ES2301793T3 - Cianamidas utiles como inhibidores reversibles de cisteina proteasas. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: R1es hidrógeno, un resto alquilo C1-10 saturado o insaturado, en el que uno o más átomos de C están opcionalmente sustituidos por O, NH, S(O), S(O)2 o S y en el que dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con independencia por uno o más: grupos oxo, -NH2, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, alcoxi C1-10, ariloxi, alcanoílo C1-10, aroílo, (alcoxi C1-10)-carbonilo, ariloxicarbonilo, alcanoiloxi C1-10 o aroiloxi, o R1 es (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolinilo, (cicloalquil C3-8)-sulfonil-alquilo C1-5, arilsulfonil-alquilo C1-5, ariloxi-alquilo C1-5, alcanoílo C1-10, aroílo, (alcoxi C1-10)-carbonilo, aril-(alcoxi C1-5)-carbonilo o ariloxicarbonilo, o R1 es carbamoílo, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o di-sustituido con independencia por alquilo C1-10, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; cada R1 puede estar además opcionalmente sustituido con independencia por uno o más Ra; Ra es un resto alquilo C1-10 saturado o insaturado, en el que uno o más átomos de C están opcionalmente sustituidos por O, NH, S(O), S(O)2 o S y en el que dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con independencia por uno o dos grupos oxo o uno o más: -NH2, alquilo C1-10, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o Ra es alcoxi C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; alcanoílo C1-10, aroílo, alcanoiloxi C1-10, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-10)-carbonilo, aril-(alcoxi C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo o aroiloxi; o Ra es carbamoílo, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-10, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o Ra es ureido, en el que cualquier átomo de nitrógeno puede estar sustituido con independencia por alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o Ra es amino, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; en el que Ra puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más Rb; Rbes cicloalquilo C3-8, tolilsulfonilo, alcoxi C1-5, arilo, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino; o Rb es arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o Rb es amino, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o Rb es un grupo alquilo C1-10 saturado o insaturado, en el que uno o más átomos de C se han reemplazado opcionalmente por O, NH, S(O), S(O)2 o S y dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con independencia por uno o dos grupos oxo, o uno o más: -NH2, alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; R2, R3, R5 y R6 con independencia entre sí son hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos y/o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman opcionalmente y con independencia entre sí un cicloalquilo no aromático de 3-6 eslabones; R4 es hidrógeno, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-8, aril-alquilo C1-10, arilo o un grupo alquilo C1-10, en el que uno o más átomos de C están opcionalmente reemplazados por O, NH, C(=O)-, S, S(O) o S(O)2; en el que R4 está opcionalmente sustituido por uno o más Re; o R4 es Re.

Description

Cianamidas útiles como inhibidores reversibles de cisteína proteasas.

Ámbito de la invención

Esta invención se refiere a compuestos de cianamida que son útiles como inhibidores reversibles de las cisteína-proteasas catepsinas S, K, F, L y B. Ciertas formas de ejecución descritas son preferibles para la inhibición de la catepsina K. Por consiguiente, los compuestos son útiles para el tratamiento de las enfermedades mediadas por la cisteína-proteasa, incluidas la osteoporosis, las enfermedades autoinmunes y otras enfermedades afines. La invención se refiere además a procesos para la obtención de los compuestos y la fabricación de composiciones farmacéuticas que los contienen.

Antecedentes de la invención

La catepsina K y catepsina S son componentes del grupo de las papaínas, dentro del subgrupo de papaínas formado por las cisteína-proteasas. El grupo de las papaínas es el grupo más grande de cisteína-proteasas e incluye proteasas tales como las catepsinas B, H, K, L, O y S (A.J. Barrett y col., Perspectives in Drug Discovery and Design 6, 1, 1996). Las cisteína-proteasas tienen roles importantes en la biología humana y en las enfermedades, incluidas la osteoporosis, la inflamación crónica y los trastornos inmunes, la aterosclerosis y el enfisema (H.A. Chapman y col., Ann. Rev. Physiol. 59, 63, 1997). Las cisteína-proteasas intervienen además en la patogénesis de algunas enfermedades infecciosas, incluido el paludismo o malaria (A. Semenov y col., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 42, 2254, 1998) y la enfermedad de Chagas (J.C. Engel y col., J. Exp. Med. 188, 725, 1998). Las cisteína-proteasas bacterianas contribuyen a la patogénesis de la gingivitis (J. Potempa y col., Perspectives in Drug Discovery and Design 2, 445, 1994).

Se ha encontrado que la catepsina K se expresa en alto grado en los osteoclastos, células que intervienen en la resorción ósea (F.H. Drake y col., J. Biol. Chem. 271, 12511, 1996). Se ha constatado que el colágeno y la osteonectina, dos componentes proteicos de la estructura ósea, son sustratos de la catepsina K activada (M.J. Bossard y col., J. Biol. Chem. 271, 12517, 1996). Se ha detectado que los inhibidores de la catepsina K tienen actividad anti-resorbente "in vitro" e "in vivo" (S.K. Thomson y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 14249, 1997). Se ha confirmado también el rol esencial de la catepsina K en la resorción ósea en células y organismos que carecen de esta proteasa. A nivel celular, los osteoclastos deficitarios en catepsina K, cuando se investiga su actividad funcional en la dentina, producen menos cavidades de resorción, si se comparan con los osteoclastos de tipo salvaje (P. Saftig y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 13453, 1998). Los ratones "knockout" de catepsina K desarrollan osteopetrosis, una enfermedad caracterizada por un aumento de la masa ósea, debido a un déficit en la degradación de la estructura, pero no a la desmineralización de la hidroxiapatita. Estos ratones "knockout" presentan osteopetrosis en los huesos largos y en las vértebras, así como una morfología anormal en las articulaciones (M. Gowen y col., J. Bone Miner. Res. 14, 1654, 1999). El fenotipo de los ratones "knockout" de catepsina K se parece al trastorno genético humano de la picnodisostosis, que se debe a una mutación del gen de la catepsina K (W.-S. Hu y col., Journal of Clinical Investigation 103, 731, 1999; B.D. Gelb y col., Science 273, 1236, 1996). Los pacientes de esta enfermedad tienen huesos cortos y densos. Estos y otros descubrimientos sugieren que la catepsina K puede desempeñar un papel importante en las enfermedades que implican una resorción ósea, pérdida ósea excesiva o degradación de cartílago o de la estructura ósea, incluida la osteoporosis (D.S. Yamashita y col., Current Pharmaceutical Design 6, 1, 2000), la enfermedad de Gaucher (M.T. Moran y col., Blood 96, 1969, 2000), la enfermedad de Paget, la gingivitis y la periodontitis (G.A. Rodan y col., Science 289, 1508, 2000) y la artritis reumatoide (K.M. Hummel y col., J. Rheumatol. 25, 1887, 1998) (véase también por ejemplo H.A. Chapman y col., Annu. Rev. Physiol. 59, 63, 1997; M. Gowen, Exp. Opin. Invest. Drugs 6, 1199, 1997; W.W. Smith y col., Exp. Opin. Ther. Patents 9, 683, 1999).

La inhibición de la catepsina K se ha descrito por B.D. Gelb y col. (US-5,830,850) como método para mejorar los síntomas causados por los trastornos de resorción ósea, incluida la osteoporosis, las artrítides y la enfermedad periodontal y la lesión causada por procesos inflamatorios mediados por macrófagos. Los estudios de investigación del cáncer de mama han puesto de manifiesto que las células invasoras de cáncer de mama expresan niveles bajos de catepsina K, lo cual sugiere que estas células tumorales pueden ser capaces de resorber directamente el hueso mediante la liberación de la catepsina K. La inhibición de la catepsina K puede desempeñar un papel en el potencial metastásico y en el curso de la enfermedad (A.J. Littlewood-Evans y col., Cancer Research 57, 5386, 1997). Los incrementos en la resorción ósea y en la desmineralización ósea son complicaciones esqueléticas asociadas con muchos tipos de cáncer y con metástasis de tumores de mama y de próstata al hueso (G. A. Rodan y col., Science 289, 1508, 2000). Se ha observado además la catepsina K en la aortitis de células gigantes, lo cual sugiere que los trastornos asociados con una degradación excesiva de la elastina, como son la linfangiomiomatosis, la inflamación vascular y las enfermedades cardiovasculares, por ejemplo la aterosclerosis, pueden atenuarse con los inhibidores de la catepsina K (H.A. Chapman y col., Annu. Rev. Physiol. 59, 63, 1997; D.S. Yamashita y col., Current Pharmaceutical Design 6, 1, 2000; G.K. Sukhova y col., J. Clin. Invest. 102, 576, 1998).

La catepsina S desempeña un rol clave en la regulación de la presentación del antígeno y en la inmunidad (H.A. Chapman, Current Opinion in Immunology 10, 93, 1998; R.J. Riese y col., J. Clin. Invest. 101, 2351, 1998; R.J. Riese y col., Immunity 4, 357, 1996). Los ratones deficitarios en catepsina S tienen una degradación de cadena invariante desequilibrada, que se traduce en una menor presentación de antígeno y la formación de centros germinales y una menor sensibilidad a la artritis inducida con colágeno, lo cual indica que el inhibidor de catepsina S tiene potencial terapéutico (G. Shi y col., Immunity 10, 197, 1999; T.Y. Nakagawa y col., Immunity 10, 207, 1999).

El control de las respuestas inmunes específicas de antígeno se ha estado deseando durante mucho tiempo como terapia útil para las enfermedades autoinmunes. Tales enfermedades incluyen la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple, así como otras respuestas inmunes mediadas por las células T (C. Janeway y P. Travers, Immunobiology, The Immune System in Health and Disease, capítulo 12, 1996). La catepsina S, que tiene una amplia especificidad de pH, interviene además en un gran número de enfermedades de otros tipos, que implican la proteólisis extracelular, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer (U. Muller-Ladner y col., Perspectives in Drug Discovery and Design 6, 87, 1996), la aterosclerosis (G.K. Sukhova y col., J. Clin. Invest. 102, 576, 1998) y la endometriosis (WO 9963115, 1999). Se ha encontrado que el inhibidor de la catepsina S bloquea el aumento de las concentraciones de la IgE y la infiltración de eosinófilos en el pulmón en un modelo de hipersensibilidad pulmonar en ratones, lo cual sugiere que la catepsina S puede estar implicada en el asma (R.J. Riese y col., J. Clin. Investigation 101, 2351, 1998).

Se ha encontrado otra cisteína-proteasa, la catepsina F, en macrófagos y está también implicada en el procesado de antígenos. Se ha postulado que la catepsina F de macrófagos pulmonares estimulados y posiblemente otras células que presentan antígenos pueden desempeñar un papel en la inflamación de las vías respiratorias (G.-P. Shi y col., J. Exp. Med. 191, 1177, 2000).

Las cisteína-proteasas se caracterizan por tener un resto cisteína en un sitio activo, que actúa como nucleófilo. El sitio activo contiene además un resto histidina. El anillo imidazol de la histidina actúa sirve de base para generar un anión tiolato en el sitio activo de la cisteína, aumentando su carácter nucleófilo. Cuando un sustrato es reconocido por la proteasa, el enlace amida a romper se dirige al sitio activo, en el que el tiolato ataca al carbono del carbonilo formando un compuesto intermedio acil-enzima y rompiendo el enlace amida, con lo cual se libera una amina. A continuación el agua rompe la especie acil-enzima, regenerando la enzima y liberando el otro producto de la rotura del sustrato, que es un ácido carboxílico.

Los inhibidores de cisteína-proteasas contienen un grupo funcional que puede reaccionar de modo reversible o irreversible con el sitio activo cisteína. Los ejemplos de grupos funcionales reactivos, que se han descrito (D. Rasnick, Perspectives in Drug Discovery and Design 6, 47, 1996) en los inhibidores de cisteína-proteasa, incluyen a los peptidil-diazometanos, epóxidos, monofluoralcanos y aciloximetanos, que alquilan de modo irreversible el tiol de la cisteína. Otros inhibidores irreversibles incluyen a los aceptores de Michael, por ejemplo los ésteres de peptidil-vinilo y otros derivados de ácidos carboxílicos (S. Liu y col., J. Med. Chem. 35, 1067, 1992) y vinil-sulfonas (J.T. Palmer y col., J. Med Chem. 38, 3193, 1995).

Los grupos funcionales reactivos que forman complejos reversibles con el sitio activo cisteína incluyen a los peptidil-aldehídos (R.P. Hanzlik y col., Biochim. Biophys. Acta 1073, 33, 1991), que no son selectivos e inhiben tanto a las cisteína- como las serina-proteasas así como a otros nucleófilos. Los peptidil-nitrilos (R.P. Hanzlik y col., Biochim. Biophys. Acta. 1035, 62, 1990) son menos reactivos que los aldehídos y por lo tanto más selectivos de las cisteína-proteasas más nucleófilas. Se ha publicado que varias cetonas reactivas son también inhibidores reversibles de cisteína-proteasas (D. Rasnick, 1996, lugar citado). Además de reaccionar con la cisteína nucleófila del sitio activo, las cetonas reactivas pueden reaccionar con agua, formando un hemicetal, que puede actuar como inhibidor de un estado de transmisión.

En la bibliografía técnica se han publicado inhibidores de la catepsina K. D.S. Yamashita y col. (J. Am. Chem. Soc. 119, 11351, 1997) describen inhibidores del tipo 1,3-diamino-2-propanona. S.K. Thompson y col. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 14249, 1997) describen análogos bis-aza de estas propanonas así como un derivado aza-tiazol. La introducción de una restricción conformacional en las 1,3-diamino-2-propanonas conduce a derivados 3-amido-pirrolidin-4-ona, derivados 4-amido-piperidin-3-ona y eventualmente a inhibidores de catepsina K basados en la azapanona, tal como han publicado R.W. Marquis y col. (J. Med. Chem. 41, 3563, 1998; J. Med. Chem. 44, 725, 2001; J. Med. Chem. 44, 1380, 2001). R.W. Marquis y col. (Bioorg. y Med. Chem. Letters 7, 581, 1999) describen alcoximetilcetonas y tiometilcetonas peptídicas como inhibidores de la catepsina K. Los inhibidores de catepsina K del tipo peptidil-vinil-sulfona se han descrito en L. Xia y col. (Biological Chem. 380, 679, 1999). Los inhibidores de catepsina K de tipo péptido-aldehído se describen en B.J. Votta y col. (J. Bone & Mineral Res. 12, 1396, 1997). J.-P. Falgueyret y col. (J. Med. Chem. 44, 94, 2001) describen cianamidas no peptídicas como potentes inhibidores de catepsina K. T. Gamble y col. (49th Annual American Society for Mass Spectrometry Conference, 27-31 de mayo de 2001, Chicago, IL, WO 01/77073) describen estudios de metabolismo "in vitro" de inhibidores de catepsina K que contienen cianamidas. D.F. Veber ha descrito numerosos inhibidores de catepsina K, incluidos los siguientes: 1,5-diacilcarbohidrazidas (Biochemistry 38, 15893, 1999; J. Med. Chem. 41, 3923, 1998), 1,3-diamino-cetonas de conformación restringida (J. Med. Chem. 41, 3563, 1998) y 1,3-bis(acilamino)-2-butanonas (J. Combinatorial Chem. 1, 207, 1999; J. Am. Chem. Soc. 120, 9114, 1998; J. Am. Chem. Soc. 119, 11351, 1997).

Se han publicado ejemplos de inhibidores de la catepsina S. J.L. Klaus y col. (WO 9640737) describen inhibidores reversible de cisteína-proteasas, incluida la catepsina S, que contienen una etileno-diamina. En la patente US-5,776,718, Palmer y col. describen en su aspecto genérico más amplio un inhibidor de proteasa que contiene un grupo dirigido contra una diana, unido mediante una cadena de dos átomos de carbono a un grupo aceptor de electrones (EWG). Otros ejemplos de inhibidores de catepsina S se han publicado por E.T. Altmann y col. (WO 9924460, 1999), que describen dipéptido-nitrilos, afirmando que tienen actividad como inhibidores de las catepsinas B, K, L y S. Se han publicado ciertos derivados de acetamido-acetonitrilo por Tucker y col. (WO 00/49007) como inhibidores de las catepsinas S y L.

Recientemente se han publicado ciertos inhibidores adicionales de catepsina, por ejemplo por parte de Marquis y col. (WO 00/38687 y WO 00/39115), Altmann y col. (WO 00/48993), Buysse y col. (WO 00/55124), Singh y col. (WO 00/59881) y Cowen (WO 01/87828). Los inhibidores de catepsina que contienen un grupo funcional cianamida cíclica se describen en P. Prasit y col. (WO01/77073). Sin embargo, esta publicación WO no describe ni sugiere otros compuestos que posean el resto cianamida acíclica, como son los nuevos compuestos según la presente invención.

A pesar de que los nuevos compuestos de la presente invención contienen grupos glicina funcionalizados y sustituidos sobre N, que ya existen en los peptoides clásicos, no pueden clasificarse como peptoides clásicos porque los peptoides clásicos carecen del resto cianamida acíclica, que está presente en los nuevos compuestos de la presente invención. Se han publicado diversos informes de compuestos biológicamente activos que contienen el resto cianamida. Por ejemplo, M.A. Patane y col. (US-5,977,115) describen de forma genética compuestos que contienen grupos cianamida como antagonistas del receptor alfa-1A-adrenérgico. Los ligandos de receptores de opiáceos, incluidos algunos que contienen un grupo funcional cianamida, se han descrito de modo genérico en D.C. Spellmeyer y col. (US-5,536,853). F. Clemence y col. (US-5,190,974) describe compuestos analgésicos, psicotrópicos e inhibidores de encefalinasa, algunos de ellos contienen el resto cianamida.

Un inhibidor reversible presenta una terapia más atractiva que los inhibidores irreversibles. La modificación covalente de una enzima con un inhibidor irreversible podría generar potencialmente una respuesta de anticuerpo, dado que actuaría como hapteno. Además, cualquier efecto tóxico resultante de la inactivación de la enzima diana resultaría mitigado por los inhibidores reversibles y podría remediarse fácilmente modificando o reduciendo la dosificación.

A la luz de los dicho anteriormente, existe una demanda obvia de compuestos que inhiban de forma reversible y selectiva a las cisteína-proteasas, como son la catepsina K y la catepsina S, para aquellas indicaciones en las que estas proteasas exacerban la enfermedad.

Resumen de la invención

Es, pues, objeto de esta invención proporcionar nuevos compuestos de la siguiente fórmula (I):

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en la que las variables Q y de R_{1} a R_{6} tienen el significado aquí definido, que inhiben de forma reversible las cisteína-proteasas, por ejemplo las catepsinas K, S, F, L y B. Otro objeto de la invención consiste en proporcionar métodos para tratar enfermedades y estados patológicos exacerbados por estas cisteína-proteasas, que incluyen, pero no se limitan a: la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple y otras enfermedades inmunes, la osteoporosis, el asma, la enfermedad de Alzheimer, la aterosclerosis y endometriosis. Otro objeto adicional de la invención consiste en proporcionar nuevos procesos para la obtención de los nuevos compuestos antes mencionados.

Descripción detallada de la invención

Un mecanismo de acción que se ha propuesto para los inhibidores de la cisteína-proteasa de esta invención consiste en que los inhibidores contienen un grupo funcional que puede reaccionar (de manera reversible o irreversible) con el sitio activo cisteína. El grupo funcional reactivo está asociado a un péptido o a un mimético de péptido, que puede ser reconocido y acomodado por la proteasa que rodea al sitio activo. La naturaleza tanto del grupo funcional reactivo como de la porción restante del inhibidor determina el grado de selectividad y la potencia con respecto a una proteasa particular.

Dada la similaridad de los sitios activos de las cisteína-proteasas, puede anticiparse que una clase determinada de inhibidores podrá tener actividad contra más de una cisteína-proteasa. Cabe esperar además que, debido a las diferencias estructurales entre las cisteína-proteasas individuales, los diferentes compuestos de la invención puedan tener diferentes potencias inhibidoras contra las diferentes cisteína-proteasas. De este modo, cabe esperar que algunos de los compuestos de la invención sean los más efectivos para tratar enfermedades mediadas por las cisteína-proteasas, que ellos inhiben con la máxima potencia. La actividad de los compuestos concretos aquí descritos contra las cisteína-proteasas, las catepsinas K, S, F, L y B, puede determinarse por las exploraciones descritas en la sección titulada "Evaluación de las propiedades biológicas".

Definición de los términos y convenciones empleados

Los términos que no se definen específicamente deberán considerarse provistos de los significados que les atribuyen los expertos en la materia, a la vista de esta solicitud y del contexto. Sin embargo, tal como se emplean en la descripción y en las reivindicaciones anexas, a menos que se indique lo contrario, los términos siguientes tienen los significados que se define a continuación, adoptándose las convenciones que siguen.

A. Nomenclatura química, términos y convenciones

En los grupos, radicales y restos que se definen a continuación, el número de átomos de carbono se indica a menudo después del nombre del grupo, por ejemplo alquilo C1-10 indica un grupo o resto alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono.

El término "inferior" aplicado a cualquier grupo que contiene carbonos significa un grupo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, que sea apropiado para dicho grupo (es decir, un grupo cíclico ha de tener por lo menos 3 átomos para poder constituir un anillo). En general, para los grupos que contienen dos o más subgrupos, el grupo que se nombra en último lugar es el punto de unión del resto, por ejemplo, "alquilarilo" significa un resto monovalente de la fórmula Alq-Ar-, mientras que "arilalquilo" significa un resto monovalente de la fórmula Ar-Alq- (en las que Alq es un grupo alquilo y Ar es un grupo arilo). Además, el uso de un término, que designa un resto monovalente, cuando es apropiado un resto divalente, debería construirse de manera que designe al resto divalente y viceversa. A menos que se indique lo contrario se adoptan las definiciones convencionales de los términos control y valencias atómicas estables convencionales y se aplican en todas las fórmulas y grupos.

El término "alquilo" indica un resto hidrocarburo alifático saturado o un resto hidrocarburo alifático mono- o poli-insaturado. Los restos hidrocarburo alifático mono- y poli-insaturado contienen por lo menos un doble enlace y un triple enlace, respectivamente. "Alquilo" indica grupos alquilo tanto ramificados como lineales, cada uno de ellos está opcionalmente total o parcialmente halogenado. Los ejemplos de "alquilo" incluyen a los grupos alquilo que son grupos alquilo de cadena lineal y contienen de uno a ocho átomos de carbono y los alquilo grupos ramificados que contienen de tres a ocho átomos de carbono. Otros ejemplos incluyen a los grupos alquilo que son grupos alquilo de cadena lineal y contienen de uno a seis átomos de carbono y los grupos alquilo ramificados que contienen de tres a seis átomos de carbono. Este término se ejemplifica con grupos tales como el metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (tert-butilo) y similares. Puede abreviarse con "Alq". Se da por supuesto que cualquier término combinado que emplee un prefijo "Alq" o "alquilo" indica restos similares a los descritos antes con la definición de "alquilo". Por ejemplo, términos como "alcoxi" y "alquitio" indican grupos alquilo unidos a un segundo grupo mediante un átomo de oxígeno y un átomo de azufre respectivamente. "Alcanoílo" indica un grupo alquilo unido a un grupo carbonilo (C=O).

El término "alquenilo" significa un resto hidrocarburo alifático monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Este término se ejemplifica con grupos tales como el etenilo, propenilo, n-butenilo, isobutenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexilbutenilo, decenilo y similares.

Los términos "alquilcarbonilo" o "alcanoílo" significa un resto monovalente de la fórmula Alq-C(O)-, en el que Alq es alquilo.

Los términos "arilcarbonilo" o "aroílo" significan un resto monovalente de la fórmula Ar-C(O)-, en la que Ar es arilo.

Los términos "alcoxicarbonilo" significa un resto monovalente de la fórmula Alq-O-C(O)-, en la que Alq es alquilo. Los grupos alcoxicarbonilo ilustrativos incluyen al metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tert-butiloxicarbonilo y similares.

El término "ariloxicarbonilo" significa un resto monovalente de la fórmula Ar-O-C(O)-, en la que Ar es arilo.

Los términos "alquilcarboniloxi" o "alcanoiloxi" significan un resto monovalente de la fórmula Alq-C(O)O-, en la que Alq es alquilo.

Los términos "arilcarboniloxi" o "aroiloxi" significan un resto monovalente de la fórmula Ar-C(O)O-, en la que Ar es arilo.

Los términos "alquilcarbonilamino" o "alcanoilamino" significan un resto monovalente de la fórmula Alq-C(O)NH-, en la que Alq es alquilo. Los grupos alquilcarbonilamino ilustrativos incluyen al acetamido (CH_{3}C(O)NH-).

Los términos "arilcarbonilamino" o "aroilamino" significan un resto monovalente de la fórmula Ar-C(O)NH-, en la que Ar es arilo. Los grupos arilcarbonilamino ilustrativos incluyen al benzoilamino (fenil-C(O)NH-).

Los términos "alcoxicarbonilamino" y "ariloxicarbonilamino" indican, respectivamente, restos monovalentes de las fórmulas Alq-OC(O)NH- y Ar-OC(O)NH-, en las que Alq es alquilo y Ar es arilo.

Los términos "alquilcarbamoiloxi" y "arilcarbamoiloxi" indican, respectivamente, restos monovalentes de las fórmulas Alq-NHC(O)O- y Ar-NHC(O)O-, en las que Alq es alquilo y Ar es arilo.

Los términos "alquilsulfonilamino" y "arilsulfonilamino" indican, respectivamente, restos monovalentes de las fórmulas Alq-S(O)_{2}NH- y Ar-S(O)_{2}NH-, en las que Alq es alquilo y Ar es arilo.

Los términos "alquilaminosulfonilo" y "arilaminosulfonilo" indican, respectivamente, restos monovalentes de la fórmula Alq-NHS(O)_{2}- y Ar-NHS(O)_{2}-, en las que Alq es alquilo y Ar es arilo.

El término "carbamoílo" significa un resto monovalente de la fórmula NH_{2}C(O)-.

El término "cicloalquilo" indica los análogos mono- o policíclicos de un grupo alquilo, ya definido antes, incluidos los grupos totalmente saturados y los grupos mono- o poliinsaturados. A menos que se indique lo contrario, el anillo cicloalquilo puede estar unido a cualquier átomo de carbono, que dé lugar a una estructura estable y, si está sustituido, pueda estar sustituido en cualquier carbono apropiado que dé lugar a una estructura estable. Los ejemplos de grupos cicloalquilo son los grupos cicloalquilo saturados que contienen de tres a ocho átomos de carbono, por ejemplo, de tres a seis átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo ilustrativos incluyen al ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornano, adamantilo, tetrahidronaftilo (tetralina), indanilo, 1-decalinilo, biciclo[2.2.2]octanilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo y similares.

El término "cicloalquiloxi" indica un resto monovalente de la fórmula cicloalquil-O-, es decir, un grupo cicloalquilo unido a un segundo grupo a través de un átomo de oxígeno.

El término "halógeno" o "halo" indica un resto halógeno elegido entre flúor, cloro, bromo e yodo.

Los grupos halógeno representativos de la invención son el flúor, el cloro y el bromo.

El término "arilo" indica carbociclos aromáticos, mono- o policíclicos, de 6 a 10 eslabones, por ejemplo, fenilo y naftilo. A menos que se especifique otra cosa, el anillo arilo puede estar unido a cualquier átomo de carbono que dé lugar a una estructura estable y, si está sustituido, pueda estar sustituido en cualquier átomo de carbono que dé lugar a una estructura estable. El término "arilo" incluye a los grupos arilo que opcionalmente están total o parcialmente halogenados.

El término "heterociclo" o "heterociclilo" indica un resto heterociclo monocíclico estable de 4 a 8 eslabones (pero con preferencia de 5 ó 6 eslabones) o un resto heterociclo bicíclico de 8 a 11 eslabones, que puede ser saturado o insaturado, no es aromático y puede estar opcionalmente total o parcialmente halogenado. Cada heterociclo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos elegidos con independencia entre sí entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que cada heteroátomo de azufre puede estar opcionalmente oxidado y cada heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente oxidado o cuaternizado. A menos que se especifique otra cosa, un anillo heterociclilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono apropiado, que dé lugar a una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé lugar a una estructura estable. Los ejemplos de restos "heterociclo" incluyen a restos tales como el pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, piperazinilo, indolinilo, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, azetidinilo, oxetanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamina, dihidrooxazolilo, 1,2-tiazinanil-1,1-dióxido, 1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dióxido, isotiazolidinil-1,1-dióxido e imidazolidinil-2,4-diona.

El término "heteroarilo" indica un resto heterociclo aromático monocíclico estable de 5-8 eslabones (pero con preferencia de 5 ó 6 eslabones) o bicíclico de 8-11 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente total o parcialmente halogenado. Cada heteroarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos elegidos con independencia entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que cada heteroátomo de azufre puede estar opcionalmente oxidado y cada heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente oxidado o cuaternizado. A menos que se indique otra cosa, el anillo heteroarilo puede estar unido a cualquier heteroátomo apropiado o a cualquier átomo de carbono que dé lugar a una estructura estable y, si está sustituido, puede estar sustituido en cualquier heteroátomo adecuado o átomo de carbono que dé lugar a una estructura estable. Los ejemplos de "heteroarilo" incluyen restos del tipo furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo.

A menos que se especifique otra cosa, cada arilo o heteroarilo incluye a sus derivados total o parcialmente hidrogenados. Por ejemplo, el quinolinilo puede incluir al decahidroquinolinilo y al tetrahidroquinolinilo, el naftilo puede incluir a sus derivados hidrogenados, por ejemplo el tetrahidronaftilo. Otros derivados total o parcialmente hidrogenados de los compuestos arilo y heteroarilo aquí descritos resultarán evidentes para los expertos en química orgánica.

Los términos "heterociclilo", "heteroarilo" o "arilo", cuando están asociados a otro grupo, a menos que se especifique lo contrario, tendrán los significados que se han definido antes.

En todos los grupos alquilo o cadenas carbonadas, en las que uno o más átomos de carbono o grupos metileno se han reemplazado por heteroátomos: O, S o N, se da por supuesto que si N no se indica como sustituido, entonces es NH. Se da por supuesto que los heteroátomos pueden reemplazar cualquier átomo de carbono terminal o cualquier átomo de carbono interno, o ambos, dentro de una cadena carbonada ramificada o lineal. Tales grupos alquilo pueden estar además sustituidos del modo aquí indicado por varios grupos, por ejemplo el oxo, para dar lugar a definiciones que incluyen, pero no se limitan a las siguientes: alquilo, alquileno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquiltioalquilo, alquiltiosulfona-alquilo, alquiltiosulfonilalquilo, aminoalquilo, alquilamino, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o di-alquilamido-alquilo C1-5. Por ejemplo, un grupo alquilo C1-5 en el que un átomo de carbono se ha reemplazado por un átomo de nitrógeno y que está además sustituido por un oxo (=O), puede dar lugar a restos de de la fórmula: CH_{3}-NH-C(O)-CH_{2}CH_{2}- o CH_{3}-C(O)-NH-CH_{2}CH_{2}-, etc. Si dichos grupos alquilo están además sustituidos, el sustituyente puede reemplazar a cualquier átomo de hidrógeno que esté presente en cualquiera de los átomos de carbono o nitrógeno de dicho grupo.

Tal como se emplea en las páginas anteriores y siguientes de esta solicitud, "nitrógeno" y "azufre" incluyen a las formas oxidadas del nitrógeno y del azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico, incluidas las especies protonadas y las formas de sal de amonio cuaternario.

El término "compuestos de la invención" y las expresiones equivalentes abarcan a los compuestos de la fórmula (I) aquí descrita, incluidos los tautómeros, las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos y los hidratos de los mismos, en el supuesto de que el contexto lo permita. En general y con preferencia, los compuestos de la invención y las fórmulas que designan a los compuestos de la invención se da por supuesto que incluyen a los compuestos estables de los mismos y excluyen a los compuestos inestables, incluso en el caso en el que un compuesto inestable pudiera considerarse como incluido literalmente dentro de la fórmula del compuesto. De igual manera, en relación a los compuestos intermedios, tanto los reivindicados por sí mismos como los que no lo son, se da por supuesto que abarcan también a sus sales e solvatos, cuando el contexto lo permita. Por razones de claridad, en los casos particulares, en los que el contexto lo permitan, algunas veces se indican en el texto, pero estos casos son meramente ilustrativos y no se pretende excluir los demás casos, cuando el contexto lo permita.

Los términos "opcional" y "opcionalmente" significan que el acontecimiento o circunstancia descrito a continuación puede ocurrir o no y que la descripción incluye los casos, en los que el acontecimiento o circunstancia ocurre y aquellos en los que no ocurre. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el resto arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto a los restos arilo sustituido como a los restos arilo que no llevan sustituyente.

Los términos "compuesto estable" o "estructura estable" significan un compuesto que es lo suficientemente robusto para resistir el aislamiento en un grado útil de la pureza en una mezcla reaccionante o una formación de un agente terapéutico o diagnóstico eficaz. Por ejemplo, un compuesto que tenga una "valencia flotante" o es un "carbanión" no es un compuesto contemplado por la invención.

El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos de un átomo de un grupo o de un resto, tanto si se designa explícitamente como no, se reemplaza por una selección del grupo indicado de sustituyentes, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo y de que la sustitución se traduzca en la formación de un compuesto estable. Si un enlace con un sustituyente se representa cruzando el enlace que conecta dos átomos de un anillo, entonces, tal sustituyente puede estar unido a cualquiera de los átomos de dicho anillo. Cuando se menciona una sustituyente sin indicar el átomo, a través del cual el sustituyente se une al resto del compuesto, entonces tal sustituyente puede estar unido mediante cualquier átomo de dicho sustituyente. Por ejemplo, cuando el sustituyente es piperazinilo, piperidinilo o tetrazolilo, a menos que se especifique otra cosa, tal grupo piperazinilo, piperidinilo o tetrazolilo puede estar unido al resto del compuesto de la invención a través de cualquier átomo de dichos grupos piperazinilo, piperidinilo o tetrazolilo. En general, cuando un sustituyente o grupo aparece más de una vez en cualquier constituyente o compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en otros casos de aparición. Por ejemplo, si un grupo aparece sustituido de 0 a 2 veces por un resto R, entonces tal grupo estará sustituido como máximo por dos grupos R y en cada aparición R se elegirá con independencia entre la lista definida de posibles R. Sin embargo, tales combinaciones de sustituyentes y/o variables, son permisibles solamente si dichas dan lugar a compuestos estables.

El rendimiento de cada una de las reacciones químicas aquí descritas se expresa en forma de porcentaje, referido al rendimiento teórico.

El término "sal" significa una forma iónica del compuesto original o el producto de la reacción entre el compuesto original y un ácido o una base adecuados, para formar la sal de ácido o la sal de base del compuesto original. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse por métodos químicos convencionales a partir de los compuestos originales que contengan un resto básico o ácido. En general, las sales se obtienen por reacción de la base o ácido libre del compuesto original con cantidades estequiométrica o con un exceso del ácido inorgánico u orgánico o de la base para formar la sal deseada, en un disolvente idóneo o en combinaciones de diversos disolventes.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa la sal de un compuesto de la invención que, dentro del alcance del sano criterio médico, es idónea para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos o de animales inferiores, sin que surjan de forma inconveniente toxicidad, irritación, respuestas alérgica ni similares, proporcionada una relación razonable de beneficio-riesgo, en general soluble o dispersable en agua o en aceite, y eficaz para el uso pretendido. El término incluye las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Dado que los compuestos de la presente invención son útiles tanto en la forma de base libre como en la forma de sal, en la práctica el uso de la forma de sal predomina sobre el uso de la forma de base. Se encontrarán listas de formas de sales idóneas p.ej. en S.M. Birge y col., J. Pharm. Sci. 66, pp. 1-19, 1977.

El término "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no son molestas en sentido biológico ni en ningún otro sentido y se forman por reacción con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoracético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido alcanforsulfónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido diglucónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemisúlfico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanosulfónico (ácido isetiónico), ácido láctico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido mesitilenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido undecanoico y similares.

El término "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son molestas en sentido biológico ni en ningún otro sentido y que se forman por reacción con bases inorgánicas, por ejemplo el amoníaco o hidróxido, carbonato o bicarbonato amónicos o un catión metálico, por ejemplo de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares.

Son especialmente preferidas las sales amónica, potásica, sódica, cálcica y magnésica. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, incluyen a las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, los compuestos de amina cuaternaria, las aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas, las resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo la metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilenodiamina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas no tóxicas son especialmente preferidas la isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.

El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto con una o más moléculas de disolvente o un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I)) y un disolvente, por ejemplo, agua, etanol o ácido acético. Esta asociación física implica varios grados de enlace iónico y covalente, incluido el enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando se incorporan a la red cristalina del sólido una o más moléculas de disolvente. En general, los disolventes elegidos no interfieren en la actividad biológica del soluto. Los solvatos abarcan tanto a los solvatos en fase disuelta como los solvatos aislables. Los solvatos representativos incluyen a los hidratos, etanolatos, metanolatos y similares.

El término "hidrato" significa un solvato en el que la o las moléculas de disolvente son H_{2}O.

Los compuestos de la presente invención, ya descritos antes, incluyen a la base o al ácido libres de los mismos, a sus sales y solvatos y pueden incluir en su estructura a átomos de azufre oxidados y átomos de nitrógeno cuaternizados, aunque no se mencionen o no se representen explícitamente, en particular las formas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se da por supuesto que tales formas, en particular las formas farmacéuticamente aceptables, están comprendidas dentro de las reivindicaciones anexas.

C. Términos isómero y convenciones

El término "isómeros" significa compuestos que tienen el mismo número y tipo de átomos y, por tanto, el mismo peso molecular, pero difieren en lo tocante al ordenamiento y configuración de los átomos en el espacio. El término incluye a los estereoisómeros, los isómeros ópticos y los isómeros geométricos.

El término "isómero óptico" significa un isómero estable que tiene por lo menos un átomo quiral o una rotación restringida, que da lugar a planos perpendiculares disimétricos (p.ej. ciertos bifenilos, alenos y compuestos espiro) y pueden rotar el plano de la luz polarizada. Debido a los centros asimétricos y otras estructuras químicas existentes en los compuestos de la invención, que pueden dar lugar a isomería óptica, la invención contempla isómeros ópticos y mezclas de los mismos. Los compuestos de la invención y sus sales contienen átomos de carbono y por ello pueden existir en forma de estereoisómeros individuales, racematos y mezclas de enantiómeros y diastereómeros. Tales compuestos pueden obtenerse, por ejemplo en forma de mezclas racémicas. Sin embargo, si se desea, tales compuestos pueden obtenerse o aislarse en forma de isómeros ópticos puros, es decir, en forma de enantiómeros o diastereómeros individuales o en forma de mezclas enriquecidas en un estereómero. Los estereoisómeros individuales de los compuestos se obtienen por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, que contienen los centros quirales deseados o por obtención de mezclas de productos enantioméricos y posterior separación, por ejemplo la conversión en una mezcla de diastereómeros y posterior separación o recristalización, técnicas cromatográficas, el uso de agentes quirales de resolución o la separación directa de los enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida que tienen una estereoquímica peculiar son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por los métodos descritos a continuación y resolverse por métodos bien conocidos en química orgánica.

El término "enantiómeros" significa un par de isómeros ópticos, que son imágenes especulares no sobreimponibles entre sí.

El término "diastereoisómeros" significa estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí.

El término "estereoisómeros" significa compuestos que tienen la misma fórmula molecular y grupos funcionales, pero difieren en el ordenamiento de los grupos en el espacio. El término incluye a los enantiómeros y diastereómeros.

El término "mezcla racémica" o "racemato" significa una mezcla que contiene partes iguales de los enantiómeros individuales.

El término "mezcla no racémica" significa una mezcla que contiene partes desiguales de los enantiómeros individuales.

El término "isómero geométrico" significa un isómero estable, que resulta de la libertad restringida de rotación alrededor de los dobles enlaces (p.ej., el cis-2-buteno y el trans-2-buteno) o en una estructura cíclica (p.ej., cis-1,3-diclorociclobutano y trans-1,3-diclorociclobutano). Debido a que los dobles enlaces carbono-carbono (olefínicos), dobles enlaces C=N, estructuras cíclicas y similares pueden estar presentes en los compuestos de la invención, la invención contempla cada uno de los diversos isómeros geométricos estables y mezclas de los mismos que resultante del ordenamiento de los sustituyentes alrededor de estos dobles enlaces y en estas estructuras cíclicas. Los sustituyentes y los isómeros se designan utilizando la convención cis/trans o empleando el sistema E (trans) o Z (cis), en el que el término "E" significa sustituyentes de orden superior situados en lados opuestos del doble enlace y el término "Z" significa sustituyentes de orden superior situados en el mismo lado del doble enlace. Una discusión a fondo de la isomería E y Z se puede encontrar en J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4ª ed., John Wiley & Sons, 1992. Diversos de los ejemplos siguientes presentan isómeros individuales E, diversos isómeros Z y mezclas de isómeros E/Z. La determinación de los isómeros E y Z puede hacerse por métodos analíticos, tales como la cristalografía de rayos X, la RMN-H^{1} y la RMN-C^{13}.

Algunos de los compuestos de la invención pueden existir en más de una forma tautómera. Tal como se ha mencionado antes, los compuestos de la invención incluyen a todos los tautómeros.

En general se consideran incluidas todas las formas tautómeras e isómeras y sus mezclas, tanto de isómeros geométricos individuales como de isómeros ópticos o las mezclas racémicas y no racémicas, de una estructura o compuesto específicos, a menos que la estereoquímica específica o la forma isomérica se indiquen específicamente en el nombre o la estructura del compuesto.

D. Administración farmacéutica, términos de tratamiento y convenciones

El término "paciente" incluye tanto a los mamíferos humanos como a los no humanos.

El término "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la invención, que, en el contexto en el que se administra o utiliza, es suficiente para lograr el efecto o resultado deseados.

Los términos "cantidad farmacéuticamente eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" significan una cantidad de un compuesto según la invención que, cuando se administra a un paciente que lo necesita, es suficiente para realizar el tratamiento de estados patológicos, condiciones o trastornos, para los que los compuestos tienen utilidad. Tal cantidad será suficiente para generar la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o paciente, prevista por un investigador o un facultativo clínico. La cantidad de un compuesto según la invención que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz variará en función de factores tales como el compuesto y su actividad biológica, la composición empleada para la administración, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, el tipo de estado patológico o el trastorno a tratar y su severidad, los fármacos empleados en combinación con o de modo simultáneo con los compuestos de la invención y la edad, el peso corporal y el estado general de salud, el sexo y la dieta del paciente. Tal cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse mediante procedimientos rutinarios que los conocen bien, tomando en consideración sus propios conocimientos, la técnica anterior y esta solicitud.

El término "enfermedad mediada por la cisteína-proteasa" significa una enfermedad, en la que la actividad de la cisteína-proteasa contribuye a la patología y/o a la sintomatología de la enfermedad. De igual manera, "enfermedad mediada por la catepsina S [o K]" significa una enfermedad, en la que la actividad de la catepsina S [o K] contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.

Los términos "tratar" o "tratamiento" significan el tratamiento de un estado patológico de un paciente e incluye:

(i) impedir la aparición del estado patológico en un paciente, en particular, cuando tal paciente está predispuesto al estado patológico, pero todavía no se le ha diagnosticado que lo padece;

(ii) inhibir o mejorar el estado patológico, es decir, interrumpir o retrasar su desarrollo, por ejemplo inhibir o mejorar los síntomas patológicos del estado patológico; o

(iii) aliviar el estado patológico, es decir, lograr la regresión o la curación del estado patológico.

Formas de ejecución de la invención

En el aspecto genérico más amplio, la invención proporciona nuevos compuestos de la fórmula (I):

2

en la que:

R_{1}

es hidrógeno, un resto alquilo C1-10 saturado o insaturado, en el que uno o más átomos de C están opcionalmente sustituidos por O, NH, S(O), S(O)_{2} o S y en el que dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con independencia por uno o más: grupos oxo, -NH_{2}, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, alcoxi C1-10, ariloxi, alcanoílo C1-10, aroílo, (alcoxi C1-10)-carbonilo, ariloxicarbonilo, alcanoiloxi C1-10 o aroiloxi, o

R_{1}

es (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolinilo, (cicloalquil C3-8)-sulfonil-alquilo C1-5, arilsulfonil-alquilo C1-5, ariloxi-alquilo C1-5, alcanoílo C1-10, aroílo, (alcoxi C1-10)-carbonilo, aril-(alcoxi C1-5)-carbonilo o ariloxicarbonilo, o

R_{1}

es carbamoílo, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o di-sustituido con independencia por alquilo C1-10, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo;

cada R_{1} puede estar además opcionalmente sustituido con independencia por uno o más R_{a};

R_{a}

es un resto alquilo C1-10 saturado o insaturado, en el que uno o más átomos de C están opcionalmente sustituidos por O, NH, S(O), S(O)_{2} o S y en el que dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con independencia por uno o dos grupos oxo o uno o más: -NH_{2}, alquilo C1-10, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o

R_{a}

es alcoxi C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; alcanoílo C1-10, aroílo, alcanoiloxi C1-10, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-10)-carbonilo, aril-(alcoxi C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo o aroiloxi; o

R_{a}

es carbamoílo, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-10, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o

R_{a}

es ureido, en el que cualquier átomo de nitrógeno puede estar sustituido con independencia por alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o

R_{a}

es amino, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo;

en el que R_{a} puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más R_{b};

R_{b}

es cicloalquilo C3-8, tolilsulfonilo, alcoxi C1-5, arilo, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino; o

R_{b}

es arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o

R_{b}

es amino, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o

R_{b}

es un grupo alquilo C1-10 saturado o insaturado, en el que uno o más átomos de C se han reemplazado opcionalmente por O, NH, S(O), S(O)_{2} o S y dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con independencia por uno o dos grupos oxo, o uno o más: -NH_{2}, alquilo C1-10 (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo;

R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} con independencia entre sí son hidrógeno o un grupo alquilo C1-5;

R_{2} y R_{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos y/o R_{5} y R_{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman opcionalmente y con independencia entre sí un cicloalquilo no aromático de 3-6 eslabones;

R_{4}

es hidrógeno, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-8, aril-alquilo C1-10, arilo o un grupo alquilo C1-10, en el que uno o más átomos de C están opcionalmente reemplazados por O, NH, C(=O)-, S, S(O) o S(O)_{2}; en el que R_{4} está opcionalmente sustituido por uno o más R_{e}; o R_{4} es R_{e};

R_{e}

es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, indanilo, indenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; alcoxi C1-10, ariloxi, alcanoílo C1-10, aroílo, (alcoxi C1-10)-carbonilo, ariloxicarbonilo, C1-10 alcanoiloxi o aroiloxi; o

R_{e}

es carbamoílo, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-10, arilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o

R_{e}

es alcanoilamino C1-10, aroilamino, alquiltio C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, ariltio, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno puede estar sustituido con independencia por alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o

R_{e}

es (alcoxi C1-10)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-10)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-10)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-10)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o

R_{e}

es amino, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, amidino o guanidino;

cada Re puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más R_{f},

R_{f}

es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, aril-alquilo C1-4, alcoxi C1-5, ariloxi, aril-alcoxi C1-5, aroílo, halógeno, hidroxi, oxo o ciano;

Q

es R_{g}, C(O)R_{g}, S(O)R_{g} o S(O)_{2}R_{g};

en los que R_{g} es alquenilo C2-10, alcoxi C1-10, ariloxi, cicloalquilo C3-8, arilo, aril-alquilo C1-10, alquilo C1-10, en los que uno o más átomos de C se han reemplazado opcionalmente por O, NH, C(=O)-, S, S(O) o S(O)_{2}; indenilo, indanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, tetrahidronaftilo, (alquil C1-10)-sulfonil-alquilo C1-10, (cicloalquil C3-8)-sulfonil-alquilo C1-10, arilsulfonil-alquilo C1-10, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, perhidroazepinilo, perhidrodiazepinilo, indolinilo, isoindolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, triazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, indazolilo, isoindazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, quinoxalinilo, o amino;

en los que R_{g} está opcionalmente sustituido por uno o más R_{h};

R_{h}

es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, perhidroazepinilo, perhidrodiazepinilo, indolinilo, isoindolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, triazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, indazolilo, isoindazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-10, alcanoílo C1-10, alcanoiloxi C1-10, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-10)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo o cubanilo, o

R_{h}

es carbamoílo en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, perhidroazepinilo, perhidrodiazepinilo, indolinilo, isoindolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, triazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, indazolilo, isoindazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, o quinoxalinilo, o

R_{h}

es alcanoilamino C1-10, aroilamino, alquiltio C1-10, ariltio, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, o

R_{h}

es ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno puede estar sustituido con independencia por alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, isoindolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, perhidroazepinilo, perhidrodiazepinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, triazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, indazolilo, isoindazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo o quinoxalinilo; o

R_{h}

es (alcoxi C1-10)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-10)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-10)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-10)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, isoindolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperazinilcarbonilo, perhidroazepinilo, perhidrodiazepinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, triazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, indazolilo, isoindazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, quinoxalinilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino,

R_{h}

puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más R_{i};

R_{i}

es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, aril-alquilo C1-10, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-10, alcoxi C1-10, (alcoxi C1-10)-carbonilo, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino;

o las sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos;

con la condición de que, cuando R_{1} es hidrógeno o alquilo C1-10, y R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-5 y R_{4} es hidrógeno o alquilo C1-10, entonces Q no sea alquilo C1-10 ni (alcoxi C1-10)-carbonilo.

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Otra forma de ejecución de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I), recién descrita, y en la que:

R_{1}

es hidrógeno, un grupo alquilo C1-7 saturado o insaturado, en el que uno o más átomos de C están opcionalmente reemplazados por O, NH, S(O), S(O)_{2} o S y en el que dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con independencia por uno o más: grupos oxo, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o

R_{1}

es (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, (alquil C1-7)-tio-alquilo C1-7, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, arilsulfonil-alquilo C1-5, ariloxi-alquilo C1-5, alcanoílo C1-7, aroílo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, indolinilo, carbamoílo, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo o isoquinolilo;

cada R_{1} puede estar opcionalmente sustituido con independencia por uno o más R_{a};

R_{a}

es un resto alquilo C1-7 saturado o insaturado, en el que uno o más átomos de C se han reemplazado opcionalmente por O, S(O), S(O)_{2} o S y en el que dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con independencia por uno o dos grupos oxo, o uno o más: -NH_{2}, alquilo C_{1-4}, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o

R_{a}

es un alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alquilo C1-7, (alquil C1-7)-tio-alquilo C1-7, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, alcanoílo C1-7, aroílo, alcanoiloxi C1-7, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-7)-carbonilo, aril-(alcoxi C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o

R_{a}

es ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno puede estar sustituido con independencia por C1-7 alquilo, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo o isoquinolilo, o

R_{a}

es amino, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo,

en el que R_{a} puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más R_{b};

R_{b}

es cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-5, arilo, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino; o

R_{b}

es arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o

R_{b}

es amino en el que el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o

R_{b}

es un resto alquilo C1-7 saturado o insaturado, en el que uno o más átomos de C se han reemplazado opcionalmente por O, S(O), S(O)_{2} o S y en el que dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con independencia por uno o dos grupos oxo, o uno o más: -NH_{2}, alquilo C_{1-4}, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo;

R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} son con independencia hidrógeno o un resto alquilo C1-5;

R_{2} y R_{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos, y/o R_{5} y R_{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente y con independencia entre sí un cicloalquilo no aromático de 3-6 eslabones;

R_{4}

es hidrógeno, alquenilo C2-5, cicloalquilo C3-7, aril-alquilo C1-3, arilo o un resto alquilo C1-6, en el que uno o dos átomos de C están opcionalmente reemplazados por O, -C(=O)-, S, S(O) o S(O)_{2};

en el que R_{4} está opcionalmente sustituido por uno o más R_{e}; o

R_{4} es R_{e};

\global\parskip0.970000\baselineskip

R_{e}

es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-7, arilo, indanilo, indenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, o isoquinolinilo, alcoxi C1-5, ariloxi, alcanoílo C1-5, aroílo, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, alcanoiloxi C1-5, aroiloxi, carbamoílo, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, o

R_{e}

es alcanoilamino C1-5, aroilamino, alquiltio C1-5, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, ariltio, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, en el que cualquier átomo de nitrógeno puede estar sustituido con independencia por alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, o

R_{e}

es (alcoxi C1-5)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-5)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-5)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, o

R_{e}

es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, amidino o guanidino;

cada R_{e} puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más R_{f};

R_{f}

es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, aril-alquilo C1-4, alcoxi C1-5, ariloxi, aril-alcoxi C1-5, aroílo, halógeno, hidroxi, oxo o ciano;

Q

es R_{g}, C(O)R_{g}, S(O)R_{g} o S(O)_{2}R_{g};

en el que R_{g} es alquilo C1-5 en el que uno o más átomos de C están opcionalmente reemplazados por O o NH, alcoxi C1-5, ariloxi, cicloalquilo C3-7, fenilo, bencilo, naftilo, tetrahidronaftilo, (alquil C1-5)-sulfonil-alquilo C1-5, (cicloalquil C3-7)-sulfonil-alquilo C1-5, arilsulfonil-alquilo C1-5, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolilo, quinoxalinilo o benzoxazolilo, o amino;

en el que R_{g} está opcionalmente sustituido por uno o más R_{h};

R_{h}

es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzodioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo o tetrahidroisoquinolilo, alcoxi C1-5, alcanoílo C1-5, alcanoiloxi C1-5, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-6, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, o

R_{h}

es alcanoilamino C1-5, aroilamino, alquiltio C1-5, ariltio, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, o

R_{h}

es ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno puede estar sustituido con independencia por alquilo, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, o

R_{h}

es (alcoxi C1-5)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-5)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-5)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperazinilcarbonilo, indolinilo, isoindolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino,

\global\parskip1.000000\baselineskip

R_{h}

puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más R_{i};

R_{i}

es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, aril-alquilo C1-5, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, alcoxi C1-5, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino; en los que uno o más átomos de nitrógeno de amino de los grupos amidino o guanidino del compuesto de la fórmula I pueden estar opcionalmente sustituidos por alquilo C1-3, fenil-alquilo C1-3 o alcoxi C1-3;

o las sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

Otra forma de ejecución de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) recién descritos, en los que:

R_{1}

es hidrógeno, un resto alquilo C1-6 saturado o insaturado, en el que uno o más átomos de C están opcionalmente reemplazados por O, NH, S, S(O) o S(O)_{2} y en el que dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con independencia por uno o más: grupos oxo, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o indolilo; o

R_{1}

es (alcoxi C1-6- alquilo C1-6, (alquil C1-6-tio-alquilo C1-6, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-6, arilo, arilsulfonilo, arilsulfonil-alquilo C1-6, heteroarilsulfonilo, ariloxi-alquilo C1-6, alcanoílo C1-6, aroílo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, carbamoílo, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-6 o arilo;

cada R_{1} puede estar opcionalmente sustituido con independencia por uno o más R_{a};

R_{a}

es un resto alquilo C1-6 saturado o insaturado, en el que uno o más átomos de C se han reemplazado opcionalmente por O, S, S(O) o S(O)_{2} y en el que dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con independencia por uno o dos grupos oxo, o uno o más: -NH_{2}, alquilo C_{1-4} o arilo; o

R_{a}

es a alcoxi C1-6, (alcoxi C1-6)-alquilo C1-6, (alquil C1-6)-tio-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxi C3-6, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, indolilo, alcanoílo C1-6, aroílo, alcanoiloxi C1-6, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-6)-carbonilo, aril(alcoxi C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo, en el que el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente mono- o disustituido con independencia por C1-6 alquilo, o arilo; o

R_{a}

es ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno puede estar sustituido con independencia por alquilo C1-6 o arilo, o

R_{a}

es amino, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por C1-6 alquilo, o arilo,

en el que R_{a} puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más R_{b};

R_{b}

es cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-5, arilo, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida; o

R_{b}

es amino en el que el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-6 o arilo; o

R_{b}

es un resto alquilo C1-6 saturado o insaturado, en el que uno o dos átomos de C están opcionalmente reemplazados por O o S y en el que dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con independencia por uno o dos grupos oxo, o uno o más: -NH_{2}, alquilo C_{1-4} o arilo;

R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} son con independencia hidrógeno o un resto alquilo C1-4;

R_{2} y R_{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos, y/o R_{5} y R_{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente y con independencia entre sí un cicloalquilo no aromático de 3-6 esla-
bones;

R_{4}

es hidrógeno, alquenilo C2-5, cicloalquilo C3-6, aril-alquilo C1-3, arilo o un resto alquilo C1-6, en el que uno o dos átomos de C están opcionalmente reemplazados por O, S o S(O)_{2};

en el que R_{4} está opcionalmente sustituido por uno o más R_{e}; o

R_{4} es R_{e};

R_{e}

es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, indanilo, indenilo, piridinilo, indolilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, alcoxi C1-5, ariloxi, alcanoílo C1-5, aroílo, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, alcanoiloxi C1-5, aroiloxi, carbamoílo, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-5 o arilo, o

R_{e}

es alcanoilamino C1-5, aroilamino, alquiltio C1-5, ariltio, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, en el que cualquier átomo de nitrógeno puede estar sustituido con independencia por alquilo C1-5 o arilo, o

R_{e}

es (alcoxi C1-5)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-5)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-5)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-5 o arilo, o

R_{e}

es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, amidino o guanidino;

cada R_{e} puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más R_{f};

R_{f}

es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, aril-alquilo C1-4, alcoxi C1-5, ariloxi, aril-alcoxi C1-5, aroílo, halógeno, hidroxi, oxo o ciano;

Q

es R_{g}, C(O)R_{g}, S(O)R_{g} o S(O)_{2}R_{g};

en el que R_{g} es alquilo C1-5, en el que uno o más átomos de C están opcionalmente reemplazados por O o NH, alcoxi C1-5, ariloxi, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo, naftilo, tetrahidronaftilo, (alquil C1-5)-sulfonil-alquilo C1-5, (cicloalquilo C3-6)-sulfonil-alquilo C1-5, arilsulfonil-alquilo C1-5, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, isoindolinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolilo, pirazinilo o quinoxalinilo, o amino;

en el que R_{g} está opcionalmente sustituido por uno o más R_{h};

R_{h}

es alquilo C1-5 cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piridinilo, isoindolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolilo o benzodioxolilo, alcoxi C1-5, alcanoílo C1-5, alcanoiloxi C1-5, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-6 o arilo, o

R_{h}

es alcanoilamino C1-5, aroilamino, alquiltio C1-5, ariltio, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, o

R_{h}

es ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno puede estar sustituido con independencia por alquilo o arilo, o

R_{h}

es (alcoxi C1-5)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-5)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-5)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo, arilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo o piperazinilcarbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino,

R_{h}

puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más R_{i};

R_{i}

es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, aril-alquilo C1-5, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, alcoxi C1-5, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino; en los que uno o más átomos de nitrógeno de amino de los grupos amidino o guanidino del compuesto de la fórmula I pueden estar opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3};

o las sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

Otra forma de ejecución de la invención se refiere al compuesto de la fórmula (I) recién descrita, en la que:

R_{1}

es hidrógeno, un resto alquilo C1-6 saturado o insaturado, en el que uno o dos átomos de C están opcionalmente reemplazados por O, NH, S(O), S(O)_{2} o S y en el que dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con independencia de una a tres veces por: grupos oxo, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piridinilo o indolilo; o

\global\parskip0.950000\baselineskip

R_{1}

es (alquil C1-6)-tio-alquilo C1-6, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, fenilsulfonilo, piridinilsulfonilo, feniloxi-alquilo C1-6, alcanoílo C1-6 o piperidinilo;

cada R_{1} puede estar opcionalmente sustituido con independencia por uno o más R_{a};

R_{a}

es un resto alquilo C1-6 saturado o insaturado, en el que uno o dos átomos de C están opcionalmente reemplazados por O o S; o

R_{a}

es un alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, indolilo o piridinilo;

en el que Ra puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más R_{b};

R_{b}

es cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-5, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida; o

R_{b}

es fenilo, bencilo o naftilo; o

R_{b}

es amino en el que el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente mono- o disustituido con independencia por C1-6 alquilo, fenilo o naftilo; o

R_{b}

es un resto alquilo C1-6 saturado o insaturado en el que uno o dos átomos de C están opcionalmente reemplazados por O o S y en el que dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con independencia por uno o dos grupos oxo;

R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} son con independencia hidrógeno o un resto alquilo C1-5;

R_{2} y R_{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos, y/o R_{5} y R_{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente y con independencia entre sí un cicloalquilo no aromático de 3-6 eslabones;

R_{4}

es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, fenil-alquilo C1-3, naftil-alquilo C1-3, fenilo, naftilo, piridilo o un resto alquilo C1-6, en el que uno o dos átomos de C están opcionalmente reemplazados por O, S o S(O)_{2};

en el que R_{4} está opcionalmente sustituido por uno o más R_{e};

R_{e}

es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, indanilo o indolilo, o

R_{e}

es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, amidino o guanidino;

cada R_{e} puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más R_{f};

R_{f}

es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-5, halógeno, hidroxi, oxo o ciano;

Q

es R_{g}, C(O)R_{g} o S(O)_{2}R_{g};

en el que R_{g} es alquilo C1-5, en el que uno o más átomos de C están opcionalmente reemplazados por O o NH, alcoxi C1-5, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoindolinilo, tetrahidroisoquinolilo, pirazinilo, quinoxalinilo o amino;

en el que R_{g} está opcionalmente sustituido por uno o más R_{h};

R_{h}

es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo o benzodioxolilo, o alcoxi C1-5, o

R_{h}

es alquiltio C1-5, o

R_{h}

es amino en el que el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente mono- o disustituido con independencia por alquilo, fenilo, naftilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo o piperazinilcarbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino,

R_{h}

puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más R_{i};

R_{i}

es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, aril-alquilo C1-5, morfolinilo, tiomorfolinilo, alcoxi C1-5, (alcoxi C1-5)-carbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino; en los que uno o más átomos de nitrógeno de amino de los grupos amidino o guanidino del compuesto de la fórmula I pueden estar opcionalmente sustituidos por alquilo C1-3, fenil-alquilo C_{0-3} o alcoxi C1-3;

o las sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\global\parskip1.000000\baselineskip

Otra forma de ejecución adicional de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) recién descrita, en la que:

R_{1}

es hidrógeno, un resto alquilo C1-6 saturado, en el que un átomo de C está opcionalmente reemplazado por O, S, S(O), S(O)_{2} o NH y en el que dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con independencia por uno o dos: grupos oxo, fenilo, naftilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo o indolilo; o

R_{1}

es (alquil C1-3)-tio-alquilo C1-3, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido, ciclohexilo, fenilo, fenilsulfonilo, piridinilsulfonilo, feniloxi-alquilo C1-4, alcanoílo C1-6 o piperidinilo;

cada R_{1} puede estar además opcionalmente sustituido con independencia por uno o dos R_{a};

R_{a}

es un resto alquilo C1-6 saturado; o

R_{a}

es un alcoxi C1-6, ciclohexilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, indolilo, piperazinilo, piridinilo o tetrahidropiranilo;

en el que R_{a} puede estar además opcionalmente sustituido por uno o dos R_{b};

R_{b}

es cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo, alcoxi C1-5, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida; o

R_{b}

es un resto alquilo C1-6 saturado o insaturado, o es un resto (alcoxi C1-4)-carbonilo;

R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} son independencia hidrógeno o un resto alquilo C1-5;

R_{2} y R_{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos, y/o R_{5} y R_{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente y con independencia entre sí un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;

R_{4}

es hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenil-alquilo C1-3, naftil-alquilo C1-3, fenilo, naftilo, piridinilo o un resto alquilo C1-6 en el que un átomo de C puede estar opcionalmente reemplazado por S(O)_{2};

en el que R_{4} está opcionalmente sustituido por uno o más R_{e};

R_{e}

es alquilo C1-3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo o indolilo, o

R_{e}

es hidroxi, halógeno, oxo, carboxi o ciano;

Q

es R_{g}, C(O)R_{g} o S(O)_{2}R_{g};

en los que R_{g} es alquilo C1-5 en el que uno o más átomos de C están opcionalmente reemplazados por O o NH, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolinilo, tetrahidroisoquinolilo, pirazinilo o quinoxalinilo o amino;

en los que R_{g} está opcionalmente sustituido por uno o más R_{h};

R_{h}

es alquilo C1-5, alcoxi C1-5, halógeno, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridinilo, isoquinolinilo, isoindolinilo, tetrahidroisoquinolilo benzodioxolilo, piperidinilamino o piperazinilcarbonilamino;

R_{h}

puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más R_{i};

R_{i}

es alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, bencilo, morfolinilo, alcoxi C1-5, (alcoxi C1-5)-carbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano o nitro;

o las sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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En otra forma de ejecución adicional, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) recién descrita, en la que:

R_{1}

es hidrógeno, alquilo C1-6, alcanoílo C1-6, fenilsulfonilo o piridilsulfonilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por ciclohexilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, indolilo, piperazinilo, piridinilo, tetrahidropiranilo o naftilo, o

R_{1}

es benciloxi-alquilo C1-3 o benciloxi-alcanoílo C1-3;

R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-3;

R_{2} y R_{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos, y/o R_{5} y R_{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente y con independencia entre sí un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;

R_{4}

es hidrógeno, un resto alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, ciclopropil-alquilo C1-6, ciclohexil-alquilo C1-6 o piridinilo;

Q

es C(O)R_{g};

en el que R_{g} es piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, isoindolinilo, benzofuranilo, tetrahidroisoquinolilo, fenil-(alquil C1-5)-amino o naftil-(alquil C1-5)-amino, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por alquilo C1-5, morfolinilo o morfolinil-alcoxi C1-5;

o las sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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En otra forma de ejecución, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) descrita anteriormente, en la que:

R_{1}

es alcanoílo C1-6 opcionalmente sustituido por ciclohexilo o fenilo;

R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno;

R_{4}

es un resto alquilo C1-6 saturado;

Q

es C(O)R_{g};

en el que R_{g} es morfolinilo, tetrahidroisoquinolilo o fenil-(alquil C1-3)-amino;

o las sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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A continuación se describen formas de ejecución adicionales de la presente invención referidas a las variables individuales de los compuestos de la fórmula (I).

Variable R_{1}

El compuesto de la fórmula (I), en la que :

R_{1}

es hidrógeno, un resto alquilo C1-6 saturado, en el que un átomo de C está opcionalmente reemplazado por O, S, S(O), S(O)_{2} o NH y en el que dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con independencia por uno o dos: grupos oxo, fenilo, naftilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo o indolilo; o

R_{1}

es (alquil C1-3)-tio-alquilo C1-3, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido, ciclohexilo, fenilo, fenilsulfonilo, piridinilsulfonilo, feniloxi-alquilo C1-4, alcanoílo C1-6 o piperidinilo;

cada R_{1} puede estar además opcionalmente sustituido con independencia por uno o dos R_{a};

R_{a}

es un resto alquilo C1-6 saturado; o

R_{a}

es un alcoxi C1-6, ciclohexilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o piridinilo;

en el que R_{a} puede estar además opcionalmente sustituido por uno o dos R_{b};

R_{b}

es cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo, alcoxi C1-5, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida; o

R_{b}

es un resto alquilo C1-6 saturado o insaturado, o es un resto (alcoxi C1-4)-carbonilo;

o las sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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En otra forma de ejecución más, los compuestos de la fórmula (I) en la que:

R

es hidrógeno, alquilo C1-6 o alcanoílo C1-6, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por ciclohexilo, fenilo, o naftilo, o

R_{1}

es benciloxi-alquilo C1-3 o benciloxi-alcanoílo C1-3;

o las sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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Variables R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6}

Los compuestos de la fórmula (I), en la que:

R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} son con independencia hidrógeno o un resto alquilo C1-5;

R_{2} y R_{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos, y/o R_{5} y R_{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente y con independencia entre sí un resto ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;

o las sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra forma de ejecución, los compuestos de la fórmula (I) en la que:

R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} son con independencia hidrógeno o alquilo C1-3 alquilo;

R_{2} y R_{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos, y/o R_{5} y R_{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente y con independencia entre sí a ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo grupo;

o las sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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Variable R_{4}

Los compuestos de la fórmula (I), en la que:

R_{4}

es hidrógeno, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenil-alquilo C1-3, naftil-alquilo C1-3, fenilo, naftilo, piridinilo o un resto alquilo C1-6, en el que un átomo de C está opcionalmente sustituido por S(O)_{2};

en el que R_{4} está opcionalmente sustituido por uno o más R_{e};

R_{e}

es alquilo C1-3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo o indolilo, o

R_{e}

es hidroxi, halógeno, oxo, carboxi o ciano; o

las sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra forma de ejecución, los compuestos de la fórmula (I), en la que:

R_{4}

es hidrógeno, un resto alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, ciclopropil-alquilo C1-6, ciclohexil-alquilo C1-6 o piridinilo;

o las sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

Variable Q

Los compuestos de la fórmula (I), en la que:

Q

es R_{g}, C(O)R_{g} o S(O)_{2}R_{g};

en los que R_{g} es alquilo C1-5 en el que uno o más átomos de C están opcionalmente reemplazados por O o NH, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolinilo, tetrahidroisoquinolilo, pirazinilo o quinoxalinilo, o amino;

en los que R_{g} está opcionalmente sustituido por uno o más R_{h};

R_{h}

es alquilo C1-5, alcoxi C1-5, halógeno, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridinilo, isoquinolinilo, isoindolinilo, tetrahidroisoquinolilo, benzodioxolilo, piperidinilamino o piperazinilcarbonilamino;

R_{h}

puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más R_{i};

R_{i}

es alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, bencilo, morfolinilo, alcoxi C1-5, (alcoxi C1-5)-carbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano o nitro;

o las sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra forma de ejecución, los compuestos de la fórmula (I), en la que:

Q

es C(O)R_{g};

en el que R_{g} es piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, isoindolinilo, benzofuranilo, tetrahidroisoquinolilo, fenil-alquilamino C1-5 o naftil-alquilamino C1-5, cada uno de ellos opcionalmente sustituido por alquilo C1-5, morfolinilo o morfolinil-alcoxi C1-5;

o las sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra forma de ejecución, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula genérica (Ia), que se define a continuación, en la que Q, R_{4} y R_{1} tienen los significados definidos en los grupos A, B y C, respectivamente, de la siguiente tabla I. Todas y cada una de las combinaciones de los grupos A, B y C de la tabla I dentro de las limitaciones estructurales de la fórmula (Ia), comprenden a los compuestos de la invención. Es decir, Q se elige con independencia entre los grupos de A1 a A34; R_{4} se elige con independencia entre los grupos de B1 a B26 ; y R_{1} se elige con independencia entre los grupos de C1 a C41, dentro de la tabla I. Por ejemplo, el compuesto:

\vskip1.000000\baselineskip

3

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puede representarse mediante la combinación de A6, B17 y C2.

Los compuestos de la fórmula (Ia):

\vskip1.000000\baselineskip

4

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en la que Q se elige con independencia entre los grupos de A1 a A34; R_{4} se elige con independencia entre los grupos de B1 a B26; y R_{1} se elige con independencia entre los grupos de C1 a C41; dichos grupos de A1 a A34, de B1 a B26 y de C1 a C41 son los definidos en la siguiente tabla I:

TABLA I

5

TABLA I (continuación)

6

TABLA I (continuación)

7

TABLA I (continuación)

8

TABLA I (continuación)

9

TABLA I (continuación)

10

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o las sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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A continuación se presenta una lista de los compuestos de la invención que se incluyen dentro del alcance de la anterior tabla I y de los que se postula con preferencia que poseen la actividad sobre la catepsina K o la catepsina S que se indica. La lista de los compuestos se presenta en forma de combinaciones específicas de los grupos A, B y C recogidos en la tabla I, en la que los grupos A, B y C se presentan para identificar a los grupos Q, R_{4} y R_{1}, respectivamente, en el compuesto de la anterior fórmula (Ia). Por ejemplo, la siguiente combinación específica: "A6 B4 C8" corresponde al siguiente compuesto específico:

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11

Compuestos específicos preferidos con actividad inhibidora sobre la catepsina K

12

13

14

15

16

17

18

19

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21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

o las sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables de uno cualquiera de los compuestos anteriores.

\newpage

Las formas de ejecución todavía más preferidas de los compuestos de la presente invención se refieren a los compuestos de la siguiente fórmula (Ia), de los que se postula con preferencia que tienen actividad sobre la catepsina K:

42

en la que:

R_{1} se elige entre los grupos siguientes:

43

R_{4} se elige entre los grupos siguientes:

44

y Q se elige entre los grupos siguientes:

45

o las sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos recién descritos pueden sintetizarse por los esquemas y métodos generales descritos en la sección experimental de este documento y por métodos similares, que los expertos ya conocen, sin que tengan que efectuar experimentaciones innecesarias.

Métodos generales de síntesis

La invención proporciona también procesos para la obtención de los nuevos compuestos presentes.

Los compuestos de la invención pueden obtenerse por los métodos descritos a continuación. En los esquemas siguientes, las variables R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y Q tienen los significados definidos anteriormente para los compuestos de la fórmula (I), excepto cuando se indique otra cosa. Los compuestos intermedios utilizados para la obtención de los compuestos de la invención son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse fácilmente por métodos que los expertos en química orgánica ya conocen.

46

La síntesis de los compuestos de la fórmula (I) puede llevarse a cabo por el método que se ilustra en el siguiente esquema I:

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Esquema I

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47

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Tal como se representa en el esquema I se hace reaccionar una amina que lleva un resto R_{4} con el compuesto II, en el que X es un grupo saliente idóneo, por ejemplo un halógeno, mesilato, triflato o tosilato, en un disolvente adecuado, por ejemplo THF. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base apropiada, por ejemplo trietilamina, o, como alternativa, en presencia de un exceso de R_{4}NH_{2}. Después se hace reaccionar el compuesto intermedio III con el IV, en el que X tiene el significado definido antes, en un disolvente idóneo, por ejemplo THF, opcionalmente en presencia de una base idónea, por ejemplo trietilamina, obteniéndose el compuesto V. Se hace reaccionar el compuesto intermedio V con la cianamida VIII en un disolvente idóneo, por ejemplo DMF, en presencia de una base idónea, por ejemplo t-butóxido potásico, obteniéndose el compuesto deseado de la fórmula I. El compuesto intermedio VIII puede obtenerse por reacción del R_{1}X, en el que X tiene el significado definido antes, con la cianamida (VII) en un disolvente idóneo, por ejemplo acetona, en presencia de una base idónea, por ejemplo hidróxido sódico acuoso. Los compuestos intermedios II, R_{4}NH_{2}, IV y VI son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse fácilmente por métodos descritos en la bibliografía química y que son conocidos de los expertos.

Una síntesis alternativa del compuesto intermedio III se ilustra en el siguiente esquema II:

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Esquema II

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48

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En este método se hace reaccionar una amina que lleva los sustituyentes Q, R_{5} y R_{6} (IX) con un aldehído (R'CHO) en condiciones de aminación reductora, obteniéndose un compuesto intermedio III, en el que R_{4} = R'CH_{2}. Este método es útil, pues, para obtener los compuestos intermedios de la fórmula III representados en el esquema I, en los que el grupo R_{4} se elige entre un grupo R_{4} definido anteriormente que tenga un grupo -CH_{2}- unido al átomo de nitrógeno de la estructura de la fórmula (III) y R' la porción terminal de este grupo R_{4} que está unida a dicho grupo -CH_{2}- que, a su vez, está unido al átomo de nitrógeno de la estructura de la fórmula (III).

\newpage

Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse también del modo descrito en el siguiente esquema III:

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Esquema III

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49

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En este método se hace reaccionar el compuesto intermedio III (esquema I o esquema II) con el compuesto intermedio X, en el que PG es un grupo protector idóneo, por ejemplo un grupo t-butoxicarbonilo (Boc) y el sustituyente X tiene el significado definido antes, en un disolvente idóneo, por ejemplo THF, y opcionalmente en presencia de una base idónea, por ejemplo trietilamina, o un agente de adición idóneo, por ejemplo EDC, obteniéndose el compuesto XI. Por desprotección del XI aplicando métodos estándar, que dependen del grupo PG empleado, se obtiene el compuesto XII. Por reacción del XII con bromuro de cianógeno, opcionalmente en presencia de una base idónea, por ejemplo trietilamina, se obtiene el compuesto XIII. Por reacción del XIII, en el que R_{1} lleva un grupo saliente X ya definido antes, en presencia de una base idónea, por ejemplo t-butóxido potásico, se obtiene el compuesto deseado de la fórmula I.

Con el fin de facilitar la comprensión de esta invención se describen los ejemplos siguientes. Estos ejemplos tienen la finalidad de ser formas de ejecución ilustrativas de esta invención y en modo alguno se pretende limitar con ello el alcance de la misma.

Los ejemplos que siguen son ilustrativos y, tal como los expertos en la materia podrán entender fácilmente, podrían modificarse los reactivos y las condiciones concretos si lo requieren los compuestos individuales, sin tener que efectuar experimentaciones innecesarias. Los materiales de partida empleados en el esquema que sigue son productos comerciales o compuestos que los expertos en química orgánica pueden obtener fácilmente a partir de compuestos comerciales.

Ejemplos de síntesis Ejemplo 1 N-ciano-N{[isobutil-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-carbamoil]-metil}-2-fenil-acetamida

50

Se disuelve el bromuro de bromoacetilo (6,0 ml, 68,9 mmoles) en 30 ml de éter. A la solución anterior se le añade por goteo a -78ºC la morfolina (7,0 ml, 80,3 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente en 30 min. Se separa por filtración el sólido blanco resultante y se lava con éter. Se lava el líquido filtrado con una solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml x 2). Se reúnen las fases acuosas y se extraen con éter (20 ml x 4). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose la N-bromoacetil-morfolina (3,73 g, 45%) en forma de aceite transparente.

Se disuelve la N-bromoacetil-morfolina (3,73 g, 18 mmoles) en 20 ml de THF. Se le añade la isobutilamina (5,40 ml, 54,0 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 24 h. Se eliminan con vacío el disolvente y el exceso de reactivo. Se trata el residuo con éter. Se separa por filtración el sólido resultante y se lava con éter. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose la 2-isobutilamino-1-morfolin-4-il-etanona (1,43 g, 40%) en forma de aceite transparente.

Se disuelve la 2-isobutilamino-1-morfolin-4-il-etanona (1,43 g, 7,13 mmoles) en 15 ml de THF. A esta solución se le añade a-78ºC una solución de bromuro de bromoacetilo (1,24 ml, 14,3 mmoles) en 15 ml de THF. Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 2 h. Se elimina el disolvente con vacío. Se disuelve el residuo en 30 ml de cloruro de metileno, se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, después se seca con sulfato sódico. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice eluyendo con MeOH al 2% en cloruro de metileno, obteniéndose la 2-bromo-N-isobutil-N-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-acetamida (1,37 g, 60%) en forma de aceite transparente.

Se disuelve la cianamida (5,04 g, 120 mmoles) en 40 ml de hidróxido sódico del 40%. A esta solución se le añade a 0ºC durante 1 h el cloruro de fenilacetilo (3,97 ml, 30 mmoles) en 30 ml de acetona. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h se acidifica la mezcla reaccionante con HCl concentrado hasta pH 2. Se elimina la acetona con vacío. Se extrae la suspensión resultante con cloruro de metileno (30 ml x 4). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose la N-ciano-2-fenilacetamida (3,96 g, 82%) en forma de sólido amarillo.

Se disuelve la N-ciano-2-fenilacetamida (160 mg, 1,00 mmoles) en 5 ml de DMF seca. Se le añade el t-butóxido potásico (112 mg, 1,00 mmoles). Se agita esta mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se disuelve la anterior 2-bromo-N-isobutil-N-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-acetamida (321 mg, 1,00 mmoles) en 5 ml de DMF seca y se añade a la mezcla reaccionante. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h y después se calienta a 70ºC durante 6 h. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por HPLC, obteniéndose el compuesto epigrafiado (87 mg, 22%) en forma de aceite transparente.

Ejemplo 2 Síntesis de la N-({[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etil]-isobutil-carbamoil}-metil)-N-ciano-2-fenil-acetamida

51

A una solución agitada del bromuro de bromoacetilo (0,57 ml, 6,4 mmoles) en THF (4,0 ml) se le añade a -78ºC y en atmósfera de argón la 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,0 g, 7,5 mmoles). Una vez finalizada la adición, se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Pasado este tiempo, se separan por filtración los sólidos precipitados y se lavan con EtOAc. Se reúnen los líquidos filtrados, se lavan con una solución saturada de NaHCO_{3} (2X), después una vez con salmuera. Por concentración de la fase orgánica se obtiene un aceite anaranjado, que se emplea sin más purificación.

A una solución agitada del compuesto intermedio anterior en THF (4,0 ml) se le añade a temperatura ambiente la isobutilamina (2,0 ml, 20,1 mmoles). Después de 0,5 h se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución saturada de NaHCO_{3} y EtOAc. Se separan las fases y se concentra la fase orgánica, obteniéndose el producto en bruto. Por purificación mediante cromatografía flash a través de gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-5% en EtOAc, 30 ml/min, se obtienen 0,45 g (25%) de la 1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-isobutilamino-etanona.

A una solución agitada de la 1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-isobutilamino-etanona (0,45 g, 1,8 mmoles) en THF (4,0 ml), se le añade por goteo a -78ºC en atmósfera de argón una solución de bromuro de bromoacetilo (0,32 ml, 3,6 mmoles) en 4,0 ml THF. Pasadas 3 h (la temperatura sube gradualmente hasta 10ºC) se concentra la mezcla reaccionante y se diluye el residuo restante con cloruro de metileno y una solución saturada de NaHCO_{3}. Se separan las fases, se lava la fase orgánica con salmuera y después se seca (MgSO_{4}). por filtración y concentración se obtiene el producto en bruto, que se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice (MeOH al 0-5% en cloruro de metileno, 30 ml/min), obteniéndose 0,34 g (51%) de la 2-bromo-N-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etil]-N-isobutil-acetamida.

A una solución agitada de N-ciano-2-fenil-acetamida (0,15 g, 0,9 mmoles) (ver ejemplo 1) en DMF (5,0 ml) se le añade por goteo a 0ºC y en atmósfera de argón el tert-butóxido potásico (0,9 ml de una solución 1,0 M en THF, 0,9 mmoles). Se agita la mezcla resultante a 0ºC durante 20 min, después a temperatura ambiente durante 15 min. Pasado este tiempo, se vierte a temperatura ambiente y en atmósfera de argón la solución resultante del anión por goteo sobre una solución agitada de la anterior 2-bromo-N-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etil]-N-isobutil-acetamida (0,34 g, 0,9 mmoles) en DMF (5,0 ml). Una vez finalizada la adición, se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1,5 h, después se calienta a 40ºC durante 6 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 48 h, pasado este tiempo se concentra a sequedad. Se disuelve el residuo resultante en EtOAc y se lava con ácido cítrico acuoso del 5%. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con EtOAc (2X). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran, obteniéndose el producto en bruto, que se purifica por HPLC en fase inversa (columna C18, CH_{3}CN del 20 al 100% en H_{2}O durante 20 min, con un caudal de 20 ml/min; la detección UV se efectúa a 220 nm). El tiempo de retención del producto es de 16 min. Se concentran las fracciones que contienen producto, obteniéndose 49 mg (12%) del compuesto epigrafiado.

Ejemplo 3 Síntesis de la N-{[(2,2-dimetil-propil)-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-carbamoil]-metil}-N-ciano-2-fenil-acetamida

52

A una solución agitada de la N-(tert-butoxicarbonil)glicina (3,0 g, 17,1 mmoles) en DMF (75 ml) se le añade a 0ºC y en atmósfera de argón la N,N-diisopropiletilamina (14,9 ml, 85,5 mmoles) y después el EDC (3,6 g, 18,8 mmoles) y el HOBT (2,5 g, 18,8 mmoles). Se agita la mezcla resultante durante 0,5 h, pasado este tiempo se le añade por goteo la morfolina (3,0 ml, 34,2 mmoles). Una vez finalizada la adición, se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se agita durante una noche y se concentra. Se diluye el residuo resultante con EtOAc y una solución saturada de NaHCO_{3}. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran, obteniéndose 2,3 g (55%) del (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-carbamato de tert-butilo, que se emplea sin más purificación.

A una solución agitada del anterior (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-carbamato de tert-butilo (0,44 g, 1,8 mmoles) en 1,4-dioxano (4,0 ml) se le añade a temperatura ambiente el HCl (4,0 ml de una solución 4 M en 1,4-dioxano). Después de una h se recoge por filtración el producto precipitado y se lava con EtOAc. Se seca el sólido con alto vacío, obteniéndose 0,23 g (76%) del clorhidrato de la 2-amino-1-morfolin-4-il-etanona, que se emplea sin más purifi-
cación.

A una solución agitada del anterior clorhidrato de la 2-amino-1-morfolin-4-il-etanona (0,23 g, 1,3 mmoles) en cloruro de metileno (4,0 ml) y trietilamina (0,19 ml, 1,4 mmoles) se le añaden a temperatura ambiente y atmósfera de argón tamices de 4 angstromes (10 esferillas, pulverizada en forma de polvo) y después el trimetilacetaldehído (0,35 ml, 3,3 mmoles). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche, después se le añade el triacetoxiborhidruro sódico (0,54 g, 2,6 mmoles). Pasadas 6 h se separan los sólidos por filtración y se lavan con cloruro de metileno. Se reúnen los líquidos del filtrado, se concentran y se diluye el residuo restante con EtOAc y agua. Se liofiliza la fase acuosa, obteniéndose un sólido blanco que se diluye con EtOAc. Se separan los sólidos por filtración y se lavan con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran, obteniéndose el producto en bruto, que se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 100%, después un 0,5% de NH_{4}OH y un 10% de MeOH en EtOAc, caudal = 30 ml/min. Se concentran las fracciones que contienen producto, obteniéndose 0,18 g (67%) de la 2-(2,2-dimetil-propilamino)-1-morfolin-4-il-etanona.

A una solución agitada de la anterior 2-(2,2-dimetil-propilamino)-1-morfolin-4-il-etanona (0,18 g, 0,8 mmoles) en THF (2,0 ml) se le añade por goteo a -78ºC en atmósfera de nitrógeno una solución de bromuro de bromoacetilo (0,15 ml, 1,6 mmoles) en THF (2,0 ml). Después de 3 h se concentra la mezcla reaccionante y se diluye el residuo resultante con cloruro de metileno y una solución saturada de NaHCO_{3}. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran, obteniéndose el producto en bruto. Por purificación mediante cromatografía flash a través de gel de sílice, eluyendo con EtOAc, caudal = 30 ml/min, se obtienen 0,10 g (36%) de la 2-bromo-N-(2,2-dimetil-propil)-N-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-acetamida.

A una solución agitada de N-ciano-2-fenil-acetamida (35 mg, 0,2 mmoles) (ver ejemplo 1) en DMF (1,25 ml) se le añade por goteo a 0ºC en atmósfera de nitrógeno el tert-butóxido potásico (0,22 ml de una solución 1,0 M en THF, 0,22 mmoles). Una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante durante 0,5 h. Pasado este tiempo se añade por goteo a temperatura ambiente y en atmósfera de nitrógeno la solución del anión a una solución agitada de la anterior 2-bromo-N-(2,2-dimetil-propil)-N-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-acetamida (88 mg, 0,24 mmoles) en DMF (1,25 ml). Una vez finalizada la adición, se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 0,5 h, después se calienta a 45ºC durante 15 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra a sequedad. Se disuelve el residuo restante en EtOAc y se lava con ácido cítrico (acuoso) del 5%. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con EtOAc (2X). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran, obteniéndose el producto en bruto, que se purifica por HPLC en fase inversa (columna C18, CH_{3}CN del 20 al 100% en H_{2}O durante 20 min con un caudal de 20 ml/minuto, detección UV a 220 nm). El tiempo de retención del producto es de 14,7 min. Se concentran las fracciones que contienen producto, obteniéndose 14 mg (15%) del compuesto epigrafiado.

Los siguientes compuestos se obtienen por métodos similares a los descritos en los ejemplos 1-3.

53

Métodos de uso terapéutico

Los compuestos de la invención son útiles para inhibir la actividad de las cisteína-proteasas, por ejemplo de las catepsinas S, K, F, L y B. De esta guisa, estos compuestos son útiles para bloquear procesos patológicos mediados por estas cisteína-proteasas. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar los estados patológicos mediados por las cisteína-proteasas, es decir, las enfermedades en las que la actividad de la cisteína-proteasa contribuye a la patología y/o a la sintomatología de la enfermedad. En la técnica se conocen una gran variedad de tales estados patológicos mediados por las cisteína-proteasas y han sido objeto de artículos, véase por ejemplo, las referencias citadas en la anterior sección de los "Antecedentes de la invención".

Los compuestos de esta invención bloquean eficazmente la degradación de la cadena no variable de la CLIP por acción de la catepsina S y, de este modo, inhiben la presentación de antígeno y la aparición de respuestas inmunes específicas de antígeno. El control de las respuestas inmunes específicas de antígeno es un medio atractivo de tratamiento de enfermedades autoinmunes y otras respuestas inmunes indeseables, mediadas por las células T. Se proporcionan, por tanto, métodos de tratamiento empleando los compuestos de esta invención para tales estados patológicos. Estos abarcan las enfermedades autoinmunes y otras enfermedades, en las que intervienen las respuestas inmunes inapropiadas específicas de antígeno, que incluyen, pero no se limitan a: la artritis reumatoide, el lupus sistémico eritematoso, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerante, la esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre, la psoriasis, la enfermedad de Grave, la miastenia grave, la escleroderma, la endometriosis, la glomerulonefritis, la dermatitis atópica, la diabetes mellitus dependiente de la insulina y el asma. Los compuestos de la invención pueden utilizarse también para tratar otros trastornos asociados con la proteólisis extracelular, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer y la aterosclerosis. Los compuestos de la invención pueden utilizarse además para tratar trastornos asociados con respuestas inmunes inapropiadas, respuestas inmunes mediadas por las células T, o la proteólisis extracelular mediada por la catepsina S, aparte de las incluidas en la enumeración anterior o las discutidas en la sección de los antecedentes de la invención. Por lo tanto, la invención proporciona también métodos para modular una enfermedad autoinmune que consisten en administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según la invención.

Por consiguiente, en una forma de ejecución, la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad mediada por la catepsina S, que consiste en administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptables del mismo. Los ejemplos de enfermedades mediadas por la catepsina S, que pueden tratarse, incluyen: las enfermedades autoinmunes (por ejemplo la artritis reumatoide, el lupus sistémico eritematoso, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerante, la esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre, la psoriasis, la enfermedad de Grave, la miastenia grave, la escleroderma, la glomerulonefritis, la dermatitis atópica y la diabetes mellitus dependiente de la insulina); la enfermedad de Alzheimer, la aterosclerosis, la endometriosis y el asma.

Los compuestos de la invención inhiben también a la catepsina K. De este modo pueden bloquear la resorción ósea, la pérdida de masa ósea y la degradación inapropiada del colágeno ósea y otras proteasas de la estructura ósea. Por consiguiente, se proporciona un método para tratar enfermedades caracterizadas por la resorción ósea, la pérdida ósea o la degradación excesiva del cartílago y de la estructura ósea, por ejemplo la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la enfermedad de Gaucher, la gingivitis, la periodontitis y la artritis reumatoide, o las enfermedades caracterizadas por un incremento de la resorción ósea y de la desmineralización del hueso. En vista de su actividad inhibidora de la catepsina K, los compuestos de la invención pueden ser útiles además para tratar trastornos asociados con la degradación excesiva de la elastina, como son la linfangiomiomatosis, la inflamación vascular y las enfermedades cardiovasculares, por ejemplo la aterosclerosis. La inhibición de las catepsinas F, L y B está también dentro del alcance de la invención, dada la similitud de los sitios activos de las cisteína-proteasas que se han descrito anteriormente.

Por consiguiente, en otra forma de ejecución, la presente invención se refiere a la fabricación de una composición farmacéutica para un método de tratamiento de una enfermedad mediada por la catepsina K que consiste en administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal, un solvato o un tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos de enfermedades mediadas por la catepsina K que pueden tratarse incluyen: una enfermedad caracterizada por la resorción ósea, pérdida ósea o una degradación excesiva del cartílago o de la estructura ósea, por ejemplo la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la enfermedad de Gaucher, la gingivitis, la periodontitis y la artritis reumatoide, o enfermedades caracterizadas por incrementos de la resorción ósea y de desmineralización del hueso, por ejemplo las asociadas con muchos tipos de cáncer y con metástasis de tumores de mama y de próstata al hueso, o trastornos asociados con una degradación excesiva de la elastina, como son la linfangiomiomatosis, la inflamación vascular y las enfermedades cardiovasculares, por ejemplo la aterosclerosis.

Además, los compuestos según la invención pueden utilizarse para el tratamiento de cualquier otro tipo de estado patológico o enfermedad que no se haya mencionado explícitamente en los párrafos anteriores, que se haya tratado, se esté tratando o se vaya a tratar en el futuro con los compuestos que son inhibidores de las catepsinas S, K, F, L o B.

La actividad de los compuestos concretos aquí publicados contra las diversas catepsinas, por ejemplo, las catepsinas S y K, puede determinarse sin efectuar experimentaciones innecesarias si los expertos en la materia tienen los conocimientos de la técnica, se guían por los conocimientos proporcionados en esta descripción y por las exploraciones descritas en la siguiente sección, titulada "Evaluación de las propiedades biológicas".

En general, se espera que los compuestos de la fórmula (I) que tienen menos grupos voluminosos en la posición R_{4} sean más activos como inhibidores de la catepsina K, por ejemplo, los compuestos en los que R_{4} = de B3 a B6 o B11 de la anterior tabla I. Se espera por otro lado que, en general, los compuestos de la fórmula (I) que tienen grupos voluminosos en la posición R_{4} sean más activos como inhibidores de la catepsina S, por ejemplo, aquellos en los que R_{4} = de B7 a B10, B12, B18 o de B22 a B26 de la anterior tabla I. En particular, los compuestos de los ejemplos de 1 a 8 descritos antes se han probado y se demostrado poseer actividad inhibidora de la catepsina S y/o K en uno o más ensayos descritos a continuación. En concreto, los compuestos de los ejemplos de 1 a 8 se han probado y han demostrado poseer actividad inhibidora de la catepsina K y los compuestos de los ejemplos 1-3 y 5-8 se han probado y han demostrado poseer actividad inhibidora contra la catepsina S.

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Para el uso terapéutico, los compuestos de la invención pueden administrarse en cualquier forma convencional de dosificación por cualquier modo convencional a un paciente, p.ej. un mamífero que necesite tal tratamiento. Las vías de administración incluyen, pero no se limitan a: intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrasinovial, por infusión, sublingual, transdérmica, oral, tópica o por inhalación. Los modos preferidos de administración son el oral y el intravenoso.

Los compuestos de esta invención pueden administrarse solos o en combinación con adyuvantes que mejoren la estabilidad de los inhibidores, faciliten la administración de las composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas formas de ejecución, proporcionen una mejor disolución o dispersión, aumenten la actividad inhibidora, proporcionen terapia adjunta y similares, incluidos otros ingredientes activos. De modo ventajoso, tales terapias de combinación utilizan dosis menores de los agentes terapéuticos convencionales, evitando de este modo la posible toxicidad y los efectos secundarios adversos, que surgen cuando estos agentes se emplean en monoterapias. Los compuestos de la invención combinarse físicamente con agentes terapéuticos convencionales o con adyuvantes dentro de una misma composición farmacéutica. De modo ventajoso, los compuestos pueden administrarse juntos en tal caso, en una misma forma de dosificación. En algunas formas de ejecución, las composiciones farmacéuticas que llevan tales combinaciones de compuestos contienen por lo menos un 15%, pero con mayor preferencia por lo menos un 20% de un compuesto de la invención (p/p) o una combinación del mismo. Como alternativa, los compuestos pueden administrarse por separado (ya sea en serie, ya sea en paralelo). La dosificación separada permite una mayor flexibilidad en el régimen de dosificación.

Tal como se ha mencionado antes, las formas de dosificación farmacéutica de los compuestos de esta invención incluyen a los vehículos y los adyuvantes farmacéuticamente aceptables, que los expertos en la técnica ya conocen. Estos vehículos y adyuvantes incluyen, por ejemplo, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, sustancias tampón, agua, sales o electrolitos y sustancias basadas en la celulosa. Las formas preferidas de dosificación incluyen las tabletas, cápsulas, grageas, líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, píldoras, jarabes, polvos reconstituibles, granulados, supositorios y parches transdérmicos. Los métodos para la fabricación de tales formas de dosificación ya son conocidos (véase, por ejemplo, H.C. Ansel y N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5ª ed., Lea y Febiger (1990)). Los niveles y requisitos de dosificación son bien reconocidos en la técnica y los expertos en la materia los podrán elegir entre los métodos y técnicas disponibles, que sean apropiadas para el tratamiento de un paciente concreto. En algunas formas de ejecución, los niveles de dosificación se sitúan entre 10 y 1000 mg/dosis para un paciente de 70 kg. Aunque una dosis diaria puede ser suficiente, se pueden administrar hasta 5 dosis al día. En el caso de las dosis orales, podría requerirse hasta un máximo de 2000 mg/día. Los expertos sabrán apreciar que pueden ser necesarias dosis mayores o menos en función de factores concretos. Por ejemplo, la dosificación específica y el régimen de tratamiento dependerán de factores tales como el estado general de salud del paciente, la severidad y el curso del trastorno del paciente o la predisposición a contraerlo y el criterio del facultativo que lo atiende. Para determinar el nivel y el régimen de dosificación puede requerir un cierto grado de práctica en la optimización de la dosis.

Evaluación de las propiedades biológicas Expresión y purificación de de la catepsina S recombinante humana

La expresión y purificación de la catepsina S recombinante humana puede efectuarse del modo descrito en la patente US-6,313,117.

Inhibición de la catepsina S

Se emplea la catepsina S recombinante humana, expresada en baculovirus en una concentración final de 10 nM en tampón. El tampón es acetato sódico 50 mM, de pH 6,5, EDTA 2,5 mM, TCEP 2,5 mM. Se incuba la enzima ya sea con el compuesto, ya sea con DMSO, a 37ºC durante 10 min. Se diluye el sustrato, la 7-amino-4-metilcumarina, CBZ-L-valil-L-valil-L-arginina-amida (síntesis para clientes de Molecular Probes) hasta 20 uM en agua (concentración final de 5 uM), se añade al ensayo y se incuba a 37ºC durante 10 minutos más. Se mide la actividad del compuesto por disminución de fluorescencia, comparada con el control de DMSO, leyendo los valores de excitación a 360 nm y de emisión a 460 nm.

Otro ensayo de la actividad inhibidora de la catepsina S es el ensayo de base celular descrito por Riese, R.J. y col., Immunity 4, 357-366, 1996.

Los compuestos preferidos para la inhibición de la catepsina S son los que, en este ensayo, presentan una IC_{50} de 10 micromolar o inferior.

Inhibición de la catepsina K, F, L y B

La inhibición de estas enzimas por parte de compuestos concretos de la invención puede determinarse sin efectuar experimentación innecesaria aplicando métodos que se facilitan en las referencias que se citan a continuación.

1. S.K. Lee, S.R. Goldring y J.A. Lorenzo, Endocrinology 136, 4572, 1995.

2. N. Takahashi y col., Endocrinology 122, 1373, 1988.

3. N. Takahashi y col., Endocrinology 123, 1504, 1988.

4. T. Akatsu y col., J. Bone Miner. Res. 7, 1297, 1992.

5. T. Akatsu y col., J. Bone Miner. Res. 4, 29, 1989.

6. T. Shuto y col., Endocrinology 134, 1121, 1994.

7. A. Boyde, N.N. Ali y S.J. Jones, Br. Dent. J. 156, 216, 1984.

8. D.W. Dempster y col., J. Bone Miner. Res. 2, 443, 1987.

9. R.J. Murrills y col., J. Bone Miner. Res. 4, 259, 1989.

10. N.T. Foged y col., J. Bone Miner. Res. 11, 226, 1996.

Un ensayo celular de resorción ósea de catepsina K puede llevarse a cabo del modo siguiente:

Se realiza un cultivo "in vitro" de osteoclastos murinos por modificación de los métodos descritos en la referencias anteriores (1-6). En resumen, se extraen tibias y fémures de ratones machos C57BL/6 de una edad de 6-10 semanas. Se extrae la médula de los huesos y se coloca en un medio MEM-alfa (Gibco) suplementado con 10% de FCS (Gibco). Después del lavado, se siembran en cápsulas de cultivo celular de 100 mm a razón de 1x10^{6} células/cm^{2} (a razón de 2xl0^{6} células/ml), se suplementan con 1,25-dihidroxivitamina D3 10 nM (Sigma) y se cultivan a 37ºC y con un 5% de CO_{2}. Se alimentan los cultivos cada 3 días sacando el 80% del medio y sustituyéndolo por medio fresco y vitamina D_{3}. Los ensayos de resorción ósea "in vitro" pueden efectuarse de manera similar a la descrita previamente (1, 7-9) con modificaciones: después de 7 días en cultivo, se tripsinizan los osteoclastos, se sacan por raspado de las cápsulas de 100 mm y se esparcen en placas de 96 hoyos que contienen rebanadas de hueso cortical bovino. Después de 2 horas a 37ºC, se separan las células no adheridas por lavado, se añade medio MEM-alfa que contiene 0,7 g de bicarbonato sódico por litro a los hoyos y se suplementa el medio con 100 ng/ml de sRANKL (R & D Systems). Pasados 3-4 días, se separan el líquido sobrenadante y se analiza la presencia de péptidos C-terminales en el colágeno de tipo I aplicando un ensayo ELISA de un paso (Osteometer Biotech), descrito originalmente por Foged y col. (10).

Los compuestos preferidos para la inhibición de la catepsina K son aquellos que, en este ensayo celular, inhiben en una IC_{50} de 50 micromolar o menos.

Se describe un ensayo enzimático de la catepsina K en la referencia siguiente:

Bromme, D., Okamoto, K., Wang, B.B. y Biroc, S., J. Biol. Chem. 271, 2126-2132, 1996.

Los compuestos preferidos para la inhibición de la catepsina K son los que, en el ensayo enzimático mencionado, presentan una IC_{50} de 10 micromolar o menos.

En la referencia siguiente se encontrarán ensayos de la catepsinas B y L:

Methods in Enzymology, vol. 244, Proteolytic Enzymes: Serine and Cysteine Peptidases, Alan J. Barrett, coord.

Los ensayos de la catepsina F se encontrarán en las referencias siguientes:

Wang, B., Shi, G.P., Yao, P.M., Li, Z., Chapman, H.A. y Bromme, D., J. Biol. Chem. 273, 32000-32008, 1998.

Santamaría, I., Velasco, G., Pendas, A.M., Paz, A. y López-Otin, C., J. Biol. Chem. 274, 13800-13809, 1999.

Los compuestos preferidos para la inhibición de las catepsinas B, L y F son los que, en este ensayo, presentan una IC_{50} de 10 micromolar o inferior.

Claims (18)

1. Un compuesto de la fórmula (I):

54

en la que:

R_{1}

es hidrógeno, un resto alquilo C1-10 saturado o insaturado, en el que uno o más átomos de C están opcionalmente sustituidos por O, NH, S(O), S(O)_{2} o S y en el que dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con independencia por uno o más: grupos oxo, -NH_{2}, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, alcoxi C1-10, ariloxi, alcanoílo C1-10, aroílo, (alcoxi C1-10)-carbonilo, ariloxicarbonilo, alcanoiloxi C1-10 o aroiloxi, o

R_{1}

es (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolinilo, (cicloalquil C3-8)-sulfonil-alquilo C1-5, arilsulfonil-alquilo C1-5, ariloxi-alquilo C1-5, alcanoílo C1-10, aroílo, (alcoxi C1-10)-carbonilo, aril-(alcoxi C1-5)-carbonilo o ariloxicarbonilo, o

R_{1}

es carbamoílo, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o di-sustituido con independencia por alquilo C1-10, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo;

cada R_{1} puede estar además opcionalmente sustituido con independencia por uno o más R_{a};

R_{a}

es un resto alquilo C1-10 saturado o insaturado, en el que uno o más átomos de C están opcionalmente sustituidos por O, NH, S(O), S(O)_{2} o S y en el que dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con independencia por uno o dos grupos oxo o uno o más: -NH_{2}, alquilo C1-10, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o

R_{a}

es alcoxi C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; alcanoílo C1-10, aroílo, alcanoiloxi C1-10, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-10)-carbonilo, aril-(alcoxi C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo o aroiloxi; o

R_{a}

es carbamoílo, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-10, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o

R_{a}

es ureido, en el que cualquier átomo de nitrógeno puede estar sustituido con independencia por alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o

R_{a}

es amino, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoqui- nolilo;

en el que R_{a} puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más R_{b};

R_{b}

es cicloalquilo C3-8, tolilsulfonilo, alcoxi C1-5, arilo, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino; o

R_{b}

es arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o

R_{b}

es amino, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o

R_{b}

es un grupo alquilo C1-10 saturado o insaturado, en el que uno o más átomos de C se han reemplazado opcionalmente por O, NH, S(O), S(O)_{2} o S y dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con independencia por uno o dos grupos oxo, o uno o más: -NH_{2}, alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo;

R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} con independencia entre sí son hidrógeno o un grupo alquilo C1-5;

R_{2} y R_{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos y/o R_{5} y R_{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman opcionalmente y con independencia entre sí un cicloalquilo no aromático de 3-6 eslabones;

R_{4}

es hidrógeno, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-8, aril-alquilo C1-10, arilo o un grupo alquilo C1-10, en el que uno o más átomos de C están opcionalmente reemplazados por O, NH, C(=O)-, S, S(O) o S(O)_{2}; en el que R_{4} está opcionalmente sustituido por uno o más R_{e}; o R_{4} es R_{e};

R_{e}

es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, indanilo, indenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; alcoxi C1-10, ariloxi, alcanoílo C1-10, aroílo, (alcoxi C1-10)-carbonilo, ariloxicarbonilo, C1-10 alcanoiloxi o aroiloxi; o

R_{e}

es carbamoílo, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-10, arilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o

R_{e}

es alcanoilamino C1-10, aroilamino, alquiltio C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, ariltio, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno puede estar sustituido con independencia por alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o

R_{e}

es (alcoxi C1-10)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-10)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-10)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-10)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o

R_{e}

es amino, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, amidino o guanidino;

cada Re puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más R_{f},

R_{f}

es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, aril-alquilo C1-4, alcoxi C1-5, ariloxi, aril-alcoxi C1-5, aroílo, halógeno, hidroxi, oxo o ciano;

Q

es R_{g}, C(O)R_{g}, S(O)R_{g} o S(O)_{2}R_{g};

en los que R_{g} es alquenilo C2-10, alcoxi C1-10, ariloxi, cicloalquilo C3-8, arilo, aril-alquilo C1-10, alquilo C1-10, en los que uno o más átomos de C se han reemplazado opcionalmente por O, NH, C(=O)-, S, S(O) o S(O)_{2}; indenilo, indanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, tetrahidronaftilo, (alquil C1-10)-sulfonil-alquilo C1-10, (cicloalquil C3-8)-sulfonil-alquilo C1-10, arilsulfonil-alquilo C1-10, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, perhidroazepinilo, perhidrodiazepinilo, indolinilo, isoindolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, triazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, indazolilo, isoindazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, quinoxalinilo, o amino;

en los que R_{g} está opcionalmente sustituido por uno o más R_{h};

R_{h}

es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, perhidroazepinilo, perhidrodiazepinilo, indolinilo, isoindolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, triazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, indazolilo, isoindazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-10, alcanoílo C1-10, alcanoiloxi C1-10, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-10)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo o cubanilo, o

R_{h}

es carbamoílo en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, perhidroazepinilo, perhidrodiazepinilo, indolinilo, isoindolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, triazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, indazolilo, isoindazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo o quinoxalinilo, o

R_{h}

es alcanoilamino C1-10, aroilamino, alquiltio C1-10, ariltio, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, o

R_{h}

es ureido en el que cualquier átomo de nitrógeno puede estar sustituido con independencia por alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, isoindolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, perhidroazepinilo, perhidrodiazepinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, triazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, indazolilo, isoindazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo o quinoxalinilo o

R_{h}

es (alcoxi C1-10)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-10)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-10)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-10)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino, en el que el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido con independencia por alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-amino-alquilo C1-10, (alquil C1-10)-tio-alquilo C1-10, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, isoindolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperazinilcarbonilo, perhidroazepinilo, perhidrodiazepinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, triazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, indazolilo, isoindazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, quinoxalinilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino,

R_{h}

puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más R_{i};

R_{i}

es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, aril-alquilo C1-10, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-10, alcoxi C1-10, (alcoxi C1-10)-carbonilo, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino;

o las sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables del mismo;

con la condición de que, cuando R_{1} es hidrógeno o alquilo C1-10, y R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-5 y R_{4} es hidrógeno o alquilo C1-10, entonces Q no sea alquilo C1-10 ni (alcoxi C1-10)-carbonilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R_{1}

es hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 saturado o insaturado, en el que uno o dos átomos de C están opcionalmente reemplazados por O, NH, S(O), S(O)_{2} o S y en el que dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con independencia de una a tres veces por: grupos oxo, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piridinilo o indolilo; o

R_{1}

es (alquil C1-6)-tio-alquilo C1-6, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido o sulfona, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, fenilsulfonilo, piridinilsulfonilo, feniloxi-alquilo C1-6, alcanoílo C1-6 o piperidinilo;

cada R_{1} puede estar opcionalmente sustituido con independencia por uno o más R_{a};

R_{a}

es un resto alquilo C1-6 saturado o insaturado, en el que uno o dos átomos de C están opcionalmente reemplazados por O o S; o

R_{a}

es un alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, indolilo o piridinilo;

en el que Ra puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más R_{b};

R_{b}

es cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-5, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida; o

R_{b}

es fenilo, bencilo o naftilo; o

R_{b}

es amino en el que el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente mono- o disustituido con independencia por C1-6 alquilo, fenilo o naftilo; o

R_{b}

es un resto alquilo C1-6 saturado o insaturado en el que uno o dos átomos de C están opcionalmente reemplazados por O o S y en el que dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con independencia por uno o dos grupos oxo;

R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} son con independencia hidrógeno o un resto alquilo C1-5;

R_{2} y R_{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos, y/o R_{5} y R_{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente y con independencia entre sí un cicloalquilo no aromático de 3-6 eslabones;

R_{4}

es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, fenil-alquilo C1-3, naftil-alquilo C1-3, fenilo, naftilo, piridilo o un resto alquilo C1-6, en el que uno o dos átomos de C están opcionalmente reemplazados por O, S o S(O)_{2};

en el que R_{4} está opcionalmente sustituido por uno o más R_{e};

R_{e}

es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, indanilo o indolilo, o

R_{e}

es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, amidino o guanidino;

cada R_{e} puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más R_{f};

R_{f}

es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-5, halógeno, hidroxi, oxo o ciano;

Q

es R_{g}, C(O)R_{g} o S(O)_{2}R_{g};

en el que R_{g} es alquilo C1-5, en el que uno o más átomos de C están opcionalmente reemplazados por O o NH, alcoxi C1-5, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoindolinilo, tetrahidroisoquinolilo, pirazinilo, quinoxalinilo o amino;

en el que R_{g} está opcionalmente sustituido por uno o más R_{h};

R_{h}

es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo o benzodioxolilo, o alcoxi C1-5, o

R_{h}

es alquiltio C1-5, o

R_{h}

es amino en el que el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente mono- o disustituido con independencia por alquilo, fenilo, naftilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo o piperazinilcarbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino,

R_{h}

puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más R_{i};

R_{i}

es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, aril-alquilo C1-5, morfolinilo, tiomorfolinilo, alcoxi C1-5, (alcoxi C1-5)-carbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino;

en los que uno o más átomos de nitrógeno de amino de los grupos amidino o guanidino del compuesto de la fórmula I pueden estar opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-3}, fenil-alquilo C_{0-3} o alcoxi C_{1-3};

o las sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R_{1}

es hidrógeno, un resto alquilo C1-6 saturado, en el que un átomo de C está opcionalmente reemplazado por O, S, S(O), S(O)_{2} o NH y en el que dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con independencia por uno o dos: grupos oxo, fenilo, naftilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo o indolilo; o

R_{1}

es (alquil C1-3)-tio-alquilo C1-3, en el que el átomo de azufre puede estar oxidado a sulfóxido, ciclohexilo, fenilo, fenilsulfonilo, piridinilsulfonilo, feniloxi-alquilo C1-4, alcanoílo C1-6 o piperidinilo;

cada R_{1} puede estar además opcionalmente sustituido con independencia por uno o dos R_{a};

R_{a}

es un resto alquilo C1-6 saturado; o

R_{a}

es un alcoxi C1-6, ciclohexilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, indolilo, piperazinilo, piridinilo o tetrahidropiranilo;

en el que R_{a} puede estar además opcionalmente sustituido por uno o dos R_{b};

R_{b}

es cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo, alcoxi C1-5, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida; o

R_{b}

es un resto alquilo C1-6 saturado o insaturado, o es un resto (alcoxi C1-4)-carbonilo;

R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} son independencia hidrógeno o un resto alquilo C1-5;

R_{2} y R_{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos, y/o R_{5} y R_{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente y con independencia entre sí un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;

R_{4}

es hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenil-alquilo C1-3, naftil-alquilo C1-3, fenilo, naftilo, piridinilo o un resto alquilo C1-6 en el que un átomo de C puede estar opcionalmente reemplazado por S(O)_{2};

en el que R_{4} está opcionalmente sustituido por uno o más R_{e};

R_{e}

es alquilo C1-3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo o indolilo, o

R_{e}

es hidroxi, halógeno, oxo, carboxi o ciano;

Q

es R_{g}, C(O)R_{g} o S(O)_{2}R_{g};

en los que R_{g} es alquilo C1-5 en el que uno o más átomos de C están opcionalmente reemplazados por O o NH, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolinilo, tetrahidroisoquinolilo, pirazinilo o quinoxalinilo o
amino;

en los que R_{g} está opcionalmente sustituido por uno o más R_{h};

R_{h}

es alquilo C1-5, alcoxi C1-5, halógeno, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridinilo, isoquinolinilo, isoindolinilo, tetrahidroisoquinolilo benzodioxolilo, piperidinilamino o piperazinilcarbonilamino;

R_{h}

puede estar además opcionalmente sustituido por uno o más R_{i};

R_{i}

es alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, bencilo, morfolinilo, alcoxi C1-5, (alcoxi C1-5)-carbonilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano o nitro;

o las sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R_{1}

es hidrógeno, alquilo C1-6, alcanoílo C1-6, fenilsulfonilo o piridilsulfonilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por ciclohexilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, indolilo, piperazinilo, piridinilo, tetrahidropiranilo o naftilo, o

R_{1}

es benciloxi-alquilo C1-3 o benciloxi-alcanoílo C1-3;

R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-3;

R_{2} y R_{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos, y/o R_{5} y R_{6} junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman opcionalmente y con independencia entre sí un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;

R_{4}

es hidrógeno, un resto alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, ciclopropil-alquilo C1-6, ciclohexil-alquilo C1-6 o piridinilo;

Q

es C(O)R_{g};

en el que R_{g} es piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, isoindolinilo, benzofuranilo, tetrahidroisoquinolilo, fenil-(alquil C1-5)-amino o naftil-(alquil C1-5)-amino, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por alquilo C1-5, morfolinilo o morfolinil-alcoxi C1-5;

o las sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R_{1}

es alcanoílo C1-6 opcionalmente sustituido por ciclohexilo o fenilo;

R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno;

R_{4}

es un resto alquilo C1-6 saturado;

Q

es C(O)R_{g};

en el que R_{g} es morfolinilo, tetrahidroisoquinolilo o fenil-(alquil C1-3)-amino;

o las sales, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula (Ia):

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55

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en la que Q se elige con independencia entre los grupos de A1 a A34; R_{4} se elige con independencia entre los grupos de B1 a B26; y R_{1} se elige con independencia entre los grupos de C1 a C41; dichos grupos de A1 a A34, de B1 a B26 y de C1 a C41 son tienen los significados definidos en la tabla siguiente:

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56

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(Continuación)

57

\newpage

(Continuación)

58

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(Continuación)

59

\newpage

(Continuación)

60

\newpage

(Continuación)

61

\newpage

(Continuación)

62

o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que:

R_{1} se elige entre los grupos siguientes:

\vskip1.000000\baselineskip

63

\vskip1.000000\baselineskip

R_{4} se elige entre los grupos siguientes:

\vskip1.000000\baselineskip

64

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y Q se elige entre los grupos siguientes:

\vskip1.000000\baselineskip

65

\vskip1.000000\baselineskip

o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

\newpage

8. Un compuesto según la reivindicación 1, elegido entre los compuestos siguientes:

\vskip1.000000\baselineskip

66

\newpage

9. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, dicho proceso consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula V con una cianamida de la fórmula VIII en presencia de una base idónea para obtener compuesto de la fórmula (I):

67

en las que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y Q tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente.

10. Un proceso según la reivindicación 9, en el que el compuesto de la fórmula (V) se obtiene por un proceso que consiste en:

la reacción del compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV), en la que X es un grupo saliente para obtener un compuesto de la fórmula (V):

68

en las que R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y Q tienen los significados definidos en la reivindicación 9.

11. Un proceso según la reivindicación 10, en el que el compuesto de la fórmula III se obtiene por un proceso que consiste en:

(a) la reacción de un compuesto de la fórmula II, en la que X es un grupo saliente con un compuesto de la fórmula H_{2}N-R_{4} para obtener un compuesto de la fórmula III:

69

en las que R_{4}, R_{5}, R_{6} y Q tienen los significados definidos en la reivindicación 10; o

(b) la reacción de un compuesto de la fórmula IX con un aldehído de la fórmula R'CHO en condiciones de aminación reductora, para obtener un compuesto de la fórmula III:

70

en las que R_{5}, R_{6} y Q tienen los significados definidos en la reivindicación 10 y R_{4} se elige entre el grupo R_{4} definido en la reivindicación 10 que tenga un grupo -CH_{2}- unido al átomo de nitrógeno de la estructura de la fórmula (III) y R' está en la porción terminal de dicho grupo R_{4} que está unido con dicho grupo -CH_{2}-.

12. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, dicho proceso consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula (XIII) con un compuesto R_{1}X, en el que X es un grupo saliente, en presencia de una base idónea para obtener un compuesto de la fórmula (I):

71

en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y Q tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

13. Un proceso según la reivindicación 12, en el que el compuesto de la fórmula (XIII) se obtiene por un proceso que consiste en:

(a) la reacción de un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (X), en la que PG es un grupo protector y X es un grupo saliente, para obtener un compuesto de la fórmula (XI):

72

(b) la desprotección de un compuesto de la fórmula (XI) para obtener un compuesto de la fórmula (XII):

73

(c) la reacción de un compuesto de la fórmula (XII) con bromuro de cianógeno para obtener un compuesto de la fórmula (XIII):

74

en la que R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y Q tienen los significados definidos en la reivindicación 12.

\newpage

14. Un proceso según la reivindicación 13, en el que se obtiene el compuesto de la fórmula III por un proceso que consiste en:

(a) la reacción de un compuesto de la fórmula II, en la que X es un grupo saliente, con a compuesto de la fórmula H_{2}N-R_{4} para obtener un compuesto de la fórmula III:

75

en la que R_{4}, R_{5}, R_{6} y Q tienen los significados definidos en la reivindicación 13;

o (b) la reacción de un compuesto de la fórmula IX con un aldehído de la fórmula R'CHO en condiciones de aminación reductora para obtener un compuesto de la fórmula III:

76

en las que R_{5}, R_{6} y Q tienen los significados definidos en la reivindicación 13 y R_{4} se elige entre los grupos R_{4} definidos en la reivindicación 13 que tenga un grupo -CH_{2}- unido al átomo de nitrógeno de la estructura de la fórmula (III) y R' es la porción terminal de dicho grupo R_{4} que está unido a dicho grupo -CH_{2}-.

15. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una de las reivindicaciones de 1 a 8, o una sal, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones de 1 a 8 como medicamento.

17. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones de 1 a 8 para la fabricación de una composición farmacéutica destinada a tratar una enfermedad mediada por la catepsina S.

18. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones de 1 a 8 para la fabricación de una composición farmacéutica destinada a tratar una enfermedad mediada por la catepsina K.