ES2308602T3

ES2308602T3 - Derivados de cicloalquil lactamas como inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.

Info

Publication number: ES2308602T3
Application number: ES05854587T
Authority: ES
Inventors: Thomas Daniel Aicher; Mark Joseph Chicarelli; Cassandra A. Gauthier; Ronald Jay Hinklin; Hongqi Tian; Owen Brendan Wallace; Alexei Pavlovych Krasutsky; John Gordon Allen
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2004-12-20
Filing date: 2005-12-16
Publication date: 2008-12-01
Anticipated expiration: 2025-12-16
Also published as: SI1830841T1; DK1830841T3; PT1830841E; EP1830841B1; ATE399546T1; CY1108351T1; DE602005007934D1; US20080214621A1; WO2006068992A1; EP1830841A1; PL1830841T3

Abstract

Un compuesto de fórmula I (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que R 0 es (Ver fórmula) en la que la línea de zigzag representa el punto de unión a la posición R 0 en la fórmula I; G 1 es metileno o etileno; L es -alquileno (C1-C4)-, -S-, -CH(OH)-, o -O-; R 1 es hidrógeno, hidroxi, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), o -CH2OR 7 , en el que R 7 es hidrógeno o -alquilo (C1-C4); (Ver fórmula) en las que la línea de trazos representa el punto de unión a la posición R 2 en la fórmula I; en las que X es hidrógeno, hidroxi, -OCH3 o -CH2OH; en las que Y es hidrógeno o metilo, a condición de que al menos uno de X e Y no sea hidrógeno; y en las que opcionalmente X e Y junto con el carbono al que están unidos forman carbonilo; y en las que R 8 es independientemente hidrógeno, hidroxi, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R 9 es independientemente hidrógeno, hidroxi, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R 10 es independientemente, cada vez que se presenta, hidrógeno, hidroxi, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); y G 2 es metileno, etileno, o 1-propileno; R 3 es...

Description

Derivados de cicloalquil lactamas como inhibidores de la 11-\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Patente de EEUU Nº 60/637.488, presentada el 20 de diciembre de 2004.

La diabetes es una enfermedad causada por múltiples factores y que se caracteriza más simplemente por niveles elevados de glucosa plasmática (hiperglucemia) en ayunas. Existen dos formas generalmente reconocidas de diabetes: la diabetes tipo 1, o diabetes melitus dependiente de insulina (IDDM), en la que los pacientes producen muy poca insulina o no producen insulina, la hormona que regula el uso de la glucosa, y la diabetes tipo 2, o diabetes melitus no dependiente de insulina (NIDDM), en la que los pacientes producen insulina e incluso exhiben hiperinsulinemia (los niveles plasmáticos de insulina son iguales o incluso elevados en comparación con los sujetos no diabéticos), mientras que demuestran al mismo tiempo hiperglucemia. La diabetes tipo 1 se trata típicamente con insulina exógena administrada por inyección. Sin embargo, los diabéticos tipo 2 con frecuencia desarrollan "resistencia a la insulina", tal que el efecto de la insulina en la estimulación del metabolismo de glucosa y lípidos en los principales tejidos sensibles a la insulina, a saber, los tejidos muscular, hepático y adiposo, está disminuido. Los pacientes que son resistentes a la insulina pero que no son diabéticos tienen niveles elevados de insulina que compensa su resistencia a la insulina, por lo que los niveles plasmáticos de glucosa no se elevan. En los pacientes con NIDDM, los niveles plasmáticos de insulina, aún cuando están elevados, son insuficientes para resolver la pronunciada resistencia a la insulina, lo que da lugar a hiperglucemia.

La resistencia a la insulina se debe principalmente a un defecto en el señalamiento del receptor que aún no se comprende completamente. La resistencia a la insulina de cómo resultado la activación insuficiente de la captación de glucosa, oxidación disminuida de la glucosa y almacenamiento de glucógeno en el músculo, represión inadecuada de la lipólisis en el tejido adiposo por la insulina, y producción y secreción inadecuada de glucosa por el hígado.

La hiperglucemia persistente o no controlada que se presenta en la diabetes está asociada con morbilidad y mortalidad aumentadas y prematuras. La homeostasis anormal de la glucosa está también asociada directa e indirectamente con obesidad, hipertensión y alteraciones del metabolismo de los lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas. Los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un riesgo aumentado de desarrollar complicaciones cardiovasculares, por ejemplo aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, ictus, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. Por consiguiente, el control terapéutico de la homeostasis de la glucosa, el metabolismo de lípidos, la obesidad y la hipertensión son críticamente importantes en el manejo y tratamiento clínico de la diabetes melitus.

Muchos pacientes que tienen resistencia a la insulina pero que no han desarrollado diabetes tipo 2 tienen también riesgo de desarrollar el "Síndrome X" o "síndrome metabólico". El síndrome X o síndrome metabólico es una afección caracterizada por la resistencia a la insulina, junto con obesidad abdominal, hiperinsulinemia, tensión arterial elevada, niveles bajos de HDL y niveles altos de VLDL. Estos pacientes, desarrollen o no diabetes melitus manifiesta, tienen riesgo aumentado de desarrollar las complicaciones cardiovasculares presentadas anteriormente.

Existen evidencias en roedores y en seres humanos que relacionan la 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 ("11-\beta-HSD1") con el síndrome metabólico. Las evidencias sugieren que un fármaco que inhiba específicamente la 11-\beta-HSD1 en pacientes con diabetes tipo 2 disminuirá la glucosa plasmática al reducir la gluconeogénesis hepática, reducirá la obesidad central, mejorará los fenotipos de lipoproteínas aterogénicas, disminuirá la tensión arterial y reducirá la resistencia a la insulina, potenciará los efectos de la insulina en el músculo y también podrá aumentar la secreción de insulina desde las células beta del islote.

Existe una necesidad continua de nuevos procedimientos para tratar la diabetes y las afecciones relacionadas, tales como el síndrome metabólico. Es un objeto de esta invención satisfacer esta y otras necesidades.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I:

\vskip1.000000\baselineskip

1

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que

R^{0}: es

2

\quad: en la que la línea de zigzag representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I;

G^{1}: es metileno o etileno;

L: es -alquileno (C_{1}-C_{4})-, -S-, -CH(OH)-, o -O-;

R^{1}: es hidrógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), o -CH_{2}OR^{7}, en el que R^{7} es hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4});

R^{2}: es

3

\vskip1.000000\baselineskip

4

\vskip1.000000\baselineskip

5

\quad: en las que la línea de trazos representa el punto de unión a la posición R^{2} en la fórmula I; en las que X es hidrógeno, hidroxi, -OCH_{3} o -CH_{2}OH; en las que Y es hidrógeno o metilo, a condición de que al menos uno de X e Y no sea hidrógeno; y en las que opcionalmente X e Y junto con el carbono al que están unidos forman carbonilo; y en las que R^{8} es independientemente hidrógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R^{9} es independientemente hidrógeno, hidroxi, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R^{10} es independientemente, cada vez que se presenta, hidrógeno, hidroxi, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); y G^{2} es metileno, etileno, o 1-propileno;

R^{3}: es hidrógeno, hidroxi, (con la condición de que cuando L es -S- o -CH(OH)- entonces, R^{3} no es hidroxi), o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos);

R_{N1}: es hidrógeno, hidroxi, halo, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), o -alcoxi(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos);

R_{N2}: es hidrógeno, hidroxi, halo, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), Ar^{1}, o Ar^{2};

R^{4}: es hidrógeno, halo, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), ciano;

R^{5}: es hidrógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), halo, ciano, -SCF_{3}, -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)O alquilo (C_{1}-C_{4}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-OH, -O-alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -OSO_{2}CF_{3}, -alquenilo (C_{2}-C_{4}), Ar^{1}, Ar^{2}, o -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)N(R^{11})(R^{12}); en el que R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{11} y R^{12} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo;

R^{6}: es hidrógeno, hidroxi, halo, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), Ar^{1}, Het^{1}, Ar^{2}, Het^{2}, -Ar^{1}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -Het^{1}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-(alquilo C_{1}-C_{4})-Ar^{2}, -Ar^{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -Het^{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-Ar^{2}, -C(O)-Het^{2}, o -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{13})(R^{14}); en el que R^{13} y R^{14} son independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{13} y R^{14} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo; o

\vskip1.000000\baselineskip

6

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: en la que la línea de zigzag representa el punto de unión a Ar^{1};

Ar^{1}: es fenilo o naftilo;

Ar^{2}: es Ar^{1} opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres restos seleccionados de halo, hidroxi, ciano, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -(alquilo C_{1}-C_{4})C(O)OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -C(O)OH, -alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{15})(R^{16}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{15})(R^{16}), imidazolilo, piridinilo, o -alquil (C_{1}-C_{4})-imidazolilo; en los que R^{15} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}) o R^{15} y R^{16} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo;

Het^{1}: es un radical heterocíclico seleccionado de piridinilo, piperidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, furanilo, benzofuranilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzotiofenilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, o ftalazinilo;

Het^{2}: es Het^{1} opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres restos seleccionados de halo, hidroxi, ciano, -CF_{3}, -alquilo (C_{1}-C_{4}), -alcoxi (C_{1}-C_{4}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH-, O-alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{17})(R^{18}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{17})(R^{18}), imidazolilo, piridinilo, o -alquil (C_{1}-C_{4})-imidazolilo; en los que R^{17} y R^{18} son cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}) o R^{17} y R^{18} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo; y

R^{19} y R^{20} son cada uno independientemente hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), o -CH_{2}OH.

\vskip1.000000\baselineskip

La presente invención proporciona compuestos de fórmula I que son útiles como inhibidores potentes y selectivos de la 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1. La presente invención además proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona el uso de uno de los presentes compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome metabólico, y los trastornos relacionados, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que necesita el mismo.

Por su efecto de inhibición de la 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1, los presentes compuestos son útiles en el tratamiento de una amplia variedad de afecciones y trastornos en los que resulta beneficiosa la inhibición de la 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1. Estos trastornos y afecciones se definen en este documento como "trastornos diabéticos" y "trastornos del síndrome metabólico". Un experto en la técnica es capaz de identificar "trastornos diabéticos" y "trastornos del síndrome metabólico" por la implicación de la actividad de la 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 en la patofisiología del trastorno o en la respuesta homeostática al trastorno. Por consiguiente, los compuestos pueden tener uso por ejemplo para prevenir, tratar o aliviar, enfermedades o afecciones o síntomas asociados o secuelas, de "trastornos diabéticos" y "trastornos del síndrome metabólico". Los "trastornos diabéticos" y "trastornos del síndrome metabólico" incluyen, pero no se limitan a, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, hiperglucemia, hiperinsulinemia, reposo de las células beta, función mejorada de las células beta al restaurar la respuesta de primera fase, hiperglucemia prandial, prevención de la apoptosis, deterioro de la glucemia en ayunas (IFG), síndrome metabólico, hipoglucemia, hiper/hipokalemia, normalización de los niveles de glucagón, mejor proporción LDL/HDL, reducción del picoteo, trastornos de la alimentación, pérdida de peso, síndrome de ovario poliquístico (PCOS), obesidad como consecuencia de la diabetes, diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), insulitis, transplante de islotes, diabetes pediátrica, diabetes gestacional, complicaciones tardías de la diabetes, micro/macroalbuminuria, nefropatía, retinopatía, neuropatía, úlceras del pie diabético, motilidad intestinal reducida por administración de glucagón, síndrome de intestino corto, antidiarreico, secreción gástrica aumentada, flujo sanguíneo disminuido, disfunción eréctil, glaucoma, estrés postquirúrgico, alivio de lesiones tisulares de los órganos causadas por reperfusión del flujo sanguíneo tras la isquemia, daño cardiaco isquémico, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, ictus, infarto de miocardio, arritmia, muerte prematura, cicatrización de heridas, tolerancia a la glucosa deteriorada (IGT), síndromes de resistencia a la insulina, síndrome X, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, arteriosclerosis incluidas la aterosclerosis, glucagonomas, pancreatitis aguda, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, hipertrofia cardiaca, trastornos gastrointestinales, obesidad, diabetes como consecuencia de la obesidad, dislipidemia diabética, etc. Por consiguiente, la presente invención también proporciona el uso de uno de los presentes compuestos para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de "trastornos diabéticos" y "trastornos del síndrome metabólico" mientras reduce y/o elimina uno o más efectos laterales indeseados asociados con los actuales tratamientos.

Descripción detallada de la invención

Los términos generales usados en la descripción de los compuestos descritos en este documento tienen su significado usual.

Como se usa en este documento, el término "alquilo (C_{1}-C_{4})" se refiere a grupos alifáticos saturados de cadena lineal o de cadena ramificada de 1 a 4 átomos de carbono incluidos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo y similares.

De manera similar, el término "alcoxi (C_{1}-C_{4})" representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} unido a través de un átomo de oxígeno y los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y similares.

El término "alquileno (C_{1}-C_{4})" se refiere a grupos alifáticos divalentes saturados de cadena lineal o de cadena ramificada tales como metileno, etileno, n-propileno, gemdimetil metileno y similares.

El término "alquenilo (C_{2}-C_{4})" significa cadenas de hidrocarburo del número indicado de átomos de carbono de configuración lineal o ramificada que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono que puede estar presente en cualquier punto a lo largo de la cadena, tal como etenilo, propenilo, butenilo, 2-butenilo y similares.

El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

"HET^{1}" y "HET^{2}" pueden estar unidos en cualquier punto que de una estructura estable.

El término "opcionalmente sustituido" o "sustituyentes opcionales", como se usa en este documento, significa que los grupos en cuestión están insustituidos o sustituidos con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión están sustituidos con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los términos "independientemente", "son independientemente" y "seleccionados independientemente" significan que los grupos en cuestión pueden ser iguales o diferentes. Algunos de los términos definidos en este documento pueden presentarse más de una vez en las fórmulas estructurales, y tras tal presentación cada término debe definirse independientemente del otro.

Como se usa en este documento, el término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente o mamífero que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad seleccionada de (1) hasta (20) descritas anteriormente. Se entiende que cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, hámsters y primates, incluidos los seres humanos, son ejemplos de pacientes dentro del alcance del significado del término "paciente". El término "paciente" incluye al ganado. Los animales de ganadería son animales criados para la producción de alimentos. Los rumiantes o animales que "rumian" tales como vacas, toros, novillos, bueyes, ovejas, búfalos, bisontes, cabras y antílopes son ejemplos de ganado. Otros ejemplos de ganado incluyen cerdos y aves (aves de corral) tales como pollos, patos, pavos y gansos. Aún otros ejemplos de ganado incluyen peces, mariscos y crustáceos criados en acuicultura. También se incluyen animales exóticos usados en la producción de alimentos tales como caimanes, búfalos asiáticos y ratites (por ejemplo, emúes, ñandúes o avestruces). El paciente a tratar es de preferencia un mamífero, en particular un ser humano.

Los términos "tratamiento", "tratando" y "tratar", como se usan en este documento, incluyen sus significados generalmente aceptados, es decir, el manejo y la atención de un paciente con el objeto de prevenir, reducir el riesgo de incurrir en o desarrollar una afección o enfermedad dada, prohibiendo, restringiendo, aliviando, mejorando, enlenteciendo, deteniendo, retrasando o revirtiendo la progresión o gravedad, y manteniendo controladas y/o tratadas las características existentes, de una enfermedad, trastorno o afección patológica, descrita en este documento, incluido el alivio o mejora de los síntomas o complicaciones, o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno o afección. El presente procedimiento incluye tratamiento médico terapéutico y/o profiláctico, según resulte adecuado.

Como se usa en este documento, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de compuesto de la presente invención que es capaz de aliviar los síntomas de las diversas afecciones patológicas descritas en este documento. La dosis específica de un compuesto administrado según esta invención podrá, por supuesto, determinarse por las circunstancias particulares que rodean el caso incluidas, por ejemplo, el compuesto administrado, la ruta de administración, el estado de salud del paciente y la afección patológica a tratar.

"Composición" significa una composición farmacéutica y pretende abarcar un producto farmacéutico que comprende el(los) ingrediente(s) activo(s) incluido(s) compuesto(s) de Fórmula I, y el(los) ingrediente(s) inerte(s) que forma(n) el vehículo. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición elaborada al mezclar un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

El término "disolvente adecuado" se refiere a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inerte para la reacción en curso que disuelve suficientemente los reactantes para dar un medio dentro del que se efectúa la reacción deseada.

El término "forma de monodosis" significa unidades físicamente diferenciadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros animales no humanos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, junto con un vehículo farmacéuticamente adecuado.

Como se usa en este documento, el término "estereoisómero" se refiere a un compuesto hecho de los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se denominan configuraciones. Como se usa en este documento, el término "enantiómero" se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles una con la otra. El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que están unidos cuatro grupos diferentes. Como se usa en este documento, el término "diastereómeros" se refiere a estereoisómeros que no son enantiómeros. Además, dos disatereómeros que tienen una configuración diferente sólo en el centro quiral, en este documento se denominan "epímeros". Los términos "racemato", "mezcla racémica" o "modificación racémica" se refieren a una mezcla de partes iguales de enantiómeros.

El término "enriquecimiento enantiomérico" como se usa en este documento se refiere al aumento de la cantidad de un enantiómero comparado con el otro. Un procedimiento conveniente para expresar el enriquecimiento enantiomérico alcanzado es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", que se halla usando la siguiente ecuación:

ee= \frac{E^{1} - E^{2}}{E^{1} + E^{2}} x 100

en la que E^{1} es la cantidad del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo enantiómero. Por consiguiente, si la proporción inicial de los dos enantiómeros es 50:50, tal como está presente en una mezcla racémica, y se alcanza un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una proporción final de 70:30, el ee con respecto al primer enantiómero es 40%. Sin embargo, si la proporción final es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es 80%. Resulta de preferencia un ee mayor al 90%, de más preferencia un ee mayor al 95% y especialmente de mayor preferencia un ee mayor al 99%. Un experto en la técnica determina fácilmente el enriquecimiento enantiomérico usando técnicas y procedimientos convencionales, tales como la cromatografía gaseosa o líquida de alto rendimiento con una columna quiral. La elección de la columna quiral y el eluyente adecuados, y las condiciones necesarias para efectuar la separación del par enantiomérico está dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Además, un experto en la técnica puede preparar los estereoisómeros y enantiómeros específicos de compuestos de fórmula I utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos, tales como los descritos por J. Jacques, y col., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley y Sons, Inc., 1981, y E.L. Eliel y S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-lnterscience 1994), y la Solicitud de Patente Europea Nº EP-A-838448, publicada el 29 de abril de 1998. Los ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de recristalización y cromatografía quiral.

Algunos de los compuestos de la presente invención tienen uno o más centros quirales y pueden existir en una diversidad de configuraciones estereoisoméricas. Como una consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención se presentan como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, así como también como diastereómeros y mezclas de diastereómeros. Todos tales racematos, enantiómeros y diastereómeros están dentro del alcance de la presente invención.

Los términos "R" y "S" se usan en este documento como se usan comúnmente en química orgánica para referirse a la configuración específica de un centro quiral. El término "R" (rectus o derecho) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación horaria de prioridades de grupos (superior hacia segundo inferior) cuando se considera a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad inferior. El término "S" (sinister o izquierdo) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación antihoraria de prioridades de grupos (superior hacia segundo inferior) cuando se considera a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad inferior. La prioridad de los grupos se basa en su número atómico (en orden de número atómico decreciente). En "Nomenclature of Organic Compounds: Principies and Practice", (J.H. Fletcher, y col., eds., 1974), páginas 103-120, puede encontrarse una lista parcial de prioridades y un análisis de estereoquímica.

La denominación "

1000

" se refiere a un enlace que sobresale fuera del plano de la página.

La denominación "

1001

" se refiere a un enlace que sobresale hacia atrás del plano de la página.

La denominación "

1002

" se refiere a un enlace en el que la estereoquímica no está definida.

En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en detalle a continuación. Aunque todos los compuestos de la presente invención son útiles, algunos de los compuestos son particularmente interesantes y resultan de preferencia. Las siguientes listas exponen varios grupos de formas de realización de preferencia.

En otra forma de realización la invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R^{0}: es

8

\quad: en las que la línea de zigzag representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I;

G^{1}: es metileno o etileno;

L: es -CH_{2}-;

R^{1}: es hidrógeno;

R^{2}: es

9

\vskip1.000000\baselineskip

10

\vskip1.000000\baselineskip

11

R^{3}: es hidrógeno o -CH_{3};

R_{N1}: es hidrógeno, hidroxi, halo, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), o -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos),

R^{5}: es hidrógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), halo, ciano, -SCF_{3}, -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-OH, -O-alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -OSO_{2}CF_{3}, -alquenilo (C_{2}-C_{4}), Ar^{1}, Ar^{2}, o -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)N(R^{11})(R^{12}); en el que R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{11} y R^{12} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo;

\vskip1.000000\baselineskip

1100

\vskip1.000000\baselineskip

Ar^{1}: es fenilo;

Ar^{2}: es Ar^{1} opcionalmente sustituido una o dos veces con restos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -(alquilo C_{1}-C_{4})C(O)OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -C(O)OH, -alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{15})(R^{16}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{15})(R^{16}), imidazolilo, piridinilo, o -alquil (C_{1}-C_{4})-imidazolilo; en los que R^{15} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}) o R^{15} y R^{16} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo;

Het^{2}: es Het^{1} opcionalmente sustituido una o dos veces con restos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, -CF_{3}, -alquilo (C_{1}-C_{4}), -alcoxi (C_{1}-C_{4}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH-, O-alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{17})(R^{18}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{17})(R^{18}), imidazolilo, piridinilo, o -alquil (C_{1}-C_{4})-imidazolilo; en los que R^{17} y R^{18} son cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}) o R^{17} y R^{18} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo; y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{0}: es

12

G^{1}: es metileno o etileno;

L: es -CH_{2}-;

R^{1}: es hidrógeno;

R^{2}: es

13

\quad: en las que la línea de trazos representa el punto de unión a la posición R^{2} en la fórmula I;

R^{3}: es hidrógeno;

R_{N1}: es hidrógeno, hidroxi, halo, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), o -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos);

R^{4}: es hidrógeno o halo;

14

Ar^{1}: es fenilo;

Ar^{2}: es Ar^{1} opcionalmente sustituido una o dos veces con restos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -(alquilo C_{1}-C_{4})C(O)OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -C(O)OH, -alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{15})(R^{16}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{15})(R^{16}); en los que R^{15} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}) o R^{15} y R^{16} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo;

Het^{1}: es un radical heterocíclico seleccionado de piridinilo, piperidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, piridazinilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiofenilo;

Het^{2}: es Het^{1} opcionalmente sustituido una o dos veces con restos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, -CF_{3}, -alquilo (C_{1}-C_{4}), -alcoxi (C_{1}-C_{4}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH-, O-alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{17})(R^{18}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{17})(R^{18}); en los que R^{17} y R^{18} son cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}) o R^{17} y R^{18} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo; y

R^{19}: es hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), o -CH_{2}OH.

\vskip1.000000\baselineskip

R^{0}: es

15

G^{1}: es metileno;

L: es -CH_{2}-;

R^{1}: es hidrógeno;

R^{2}: es

16

R^{3}: es hidrógeno;

R_{N1}: es hidrógeno, halo, -CH_{3}, o -O-CH_{3};

R^{4}: es hidrógeno o halo;

R^{5}: es hidrógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), halo, ciano, -SCF_{3}, -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-OH, -O-alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -OSO_{2}CF_{3}, -alquenilo (C_{2}-C_{4}), o -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)N(R^{11})(R^{12}); en el que R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{11} y R^{12} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo;

R^{6}: es hidroxi, halo, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), Ar^{1}, Het^{1}, Ar^{2}, Het^{2}, -Ar^{1}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -Het^{1}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-(alquilo C_{1}-C_{4})-Ar^{2}, -Ar^{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -Het^{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-Ar^{2}, -C(O)-Het^{2}, o -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{13})(R^{14}); en el que R^{13} y R^{14} son independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{13} y R^{14} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo; o

17

Ar^{1}: es fenilo;

Het^{1}: es un radical heterocíclico seleccionado de piridinilo, piperidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, piridazinilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiofenilo; y

\vskip1.000000\baselineskip

Se proporcionan otras formas de realización de la invención en las que cada una de las formas de realización descritas en este documento se limita además como se describe en las siguientes preferencias. Específicamente, cada una de las preferencias siguientes se combina independientemente con cada una de las formas de realización anteriores, y la combinación particular proporciona otra forma de realización en la que la variable indicada en la preferencia se limita de acuerdo con la preferencia.

De preferencia R^{0} es

18

\vskip1.000000\baselineskip

De preferencia R^{0} es

19

De preferencia G^{1} es metileno. De preferencia G^{1} es etileno. De preferencia L es -CH_{2}-.

De preferencia R^{1} es hidrógeno. De preferencia R^{1} es -CH_{3}.

De preferencia R^{2} es

20

en las que la línea de trazos indica el punto de unión a la posición R^{2} en la fórmula I; G^{2} es metileno, etileno o 1-propileno; X es hidrógeno, hidroxi o -CH_{2}OH; Y es hidrógeno o metilo, a condición de que al menos uno de X e Y no sea hidrógeno; o X e Y junto con el carbono al que están unidos forman un carbonilo; R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos).

\vskip1.000000\baselineskip

De preferencia R^{2} es

21

o,

en las que la línea de trazos indica el punto de unión a la posición R^{2} en la fórmula I; R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos).

\vskip1.000000\baselineskip

De preferencia R^{2} es

22

\vskip1.000000\baselineskip

De preferencia R^{2} es

23

\vskip1.000000\baselineskip

24

en las que la línea de trazos indica el punto de unión a la posición R^{2} en la fórmula I; R^{10} es hidrógeno, hidroxi o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos).

\newpage

De preferencia R^{2} es

25

De preferencia R^{3} es hidrógeno. De preferencia R^{3} es -CH_{3}.

De preferencia R_{N1} es hidrógeno. De preferencia R_{N1} es hidroxi, halo, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), o -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos). De preferencia R_{N1} es hidrógeno, halo, metilo, o metoxi.

De preferencia R_{N2} es hidrógeno. De preferencia R_{N2} es hidroxi, halo, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), Ar^{1}, o Ar^{2}. De preferencia, R_{N2} es halo, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), o -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos). De preferencia R_{N2} es Ar^{2}.

De preferencia R^{4} es hidrógeno. De preferencia R^{4} es halo, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos). De preferencia R^{4} es halo.

De preferencia R^{5} es hidrógeno. De preferencia R^{5} es hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), halo, ciano, -SCF_{3}, -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-OH, -O-alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -OSO_{2}CF_{3}, -alquenilo (C_{2}-C_{4}), Ar^{1}, Ar^{2}, o -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)N(R^{11})(R^{12}); en el que R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{11} y R^{12} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo. De preferencia R^{5} es hidrógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), halo, ciano, -SCF_{3}, -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-OH, -O-alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -OSO_{2}CF_{3}, -alquenilo (C_{2}-C_{4}), o -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)N(R^{11})(R^{12}); en el que R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{11} y R^{12} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo. De preferencia R^{5} es hidrógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), halo, -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-OH,
-O-alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -alquenilo (C_{2}-C_{4}). De preferencia R^{5} es hidrógeno, o halo.

De preferencia R^{6} es hidrógeno. De preferencia R^{6} es hidroxi, halo, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), Ar^{1}, Het^{1}, Ar^{2}, Het^{2}, -Ar^{1}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -Het^{1}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-(alquilo C_{1}-C_{4})-Ar^{2}, -Ar^{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -Het^{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-Ar^{2}, -C(O)-Het^{2}, o -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{13})(R^{14}); en el que R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}),o R^{13} y R^{14} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo; o

26

en la que la línea de zigzag representa el punto de unión a Ar^{1}. De preferencia R^{6} es hidrógeno, hidroxi, halo, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), o -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{13})(R^{14}); en el que R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{13} y R^{14} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo; o

27

en la que la línea de zigzag representa el punto de unión a Ar^{1}.

De preferencia R^{6} es Ar^{1}, Het^{1}, Ar^{2}, Het^{2}, -Ar^{1}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -Het^{1}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-(alquilo C_{1}-C_{4})-Ar^{2},
-Ar^{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -Het^{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-Ar^{2}, o -C(O)-Het^{2}. De preferencia R^{6} es -Ar^{1}-alquilo (C_{1}-C_{4}),
-Het^{1}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-(alquilo C_{1}-C_{4})-Ar^{2}, -Ar^{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -Het^{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-Ar^{2}, o -C(O)-Het^{2}.

De preferencia Ar^{1} es fenilo. De preferencia Ar^{2} es Ar^{1} opcionalmente sustituido con desde uno hasta dos restos independientemente seleccionados de halo, hidroxi, ciano, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -C(O)OH, -C(O)OCH_{3}, -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{15})(R^{16}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{15})(R^{16}); en los que R^{15} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{15} y R^{16} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo.

De preferencia Ar^{2} es Ar^{1} sustituido una vez con un resto independientemente seleccionado de halo, hidroxi, ciano, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -C(O)OH, -C(O)OCH_{3}, -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -O-alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{15})(R^{16}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{15})(R^{16}); en los que R^{15} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{15} y R^{16} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo.

De preferencia Het^{1} es un radical heterocíclico seleccionado de piridinilo, piperidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiofenilo. De preferencia Het^{1} es un radical heterocíclico seleccionado de piridinilo, piperidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, piridazinilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiofenilo. De preferencia Het^{1} es piridinilo.

De preferencia Het^{2} es Het^{1} opcionalmente sustituido con desde uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, hidroxi, ciano, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -C(O)OH, -C(O)OCH_{3}, -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{17})(R^{18}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{17})(R^{18}), en los que R^{17} y R^{18} son cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{17} y R^{18} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo.

De preferencia Het^{2} es Het^{1} sustituido una vez por un resto seleccionado de halo, hidroxi, ciano, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -C(O)OH, -C(O)OCH_{3}, -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{17})(R^{18}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{17})(R^{18}), en los que R^{17} y R^{18} son independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{17} y R^{18} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo.

De preferencia R^{19} es hidroxi, o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), o -CH_{2}OH. De preferencia R^{19} es hidroxi. De preferencia R^{19} es -CH_{3} (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos). De preferencia R^{19} es -CH_{2}OH.

De preferencia R^{20} es hidrógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), o -CH_{2}OH. De preferencia R^{20} es hidrógeno o hidroxi.

La presente invención se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo representada por la fórmula (I):

\vskip1.000000\baselineskip

28

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

G^{1} es metileno o etileno;

L es un grupo de enlace seleccionado de alquileno C_{1}-C_{4}, -S-, -CH(OH)-, -O-, o -NH-;

R^{1} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, o -CH_{2}OR^{7} en el que R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

\newpage

R^{2} es un radical monovalente que tiene una de las siguientes fórmulas

29

\vskip1.000000\baselineskip

30

\vskip1.000000\baselineskip

31

\vskip1.000000\baselineskip

32

en las que X es hidrógeno, hidroxi o -CH_{2}OH e Y es hidrógeno o metilo o X e Y juntos forman (=O) y en las que R^{8} y R^{9} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4} o fenilo, y R^{10} es hidrógeno, hidroxi, o alquilo C_{1}-C_{4} y G^{2} es metileno, etileno, o 1-propileno;

R^{3} es hidrógeno, hidroxi, o alquilo C_{1}-C_{4};

R_{N1} y R_{N2} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o halo;

R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometilsulfanilo, trifluorometoxi, Ar^{1}, Het^{1}, Ar^{1}-(alquilo C_{1}-C_{4}), Het^{1}-(alquilo C_{1}-C_{4}), -(alquilo C_{1}-C_{4})COOH, -(alquilo C_{1}-C_{4})COO(alquilo C_{1}-C_{4}), -(alquilo C_{1}-C_{4})OH, o -(alquilo C_{1}-C_{4})CON(R^{11})(R^{12}); en el que R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} o R^{11} y R^{12} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo;

R^{6} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, ciano, trifluorometilo, Ar^{2}, Het^{2}, Ar^{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}), Het^{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO-Ar^{2}, -CO-Het^{2}, o -O(alquilo C_{1}-C_{4})N(R^{13})(R^{14}); en el que R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} o R^{13} y R^{14} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo;

Ar^{1} es fenilo o naftilo;

Ar^{2} es Ar^{1} opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres restos seleccionados de halo, hidroxi, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, -(alquilo C_{1}-C_{4})COOH, -O(alquilo C_{1}-C_{4})COOH, -(alquilo C_{1}-C_{4})N(R^{15})(R^{16}), -O(alquilo C_{1}-C_{4})N(R^{15})(R^{16}), imidazolilo, piridilo, o -(alquil C_{1}-C_{4})-imidazolilo; en los que R^{15} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} o R^{15} y R^{16} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo;

Het^{1} es un radical heterocíclico seleccionado de piridinilo, piperidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, furanilo, benzofuranilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzotiofenilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, o ftalazinilo; y

Het^{2} es Het^{1} opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres restos seleccionados de halo, hidroxi, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{4}, -(alquilo C_{1}-C_{4})COOH, -O(alquilo C_{1}-C_{4})COOH, -(alquilo C_{1}-C_{4})N(R^{17})(R^{18}), -O(alquilo C_{1}-C_{4})N(R^{17})(R^{18}), imidazolilo, piridilo, o -(alquil C_{1}-C_{4})-imidazolilo; en los que R^{17} y R^{18} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} o R^{17} y R^{18} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticos.

Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar estados de enfermedades que responden a ligandos de la 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa.

Otro aspecto de la invención es el tratamiento de una afección seleccionada del grupo constituido por: (1) hiperglucemia, (2) tolerancia disminuida a la glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5) trastornos de los lípidos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipetrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) bajos niveles de HDL, (11) altos niveles de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) reestenosis vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad abdominal, (16) enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía, (19) neuropatía, (20) Síndrome X, y otras afecciones y trastornos en los que la resistencia a la insulina es un componente, en un paciente que necesite tal tratamiento, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de preferencia de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables en los que:

(1) G^{1} es metileno;

(2) L es metileno;

(3) R^{1} es hidrógeno o metilo;

(4) R^{2} es ciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, o 1-adamantilo;

(5) R^{3} es hidrógeno;

(6) R_{N1} y R_{N2} son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, o halo;

(7) R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, ciano, o trifluorometilo;

(8) R^{6} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, ciano, o trifluorometilo.

Además, cualquier combinación de los grupos anteriores, por ejemplo, (1) y (2); (3) y (5); (3), (4), (5), (6), (7) y (8); y (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7) y (8), están específicamente contempladas.

\vskip1.000000\baselineskip

Los compuestos de preferencia de la invención también incluyen compuestos de fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables:

33

en la que

R^{1} es hidrógeno o metilo;

R^{2} es un radical monovalente que tiene una de las siguientes fórmulas

34

35

R_{N1} y R_{N2} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o halo; y

R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, ciano, o trifluorometilo.

\vskip1.000000\baselineskip

Otros compuestos de preferencia de la invención incluyen compuestos de fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que

(1) R^{1} es hidrógeno;

(2) R^{2} es ciclohexilo;

(3) R_{N1} y R_{N2} son:

(a): ambos hidrógeno; o

(b): ambos metilo; o

(c): uno de R_{N1} y R_{N2} es metilo y el otro es hidrógeno; o

(d): uno de R_{N1} y R_{N2} es halo y el otro es hidrógeno; y

(4) R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, ciano, o trifluorometilo.

Además, cualquier combinación de los grupos anteriores, por ejemplo, (1) y (2); (3) y (4); (1), (2), (3) y (4); (1), (2), (3a) y (4); (1) y (3a); (2) y (3b), y similares, están específicamente contempladas.

\vskip1.000000\baselineskip

Otros compuestos de preferencia de la invención también incluyen compuestos de fórmula (III) o sales farmacéuticamente aceptables:

36

en la que

R^{1} es hidrógeno o metilo;

R^{2} es un radical monovalente que tiene una de las siguientes fórmulas

37

38

\vskip1.000000\baselineskip

Otros compuestos de preferencia de la invención también incluyen compuestos de fórmula (III) o sales farmacéuticamente aceptables en la que

(1) R^{1} es hidrógeno;

(2) R^{2} es ciclohexilo;

(3) R_{N1} y R_{N2} son:

a.: ambos hidrógeno; o

b.: ambos metilo; o

c.: uno de R_{N1} y R_{N2} es metilo y el otro es hidrógeno; o

d.: uno de R_{N1} y R_{N2} es halo y el otro es hidrógeno; y

Además, cualquier combinación de los grupos anteriores, por ejemplo, (1) y (2); (3) y (4); (1), (2), (3) y (4); (1), (2), (3a) t (4); (1) y (3a); (2) y (3b), y similares, están específicamente contempladas.

\vskip1.000000\baselineskip

Otros compuestos de preferencia de la invención también incluyen compuestos de fórmula (IV) o sales farmacéuticamente aceptables:

39

en la que

R^{1} es hidrógeno o metilo;

R^{2} es un radical monovalente que tiene una de las siguientes fórmulas

40

41

R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} o R^{13} y R^{14} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo;

con la condición de que el grupo metileno de la lactama se una al carbono x o y en el grupo naftilo y el grupo oxi se una al carbono w o z del grupo naftilo.

\vskip1.000000\baselineskip

Otros compuestos de preferencia de la invención incluyen compuestos de fórmula (III) o sales farmacéuticamente aceptables en la que

(1) R^{1} es hidrógeno;

(2) R^{2} es ciclohexilo;

(3) R^{13} y R^{14} son:

a.: ambos hidrógeno; o

b.: ambos metilo; o

c.: junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo; o

d.: junto con el nitrógeno al que están unidos forman pirrolidinilo; además, cualquier combinación de los grupos anteriores, por ejemplo, (1) y (2); (2) y (3); (1), (2) y (3); (1), (2) y (3a); (1) y (3c); (2) y (3c); (1), (2) y (3d), y similares, están específicamente contempladas.

\vskip1.000000\baselineskip

Los compuestos de la invención particularmente de preferencia, incluidas sales farmacéuticamente aceptables de los mismo, están representados por los siguientes compuestos: 1-Ciclohexil-3-naftalen-2-ilmetil-pirrolidin-2-ona; 3-(1-Bromo-naftalen-2-ilmetil)-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona; 1-Ciclohexil-3-naftalen-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona-; 1-Ciclohexil-3-(6-metoxi-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona; 1-Ciclohexil-3-(6-hidroxi-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona; 1-Ciclohexil-3-(1,4-dimetil-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona; 1-(cis)-(4-Hidroxi-ciclohexil)-3-naftalen-2-ilmetil-pirrolidin-2-ona; 3-(1-Cloro-naftalen-2-ilmetil)-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona; 1-Ciclohexil-3-[6-(2-dimetilamino-etoxi)-naftalen-2-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-Ciclohexil-3-[6-(2-piperidin-1-il-etoxi)-naftalen-2-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-Ciclohexil-3-[6-(3-dimetilamino-propoxi)-naftalen-2-ilmetil]-pirrolodin-2-ona; ácido 4-[6-(1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-naftalen-2-iloxi]-butírico; 1-(cis-4-Hidroxi-ciclohexil)-3-(6-metoxi-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona; metil éster del ácido 3-[6-(1-Ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-naftalen-2-iloximetil]-benzoico; ácido 3-[6-(1-Ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-naftalen-2-iloximetil]-benzoico; 1-Ciclohexil-3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-benciloxi]-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona; 3-(1-Cloro-naftalen-2-ilmetil)-1-(cis-4-hidroxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona; 1-Ciclohexil-3-(4-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-pirrolidin-2-ona; 1-Ciclohexil-3-(4-hidroxi-naftalen-1-ilmetil)-pirrolidin-2-ona; 1-Ciclohexil-3-(2-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-pirrolidin-2-ona; 1-Ciclohexil-3-(2-hidroxi-naftalen-1-ilmetil)-pirrolidin-2-ona; 3-(5-bromo-6-metoxi-naftalen-2-ilmetil)-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona; 3-(5-Bromo-6-hidroxinaftalen-2-ilmetil)-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona; 1-Ciclohexil-3-(7-metoxi-naftalen-2-ilmetil)-pi-
rrolidin-2-ona; 1-Ciclohexil-3-(7-hidroxi-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona; 1-Ciclohexil-3-(6-isopropoxi-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona; 3-(6-Bromo-naftalen-2-ilmetil)-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona; 1-Ciclohexil-3-naftalen-2-ilmetil-piperidin-2-ona; y 1-Ciclohexil-3-metil-3-naftalen-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona.

Las formas de realización de la invención incluyen compuestos de las siguientes fórmulas, X_{1}-X_{65} a continuación, incluidos todos los racematos, estereoisómeros, enantiómeros y diastereómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

42

43

44

45

\newpage

Un experto en la técnica puede preparar los compuestos de Fórmula I siguiendo una diversidad de procedimientos, de los que algunos están ilustrados en los procedimientos y esquemas que se presentan a continuación. El orden particular de etapas necesarias para producir los compuestos de Fórmula I depende del compuesto particular a sintetizar, del compuesto de partida, y del impedimento relativo de los restos sustituidos. Los reactivos o los materiales de partida están fácilmente disponibles para los expertos en la técnica, y en caso de no estar disponibles comercialmente, el experto en la técnica los sintetiza fácilmente siguiendo procedimientos convencionales comúnmente usados en la técnica, junto con los diversos procedimientos y esquemas que se presentan a continuación.

Los siguientes Esquemas, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos se proporcionan para dilucidar mejor la práctica de la presente invención y no deben interpretarse de ninguna manera como limitantes del alcance de la misma. Los expertos en la técnica reconocerán que pueden realizarse diversas modificaciones sin apartarse del espíritu y el alcance de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en la memoria descriptiva son indicativas del nivel de los expertos en la técnica a la que pertenece la invención.

El tiempo óptimo para llevar a cabo las reacciones de los Esquemas, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos puede determinarse controlando el progreso de la reacción por medio de técnicas cromatográficas convencionales. Además, resulta de preferencia realizar las reacciones de la invención bajo una atmósfera inerte, tal como, por ejemplo, argón, o, particularmente, nitrógeno. Por lo general, la elección del disolvente no es crítica siempre que el disolvente empleado sea inerte para la reacción en curso y disuelva suficientemente los reactivos para llevar a cabo la reacción. De preferencia, los compuestos se aíslan y purifican previo a su uso en reacciones posteriores. Algunos compuestos pueden cristalizarse fuera de la reacción durante su formación y posteriormente recogerse por filtración, o puede eliminarse el disolvente de la reacción por extracción, evaporación o decantación. Los productos de Fórmula I intermedios y finales pueden además purificarse, si se desea, por medio de técnicas comunes tales como recristalización o cromatografía sobre soportes sólidos tales como gel de sílice o alúmina.

El experto en la técnica apreciará que no todos los sustituyentes son compatibles con todas las condiciones de reacción. Estos compuestos pueden protegerse o modificarse en un punto conveniente en la síntesis por medio de procedimientos bien conocidos en la técnica.

Los términos y abreviaturas usados en los presentes Esquemas, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos tienen sus significados normales a menos que se denomine de otra manera. Por ejemplo, como se usa en este documento, los siguientes términos tienen los significados indicados: "eq" se refiere a equivalentes; "N" se refiere a normal o normalidad, "M" se refiere a molar o molaridad, "g" se refiere a gramo o gramos, "mg" se refiere a miligramos; "l" se refiere a litros; "ml" se refiere a mililitros; "\mul" se refiere a microlitros; "mol" se refiere a moles; "mmol" se refiere a milimoles; "psi" se refiere a libras por pulgada cuadrada; "min" se refiere a minutos; "h" o "hr" se refiere a horas; "ºC" se refiere a grados Celsius.

"TLC" se refiere a cromatografía en capa fina; "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alto rendimiento; "Fr" se refiere al factor de retención; "Tr" se refiere al tiempo de retención; "\delta" se refiere a partes por millón debajo del tetrametilsilano; "EM" se refiere a espectrometría de masas, Masa Observada se indica [M+H] a menos que se indique de otra manera. "EM(DC)" se refiere a espectrometría de masas de desorción de campo, "EM(VI)" se refiere a espectrometría de masas de vaporización de iones, "Espectro de masas (vaporización de iones)" se refiere al modo de ionización por vaporización de iones, "EM(AIF)" se refiere a espectrometría de masas de análisis por inyección en flujo, "EM(BAR)" se refiere a espectrometría de masas de bombardeo de átomos rápidos, "EM(IE)" se refiere a espectrometría de masas de impacto de electrones, "EM(VE)" se refiere a espectrometría de masas de vaporización de electrones, "EM (IEV)" se refiere a espectrometría de masas de impacto de electrones - ionización por electrovaporización, "EM (IE+)" se refiere a espectrometría de masas - ionización por electrovaporización, "EM(IQPA)" se refiere a espectrometría de masas de ionización química a presión atmosférica, "UV" se refiere a espectrometría ultravioleta, "RMN de ^{1}H" se refiere a espectrometría de resonancia magnética nuclear de protones. "CL-EM" se refiere a cromatografía líquida - espectrometría de masas, "CG/EM" se refiere a cromatografía gaseosa/espectrometría de masas. "IR" se refiere a espectrometría de infrarrojos, y la absorción máxima presentada para los espectros de IR es sólo la de interés y no todas las máximas observadas. "TA" se refiere a temperatura ambiente.

"THF" se refiere a tetrahidrofurano, "LAH" se refiere a hidruro de litio y aluminio, "LDA" se refiere a diisopropilamida de litio, "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido, "DMF" se refiere a dimetilformamida, "HCl" se refiere al ácido clorhídrico, "EtOAc" se refiere al acetato de etilo, "Pd-C" se refiere a paladio sobre carbono, "DCM" se refiere a diclorometano, "DMAP" se refiere a dimetilaminopiridina, "LiHMDS" se refiere a hexametildisilisano de litio, "TFA" se refiere al ácido trifluoroacético, "EDAC" se refiere al clorhidrato de N-Etil-N-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, "HOBT" se refiere al 1-Hidroxi benzotriazol, "Bn-9-BBN" se refiere a Bencil-9-borabiciclo[3.3.1]nonano, "Pd(dppf)Cl_{2}" se refiere a [1,1'-Bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaladio(II), "EDCl" se refiere al clorhidrato de N-Etil-N-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, "DBU" se refiere a 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7, "TBSCl" se refiere al cloruro de terc-butil-dimetil-silaniloximetilo, "NBS" se refiere a N-Bromosuccinimida, "TsOH" se refiere al ácido p-toluensulfónico, "DCE" se refiere a dicloroetano, "DAST" ser refiere al trifluoruro de azufre (dietilamino), "EA/H" se refiere mezcla de acetato de etilo/hexanos, "Pd_{2}(dba)_{3}" se refiere a Bis(dibencilidenoacetona)paladio, "BINAP" se refiere a 2,2'-Bis(difenilfosfino-1,1'-binaftaleno, "NMP" se refiere a N-Metilpirrolidina, "TMSCN" se refiere al cianuro de trimetilsililo, "TBAF" se refiere al fluoruro de tetrabutilamonio, "Tf_{2}O" se refiere al anhídrido trifluorometanosulfónico, "TBSO" se refiere terc-butil-dimetil-silaniloxi, "OTf" se refiere a trifluorometanosulfonato, MeTi(Oi-Pr)_{3} se refiere a triisopropóxido de metiltitanio. "DPPA" se refiere a difenilfosforilazida. "DME" se refiere a dimetoxietano. "DIAD" se refiere al azodicarboxilato de diisopropilo. En una estructura, "Ar" se refiere a arilo, "Ph" se refiere a fenilo, "Me" se refiere a metilo, "Et" se refiere a etilo, "Bn" se refiere a bencilo, y "MeOH" se refiere a metanol.

\vskip1.000000\baselineskip

Procedimientos generales

Los compuestos de la presente invención se forman como se describe específicamente en los ejemplos. Los procedimientos de síntesis alternativos pueden también ser eficaces y conocidos por los expertos en la técnica. A menos que se indique de otra manera, todas las variables, tales como L, G^{1}, R^{1} hasta R^{20}, etc., son como se definen para variables análogas en el resumen de la invención, y por lo demás como se definen en este documento.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema A

\vskip1.000000\baselineskip

46

\vskip1.000000\baselineskip

En el Esquema A la lactama (1) se conjuga con un agente alquilante R''X (2) para dar (3). La reacción se lleva a cabo usando diisopropilamida de litio (LDA) para formar el anión de litio de la lactama pero podrían usarse otras bases (hexametil disilazida de litio, hidruro de sodio, fosfacenos, terc-butóxido de potasio) (Las condiciones usadas son una modificación de las condiciones para alquilar 1-metil-pirrolidinona, véase: Hullet, P. y col., Can. J. Chem. (1976) 54, 1098-1104. Para el uso de fosfacenos en la alquilación de lactamas, véase: Goumri-Magnet y col., J. Org. Chem. (1999) 64, 3741-3744). La reacción se lleva a cabo en THF pero podrían usarse otros disolventes (es decir; diclorometano, éter, tolueno, etc. para facilitar la solubilidad de los componentes). La reacción puede llevarse a cabo con exceso de lactama y LDA o con un exceso del agente alquilante. La facilidad de la purificación del producto a partir de los materiales de partida y el relativo coste elevado de los componentes y la preferencia del químico llevaron a usar diferentes elecciones sobre las proporciones de los materiales de partida. En general la reacción proporciona rendimientos del producto buenos a moderados; especialmente para los reactivos bencílicos alquilantes. La reacción se inicia a temperaturas de -78ºC y se calienta hasta temperatura ambiente. El tiempo varía según la reactividad del reactivo alquilante. Los agentes alquilo alquilantes necesitan más tiempo (1-3 horas o más, mientras que la subserie de los agentes bencilo alquilantes actúan rápidamente a -78ºC (<15 minutos). Hasta la fecha, los agentes alquilantes han sido haluros; generalmente los yoduros o bromuros pero ocasionalmente los cloruros; sin embargo un experto en la técnica reconocerá que también podrían funcionar los tosilatos, triflatos, nosilatos, y otros agentes alquilantes. Cuando R^{1} no es hidrógeno, el producto principal de la alquilación es el isómero trans y este es el procedimiento de preferencia para la preparación de estos compuestos.

\newpage

Esquema B

47

En el Esquema B los agentes naftilantes (7) pueden prepararse por medio de modificaciones de una diversidad de condiciones que se presentan en la bibliografía, de las que unas pocas se ilustran en el presente documento. Los naftilaldehídos sustituidos (4) o cloruros de naftoílo sustituidos (5), fácilmente disponibles a partir de los correspondientes ácidos naftenoicos con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, se reducen fácilmente mediante el añadido gota a gota a una mezcla de borohidruro de sodio en etanol/THF para formar los alcoholes naftílicos sustituidos (6). La conversión de los alcoholes naftílicos sustituidos (6) en los bromuros (7) pueden conseguirse generalmente añadiendo un exceso moderado de tribromuro de fósforo a una solución del alcohol en un disolvente (se han usado éter o diclorometano; pero también servirían otros compatibles con el triobromuro de fósforo). Otros procedimientos de la bibliografía puede efectuar la conversión de (6) en (7); es decir; el tratamiento con HBr en AcOH con algunos sustratos; conversión del alcohol en un mesilato seguido por el desplazamiento del Br-, o tratamiento con CBr_{4} y trifenilfosfina para mencionar sólo tres de las muchas posibilidades. Los yoduros y cloruros naftílicos pueden elaborarse mediante pequeñas modificaciones de los procedimientos anteriores.

En los casos donde existe sólo un resto alquilo unido al resto arilo como en (8), la conversión del resto metílico en haluro de naftilo (7) puede efectuarse mediante un tratamiento con un precursor del radical (AIBN, peróxido de naftilo, un peróxido, etc.) en un disolvente adecuado con un precursor del radical bromuro (NBS, bromo, etc.) para dar el bromuro de naftilo (7). El reemplazo del precursor del radical bromuro con un precursor del radical cloruro o yoduro puede dar los correspondientes haluros naftílicos.

En los casos donde R no es naftílico, los yoduros de alquilo son generalmente los mejores agentes alquilantes para la reacción en el Esquema General A. Un procedimiento versátil para preparar estas parejas alquilantes es producir primero el tosilato (también pueden usarse de manera eficaz triflato y mesilato con bases alternativas a la trietilamina) a partir de un alcohol (9) y a continuación desplazar el tosilato con un ión yoduro en acetona.

En ciertos casos pueden producirse fácilmente cloruros naftílicos a partir de paraformaldehído o formaldehído craqueado recientemente u otro equivalente sintético del formaldehído por medio de sustitución aromática catalizada con ácido. Este procedimiento es más el eficaz con anillos naftilo ricos en electrones (11) para formar el enlace -CH_{2}Cl nuevo en la posición más rica en electrones del anillo naftilo (J. Med Chem. (1988) 31, 72-83).

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema C

48

En el Esquema C, se describe una alternativa para usar un agente alquilante para preparar (3). Las lactamas sustituidas (1) pueden convertirse en los alcoholes (13) (J. Med. Chem. (1991) 34, 887-900) mediante el tratamiento de la lactama con LDA seguido por el tratamiento con un aldehído. Como alternativa, puede accederse a estos alcoholes a partir de ésteres carboxílicos por medio de una reacción de Claisen para formar una cetona intermedia, seguido por una reducción con hidruro (Liebigs, Ann. Chemie. (1983) 165-180). La eliminación del alcohol de la lactama \alpha,\beta-insaturada (14) puede efectuarse mediante la formación del mesilato con cloruro de metanosulfonilo y trietilamina como base; seguida por el tratamiento con DBU (Chem. Pharm. Bull. (1990) 38 393-399). Podrían usarse otras condiciones para afectar esta transformación y deberían resultar obvias para los expertos en la técnica (es decir; diferentes bases para sustituir la trietilamina o DBU o diferentes agentes de activación para reemplazar el DBU). La reducción del resto con doble enlace de (14) por medio de hidrogenación catalítica da (3). Obviamente, la hidrogenación catalítica podría potencialmente reemplazarse con la adición de 1,4-conjugado de hidruro o especies alquilmetálicas para formar (3) o variantes alquiladas de los mismos.

Cuando R^{1} no es igual a hidrógeno, el compuesto más importante de estas reducciones es el isómero cis y este es el procedimiento de preferencia para la preparación de estos compuestos.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema D

49

En el Esquema D la lactama (3) se conjuga con un agente alquilante (2) para dar (15). Como en el caso del Esquema A, pueden usarse otras bases y disolventes. Cuando R^{1} no es igual a H, el producto principal tiene una relación trans entre el sustituyente en posición 3 en la lactama y R^{1}. Resulta obvio para los expertos en la técnica que ambos isómeros de (15) cuando L = (CH_{2})_{n} pueden producirse de preferencia como el producto más importante por medio de una elección sensata de qué agentes alquilantes, R^{3}X o ArLX, introducir en primer lugar.

Esquema E

50

En el Esquema E, se hace reaccionar la butirolactona (16) con una amina primaria para formar el material de partida lactama (J. Am. Chem. Soc. (1947) 69, 715-716). Pueden utilizarse una gran cantidad de aminas primarias en este procedimiento. Las aminas primarias; es decir, especialmente preferencia son: cicloalquilaminas sustituidas (sustituidas con alquilo, amina, alcoholes, etc.), y pueden usarse aminas bi- y tricíclicas condensadas (es decir, adamantilo, norborenilo, camforilo, etilo, etc.). La reacción continúa en dos etapas e involucra una eliminación térmica de agua a alta temperatura. No es necesario disolvente; pero podría añadirse un disolvente de alta ebullición si se considera deseable. Debe destacarse que si R^{3} está en la posición 3 de la pirrolidinona, entonces el producto es el mismo que (3) y no es necesaria una alquilación. Este procedimiento se realiza como se muestra en la segunda representación sintética en el Esquema E. La alquilación de la lactona (17) con LDA y un agente alquilante usando las condiciones del Esquema A da el producto (18) y la condensación con la amina bajo condiciones térmicas sin disolvente forma directamente (3).

Esquema F

51

En el Esquema F, las cetonas cíclicas (19) se condensan con clorhidrato de metil 4-aminobutirato (20) en una aminación reductora con triacetoxiborohidruro de sodio para dar las lactamas (21) (Syn. Lett. (1994) 81-83). La reacción se realiza usando una modificación de las condiciones descritas por Marinoff y col. El disolvente es 1,2-dicloroetano y la reacción toma 1-4 días hasta completar dependiendo de la cetona. En algunos casos, el producto bruto se calienta a reflujo en tolueno para forzar el cierre del anillo y dirigir la reacción hasta la finalización. Esta ciclización puede realizarse con cetonas de anillos de 5, 6 y 7 miembros (19); sustituidas y no sustituidas, y con cetales (Y y Z conectan para formar = OCH_{2}CH_{2}O) en el anillo para ayudar en otra preparación de intermedios avanzados.

Esquema G

\vskip1.000000\baselineskip

52

\vskip1.000000\baselineskip

En el Esquema G, se muestra una ruta para lactamas quirales sustituidas en posición 3. La acilación del auxiliar quiral (22) con cloruro de pent-4-enoílo (la acilación con cloruros de acilo insaturados más largos daría lactamas de anillos de 6 o más miembros por analogía) da la imida (24). La alquilación de la imida (24) usando las condiciones generales de alquilación del Esquema general A da un exceso diastereomérico alto del distereómero representado (25). Es probable que pudieran utilizarse otros auxiliares quirales similares a (22) con exceso diastereomérico similar o mayor. La ozonolisis de la olefina da un intermedio aldehído que inmediatamente se cicliza por reducción con una amina primaria en condiciones similares a las del Esquemas F para dar la lactama (26) (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003) 2035-2040). Por supuesto, la utilización de los otros enantiómeros de (22) da el otro enantiómero de (26) y ambos enantiómeros están reivindicados. En el Esquema G, cuando Rb es bencilo, Ra es H y cuando Rb es fenilo, Ra es fenilo.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema H

\vskip1.000000\baselineskip

53

\vskip1.000000\baselineskip

En el Esquema H, se acilan las ciclohexilaminas sustituidas con cloruro 4-clorobutirilo usando trietilamina, piridina u otra base barredora ácido adecuada. La segunda ciclización a veces se produce en esta acilación, pero usualmente es necesaria una base más fuerte tal como NaH o KH para llevar a cabo la segunda ciclización. Podrían usarse potencialmente otras bases fuertes tales como terc-BuOK. Este procedimiento es particularmente eficaz para producir lactamas con un sustituyente 1-alquilo en el resto de amina cíclica.

\newpage

Esquema I

54

En el Esquema I, se alquila la lactama sililada (30) por medio del tratamiento con LDA, seguido por el tratamiento con un agente alquilado (2) en condiciones similares al Esquema A. El resto sililo se elimina durante el transcurso de la reacción acuosa. El producto lactama sustituido (31) puede N-alquilarse por medio del tratamiento con NaH en THF con un 3-halo-ciclohex-1-eno sustituido o insustituido.

Esquema J

55

En el Esquema J, puede oxidarse opcionalmente el producto ciclohexenilo (33) por medio de procedimientos de la bibliografía a alcoholes de ciclohexilo (34), dioles (35), puede reducirse al resto ciclohexilo (36), o puede oxidarse a un intermedio epóxido (37). El intermedio epóxido (37) puede además funcionalizarse con un nucleófilo para formar alcoholes sustituidos (38).

Esquema K

56

En el Esquema K, los alcoholes ciclohexilo sustituidos (39), que están fácilmente disponibles comercialmente o por medio de los procedimientos conocidos de la bibliografía, pueden convertirse en azidas por medio del tratamiento con azida de difenilfosforilo (DPPA) y azida de trifenilo y DEAD en THF para formar la azida (40). Durante esta reacción, la estereoquímica relativa del alcohol de partida se invierte y resulta evidente para los expertos en la técnica. El tratamiento de la azida (40) con butirilactona forma la lactama (41). Durante la reacción de Schmidt se conserva la estereoquímica relativa del resto que contiene N con respecto a los sustituyentes R^{8} y R^{9} como es evidente para los expertos en la técnica y se ilustra en los ejemplos a continuación.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema L

57

En el Esquema L, pueden obtenerse fácilmente una variedad de ciclohexilaminas sustituidas a partir de los ácidos carboxílicos sustituidos (42), que se preparan fácilmente por medio de los procedimientos conocidos de la bibliografía [es decir, alquilación de un ácido carboxílico original con RX (X = haluro o triflato)]. En este procedimiento se somete en primer lugar al ácido carboxílico a la reorganización de Curtius en presencia de alcohol bencílico para formar el carbamato CBZ (43). En esta reacción se conserva la estereoquímica relativa del material de partida (42) como es obvio para los expertos en la técnica. La hidrogenación del carbamato CBZ forma la amina (44). Pueden usarse una diversidad de condiciones de hidrogenación para llevar a cabo esta transformación como es obvio para los expertos en la técnica (es decir; véase el libro de grupos protectores de Green para numerosas condiciones) (Greene. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y.). Estos materiales de partida amina (44) son materiales de partida útiles para los Esquemas E, G, H y M para preparar las lactamas reivindicadas.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema M

58

En el Esquema M, las aminas se bis acilan y ciclizan con cloruro 2,4-dibromobutirilo para producir en buen rendimiento de 3-bromopirrolidinonas N-alquiladas (45) (J. Med. Chem. (1987) 30, 1995-1998). El bromuro puede desplazarse por medio de naftenoles, tionaftenoles, naftilaminas, alcoholes, tioles y aminas para formar las lactamas (46) [L = O, S, NH, NR].

\newpage

Esquema N

59

En el Esquema N, se invierte una estereoquímica de la lactama sustituida con hidroxilo (47) con la reacción de Mitsunobu para formar su diastereómero (48) (conversión de trans en cis que se ilustra en este documento; pero la inversa podría llevarse a cabo fácilmente). Las lactamas sustituidas con alcohol se alquilan convenientemente al proteger en primer lugar el resto alcohol con un grupo protector sililo (se usa TBS pero podría usarse una diversidad de grupos protectores de Green's Protecting Groups en Org. Synthesis), y a continuación se alquilan empleando las condiciones del Esquema A. La desprotección del alcohol con condiciones adecuadas (son convenientes las desprotecciones de los restos sililo con ácido/HCl o fluoruro) da las lactamas hidroxiladas (49).

Esquema O

60

En el Esquema O, se convierten las aril "Br" lactamas (50) (bromo según se indica por "Br" puede también ser I, Cl u OTf y esta misma química produciría los compuestos representados con los catalizadores adecuados conocidos en la bibliografía por los expertos en la técnica) en los compuestos biaril/aril-heteroarilo mediante el acoplamiento al ácido aril/heteroaril bórico adecuado (51) por medio de las reacciones de la ruta 1 para producir las lactamas (52) directamente. El conector (L) puede ser cualquiera de los siguientes [CH_{2}, CHR, O, S, NH o (CH_{2})_{n}]. Resulta también conveniente hacer el intermedio convergente de ácido bórico (53) y acoplar con el sistema Pd(cat) ligando adecuado con una diversidad de haluros/triflatos de arilo/heteroarilo (54) para formar las lactamas en dos etapas como se muestra en la ruta de reacción 2. Esta ruta es conveniente y más versátil si los ácidos bóricos (51) no son fáciles de preparar o adquirir de fuentes comerciales o procedimientos de la bibliografía.

Esquema P

61

En el Esquema P, se convierten de manera conveniente los bromuros de arilo (podría esperarse el reemplazo de Br con OTf, I) en las lactamas de arilalquilo sustituidas (por ejemplo, conversión de Br, I, Cl o Tf en alquilo). Esta conversión (ruta de reacción 1) se logra a través de la inserción catalizada con Pd de (R^{6})_{3}B (54) o BBN-R6 [una subclase de (54) (producido a partir de la adición regioselectiva de BBN-H a alquenos primarios, o a través de la adición organometálica de R^{6}-Metal a BBN-OMe)]. En la reacción 2, la conversión organometálica para introducir restos alquilo que contienen nitrilo, éster y otras funcionalidades es una inserción de Negishi catalizada con Pd de un haluro de R^{6}cinc (56) al haluro/triflato (50) para producir las lactamas (57). Esta ruta es el procedimiento de preferencia para la preparación de compuestos de la estructura donde R^{6} = (CH_{2})_{n}FG (FG = COOR, CN). Se ha usado una reacción de Negishi similar para producir (57) donde R^{6} = CN cuando R^{6}ZnX (56) se reemplaza con ZnCN en la reacción.

Esquema Q

62

En el Esquema Q, se convierten de manera conveniente los ácidos bóricos (53) preparados en el Esquema O, en fenoles (58) por medio de oxidación con óxido de N-metil morfolina en un disolvente adecuado o por medio del tratamiento del ácido bórico con otro agente oxidante tal como peróxidos. También podrían usarse otros oxidantes conocidos en la bibliografía. Estos productos fenólicos (58) son materiales de partida útiles en alquilaciones como en el Esquema Q.

Esquema R

63

En el Esquema R, las lactamas funcionalizadas con metoxi preparadas por medio de los esquemas anteriores, pueden además elaborarse por medio de desmetilación del resto OCH_{3} de la lactama (59) para obtener un fenol (58) que puede alquilarse con (CH_{2})_{n}FG (FG = grupo funcionalizado) para producir la lactama (60). Esta química se usa para introducir restos donde R = (CH_{2})_{n}FG donde FG = éster, ácido, aminas primarias, secundarias y terciarias. Se espera que las reacciones de Mitsunobu de los fenoles (59) con alcoholes pudieran también producir las lactamas (60). Este sería el procedimiento de preferencia para sustituyentes R^{4} más funcionalizados y sensibles.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema S

64

En el Esquema S, los nitrilos (61) (preparados a través del Esquema P) o los ésteres (61) (en compuestos sustituidos con biarilo preparados hasta el momento a través del Esquema O) se hidrolizan bajo condiciones básicas o ácidas convencionales (la condición óptima varía con la sensibilidad de R^{5} y R^{6}) para dar el compuesto de ácido carboxílico (62) que se elabora además usando procedimientos de acoplamiento de dicarbodiimida convencionales para preparar amidas (63). Otras técnicas de acoplamiento de amidas (que son numerosas y conocidas por los expertos en la técnica) darían amidas (63).

\vskip1.000000\baselineskip

Detalles experimentales generales

Se usa un espectrómetro Varian INOVA 400 MHz para obtener los espectros de RMN de ^{1}H en el disolvente indicado. Se usa un instrumento Finnigan LCQ Duo con una fase móvil de acetonitrilo al 50%, metanol al 25% y acetato de amonio acuoso 2 mM al 25% para obtener el espectro de masas de electrovaporización. Se usa un instrumento Varian Prostar 210 equipado con un detector PDA para llevar a cabo la HPLC analítica. Se usa una columna YMC ODS-AQ de 5 cm con un tamaño de partícula de 3 micrones como fase estacionaria y se usa TFA al 1% en agua como fase móvil A y TFA al 0,05% en acetonitrilo como fase móvil B. El procedimiento convencional es un gradiente de B al 5 hasta 95% durante 5 minutos, a menos que se especifique de otra manera. Los materiales de partida se adquieren en el comercio, preparados como se describió, o se preparan por medio de procedimientos indicados de la bibliografía. Se usa ChemDraw versión 7.01 (CambridfeSoft) para nombrar las preparaciones y ejemplos.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparaciones y Ejemplos Preparación 1 1-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona

65

Añadir trans-4-aminociclohexanol (230 g; 2,0 mol) a \gamma-butirolactona (140 ml 1,82 mol) en un matraz de 1 litro de base redonda equipado de un agitador magnético grande, termómetro y condensador/generador de burbujas de nitrógeno. Calentar a 190ºC durante 68 horas. Enfriar hasta temperatura ambiente y disolver en agua (1 l). Extraer en diclorometano (10 x 1,5 l). Secar los extractos sobre sulfato de magnesio, filtrar y evaporar hasta obtener un sólido marrón. Triturar con éter dietílico para dar 144,7 g (43%) del compuesto del título. CL-EM (M+1=184).

Preparación 2 4-(2-Oxo-pirrolidin-1-il)-ciclohexil éster del ácido cis-4-nitro-benzoico

66

Disolver 1-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona (Preparación 1) (144 g; 0,79 mol) en tetrahidrofurano seco (5 l) y enfriar hasta -5ºC bajo nitrógeno. Añadir trifenilfosfina (310 g: 1,185 mol) y ácido 4-nitrobenzoico (198 g; 1,185 mol). Añadir azodicarboxilato de diisopropilo (230 ml; 1,185 mol) gota a gota y agitar a temperatura ambiente durante la noche. Añadir hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (1 l), extraer en diclorometano (2 x 2,5 l) en un embudo de separación de 20 l. Secar las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar. Purificar sobre gel de sílice (iso-hexano/acetato de etilo al 50-100% a continuación metanol al 10% en acetato de etilo) para dar 163 g (62%) del compuesto del título.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 3 1-(cis-4-hidroxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona

67

Disolver 4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-ciciohexil éster del ácido cis-4-nitro-benzoico (Preparación 2) (87,9 g; 264 mmol) en metanol (1,35 l) y agua (150 ml) y añadir carbonato de potasio (109,5 g; 800 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante la noche para obtener un precipitado blanco. Evaporar hasta sequedad. Formar el azeótropo con etanol (x2). Agitar en tetrahidrofurano (1 l) durante 1 hora, a continuación filtrar. Evaporar el filtrado para obtener un aceite y cristalizar desde éter dietílico (100 ml) para dar 40 g (83%) del compuesto del título.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 4 cis-1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona

68

Disolver cis-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona (Preparación 3) (40 g; 220 mmol) en diclorometano seco (1 l). Añadir imidazol (22,5 g; 330 mmol) seguido por cloruro de terc-butildimetilsililo (50 g; 330 mmol). Agitar bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Lavar con agua (250 ml) e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (250 ml). Secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y evaporar hasta obtener un aceite. Pasar a través de una almohadilla de gel de sílice con iso-hexano/acetato de etilo (0-50%) para dar 51 g (79%) del compuesto del título como un aceite transparente, amarillo pálido. CL-EM (M+1=298,5).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 5 1-Ciclohexil-piperidin-2-ona

69

Ciclohexilamida del ácido 5-cloro-pentanoico: Disolver ciclohexilamina (8,86 ml, 77,5 mmol) en diclorometano (700 ml), enfriar hasta 0ºC y añadir cloruro 5-cloropentanoílo (10 ml, 77,5 mmol). Tras 6 horas, lavar la mezcla con HCl 1N y bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio y evaporar hasta obtener un sólido blanco. Resuspender el residuo en THF (700 ml), añadir hidruro de sodio (31 g, dispersión en aceite mineral al 60%, 775 mmol) y calentar hasta 70ºC 19 horas. Enfriar la mezcla, filtrar a través de embudo fritado, lavar el filtrado con salmuera, secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio y evaporar. Purificar el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 50% hasta 100%) para obtener el producto deseado como un sólido beige (8,8 g, 63%). EM(IE) m/z=181.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 6 Trifluorometanosulfonato de 1-cloro-6-metoxinaftalen-2-ilo

70

Añadir trietilamina (30 ml) en una solución de 1-cloro-6-metoxinaftalen-2-ol (Tetrahedron 1982, 2347) (15 g, 72 mmol), N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (31 g, 86 mmol) y THF (200 ml). Agitar durante 1 hora. La TLC indica que la reacción se ha completado. Evaporar el disolvente y purificar el residuo mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título como un sólido blanco (24 g, 98%).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 7 1 -Cloro-6-metoxi-2-vinilnaftaleno

71

Usando el procedimiento para sintetizar la Preparación 13 y usando el reactivo trifluorometanosulfonato de 1-cloro-6-metoxinaftalen-2-ilo (12 g, 35 mmol) da el compuesto del título (5,0 g, 65%) como un sólido blanco.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 8 2-(Bromometil)-1-cloro-6-metoxinaftaleno

72

Añadir peryodato de sodio (13,5 g, 63 mmol) en una solución de 1-cloro-6-metoxi-2-vinilnaftaleno (4,61 g, 21 mmol), al 2,5% en peso OsO_{4} (4 ml, 0,39 mmol) en THF (300 ml) y agua (100 ml) y agitar durante 2 horas. Añadir OSO_{4} al 2,5% en peso (2 ml, 0,20 mmol). Extraer la mezcla de reacción acetato de etilo y lavar la fase orgánica con solución de tiosulfato de sodio y salmuera. Secar sobre sulfato de sodio, filtrara y concentrar. Purificar el residuo con una columna de gel de sílice para dar 1-cloro-6-metoxi-2-naftaldehído como un sólido blanco (3,3 g, 71%).

Añadir NaBH_{4} (1,0 g, 30 mmol) en porciones en una solución de 1-cloro-6-metoxi-2-naftaldehído (3,3 g, 15 mmol) en MeOH (20 ml). Agitar durante 5 minutos. Verter la mezcla de reacción en hielo y agua. Extraer la mezcla de reacción con acetato de etilo, lavar con salmuera, secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar el residuo por cromatografía en columna para dar (1-Cloro-6-metoxinaftalen-2-il)metanol (2,4 g, 72%) como un sólido blanco.

Añadir PBr_{3} (1,0 ml, 11 mmol) a una solución de (1-Cloro-6-metoxinaftalen-2-il)metanol (2,4 g, 11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Verter la mezcla de reacción en hielo y agua. Extraer la mezcla con CH_{2}Cl_{2}, lavar con NaHCO_{3}, salmuera, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar el residuo por medio de cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2 g, 65%).

Preparación 9 Trans-1-(4-[terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-piperidin-2-ona

73

Benciléster del ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico: Combinar clorhidrato de trans-ciclohexilamina (14,0 g, 92,3 mmol), carbonato de sodio (19,6 g, 0,185 mol), DCM (50 ml), agua (50 ml) y agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente. Añadir cloroformato de benzoílo (15,6 ml, 111 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Separar la fase orgánica, lavar con agua (3 x 50 ml) y secar sobre Na_{2}SO_{4}. Evaporar el disolvente para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (22,7 g, 99%).

Benciléster del ácido trans-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-carbámico: Combinar benciléster del ácido trans-(4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico (16,0 g, 0,064 mol), imidazol (13,9 g, 0,10 mol) y THF anhidro (300 ml), añadir cloruro de terc-butildimetilsililo (14,5 g, 0,10 mol) y agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. Lavar la mezcla de reacción con agua (250 ml), solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (250 ml) y secar la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Eliminar el disolvente y purificar el residuo por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con EtOAc al 0 hasta 30% en hexano) para obtener el intermedio deseado como un aceite transparente (23,0 g, 98%).

Trans-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexilamina: Combinar benciléster del ácido trans-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]carbámico (23,0 g, 0,06 mol), paladio, al 10% en peso sobre carbono activado (0,5 g), en EtOAc (100 ml) y cargar el matraz con hidrógeno (50 psi/345 kPa). Tras 3 horas, filtrar la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite® y evaporar el disolvente para obtener el intermedio deseado como un aceite oscuro (14,4 g, 99%): EM(IE) m/z= 229 (M+).

(4-terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-amida del ácido trans-5-cloro-pentanoico: Combinar ácido 5-clorovalérico (19,7 g, 0,16 mol), cloruro de tionilo (20 ml) y someter a reflujo durante 3 horas. Eliminar el cloruro de tionilo sin reaccionar por medio de evaporación con tolueno (3 x 10 ml) para obtener cloruro de 5-cloro-pentanoílo como un aceite transparente (24,1 g, 97%). Combinar trans-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexilamina (17,7 g, 0,08 mol) y piridina anhidra (10,9 ml, 0,23 mol) en DCM anhidro (100 ml) y enfriar hasta 0ºC. Añadir cloruro de 5-cloro-pentanoílo (14,2 g, 0,09 mol) gota a gota a la mezcla de reacción y agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. Repartir la mezcla de reacción entre salmuera y EtOAc. Secar la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, evaporar el disolvente y purificar el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con EtOAc al 0 hasta 30% en hexano) para obtener el intermedio deseado como un aceite incoloro (22,7 g, 85%): EM (IE+) m/z= 349 (M+H)^{+}.

Trans-1-(4-[terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-piperidin-2-ona: Disolver (4-terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-amida del ácido trans-5-cloro-pentanoico (22,7 g, 65,1 mmol) en THF anhidro (500 ml), añadir hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 13,0 g, 0,32 mol) en porciones y calentar la mezcla de reacción a 70ºC durante 18 horas. Enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, extinguir con agua (200 ml) y extraer con DCM (3 x 100 ml). Secar la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, eliminar el disolvente y purificar el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con EtOAc al 0 hasta 50% en hexano) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (15,0 g, 74%): EM (IE+) m/z = 312 (M+H)^{+}.

Preparación 10 Cis-1-[4-(terc-butil-dimetil-silanoxi)-ciclohexil]-piperidin-2-ona

74

Trans-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-piperidin-2-ona: Disolver trans-1-(4-[terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-piperidin-2-ona (10 g, 21,1 mmol) en etanol que contiene acido clorhídrico concentrado (5% v/v, 30 ml) y agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. Evaporar el disolvente, resuspender el residuo en DCM (300 ml) y lavar con solución saturada acuosa de NaHCO_{3} (100 ml). Secar la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y eliminar el disolvente para obtener el intermedio deseado como un aceite transparente (4,0 g, 95%): EM (IE+.) m/z = 198 (M+H)^{+}.

4-(2-oxo-piperidin-1-il)-ciclohexil-éster del ácido cis-4-nitro-benzoico: Disolver trans-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-piperidin-2-ona (4,0 g, 20,0 mol) en THF (250 ml), enfriar hasta -5ºC y añadir trifenil fosfina (12,0 g, 0,05 mol) y acido benzoico (8,4 g, 0,05 mol). Añadir diisopropilazodicarboxilato (10,1 g, 0,05 mol) gota a gota a la mezcla de reacción, calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante 18 horas. Extinguir la mezcla de reacción con solución saturada acuosa de Na_{2}SO_{4} y extraer con DCM (3 x 100 ml). Secar la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, eliminar el disolvente y purificar el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para obtener el intermedio deseado (5,0 g, 72%): EM (IE+) m/z = 347 (M+H)^{+}.

Cis-1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxil)-cilcohexil]-piperidin-2-ona: Disolver 4-(2-oxo-piperidin-1-il)-ciclohexil-éster del ácido cis-4-nitro-benzoico (5,0 g, 14,4 mmol) en metanol (150 ml), añadir agua (20 ml), K_{2}CO_{3} (8,7 g, 0,06 mol) y agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Extraer la mezcla de reacción con DCM (2 x 100 ml), secar la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y eliminar el disolvente para obtener cis-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-piperidin-2-ona como un aceite transparente (6,0 g). Combinar cis-1-(4-hidroxiciclohexil)-piperidin-2-ona (6,0 g, 0,03 mol), imidazol (3,1 g, 0,05 mol), terc-butil cloro dimetil silano (6,9 g, 0,05 mol) y agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. Lavar la mezcla de reacción con agua (150 ml) y secar la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}. Eliminar el disolvente y purificar el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 0 hasta 50% en hexano) para obtener el compuesto del título como un aceite transparente (3,4 g, 76%): EM (IE+) m/z= 312 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 11 4-Bencil-3-[2-(4-bromo-naftalen-1-ilmetil)-pent-4-enoil)-oxazolidin-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

75

\vskip1.000000\baselineskip

Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 65 y usando los reactivos (R)-4-bencil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (1,088 g, 4,2 mmol) y 1-bromo-4-bromometil-naftaleno (1,89 g, 6,3 mmol) se obtienen 1,02 g de 4-bencil-3-[2-(4-bromo-naftalen-1-ilmetil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (4,2 mmol) con un 51% de rendimiento (1,02 g). Espectro de masas (iqpa) m/z = 287 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 12 4-(Bencil-2-oxo-oxazolidinil-3-il)-3-(4-bromo-naftalen-1-ilmetil)-4-oxo-butiraldehído

\vskip1.000000\baselineskip

76

\vskip1.000000\baselineskip

Mezclar 4-bencil-3-[2-(4-bromo-naftalen-1-ilmetil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (1,02 g, 2,13 mmol), OsO_{4} (2,17 g, 0,2 mmol), NalO_{4} (1,37 g, 6,40 mmol) y 15 ml de agua en 50 ml de THF. Agitar vigorosamente durante 12 horas a temperatura ambiente. Extinguir con agua y extraer con acetato de etilo. Lavar el extracto con Na_{2}S_{2}O_{3}, NaHCO_{3} y salmuera. Secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar. Tras la cromatografía en columna de resolución rápida se obtienen 0,30 g (30%) del compuesto de título: Espectro de masas (iqpa) m/z=481 (M+H).

Preparación 13 1 -Ciclohexil-3-((7-vinilnaftalen-2-il)metil)pirrolidin-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

77

\vskip1.000000\baselineskip

Calentar una solución de trifluorometanosulfonato de 7-((1-ciclohexil-2-oxopirrolidin-3-il)metil)naftalen-2-ilo
(500 mg, 1,1 mmol), viniltrifluoroborato de potasio (500 mg, 3,8 mmol), Pd(dppf)Cl_{2}.CH_{2}Cl_{2} (20 mg, 0,02 mmol), trietilamina (1,0 ml, 7 mmol) y n-propanol (5 ml) hasta reflujo durante 3 horas. Verter la mezcla de reacción en H_{2}O y extraer con acetato de etilo. Lavar la fase orgánica con salmuera y separar la fase orgánica. Secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar el residuo mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título como un sólido blanco (350 mg, 79%): EM (IQPA-modo pos.) m/z (intensidad rel.): 334,2 (M+H, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 14 Sal clorhidrato de 1-ciclohexil-3-[6-(2-dimetilamino-etoxi)-naftalen-2-ilmetil]-pirrolidin-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

78

\vskip1.000000\baselineskip

Cargar un vial con 1-ciclohexil-3-(6-hidroxi-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona (Ejemplo 5) (150 mg, 0,46 mmol) y disolver en acetona (0,3 M). Añadir K_{2}CO_{3} (250 mg, 1,8 mmol) y Cs_{2}CO_{3}, (59 mg, 0,18 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos. Añadir clorhidrato de (2-cloro-etil)-dimetil-amina (150 mg, 1,1 mmol) y calentar hasta 50ºC durante la noche. Enfriar hasta temperatura ambiente, filtrar, concentrar y purificar sobre gel de sílice. Disolver el residuo en cloruro de metileno (0,1 M) y añadir HCl 2 M en éter (0,18 ml, 0,36 mmol) y concentrar en vacío para dar 144 mg (84%) del compuesto del título: Espectro de masas (iqpa) m/z = 395,3 (M+H-HCl).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 15 Ácido 4-[6-(1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-naftalen-2-iloxi]-butírico

\vskip1.000000\baselineskip

79

\vskip1.000000\baselineskip

Disolver metiléster del ácido 4-[6-(1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-naftalen-2-iloxi]-butírico (196 mg, 0,46 mmol) en etanol (10 ml) y añadir hidróxido de potasio (260 mg, 4,6 mmol) y agitar a 50ºC durante la noche. Filtrar el precipitado resultante y lavar con etanol. Añadir el sólido al agua y acidificar hasta pH 1. Extraer con cloruro de metileno, secar sobre sulfato de sodio y concentrar en vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (163 mg). Espectro de masas (iqpa) m/z = 410,3 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

Preparación 16 1-Ciclohexil-3-(4-hidroxi-naftalen-1-ilmetil)-pirrolidin-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

80

Añadir BBr_{3} (0,6 ml, 7,1 mmol) en una solución de 1-ciclohexil-3-(4-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-pirrolin-2-ona (1,2 g, 3,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC. Agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. Verter la mezcla de reacción en hielo y extraer con CH_{2}Cl_{2}. Separar la fase orgánica y secar con Na_{2}SO_{4}. Filtrar y concentrar la fase orgánica. Purificar el residuo mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título como un sólido blanco (800 mg, 70%): EM (IQPA-modo pos.) m/z (intensidad rel.): 324,2 (M+H, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1 1-Ciclohexil-3-naftalen-2-ilmetil-pirrilidin-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

81

Colocar 1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona (0,50 g, 3,0 mmol) en THF (30 ml) y enfriar hasta -78ºC. Añadir lentamente LDA (2,0 M, 2,4 ml, 4,8 mmol) y agitar durante 15 minutos. Añadir 2-bromometil-naftaleno (2 g) y agitar durante 3 horas. Extinguir con cloruro de amonio y extraer con diclorometano. Secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar por medio de gel de sílice (acetato de etilo al 20-50% en hexanos) para dar 839 mg del compuesto del título: EM (IQPA-modo pos.) m/z (intensidad rel.) 308 (100).

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 1

82

83

84

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7 1-Ciclohexil-3-(6-hidroxi-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

85

\vskip1.000000\baselineskip

Añadir tribromuro de boro (2,20 ml, 23,3 mmol) a una solución de 1-ciclohexil-3-(6-metoxi-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona (2,62 g, 7,76 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0ºC y agitar durante 40 minutos. Extinguir con agua (50 ml) y agitar durante la noche a temperatura ambiente. Lavar la fase orgánica con agua, salmuera, secar, filtrar. Añadir hexanos (100 ml) al filtrado y filtrar para dar el compuesto del título como un polvo blancuzco (2,41 g, 96%): EM (IQPA-modo pos.) m/z (intensidad rel.) 324 (100).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8 1-(cis-4-Hidroxi-ciclohexil)-3-(6-metoxi-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

86

\vskip1.000000\baselineskip

Usando el procedimiento para sintetizar el Ejemplo 5 y usando los reactivos cis-1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona (1,30 g, 4,37 mmol) y 2-bromometil-6-metoxi-naftaleno (1,30 g, 5,18 mmol) se obtienen 1,05 g del compuesto del título: Espectro de masas (IQPA) m/z = 354,1 (M+H).

Ejemplo 9 1-(cis)-(4-Hidroxi-ciclohexil)-3-naftalen-2-ilmetil-pirrolidin-2-ona

87

Cargar un matraz con cis-1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona (0,600 g, 2,02 mmol) (Preparación 4), disolver con THF (0,2 M) y enfriar hasta -78ºC. Añadir LDA (1,1 hasta 1,5 eq) y agitar a -78ºC durante 5 minutos. Añadir 1-bromometil-naftaleno (535 mg, 2,42 mmol) y calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. Diluir con metanol (0,2 M) y añadir HCl concentrado (10 eq) y agitar a temperatura ambiente. Una vez completa la reacción por HPLC, verter en agua y extraer con cloruro de metileno, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar en vacío. Purificar el residuo sobre gel de sílice (hexano al 20% en acetato de etilo) para dar 360 mg (55%) del compuesto del título: EM (IQPA-modo pos.) m/z (intensidad rel.) 324 (100).

Ejemplo 10 Sal clorhidrato de 1-ciclohexil-3-[6-(2-piperidin-1-il-etoxi)-naftalen-2-ilmetil]-pirrolidin-2-ona

88

Usando el procedimiento para sintetizar la Preparación 14 y usando los reactivos 1-ciclohexil-3-(6-hidroxi-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona (Ejemplo 5) (150 mg, 0,46 mmol) y clorhidrato de 1-(2-cloro-etil)-piperidina (200 mg, 1,1 mmol) se obtienen 145 mg (66%) del compuesto del título tras la formación de la sal HCl: Espectro de masas (iqpa) m/z = 435,4 (M+H-HCl).

Ejemplo 11 Sal clorhidrato de 1-ciclohexil-3-[6-(3-dimetilamino-propoxi)-naftalen-2-ilmetil]-pirrolidin-2-ona

89

Usando el procedimiento para sintetizar la Preparación 14 y usando los reactivos 1-ciclohexil-3-(6-hidroxi-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona (150 mg, 0,46 mmol) y clorhidrato de (2-cloro-etil)-dimetil-amina (170 mg, 1,1 mmol) se obtienen 154 mg (75%) del compuesto del título tras la formación de la sal HCl: Espectro de masas (iqpa) m/z = 409,3 (M+H-HCl).

Ejemplo 12 Metiléster del ácido 3-[6-(1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-naftalen-2-iloximetil]-benzoico

90

Disolver 1-ciclohexil-3-(6-hidroxi-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona (Ejemplo 5) (500 mg, 1,55 mmol) en acetona (10 ml). Añadir carbonato de potasio (1,3 g, 9,3 mmol) y carbonato de cesio (250 mg, 0,75 mmol). Añadir metiléster del ácido 3-bromometil-benzoico (810 mg, 3,6 mmol) y agitar a 50ºC durante 2 días. Filtrar los sólidos y concentrar en vacío. Purificar el residuo sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20 hasta 40% en hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (670 mg, 92%). Espectro de masas (iqpa) m/z = 472,2 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 13 Ácido 3-[6-(1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-naftalen-2-iloximetil]-benzoico

91

Disolver metil éster del ácido 3-[6-(1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-naftalen-2-iloximetil]-benzoico (600 mg, 1,27 mmol) en etanol:THF 1:1 (40 ml). Añadir hidróxido de potasio (710 mg, 13 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante la noche. Verter la reacción en HCl 1N y extraer con cloruro de metileno. Secar la fase orgánica con sulfato de sodio, filtrar y concentrar para dar el compuesto del título como un sólido blanco (600 mg, 100%): Espectro de masas (iqpa) m/z = 458,2 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 14 Sal trifluoroacetato de 1-ciclohexil-3-(6-[3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-benciloxi]-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona

92

Cargar un matraz con ácido 3-[6-(1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-naftalen-2-iloximetil]-benzoico (300 mg, 0,66 mmol), EDCl (250 mg, 1,3 mmol), HOBt (89 mg, 0,66 mmol), trietilamina (0,36 ml, 2,6 mmol) y N-metilpiperazina (0,22 ml, 2,0 mmol) y disolver con DMF (6 ml). Añadir más EDCl (250 mg, 1,3 mmol) tras agitar durante la noche. Agitar nuevamente durante la noche y verter en agua y extraer con éter. Purificar con HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (145 mg, 38%): Espectro de masas (iqpa) m/z = 540,4 (M+H-TFA).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 15 3-(1-Cloro-naftalen-2-ilmetil)-1-(cis-4-hidroxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona

93

Disolver cis-1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona (0,5 g, 1,68 mmol) en THF (30 ml) y enfriar hasta -78ºC bajo N_{2}. Agitar la solución y añadir LDA (1,23 ml, 1,85 mmol, 1,5 M en THF). Continuar agitando la solución durante 0,5 horas a la misma temperatura y añadir 2-bromometil-1-cloro-naftaleno (0,52 g, 2,02 mmol). Agitar la reacción durante otras dos horas y añadir agua (50 ml). Calentar la reacción hasta temperatura ambiente y extraer la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Combinar las fases orgánicas y secar con Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar para dar el producto bruto de TBS éter. Disolver el producto bruto en MeOH (50 ml) y añadir HCl 1N (10 ml). Agitar la solución durante la noche a temperatura ambiente y a continuación eliminar el MeOH bajo presión reducida. Extraer la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml) y secar con Na_{2}SO_{4}. Filtrar, concentrar y purificar por cromatografía en columna de resolución rápida (gel de sílice, EtOAc al 50-80%-Hexano) para dar el producto del título como un sólido blanco (432 mg, 72%): Espectro de masas (vaporización de iones): m/z = 358,1, 360,1 (M+1).

Ejemplo 16 1-Ciclohexil-3-(4-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-pirrolidin-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

94

\vskip1.000000\baselineskip

Generar LDA por medio de la adición de n-BuLi 1,6 M (6,25 ml, 10 mmol) en una solución de diisopropilamina (1,4 ml, 10 mmol) en THF (10 ml) a -10ºC. Enfriar hasta -78ºC y añadir 1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona (1,7 g, 10 mmol). Agitar durante 15 minutos. Añadir 1-clorometil-4-metoxi-naftaleno (John L. Kice y Harvinder Lotey, J. Org. Chem., 1989,54(15), 3596-3602) (1,0 g, 5,0 mmol) en THF (10 ml) y calentar hasta temperatura ambiente. Extinguir con solución de cloruro de amonio saturada y extraer con acetato de etilo. Secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar por medio de gel de sílice (acetato de etilo al 20-50% en hexanos) para dar el compuesto del título (1,4 g, 81%): EM (IQPA-modo pos.) m/z (intensidad rel.): 338,2 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 2

95

96

97

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 3

98

99

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 28 1-Ciclohexil-3-(6-isopropoxi-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

100

\vskip1.000000\baselineskip

Añadir Cs_{2}CO_{3} (0,7 g, 2,1 mmol) en una solución de 1-ciclohexil-3-(6-hidroxi-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona (300 mg, 0,93 mmol) y 2-yodopropano (1 ml, 6 mmol) en DMF (10 ml). Agitar durante 12 horas. Verter la mezcla de reacción en agua y extraer con acetato de etilo. Secar, filtrar y concentrar para dar la mezcla bruta. La purificación del residuo por cromatografía en columna da el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (300 mg, 88%): EM (IQPA-modo pos.) m/z (intensidad rel.): 366,3 (M+H, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 29 1-Ciclohexil-3-((7-isopropoxinaftalen-2-il)metil)pirrolidin-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

101

\vskip1.000000\baselineskip

Usando el procedimiento para sintetizar el Ejemplo 28 y usando el reactivo 1-ciclohexil-3-(7-hidroxi-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona (300 mg, 0,93 mmol) se obtiene el compuesto del título (100 mg, 30%) como un sólido blanco: EM (IQPA modo pos.) m/z (intensidad rel.): 366,3. (M+H, 100%).

Ejemplo 30 1-Ciclohexil-3-naftalen-2-ilmetil-piperidin-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

102

\vskip1.000000\baselineskip

Disolver 1-ciclohexil-piperidin-2-ona (0,135 g, 0,75 mmol) en THF seco (11 ml), enfriar hasta -78ºC y añadir t-butil litio (0,66 ml de solución 1,7 M en pentano, 1,12 mmol). Tras 15 minutos, añadir 2-bromometilnaftaleno (0,33 g, 1,5 mmol), y dejar calentar la mezcla hasta temperatura ambiente durante 5 horas. Lavar la mezcla con cloruro de amonio saturado y salmuera, secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio y evaporar. Purificar el residuo por cromatografía en gel de sílice (elución con acetato de etilo al 0% hasta 50% en hexano) y a continuación HPLC prep. (acetonitrilo al 10% hasta 90% en ácido trifluoroacético al 0,1% durante 30 minutos, Sorbax SB-Pheny 21,2 mm x 25 cm, 22 ml/min). Se reparte el residuo entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para dar el producto deseado como un sólido blanco (60 mg, 25%). EM(IE+) m/z = 322.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 31 1 -Ciclohexil-3-metil-3-naftalen-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

103

\vskip1.000000\baselineskip

Disolver 1-ciclohexil-3-naftalen-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona (200 mg, 0,65 mmol), en THF (6,5 ml), enfriar hasta -78ºC y añadir diisopropilamida de litio (0,87 ml de solución 1,5 M en ciclohexano, 1,3 mmol). Tras 9 minutos, añadir yodometano (0,12 ml, 1,95 mmol). Tras 3 horas, lavar la mezcla con cloruro de amonio y salmuera, secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio y evaporar. Purificar el residuo por cromatografía en gel de sílice (elución con acetato de etilo al 20% hasta 60% en hexano) y a continuación por HPLC prep. (acetonitrilo al 10% hasta 99% en ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% durante 30 minutos, Sorbax SB-Pheny 21,2 mm x 25 cm, 22 ml/min) para obtener el producto deseado (126 mg, 60%). EM(IEV) m/z = 321.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 32 Trans-3-(3-cloro-naftalen-2-ilmetil)-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-piperidin-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

104

\vskip1.000000\baselineskip

Disolver trans-1-(4-[terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-piperidin-2-ona (0,3 g, 0,96 mmol) en THF anhidro (6 ml) bajo nitrógeno, enfriar hasta -78ºC y añadir LDA (solución 2M en THF) (0,72 ml, 1,44 mmol) gota a gota. Agitar la mezcla de reacción durante 5 minutos y añadir 2-bromometil-1-cloro-naftileno (0,37 g, 1,44 mmol) en THF anhidro (2 ml) gota a gota. Agitar la mezcla de reacción a -78ºC durante 3 horas, calentar lentamente hasta temperatura ambiente, extinguir con NH_{4}Cl saturado acuoso (5 ml) y extraer con DCM (3 x 10 ml). Secar la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, eliminar el disolvente y purificar el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (elución con EtOAc al 0 hasta 20% en hexano) para obtener trans-1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-3(3-cloro-naftalen-2-ilmetil)-piperidin-2-ona como un aceite transparente (0,2 g). Disolver el trans-1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-3-(3-cloro-naftalen-2-ilmetil)-piperidin-2-ona en etanol que contiene ácido clorhídrico (al 5% v/v) y calentar a 40ºC durante 1 hora. Evaporar el disolvente, disolver el residuo en DCM (10 ml) y lavar con NaHCO_{3} saturado acuoso (5 ml). Secar la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, eliminar el disolvente y purificar el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (elución con EtOAc al 0 hasta 50% en hexano) para obtener el compuesto del título como un aceite transparente (120 mg, 33%): EM (IE+) m/z = 372 (M+H)^{+}.

Los Ejemplos 33-38 pueden prepararse esencialmente como se describió en el Ejemplo 32, usando adecuadamente cis o trans-1-(4-[terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil-piperidin-2-ona (1 equivalente) y el bromuro o cloruro adecuado (1 hasta 1,5 equivalentes).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 4

105

106

Ejemplo 39 Cis-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(3-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-piperidin-2-ona

107

Disolver cis-1-(4-[terc-butil-dimetil-silaniloxi)ciclohexil]-piperidin-2-ona (0,3 g, 0,96 mmol) en THF anhidro (6 ml) bajo nitrógeno, enfriar hasta -78ºC y añadir LDA (solución 2M en THF) (0,72 ml, 1,44 mmol) gota a gota. Agitar la mezcla de reacción durante 5 minutos y añadir 1-bromometil-3-metoxi-naftaleno (0,24 g, 0,96 mmol) en THF anhidro (2 ml) gota a gota. Dejar calentar la mezcla durante 16 horas, extinguir con NH_{4}Cl acuoso saturado (5 ml) y extraer con 35 DCM (3 x 10 ml). Secar la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, eliminar el disolvente y purificar el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (elución con EtOAc al 0 hasta 40% en hexano) para obtener cis-1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil]-3-(3-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-pirrolidin-2-ona como un sólido blanco (0,290 g). Disolver este sólido en metanol que contiene ácido clorhídrico concentrado (al 5% v/v) y calentar a 40ºC durante 1 hora. Evaporar el disolvente, disolver el residuo en DCM (10 ml) y lavar con NaHCO_{3} saturado acuoso (5 ml). Secar la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, eliminar el disolvente y purificar el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (elución con EtOAc) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (142 mg, 40%): EM (IE+) m/z = 368 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 40 1-Ciclohexil-3-(2-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-piperidin-2-ona

108

Disolver 1-ciclohexil-piperidin-2-ona (0,3 g, 1,65 mmol) en THF anhidro (6 ml) bajo nitrógeno, enfriar hasta
-78ºC, añadir LDA (solución 2M en THF, 1,24 ml, 2,48 mmol) gota a gota. Agitar la mezcla de reacción durante 5 minutos y añadir 1-clorometil-2-metoxi-naftaleno (0,3 g, 1,65 mmol) en THF anhidro (2 ml) gota a gota. Agitar la mezcla de reacción hasta -78ºC durante 3 horas, calentar lentamente hasta temperatura ambiente, extinguir con NH_{4}Cl saturado acuoso (5 ml) y extraer con DCM (3 x 5 ml). Secar la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, eliminar el disolvente y purificar el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (elución con EtOAc al 0 hasta 40% en hexano) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0,2 g, 31%). EM (IE+) m/z = 352 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 41 1-Ciclohexil-3-(3-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-piperidin-2-ona

109

Preparar 1-ciclohexil-piperidin-2-ona (0,3 g, 1,65 mmol) y 1-clorometil-3-metoxi-naftaleno (0,3 g, 1,65 mmol según el procedimiento del Ejemplo 40 para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0,2 g, 31%). EM (IE+) m/z = 352 (M+H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 42 3-((6-(3-Aminofenil)naftalen-2-il)metil)-1-ciclohexilpirrolidin-2-ona

110

Calentar una mezcla de 3-(6-bromo-naftalen-2-ilmetil)-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona (200 mg, 0,52 mmol), ácido 3-aminofenilbórico monohidrato (200 mg, 1,46 mmol), LiCl (220 mg, 5,2 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (30 mg, 0,03 mmol), Na_{2}CO_{3} 2M (2 ml) y dioxano (5 ml) hasta 80ºC durante 0,5 horas. Verter la mezcla de reacción en agua y extraer con EtOAc. Secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar la fase orgánica. La purificación del residuo por cromatografía en columna da el compuesto del título (165 mg, 76%) como un sólido blanco: EM (IQPA-modo pos.) m/z (intensidad rel.): 399,3 (M+H, 100%).

TABLA 5

111

112

113

114

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 51 1-Ciclohexil-3-((5-vinilnaftalen-2-il)metil)pirrolidin-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

115

\vskip1.000000\baselineskip

Usando el procedimiento para sintetizar la Preparación 13 y usando el reactivo 3-(5-bromo-naftalen-2-ilmetil)-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona (2,5 g, 6,5 mmol) se obtiene el compuesto del título (2,0 g, 93%) como un sólido blanco: RMN (CDCl3): 8,04 (d, J=8,98 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,20 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,58 (d, J=7,03 Hz, 1H), 7,37-7,50 (m, 3H), 5,76-5,82 (m, 1H), 5,44-5,50 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 1H), 3,32-3,40 (m, 1H), 3,06-3,20 (m, 1H), 2,78-2,88 (m, 1H), 1,94-2,06 (m, 1H), 1,58-1,80 (m, 6H), 1,20-1,45 (m, 4H), 1,00-1,12 (m, 1H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 52 1-Ciclohexil-3-((7-etilnaftalen-2-il)metil)pirrolidin-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

116

\vskip1.000000\baselineskip

Agitar una solución de 1-ciclohexil-3-((7-vinilnaftalen-2-ilmetil)pirrolidin-2-ona (150 mg, 0,27 mmol) y Pd/C al 10% en peso tipo Degussa (10 mg, 0,01 mmol) en una solución de metanol (5 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Filtrar la mezcla a través de una almohadilla de celite. Concentrar el filtrado para dar el compuesto del título como un sólido blanco (50 mg, 33%): EM (IQPA-modo pos.) m/z (intensidad rel.): 336,3 (M+H, 100%).

Ejemplo 53 1-Ciclohexil-3-((5-etilnaftalen-2-il)metil)pirrolidin-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

117

\vskip1.000000\baselineskip

Usando el procedimiento para sintetizar el Ejemplo 52 y usando el reactivo 1-ciclohexil-3-((5-vinilnaftalen-2-il)metil)pirrolidin-2-ona (90 mg, 0,27 mmol) se obtiene el compuesto del título (60 mg, 67%) como un sólido blanco: EM (IQPA-modo pos.) m/z (intensidad rel.): 336,2 (M+H, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 54 Trifluorometanosulfonato de 7-((1-ciclohexil-2-oxopirrolidin-3-il)metil)naftalen-2-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

118

\vskip1.000000\baselineskip

Añadir Et_{3}N (3 ml, 21 mmol) en una solución de 1-ciclohexil-3-(7-hidroxi-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona (2,5 g, 7,7 mmol) y N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (3,3 g, 9,24 mmol) en THF (40 ml). Agitar la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Verter la mezcla de reacción en agua y extraer con acetato de etilo. Secar la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, filtrar y concentrar. Purificar el residuo por cromatografía en columna para dar el producto como un sólido blanco (3,16 g, rendimiento: 90%): EM (IQPA-modo pos.) m/z (intensidad rel.): 456,1 (M+H, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 55 4-(6-((1-Ciclohexil-2-oxopirrolidin-3-il)metil)naftalen-1-il)benzoato de metilo

\vskip1.000000\baselineskip

119

\vskip1.000000\baselineskip

Añadir 3-((5-bromonaftalen-2-il)metil)-1-ciclohexilopirrolidin-2-ona (150 mg, 0,39 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilbórico (0,2 g, 1 mmol), LiCl (450 mg, 10,7 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (60 mg, 0,05 mmol) en una solución de dioxano (20 ml) y Na_{2}CO_{3} 2M (ac, 5 ml) y calentar a 80ºC durante 1 hora. Verter la reacción en agua y extraer con acetato de etilo. Lavar la fase orgánica con NaHCO3 y salmuera. Secar, filtrar y concentrar para obtener la mezcla bruta. Purificar el residuo por medio de cromatografía en columna para dar el compuesto del título (100 mg, 75%) como un polvo marrón pálido: EM (IQPA-modo pos.) m/z (intensidad rel.): 442,3 (M+H, 100%).

Ejemplo 56 Ácido 4-(6-((1-ciclohexil-2-oxopirrolidin-3-il)metil)naftalen-1-il)benzoico

\vskip1.000000\baselineskip

120

\vskip1.000000\baselineskip

Calentar una mezcla de 4-(6-((1-ciclohexil-2-oxopirrolidin-3-il)metil)naftalen-1-il)benzoato de metilo (100 mg, 0,23 mmol), LiOH\cdotH_{2}O (100 mg, 2,4 mmol) en una mezcla de dioxano (5 ml) y H_{2}O (2 ml) a 80ºC durante 1 hora. Añadir HCl 2M (1 ml) y extraer la mezcla con acetato de etilo. Secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar mediante gel de sílice (acetato de etilo al 20-50% en hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (80 mg, 83%): EM (IQPA-modo pos.) m/z (intensidad rel.): 428,3 (M+H, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 57 4-(7-((1-ciclohexil-2-oxopirrolidin-3-il)metil)naftalen-2-il)benzoato de metilo

\vskip1.000000\baselineskip

121

\vskip1.000000\baselineskip

Añadir trifluorometanosulfonato de 7-((1-ciciohexil-2-oxopirroiidin-3-il)metil)naftalen-2-ilo (150 mg, 0,33 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilbórico (0,2 g, 1,0 mmol), LiCl (450 mg, 10,7 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (60 mg, 0,05 mmol) en una solución de dioxano (20 ml) y Na_{2}CO_{3} 2M (ac, 5 ml) y calentar a 80ºC durante 1 hora. Verter la reacción en agua y extraer con acetato de etilo. Lavar la fase orgánica con NaHCO3 y salmuera. Secar, filtrar y concentrar hasta obtener la mezcla bruta. Purificar el residuo por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (100 mg, 75%):

EM (IQPA-modo pos.) m/z (intensidad rel.): 442,3 (M+H, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 58 Ácido 4-(7-((1-ciclohexil-2-oxopirrolidin-3-il)metil)naftalen-2-il)benzoico

\vskip1.000000\baselineskip

122

\vskip1.000000\baselineskip

Calentar una mezcla de 4-(7-((1-ciclohexil-2-oxopirrolidin-3-il)metil)naftalen-2-il)benzoato de metilo (100 mg, 0,23 mmol), LiOH\cdotH_{2}O (100 mg, 2,4 mmol) en una mezcla de dioxano (5 ml) y H_{2}O (2 ml) a 80% durante 1 hora. Añadir HCl 2M (1 ml) y extraer la mezcla con acetato de etilo. Secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar mediante gel de sílice (acetato de etilo al 20-50% en hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (70 mg, 72%): EM (IQPA-modo pos.) m/z (intensidad rel.): 428,2 (M+H, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 59 1-Ciclohexil-3-((5-(2-fluoropiridin-4-il)naftalen-2-il)metil)pirrolidin-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

123

\vskip1.000000\baselineskip

Añadir 3-((5-bromonaftalen-2-il)metil)-1-ciclohexilpirrolidin-2-ona (300 mg, 0,66 mmol), ácido 2-fluoropiridin-4-bórico (0,4 g, 1,1 mmol), LiCl (450 mg, 10,7 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (60 mg, 0,05 mmol) en una solución de dioxano (20 ml) y NaHCO_{3} 2M (ac, 5 ml) y calentar a 80ºC durante 1 hora. Verter la reacción en agua y extraer con acetato de etilo. Lavar la fase orgánica con NaHCO_{3} y salmuera. Secar, filtrar y concentrar para obtener la mezcla bruta. Purificar el residuo por cromatografía en columna para dar el compuesto del título como un sólido blanco (200 mg, 75%): EM (IQPA-modo pos.) m/z (intensidad rel.): 403,2 (M+H, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 60 1-Ciclohexil-3-((7-(2-fluoropiridin-4-il)naftalen-2-il)metil)pirrolidin-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

124

\vskip1.000000\baselineskip

Añadir trifiuorometanosulfonato de 7-((1-ciclohexil-2-oxopirrolidin-3-il)metil)naftalen-2-ilo (150 mg, 0,33 mmol), ácido 2-fluoropiridin-4-bórico (0,2 g, 0,51 mmol), LiCl (450 mg, 10,7 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (60 mg, 0,05 mmol) en una solución de dioxano (20 ml) NaHCO_{3} 2M (ac, 5 ml) y calentar a 80ºC durante 1 hora. Verter la reacción en agua y extraer con acetato de etilo. Lavar la fase orgánica con NaHCO_{3} y salmuera. Secar, filtrar y concentrar para obtener la mezcla bruta. Purificar el residuo por medio de cromatografía en columna para dar el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg, 75%): EM (IQPA-modo pos.) m/z (intensidad rel.): 403,2 (M+H, 100%).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 61 3-(4-Bromo-naftalen-1-ilmetil)-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

125

\vskip1.000000\baselineskip

Colocar diisopropilamina (1,24 ml, 8,88 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano seco. Enfriar hasta -78ºC, añadir n-butil litio (3,55 ml, 8,88 mmol) gota a gota, y agitar durante 15 minutos. Añadir 1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona (0,97 ml, 5,92 mmol) en 3 ml de tetrahidrofurano y agitar durante 30 minutos. Añadir 1-bromo-4-bromometil-naftaleno (1,86 g, 6,21 mmol) y calentar gradualmente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Extinguir con NH_{4}Cl (solución saturada) y extraer con acetato de etilo. Lavar el extracto con salmuera. Secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar. Purificar el residuo por cromatografía en columna para dar 1,86 g (81%) del compuesto del título: Espectro de masas (iqpa) m/z = 287 (M+H).

Ejemplo 62 Metiléster del ácido 4-[4-(1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)naftalen-1-il]-benzoico

\vskip1.000000\baselineskip

126

Mezclar 3-(4-bromo-naftalen-1-ilmetil)-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona (1,20 g, 3,11 mmol), ácido (4-metoxicarbonilfenil)bórico (0,678 g, 3,73 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,359 g, 0,31 mmol), y 4,66 ml de solución 2M de K_{2}CO_{3} en DME (10 ml). Agitar durante 12 horas a 80ºC. Extinguir la reacción con agua y extraer con acetato de etilo. Lavar el extracto con salmuera y secar sobre sulfato de magnesio. La cromatografía de resolución rápida da 1,09 g (79%) del compuesto del título: Espectro de masas (iqpa) m/z = 442 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 63 (R)-3-(4-Bromo-naftalen-1-ilmetil)-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona

\vskip1.000000\baselineskip

127

Mezclar 4-(4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-bromo-naftalen-1-ilmetil)-4-oxo-butiraldehído (0,300 g, 0,63
mmol), ciclohexilamina (0,145 ml, 1,25 mmol), NaBH(OAc)_{3} (0,556 g, 2,50 mmol) y ácido acético (0,05 ml, 0,75 mmol) en 5 ml de 1,2-dicloroetano. Agitar durante 12 horas a temperatura ambiente. Extinguir con solución saturada de NaHCO_{3} y extraer con acetato de etilo. Lavar el extracto con salmuera. Secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar. La cromatografía en columna de resolución rápida da 0,156 g (65%) del compuesto del título: Espectro de masas (iqpa) m/z = 387 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 64 Metiléster del ácido (R)-4-[4-(1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-naftalen-1-il]-benzoico

\vskip1.000000\baselineskip

128

Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 62 y usando el reactivo (R)-3-(4-bromo-naftalen-1-ilmetil)-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona (0,163 g, 0,35 mmol) se obtiene 94% del compuesto del título. Espectro de masas (iqpa) m/z = 442 (M+H).

Ejemplo 65 Ácido (R)-4-[4-(1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-naftalen-1-il]-benzoico

129

Colocar metiléster del ácido (R)-4-[4-(1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-naftalen-1-il]-benzoico (0,170 g, 0,38 mmol) en 10 ml de metanol y 10 ml de NaOH 1N acuoso. Agitar a 80ºC durante 3 horas. Eliminar la mayor parte del disolvente y extinguir el residuo con HCl 1N. Filtrar el precipitado y aclarar con agua en el filtro. Tras secar se obtiene el compuesto del título en un rendimiento cuantitativo. Espectro de masas (iqpa) m/z = 428 (M+H).

Ejemplo 66 3-((1-cloro-6-hidroxinaftalen-2-il)metil)-1-ciclohexilopirrolidin-2-ona

130

Añadir BBr_{3} (1 ml, 10,6 mmol) en una solución de 3-((1-cloro-6-metoxinaftalen-2-il)metil)-1-ciclohexilpirrolidin-2-ona (1,8 g, 4,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC. Agitar la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos. Verterla mezcla de reacción en hielo y agua. Añadir una pequeña gota metanol. Extraer la reacción con CH_{2}Cl_{2}, lavar con solución de NaHCO_{3} y salmuera. Secar con sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar el residuo por medio de cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (1,49, 81%) como un sólido blanco: RMN (DMSO-d6) 9,98 (s, 1H), 8,00-8,20 (m, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,30-7,40 (m,1H ), 7,10-7,25 (m, 2H), 3,60-3,80 (m, 1H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,05-3,25 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 1,00-1,95 (m, 11H).

Procedimientos farmacológicos

En la siguiente sección se describen ensayos de unión así como ensayos funcionales útiles para evaluar la eficacia de los compuestos de la invención.

Ensayo de enzima 11\beta-HSD tipo 1

La actividad de 11\beta-HSD tipo 1 humana se mide ensayando la producción de NADPH por medio de un ensayo de fluorescencia. Los compuestos sólidos se disuelven en DMSO hasta una concentración de 10 mM. A continuación se transfieren veinte microlitros de cada uno a una columna de una placa de polipropileno Nunc de 96 pocillos donde además se diluyen 50 veces seguido por la posterior doble valoración, diez veces a través de la placa con más DMSO usando un sistema automatizado Tecan Genesis 200. A continuación se transfieren las placas a un sistema Tecan Freedom 200 con un cabezal Tecan Temo de 96 pocillos adosado y un lector de placas Ultra 384. Los reactivos se suministran en placas Nunc de polipropileno de 96 pocillos y se administran individualmente en placas de ensayo negras de 96 pocillos Molecular Devices High Efficiency (capacidad: 40 \mul/pocillo) de la siguiente manera: 9 \mul/pocillo de sustrato (NADP 2,22 mM, cortisol 55,5 \muM, Tris 10 mM, Prionex al 0,25%, Triton X100 al 0,1%), 3 \mul/pocillo de agua a los pocillos de compuesto o 3 \mul a los pocillos de control y de patrón, 6 \mul/pocillo de enzima 11\beta-HSD tipo 1 recombinante humana, 2 \mul/pocillo de diluciones del compuesto. Para el cálculo final del porcentaje de inhibición, se añadió una serie de pocillos que representan el máximo y mínimo del ensayo: una serie que contiene sustrato con carbenoxolona 667 \muM (fondo), y otra serie que contiene sustrato y enzima sin compuesto (señal máxima). La concentración final de DMSO es 0,5% para todos los compuestos, controles y patrones. A continuación se colocan las placas en un agitador por medio del brazo robótico del Tecan durante 15 segundos antes de cubrirlas y apilarlas durante un período de incubación de tres horas a temperatura ambiente. Una vez finalizada esta incubación, el brazo robótico del Tecan retira cada placa individualmente del soporte y las coloca en posición para la adición de 5 \mul/pocillo de una solución de carbenoxolona 250 \muM para detener la reacción enzimática. Posteriormente se agitan las placas una vez más durante 15 segundos y a continuación se colocan en un lector de microplacas Ultra 384 (355X/460EM) para la detección de fluorescencia de NADPH.

Ensayo de conversión aguda de cortisona in vivo

En general, los compuestos se dosifican por vía oral en ratones, se desafía a los ratones con una inyección subcutánea de cortisona en un momento determinado tras la inyección del compuesto, y se recoge sangre de cada animal un poco más tarde. A continuación se aísla el suero separado y se analizan los niveles de cortisona y cortisol por CL-EM/EM, seguido por el cálculo de cortisol medio y porcentaje de inhibición de cada grupo de dosis. Específicamente, se obtienen ratones macho C57BL/6 de Harlan Sprague Dawley con peso promedio de 25 gramos. Una vez llegados los ratones se toman los pesos exactos y se aleatorizan los ratones en grupos de pesos similares. Los compuestos se preparan en HEC al 1% p-p, polisorbato 80 al 0,25% p-p, antiespumante Dow Corning Nº1510-US al 0,05% p-p en diversas dosis en base al peso promedio asumido de 25 gramos. Los compuestos se dosifican por vía oral, 200 \mul por animal, seguido por una dosis subcutánea, 200 \mul por animal, de cortisona 30 mg/kg a 1 hasta 24 horas tras la dosis del compuesto. A los 10 minutos tras el desafío con cortisona, se realiza la eutanasia de cada animal durante 1 minuto en una cámara de CO_{2}, seguida por la recogida de sangre por punción cardiaca en tubos separadores de suero. Tras la coagulación completa de las muestras, se centrifugan los tubos a 2500 x g, a 4ºC durante 15 minutos, se transfiere el suero a los pocillos de placas de 96 pocillos (Corning Inc, Costar Nº4410, tubos agrupados, 1,2 ml, polipropileno), y se congelan las placas a -20ºC hasta el análisis por CL-EM/EM. Para el análisis, se descongelan las muestras de suero y se precipitan las proteínas por medio de la adición de acetonitrilo que contiene un patrón interno de d_{4}-cortisol. Se mezclan las muestras con vórtex y se centrifugan. Se elimina el sobrenadante y se seca bajo un chorro de nitrógeno caliente. Los extractos se reconstituyen en metanol/agua (1:1) y se inyectan en el sistema de CL-EM/EM. Se ensayan los niveles de cortisona y cortisol por medio del modo de control selectivo de la reacción tras la ionización positiva IQPA en un espectrofotómetro de masas de triple cuadrupolo.

Todos los ejemplos proporcionados en este documento tienen actividad en el ensayo de la enzima 11\beta-HSD tipo 1 con CI_{50} inferior a 30 \muM. Los resultados del ensayo se presentan a continuación para el compuesto indicado en el ensayo de enzima 11\beta-HSD tipo 1.

131

132

Un compuesto de fórmula (I) puede formularse con excipientes, diluyentes o vehículos comunes, y puede dársele forma de comprimidos, cápsulas, y similares. Los ejemplos de excipientes, diluyentes y vehículos adecuados para la formulación incluyen los siguientes: cargas y expansores tales como almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes ligantes tales como carboximetil celulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina y polivinilpirrolidona; agentes humectantes tales como el glicerol; agentes desagregantes tales como agar, carbonato de calcio y bicarbonato de sodio; agentes retardadores de la disolución tales como parafina; aceleradores de la resorción tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes activos de superficie tales como alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; vehículos adsortivos tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como talco, estearato de calcio y magnesio y polietilglicoles. Las formas farmacéuticas finales pueden ser: píldoras, comprimidos, polvos, pastillas, jarabes, aerosoles, sacos, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, ungüentos, supositorios, soluciones inyectables estériles, o polvos empaquetados estériles, según el tipo de excipiente usado.

Además, un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es adecuado para la formulación como formas de dosificación de liberación sostenida. Las formulaciones pueden también estar constituidas para que liberen el ingrediente activo sólo o de preferencia en una parte particular del tracto intestinal, posiblemente durante un período de tiempo. Tales formulaciones incluirán recubrimientos, sobres o matrices protectoras que pueden estar hechas de sustancias poliméricas o ceras.

La dosificación particular de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo necesaria para constituir una cantidad eficaz según esta invención dependerá de las circunstancias particulares de las afecciones a tratar. El médico tratante decidirá las consideraciones tales como dosis, ruta de administración y frecuencia de dosificación. En general, los intervalos de dosis aceptados y eficaces para la administración oral o parenteral serán de desde aproximadamente 0,1 mg/kg/día hasta aproximadamente 10 mg/kg/día que se traducen en aproximadamente 6 mg hasta 600 mg, y más típicamente entre 30 mg y 200 mg para pacientes seres humanos. Tales dosificaciones se administrarán a un paciente con necesidad de tratamiento desde una hasta tres veces cada día o con la frecuencia necesaria para tratar de manera eficaz una enfermedad seleccionada de (1) hasta (21) anteriores.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en la forma de una composición farmacéutica, es decir, combinados con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, cuyas proporciones y naturaleza se determinan por la solubilidad y las propiedades químicas del compuesto seleccionado, la vía de administración seleccionada y la práctica farmacéutica convencional. Los compuestos de la presente invención, aunque son eficaces por sí mismos, pueden formularse y administrarse en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el objeto de estabilidad, conveniencia de cristalización, solubilidad aumentada, y similares.

Los compuestos reivindicados en este documento pueden administrarse por una diversidad de rutas. Para llevar a cabo el tratamiento de un paciente que sufre o está en riesgo de desarrollar los trastornos descritos anteriormente, puede administrarse un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en cualquier forma o manera que convierta al compuesto en biodisponible y en una cantidad eficaz, incluidas vías oral y parenteral. Por ejemplo, los compuestos activos pueden administrarse por vía rectal, oral, por inhalación, por vía bucal, o por otras vías. La administración oral puede resultar de preferencia para el tratamiento de los trastornos descritos en este documento. Sin embargo, la administración oral es la ruta de preferencia. Otras rutas incluyen la vía intravenosa como un tema de conveniencia o para evitar complicaciones potenciales relacionadas con la administración oral. El experto en la preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma adecuada y la manera de administración según las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o afección a tratar, la etapa del trastorno o afección, y otras circunstancias relevantes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18º Edición, Mack Publishing Co. (1990)). En los casos en que la administración oral es imposible o no es de preferencia, la composición puede hacerse disponible en una forma adecuada para la administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intraperitoneal o intramuscular.

Claims

1. Un compuesto de fórmula I

\vskip1.000000\baselineskip

133

\vskip1.000000\baselineskip

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que

R^{0} es

\vskip1.000000\baselineskip

134

\vskip1.000000\baselineskip

en la que la línea de zigzag representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I;

G^{1} es metileno o etileno;

L es -alquileno (C_{1}-C_{4})-, -S-, -CH(OH)-, o -O-;

R^{1} es hidrógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), o -CH_{2}OR^{7}, en el que R^{7} es hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4});

R^{2} es

\vskip1.000000\baselineskip

135

\vskip1.000000\baselineskip

136

\vskip1.000000\baselineskip

137

en las que la línea de trazos representa el punto de unión a la posición R^{2} en la fórmula I; en las que X es hidrógeno, hidroxi, -OCH_{3} o -CH_{2}OH; en las que Y es hidrógeno o metilo, a condición de que al menos uno de X e Y no sea hidrógeno; y en las que opcionalmente X e Y junto con el carbono al que están unidos forman carbonilo; y en las que R^{8} es independientemente hidrógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R^{9} es independientemente hidrógeno, hidroxi, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); R^{10} es independientemente, cada vez que se presenta, hidrógeno, hidroxi, o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos); y G^{2} es metileno, etileno, o 1-propileno;

R^{3} es hidrógeno, hidroxi, (con la condición de que cuando L es -S- o -CH(OH)- entonces, R^{3} no es hidroxi), o -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos);

R_{N1} es hidrógeno, hidroxi, halo, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), o -alcoxi(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos);

R_{N2} es hidrógeno, hidroxi, halo, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), Ar^{1}, o Ar^{2};

R^{4} es hidrógeno, halo, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), ciano;

R^{5} es hidrógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), halo, ciano, -SCF_{3}, -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)O alquilo (C_{1}-C_{4}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-OH, -O-alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
-OSO_{2}CF_{3}, -alquenilo (C_{2}-C_{4}), Ar^{1}, Ar^{2}, o -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)N(R^{11})(R^{12}); en el que R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{11} y R^{12} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo;

R^{6} es hidrógeno, hidroxi, halo, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), Ar^{1}, Het^{1}, Ar^{2}, Het^{2}, -Ar^{1}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -Het^{1}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-(alquilo C_{1}-C_{4})-Ar^{2}, -Ar^{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -Het^{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-Ar^{2}, -C(O)-Het^{2}, o -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{13})(R^{14}); en el que R^{13} y R^{14} son independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{13} y R^{14} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo; o

138

en la que la línea de zigzag representa el punto de unión a Ar^{1};

Ar^{1} es fenilo o naftilo;

Ar^{2} es Ar^{1} opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres restos seleccionados de halo, hidroxi, ciano, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -(alquilo C_{1}-C_{4})C(O)OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -C(O)OH, -alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{15})(R^{16}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{15})(R^{16}), imidazolilo, piridinilo, o -alquil (C_{1}-C_{4})-imidazolilo; en los que R^{15} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}) o R^{15} y R^{16} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo;

Het^{1} es un radical heterocíclico seleccionado de piridinilo, piperidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, furanilo, benzofuranilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzotiofenilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, o ftalazinilo;

Het^{2} es Het^{1} opcionalmente sustituido con desde uno hasta tres restos seleccionados de halo, hidroxi, ciano, -CF_{3}, -alquilo (C_{1}-C_{4}), -alcoxi (C_{1}-C_{4}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH-, O-alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
-alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{17})(R^{18}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{17})(R^{18}), imidazolilo, piridinilo, o -alquil (C_{1}-C_{4})-imidazolilo; en los que R^{17} y R^{18} son cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}) o R^{17} y R^{18} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo; y

2. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{1} es hidrógeno y R^{3} es hidrógeno.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L es metileno.

4. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que G^{1} es metileno.

5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que G^{1} es etileno.

6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Ar^{1} es fenilo.

7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{2} es

139

en las que la línea de trazos representa el punto de unión a la posición R^{2} en la fórmula I.

8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R_{N1} es hidrógeno.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

R^{0} es

140

en las que la línea de zigzag representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I;

G^{1} es metileno;

L es -CH_{2}-;

R^{1} es hidrógeno;

R^{2} es

141

en las que la línea de trazos representa el punto de unión a la posición R^{2} en la fórmula I;

R^{3} es hidrógeno;

R_{N1} es hidrógeno, halo, -CH_{3}, o -O-CH_{3};

R_{N2} es hidrógeno, hidroxi, halo, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos),

Ar^{1}, o Ar^{2};

R^{4} es hidrógeno o halo;

R^{5} es hidrógeno, hidroxi, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), halo, ciano, -SCF_{3}, -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-OH, -O-alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}),
-OSO_{2}CF_{3}, -alquenilo (C_{2}-C_{4}), o -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)N(R^{11})(R^{12}); en el que R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{11} y R^{12} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo;

R^{6} es hidroxi, halo, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), Ar^{1}, Het^{1}, Ar^{2}, Het^{2}, -Ar^{1}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -Het^{1}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -O-(alquilo C_{1}-C_{4})-Ar^{2}, -Ar^{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -Het^{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-Ar^{2}, -C(O)-Het^{2}, o -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{13})(R^{14}); en el que R^{13} y R^{14} son independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{13} y R^{14} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo; o

142

en la que la línea de zigzag representa el punto de unión a Ar^{1};

Ar^{1} es fenilo;

Ar^{2} es Ar^{1} opcionalmente sustituido una o dos veces con restos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, -alquilo (C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno a tres halógenos), -(alquilo C_{1}-C_{4})C(O)OH, -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NH_{2}, -C(O)OH, -alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{15})(R^{16}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{15})(R^{16}); en los que R^{15} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}) o R^{15} y R^{16} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo;

Het^{1} es un radical heterocíclico seleccionado de piridinilo, piperidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, piridazinilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiofenilo; y

Het^{2} es Het^{1} opcionalmente sustituido una o dos veces con restos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, ciano, -CF_{3}, -alquilo (C_{1}-C_{4}), -alcoxi (C_{1}-C_{4}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH-, O-alquilo (C_{1}-C_{4})-C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{17})(R^{18}), -O-alquilo (C_{1}-C_{4})-N(R^{17})(R^{18}); en los que R^{17} y R^{18} son cada uno independientemente hidrógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4}) o R^{17} y R^{18} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo o pirrolidinilo.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por:

1-Ciclohexil-3-naftalen-2-ilmetil-pirrolidin-2-ona;

3-(1-Bromo-naftalen-2-ilmetil)-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona;

1-Ciclohexil-3-naftalen-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona-;

1-Ciclohexil-3-(6-metoxi-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona;

1-Ciclohexil-3-(1,4-dimetil-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona;

3-(1-Cloro-naftalen-2-ilmetil)-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona;

1-Ciclohexil-3-(6-hidroxi-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona;

1-(cis-4-Hidroxi-ciclohexil)-3-(6-metoxi-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona;

1-(4-Hidroxi-ciclohexil)-3-(6-metoxi-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona;

1-(cis)-(4-Hidroxi-ciclohexil)-3-naftalen-2-ilmetil-pirrolidin-2-ona;

1-(4-Hidroxi-ciclohexil)-3-naftalen-2-ilmetil-pirrolidin-2-ona;

Sal clorhidrato de 1-ciclohexil-3-[6-(2-piperidin-1-il-etoxi)-naftalen-2-ilmetil]-pirrolidin-2-ona;

Sal clrohidrato de 1-ciclohexil-3-[6-(3-dimetilamino-propoxi)-naftalen-2-ilmetil]-pirrolodin-2-ona;

Metil éster del ácido 3-[6-(1-Ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-naftalen-2-iloximetil]-benzoico;

Ácido 3-[6-(1-Ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-naftalen-2-iloximetil]-benzoico;

Sal trifluoroacetato de 1-Ciclohexil-3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-benciloxi]-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona;

1-Ciclohexyl-3-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-benciloxi]-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona;

3-(1-Cloro-naftalen-2-ilmetil)-1-(cis-4-hidroxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona;

3-(1-Cloro-naftalen-2-ilmetil)-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona;

1-Ciclohexil-3-(4-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-pirrolidin-2-ona;

1-Ciclohexil-3-(2-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-pirrolidin-2-ona;

3-(5-bromo-6-metoxi-naftalen-2-ilmetil)-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona;

1-Ciclohexil-3-(7-metoxi-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona;

3-(6-Bromo-naftalen-2-ilmetil)-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona;

3-((3-Cloronaftalen-2-il)metil)-1-ciclohexilpirrolidin-2-ona;

1-Ciclohexil-3-((3-metoxinaftalen-1-il)metil)pirrolidin-2-ona;

3-((5-Bromonaftalen-2-il)metil)-1-ciclohexilpirrolidin-2-ona;

3-((1-Cloro-6-metoxinaftalen-3-il)metil)-1-ciclohexilpirrolidin-2-ona;

1-Ciclohexil-3-(2-hidroxi-naftalen-1-ilmetil)-pirrolidin-2-ona;

3-(5-Bromo-6-hidroxinaftalen-2-ilmetiI)-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona;

1-Ciclohexil-3-(7-hidroxi-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona;

1-Ciclohexil-3-(6-isopropoxi-naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona;

1-Ciclohexil-3-((7-isopropoxi-naftalen-2-il)metil)-pirrolidin-2-ona;

1-Ciclohexil-3-naftalen-2-ilmetil-piperidin-2-ona;

1-Ciclohexil-3-metil-3-naftalen-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona.

Trans-3-(3-cloro-naftalen-2-ilmetil)-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-piperidin-2-ona;

3-(3-cloro-naftalen-2-ilmetil)-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-piperidin-2-ona;

Trans-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-naftalen-2-ilmetil-piperidin-2-ona;

1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-naftalen-2-ilmetil-piperidin-2-ona;

Trans-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(6-metoxi-naftalen-2-ilmetil)piperidin-2-ona;

1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(6-metoxi-naftalen-2-ilmetil)piperidin-2-ona;

Cis-3-(1-cloro-naftalen-2-ilmetil)-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-piperidin-2-ona;

3-(1-cloro-naftalen-2-ilmetil)-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-piperidin-2-ona;

Cis-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(6-metoxi-naftalen-2-ilmetil)piperidin-2-ona;

1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(6-metoxi-naftalen-2-ilmetil)piperidin-2-ona;

Cis-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-naftalen-2-ilmetil-piperidin-2-ona;

1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-naftalen-2-ilmetil-piperidin-2-ona;

Cis-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(7-metoxi-naftalen-2-ilmetil)-piperidin-2-ona;

1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(7-metoxi-naftalen-2-ilmetil)-piperidin-2-ona;

Cis-1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(3-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-piperidin-2-ona;

1-(4-hidroxi-ciclohexil)-3-(3-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-piperidin-2-ona;

1-Ciclohexil-3-(2-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-piperidin-2-ona;

3-((6-(3-Aminofenil)naftalen-2-il)metil)-1-ciclohexilpirrolidin-2-ona;

1-Ciclohexil-3-((6-(6-fluoropiridin-3-il)naftalen-2-il)metil)pirrolidin-2-ona;

1-Ciclohexil-3-((6-(2,6-diclorofenil)naftalen-2-il)metil)pirrolidin-2-ona;

1-Ciclohexil-3-((6-(2,3-diclorofenil)naftalen-2-il)metil)pirrolidin-2-ona;

1-Ciclohexil-3-((6-(2-fluoropiridin-4-il)naftalen-2-il)metil)pirrolidin-2-ona;

1-Ciclohexil-3-((6-(6-metoxipiridin-3-il)naftalen-2-il)metil)pirrolidin-2-ona;

4-(6-((1-Ciclohexil-2-oxopirrolidin-3-il)metil)naftalen-2-il)benzoato de metilo;

1-Ciclohexil-3-((7-(2-hidroxifenil)naftalen-2-il)metil)pirrolidin-2-ona;

1-Ciclohexil-3-(5-(2-hidroxifenil)naftalen-2-il)metil)pirrolidin-2-ona;

1 -Ciclohexil-3-((5-vinilnaftalen-2-il)metil)pirrolidin-2-ona;

1-Ciclohexil-3-((7-etilnaftalen-2-il)metil)pirrolidin-2-ona;

1-Ciciohexil-3-((5-etilnaftalen-2-il)metil)pirrolidin-2-ona;

Trifluorometanosulfonato de 7-((1-ciclohexil-2-oxopirrolidin-3-il)metil)naftalen-2-ilo;

4-(6-((1-Ciclohexil-2-oxopirrolidin-3-il)metil)naftalen-1-il)benzoato de metilo;

Ácido 4-(6-((1-ciclohexil-2-oxopirrolidin-3-il)metil)naftalen-1-il)benzoico;

4-(7-((1-Ciclohexil-2-oxopirrolidin-3-il)metil)naftalen-2-il)benzoato de metilo;

Ácido 4-(7-((1-ciclohexil-2-oxopirrolidin-3-il)metil)naftalen-2-il)benzoico;

1-Ciclohexil-3-((5-(2-fluoropiridin-4-il)naftalen-2-il)metil)pirrolidin-2-ona;

1-Ciclohexil-3-((7-(2-fluoropiridin-4-il)naftalen-2-il)metil)pirrolidin-2-ona;

3-(4-Bromo-naftalen-1-ilmetil)-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona;

Metil éster del ácido 4-[4-(1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-naftalen-1-il]-benzoico;

(R)-3-(4-Bromo-naftalen-1-ilmetil)-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona;

3-(4-Bromo-naftalen-1-ilmetil)-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona;

Metil éster del ácido (R)-4-[4-(1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-naftalen-1-il]benzoico;

Ácido (R)-4-[4-(1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-naftalen-1-il]-benzoico;

Ácido 4-[4-(1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-naftalen-1-il]-benzoico; y

3-((1-Cloro-6-hidroxinaftalen-2-il)metil)-1-ciclohexilpirrolidin-2-ona.

\vskip1.000000\baselineskip

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para uso como un medicamento.

13. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome metabólico.

14. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes.

15. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de (1) hiperglucemia, (2) tolerancia disminuida a la glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5) trastornos de los lípidos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipetrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) bajos niveles de HDL, (11) altos niveles de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) reestenosis vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad abdominal, (16) enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía, (19) neuropatía, (20) síndrome metabólico, y otras afecciones y trastornos en los que la resistencia a la insulina es un componente.