ES2310561T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen acidos oxapenem-3-carboxilicos. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas que contienen acidos oxapenem-3-carboxilicos. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de oxapenem que es, o es capaz de formar, un zwitterión de fórmula Ia o Ib: (Ver fórmula) en el que R es un grupo alquilo C 1-C 8 de cadena lineal o ramificada que comprende una amina protonada o un grupo aminoetilenamino protonado.
Description
Composiciones farmacéuticas que contienen ácidos
oxapenem-3-carboxílicos.
La presente invención se refiere a compuestos de
oxapenem, composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y a
sus utilizaciones médicas.
Los antibióticos de
\beta-lactama (por ejemplo las penicilinas,
cefalosporinas y carbapenems) son bien conocidos en el tratamiento
de las infecciones bacterianas, pero su utilización prologada está
asociada al incremento de la resistencia bacteriana.
El principal mecanismo de la resistencia
bacteriana es mediante \beta-lactamasas. Existen
cuatro clases de \beta-lactamasas, conocidas como
las clases A a D. Clínicamente, la clase A y la clase C de
\beta-lactamasas son las más importantes. La
terapia combinatoria utilizando un antibiótico de
\beta-lactama y un inhibidor de
\beta-lactamasa ha demostrado tener éxito
contrarrestando algunas formas de resistencia. Las combinaciones
conocidas de productos son, por ejemplo, Tazocim (RTM) que es una
combinación del antibiótico piperacilina y del inhibidor
tazobactam, y Augmentina (RTM), una combinación del antibiótico
amoxicilina y del inhibidor ácido clavulánico. Sin embargo,
tazobactam y ácido clavulánico son solamente efectivos contra la
clase A de \beta-lactamasas, dejando sus
antibióticos asociados desprotegidos contra las clases B, D y más
importantemente, la clase C de
\beta-lactamasas.
Aunque se conocen inhibidores de las
\beta-lactamasas con actividad contra la clase C
de \beta-lactamasas, hasta la fecha no existen
inhibidores de "amplio espectro" activos contra tanto la clase
A como la C de \beta-lactamasas comercialmente
disponibles.
El documento EP 0 301394 da a conocer una
multiplicidad de compuestos de oxapenem que son agentes
antibacterianos. El documento EP 0 362622 da a conocer compuestos
de oxapenem que son inhibidores de la
\beta-lactamasa de amplio espectro, muy activos
contra la clase A, la clase C y la clase D de
\beta-lactamasas. El documento EP 0 548790 da a
conocer que la estereoquímica de una cadena lateral quiral en el
carbono-6 de la estructura del oxapenem tiene un
pronunciado efecto sobre la actividad inhibidora de la actividad
\beta-lactamasa in vitro. Los compuestos
con una cadena lateral
(1'S)-1-hidroxilalquilo, con
configuración opuesta a la de la tienamicina, muestra una actividad
in vitro incrementada contra la
\beta-lactamasa TEM 1 de E. coli, una
clase común de \beta-lactamasa A. ninguno de los
documentos anteriores proporciona evidencia particular de actividad
in vivo.
También es importante lograr niveles sanguíneos
suficientemente elevados y vidas medias prolongadas de las
\beta-lactamas con el fin de tratar las
infecciones bacterianas. Con los antibióticos de
\beta-lactama tradicionales, por ejemplo, en el
campo de la Cefalosporina, este problema se ha resuelto mediante
compuestos tales como la Ceftacidima y Ceftraxon (vidas medias
in vivo en suero humano 1,7 a 2,1 horas y 5,8 a 8,7 horas,
respectivamente). Por el contrario, las correspondientes vidas
medias biológicas in vivo de las
\beta-lactamas no-tradicionales,
por ejemplo, el carbapenem Imipenem son mucho más cortas (0,9 y 1,0
horas). La vida media in vivo de Clavulanato es (0,7 a 1,4
horas). Una prolongada vida media biológica es muy importante para
la aplicabilidad práctica de los antibióticos y de los inhibidores
de la \beta-lactamasa.
Los presentes solicitantes han descubierto que
varios nuevos compuestos dentro de la descripción genérica más
amplia del documento EP 0 362622 muestran una biodisponibilidad
sorprendentemente elevada y una actividad superior contra la clase
A y la clase C de \beta-lactamasas. Además, se ha
descubierto que muestran una estabilidad inesperada y superior en
el suero sanguíneo que pueden conducir a un incremento en los
niveles sanguíneos y la vida media biológica.
Según la presente invención, en un primer
aspecto se proporciona un compuesto de oxapenem que es, o es capaz
de formar, un zwitterión de fórmula Ia o Ib:
en las que R es un grupo alquilo
C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada que
comprende una amina protonada o un sustituyente aminometilenamino
protonado.
Los compuestos preferidos son los de fórmula Ia
en los que R es -(CH_{2})_{4}NH_{3}^{+} (referido a
continuación como Compuesto E); R es
-(CH_{2})_{3}NH_{3}^{+} (referido a continuación como
Compuesto PFOB); R es -(CH_{2})_{2}NH_{3}^{+}
(referido a continuación como Compuesto A); R es
-(CH)_{2}NHCH:NH_{2}^{+} (referido a continuación como
compuesto B) o R es
-CH_{2}NHCH:NH_{2}^{+} (referido a continuación como
Compuesto D).
Se apreciará que la protonación del nitrógeno en
los grupos R de B y D mostrados anteriormente puede tener lugar en
uno cualquiera de los nitrógenos. Por consiguiente B y D se pueden
representar también mediante la fórmula Ia en la que R es
-(CH_{2})_{2}NH_{2}^{+}CH:NH y
-CH_{2}NH_{2}^{+}CH:NH.
También es preferido el compuesto de fórmula Ib
en el que R es -(CH_{2})_{3}NH_{3}^{+} (referido a
continuación como YOB).
Se apreciará que existe un equilibrio entre los
compuestos de la presente invención en sus formas zwitteriónicas
(es decir cuando el grupo básico (p.ej. amino) está protonado y el
grupo de ácido carboxílico desprotonado) y sus formas "no
iónicas" (cuando los grupos básicos (p. eje. amino) y los grupos
de ácido carboxílico son neutros). Las formas "no iónicas" de
las composiciones y las mezclas en equilibrio de las formas
zwitteriónicas y "no iónicas", se encuentran todas ellas
dentro del ámbito de la presente invención. Por consiguiente, "un
compuesto de oxapenem capaz de formar un zwitterión" comprende
compuestos de oxapenem en forma "no iónica", es decir
compuestos de oxapenem de Fórmula Ia o Fórmula Ib en los que el
CO_{2}^{-} se ha protonado a CO_{2}H, y el "grupo básico
protonado" o "la base de nitrógeno protonada" en el grupo R
se ha desprotonado. Los ejemplos de compuestos de oxapenem que son
capaces de formar un zwitterión son compuestos de Fórmula Ia en los
que el CO_{2}^{-} ha sido protonado a CO_{2}H y los grupos R
son -(CH_{2})_{4}NH_{2},
-(CH_{2})_{3}NH_{2}, -(CH_{2})_{2}NH_{2},
-(CH_{2})_{2}NHCH:NH o -CH_{2}NHCH:NH y compuestos de
Fórmula Ib en los que CO_{2}^{-} ha sido protonado a CO_{2}H y
el grupo R es -(CH_{2})_{3}NH_{2}.
Además, "un compuesto de oxapenem capaz de
formar un zwitterión" comprende también mezclas de los compuestos
de oxapenem tanto en las formas zwitteriónicas como "no
iónicas".
Los solicitantes han descubierto que la
combinación de: (a) la particular estereoquímica en las posiciones
5 y 6 de la estructura de doble anillo del oxapenem y (b) la
particular estructura zwitteriónica (o la capacidad de ser capaz de
formar tal estructura zwitteriónica), proporcionan compuestos de
notable biodisponibilidad y amplio espectro de actividad.
Los compuestos reivindicados muestran una
notable biodisponibilidad en comparación con compuestos conocidos.
Los compuestos muestran notable actividad contra las clases A y C de
\beta-lactamasas. El compuesto YOB en particular
muestra una actividad notablemente elevada y selectividad contra la
clase A de \beta-lactamasas.
Los compuestos descritos en la presente
invención y los antibióticos de \beta-lactama son
activos contra una amplia gama de bacterias
Gram-positivas (estafilococos, estreptococos) y
bacterias Gram-negativas (enterobacterias, especies
no fermentativas) bacterias responsables de las infecciones de las
vías urinarias, vías respiratorias, heridas y sepsis
intra-abdominal. Los compuestos de oxapenem y
antibióticos se pueden administrar a la vez (por ejemplo como una
mezcla) o, por ejemplo, como medicamentos independientes. Los
oxapenems y antibióticos se pueden administrar a diferentes
tiempos.
Según la presente invención, todavía en otro
aspecto se proporciona una composición farmacéutica que comprende
una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de oxapenem
según el primer aspecto de la presente invención. Las composiciones
farmacéuticas preferidas comprenden además una cantidad
farmacológicamente efectiva de un antibiótico. Este antibiótico
puede ser un antibiótico de \beta-lactama (p. eje.
ceftacidima).
Según la presente invención en otro aspecto de
la presente invención se proporciona un procedimiento destinado al
tratamiento de una infección que comprende la etapa de administrar a
un paciente que lo necesita una cantidad farmacológicamente
efectiva de un zwitterión de fórmula Ia o Ib:
en la que R es un grupo alquilo
C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada que
comprende un sustituyente básico protonado. Preferentemente el
sustituyente básico protonado es una base de nitrógeno protonada.
Preferentemente el sustituyente básico protonado es una amina
protonada o un sustituyente de aminometilenamino protonado. El
procedimiento puede comprender además una etapa de administración al
paciente una cantidad farmacológicamente efectiva de un
antibiótico. El compuesto de oxapenem y el antibiótico se pueden
administrar a la vez, o a tiempos
diferentes.
El tratamiento puede ser mediante la inhibición
de \beta-lactamasa.
Preferentemente, el procedimiento está destinado
al tratamiento de las infecciones de las vías urinarias, vías
respiratorias, heridas y la sepsis intraabdominal. El paciente
puede ser humano o animal.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se ilustrará a
continuación haciendo referencia a los dibujos en los que:
La Fig. 1 muestra los niveles de análogo de
oxapenem en plasma sanguíneo después de la administración subcutánea
de 50 mg por kg en ratones; y
la Fig. 2 muestra un diagrama esquemático de la
síntesis de un compuesto de la presente invención (PFOB) a partir
de un compuesto comercialmente disponible.
Se han sintetizado y ensayado in vitro
más de 40 análogos de oxapenem. Los estudios de la relación
estructura actividad (SAR) han identificado funciones de múltiples
partes de la molécula de oxapenem relacionadas a la estabilidad
química, afinidad de unión a la diana, actividad antibacteriana y
espectro y nivel de inhibición de
\beta-lactamasas. No ha sido posible predecir la
biodisponibilidad a partir de los estudios estructurales.
Se han sintetizado y ensayado múltiples
compuestos de oxapenem, conocidos como PFOB, YOB, A, E, B, D, U y
XOB. Sus estructuras se muestran en la Tabla 1. Se puede observar
que PFOB, YOB, E, B, D y A son formas de realización de la presente
invención.
Las síntesis se describe a continuación.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los niveles en plasma sanguíneo en ratones
(media de 3 por punto de tiempo) de las composiciones XOB, YOB,
PFOB y YOB se midieron a los tiempos de 5, 10, 20 y 30 minutos
después de la administración subcutánea (SC) de una dosis de 50 mg
por kg. Los resultados se muestran en la Tabla 2 y se ilustran en la
Figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede observar claramente a partir de los
niveles en plasma sanguíneo a todos los puntos de tiempo que a
continuación de la administración subcutánea, los compuestos de la
presente invención (compuestos zwitteriónicos PFOB y YOB) poseen
una biodisponibilidad marcadamente superior en comparación con las
sales de XOB y U. además, se debe advertir que la única diferencia
entre PFOB y U, y entre YOB y XOB, es que la cadena aminosustituida
(en lugar de grupo metilo) en los compuestos PFOB y YOB. La cadena
aminosustituida permite la estructura zwitteriónica. Así, las
composiciones so muy adecuadas para su utilización en hospitales en
regímenes de administración i.p. y s.c..
Los ensayos destinados a determinar la
Concentración Inhibitoria Mínima (MIC) se realizaron mediante
diluciones en agar según las guías NCCLS (2000). En los datos
siguientes la MIC mínima indica la actividad más fuerte.
\vskip1.000000\baselineskip
La ceftazidima solamente (CAZ) y una proporción
2:1 de cefatazidima con cada uno de entre PFOB, YOB, U y XOB
(CAZ+PFOB, CAZ+YOB, CAZ+U Y CAZ+XOB) se ensayaron contra una
multiplicidad de \beta-lactamasas clases de clase
A. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede observar que contra E. coli,
TEM-3, TEM-6, TEM-9
y TEM-10 todos los oxapenems cuando se utilizan en
combinación con CAZ, muestran una actividad marcadamente superior en
comparación con CAZ solamente.
YOB, una composición según la presente
invención, muestra una actividad notable cuando se compara con XOB
(una composición estereoquímica y estructuralmente próxima que no es
un zwitterión). Esto lo demuestran particularmente bien mediante
los valores MIC contra E. coli ATCC 25922 y
TEM-1 para YOB (0,03 y 0,06) cuando se compara con
dichos valores para XOB (0,25 y 0,25). Se subraya que los valores
MIC contra TEM-9 y TEM-10 también
muestran superioridad.
La ceftazidima solamente (CAZ) y una proporción
1:1 de ceftazidima con cada uno de PFOB, YOB, U y XOB (CAZ+PFOB,
CAZ+YOB, CAZ+U y CAZ+XOB) se ensayaron contra una multiplicidad de
\beta-lactamasas clase C. Los resultados se
muestran en la Tabla 4.1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede observar que contra todos los
organismos todos los oxapenems, utilizados en combinación con CAZ,
muestran una actividad superior en comparación con solamente
CAZ.
PFOB, una composición según la presente
invención, muestra una notable actividad cuando se compara con U
(una composición estructuralmente y estereoquímicamente próxima que
no es un zwitterión). Esto lo demuestran los valores MIC contra
E. cloacae 84-con, C Freundii
C2-con y S marcescens S2-con
para PFOB (4, 0,03 y 0,03, respectivamente) cuando se comparan con
los de U (8, 2 y 0,25). También se subraya que el valor MIC para YOB
contra S marcescens S2-con es notablemente
superior que el de XOB.
Ceftazidima solamente (CAZ) y una proporción de
2:1 de ceftazidima con cada uno de entre PFOB, YOB, U y XOB
(CAZ+PFOB, CAZ+YOB, CAZ+U y CAZ+XOB) se ensayaron contra una
multiplicidad de \beta-lactamasas clase C. Los
resultados se muestran en la Tabla 4.2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otra vez PFOB, una forma de realización de la
presente invención, muestra una notable actividad cuando se compara
con U (una composición estructuralmente y estereoquímicamente
próxima que no es un zwitterión). Esto lo demuestra la comparación
de los valores MIC contra E. cloacae Hennessy, E.
cloacae 84-con y C Freundii
C2-con para PFOB (4,4 y 2 respectivamente) con los
de U (8, 16 y 4). También se debe subrayar que el valor MIC para
YOB contra C. freundii C2-con es superior al
de XOB.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede observar que las composiciones de la
presente invención comprenden una notable combinación de superior
biodisponibilidad en con un "amplio espectro" de actividad
contra las clases A y C de \beta-lactamasas.
No existe una simple predicción de la
dependencia o relación entre la actividad del compuesto y la
estereoquímica del sustituyente en C-6: U y PFOB
tienen cadenas laterales
(1'R)-1-hidroxietilo mientras que
XOB y YOB tienen la cadena lateral
(1'S)-1-hidroxietilo. Las
superiores actividades de PFOB y YOB no se habrían podido
predecir.
Las vidas medias de hidrólisis se determinaron a
37ºC en tampón fosfato fisiológico pH 7,4 mediante espectroscopia
UV a 265 nm a una concentración 10^{-4} M de oxapenem.
La estabilidad en suero sanguíneo se determinó
microbiológicamente utilizando un ensayo de difusión en agar con
Escherichia coli TEM 1 (resistente a penicilina). Los
oxapenems se incubaron con suero bovino estéril (OXOID= a 37ºC a
una concentración del 0,033%. A intervalos de 0 h, 1,5 h, 3 h, 4,5 h
y 6 h se aplicaron alícuotas de 30 ml de las muestras sobre discos
de papel de filtro comerciales (OXOID) que contenía piperacilina
(75 mg) y las cantidades restantes de inhibidor de
\beta-lactamasa activo (oxapenem) se calcularon a
partir de los decrecientes diámetros de inhibición observados (27 a
12 mm) en comparación con los obtenidos (24 a 0 mm) obtenidos con
discos de peperacilina (75 mg) en los que se depositaron múltiples
cantidades (10 mg, 5 mg, 2,5 mg, 1,25 mg, 0 mg) de
inhibidor de \beta-lactamasa.
En consecuencia, el compuesto zwitteriónico YOB
es mucho más estable que XOB en el suero sanguíneo, mientras que
por el contrario, las estabilidades químicas de los dos compuestos
son prácticamente iguales. Este sorprendente incremento en la
estabilidad en el suero sanguíneo del oxapenem zwitteriónico YOB
(cuando se compara a XOB, una composición estructuralmente y
químicamente próxima que no es zwitteriónica) es de la mayor
significancia e importancia. Esta estabilidad produce elevados
niveles sanguíneos y una larga vida media biológica y por
consiguiente una capacidad superior en el tratamiento de las
infecciones bacterianas en la terapia humana y veterinaria.
La síntesis descrita más adelante se muestra
esquemáticamente en las Figura 2 de los dibujos adjuntos.
En un recipiente Pfaudler de 35 l (ULMS) se
carga acetonitrilo (16,7 kg) y
(3R,4R)-4-(acetoxi)-3-[(1R)-1-[[1,1-dimetiletil)
dimetilsilil]oxi]etil]-2-azetidinona
(3,34 kg, 11,6 moles). En el frasco de
cabeza se cargó 21% sodio metil mercaptano (5,8 l, 17,4 moles, 1,5
equivalentes). Esto se añadió al lote a entre 15º y 20ºC (se
necesita refrigeración con el fin de controlar el calor exotérmico)
durante 2 horas. A continuación se agitó el lote durante 1 hora
después de este tiempo el análisis por TLC mostró reacción completa.
La fase acuosa inferior se descartó y la fase del producto
(acetonitrilo) se lavó con 6,7 l sal muera al 20% antes de ser
secada en un evaporador rotatorio (20 l). A continuación se
cristalizó a partir de hexano (13,3 l) con enfriamiento a 0ºC a
reflujo. El producto cristalino se filtró y lavó con hexano (1 l).
El secado al vacío produjo el compuesto III de la Fig. 2 (2,49 kg,
78%) m.p. 93ºC como agujas blancas.
Un recipiente (vidrio) de 20 l se cargó con THF
(8,25 l) seguido del compuesto III (1,65 kg, 6,0 moles). El lote se
enfrió a -40ºC y se cargaron 2,5 M de butillitio (2,4 l) a
< -25ºC (típicamente a entre -45 y -35ºC), durante 1 hora.
Se permitió alcanzar -25ºC. En un segundo recipiente se cargó THF
(4,1 l) y para-nitrobenzil iodoacetato (1,92 kg,
6,02 moles) que se enfrió a -10ºC. La disolución de compuesto III
se transfirió a continuación a la segunda disolución a la vez que se
mantuvo la temperatura < -0ºC (típicamente < -8ºC), durante
30 minutos utilizando una cánula en vacío. Después de agitar hasta
terminar (2 h < -5ºC) el lote se enfrió a -10ºC y se añadió a un
recipiente de 50 l conteniendo sal muera al 20% (16 l). La fase
acuosa inferior se retro extrajo con diclorometano (13 l). A
continuación se combinaron las dos fases orgánicas y se secaron
para producir compuesto crudo (IV) de la Figura 2 (aproximadamente 3
kg). Se cargó THF (aproximadamente 2 l) con el fin de almacenar el
producto en una disolución de aproximadamente el 40%.
Una disolución de THF (3,54 l) con
aproximadamente un 40% de compuesto IV, (1292 g, 2,76 moles) se
evaporó a KF< 0,1%), a continuación se redisolvió en THF
reciente (KF < 0,05%), 7,5 l. A esto se añadió cloruro de ácido
5-azido-2,2-dimetilpentanoico
(1,23 kg, 6,5 moles, 2,35 equivalentes) a <-50ºC. Se añade una
disolución al 20% (1,04 M) de bis(trimetilsilil)amida
litio (6000 ml, 6,24 moles, 2,25 equivalentes) gota a gota a
<-65ºC. La mezcla se oscureció considerablemente y se dejó
agitando a -70ºC durante 1 hora. La reacción se apagó mediante la
carga de tolueno (12,5 l) y 10% HCL (12,5 l). La fase orgánica a
continuación se lavó sucesivamente con 25% KHCO3 (12,5 l) agua
(12,5 l) y sal muera saturada (6 l). A continuación se concentró la
fase orgánica y evaporó para obtener una disolución concentrada
oscura (aproximadamente 30% producto).
En 25 kg de sílice Flash en aproximadamente 50 l
de tolueno se cargó material (de los lotes de las reacciones
anteriores) disuelto en 20% hexano en tolueno (20 l). Esto se eluyó
a una presión de 0,5 bar con el fin de cargar el material en la
columna y se recicló hasta que empezaron a aparecer los frentes
(fracción 1). En esta fracción se separó una pequeña cantidad de
los frentes y se descartó. A continuación se eluyeron las
siguientes fracciones:
Fracciones | 2 - 4 | Tolueno (25 l cada una) |
Fracciones | 5 - 6 | 6% acetato de etilo en tolueno (25 l cada una) |
Fracciones | 7 - 8 | 8% acetato de etilo en tolueno (25 l cada una) |
Fracciones | 9 - 10 | 10% acetato de etilo en tolueno (25 l cada una) |
Las fracciones que contienen producto se
evaporaron a un volumen de 25 l de una disolución al 13,5% del
compuesto V de la Fig. 2 (3,51 kg, 68%).
Una disolución de tetrahidrofurano del compuesto
V se concentró en un evaporador rotatorio hasta un aceite (4,44 kg,
conteniendo 3,2 kg de compuesto V, 5,15 moles,
incluido algo de THF). Este aceite se redisolvió en THF (10,75 l)
con el fin de formar una disolución final (KF 0,0326%). Esta se
cargó en un recipiente de 100 l, seguido de ácido acético (2,98 l)
y fluoruro de
tetra-n-butil-amonio
(5,36 kg, 17,13 mol) y más THF (21,5 l). Esto estuvo acompañado de
algo de espuma durante la carga. El lote se calentó hasta reflujo
(65ºC) y a continuación se mantuvo cerca del reflujo durante 16
horas. Muestras para análisis por TLC demostraron solamente trazas
del material inicial. Se añadió tolueno (32 l) y el contenido del
recipiente se enfrió a 20ºC, antes de parar la reacción con 1 M de
disolución de bicarbonato potásico (27 l) durante 15 minutos con
espuma otra vez.
La fase orgánica se lavó con disolución 1 M de
bicarbonato potásico (2 x 27 l), 10% sal muera (4 x 11 l) y
disolución al 20% de sal muera (3 l). Este régimen de lavado tuvo el
fin de asegurar una completa eliminación del ácido acético.
La disolución de tolueno se evaporó a un volumen
de aproximadamente 5 l y se almacenó en un congelador mientras se
preparaba un segundo lote produciendo otros 4,2 kg de producto
crudo.
El material crudo se purificó mediante
cromatografía de columna flash en seco utilizando nitrógeno a
presión (0,5 bar).
En una columna de 30 cm de diámetro se cargó una
pasta de sílice Flash (Chrogel Silica I 254, 25 kg) en tolueno (50
l), que produjo un lecho de 80 cm de profundidad después de
decantarse. El tolueno se eluyó hasta que la sílice quedó
parcialmente seca. El producto crudo anterior (8,5 kg) se disolvió
en tolueno (20 l) y se cargó en la sílice y se cargó en la columna
utilizando nitrógeno a presión. A continuación se eluyó el producto
con las siguientes mezclas de disolventes:
Se recogieron las siguientes fracciones:
La concentración mediante al vacío en un
evaporador rotativo 20L produjo el compuesto VI de la Fig. 2 como
un aceite rojo-naranja pálido, (mancha única por
TLC, 4,004 kg, 7,88 mol, 76,5%).
En un frasco 2L se cargó diclormentano (1,02 l)
y disulfuro de metilo (398 g, 4,23 mol). Se cargó a continuación un
secuestrador de radicales
(3-ter-butil-4-hidroxi-5-metilfenilsulfuro,
1,85 g, 0.005 mol) y se enfrió el lote a -35ºC. Se roció gas de
cloro (296 g, 8,35 moles) dentro de la disolución durante 2 horas,
produciendo una disolución naranja de metil sufenil cloruro.
Esta disolución se añadió a un frasco de 20 l
que contenía diclorometano (11,4 l) y el compuesto VI (4,97 kg de
una disolución en diclorometano al 38,2%, 1,9 kg activo,
3,74 mol) a entre -25ºC y -15º C durante 25 minutos. El lote se
agitó a -25ºC durante 20 minutos. Cuando se completó la reacción,
tal como se mostró por TLC (ausencia de material inicial), el lote
se apagó en un frasco de 50 l que contenía una disolución de
sulfuro de sódico hidrógeno (1,196 kg) y bicarbonato sódico (0,975
kg) en agua (23 l). Se separaron las fases y la fase acuosa se
retro-extrajo con diclorometano (1,5 kg, 2 l). Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución de sal muera
saturada (6 l) y se secaron sobre sulfato de magnesio (1 kg) antes
de concentrar al vacío hasta un aceite en un evaporador rotatorio
de 20 l, produciendo el compuesto VII de la Fig. 2 como un aceite
rojo crudo (1,74 kg, 3,51 mol, 93,7% rendimiento crudo) que se
disolvió en tetrahidrofurano (2,71 kg) y se almacenó a -30ºC para
su utilización en la etapa siguiente.
El compuesto VII (1,028 kg) se concentró al
vacío produciendo un aceite crudo, que se disolvió en
tetrahidrofurano (9,5 kg, 10,6 l, valor KF = 0,02%) y se cargó en
un frasco de 20 l. El frasco se enfrió a < -50ºC y se añadió
trietilamina (848 g, 1,168 l) durante un período de 5 minutos. El
lote se agitó a -50ºC durante 1 hora, se calentó a
20ºC durante 2 horas y se agitó a entre 20 y 25ºC durante otras 2
horas. La reacción de dio por completa mediante TLC (desaparición
del material inicial). Se cargó tolueno (17,7 l) en un frasco de 50
l y a esto se añadió la mezcla de reacción seguido de un enjuagado
con tolueno (3,55 l). Después de decantada y separada, la fase
orgánica se lavó con 10% disolución de sal muera (3 x 12 l), seguido
de disolución de sal muera (3 l), secado sobre sulfato sódico (1
kg) y a continuación concentrado al vacío hasta que se obtuvo un
volumen de 2 l de disolución del compuesto VIII de la Fig. 2 en
tolueno que se completó hasta 4,5 kg con tolueno.
Se hizo una pasta de gel de sílice 60 (1500 g)
en dietiléter:n-pentano (1,5:1) y se cargó en una
columna encamisada (80 mm i.d.) y se enfrió mediante circulación de
glicol a -15ºC. El compuesto VIII crudo (22,5 a 25% peso/peso, 450
g de disolución, 101,3 a 112,5 g de mezcla cruda activa) se cargó en
la sílice y se eluyó con dietiléter:n-pentano
(1,5:1) preenfriado a -20ºC. El producto se eluyó con 25 l de una
mezcla de disolventes y 2 l de dietiléter con recogida de
fracciones de 1 l y concentración al vacío a -20ºC para producir el
compuesto VIII trans de la Fig. 2 (típicamente 46 g) que se
almacenó a -20ºC.
En un frasco de 10 l se cargó agua
desmineralizada (750 ml), 10% paladio en carbón (Jonson Matthey,
Type 87l, 60% agua, 55 g sólido húmedo, 2,2 g paladio,
0,0207 mol, 0,0211 equivalentes) y acetato de etilo (1750 ml). El
frasco se purgó con nitrógeno durante 15 minutos y a continuación
hidrógeno, se enfrió el lote a < 0ºC. Se utilizó una agitación
vigorosa (450 a 500 rpm) durante todo el tiempo.
El compuesto VIII tras (45 g, 0,098 mol)
se disolvió en acetato de etilo (300 ml) a -30ºC, lo que resultó
en una temperatura de la disolución final de -5ºC. Esto se añadió al
lote mientras que mantenía las temperaturas de la reacción y
cabezal a < 0ºC.
El lote se hidrogenó durante 90 minutos,
manteniendo durante todo el tiempo un flujo de hidrógeno estable.
La reacción se consideró completa cuando el análisis mediante HPLC
de la capa orgánica mostró una ausencia total de material
inicial.
Se extrajo el catalizador mediante filtración a
través de Celite 521 (50 g, prelavada con agua desmineralizada y
acetato de etilo) lo más rápidamente posible manteniendo una
temperatura inferior a 0ºC. El catalizador gastado se lavó con
acetato de etilo preenfriado (100 ml) y agua desmineralizada (2 x
100 ml) a 0ºC. Después de decantada, se aisló la fase acuosa, se
mantuvo a 0ºC y se lavó no n-pentano:tolueno (3:1)
(225 ml) que se había enfriado a -20ºC.
La fase acuosa que comprende el producto se
filtró sucesivamente a través de papel de fibra de vidrio 1,6 mm
(grado GF/A) y membrana de polietersulfona (tamaño de poro 0,2 mm,
grado PES) con un cartucho de prefiltro de fibra de vidrio (grado
GFP) que produjo una solución color ámbar amarillo pálido
completamente transparente. Esta se congeló en alícuotas de 200 ml
sobre las paredes de frascos de 500 ml a -78ºC. Después de
liofilizar durante 72 horas se aisló ácido (5R, 6R,
1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetibutil)-6-(1'-hidroxietil)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico
(rendimiento corregido típicamente aproximadamente 50%) en forma de
un sólido amarillento voluminoso.
Los compuestos A y E se preparan mediante la
simple adaptación de la síntesis de PFOB, anterior.
En un frasco Schlenk de 500 ml adaptado con un
agitador magnético y un condensador de reflujo conectado a un globo
lleno de nitrógeno, se puso a reflujo una disolución de
p-nitrobenzil (3S,
4R)-(3-(1'(R)-ter-butildimetilsililoxietil)-4-metiltio-2-oxoacetidinil)
acetato (14,13 g, 30,15 mmol) [compuesto IV en la síntesis de
PFOB], ácido acético (17,3 ml, 302 mmol) y fluoruro de
tetrabutilamonio (23,2 g, 88,6 mmol) en tetrahidrofurano seco,
durante 12 horas. TLC en gel de sílice indicó una conversión casi
completa. La mezcla se diluyó con tolueno (2500 ml) y se lavó a
continuación con porciones de 500 ml de 10% KHCO3, 10% NaCl (dos
veces) y NaCl saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y el filtrado se evaporó al vacío dejando un
residuo no cristalino (12 g). La purificación mediante
cromatografía de columna en gel de sílice (440 g, 40 a 63 mm) con
tolueno-acetato de etilo (2:1,32 y 1:1) utilizando
fracciones de 440 ml produjo acetato de
p-nitrobencil (3S,
4R)-(3-(1'(R)-hidroxietil)-4-metiltio-2-oxoacetidinilo)
en forma de un producto cristalino puro (6,38 g, 60%) en las
fracciones 10 a 16. MP. 77 a 79ºC.
En un frasco Schlenk de 500 ml adaptado con un
agitador magnético, un septo de goma y un globo lleno de nitrógeno
se añadió acetato de p-nitrobencil (3S,
4R)-(3-(1'(R)-hidroxietil)-4-metiltio-2-oxoacetidinilo)
(6,35 g, 17,93 mmol), trifenilfosfina (9,4 g, 35,86 mmol) y
tetrahidrofurano anhidro (134 ml). A esta mezcla se añadió ácido
fórmico anhidro (2,03 ml, 53,79 mmol) y a esta disolución agitada a
-10ºC se añadió lentamente durante 30 minutos diisopropil
azodicarboxilato (7,03 ml, 35,86 mmol). Después de 10 minutos se
formó un precipitado. La suspensión se agitó durante 30 minutos
adicionales a 0ºC y durante otros 90 minutos a temperatura ambiente,
con lo que se disolvió el precipitado. Así se obtuvo una disolución
amarillo oscuro. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (1500
ml) y a continuación se lavó con porciones de 1200 ml de agua, 10%
KHCO_{3} y 10% NaCl. La capa orgánica se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y el disolvente se eliminó al vacío dejando un
aceite. Éste se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(205 g, 63 - 200 mm) utilizando fracciones de 200 ml de
tolueno-acetato de etilo (9:1). Las fracciones se
investigaron mediante TLC en gel de sílice
(cloroformo-acetato de etilo 4:1). De las fracciones
6 a 15 se recogió p-nitrobencil (3S,
4R)-(3-(1'(S)-formiloxietil)-4-metiltio-2-oxoacetidinil)
acetato como un sólido semicristalino impuro (10,01 g) (6,85% =
100%).
A un frasco de 500 ml de fondo redondo adaptado
con un agitador magnético se añadió p-nitrobencil
(3S,
4R)-(3-(1'-(S)-formiloxietil)-4-metiltio-2-oxoacetidinil)acetato
(10,01 g, preparado a partir de 17,93 mmol de precursor) y metanol
(180 ml). A esta mezcla se añadió 1 N HCl acuoso (17,9 ml, 17,9
mmol) y se agitó la disolución durante la noche a temperatura
ambiente. TLC en gel de sílice indicó que la reacción fue completa.
La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (1600 ml) y a
continuación se lavó la disolución con agua fría (1100 ml), 10%
KHCO_{3} (500 ml) y 10% NaCl (500 ml). La capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y la disolución resultante se
evaporó al vacío dejando un aceite. Se purificó mediante
cromatografía de columna en gel de sílice utilizando fracciones de
200 ml y tolueno-acetato de etilo (2:1 y 1:1). Se
obtuvo p-nitrobencil (3S,
4R)-(3-(1'(S)-hidroxietil)-4-metiltio-2-oxoacetildinil)acetato
en forma de un sólido no cristalino (3,77 g, 59%) de las fracciones
9 a 19.
A un frasco Schlenk de 100 ml adaptado con un
agitador magnético y un globo lleno de nitrógeno se añadió
p-nitrobencil (3S,
4R)-(3-(1'(S)-hidroxietil)-4-metiltio-2-oxaetidinil)acetato
(3,72 g, 10,50 mmol) y cloruro de metileno anhidro (libre de
etanol) (23 ml). Una disolución de
p-nitrobencilcloroformato (3,08 g, 14,28 mmol) en
cloruro de metileno se añadió lentamente a -18ºC. A esta mezcla se
añadió con agitación N,N-demetilaminopiridina (1,74
g, 14,28 mmol) en pequeñas porciones durante 20 minutos. Después de
agitar a -18ºC durante 4 horas TLC en gel de sílice indicó una
reacción completa. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de
metileno (230 ml) y la disolución resultante se lavó a continuación
con porciones (120 ml) de 1 N HCl, NaHCO_{3} saturado y 10% NaCl.
La fase de HCl se reextrajo con cloruro de metileno (40 ml) y la
disolución de extracción se lavó con NaHCO_{3}. Las disoluciones
de extracción combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se eliminó el disolvente al vacío dejando un producto
crudo (5,24 g). La purificación mediante cromatografía en gel de
sílice (170 g, 63 a 200 mm) utilizando fracciones de 170 ml de
tolueno-acetato de etilo (6:1) produjo
p-nitrobencil (3S,
4R)-(3-(1'(S)-p-nitrobenciloxacarboniloxietil)-4-metiltio-2-oxoacetidinil)acetato
en forma de un sólido no cristalino (4.80 g, 86%).
A un frasco Schlenk de 250 ml adaptado con un
agitador magnético, un septo de goma y un globo lleno de nitrógeno
se añadió p-nitrobencil (3S,
4R)-(3-(1'(S)-p-nitrobenciloxcarboniloxietil)-4-metiltio-2-oxoacetidinil)acetato
(1,00 g, 1,87 mmol) y tetrahidrofurano seco (46 ml). A esta mezcla
se añadió cloruro de
5-azido-2,2-dimetil-pentanoilo
(0,37 g, 1,96 mmol) a -78ºC y a continuación se añadió a -78ºC una
disolución 1 M de bis-trimetilsililamida litio
(3,74 ml, 3,74 mmol) en tetrahidrofurano durante 15 minutos. La
disolución naranja formada originalmente se volvió amarillo pálido.
Después de 15 minutos de agitación adicional TLC en gel de sílice
indicó reacción completa. La mezcla de reacción se diluyó con
tolueno (240 ml), se lavó con porciones de (220 ml) de 2 N HCl
y dos veces con NaCl saturado. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se evaporó al vacío
para producir material crudo no cristalino (1,38 g) después de un
corto secado a un vacío elevado. La purificación mediante
cromatografía de columna en gel de sílice (92 g, 63 a 200 mm) con
tolueno acetato de etilo (9:1) utilizando fracciones de 90 ml
produjo p-nitrobencil
7-acido-4,4'-dimetil-2-[(3S,4R)-4-metiltio-3-[(S)-1-p-nitrobenciloxcarboniloxietil]-2-oxo-1-acetidinil]-3-oxoheptanoato
en forma de un sólido amarillo no cristalino (1,01 g, 79%) después
de una doble evaporación con cloruro de metileno y secado al
vacío.
A un frasco Schlenk de 250 ml adaptado con una
agitador magnético, un septo de goma y un globo lleno de nitrógeno
se añadió
p-nitrobencil-7-azido-4,4-dimetil-2-[(3S-4R)-4-metiltio-3-[(S)-1-p-nitrobenciloxcarboniloxietil]-2-oxo-1-acetidinil]-3-oxohetanoato
(0,97 g, 1,41 mmol) y cloruro de metileno anhidro libre de etanol
(56 ml). En esta mezcla a -60ºC se introdujo gas de cloro mediante
una jeringa, introducida a través de la superficie. Después de 10
minutos a -50ºC TLC en gel de sílice indicó reacción completa. La
disolución fría se vertió sobre una disolución acuosa que contenía
NaHSO_{3} (2,82 g, anhidro) y carbonato sódico (2,23 g, anhidro).
La mezcla se agitó durante 4 minutos, la fase orgánica se recogió y
la fase acuosa se extrajo con una pequeña porción de cloruro de
metileno. Las disoluciones orgánicas se lavaron a continuación dos
veces con porciones (37 ml) de 10% NaCl y se combinaron las
disoluciones orgánicas y se secaron sobre sulfato de magnesio.
Después de evaporar al vacío se produjo un sólido no cristalino
(0,95 g). Se purificó mediante cromatografía rápida de columna en
gel de sílice (2,3 g, 63 a 200 mm) con tolueno - acetato de etilo
19:1 y 4:1 utilizando fracciones de 5 ml. De las fracciones 2 a 14
se obtuvo p-nitrobencil
7-azido-2-[(3S,
4R)-4-cloro-3-[(S)-1-p-nitrobenciloxcarboniloxietil]-2-oxo-1-acetidinil]-4,4-dimetil-3-ox-heptanoato
en forma de un sólido amarillo pálido no cristalino (930 mg, 97%)
después de la evaporación del disolvente al vacío y secado del
residuo a un vacío elevado.
A un frasco Schlenk de 100 ml adapatado con un
agitador magnético un septo de goma y un globo lleno de nitrógeno
se añadió p-nitrobencil
7-azido-[(3S,
4R)-4-cloro-3-[(S)-1-p-nitrobenciloxcarboniloxietil]-2-oxo-1-acetidinil]-4,4-dimetil-3-oxo-heptanoato
(910 mg, 1,35 mmol) y tetrahidrofurano seco (27 ml). A esta mezcla
se añadió lentamente una disolución 0,92 M de
ter-butóxido de potasio (1,54 ml, 1,42 mmol) en
ter-butanol seco a -30ºC. La mezcla
de reacción se dejó agitar durante 150 minutos a -30ºC. TLC indicó
una conversión completa. La disolución amarillo oscuro se diluyó
con acetato de etilo (150 ml), se dejó estar durante 5 minutos y a
continuación se lavó con 10% NaCl (130 ml), 10% NaCl (65 ml) y NaCl
saturado (65 ml). La capa orgánica se recogió y se secó sobre
sulfato de magnesio. Después de filtrar y evaporar el disolvente al
vacío se produjo un aceite amarillo (860 mg) después secar a un
vacío elevado durante 90 minutos. Se purificó mediante cromatografía
de columna de presión media a baja temperatura (-13ºC) en gel de
sílice (60 g, 5 a 20 mm) con tolueno-acetato de
etilo (19:1) recogiendo fracciones de 30 ml cada una. Las fracciones
se mantuvieron a -20ºC. De las fracciones 11 a 13 se obtuvo
trans p-nitrobencil
(5R,6R)-3-[4-azido-1,1-dimetilbutil]-6-[(S)-1-p-nitrobenciloxicarboniloxietil]-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo
[3.2.0]hepta-2-eno-2-carboxilato
(306 mg, 35%) en forma de un sólido no cristalino incoloro después
de evaporar el disolvente a un vacío elevado. A partir de las
fracciones 14 a 21 se obtuvo de modo semejante una mezcla isomérica
cis-trans (277 mg, 32%).
En un frasco con cuello adaptado de 100 ml con
un agitador magnético, un septo de goma y conectado a un aparato de
hidrogenación se prehidrogenó catalizador de paladio en carbón (10%,
300 mg) en acetato de etilo (13 ml) y agua (13 ml) durante 20
minutos a 0ºC. A continuación se añadió una disolución de
p-nitrobencil (5R,
6R)-3-[4-acido-1,1-dimetilbuti]-6-[(S)-1-p-nitrobenciloxicarboniloxietil]-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hepta-2-eno-2-carboxilato
(280 mg, 0,44 mmol) en acetato de etilo (10 ml) mediante una
jeringa a 0ºC con agitación. Después de agitar durante 50 minutos a
0ºC se terminó la admisión de hidrógeno (se consumieron 90 ml de
hidrógeno). Se extrajo el catalizador mediante filtración se lavó
con una pequeña porción de acetato de tilo y agua y la mezcla de
dos fases enfriada se dejó separar. Se lavó dos veces la fase acuosa
con porciones (3 ml) de acetato de etilo frío y agua y se
reextrajeron las fases de acetato de etilo dos veces con porciones
(3 ml) de agua. El acetato de etilo residual se eliminó al vacío de
las fases acuosas combinadas y a continuación en un vacío elevado a
0ºC y se redujo el volumen a 13 ml a un vacío elevado. La disolución
se liofilizó a -25ºC durante 3 días para producir ácido
(5R,6R)-3-[4-amino-1,1-diemtibutil]-6-[(S)-1-hidroxietil]-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hepta-2-eno-2-carboxílico
(YOB) en forma de un polvo voluminoso incoloro (98 mg, 75%).
Las preparaciones farmacéuticas se pueden
producir como sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
Una preparación farmacéutica de elevada
estabilidad de ácido
(5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetilbutil)-6-(1'-hidroxietil)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3,2.0]hepta-2-eno-2-carboxílico
(PFOB) en lactosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de 3,79 g (8,25 mmol)
de p-nitrobencil
(5R,6R,1'R)3-(4-azido-1-dimetilbutil)-6-(1'-hidroxietil)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hepta-2-eno-2
carboxilato en 30 ml de acetato de etilo a 0ºC mediante una jeringa
a través del septo de goma a una mezcla prehidrogenda de 3,1 g de
paladio en carbón (10%) en 120 ml de acetato de etilo y 60 ml de
agua. Después de un tiempo de reacción de 70 minutos a 0ºC, se
habían adquirido 840 ml de hidrógeno (cantidad teórica 740 ml). La
mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de vidrio G5 de
10 cm de diámetro, el residuo se lavó con 30 ml de agua fría y
30 mol de acetato de etilo frío y se eliminó la capa de acetato de
etilo de los filtrados combinados. La capa acuosa se lavó a 0ºC con
50 ml de acetato de etilo frío y 50 ml de tolueno frío y las
disolución coloidal acuosa resultante se comprimió a través de una
filtro de membrana utilizando una jeringa con lo que se separaron
las capas. La capa acuosa se evacuó a un vacío elevado con el fin
de eliminar los disolventes orgánicos residuales. A la disolución
acuosa (89,8 ml) se añadió una disolución fría comprendiendo 7,20 g
de monohidrato de lactosa en 180 ml de agua y se llenaron ampollas
de vidrio con porciones de 3 ml de la disolución resultante. El
contenido se congeló en un baño de hielo seco acetona y se eliminó
el agua en un liofilizador a -25ºC durante 4 días a 0,01 mbar. El
polvo blanco resultante se secó durante la noche en un desecador
sobre pentóxido de fósforo a 0,001 mbar a temperatura ambiente
dejando 98,3 mg de un polvo blanco en cada ampolla. La
espectroscopia UV en agua a 262 nm reveló un contenido de 18,2 mg
del compuesto titular y 80,1 mg de lactosa en cada ampolla. Las
ampollas se llenaron con nitrógeno seco y se sellaron o por el
contrario se almacenaron sobre agentes desecantes.
Una preparación farmacéutica se puede preparar
también como sigue:
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Siguiendo el procedimiento descrito en la
sección C1 el compuesto titular se obtuvo como polvo blanco limpio
después de una simple liofilización a -25ºC (sin lactosa) y después
de secar durante la noche a 0,001 bar y temperatura ambiente sobre
pentóxido de fósforo. El compuesto obtenido de este modo es adecuado
para la administración como fármaco mediante los procedimientos
conocidos, o los discutidos a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los nuevos compuestos de oxapenem se pueden
utilizar en composiciones farmacéuticas. Los compuestos de oxapenem
se pueden preparar en composiciones/medicamentos farmacéuticas
mediante los procedimientos convencionales, tales como los dados a
conocer en EP 0 301394. Otros procedimientos de preparar
medicamentos comprenden los siguientes:
Una dosis unitaria se prepara mezclando 300 mg
de coliofilizados de lactosa monohidrato y ácido (5R,6R,1'R)-
3-(4-amino-1,1-dimetilbutil)-6-(1'-hidroxietil)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hepta-2-eno-2-carboxílico (PFOB,
Ejemplo 1) con 120 mg de Cefaclor y 5 mg de estearato de magnesio y la mezcla de 425 mg se añade a una cápsula de gelatina nº 3. De modo semejante, si se utiliza coliofilizado de contenido superior en ácido oxapenem-3-carbóxílico, se pueden preparar otras formas de dosis de modo semejante y rellenar en cápsulas de gelatina nº 3; y si fuese necesario mezclar más de 425 mg de los constituyentes, se pueden producir cápsulas más grandes y también pastillas comprimidas, tabletas y píldoras. Los siguientes ejemplos ilustran la producción de preparaciones farmacéuticas.
3-(4-amino-1,1-dimetilbutil)-6-(1'-hidroxietil)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hepta-2-eno-2-carboxílico (PFOB,
Ejemplo 1) con 120 mg de Cefaclor y 5 mg de estearato de magnesio y la mezcla de 425 mg se añade a una cápsula de gelatina nº 3. De modo semejante, si se utiliza coliofilizado de contenido superior en ácido oxapenem-3-carbóxílico, se pueden preparar otras formas de dosis de modo semejante y rellenar en cápsulas de gelatina nº 3; y si fuese necesario mezclar más de 425 mg de los constituyentes, se pueden producir cápsulas más grandes y también pastillas comprimidas, tabletas y píldoras. Los siguientes ejemplos ilustran la producción de preparaciones farmacéuticas.
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El coliofilizado y los demás constituyentes
activos (Ceflacor) se mezclan con el fosfato dicálcico y
aproximadamente la mitad del almidón de maíz. La mezcla se granula
y se tamiza groseramente. Se seca re-tamiza 45ºC a
través de un tamiz tamaño 1,0 mm mesh (tamices tamaño nº.16). Se
añade el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio y se
comprime la mezcla con el fin de producir tabletas cada una de un
peso de 1195 mg y de un diámetro de 1,27 cm (0,5 in).
Se pueden utilizar como agentes
farmacológicamente activos YOB, A, B, D y E en ejemplos semejantes
mediante la simple sustitución de PFOB en las formulaciones
anteriores.
Cabe destacar que no es necesario coliofilizar
los oxapenems activos (PFOB, YOB etc) con vehículo (p.ej. lactosa)
antes de mezclarlos con los demás agentes, aunque la coliofilización
debe amplificar la estabilidad.
Los componentes activos en las preparaciones
anteriores se pueden mezclar solos o juntos con otros componentes
biológicamente activos, tales como lincomicina, una penicilina,
estrepomicina, novobiocina, gentamicina, neomicina, colistina y
klanamicina o con otros agentes terapéuticos tales como
probenicid.
Se entiende que la memoria y los ejemplos son
ilustrativos pero no limitativos de la presente invención y que
otras formas de realización comprendidas dentro del espíritu y del
alcance de la presente invención resultarán obvias para los
expertos en la materia.
Claims (10)
1. Compuesto de oxapenem que es, o es capaz de
formar, un zwitterión de fórmula Ia o Ib:
en el que R es un grupo alquilo
C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada que
comprende una amina protonada o un grupo aminoetilenamino
protonado.
2. Compuesto de oxapenem según la
reivindicación 1 que presenta la fórmula Ia en el que R es
-(CH_{2})_{4}NH_{3}^{+},
-(CH_{2})_{3}NH_{3}^{+},
-(CH_{2})_{2}NH_{3}^{+},
-(CH_{2})_{2}NHCH:NH_{2}^{+}, o R es
-CH_{2}NHCH:NH_{2}^{+}.
3. Compuesto de oxapenem según la
reivindicación 1 ó 2 que presenta la fórmula Ia en la que R es
-(CH_{2})_{3}NH_{3}^{+}.
4. Compuesto de oxapenem según la
reivindicación 1 que presenta la fórmula Ib en la que R es
-(CH_{2})_{3}NH_{3}^{+}.
5. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de oxapenem
según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
6. Inhibidor de
\beta-lactamasa que comprende un compuesto de
oxapenem según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 5, que comprende asimismo una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un antibiótico.
8. Utilización de un compuesto de oxapenem
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la preparación
de un medicamento destinado al tratamiento de infecciones.
9. Utilización según la reivindicación 8, en la
que el zwitterión es de fórmula Ia en la que R es
-(CH_{2})_{4}NH_{3}^{+},
-(CH_{2})_{3}NH_{3}^{+},
-(CH_{2})_{2}NH_{3}^{+},
-(CH_{2})_{2}NHCH:NH_{2}^{+} o
CH_{2}NHCH:NH_{2}^{+} o en la que el zwitterión es de fórmula
Ib en la que R es -(CH_{2})_{3}NH_{3}^{+}.
10. Utilización según la reivindicación 8 ó 9,
en la que el medicamento comprende asimismo un antibiótico.
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