ES2310143B1 - Inhibidores de cisteina proteasas. - Google Patents
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Abstract
Inhibidores de
cisteína-proteasas.
Compuestos diastereoisoméricos sustancialmente
puros de fórmula Ia, alternativamente Ib, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato
farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo hidratos,
donde GP es un grupo protector; R_{1} es un radical seleccionado
del grupo que consiste en fenilmetilo,
4-hidroxifenilmetilo,
(1H-indol-3-il)
metilo y
(1H-imidazol-4-il)metilo;
R_{2} es un radical seleccionado del grupo que consiste en H,
CH_{3}, CH_{2}SH, CH_{2}OH, CH_{2}Ph, CH_{2}CO_{2}H,
CH_{2}CON
H_{2}, CH(OH)CH_{3}, CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}CH
(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{2}SCH_{3}, (CH_{2})_{2}CO_{2}H, (CH_{2})CONH_{2}, (CH_{2})_{3}
NHC(NH)NH_{2}, (CH_{2})_{4}NH_{2}, imidazol-4-ilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo, (1H-indol-3-il)metilo, (1H-imidazol-4-il)metilo y (CH_{2})n-Ar; y R_{3} es un radical seleccionado del grupo que consiste en O(C_{1}-C_{4})alquilo, O(C_{2},C_{4}) alquenilo, -O(C_{2}-C_{4})alquinilo, -O(C_{1}-C_{4})alquilo-Ar, OAr, -NR^{a}Ar, N(R^{a})[(C_{1}-C_{4})alquilo-Ar], y -NR^{a}OAr y N(R^{a})[O(C_{1}-C_{4}) alquilo Ar]. Dichos compuestos son inhibidores de las cisteína-proteasas cruzaína, rhodesaína y falcipaína, y por tanto, útiles en el tratamiento y/o prevención de patologías tales como la enfermedad de Chagas, la tripanosomiasis africana o la malaria.
H_{2}, CH(OH)CH_{3}, CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}CH
(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{2}SCH_{3}, (CH_{2})_{2}CO_{2}H, (CH_{2})CONH_{2}, (CH_{2})_{3}
NHC(NH)NH_{2}, (CH_{2})_{4}NH_{2}, imidazol-4-ilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo, (1H-indol-3-il)metilo, (1H-imidazol-4-il)metilo y (CH_{2})n-Ar; y R_{3} es un radical seleccionado del grupo que consiste en O(C_{1}-C_{4})alquilo, O(C_{2},C_{4}) alquenilo, -O(C_{2}-C_{4})alquinilo, -O(C_{1}-C_{4})alquilo-Ar, OAr, -NR^{a}Ar, N(R^{a})[(C_{1}-C_{4})alquilo-Ar], y -NR^{a}OAr y N(R^{a})[O(C_{1}-C_{4}) alquilo Ar]. Dichos compuestos son inhibidores de las cisteína-proteasas cruzaína, rhodesaína y falcipaína, y por tanto, útiles en el tratamiento y/o prevención de patologías tales como la enfermedad de Chagas, la tripanosomiasis africana o la malaria.
Description
Inhibidores de
cisteína-proteasas.
La presente invención se refiere a nuevos
inhibidores de cisteína-proteasas, así como
intermedios y procedimientos útiles para su preparación, y a
composiciones farmacéuticas que los contienen.
La tripanosomiasis y la malaria son enfermedades
parasitarias mayoritarias en países en vías de desarrollo.
La enfermedad de Chagas o tripanosomiasis
americana es una enfermedad tropical causada por el protozoo
Trypanosoma cruzi que afecta entre 16 y 18 millones de
personas en Latinoamérica donde causa 50.000 muertes por año. Se
estima que el 25% de la población de Latinoamérica (90 millones)
está en riesgo de contraer la enfermedad (Weekly Epidemiological
Record, World Health Organization, 2000,
2:10-12).
La tripanosomiasis africana o enfermedad del
sueño afecta a alrededor de medio millón de personas del África
subsahariana, se calcula que 66 millones de personas en 36 países
están en riesgo de contraerla. La variante oriental de la
enfermedad está causada por el protozoo Trypanosoma brucei
rhodesiense y la occidental por Trypanosoma brucei
gambiense, el agente transmisor es en ambos casos la mosca
tse-tse, muy extendida por todo África.
Por otra parte, la malaria está causada por
protozoos del género Plasmodium, principalmente
Plasmodium falciparum y se transmite a las personas a través
del mosquito anofeles. La malaria afecta a casi el 40% de la
población mundial donde más de tres mil millones están en riesgo, se
da en unos cien países de áreas tropicales muy deprimidas de
África, Asia y Latinoamérica. Más del 90% de los casos y el 80% de
las muertes se dan en el África tropical (World Malaria Report
2005).
No existe a día de hoy ninguna vacuna para la
tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas, los fármacos
empleados (benznidazole y nifurtimox) sólo sirven en las etapas
tempranas, muestran baja eficacia y efectos secundarios indeseados.
Por otro lado, el único fármaco disponible para la tripanosomiasis
africana o enfermedad del sueño es el melarsoprol que consiste en
un compuesto de arsénico tóxico que se suministra con su antídoto y
que expone a un 10% de riesgo de encefalopatía arsénica, por ello
unos mil pacientes mueren cada año a causa de la toxicidad del
fármaco. Recientemente, se ha desarrollado la eflornithina para el
tratamiento de la enfermedad que, a pesar de que ha mostrado ser
efectiva y ser bien tolerada, presenta muchas desventajas.
Finalmente, aunque existen algunos fármacos para
prevenir la enfermedad de la malaria como la cloroquina y la
mefloquina, éstos muestran efectos secundarios y no existe ninguno
que garantice la protección total.
La enfermedad de Chagas, la tripanosomiasis
africana y la malaria tienen un ciclo infeccioso parecido en el que
un agente transmisor (insecto) transmite el agente patógeno al
hombre. Todos los agentes patógenos de estas enfermedades poseen
una actividad enzimática esencial común para su ciclo de vida, la
actividad cisteína-proteasa: cruzaína en
Tripanosoma cruzi, rhodesaína en T. Brucei y
falcipaína en Plasmodium falciparum (Caffrey, C.R. et
al, Mol. Biochem. Parasitol. 2001, vol. 1, pp.
61-73).
Una línea de investigación reciente dirigida a
la búsqueda de fármacos para estas enfermedades se basa en la
inhibición de las cisteína-proteasas mencionadas,
de manera que la síntesis de inhibidores de estos enzimas podría
dar lugar a nuevos fármacos con los cuales combatir las
enfermedades, especialmente como alternativa a la terapia
tradicional en organismos resistentes (McKerrow, J.H. et al,
Bioorg. Med. Chem. 1999, vol. 7, pp.
639-644).
En este sentido, se han desarrollado varios
inhibidores irreversibles de cisteína-proteasas
basados en péptidos, como por ejemplo halometil cetonas,
diazometanos, derivados de epoxisuccinilo, y derivados de sulfonas
vinílicas (Otto, H. et al, Chem. Rev. 1997, vol.
97, pp.133-171). Una desventaja de las
clorometil cetonas es su elevada reactividad (reaccionan con
serina-proteasas y otras moléculas que contienen
grupos SH) y consecuente falta de selectividad de modo que resultan
tóxicas in vivo. Para incrementar la selectividad y reducir
la reactividad de estos compuestos, se han desarrollado otras
moléculas menos reactivas, como por ejemplo las monofluoro metil
cetonas (Rasnick, D., Anal. Biochem. 1985, vol. 149,
pp. 461-465) y epoxiderivados (Roush, W.R. et
al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, pp.
2809-2812). Sin embargo, estos compuestos no son
efectivos in vivo debido a su baja biodisponibilidad.
Así, a pesar de los esfuerzos invertidos en
investigación en el pasado, el tratamiento de estas enfermedades
parasitarias está lejos de ser satisfactorio. Por tanto, el
desarrollo de nuevos compuestos para el tratamiento de estas
enfermedades es todavía de gran interés.
Los inventores han encontrado nuevos compuestos
inhibidores de las cisteína-proteasas cruzaína,
rhodesaína y falcipaína; que son además selectivos frente a la
catepsina B humana.
Así, un aspecto de la presente invención se
refiere a un compuesto diastereoisomérico sustancialmente puro de
fórmula Ia, alternativamente Ib, o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos o un solvato farmacéuticamente aceptable de
los mismos, incluyendo hidratos,
donde GP es un grupo
protector;
R_{1} es un radical seleccionado del grupo que
consiste en fenilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo,
(1H-indol-3-il)metilo
y
(1H-imidazol-4-il)metilo;
R_{2} es un radical seleccionado del grupo que
consiste en -H, -CH_{3}, -CH_{2}SH, -CH_{2}OH, -CH_{2}Ph,
-CH_{2}CO_{2}H,
-CH_{2}CONH_{2}, -CH(OH)CH_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})_{2}SCH_{3}, -(CH_{2})_{2}CO_{2}H, -(CH_{2})CONH_{2}, -(CH_{2})_{3}NHC(NH)NH_{2}, -(CH_{2})_{4}NH_{2}, imidazol-4-ilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo, (1H-indol-3-il)metilo, (1H-imidazol-4-il)metilo y -(CH_{2})_{n}-Ar; y
-CH_{2}CONH_{2}, -CH(OH)CH_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})_{2}SCH_{3}, -(CH_{2})_{2}CO_{2}H, -(CH_{2})CONH_{2}, -(CH_{2})_{3}NHC(NH)NH_{2}, -(CH_{2})_{4}NH_{2}, imidazol-4-ilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo, (1H-indol-3-il)metilo, (1H-imidazol-4-il)metilo y -(CH_{2})_{n}-Ar; y
R_{3} es un radical seleccionado del grupo que
consiste en
-O(C_{1}-C_{4})alquilo,
-O(C_{2}-C_{4})alquenilo,
-O(C_{2}-C_{4})alquinilo,
-O(C_{1}-C_{4})alquilo-Ar,
-OAr, -NR^{a}Ar,
-N(R^{a})[(C_{1}-C_{4})alquilo-Ar],
-NR^{a}OAr y
-N(R^{a})[O(C_{1}-C_{4})alquilo-Ar];
donde n representa un valor seleccionado entre 2
y 3;
Ar es un radical de carbono o nitrógeno de un
anillo conocido carbocíclico aromático monocíclico de 5 a 6
miembros o bicíclico de 8 a 10 miembros, que contiene opcionalmente
de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, y que puede
estar opcionalmente sustituido por uno o más radicales
seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH,
-CHO, -SH, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br,
-(C_{1}-C_{4})alquilo opcionalmente
sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente
del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -OH;
-O(C_{1}-C_{4})alquilo
opcionalmente sustituido por uno o más radicales seleccionados
independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -OH;
-CO(C_{1}-C_{4})alquilo,
-OCO(C_{1}-C_{4})alquilo,
-S(C_{1}-C_{4})alquilo,
-SO(C_{1}-C_{4})alquilo,
-SO_{2}(C_{1}-C_{4})alquilo,
-SO_{2}O(C_{1}-C_{4})alquilo,
-OSO_{2}(C_{1}-C_{4})alquilo,
-NR^{a}R^{b}, -CONR^{a}R^{b}; y
R^{a} y R^{b} representan independientemente
un radical -H o -(C{1}-C_{4})alquilo.
Algunos compuestos de la invención de fórmula
Ia, alternativamente Ib, además de los centros quirales indicados,
pueden poseer otros centros quirales que pueden dar lugar a
diversos estereoisómeros. Son objeto de la presente invención cada
uno de los estereoisómeros individuales así como sus mezclas.
Asimismo, algunos de los compuestos de la
presente invención pueden presentar isomería cis/trans. Son objeto
de la presente invención cada uno de los isómeros geométricos así
como sus mezclas.
Los compuestos de la invención de fórmula Ia,
alternativamente Ib, son inhibidores de una
cisteína-proteasa seleccionada del grupo que
consiste en cruzaína, rhodesaína y falcipaína.
Por ello, otro aspecto de la presente invención
se refiere a una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto
diastereoisómerico sustancialmente puro de fórmula Ia,
alternativamente Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos,
incluyendo un hidrato, junto con cantidades apropiadas de
excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al uso de los compuestos de la invención de fórmula Ia,
alternativamente Ib, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por la
inhibición de una cisteina-proteasa seleccionada del
grupo que consiste en cruzaína, rhodesaína y falcipaína.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al uso de los compuestos de la invención de fórmula Ia,
alternativamente Ib, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Chagas o la
tripanosomiasis africana. Otro aspecto de la presente invención se
refiere al uso de los compuestos de la invención de fórmula Ia,
alternativamente Ib, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o prevención de la malaria.
La invención también está relacionada con un
método para de tratamiento y/o prevención de un mamífero,
incluyendo un humano, que padece o es susceptible de padecer una
enfermedad seleccionada del grupo que consiste en la enfermedad de
Chagas, la tripanosomiasis africana y la malaria. Dicho método
comprende la administración a dicho paciente de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención de fórmula
Ia, alternativamente Ib, junto con excipientes o portadores
farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
procedimiento de preparación de los compuestos de la invención de
fórmula Ia, alternativamente Ib, que comprende la oxidación de un
compuesto de fórmula IIa, alternativamente IIb, con un agente
oxidante adecuado:
donde GP, R_{1}, R_{2} y
R_{3} tienen el significado indicado
anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un compuesto diastereoisomérico intermedio de fórmula IIa,
alternativamente IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos,
incluyendo hidratos,
donde GP, R_{1}, R_{2} y
R_{3} tienen el significado indicado
anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un procedimiento de preparación de un compuesto de la invención
de fórmula IIa, alternativamente IIb, que comprende la epoxidación
de un compuesto de fórmula IIIa, alternativamente IIIb, con un
agente epoxidante adecuado:
donde GP, R_{1}, R_{2} y
R_{3} tienen el significado indicado
anteriormente.
En las definiciones anteriores, el término
(C_{1}-C_{4})alquilo significa un radical
de una cadena hidrocarbonada saturada lineal o ramificada que
contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen entre otros
los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo y terc-butilo.
El término
(C_{2}-C_{4})alquenilo significa un
radical de una cadena hidrocarbonada insaturada lineal o ramificada
que contiene de 1 a 4 átomos de carbono y al menos un doble enlace.
Ejemplos incluyen entre otros los grupos etenilo, propenilo,
isopropenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo y
1,3-butadienilo.
El término
(C_{2}-C_{4})alquinilo significa un
radical de una cadena hidrocarbonada insaturada lineal o ramificada
que contiene de 1 a 4 átomos de carbono y al menos un triple
enlace. Ejemplos incluyen entre otros los grupos etinilo,
propinilo, isopropinilo, 1-butinilo,
2-butinilo y 3-butinilo.
La expresión "opcionalmente sustituido por uno
o más sustituyentes" significa la posibilidad de un grupo de
estar sustituido por uno o más, preferiblemente por 1, 2, 3 ó 4
sustituyentes, siempre que dicho grupo disponga de 1, 2, 3 ó 4
posiciones susceptibles de ser sustituidas.
Ar es un radical de carbono o nitrógeno de un
anillo conocido carbocíclico aromático monociclico de 5 a 6
miembros o biciclico de 8 a 10 miembros, que contiene opcionalmente
de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, y que puede
estar opcionalmente sustituido según se ha indicado anteriormente.
Ejemplos de radicales Ar incluyen, sin limitación, tiofenilo,
furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo,
isoxazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo,
oxadiazolilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo,
pirimidininilo, triazinilo, tienofuranilo, tienopirrolilo,
pirrolopirazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, indolilo,
isoindolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo,
pirazolopiridinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinolizinilo,
naftiridinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y naftilo.
En el contexto de esta invención, el término
"compuesto diastereoisomérico sustancialmente puro" significa
un compuesto con suficiente exceso diastereosiomérico para su
preparación a escala industrial, lo cual depende de cada caso
concreto como decidirá el experto en la materia. En la mayoría de
los casos, un exceso diastereoisomérico superior al 95% es
suficiente.
Aunque la presente invención incluye todos los
compuestos arriba mencionados, una realización particular de la
invención se refiere a un compuesto diastereoisomérico
sustancialmente puro de fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, incluyendo un hidrato.
En otra realización particular, en un compuesto
diastereoisomérico sustancialmente puro de fórmula Ia,
alternativamente Ib, R_{1} representa fenilmetilo; R_{2} es un
radical -(CH_{2})_{n}-Ar; R_{3} es un
radical seleccionado del grupo que consiste en
-O(C_{1}-C_{4})alquilo,
-O(C_{1}-C_{4})alquilo-Ar,
-OAr, n representa 2; y Ar es un radical de carbono de un anillo
conocido carbocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros, que
contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N,
S y O.
En otra realización particular, en un compuesto
de la invención de fórmula Ia, alternativamente Ib, GP es un
radical seleccionado del grupo que consiste en benciloxicarbonilo,
morfolinocarbonilo y N-metilcarbonilo; R_{1} es un radical
fenilmetilo, R_{2} es un radical 2-feniletilo y
R_{3} es un radical
-O(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización particular, en un compuesto
de la invención de fórmula Ia, alternativamente Ib, GP es un
radical benciloxicarbonilo; R_{1} es un radical fenilmetilo,
R_{2} es un radical 2-feniletilo y R_{3} es un
radical etoxilo.
Como se ha mencionado anteriormente, la
invención también se refiere a los intermedios de fórmula IIa,
alternativamente IIb, a sus sales farmacéuticamente aceptables y a
sus solvatos farmacéuticamente aceptables, incluyendo hidratos.
Así, otra realización particular se refiere a un
intermedio diastereoisomérico sustancialmente puro de fórmula IIa,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un hidrato.
En otra realización particular, en un en un
compuesto de la invención de fórmula IIa, alternativamente IIb,
R_{1} representa fenilmetilo; R_{2} es un radical
-(CH_{2})_{n}-Ar; R_{3} es un radical
seleccionado del grupo que consiste en
-O(C_{1}-C_{4})alquilo,
-O(C_{1}-C_{4})alquilo-Ar,
-OAr, n representa 2; y Ar es un radical de carbono de un anillo
conocido carbocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros, que
contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N,
S y O.
En otra realización particular, en un compuesto
de la invención de fórmula IIa, alternativamente IIb, GP es un
radical seleccionado del grupo que consiste en benciloxicarbonilo,
morfolinocarbonilo y N-metilcarbonilo; R_{1} es un radical
fenilmetilo, R_{2} es un radical 2-feniletilo y
R_{3} es un radical
-O(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización particular, en un compuesto
de la invención de fórmula IIa, alternativamente IIb, GP es un
radical benciloxicarbonilo; R_{1} es un radical fenilmetilo,
R_{2} es un radical 2-feniletilo y R_{3} es un
radical etoxilo.
Además, todas las posibles combinaciones de las
realizaciones mencionadas arriba forman también parte de la
invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
contener uno o más nitrógenos básicos y por tanto pueden formar
sales con ácidos, tanto orgánicos como inorgánicos, que forman
también parte de la presente invención. Ejemplos de dichas sales
incluyen: sales con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido nítrico, ácido
perclórico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; y sales con ácidos
orgánicos, como ácido metanosulfónico, ácido
trifluorometanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico,
ácido oxálico, ácido acético o ácido maleico, entre otros. Los
compuestos de la presente invención pueden contener uno o más
protones ácidos y por tanto podrían formar sales con bases, que
forman también parte de la presente invención. Ejemplos de dichas
sales incluyen: sales con cationes inorgánicos como sodio, potasio,
calcio, magnesio, litio, aluminio, zinc, etc.; sales formadas con
aminas farmacéuticamente aceptables como amoníaco, alquilaminas,
hidroxialquilaminas, lisina, arginina, N-metilglucamina,
procaína y similares. No hay limitación en la naturaleza de dichas
sales, en el supuesto de que cuando se usen con fines terapéuticos
sean farmacéuticamente aceptables. Las sales se pueden preparar por
tratamiento del compuesto de fórmula Ia, Ib, IIa o IIb con una
cantidad suficiente del ácido o la base deseados para dar la sal de
una forma convencional. Las sales de los compuestos de fórmula Ia,
Ib, IIa o IIb se pueden transformar a su vez en otras sales de
compuestos de fórmula Ia, Ib, IIa o IIb respectivamente, por
intercambio de iones mediante una resina de intercambio
iónico.
iónico.
La presente invención también incluye
composiciones farmacéuticas. La formulación escogida depende de la
naturaleza del compuesto administrado y de la vía de
administración. Se pueden utilizar distintas vías de
administración, por ejemplo administración oral o tópica.
Las composiciones sólidas para la administración
oral incluyen comprimidos, granulados y cápsulas. El método de
preparación puede basarse en mezcla simple, granulación seca o
granulación húmeda del principio activo con excipientes. Estos
excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes, agentes
aglutinantes, disgregantes, y agentes lubricantes. Los comprimidos
pueden estar recubiertos con excipientes adecuados para retrasar su
disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal o para
mejorar sus propiedades organolépticas o su estabilidad. El
principio activo puede también ser incorporado por recubrimiento
sobre pellets inertes mediante el uso de polímeros filmógenos
naturales o sintéticos.
En el caso de utilizar cápsulas de gelatina
blanda, el principio activo se mezcla con agua o con medio oleoso.
Las suspensiones orales de polvos y granulados se pueden preparar
mediante la adición de agua, mezclando el principio activo con
agentes dispersantes o humectantes; suspensantes y conservantes.
También pueden añadirse otros excipientes, por ejemplo
edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Como formas líquidas para la administración oral
se pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y
elixires que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados.
Dichas composiciones pueden también contener coadyuvantes como
agentes humectantes, suspensantes, edulcorantes, aromatizantes,
conservantes y reguladores de pH.
El compuesto puede también ser formulado para su
aplicación tópica. Formulaciones tópicas incluyen cremas, lociones,
geles, ungüentos, polvos, soluciones y parches en las que el
compuesto se encuentra dispersado o disuelto en excipientes
adecuados.
Los compuestos diastereoisoméricos
sustancialmente puros de fórmula Ia, alternativamente Ib, se pueden
preparar mediante los procedimientos descritos a continuación. Como
será evidente para un experto en la materia, el método preciso
utilizado para la preparación de un compuesto dado puede variar en
función de su estructura
química.
química.
Si no se especifica lo contrario, los
significados de las variables GP, R_{1}, R_{2} y R_{3} son
los indicados anterior-
mente.
mente.
Asimismo, en alguno de los procedimientos
indicados puede ser necesario o conveniente proteger los grupos
reactivos o lábiles mediante grupos protectores convencionales.
Tanto la naturaleza de dichos grupos protectores como los
procedimientos para su introducción y eliminación son bien
conocidos y forman parte del estado de la técnica (Greene T.W. y
Wuts P.G.M, "Protective Groups in Organic Synthesis", John
Wiley & Sons, 3rd edition, 1999). Algunos ejemplos de grupos
protectores de una función amino que pueden emplearse son los
grupos 9-fluorenilmetoxi-carbonilo
(Fmoc), terc-butoxicarbonilo (Boc), bencilo (Bn),
benciloxicarbonilo (Cbz), trifluoroacetilo (TFA),
morfolinocarbonilo y N-metilcarbonilo. Los grupos hidroxilo
pueden protegerse por ejemplo con grupos trimetilisililo (TMS),
terc-butildimetilsililo (TBS) o tetrahidropiranilo (THP). La
reacción de desprotección de los grupos anteriores se realiza en
condiciones habituales en síntesis orgánica, como las descritas en
la referencia arriba
mencionada.
mencionada.
Un compuesto diastereoisomérico sustancialmente
puro de fórmula Ia puede obtenerse por oxidación de un compuesto de
fórmula IIa. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de un
agente oxidante, como por ejemplo el peryodinano de
Dess-Martin, en un disolvente adecuado, como por
ejemplo diclorometano, a una temperatura adecuada, preferiblemente
temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula IIa puede obtenerse
mediante una reacción de epoxidación de un alcohol alílico de
fórmula IIIa. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de un
agente epoxidante, como terc-butilhidroperóxido de litio, en
un disolvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano, a una
temperatura adecuada, preferiblemente temperatura ambiente. En estas
condiciones se obtiene mayoritariamente el epoxialcohol sin con
respecto el grupo hidroxilo (Rodríguez, S. et al,
Tetrahedron 2006, pp.11112-11123).
Un compuesto de fórmula IIIa puede prepararse a
partir de un ácido carboxílico de fórmula Va, donde GP' es un grupo
protector de hidroxilo, por ejemplo terc-butilidimetilsililo,
mediante una secuencia de varias etapas. En una primera etapa, el
grupo ácido carboxílico del compuesto de fórmula Va se transforma
en un grupo amino mediante una transposición de Curtius. Esta
reacción puede llevarse a cabo con difenifosforilazida, en presencia
de una base, como por ejemplo trietilamina, en un disolvente
adecuado, como por ejemplo N,N-dimetilformamida, a una
temperatura adecuada, preferiblemente temperatura ambiente,
formándose un isocianato intermedio. Alternativamente, el
isocianato intermedio puede formarse haciendo reaccionar el ácido
carboxílico de fórmula Va con cloroformiato de metilo y
posteriormente azida sódica. El tratamiento acuoso del isocianato
obtenido intermedio a temperatura adecuada, preferiblemente a
100°C, da lugar a una amina primaria.
En una segunda etapa, se convierte la amina
obtenida en la primera etapa en una amida de fórmula IVa por
reacción con un aminoácido de fórmula VIa con el grupo amino
convenientemente protegido en caso necesario, por ejemplo protegido
con el grupo benciloxicarbonilo. Esta reacción puede llevarse a
cabo en presencia de un agente condensante adecuado como por
ejemplo
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
o diciclohexilcarbodiimida opcionalmente en presencia de
1-hidroxibenzotriazol, o bien en presencia de una
base adecuada, tal como 4-dimetilaminopriridina o
piridina, en el seno de un disolvente adecuado, tal como
diclorometano o dimetilfor-
mamida.
mamida.
\newpage
Un compuesto de fórmula Va puede obtenerse a
partir de un compuesto de fórmula XIII siguiendo la ruta sintética
que se indica en el siguiente esquema:
El ácido carboxílico de fórmula XIII se
convierte en un derivado acilado de fórmula XI donde X representa
halógeno, preferiblemente cloro, mediante reacción con un agente
halogenante, por ejemplo cloruro de tionilo, en un disolvente
adecuado, como por ejemplo benceno, a una temperatura adecuada,
preferiblemente calentando.
Posteriormente, el compuesto de fórmula XI se
convierte en un compuesto de fórmula IX por reacción con un
compuesto de fórmula XII, donde X^{c} representa un auxiliar
quiral, como por ejemplo
(S)-4-bencil-2-tioxotiazolidin-3-ilo.
Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base, como por
ejemplo trietilamina o 2,6-lutidina y opcionalmente
en presencia de triflato de terc-butildimetilsililo (TBSOTf),
en un disolvente adecuado, como por ejemplo diclorometano o sin
disolvente y a una temperatura adecuada, por ejemplo temperatura
ambiente.
La reacción aldólica asimétrica entre la cetona
de fórmula IX y un aldehído de fórmula X da lugar a los aldoles
sin y anti de fórmulas VIIIa y VIIIb respectivamente,
de estereoquímica absoluta definida y separables mediante
cromatografía. Esta reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo,
según se indica en Evans, D.A. et al, Org. Lett. 2002, vol.
4, pp. 1127-1130; Evans, D.A. et al, J. Am.
Chem. Soc. 2002, vol. 124, pp. 392-393 y Evans, D.A.
et al, J. Am. Chem. Soc. 1981, vol. 103, pp.
2127-2129. Cuando X^{c} es un radical
(S)-4-bencil-2-tioxotiazolidin-3-ilo
y la reacción se lleva a cabo según se describe en Evans, D.A.
et al, Org. Lett. 2002, 4, 1127, se obtiene mayoritariamente
el compuesto de fórmula VIIIb.
Tras separar los compuestos de fórmula VIIIa y
VIIIb, el grupo hidroxilo del compuesto de fórmula VIIIa se puede
proteger para dar un compuesto de fórmula VIIa, donde GP'
representa un grupo protector, por ejemplo
terc-butilidimetilsililo. Esta reacción se lleva a cabo en
condiciones bien conocidas para el experto, como por ejemplo las
descritas en Greene T.W. y Wuts P.G.M, "Protective Groups in
Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3rd edition,
1999.
La hidrólisis de un compuesto de fórmula VIIa da
lugar a un compuesto de fórmula Va. Esta reacción se puede llevar a
cabo en presencia de peróxido de hidrógeno y de una base, como por
ejemplo hidróxido de litio, en un disolvente adecuado, como por
ejemplo una mezcla de tetrahidrofurano-agua y a una
temperatura adecuada, preferiblemente temperatura ambiente.
Los compuestos XIII, XII, X y VIa son
comerciales o pueden obtenerse fácilmente mediante métodos
convencionales.
Un compuesto diastereoisomérico sustancialmente
puro de fórmula Ib puede obtenerse de manera análoga a la obtención
de un compuesto de fórmula Ia a partir del correspondiente aldol de
fórmula VIIIb:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Además, un compuesto de fórmula Ia,
alternativamente Ib, puede transformarse en otro compuesto de
fórmula Ia, alternativamente Ib. Por ejemplo, un compuesto de
fórmula Ia, alternativamente Ib, donde R_{3} representa
-O(C_{1}-C_{4})alquilo,
-O(C_{1}-C_{4})alquilo-Ar
o -OAr puede transformarse en un compuesto de fórmula Ia,
alternativamente Ib, donde R_{3} representa -NHAr o
-NH-OAr, mediante reacciones bien conocidas por el
experto en la materia. Asimismo las reacciones de interconversión
de un radical R_{3} en otro radical R_{3} pueden también
llevarse a cabo sobre cualquiera de los intermedios de los
compuestos de la invención de fórmula Ia, alternativamente Ib.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos.
Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se
pretende que sean limitativos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los disolventes usados en las reacciones
se destilaron en el momento de ser utilizados mediante agentes
desecantes adecuados. Los espectros de ^{1}H-RMN
y de ^{13}C-RMN se registraron en disolución de
CDCl_{3} (^{1}H, 7.24 ppm; ^{13}C 77.0 ppm) a 30°C en un
espectrómetro de 300 MHz Mercury Varian o un 500 MHz Innova Varian
RMN en los Serveis Centrals d'Instrumentació Científica de la
Universitat Jaume I. Los espectros de masas se registraron en un
espectrómetro de masas QTOF I
(quadrupole-hexapole-TOF) con
interface ortogonal
Z-spray-electrospray (Micromass,
Manchester, UK). Los espectros de IR se registraron en películas
aceitosas sobre pastillas de NaCl en un espectrómetro
Perkin-Elmer 2000 FT-IR. Para las
cromatografías de columna se empleó EM Science Silica Gel 60
mientras que las TLC se realizaron con folios de aluminio cargados
con silica E. Merck (Kieselgel 60, F_{254}, 0.25 mm). Excepto en
los casos indicados, todas las reacciones se llevaron a cabo bajo
atmósfera de nitrógeno con agitación magnética.
En los ejemplos descritos a continuación se han
utilizado las siguientes abreviaciones:
AcOEt: acetato de etilo
AMC:
7-Amino-4-metil
coumarina
Arg: L-Arginina
4-DMAP:
4-N,N-dimetilaminopiridina
DMSO: dimetilsulfóxido
DTT: ditiotreitol
Et_{3}N: trietilamina
Et_{2}O: dietil éter
Hex: hexano
HPhe: L-Homofenilalanina
Phe: L-Fenilalanina
TBHP: terc-butilhidroperóxido
TBSOTf: triflato de
terc-butildimetilsililo
THF: tetrahidrofurano
TMSCI: cloruro de trimetilsililo
TX-100: tritón-X
(hidróxido de trimetilbencilamonio)
Z: benciloxicarbonil
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio XI.1 (R_{2} =
2-feniletilo; X = Cl): Cloruro de
4-fenilbutanoílo
Una disolución de ácido
4-fenilbutírico (18.76 g, 114.23 mmol) en benceno
(147 mL) se trató con cloruro de tionilo (25.27 mL, 348 mmol) y la
mezcla resultante se reflujó durante 2 h, entonces el solvente se
eliminó bajo vacío y el aceite marrón resultante se sometió al
siguiente paso sin ninguna purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio IX.1 (R_{2} =
2-feniletilo, X^{c}:
(S)-4-bencil-2-tioxotiazolidin-3-ilo):
1-((S)-4-bencil-2-tioxotiazolidin-3-il)-4-fenilbutan-1-ona
Una disolución enfriada en baño de hielo de
(S)-4-benciltiazolidin-2-tiona
(18.37 g, 87.87 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (266 mL) se trató con
Et_{3}N (2 eq) y después con cloruro de
4-fenilbutanoilo (Intermedio XI.1, 114.23 mmol). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 días y
luego se paró con salmuera y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se
secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La
purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas
Hex:AcOEt de polaridad creciente (95:5, 9:1, 8:2, 7:3 y 6:4) dio
lugar a 24 g (70%) de un aceite amarillo.
^{13}C-RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 201.06, 173.73, 141.53, 136.56, 129.44, 128.88,
128.53, 128.36, 127.19, 125.96, 68.53, 37.93, 36.79, 35.11, 31.90,
26.43.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios VIIIa.1 (sin) y
VIIIb.1 (anti) (R_{2} = 2-feniletilo,
R_{3} = etoxilo, X^{c}:
(S)-4-bencil-2-tioxotiazolidin-3-ilo):
(2E,4R,5S)-5-((4S)-4-Benzil-2-tioxotiazolidin-3-carbonil)-7-fenil-4-hidroxihept-2-enoato
de etilo y
(2E,4S,5S)-5-
((4S)-4-Benzil-2-tioxotiazolidin-3-carbonil)-7-fenil-4-hidroxihept-2-enoato
de
etilo
MgBr\cdotEtO_{2} (440.47 mg, 1.71 mol) se
introdujo en un matraz de dos bocas con un agitador magnético
usando la caja seca. Luego se añadieron secuencialmente una
disolución de
1-((S)-4-bencil-2-tioxotiazolidin-3-il)-4-fenilbutan-1-ona
(Intermedio IX.1, 4.79 g, 13.12 mmol) en AcOEt (33 mL),
(E)-3-formilacrilato de etilo
(Intermedio X.1 (R_{3} = etoxilo), 5.04 g, 39.35 mmol), Et_{3}N
(4.02 mL, 28.86 mmol) y TMSCI (2.83 mL, 22.30 mmol) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 días. Pasado
este tiempo, el crudo se filtró a través de gel de sílice usando
Et_{2}O como eluyente y se concentró bajo vacío. El crudo
resultante se disolvió en THF (200 mL) y se trató con 1M HCl acuoso
(46 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 1.5 h, luego se paró con NaHCO_{3} sólido, se filtró y se
concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice
usando mezclas Hex:AcOEt de polaridad creciente (8:2, 1:1, 1:2, 1:4
y 1:7) dio lugar a los dos compuestos deseados en forma de aceites
amarillos (peso de los dos compuestos conjuntamente: 3.80 g
(60%)).
Intermedio VIIIa.1 (sin):
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.20-7.35 (m, 10H), 6.94 (1H, dd, J= 15.5 y 3.5
Hz), 6.14 (1H, dd, J= 15.5 y 1.0 Hz), 5.14 (1H, m), 4.73 (1H, m),
4.46 (1H, m), 4.08 (3H, m), 3.31 (1H, dd, J= 12.0 y 7.5 Hz), 3.08
(1H, dd, J= 13.0 y 3.5 Hz), 2.94 (1H, dd, J= 13.5 y 10.5 Hz), 2.80
(1H, m), 2.60 (m, 2H), 2.45 (1H, m), 2.15 (m, 1H), 1.85 (m, 1H),
1.22 (3H, t, J= 7.0 Hz).
Intermedio VIIIb.1 (anti):
^{1}H-RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.10-7.25 (m, 10H), 6.84 (1H, dd, J= 15.5 y 3.5
Hz), 6.03 (1H, dd, J= 15.5 y 1.0 Hz), 5.24 (1H, m), 4.83 (1H, m),
4.55 (1H, m), 4.17 (3H, m), 3.24 (1H, dd, J= 11.0 y 6.5 Hz), 3.03
(1H, dd, J= 13.5 y 4.0 Hz), 2.91 (1H, dd, J= 13.0 y 10.0 Hz), 2.76
(2H, m), 2.57 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.19 (3H, t, J=
7.0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios VIIa.1 (sin) y
VIIb.1 (anti) (R_{2} = 2-feniletilo,
R_{3} = etoxilo, X^{c}:
(S)-4-bencil-2-tioxotiazolidin-3-ilo,
GP': terc-butildimetilsililo):
(2E,4R,5S)-5-((4S)-4-Benzil-2-tioxotiazolidin-3-carbonil)-4-terc-butildimetilsililoxi-7-fenil-
hept-2-enoato de etilo y
(2E,4S,5S)-5-((4S)-4-Benzil-2-tioxotiazolidin-3-carbonil)-4-terc-butildimetilsililoxi-7-fenilhept-2-enoato
de
etilo
Una disolución del aldol (intermedio VIIIb.1,
3.63 g, 8.05 mmol) enfriada a -70°C en CH_{2}Cl_{2} (80 mL) se
trató con 2,6-lutidina (3.75 mL, 32.19) y TBSOTf
(5.53 mL, 24.15 mmol). La mezcla resultante se agitó a dicha
temperatura durante 5.5 h. Luego se paró con una disolución acuosa
saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por
cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas Hex:AcOEt de
polaridad creciente (7:3 y 1:1) dio lugar a 4.47 g (93%) de un
aceite amarillo, correspondiente al intermedio VIIb.1.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
anteriormente pero utilizando como producto de partida el
intermedio VIIIa.1, se obtuvo el producto VIIa.1.
Intermedio VIIa.1 (sin): IR \delta
3063, 3027, 2954, 2930, 2857, 1718, 1659, 1604, 1496, 1471, 1455,
1365, 1341, 1262, 1193, 1161, 1135, 1083, 1083, 1039, 983, 939,
883, 838, 779, 747, 701, 667 cm^{-1}.
Intermedio VIIb.1 (anti): IR \delta
3063, 3027, 2930, 2857, 1716, 1659, 1604, 1496, 1455, 1367, 1341,
1159, 1038, 984, 837, 779, 746, 701, 667 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios Va.1 (sin) y
Vb.1 (anti) (R_{2} = 2-feniletilo, R_{3}
= etoxilo, GP': terc-butildimetilsililo): Ácido
(E,2S,3R)-5-(etoxicarbonil)-3-terc-butildimetilsililoxi-2-fenetilpent-4-enoico
y Ácido
(E,2S,3S)-5-(etoxicarbonil)-3-terc-butildime-
tilsililoxi-2-fenetilpent-4-enoico
A una disolución del aldol protegido (intermedio
VIIb.1, 2.02 g, 4.98 mmol) en THF-H_{2}O (3:1)
(50 mL) enfriada en baño de hielo se le añadió gota a gota
H_{2}O_{2} (30%) (3.08 mL, 29.90 mmol) y luego una disolución de
LiOH (238 mg, 9.96 mmol) en agua (2 mL). La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Pasado este tiempo la
reacción se paró con Na_{2}SO_{3} (1,6M solución acuosa) (8 mL)
y se agitó durante 20 min, luego se concentró bajo vacío y la
disolución acuosa resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación
por cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas Hex:AcOEt de
polaridad creciente (7:3, 6:4 y 1:1) dio lugar a 1.86 g (83%) de un
aceite amarillo-pálido, correspondiente al
intermedio Vb.1.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
anteriormente pero utilizando como producto de partida el
intermedio VIIa.1, se obtuvo el producto Va.1.
Intermedio Va.1 (sin):
- - -
Intermedio Vb.1 (anti): ^{1}HRMS
m/z calcd. para C_{22}H_{34}O_{5}SiNa [M+Na^{+}]:
429.2073, encontrado: 429.2099.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios IVa.1 (sin) y
IVb.1 (anti) (GP = benciloxicarbonilo, R_{1} = bencilo,
R_{2} = 2-feniletilo, R_{3} = etoxilo, GP':
terc-butildimetilsililo):
(2E,4R,5S)-5-((2S)-2-Benciloxicarbonilamino-3-fenilpropionilamino)-4-terc-butildimetilsililoxi-7-fenilhept-2-enoato
de etilo y
(2E,4S,5S)-5-((2S)-2-Benciloxicarbonilamino-3-fenilpropionilamino)-4-terc-butildime-
tilsililoxi-7-fenilhept-2-enoato
de
etilo
Una disolución del ácido carboxílico (intermedio
Vb.1, 969 mg, 2.38 mmol) en acetona-H_{2}O (12
mL) enfriada en baño de hielo se trató con Et_{3}N (389 \muL,
2.79 mmol) y luego con cloroformiato de metilo (247 \mul, 3.19
mmol). La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 1.5
h. Luego se añadió una disolución de NaN_{3} (309 mg, 4.76 mmol)
en agua (1.5 mL) y la mezcla se agitó enfriada en baño de hielo
durante 4 h, luego se vertió en un embudo de decantación y se
extrajo con Et_{2}O, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró.
El aceite amarillo resultante se disolvió en
tolueno (12 mL) y se reflujó durante 35 min, luego se concentró
bajo vacío y el crudo se sometió al siguiente paso sin ninguna
purificación.
Después una disolución del crudo anterior y
(S)-benciloxicarbonilfenilalanina (911 mg,
3.05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (35 mL) enfriada en baño de hielo se
trató con 4-DMAP (71 mg, 0.58 mmol). La mezcla
resultante se agitó a dicha temperatura durante 1.5 h y luego a
temperatura ambiente durante 6 h. Luego la mezcla se concentró bajo
vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando
mezclas Hex:AcOEt de polaridad creciente (6:4) dio lugar a 752 mg
(48%) de un aceite, correspondiente al intermedio IVb.1.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
anteriormente pero utilizando como producto de partida el
intermedio Va.1, se obtuvo el producto IVa.1.
Intermedio IVa.1 (sin):
^{13}C-RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 173.91,
165.43, 147.09, 141.25, 136.03, 129.00, 128.45, 127.92, 126.77,
125.50, 122.10, 73.98, 68.60, 60.13, 49.00, 36.43, 32.65, 31.17,
30.34, 25.23, 13.73, -4.63, -5.44.
Intermedio IVb.1 (anti): IR \delta
3321, 3027, 2929, 2858, 1719, 1659, 1535, 1497, 1455, 1366, 1260,
1174, 1130, 1031, 837, 778, 746, 698 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios IIIa.1 (sin) y
IIIb.1 (anti) (GP = benciloxicarbonilo, R_{1} = bencilo,
R_{2} = 2-feniletilo, R_{3} = etoxilo):
(2E,4R,5S)-5-((2S)-2-Benciloxicarbonilamino-3-fenil-propionilamino)-7-fenil-4-hidroxihept-2-enoato
de etilo y (2E,
4S,5S)-5-((2S)-2-Benciloxicarbonilamino-3-fenilpropionilamino)-7-fenil-4-hidroxi-hept-2-enoato
de
etilo
A una disolución de compuesto protegido
(intermedio IVb.1, 725 mg, 1.10 mmol) in THF (11 mL) enfriado en
baño de hielo se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (1M
en THF) (5.5 mL, 5.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 7.5 h. Pasado este tiempo, el solvente
se eliminó bajo vacío y el crudo resultante se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas Hex:AcOEt de
polaridad creciente (1:1) dando lugar a 467 mg (78%) de un sólido
blanco, correspondiente al intermedio IIIb.1.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
anteriormente pero utilizando como producto de partida el
intermedio IVa.1, se obtuvo el producto IIIa.1.
Intermedio IIIa.1 (sin):
^{13}C-RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 171.98,
166.44, 156.39, 145.97, 141.32, 136.69, 136.27, 129.00, 128.45,
127.92, 126.77, 125.60, 73.36, 67.50, 60.76, 54.07, 38.73, 32.64,
30.67, 14.44.
Intermedio IIIb.1 (anti): IR \delta
3438, 3309, 3029, 2927, 1690, 1642, 1532, 1495, 1455, 1385, 1369,
1302, 1258, 1219, 1190, 1135, 1041, 971, 911, 873, 750, 700, 673
cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios IIa.1
(sin-sin) y IIb.1
(anti-sin): (GP = benciloxicarbonilo, R_{1}
= bencilo, R_{2} = 2-feniletilo, R_{3} =
etoxilo):
(2S,3R)-3-[(1S,2S)-2-((2S)-2-Benciloxicarbonilamino-3-fenilpropionilamino)-4-fenil-1-hidroxibutil]oxirano-2-carboxilato
de etilo y
(2R,3S)-3-[(1R,2S)-2-((2S)-2-Benciloxicarbonilamino-3-fenilpropionilamino)-4-fenil-1-hidroxibutil]oxirano-2-carboxilato
de
etilo
A una disolución de TBHP (3.3M en tolueno,
preparado según Hill, J.G.; Rossiter, B.E.; Sharpless, B.; J.
Org. Chem. 1983, 48, 3607-3608; 616
\mul, 2.34 mmol) en THF (5 mL) enfriada a -78°C se añadió etil
litio (0.5M en benceno/ciclohexano (9/1)) (3.43 mL, 1.72 mmol). La
mezcla resultante se agitó a -78°C durante 15 min y luego una
disolución del ester insaturado (intermedio IIIb.1, 425 mg, 0.78
mmol) en THE (3 mL) se añadió gota a gota y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Luego se añadió
Na_{2}SO_{3} (120 mg) de una vez y se agitó durante 15 min.
Posteriormente se diluyó con una diolución acuosa saturada
de,NH_{4}Cl y se extrajo con Et_{2}O (3 x 30 mL), las fases
orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El
aceite crudo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice usando mezclas Hex:AcOEt de polaridad creciente (7:3),
(6:4), (1:1), (1:2) y AcOEt) dando lugar a 175 mg de un sólido
blanco, correspondiente al intermedio IIb.1.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
anteriormente pero utilizando como producto de partida el
intermedio IIIa.1, se obtuvo el producto IIa.1.
Intermedio IIa.1
(sin-sin): HRMS m/z calcd. para
C_{22}H_{34}O_{5}SiNa [M+Na^{+}]: 429.2073, encontrado:
429.2099.
Intermedio IIb.1
(anti-sin): ^{13}C-RMN (500
MHz, CDCl_{3}) \delta 171.73, 168.60, 155.81, 141.11, 136.46,
136.06, 129.31, 129.27, 128.87, 128.83, 128.57, 128.52, 128.36,
128.27, 127.14, 126.14, 70.71, 67.26, 61.80, 58.49, 56.63, 53.05,
51.29, 50.05, 38.06, 33.07, 32.40, 32.30, 32.24, 29.72, 14.14.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos Ia.1 y Ib.1 (GP =
benciloxicarbonilo, R_{1} = bencilo, R_{2} =
2-feniletilo, R_{3} = etoxilo):
(2S,3S)-3-[(2S)-2-((2S)-2-Benciloxicarbonilamino-3-fenilpropionilamino)-4-fenilbutiril]oxirano-2-carboxilato
de etilo y
(2R,3R)-3-[(2S)-2-((2S)-2-Benciloxicarbonilamino-3-feniipropionilamino)-4-fenilbutiril]oxirano-2-carboxilato
de
etilo
Una disolución del epoxialcohol (intermedio IIb,
50 mg, 0.09 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 mL) enfriada en baño de
hielo se trató con piridina (36 \mul, 0.45 mmol) y el peryodinano
de Dess-Martin (169 mg, 0.45 mmol).
La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 4 h. Luego se paró con una disolución saturada
acuosa de NaHCO_{3}/Na_{2}S_{2}O_{3}, se diluyó con
Et_{2}O, luego se extrajo con Et_{2}O (3x20 mL), las fases
orgánicas se lavaron (salmuera), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron. El crudo se purificó a través de cromatografía sobre
gel de sílice usando mezclas Hex:AcOEt de polaridad creciente (8:2,
7:3, 6:4, 1:1 y AcOEt) para dar 34 mg (68%) de un sólido blanco,
correspondiente al intermedio IIb.1.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
anteriormente pero utilizando como producto de partida el
intermedio IIIa.1, se obtuvo el producto IIa.1.
Compuesto Ia.1: HRMS m/z calcd. para
C_{32}H_{34}O_{5}N_{2}O_{7}Na [M+Na^{+}]: 581.2264,
encontrado: 581.2251.
Compuesto Ib.1: HRMS m/z calcd. para
C_{32}H_{34}O_{5}N_{2}O_{7}Na [M+Na^{+}]: 581.2264,
encontrado: 581.2258.
Se analizó la actividad inhibidora de los
compuestos de las enzimas cruzaína (proteasa del tipo Cathepsina L
de Trypanosoma cruzi recombinante sin dominio C Terminal
purificada), rhodesaína (proteasa de tipo cathepsina L) y catepsina
B humana (TbCatB).
Cruzaína (4 nM), rhodesaína (4 nM), o TbCat B
(40 nM) se incubaron con un compuesto de fórmula Ia o Ib en un
tampón de acetato sódico 100 mM (pH 5.5), 0.001%
TX-100, y 10 mM DTT (tampón A) durante 5 min en un
volumen de 100 \muL a temperatura ambiente. Se añadió un volumen
de 200 \muL de
Z-Phe-Arg-AMC
(Bachem, K_{m} (cruzaína) = 1 \muM; K_{m} (rhodesaína) = 1
\muM; y K_{m} (TbCat B) = 50 \muM ) a la reacción
enzima-inhibidor para dar una concentración de
sustrato de 10 \muM. El aumento de fluorescencia (excitación a
355 nm y emisión a 460 nm) se siguió con un espectrofluorímetro
automatizado microtiter plate robotizado (Molecular Devices
SpectraMax Flexstation) durante 5 min. Esta cantidad de enzima y
sustrato dio actividades similares para todos los enzimas, con un
consumo de sustrato menor de 5% durante el ensayo. Se prepararon
disoluciones stock 20 mM de un compuesto de fórmula Ia o Ib en
DMSO, y se prepararon diluciones seriadas a una concentración
adecuada en 10% DMSO.
Sobre 10 \muL de un compuesto de fórmula Ia o
Ib en una placa de 96 pocillos usando el robot Plate Mate Plus (la
concentración final DMSO fue de 0.5%) se añadieron 40 \muL de
tampón. Las placas se cubrieron hasta que un volumen igual de
tampón que contenía enzima (50 \muL) se añadió para empezar la
incubación de inhibidor enzima (5 min a temperatura ambiente).
Para cada ensayo se realizaron controles de
disolvente solo y disolvente con un inhibidor irreversible conocido
K11777
(N-metilpiperazin-Phe-HPhe-(CH=CHSO_{2}Ph)
en series de dilución de 10 veces empezando a una concentración de
100 \mum hasta 1 nM. Cruzaína y rhodesaína se examinaron con un
compuesto de fórmula Ia o Ib a 100 nM, mientras que TbCat B con
inhibidor a 1000 nM.
Los inhibidores para cruzaína y rhodesaína se
incubaron con un compuesto de fórmula Ia o Ib a una concentración
de 10 a 10000 nM (y de 500 nM a 10000 nM para Tb Cat B) y se
hicieron diluciones secuenciales en DMSO.
Estos ensayos se realizaron usando pipetas
multicanal para repartir el inhibidor en los 96 pocillos. Se
realizaron controles de enzima, enzima en DMSO y enzima con el
inhibidor irreversible conocido K11777
(N-metilpiperazin-Phe-HPhe-(CH=CHSO_{2}Ph),
de Arris Pharmaceuticals Inc., South San Francisco, CA) para cada
uno de los ensayos. Los compuestos que presentaron valores de
IC_{50} menores de 1 \muM se analizaron más adelante. Los datos
de inhibición para otros enzimas se determinaron de forma similar:
rec rhodesaína a 4 nM de enzima y 10 \muM de
Z-Phe-Arg-AMC (Km 1
\muM) en tampón A; y rec TbCat B a 40 nM de enzima y 10 \muM
Z-Phe-Arg-AMC (Km =
60 \muM) en tampón A.
En la siguiente tabla se muestran los valores de
inhibición correspondientes a Tripanosoma brucei brucei
(Tbb), cruzaína, rhodesaína y cathepsina B y sus valores de
IC_{50}.
Los compuestos Ia.1 y Ib.1 son muy activos
frente a rhodesaína y cruzaína pero no para la cathepsina B lo que
denota su selectividad.
La efectividad de los compuestos de la invención
también se puede comprobar mediante ensayos celulares o modelos
animales in vivo. Los modelos animales de trypanosomiasis,
enfermedad de Chagas y malaria son conocidos en el estado de la
técnica.
Claims (14)
1. Compuesto diastereoisomérico sustancialmente
puro de fórmula Ia, alternativamente Ib, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato
farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo un
hidrato,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde GP es un grupo
protector;
R_{1} es un radical seleccionado del grupo que
consiste en fenilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo,
(1H-indol-3-il)metilo
y
(1H-imidazol-4-il)metilo;
R_{2} es un radical seleccionado del grupo que
consiste en -H, -CH_{3}, -CH_{2}SH, -CH_{2}OH, -CH_{2}Ph,
-CH_{2}CO_{2}H,
-CH_{2}CONH_{2}, -CH(OH)CH_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})_{2}SCH_{3}, -(CH_{2})_{2}CO_{2}H, -(CH_{2})_{2}
CONH_{2}, -(CH_{2})_{3}NHC(NH)NH_{2}, -(CH_{2})_{4}NH_{2}, imidazol-4-ilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo, (1H-indol-3-il)metilo, (1H-imidazol-4-il)metilo y -(CH_{2})_{n}-Ar; y
-CH_{2}CONH_{2}, -CH(OH)CH_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})_{2}SCH_{3}, -(CH_{2})_{2}CO_{2}H, -(CH_{2})_{2}
CONH_{2}, -(CH_{2})_{3}NHC(NH)NH_{2}, -(CH_{2})_{4}NH_{2}, imidazol-4-ilmetilo, 4-hidroxifenilmetilo, (1H-indol-3-il)metilo, (1H-imidazol-4-il)metilo y -(CH_{2})_{n}-Ar; y
R_{3} es un radical seleccionado del grupo que
consiste en
-O(C_{1}-C_{4})alquilo,
-O(C_{2}-C_{4})alquenilo,
-O(C_{2}-C_{4})alquinilo,
-O(C_{1}-C_{4})alquilo-Ar,
-OAr, -NR^{a}Ar,
-N(R^{a})[(C_{1}-C_{4})alquilo-Ar],
-NR^{a}OAr y
-N(R^{a})[O(C_{1}-C_{4})alquilo-Ar];
donde n representa un valor seleccionado entre 2
y 3;
Ar es un radical de carbono o nitrógeno de un
anillo conocido carbocíclico aromático monocíclico de 5 a 6
miembros o biciclico de 8 a 10 miembros, que contiene opcionalmente
de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, y que puede
estar opcionalmente sustituido por uno o más radicales
seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH,
-CHO, -SH, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br,
-(C_{1}-C_{4})alquilo opcionalmente
sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente
del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -OH;
-O(C_{1}-C_{4})alquilo
opcionalmente sustituido por uno o más radicales seleccionados
independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -OH;
-CO(C_{1}-C_{4})alquilo,
-OCO(C_{1}-C_{4})alquilo,
-S(C_{1}-C_{4})alquilo,
-SO(C_{1}-C_{4})alquilo,
-SO_{2}(C_{1}-C_{4})alquilo,
-SO_{2}O(C_{1}-C_{4})alquilo,
-OSO_{2}(C_{1}-C_{4})alquilo,
-NR^{a}R^{b}, -CONR^{a}R^{b}; y
R^{a} y R^{b} representan independientemente
un radical -H o
-(C_{1}-C_{4})alquilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un
hidrato.
3. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2 donde GP es un radical seleccionado del
grupo que consiste en benciloxicarbonilo, morfolinocarbonilo y
N-metilcarbonilo; R_{1} es un radical fenilmetilo, R_{2}
es un radical 2-feniletilo y R_{3} es un radical
-O(C_{1}-C_{4})alquilo.
4. Compuesto según la reivindicación 3, donde GP
es un radical benciloxicarbonilo; R_{1} es un radical
fenilmetilo, R_{2} es un radical 2-feniletilo y
R_{3} es un radical etoxilo.
5. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un hidrato junto
con cantidades apropiadas de excipientes farmacéuticamente
aceptables.
6. Uso de un compuesto definido en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por la
inhibición de una cisteína-proteasa seleccionada
del grupo que consiste en cruzaína, rhodesaina y falcipaína.
7. Uso de un compuesto definido en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Chagas o la
tripanosomiasis africana.
8. Uso de un compuesto definido en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento y/o prevención de la malaria.
9. Procedimiento de preparación de un compuesto
diastereoisomérico sustancialmente puro de fórmula Ia,
alternativamente Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos,
incluyendo un hidrato, que comprende la oxidación de un compuesto
de fórmula IIa, alternativamente IIb con un agente oxidante
adecuado:
donde GP, R_{1}, R_{2} y
R_{3} tienen el significado indicado en la reivindicación
1.
10. Compuesto diastereoisomérico de fórmula IIa,
alternativamente IIb, o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos,
incluyendo un hidrato,
donde GP, R_{1}, R_{2} y
R_{3} tienen el significado indicado en la reivindicación
1.
11. Compuesto según la reivindicación 10 de
fórmula IIa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un
hidrato.
12. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 11 donde GP es un radical seleccionado del
grupo que consiste en benciloxicarbonilo, morfolinocarbonilo y
N-metilcarbonilo; R_{1} es un radical fenilmetilo, R_{2}
es un radical 2-feniletilo y R_{3} es un radical
-O(C_{1}-C_{4})alquilo.
13. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12 donde GP es un radical benciloxicarbonilo;
R_{1} es un radical fenilmetilo, R_{2} es un radical
2-feniletilo y R_{3} es un radical etoxilo.
14. Procedimiento de preparación de un compuesto
diastereoisomérico de fórmula IIa, alternativamente IIb, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato
farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo un hidrato,
que comprende la epoxidación de un compuesto de fórmula IIIa o IIIb
respectivamente con un agente epoxidante adecuado:
donde GP, R_{1}, R_{2} y
R_{3} tienen el significado indicado en la reivindicación
1.
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