menos, de
2,0 equivalentes molares, aproximadamente) de una
N,N-dialquilformamida. Este producto se pone
entonces en contacto con un exceso molar (preferentemente, por lo
menos, de 2,0 equivalentes molares, aproximadamente) de una base
orgánica, para producir un precipitado y una fase de solución. El
precipitado se separa entonces de la fase de solución y el
correspondiente
pirrol-2-carbonitrilo se aísla a
partir de la fase de solución resultante. En algunas formas de
realización, se añade agua a la fase de solución antes del
aislamiento del
pirrol-2-carbonitrilo. En ciertas
formas de realización, el
pirrol-2-carbonitrilo se aísla
mediante destilación.
En algunas formas de realización, el disolvente
es tolueno o acetonitrilo. En ciertas de estas formas de
realización, se prefiere que el disolvente comprenda tolueno.
En otras formas de realización preferidas, la
N,N-dialquilformamida es N,N,-dimetilformamida
(DMF).
En ciertas formas de realización, la base es una
amina terciaria o una amina aromática. En algunas formas de
realización preferidas, la base es trietilamina.
Todavía en otras formas de realización, la
reacción del pirrol y del isocianato de clorosulfonilo se lleva a
cabo a una temperatura de o inferior a 0ºC. En ciertas formas de
realización, para llevar a cabo la dilución, se añaden de 0,1 a 0,4
equivalentes molares de agua por equivalente del disolvente. En
ciertas formas de realización preferidas, la fase de solución
aislada se concentra antes de su subsiguiente dilución y
destilación.
En otros aspectos, se dan a conocer asimismo
productos que se obtienen mediante los procedimientos de la
invención inmediata.
La invención inmediata se refiere a
procedimientos para producir
pirrol-2-carbonitrilos, en
particular
1-metilpirrol-2-carbonitrilo
y preferentemente, obteniendo una mejora en los rendimientos. En
las formas de realización preferidas, los procedimientos de la
invención implican la reacción de un pirrol tal como el
1-metil pirrol con isocianato de clorosulfonilo. En
ciertas formas de realización, la proporción molar del pirrol al
isocianato de clorosulfonilo oscila aproximadamente entre 0,9:1 y
1,1:1, (siendo) preferentemente de 1:1 aproximadamente. También se
prefiere que la reacción se lleve a cabo a o por debajo de 0ºC
aproximadamente. El producto de esta reacción se pone entonces en
contacto con N, N-dialquilformamida, seguido por la
adición de una base orgánica.
La síntesis de
1-metilpirrol-2-carbonitrilo
a partir del 1-metilpirrol se muestra en el Esquema
I.
Esquema
I
Sin querer estar vinculados por ninguna teoría o
mecanismo particulares de la operación, se cree que la
N,N-dialquilformamida (tal como la
N,N-dimetilformamida, DMF) sirve como un catalizador
para la reacción. Es preferible que se utilicen dos equivalentes de
DMF en el procedimiento inmediato. Durante la reacción, se cree que
se forman los complejos DMF\cdotHCl y DMF\cdotSO_{3.}
Utilizando un exceso molar de DMF (preferentemente de por lo menos
dos equivalentes), se cree que se puede evitar la emisión de los
sub-productos gaseosos HCl y SO_{3}.
Los grupos alquilos en las
N,N-dialquilformamidas incluyen cadenas de
hidrocarburos alifáticos que tienen de uno a seis, preferentemente
de uno a cuatro, y más preferentemente de uno a tres átomos de
carbono, y que incluyen, pero no se limitan a cadenas lineales y
ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, t-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo,
n-hexilo, e isohexilo. Las
N,N-dialquilformamidas incluyen asimismo
composiciones cíclicas, donde el grupo cíclico puede tener, por
ejemplo, de 5 a 7 anillos, tales como los seis que incluyen la
N-formilpiperidina y la
N-formilmorfolina.
Las bases orgánicas que son útiles en la
invención inmediata incluyen, pero no se limitan a aminas terciarias
y aminas aromáticas. Las aminas terciarias incluyen, pero no se
limitan a trimetilamina, trietilamina, tripopilamina,
1-metilpiperidina,
1,4-dimetilpiperazina y
N,N-diisopropiletilamina (Base Hunig). Las aminas
aromáticas incluyen, pero no se limitan a piridina,
2-picolina, 2,6-lutidina, quinolina,
5,6,7,8-tetrahidroquinolina. En algunas formas de
realización, se prefiere la trietilamina.
Los disolventes que son útiles en la invención
inmediata son aquéllos que, substancialmente, no reaccionan con el
isocianato de clorosulfonilo. Estos disolventes incluyen
hidrocarburos alifáticos (tales como heptano), hidrocarburos
aromáticos (tales como el tolueno), hidrocarburos clorados (tales
como el cloruro de metileno), clorobenceno, éteres dialquílicos
(tales como el éter diisopropílico) y nitrilos alquílicos (tales
como el acetonitrilo). En algunas formas de realización se
prefieren el tolueno o el acetonitrilo. En otras formas de
realización, se prefiere el tolueno.
La mitad pirrólica es generalmente sensible a
los ácidos y formará alquitrán en su presencia. En el procedimiento
inmediato, la utilización de un exceso molar de una base tal como la
trietilamina (Et_{3}N) (preferentemente, por lo menos, dos
equivalentes), se cree que afectará a la precipitación de una sal
sólida relativamente pura (por ejemplo, Et_{3}N\cdotSO_{3),}
que puede eliminarse mediante filtración. El filtrado (que contiene,
por ejemplo, Et_{3} N\cdotHCl) puede procesarse mediante
extracción acuosa. Los solicitantes han encontrado que el
tratamiento con trietilamina aumentó el rendimiento del
31-41% que había informado Barnett et al., J.
Can. Chem. 1980, 58, 409, al 65-76%.
Los solicitantes han encontrado que aunque se
puede destilar la fase de solución que se aísla después del
tratamiento con la base orgánica, en algunas formas de realización
se prefiere añadir primero por lo menos algo de agua,
particularmente cuando la destilación se realiza a presión
atmosférica. Aunque no deseamos implicarnos en ninguna teoría, se
cree que la adición de agua rompe, por ejemplo, el complejo
tolueno-nitrilo. Se ha encontrado que la adición de
agua permite la separación del tolueno del producto a una
temperatura inferior a 85ºC. En ciertas formas de realización, se
utilizan de 0,1 a 0,4 equivalentes molares de agua por equivalente
del disolvente.
La presente invención puede ilustrarse además
por los siguientes ejemplos de sus formas de realización preferidas,
aunque se entenderá que estos ejemplos se incluyen sólo a título
ilustrativo y para la comparación con la técnica ya existente, y
que no tienen la intención de limitar el alcance de la invención, a
menos que se indique específicamente lo contrario.
Se cargó un matraz de 5 litros con acetonitrilo
(2,0 l) y 1-metilpirrol (83 g, 3,5 moles). Se añadió
isocianato de clorosulfonilo (495 g, 3,5 moles) gota a gota,
manteniéndolo así, de forma que se conservara la temperatura de la
reacción entre -6 y 0ºC. Deberá tenerse en cuenta que el isocianato
de clorosulfonilo es corrosivo y reacciona violentamente con el
agua. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió la
N,N-dimetilformamida (DMF, 511 g, 7,0 moles) a una
temperatura de entre -4 y 0ºC, seguido por trietilamina (707 g, 7,0
moles), continuándose la agitación a 10ºC. El precipitado blanco
resultante se filtró y se lavó con acetonitrilo (200 ml). Se
concentró el filtrado bajo presión reducida. Se añadió agua (4,0 l)
al residuo, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con
acetato de etilo (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera (3 x 500 ml). La fase orgánica se concentró
bajo vacío y el residuo se destiló utilizando una columna Vigreux a
4 mm Hg/70 \pm 10ºC aproximadamente, para dar lugar al
1-metilpirrol-2-carbonitrilo
(282 g, rendimiento del 76%).
Empezando con 47,0 g de
1-metilpirrol, la reacción se llevó a cabo de forma
generalmente análoga a la del Ejemplo 1, excepto porque el
acetonitrilo se reemplazó con tolueno. Después de añadir el
isocianato de clorosulfonilo, se formaron dos capas. Después de
enfriar entre 0 y 5ºC, la capa inferior solidificó. Se recuperaron
los sólidos higroscópicos mediante filtración, y se lavaron con
tolueno. La concentración de los filtrados dio lugar a 325 ml de
una solución de tolueno que contenía (determinado mediante 1H NMR)
0,55 moles de 1-metilpirrol-2
carbonitrilo (58,3 g, rendimiento del 95%).
Una solución en bruto de
1-metilpirrol-2-carbonitrilo
en tolueno, obtenida como en el Ejemplo 2, se lavó con salmuera que
contenía hidróxido sódico para eliminar los restos de ácidos. La
capa orgánica separada (673 g) se destiló atmosféricamente
(temperatura de la cabeza 110-115ºC) para eliminar
la totalidad del tolueno. Se añadió agua (255 ml en total) y se
continuó la destilación hasta que la temperatura de la cabeza empezó
a aumentar hasta por encima de 86ºC. El residuo del recipiente (290
g), que contenía algo de agua, se destiló fraccionadamente bajo
presión reducida para dar lugar al
1-metilpirrol-2-carbonitrilo
(217 g).
Todas las patentes, solicitudes de patente, y
otras publicaciones que aparecen en esta solicitud, se incorporan en
su totalidad a la presente memoria.
Claims (17)
1. Procedimiento para preparar un
pirrol-2-carbonitrilo, que
comprende:
- (a)
- hace reaccionar un pirrol con isocianato de clorosulfonilo en presencia de un disolvente;
- (b)
- poner en contacto el producto de la etapa (a) con un exceso molar de una N,N-dialquilformamida;
- (c)
- poner en contacto el producto de la etapa (b) con un exceso molar de una base orgánica, que de lugar a la producción de un precipitado y una fase de solución;
- (d)
- separar el precipitado de la fase de solución; y
- (e)
- aislar un pirrol-2-carbonitrilo de la fase de solución de la etapa (d).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que por lo menos aproximadamente 2,0 equivalentes molares de una
N, N-dialquilformamida, se utilizan en la etapa
(b).
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicha base orgánica es una amina terciaria o una amina
aromática.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en
el que por lo menos 2,0 equivalentes molares de una amina terciaria
o de una amina aromática se utilizan en la etapa (c).
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el
pirrol-2-carbonitrilo se aísla
mediante destilación.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el pirrol es
1-metilpirrol.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el disolvente es tolueno o
acetonitrilo.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el disolvente es tolueno.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 8, en el que la amina terciaria es
trietilamina.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 8, en el que la amina aromática es
piridina.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que la
N,N-dialquilformamida es
N,N-dimetilformamida,
N-formilpiperidina o
N-formilmorfolina.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que la
N,N-dialquilformamida es N,
N-dimetilformamida.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que la proporción molar de entre el
pirrol y el isocianato de clorosulfonilo es del 0,9:1 al 1,1:1.
14. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que se añade agua a la fase de solución anterior a la destilación
del pirrol-2-carbonitrilo a partir
de la fase de solución de la etapa (d).
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en
el que se utiliza un equivalente molar de 0,1 a 0,4 de agua por
equivalente del disolvente.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en
el que la fase de solución de la etapa (d) se concentra antes de
añadir el agua en la etapa (e).
17. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en el que la etapa (a) se lleva a cabo a
una temperatura de 0ºC o aproximadamente inferior a 0ºC.
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