ES2308471T3 - Antagonistas de receptores de opioides. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que: j es 1 ó 2; y es 0, 1 ó 2; y z es 0, 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; E es O o NH; y en la que cada uno de X1, X2, X3, X4, X5 o X6 es C, CH o N; con la condición de que cada uno de los anillos A o C no tenga más de 2 átomos de nitrógeno; y con la condición de que el Anillo B tiene 0 ó 1 dobles enlaces excluidos los enlaces tautoméricos de los anillos A y C; R 1 y R 2 se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metilpentilo, t-butilo, ciclopropilo, fenilo, (Ver fórmula) y en la que R 1 y R 2 pueden combinar opcionalmente entre sí para formar un heterociclo que contiene nitrógeno con 4, 5, 6 ó 7 miembros, en el que el heterociclo que contiene nitrógeno puede además tener sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por oxo, amino, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, fenilo, alquilarilo C1-C8, alquilo C1-C8C(O), alquilo C1-C8CO(O), halo, haloalquilo C1-C8; R 3 y R 30 se seleccionan cada uno de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, fenilo, arilo, alquilcicloalquilo C1-C8 y alquilarilo C1-C8; R a y R b se seleccionan cada uno de forma independiente de hidrógeno y alquilo C1-C3 o se combinan con sus respectivos átomos de carbono para formar el diradical vinilo -CH=CH-; R 4 y R 5 se seleccionan cada uno de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi C1-C8, halo, haloalquilo C1-C8, fenilo, arilo, alquilarilo C1-C8, (CH2)mNSO2 alquilo C1-C8, (CH2)mNSO2 fenilo, (CH2)mNSO2 arilo, -C(O)alquilo C1-C8 y C(O)O alquilo C1-C8; en la que cada R 4 y R 5 están unidos a sus anillos respectivos sólo en los átomos de carbono; en la que m es 1 ó 2; y n es 1, 2 ó 3; R 6 y R 7 se seleccionan cada uno de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -C(O)alquilo C1-C8, SO2 alquilo C1-C8, SO2 alquilarilo C1-C8, SO2 alquilheterocíclico C1-C8, arilo, alquilarilo C1-C8, cicloalcano C3-C7, alquilcicloalcano C1-C6, (CH2)nC(O)OR 8 , (CH2)nC(O)R 8 , (CH2)nC(O)R 8 , (CH2)mC(O)NR 8 R 8 y (CH2)mNSO2R 8 ; en la que cada uno de los grupos alquilo, alquenilo y arilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cinco grupos seleccionados de forma independiente de alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, fenilo y alquilarilo C1-C8; y en la que...
Description
Antagonistas de receptores de opioides.
La presente invención se encuentra en el campo
de la química médica. La invención se refiere, específicamente a
compuestos útiles como antagonistas de opioides, procedimientos de
tratamiento, procedimientos de uso y composiciones farmacéuticas de
los mismos.
Normalmente se han comunicado tres tipos de
receptores de opioides, los receptores mu, kappa y delta. Pruebas
recientes apuntan a que las interacciones entre combinaciones
diméricas de los receptores, los receptores mu, kappa y/o delta
(denominadas heterodímeros) también contribuyen a la actividad
opioide. Los receptores de opioides y su regulación normal, o falta
de la misma, se ha implicado en estados de enfermedad, incluidos
síndrome del intestino irritable, náuseas, vómitos, dermatosis
prurítica, depresión, adicción al tabaco y al alcohol, disfunción
sexual, ictus y traumatismos en animales. Por tanto, no es
sorprendente que se haya demostrado que la capacidad para unirse
antagonísticamente a los receptores de opioides produce efectos
atenuantes, preventivos y/o terapéuticos en animales, incluidos
seres humanos afectados por uno o más de estos estados de
enfermedad.
Más recientemente, se ha encontrado que ciertos
antagonistas de los receptores de opioides incrementan el consumo
de energía metabólica y la reducción de peso en ratas obsesas al
tiempo que se mantiene la masa muscular. Estos hallazgos indican
que un antagonista eficaz de opioides puede ser útil en la
prevención, tratamiento y/o mejora del efecto de la obesidad.
Considerando el porcentaje de la población que es obesa en las
sociedades occidentales y los costes indirectos asociados con el
tratamiento de los efectos y los síntomas de la obesidad y
enfermedades relacionadas, no se puede exagerar la importancia de
estos hallazgos.
Aunque se han descrito muchos antagonistas de
opioides, continúa la búsqueda de antagonistas alternativos y/o
mejorados o más eficaces que tengan un beneficio global para el
paciente con pocos o ningún efecto secundario. La patente de EE.UU.
nº 4.891.379 ha descrito antagonistas de opioides de fenilpiperidina
útiles para el tratamiento de la diabetes y la obesidad. En
particular, la patente de EE.UU. 4.891.379 ha descrito el compuesto
LY 255583 representado por la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
La patente de EE.UU. nº 6.140.352 describe el
compuesto de fórmula
en la que las variables X_{1},
X_{2}, X_{3}, R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son
como se describe en dicho documento, como agonistas del receptor
beta adrenérgico útil para el tratamiento de la diabetes y la
obesidad. El documento EP 569802 describe derivados de santeño con
afinidad por los receptores
kappa.
Con independencia de estas y otras descripciones
de compuestos útiles como antagonistas de receptores de opioides, o
útiles para el tratamiento de la obesidad y/o la diabetes mediante
otros mecanismos, sigue habiendo una necesidad médica no satisfecha
por un tratamiento seguro, eficaz y/o alternativo o profilaxis de
enfermedades asociadas con los receptores de opioides,
particularmente la obesidad y enfermedades relacionadas.
La presente invención proporciona un compuesto
de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
j es 1 ó
2;
y es 0, 1 ó 2; y z es 0, 1 ó 2;
p es 0, 1 ó 2;
en la que E es O o NH; y en la que cada uno de
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5} o X_{6} es C, CH o N;
con la condición de que dada uno de los anillos A o C no tenga más
de 2 átomos de nitrógeno; y con la condición de que el Anillo B
tiene 0 ó 1 dobles enlaces excluidos los enlaces tautoméricos de los
anillos A y C;
R^{1} y R^{2} se seleccionan de forma
independiente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
2-metilpentilo, t-butilo,
ciclopropilo, fenilo,
\vskip1.000000\baselineskip
y en la que R^{1} y R^{2}
pueden combinar opcionalmente entre sí para formar un heterociclo
que contiene nitrógeno con 4, 5, 6 ó 7 miembros, en el que el
heterociclo que contiene nitrógeno puede además tener sustituyentes
seleccionados del grupo compuesto por oxo, amino, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, fenilo, alquilarilo
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}C(O), alquilo
C_{1}-C_{8}CO(O), halo, haloalquilo
C_{1}-C_{8};
R^{3} y R^{3'} se seleccionan cada uno de
forma independiente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, fenilo, arilo, alquilcicloalquilo
C_{1}-C_{8} y alquilarilo
C_{1}-C_{8};
R^{a} y R^{b} se seleccionan cada uno de
forma independiente de hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{3} o se combinan con sus respectivos
átomos de carbono para formar el diradical vinilo -CH=CH-;
R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno de
forma independiente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, halo, haloalquilo
C_{1}-C_{8}, fenilo, arilo, alquilarilo
C_{1}-C_{8}, (CH_{2})_{m}NSO_{2}
alquilo C_{1}-C_{8},
(CH_{2})_{m}NSO_{2} fenilo,
(CH_{2})_{m}NSO_{2} arilo, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{8} y C(O)O alquilo
C_{1}-C_{8}; en la que cada R^{4} y R^{5}
están unidos a sus anillos respectivos sólo en los átomos de
carbono; en la que m es 1 ó 2; y n es 1, 2 ó 3.
R^{6} y R^{7} se seleccionan cada uno de
forma independiente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{8}, SO_{2} alquilo
C_{1}-C_{8}, SO_{2} alquilarilo
C_{1}-C_{8}, SO_{2} alquilheterocíclico
C_{1}-C_{8}, arilo, alquilarilo
C_{1}-C_{8}, cicloalcano
C_{3}-C_{7}, alquilcicloalcano
C_{1}-C_{6},
(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8},
(CH_{2})_{n}C(O)R^{8},
(CH_{2})_{n}C(O)R^{8},
(CH_{2})_{m}C(O)NR^{8}R^{8} y
(CH_{2})_{m}NSO_{2}R^{8}; en la que cada uno de los
grupos alquilo, alquenilo y arilo están opcionalmente sustituidos
con de uno a cinco grupos seleccionados de forma independiente de
alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, fenilo y alquilarilo
C_{1}-C_{8}; y en la que R^{6} y R^{7}
pueden combinarse de forma independiente entre sí y con el átomo de
nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo que
contiene nitrógeno de 4, 5, 6 ó 7 miembros, donde el heterociclo
que contiene nitrógeno puede, opcionalmente, tener sustituyentes
seleccionados del grupo compuesto por oxo, amino, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, fenilo y alquilarilo
C_{1}-C_{8};
R^{8} se selecciona de forma independiente de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, fenilo, bencilo y alquilarilo
C_{5}-C_{8}; o un compuesto seleccionado de
amida de ácido
8-ciclooctilaminometil-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico;
amida del ácido
8-cicloheptilaminometil-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico;
sal de trilfuoroacetato de amida del ácido
8-[(cicloheptilmetil-amino)-metil-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico;
amida del ácido
8-{[ciclopropilmetil-(3-metil-butil)-amino]metil}-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico;
amida del ácido
8-[2-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1-ilmetil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico;
amida del ácido
8-(2-fenil-azepan-1-ilmetil)-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico;
amida del ácido
8-(2-bencil-pirrolidin-1-ilmetil)-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico;
amida del ácido
8-hexilaminometil-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
amida del ácido
8-[(3-etoxi-propilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
amida del ácido
8-[(2-dietilamino-etilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
amida del ácido
8-[(3-metoxi-propilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico;
amida del ácido
8-hexilaminometil-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
o una sal, solvato, tautómero, enantiómero, racemato
diaestereómero, o mezcla de sus diaestereómeros farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención también proporciona un uso
de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones
1-13, o su sal, enantiómero, racemato, mezcla de
diaestereómeros o solvato farmacéuticamente aceptables en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la
obesidad.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica, que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, o su sal, enantiómero,
racemato, mezcla de diaestereómeros o solvato farmacéuticamente
aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de la obesidad.
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones
1-13, o su sal, enantiómero, racemato, mezcla de
diaestereómeros o solvato farmacéuticamente aceptables en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome del
intestino irritable, la adicción al tabaco, la adicción al alcohol,
el abuso de sustancias o la sobredosis de drogas.
La presente invención también proporciona un
procedimiento no terapéutico de supresión del apetito, que comprende
administrar una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera
de las reivindicaciones 1-13 o su sal, enantiómero,
racemato, mezcla de diaestereómeros o solvato farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención también proporciona un uso
de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones
1-13, o su sal, enantiómero, racemato, mezcla de
diaestereómeros o solvato farmacéuticamente aceptables en la
fabricación de un medicamento para la supresión del apetito.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "paciente" incluye animales humanos y no humanos,
tales como animales de compañía (perros y gatos, y similares) y
ganado.
El paciente preferido para tratamiento, mejora
y/o prevención de la obesidad y enfermedades relacionadas es un ser
humano. Los términos "que trata" y "tratar", como se usan
en la presente memoria descriptiva, incluyen sus significados
generalmente aceptados, por ejemplo prevención, prohibición,
restricción, alivio, mejora, retraso, detención o inversión de las
progresión o la gravedad de una afección patológica, o secuelas de
la misma, descrita en la presente memoria descriptiva.
Los términos "que mejora" "que
previene", "prevención de", "profilaxis",
"profiláctico" y "prevenir" se usan en la presente
memoria descriptiva de forma intercambiable y se refieren a la
reducción de la gravedad de la obesidad y enfermedades relacionadas
y los síntomas asociados con ellas, en un paciente afectado por la
misma o la reducción de la probabilidad de que un receptor de un
compuesto de fórmula I se vea afectado o desarrolle alguna de las
afecciones patológicas i secuelas de las mismas descritas en la
presente memoria descriptiva.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "cantidad eficaz" es sinónimo de "dosis eficaz"
y quiere decir una cantidad de un compuesto de fórmula I que es
suficiente en una o más administraciones para prevenir, mejorar o
tratar una afección, o los efectos prejudiciales de la misma,
descrita en la presente memoria descriptiva, o una cantidad de un
compuesto de fórmula I que es suficiente para antagonizar los
receptores de opioides para alcanzar los objetivos de la
invención.
En la presente memoria descriptiva, el término
"farmacéuticamente aceptable" se usa como adjetivo y significa
considerablemente no perjudicial para el paciente receptor.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "ingrediente activo" significa un compuesto de
fórmula I o una combinación de compuestos de fórmula I o una
combinación de un compuesto de fórmula I y un
co-antagonista del receptor de opioide o una
combinación de un compuesto de fórmula I y otro agentes eficaz
anti-obesidad, de pérdida de peso o
antidiabético.
Con el término "formulación", como en
formulación farmacéutica o "composición farmacéutica", se
pretende abarcar un producto que comprende el ingrediente activo
(como se ha definido en lo que antecede) y el(los)
ingrediente(s)
inerte(s) que forman el transportador, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de cualesquiera dos o más ingredientes, o de la disociación de uno o más ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En consecuencia, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición eficaz formada mezclando un compuesto de la presente invención y un transportador farmacéutico. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención también abarcan un compuesto de la fórmula I y un co-antagonista farmacéuticamente aceptable de los receptores de opioides útil para el tratamiento y/o la prevención de la obesidad o enfermedades relacionadas.
inerte(s) que forman el transportador, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de cualesquiera dos o más ingredientes, o de la disociación de uno o más ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En consecuencia, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición eficaz formada mezclando un compuesto de la presente invención y un transportador farmacéutico. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención también abarcan un compuesto de la fórmula I y un co-antagonista farmacéuticamente aceptable de los receptores de opioides útil para el tratamiento y/o la prevención de la obesidad o enfermedades relacionadas.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "enfermedades relacionadas" se refiere a dichos
síntomas, enfermedades o afecciones causadas por, exacerbadas por,
inducidas por, o complementarias a la afección de ser obeso. Tales
enfermedades, afecciones y/o síntomas incluyen, entre otros,
trastornos de la alimentación (bulimia, anorexia nerviosa, etc.),
diabetes, complicaciones de la diabetes, retinopatía diabética,
trastornos sexuales/de la reproducción, depresión (particularmente
la inducida por la conciencia y pérdida de autoestima asociadas con
la obesidad), ansiedad, crisis epilépticas, hipertensión, hemorragia
cerebral, insuficiencia cardíaca congestiva, trastornos del sueño,
aterosclerosis, artritis reumatoide, ictus, hiperlipidemias,
hipertrigliceridemia, hiperglucemia e hiperlipoprotei-
nemia.
nemia.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
"otros agentes" aprobados para el tratamiento de la obesidad
y/o enfermedades relacionadas, o útiles para la pérdida de peso y/o
la supresión del apetito incluyen, entre otros, Xenical®,
Meridia\ccirculo, Lipitor®, Crestor®, Pravachol®, Zetia®,
antagonistas del receptor cannabinoide y otros antagonistas del
receptor de opioides.
El término "disolvente adecuado" se refiere
a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inertes en la
reacción en curso que solubiliza suficientemente los reactivos para
dar un medido dentro del cual efectuar la reacción deseada.
El término "disolvente mutuo" significa un
disolvente que se usa para disolver suficientemente dos o más
componentes de una reacción o mezcla por separado antes de la
reacción o mezcla, que es un disolvente común a más de un reactivo
o componente de una mezcla.
El término "heterociclo que contiene
nitrógeno" se refiere a un monociclo que es un anillo de 4, 5, 6
ó 7 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno además de
los átomos de carbono que completan el tamaño del anillo, o una
combinación de 1 átomo de nitrógeno y 1 ó 2 átomos seleccionados de
oxígeno y azufre además del número adecuado de los átomos de
carbono que completan el tamaño del anillo. Un heterociclo que
contiene nitrógeno, como se usa en el presente documento, puede
temer 0, 1, 2 ó 3 dobles enlaces.
Un heterociclo que contiene nitrógeno puede
estar unido o condensado con un anillo existente sustituyente, de
modo que se forma un sistema de anillo bicíclico o tricíclico. No
obstante, el resultado directo de la formación de un heterociclo que
contiene nitrógeno mediante la unión de dos grupos y el átomo de
nitrógeno al que están unidos es formar un monociclo.
El término "alquilo
C_{1}-C_{8}" o "alquilo
C_{1-8}" se refiere e induce todos los grupos,
isómeros estructurales y/u homólogos de grupos alquilo que tienen
de 1 a 8 átomos de carbono. Cuando el término alquilo
C_{1}-C_{8} precede o es prefijo de otro grupo,
el término alquilo C_{1}-C_{8} sólo limita el
número de átomos de carbono en el componente alquilo. Por ejemplo,
alquilarilo C_{1}-C_{8} significa un grupo
arilo que tiene un grupo alquilo C_{1}-C_{8}
sustituyente de modo que el número de átomos de carbono en el grupo
alquilarilo C_{1}-C_{8} es eficazmente el número
de átomos de carbono en el grupo arilo más el número de átomos de
carbono en el grupo alquilo C_{1}-C_{8}. De
igual forma, el término "alquilcicloalquilo
C_{1}-C_{8}" se refiere a un grupo
cicloalcanos que tiene un alquilo C_{1}-C_{8}
sustituyente y en el que la totalidad del grupo alquilcicloalcano
C_{1}-C_{8} puede, en sí mismo, ser un
sustituyente unido en el grupo alquilo p el grupo cicloalquilo a un
sustrato. La definición y uso se aplican igualmente a otros
homólogos de C_{1}-C_{8}, tales como, por
ejemplo, C_{1}-C_{7},
C_{1}-C_{6}, etc.
El término "cicloalcanos" o
"cicloalquilo" significa cicloalcanos que tienen de 3 a 8
átomos de carbono, es decir de ciclopropano a ciclooctano.
El término "hal" o "halo", como se usa
en la presente memoria descriptiva, se refiere a un halógeno que
incluye yodo, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
los términos "alquenilo" se refiere a átomos de carbono
lineales o ramificados que tienen 1 ó 2 dobles enlaces
carbono-carbono.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
los términos "alquinilo" se refiere a átomos de carbono
lineales o ramificados que tienen 1 ó 2 triples enlaces
carbono-carbono.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "alcoxi" se refiere al grupo
"O-alquilo", en el que alquilo es como se ha
definido anteriormente.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "arilo" se refiere a compuestos o grupos que tienen
la disposición electrónica de Huckel 4n + 2i, e incluye fenilo,
bencilo, naftilo, pero excluye a los carbazoles y otras estructuras
de anillo tricíclico condensado.
Un experto en la técnica entiende que cuando un
sustituyente está ausente, está indicado un átomo de hidrógeno para
alcanzar la valencia requerida a menos que se indique otra cosa. Por
ejemplo, si y es o, R^{4} está ausente, y todas las posiciones
aplicables en el anillo tienen átomos de hidrógeno para alcanzar la
valencia requerida para los átomos en el anillo.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "grupo protector" se refiere a grupos útiles para
enmascarar los centros reactivos en una molécula para potenciar la
reactividad de oto grupo o para permitir la reacción en otro punto
o puntos deseados, tras lo cual el grupo protector puede eliminarse.
Normalmente, los grupos protectores se usan para proteger o
enmascarar grupos, incluidos, entre otros, -OH, -NH y -COOH. Un
experto en la técnica conoce grupos protectores adecuados y se
describen en Organic Synthesis, 3ª edición, Greene, T. W.; Wuts,
P.G.M. Eds.; John Wiley y Sons, New York, 1999.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "solvato" es una forma del compuesto de la invención
en la que se han formado un cristal o cristales de un compuesto de
la invención a partir de una cantidad estequiométrica o no
estequiométrica del compuesto de fórmula I y un disolvente. Entre
los disolventes de la solvatación típicos se incluyen por ejemplo,
agua, metanol, etanol, acetona y dimetilformamida.
En esos casos en los que un compuesto de la
invención posee grupos funcionales ácidos o básicos, se pueden
formar varias sales que son más hidrosolubles y/o más
fisiológicamente adecuadas que el compuesto parental. Sales
representativas farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras,
las sales alcalinas y alcalino térreas tales como de litio, sodio,
potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares. Las sales se
preparan convenientemente a partir del ácido libre mediante el
tratamiento del ácido en solución con una base o la exposición del
ácido a una resina de intercambio iónico.
Incluidas en la definición de sales
farmacéuticamente aceptables se encuentran las sales de adición de
bases inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas de los
compuestos de la presente invención, por ejemplo cationes de
amonio, de amonio cuaternario y de amina, derivados de bases
nitrogenadas de suficiente basicidad como para formar sales con los
compuestos de esta invención (véase, por ejemplo, S. M. Serge, y
col., "Pharmaceutical Salts," J. Phar. Sci., 66:
1-19 (1977)). Además, el(los) grupo(s)
básico(s) del compuesto de la invención pueden hacerse
reaccionar con ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados para formar
sales tales como acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato,
bisulfato, bitartrato, borato, bromhidrato, camsilato, carbonato,
clavulanato, citrato, cloruro, edetato, edisilato, estolato,
esilato, fluoruro, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glicolilarsanilato, hexilresorcinato, clorhidrato, hidroxinaftoato,
yodhidrato, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato
maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato,
metilsulfato, sulfito, sulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato,
oxalato, palmitato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato,
salicilato, estearato, subacetato, succinato, tannato, tartrato,
tosilato, trifluoroacetato, trifluorometano sulfonato y
valerato.
\newpage
Un compuesto de la invención, como se ilustra en
la fórmula 1, se puede producir en forma de uno cualquiera de sus
isómeros posicionales, isómeros estereoquímicos o regioisómeros, o
formas canónicas o tautómeros, todos los cuales son objetos de esta
invención. Ciertos compuestos de la invención pueden poseer uno o
más centros quirales y, por tanto, pueden existir en formas
ópticamente activas. Asimismo, cuando los compuestos contienen un
grupo alquenilo o alquenileno, existe la posibilidad de formas cis y
transisoméricas de los compuestos. Los isómeros R y S y mezclas de
los mismos, incluidas las mezclas racémicas así como las mezclas de
enantiómeros o isómeros cis y trans, se contemplan en esta
invención. En un grupo sustituyentes, tal como un grupo alquilo,
puede haber átomos de carbono asimétricos adicionales. Se pretende
que tales isómeros, así como las mezclas de los mismos, se incluyan
en la invención. Si se desea un estereoisómero concreto, se puede
preparar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica
mediante el uso de reacciones estereoespecíficas con materiales de
partida que contienen los centros asimétricos y ya están resueltos
o, como alternativa, mediante procedimientos que conducen a mezclas
de los estereoisómeros y la posterior resolución por procedimientos
conocidos. Por ejemplo, una mezcla racémica se puede hacer
reaccionar con un enantiómeros sencillo de algún otro compuesto, es
decir un agente de resolución quiral. Esto cambia la forma racémica
a una mezcla de estereoisómeros y diaestereómeros porque poseen
diferentes puntos de fusión, diferentes puntos de ebullición y
diferentes solubilidades y se pueden separar por medios
convencionales, tales como cristalización.
Los compuestos de la presente invención han
mostrado inhibición de los efectos orexigénicos y, por tanto, son
útiles como supresores del apetito bien como monoterapia o junto con
ejercicio y otros medicamentos eficaces supresores del apetito o
para la pérdida de peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula I existen,
preferentemente, en forma de la base libre o de una sal
farmacéuticamente aceptable. Más preferida es la sal clorhidrato,
la sal bisulfato, la sal de mesilato o de ácido oxálico del
compuesto de fórmula I.
También se prefieren los grupos de R^{1} y
R^{2} que se combinan entre sí para formar un grupo seleccionado
del grupo compuesto por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo
compuesto por halógeno, alquilo C_{1}-C_{8},
haloalquilo C_{1}-C_{3}, tioalquilo
C_{1}-C_{8}, alquilamino
C_{1}-C_{8}, fenilo, fenilo sustituido con
alquilo C_{1}-C_{8}, heterociclo
C_{4}-C_{8} o heterociclo alquilo
C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupos R^{3} y R^{3'} preferidos
Un R^{3} preferido es hidrógeno. Un grupo
R^{3'} preferido se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, fenilo y bencilo. Más
preferentemente, tanto R^{3} y R^{3'} son hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupos R^{4} preferidos
Un grupo R^{4} preferido se selecciona del
grupo compuesto por hidrógeno, halo, alquilo
C_{1}-C_{5}, haloalquilo
C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, alquilamino
C_{1}-C_{5}, fenilo, alquilfenilo
C_{1}-C_{5}, alquilcicloalquilo
C_{1}-C5 y tioalquilo
C_{1}-C_{5}. Más preferido es el grupo R^{4}
seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, metilo, etilo,
isopropilo, flúor, cloro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi y bencilo. Más preferido es el grupo R^{4} seleccionado
del grupo compuesto por hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo,
flúor, cloro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y
bencilo.
Aunque los grupos R^{4} y R^{5} pueden
existir en forma de múltiples sustituyentes en sus respectivos
sustratos de anillo, una forma de realización preferida de la
invención implica compuestos en los que cada uno de R4 y R5 están
ausentes de forma independiente, o sustituidos por separado en sus
respectivos sustratos de anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupos R^{a} y R^{b} preferidos
Preferentemente, R^{a} y R^{b} son, cada
uno, hidrógeno o se combinan para formar el diradical vinílico
CH=CH cuando p es 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupos R^{5} preferidos
Un grupo R5 preferido se selecciona del grupo
compuesto por hidrógeno, halo, alquilo
C_{1}-C_{5}, haloalquilo
C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, alquilamino
C_{1}-C_{5}, fenilo, alquilfenilo
C_{1}-C_{5}, alquilcicloalquilo
C_{1}-C5 y tioalquilo
C_{1}-C_{5}. Más preferido es el grupo R^{5}
seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, metilo, etilo,
isopropilo, flúor, cloro, trifluorometilo, metoxi, etoxi,
tiometilo, fenilo y bencilo. Un grupo R^{5} más preferido se
selecciona del grupo compuesto por hidrógeno, metilo, etilo,
isopropilo, flúor, cloro, trifluorometilo, metoxi, etoxi,
trifluorometoxi y bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupos R^{6} y R^{7} preferidos
Se prefieren los grupos R6 y R7 seleccionados de
forma independiente del grupo compuesto por hidrógeno, metilo,
etilo, propilo, pentilo, isopropilo, fenilo y bencilo.
También se prefieren los compuestos de fórmula I
en los que R6 y R7 se combinan independientemente entre sí y con el
átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo
que contiene nitrógeno de 4, 5, 6 ó 7 miembros, en el que el
heterociclo que contiene nitrógeno opcionalmente tiene sustituyentes
seleccionados del grupo compuesto por oxo, amino, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, fenilo, alquilarilo
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}C(O), alquilo
C_{1}-C_{8}CO(O), hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{8}, halo y haloalquilo.
Más preferidos son los compuestos de la
invención, en los que R^{6} y R^{7} son, ambos, hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo R preferido
Un grupo E más preferido es un átomo de oxígeno
(O).
\vskip1.000000\baselineskip
Anillo A preferido
Un anillo A preferido es un anillo fenilo o un
anillo piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Anillo B preferido
Un anillo B preferido es un anillo de 5, 6 ó 7
miembros. También es preferido un anillo B (anillo B) en el que
(CR^{a}R^{b})_{p} equivale a CH=CH.
\vskip1.000000\baselineskip
Anillo C preferido
Un anillo C preferido es un anillo fenilo, un
anillo de pirazina, un anillo de pirimidina o un anillo de piridina.
Un anillo C más preferido es un anillo fenilo o un anillo
piridina.
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Valores preferidos para n, m y p
Un valor preferido para n es 1 ó 2.
Un valor preferido para m es 1 ó 2.
Un valor preferido para p es 2.
Un compuesto preferido de acuerdo con la
presente invención es un compuesto seleccionado del grupo compuesto
por:
Amida de ácido
8-[(3-metil-butilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8(isobutilamino-metil)-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-[(4-metil-pentilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-[(2-tiofen-2-il-etilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-pentilaminometil)-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-[(ciclohexilmetil-amino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-{[2-tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-[(3,3-dimetil-butilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-[(2-ciclopentil-etilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-[(3-morfolin-4-il-propilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-[(3-fenil-propilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-{[ciclohexilmetil-(3-metil-butil)-amino]-metil}-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Sal de trifluoroacetato de amida de ácido
8-{[metil-(3-metil-butil)-amino]-metil}-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-(3-fenil-pirrolidin-1-ilmetil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-(3-fenil-piperidin-1-ilmetil)-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-(2-fenil-pirrolidin-1-ilmetil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-(2-fenil-piperidin-1-ilmetil)-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Sal clorhidrato de amida de ácido
8-[(3-metil-butilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Sal de metanosulfonato de amida de ácido
8-[(3-metil-butilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Sal dimetanosulfonato de amida de ácido
8-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-[(3-metil-butilamino)-metil]-dibenzofuran-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-[(3-metil-butilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-[(3-metil-butilamino)-metil]-10,11-5-oxa-4-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno-2-carboxílico,
y
Amida de ácido
8-[(3-metil-butilamino)-metil]-5-oxa-4-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno-2-carboxílico,
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden preparar compuestos de fórmula I tal y
como se describe en los siguientes esquemas y/o ejemplos o
siguiendo una combinación de esquemas conocidos para el experto en
la técnica para hacer fragmentos y combinaciones de los mismos.
Compuestos empleados como materiales de partida iniciales en la
síntesis de compuestos de la invención se conocen bien y, en la
medida en la que no están disponibles comercialmente, se sintetizan
con facilidad usando referencias específicas proporcionadas o
mediante procedimientos estándar de uso habitual por los expertos
ordinarios en la técnica y/o encontrados en los textos de referencia
generales.
Más particularmente, los compuestos de la
invención se producen de acuerdo con los esquemas 1 a 3 que se
describen con detalle más adelante, o procedimientos análogos de
los mismos. Estas reacciones a menudo se llevan a cabo siguiendo
procedimientos, métodos conocidos o métodos análogos a los mismos.
Ejemplos de tales procedimientos y/o métodos conocidos incluyen los
descritos en los textos de referencia generales, tales como
Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers lnc, 1989;
Compendium of Organic Synthetic Methods, Volúmenes
1-10, 1974-2002, Wiley
lnterscience; Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms, and
Structure, 5ª Edición, Michael B. Smith y Jerry March, Wiley
Interscience, 2001; Advanced Organic Chemistry, 4ª Edición, Parte B,
Reactions and Synthesis, Francis A. Carey and Richard J. Sundberg,
Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2000, etc., y referencias
citadas en ellos.
Compuestos de la presente invención normalmente
se preparar a partir del correspondiente triciclo oxigenado dibenzo
1, que está dibromado para dar en regioisómero 2, que se muestra en
el esquema 1.
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Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
La reacción con cianuro de cobre da el análogo
dinitrilo 3. La desimetrización se consigue mediante monooxidación
en la carboxiamida 4. Preferentemente, para maximizar la
desimetrización y minimizar la formación del compuesto de bis
carboxiamida se utiliza un 50%, pero menos que el mol equivalente de
reactivos, es decir H_{2}O_{2}/K_{2}CO_{3}. La posterior
transformación del nitrilo restante en un aldehído con hidruro de
diisobutilaluminio (DIBAL®) da el compuesto 5. El compuesto 5, tras
afinación reductora, da el producto deseado 6. En el esquema
siguiente y/o en la sección experimental se proporcionan los
detalles de los procedimientos específicos. El compuesto 6 se puede
convertir en otros compuestos de la invención mediante la
elaboración de la funcionalidad carboxiamida en grupos amida
N-sustituidos o N,N-disustituidos
usando procedimientos conocidos para el experto en la técnica y con
mínima experimentación o investigación.
Una vía sintética preferida para preparar
compuestos de fórmula I, en los que el anillo C es piridina y el
anillo central (B) es un anillo de siete miembros se muestra en el
esquema 2.
\newpage
Esquema
2
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\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el esquema 2, el
6-amino nicotinonitrilo (7) se broma
regioselectivamente en la posición 5 para dar el compuesto de bromo
8. La funcionalidad amina libre del compuesto 8 se convierte en el
cloruro como en el compuesto 9. El compuesto 9 se acopla con la
correspondiente amina protegida
3-bromo-4-hidroxibencílico,
N-terc-butiloxicarbonilo (10), para
dar el compuesto acoplado 11. El acoplamiento cruzado catalizado con
paladio de 11 con estannato tributílico de vinilo da el compuesto
arilvinilo 12 (véase Stille Coupling, Angew Chemie, Int. Ed.
25,508, (1986) y referencias relacionadas). El derivado divinílico
12 sufre una metátesis intramolecular que da el compuesto 12 (véase
Grubbs second generation Tetrahedron 54, 4413, (1998) y referencias
relacionadas en dicho documento). El compuesto 13 se hidroliza en
condiciones básicas para dar la carboxiamida 14. Por ejemplo, el
tratamiento con el compuesto 13 con peróxido de hidrógeno en
presencia de una base tal como carbonato sódico en dimetilsulfóxido
da el compuesto carboxiamida 14. A continuación, la carboxiamida se
desprotege en la amina mediante reacción con, por ejemplo, ácido
trifluoroacético en cloruro de metileno, preferentemente a
temperatura ambiente para dar 15, un compuesto de la invención. La
carboxiamida 14 se reduce en atmósfera de hidrógeno usando paladio
sobre carbono como catalizador, para dar el compuesto 16. Después,
el compuesto 16 se desprotege en la amina mediante reacción con
ácido trifluoroacético en cloruro de metileno, para dar 17, un
compuesto de la invención.
Como alternativa, el compuesto 17 se utiliza
para dar un compuesto disustituido de la invención, como se muestra
en el esquema 3, a continuación.
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Esquema
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en el Esquema 3, el compuesto
17, tras afinación reductora, da la amina 18 (en la que ni R^{1}
ni R^{2} es hidrógeno).
Los análogos sustituidos del compuesto 1 se
pueden preparar siguiendo, por ejemplo, un esquema tal como el
esquema 4.
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Esquema
4
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\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en el esquema 4, un
2-bromoaminofenol amino protegido opcionalmente
sustituido con Boc 19 se puede acoplar con un
3-bromo, 4-fluorobenzonitrilo 20
opcionalmente sustituido para dar el producto acoplado 21. La
reacción de acoplamiento se consigue en condiciones de reacción
básica tal y como se ha descrito anteriormente. El producto
acoplado 21 se hace reaccionar con estannato tributílico de vinilo
en condiciones de acoplamiento de Stille descritas anteriormente,
para dar el compuesto vinílico 22. a continuación, el compuesto 22
se cierra en anillo usando el procedimiento de metátesis de Grubbs
para dar el compuesto tricíclico 23. El grupo ciano del compuesto
23 se hidroliza en condiciones básicas tratadas anteriormente, para
dar el compuesto carboxiamida 24. El compuesto carboxiamida 24 se
reduce en el grupo alquenilo para dar el compuesto reducido 25, que
después se desprotege en el grupo boc para dar el compuesto 27.
Como alternativa, la carboxiamida 24 se desprotege en el grupo
amino para dar el compuesto alquenilo 26. Un experto en la técnica
sabe que el uso de un compuesto amina disustituido como material de
partida en lugar del compuesto 19 resultaría siguiendo el protocolo
anterior en el análogo de amina disustituido del compuesto 26 o
27.
Un ejemplo de un compuesto de fórmula 20 es
3-bromo-3,4,5-trifluorobenzonitrilo
descrito en la solicitud de patente europea EP 85/114373. Los
compuestos de fórmula 19 se pueden preparar mediante procedimientos
conocidos para el experto en la técnica y pueden estar disponibles
de fuentes comerciales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula 19
se pueden preparar como se muestra en el esquema 6.
\newpage
Esquema
6
Como se muestra en el Esquema 6, se puede
preparar un compuesto de fórmula 19 comenzando con un
hidroxibenzaldehído opcionalmente sustituido 28, que se amina en
condiciones reductoras en la amina 29. La amina 19 se protege con
boc para dar la amina 19 resultante. Ejemplos específicos del
compuesto 28 opcionalmente sustituido incluyen los compuestos 30,
31 y 32, todos los cuales están disponibles de fuentes
comerciales.
Como se ha indicado antes, los compuestos de la
presente invención son útiles en el bloqueo del efecto de los
agonistas en los receptores mu, kappa y/o delta. Como tal, la
presente invención también proporciona un procedimiento para
bloquear un receptor mu, kappa, delta o combinación de receptores
(heterodímeros) en un mamífero, que comprende administrar a dicho
mamífero una dosis bloqueante de receptores de un compuesto de
fórmula I.
El término "dosis bloqueante del receptor",
como se usa en la presente memoria descriptiva, significa una
cantidad de un compuesto de fórmula I necesaria para bloquear un
receptor mu, kappa o delta, o una combinación de receptores
(heterodímeros) de los mismos, tras la administración a un mamífero
que requiere el bloqueo de un receptor mu, kappa o delta o una
combinación de receptores (heterodímeros).
Los compuestos de fórmula I, o combinaciones de
los mismos, son eficaces en un amplio intervalo de dosis. Por
ejemplo, las dosificaciones al día normalmente entrarán dentro del
intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 250 mg/kg de
peso corporal. En e tratamiento de humanos adultos, se prefiere el
intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg, en
dosis únicas o divididas. No obstante, debe entenderse que la
cantidad de compuesto administrada realmente será determinada por un
médico a la luz de las circunstancias relevantes, incluida la
afección a tratar, la elección del compuesto a administrar, la edad,
el peso, la respuesta del paciente individual, la gravedad de los
síntomas del paciente y la vía de administración elegida. Por
tanto, con los intervalos de dosificación anteriores no se pretende
limitar el alcance de la invención de ningún modo. Los compuestos
se pueden administrar mediante varias vías, tales como las vías
oral, transdérmica, subcutánea, intranasal, intramuscular e
intravenosa.
Se ha demostrado que diversas funciones
fisiológicas son sujeto de influencia, o están influidas por, los
receptores mu, Kappa o delta, o una combinación de receptores
(heterodímeros) en el cerebro. Como tales, se cree que los
compuestos de la presente invención tienen la capacidad de tratar
trastornos asociados con estos receptores o combinaciones de los
mismos, tales como trastornos de la alimentación, sobredosis de
opioides, depresión, tabaquismo, alcoholismo, disfunción sexual,
shock, ictus, daño espinal y traumatismo cerebral. Como tal, la
presente invención también proporciona procedimientos de tratar os
trastornos anteriores mediante el bloqueo del efecto de los
agonistas en los receptores mu, kappa, delta o sus combinaciones de
receptores (heterodímeros).
Se ha encontrado que los compuestos de la
presente invención exhiben una actividad significativa en un ensayo
de unión a receptores de opioides, que mide la capacidad de los
compuestos para bloquear los receptores mu, kappa, delta o una
combinación de receptores (heterodímeros). La potencia antagonista
funcional (Kb) de los compuestos de muestra se determinó usando el
ensayo de unión a GTP\gammaS. Los ensayos funcionales basados en
GTPgS proporcionan una medida in vitro de la actividad de los
agonistas y los antagonistas de opioides. Los compuestos opioides
de referencia o el compuesto de la prueba se incuban con
homogeneizados de membrana a partir de células que expresan el
receptor humano clonado mu, kappa o delta y se radiomarcan con
[35S]GTPgS. Si el compuesto activa el receptor de opioides
se observa un incremento en la unión de GTPgS radiomarcado. De
igual forma, so el compuesto exhibe actividad antagonista,
interfiere en capacidad del agonista control para estimular la
unión de GTPgS. Estas pruebas proporcionan una medición in
vitro de la actividad del compuesto en los receptores de
opioides humanos.
Se desarrolló un formato de ensayo con
GTP-\gamma-S basado en SPA basado
en los formatos anteriores con opioides (Emmerson y col., J. Pharm
Exp Ther 278,1121,1996; Horng y col., Society for Neuroscience
Abstracts, 434.6, 2000) y muscarínicos (DeLapp y col., JPET 289,
946, 1999). Las membranas se resuspendieron en HEPES 20 mM, NaCl
100 mM, MgCl_{2} 5 mM, DTT 1 mM y EDTA 1 mM. En placas de ensayo
de 96 pocillos de fondo plano se añadieron cincuenta (50) ml de
compuesto con GTP-\gamma-[35S], suspensión de
membrana (20 microgramos/pocillo) y perlas SPA recubiertas con
aglutinina de germen de trigo (1 mg/pocillo). A la solución de
membrana se añadió GDP (200 mM) antes de la adición a las placas de
ensayo. Las placas se sellaron e incubaron durante cuatro horas a
temperatura ambiente, después se colocaron en un refrigerados
durante la noche, para permitir el establecimiento de las perlas.
La estabilidad de la señal a 4ºC se determinó de 60 horas. Las
placas se calentaron hasta la temperatura ambiente y se contaron en
un contador de centelleo Wallac Microbeta. Para los ensayos con
antagonistas, se añadieron agonistas específicos a las
concentraciones siguientes: (MOR) DAMGO 1 micromolar, (DOR) DPDPE
30 nM, (KOR) U69593 300 nM. Los Kb se determinaron mediante la
ecuación de Cheng-Prusoff (véase, Cheng and
Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22,3099, 1973). Los resultados
obtenidos para una muestra de compuestos de la invención en el
ensayo de unión con GTP-\gamma-S
se muestran en la tabla 1, a continuación.
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Preferentemente, un compuesto de la invención se
presenta en forma de una formulación farmacéutica que comprende un
transportador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y
un compuesto de la invención. Tales composiciones contendrán de
aproximadamente el 0,1 por ciento en peso a aproximadamente el 90,0
por ciento en peso del compuesto de la invención (Ingrediente
activo). Como tal, la presente invención también proporciona
formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la
invención y un transportador, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Al preparar las composiciones de la presente
invención, el ingrediente activo normalmente se mezclará con un
transportador o se diluirá con un transportador, o se introducirá en
un transportador que puede estar en forma de cápsula, sello, papel
u otro contenedor. Cuando el transportador sirve como diluyente,
puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como
vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Por tanto,
la composición puede estar en forma de comprimidos, píldoras,
polvos, pastillas, sobres, sellos, elixires, emulsiones,
soluciones, jarabes, suspensiones, aerosoles (en forma de medio
sólido o líquido) y cápsulas de gelatina blandas y duras.
Entre los ejemplos de transportadores,
excipientes y diluyentes adecuados se incluyen lactosa, dextrosa,
sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato
cálcico, alginatos, silicato de calcio, celulosa microcristalina,
polivinilpirrolidona, celulosa, goma tragacanto, gelatina, jarabe,
celulosa metílica, metil y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato
de magnesio, agua y aceite mineral. Las formulaciones también pueden
incluir agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión,
agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes.
Las formulaciones de la invención se pueden formular de modo que
proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del
ingrediente activo tras la administración al paciente mediante el
empleo de procedimientos bien conocidos en la técnica.
Para la administración oral, el ingrediente
activo, un compuesto de esta invención puede mezclarse con
transportadores y diluyentes, y moldearse en comprimidos o
introducirse en cápsulas de gelatina.
Preferentemente, las composiciones se formulan
en una forma de dosificación unitaria, en la que cada dosificación
contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, más
normalmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg del
ingrediente activo. El término "forma dosificación unitaria" se
refiere a unidades físicamente pequeñas adaptadas como
dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, de
modo que cada unidad contiene una cantidad predeterminada de
material activo calculada para producir el efecto terapéutico
deseado en asociación con el transportador farmacéutico
adecuado.
Con el fin de ilustrar más completamente la
operación de esta invención se proporcionan los siguientes ejemplos
de formulación. Los ejemplos son solo ilustrativos y no se pretende
que limiten el alcance de la invención. Las formulaciones pueden
emplear como ingrediente activo cualquiera de los compuestos de la
presente invención.
Formulación
1
Las cápsulas de gelatina dura se preparar usando
los ingredientes siguientes:
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\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes anteriores se mezclan e
introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg.
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Formulación
2
Cápsulas que contienen, cada una de ellas, 20 mg
de medicamento, se preparan del siguiente modo:
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\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y
el estearato de magnesio se mezclan pasan a través de un tamiz de
45 mesh de EE.UU. y se introducen en una cápsula de gelatina
dura,
\newpage
Formulación
3
Cápsulas que contienen, cada una de ellas, 100
mg de ingrediente activo, se preparan del siguiente modo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes anteriores se mezclan
exhaustivamente y se introducen en una cápsula de gelatina
vacía.
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Formulación
4
Los comprimidos, que contienen, cada una de
ellos, 10 mg de ingrediente activo, se preparan del siguiente
modo:
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\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz de 45 mesh de EE.UU. y se mezclan
exhaustivamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con
los polvos resultantes, que después se pasan a través de un tamiz
nº 14 de EE.UU. El gránulo producido de este modo se seca a
50-60ºC y se pasa a través de un tamiz de 18 mesh
de EE.UU.. El almidón de carboximetil sódico, estearato de magnesio
y el talco, previamente pasados a través de un tamiz nº 60 mesh de
EE.UU. se añaden a los gránulos, que, después de mezclar, se
comprimen en una máquina de formación de comprimidos para dar un
comprimido de 100 mg de peso.
\newpage
Formulación
5
Se puede preparan una formula para comprimidos
usando los ingredientes siguientes:
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\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes se mezclan y comprimen para
formar comprimidos cada uno de ellos con un peso de 665 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
6
Las suspensiones, cada una con 5 mg de
medicamento por 5 ml de dosis, se preparan del siguiente modo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El medicamento se pasa a través de un tamiz de
45 mesh de EE.UU. y se mezcla con la carboximetilcelulosa sódica y
jarabe para formar una pasta fina. La solución de ácido benzoico, el
sabor y el color se diluyen con algo del agua y se añaden a la
pasta con agitación. A continuación se añade suficiente agua para
producir el volumen requerido.
\newpage
Formulación
7
Se prepara una solución en aerosol que contiene
los componentes siguientes:
El compuesto activo se mezclar con etanol y la
mezcla se añade a una porción del propelente 22, se enfría hasta
-30ºC y se transfiere a un dispositivo de llenado. A continuación,
la cantidad requerida se introduce en un contenedor de acero
inoxidable y se diluye más con la cantidad restante de propelente. A
continuación, las unidades valvulares se incorporan al
contenedor.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
siguiendo los procedimientos que se describen en la presente
memoria descriptiva o modificaciones conocidas de los mismos. A
menos que se indique otra cosa, normalmente los reactivos están
disponibles en los distribuidores químicos, incluidos los
especializados en productos de química fina de uso limitado.
Etapa
1
A una solución de
(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina*
(2,79 g, 13,8 mmol) en ACOH (11 ml) añadir Br_{2} 2,0M (17,2 ml,
13,8 mmol) en AcOH. Agitar la mezcla a 55ºC durante 4 horas. Enfriar
la mezcla a temperatura ambiente y eliminar el disolvente a presión
reducida: Disolver el producto bruto en CH_{2}Cl_{2} y lavar
con solución acuosa de NaHSO_{3}. Secar la capa orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}. Eliminar el disolvente para obtener 4,9 g del
compuesto del título (99%), que se usa en la siguiente etapa sin
purificación.
^{1}H-RNM (CDCl_{3}, 300
MHz): 7,29-7,23 (m, 4H), 7,04-6,99
(m, 2H), 3,08 (s, 4H). ^{13}C-RNM (CDCl_{3},
500 MHz): 155,9, 133,6, 133,2, 130,6, 122,9, 116,8, 30,9. * La
síntesis de
(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina
se describe en J. Am. Chem, Soc. 1969, 91, 1665.
Etapa
2
A una solución del producto intermedio anterior
(4,9 g,13,8 mmol) en DMF seco (120 ml) añadir CuCN (8,6 g, 96,8
mmol), calentar la mezcla a 160ºC en atmósfera de N_{2} durante la
noche. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, añadir NH_{4}OH
e introducir burbujas de aire durante 4 horas. Añadir agua fría
(0-25ºC) y extraer con EtOAc, secar sobre
Na_{2}SO_{4}. Eliminar el disolvente a presión reducida.
Purificar mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice
(eluyente:hexano/EtOAc 4/1) para dar el compuesto del título (2,0 g,
59%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz): 7,54-7,48 (m, 4H), 7,28-7,22
(m, 2H), 3,17 (s, 4H). ^{13}CRMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 158,0,
134,7, 132,5, 131,8, 122,2, 118,5, 107,5, 31,1.
Etapa
3
A una solución del producto intermedio anterior
(2,0 g, 8,1 mmol) en DMSO seco (80 ml) añadir K_{2}CO_{3} (562
mg, 4,06 mmol), enfriar la mezcla a 0ºC y añadir gota a gota
H_{2}O_{2} al 33% (837 \mul, 8,1 mmol). Agitar la mezcla a
temperatura ambiente durante la noche. Añadir agua fría
(0-25ºC) y extraer con EtOAc, secar la capa
orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y eliminar el disolvente a presión
reducida. Purificar el producto bruto mediante cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice (eluyente:EtOAc] 4/1) para obtener el
compuesto del título (1,08 g, 48%).
^{1}H-RMN (MeOD, 300 MHz):
7,75-7,70 (m, 2H), 7,60-7,54 (m,
2H), 7,33-7,22 (m, 2H), 3,28 (m, 4H).
^{13}C-RMN (MeOD, 300 MHz): 167,4, 159,4, 157,7,
135,6, 133,1, 132,2, 131,2, 130,7 (2C), 127,5, 122,5, 120,9. 118,9,
106,9, 30,8, 30,6.
Etapa
4
A una solución del producto intermedio de la
etapa 3 (2,5 g, 9,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (320 ml) enfriada
a -78ºC y en atmósfera de N_{2}, añadir DIBAL 1,0M en tolueno
(28,4 mmol). Dejar calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y
agitar durante la noche. Enfriar la mezcla has a 0ºC y añadir
AcOH/H_{2}O. Agitar a temperatura ambiente durante 1 hora.
Extraer la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (x2). Combinar las capas
orgánicas y secar sobre Na_{2}SO_{4}. Eliminar el disolvente y
purificar mediante cromatografía ultrarrápida eluyente:EtOAc/hexano
3/1) para obtener el compuesto del título (1,75 g, 69%)
^{1}H-RMN (MeOD, 300 MHz): 9,91 (s, 1H),
7,81-7,73 (m, 4h), 7,37-7,26 (m,
2H), 3,21 (m, 4). ^{13}C-RMN (MeOD,
300-MHz): 193,2, 162,6, 160,3, 134,4, 133,8, 133,2,
131,9, 131,3, 130,6, 128,8, 123,3, 122,4, 32,9, 32,8.
Etapa
5
Combinar el producto intermedio de la etapa 4
(250 mg, 0,94 mmol) con 3-metilbutilamina (110
\mul, 0,94 mmol), MeOH (12 ml) y tamices moleculares de 3A (1,5
g). Agitar a temperatura ambiente durante la noche. Añadir
NaBH_{4} (178 mg, 4,7 mmol) y agitar a temperatura ambiente
durante 2 horas. Filtrar sobre celito con MeOH y eliminar el
disolvente. Purificar usando cromatografía de intercambio iónico SCX
para dar el compuesto del título (300 mg, 91%).
Mediante el procedimiento del ejemplo 1, usando
los correspondientes reactivos, se prepararon los compuestos
siguientes (ejemplos 2-20). El procedimiento de
purificación depende de la estructura del ejemplo
correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la amina del ejemplo 1 (30 mg,
0,09 mmol) en MeOH-AcOH 5% (0,5 ml), añadir
ciclopropanocarboxialdehído (0,18 mmol). Agitar la mezcla a
temperatura ambiente durante la noche. Añadir NaBH_{3}CN y agitar
la mezcla temperatura ambiente durante aproximadamente dos horas.
Añadir más aldehído (1,5 mmol) y agitar durante la noche. Purificar
usando cromatografía de intercambio iónico SCX para dar el compuesto
del título (22 mg). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 300
MHz): 7,72-7,69 (m, 2H), 7,21-7,09
(m, 4H), 3,64 (s, 2H), 3,14 (as, 4H), 2,61-2,56 (m,
2H), 2,37 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 1,60-1,37 (m, 4H),
0,87 (d, 6H, J = 6,7 Hz), 0,55-0,49 (m, 2H),
0,13-0,08 (m, 2H). Electronebulización MS
Mi-1 ion = 393.
Mediante el procedimiento del ejemplo 21, usando
los correspondientes reactivos, se prepararon los compuestos
siguientes (ejemplos 22-23). El procedimiento de
purificación depende de la estructura del ejemplo
correspondiente.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 300
MHz): 7,72-7,69 (m, 2H), 7,21-7,07
(m, 4H), 3,44 (s, 2H), 3,16-3,12 (m, 4H),
2,61-2,56 (m, 2H), 2,36 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,16
(d, 2H, J = 7,1 Hz), 1,84-1,13 (m, 12H), 0,83 (d,
6H, J = 6,8 Hz). Electronebulización MS Mi-1 ion =
435.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 300
MHz): 7,76-7,72 (m, 2H), 7,7-7,23
(m, 4H), 4,43-4,16 (m, 2H),
3,21-3,10 (m, 6H), 2,79(s, 3H), 1,67 (m,
3H), 0,98 (d, 6H; J = 6,7 Hz). Electronebulización EM M+1 ion =
353
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del aldehído intermedio obtenido
en la etapa 4, Ejemplo 1 (92 mg, 0,34 mmol) en THF/AcOH (6,5 ml/30
\mul), añadir 3-fenilpirrolidina (0,34 mmol).
Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Añadir
NaBH(OAc)_{3} (0,52 mmol) y agitar a temperatura
ambiente durante la noche. Eliminar el disolvente y purificar
mediante cromatografía ISCO (eluyente:CNCl_{3}/B
0-10%; B: EtOH/NH_{4}OH 10%).
Mediante el procedimiento del ejemplo 24, usando
los correspondientes reactivos, se prepararon los compuestos
siguientes (ejemplos 25-30). El procedimiento de
purificación depende de la estructura del ejemplo
correspondiente.
Disolver la amina del ejemplo 1 en ácido
clorhídrico 1N en AcOEt. Aislar el precipitado blanco mediante
filtración al vacío para obtener el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 300 MHz):
7,91-7,86 (m, 2H), 7,50-7,37 (m,
4H), 4,31 (s, 2H), 3,36 (s, 4H), 3,24-3,18 (m, 2H),
1,89-1,70 (m, 3H), 1,13 (d, 6H, J = 6,5 Hz).
Electronebulización EM Mi-1 ion = 339.
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver la amina del ejemplo 1 en THF (solución
0,1M). Añadir ácido metanosulfónico (1 equiv.). Aislar el
precipitado blanco mediante filtración al vacío para obtener el
compuesto del título. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 300
MHz): 7,90-7,87 (m, 2H), 7,51-7,37
(m, 4H), 4,31 (s, 2H), 3,36 (s, 4H), 3,22-3,19 (m,
2H), 2,87 (s, 3H), 1,86-1,73 (m, 3H), 1,14 (d, 6H,
J = 6,5 Hz). Electronebulización EM Mi-1 ion =
339.
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver la amina del ejemplo 15 en THF
(solución 0,1 M). Añadir ácido metanosulfónico (1 equiv.). Aislar
el precipitado blanco mediante filtración al vacío.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 300 MHz):
7,73-7,69 (m, 2H), 7,42-7,38 (m,
2H), 7,27-7,20 (m, 2H), 4,27 (s, 2H) 4,04 (as, 2H),
3,88 (as, 2H), 3,58 (m, 6H), 3,18 (m, 6H), 2,70 (s, 6H).
Electronebulización EM Mi-1 ion = 382.
Disolver la amina del ejemplo 16 en THF
(solución 0,1 M). Añadir ácido metanosulfónico (1 equiv.). Aislar
el precipitado blanco mediante filtración al vacío.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 300 MHz):
7,73-7,69 (m, 2H), 7,38-7,35 (m,
2H), 7,27-7,20 (m, 2H), 4,20 (s, 2H) 3,86 (as, 2H),
3,19-3,13 (m, 12H), 2,71 (s, 6H),
2,22-2,06 (m, 2H). Electronebulización EM
Mi-1 ion = 396.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de
2,8-diyodo-dibenzofurano (763 mg,
1,8 mmol) en DMF seco (16 ml) añadir CuCN (1,1 g, 12,7 mmol),
calentar la mezcla a 160ºC en atmósfera de N_{2} durante la noche.
Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, añadir NH_{4}OH e
introducir burbujas de aire durante 4 horas. Añadir agua fría y
extraer con EtOAc, secar sobre Na_{2}SO_{4}. Eliminar el
disolvente a presión reducida. Purificar mediante cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice (eluyente:hexano/EtOAc 3/1) para dar
el compuesto del título (25 mg, 6%). ^{1}H-RMN
(DMSO, 200 MHz): 8,81 (dd, 2H, J = 0,8 y 1,6 Hz),
8,11-8,06 (m, 2H), 8,03-7,99 (m,
2H).
Etapa
2
A una solución del producto intermedio anterior
(22 mg, 0,1 mmol) en DMSO seco (1 ml) añadir K_{2}CO_{3} (7 mg,
0,05 mmol), enfriar la mezcla a 0ºC y añadir gota a gota
H_{2}O_{2} al 33% (11 \mul, 0,1 mmol). Agitar la mezcla a
temperatura ambiente durante la noche. Añadir agua fría y extraer
con EtOAc, secar la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, eliminar
el disolvente a presión reducida. Purificar mediante cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice (eluyente:hexano/EtOAc) para obtener
el compuesto del título (15 mg, 62%).
^{1}H-RMN (DMSO, 300 MHz):
8,79 (d, 2H, J = 1,2 Hz), 8,13 (dd, 1H, J = 1,8 y 8,7 Hz), 8,11 (as,
1H), 8,03 (dd, 1H; J = 1,4 y 8,5 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,3 Hz),
7,86 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,49 (as, 1H).
\newpage
Etapa
3
A una suspensión del producto intermedio
anterior (15 mg, 0,07 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (3 ml) enfriada
a -78ºC y en atmósfera de N_{2}, añadir DIBAL 1,0M en tolueno
(0,25 mmol). Agitar la mezcla durante 1 hora. Añadir AcOH/H_{2}O.
Agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. Extraer la capa acuosa
con EtOAc (2 veces), combinar las capas orgánicas y secar sobre
Na_{2}SO_{4}. Eliminar el disolvente y purificar mediante
cromatografía ultrarrápida (eluyente: EtOAc/hexano 4/1) para
obtener el compuesto del título (10 mg, 61%).
^{1}H-RMN (MeOD, 300 MHz): 10,15 (s, 1H), 8,73
(m, 2H), 8,18-8,13 (m, 2H), 7,84(d, 1H, J =
8,7 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 0,6 y 8,7 Hz).
Etapa
4
Combinar el producto intermedio anterior (10 mg,
0,04 mmol) con 3-metilbutilamina (5 \mul, 0,04
mmol), MeOH (1 ml) y tamices moleculares 3ª (60 mg) y agitar a
temperatura ambiente durante la noche. Añadir NaBH_{4} (8 mg, 0,2
mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Filtrar sobre
celite con MeOH y eliminar el disolvente. Purificar usando
cromatografía de intercambio iónico SCX. El sólido obtenido se
sometió a purificación HPLC (la purificación se llevó a cabo usando
condiciones básicas con 60% de bicarbonato Am. A pH 8 y 40% de
acetonitrilo) para dar el compuesto del título (5,5 mg, 45%).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 300
MHz): 8,62 (s,1H), 8,11-8,05 (m,2H),
7,68-7,55 (m, 3H), 4,02 (s,2H),
2,78-2,73 (m, 2H), 1,72-1,59 (m,
1H), 1,51 (c, 2H, J = 7,0 Hz), 0,94 (d, 6H, J = 6,6 Hz).
Electronebulización EM Mi-1 ion = 311.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de
6-amino-nicotinonitrilo (102 mg,
0,86 mmol) en AcOH (2 ml) añadir una solución de Br_{2} 1,0M en
AcOH (0,86 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2
horas. Eliminar el disolvente. Purificar mediante cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice (eluyente:hexano/EtOAc 3/1) para dar
el compuesto del título (110 mg, 65%).
^{1}H-RMN (DMSO, 300 MHz):
8,26 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,10 (1, 1H, J = 2,0 Hz), 7,24 (as, 2H).
EM (APCI Neg): 196, 198
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de CuCl_{2} anhidro (77 mg,
0,58 mmol) en CH_{3}CN (3 ml) añadir terc-BuONO
(0,72 mmol). Calentar la mezcla a 65ºC y, a continuación, añadir
una suspensión del producto intermedio anterior (96 mg, 0,48 mmol)
in CH_{3}CN (2 ml). Agitar la mezcla durante 3 horas. Enfriar a
temperatura ambiente. Verter en HCl 3M y extraer con EtOAc. Secar
la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}. Eliminar el disolvente.
Purificar mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice
(eluyente:hexano/EtOAc 2/1) para dar el compuesto del título (55
mg, 55%).
^{1}H-RMN (DMSO, 300 MHz):
8,93 (s, 1H), 8,90 (s, 1H).
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Combinar
3-bromo-4-[hidroxi-benzaldehído
(1,59, 7,5 mmol) con 3-metilbutilamina (867 \mul,
7,5 mmol), MeOH (25 ml) y tamices moleculares de 3A (5,8 g) y
agitar a temperatura ambiente durante la noche. Añadir NaBH_{4}
(1,4 g, 37,3 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas.
Filtrar sobre celite con MeOH y eliminar el disolvente. Purificar
mediante cromatografía de intercambio iónico SCX para dar el
compuesto del título (1,5 g, 75%). ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD, 300 MHz): 7,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J =
2,0 y 8,5 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,80 (s, 2H),
2,79-2,74 (m, 2H), 1,76-1,63 (m,
1H), 1,54 (c, 2H, J = 6,8 Hz), 0,99 (d, 6H, J = 6,56 Hz).
^{13}C-RMN (CD_{3}OD, 300 MHz): 158,6, 134,9,
130,7, 128,6, 118,8, 112,7, 53,3, 47,9, 38,6, 27,8, 23,3.
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Disolver el producto intermedio anterior (800
mg, 2,94 mmol) en THF seco (5 ml) en atmósfera de N_{2}. Añadir
una solución de bicarbonato de
di-terc-butilo (642 mg, 2,94 mmol)
en THF seco (4 ml). Agitar a temperatura ambiente durante la noche.
Eliminar el disolvente. Purificar mediante cromatografía ISCO
(eluyente:EtOAc/hexano 1/5) para obtener el compuesto del título
(850 mg, 78%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz):
7,34 (s, 1H), 7,07 (as, 1H), 6,96 (d, 1H J = 8,1 Hz), 4,13 (as,
2H), 3,12 (as, 2H), 1,48-1,24 (m, 12H), 0,88 (d, 6H,
J = 6,6 Hz). Electronebulización EMM+1 ion = 370, 372.
\newpage
Etapa
5
Calentar una mezcla del fenol obtenido en la
etapa 4 (677 mg, 1,82 mmol),
5-bromo-6-cloro-nicotinonitrilo
(395 mg, 1,82 mmol), K_{2}CO_{3} (277 mg, 2,0 mmol) y DMF (22
ml) a 100ºC en atmósfera de N_{2} durante la noche. Enfriar a
temperatura ambiente. Verter en agua helada y extraer con EtOAc.
Secar la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}. Eliminar el
disolvente. Purificar mediante cromatografía ultrarrápida en gel de
sílice (eluyente:hexano/EtOAc 8/1) para dar el compuesto del título
(860 mg, 85%). 1H-RNM (CDCl_{3}, 300 MHz): 8.30
(d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,29
(m, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,43 (m, 2H), 3,19 (m, 2H),
1,58-1,42 (m, 12H), 0,90 (d, 6H, J = 6,5 Hz).
Etapa
6
Calentar una mezcla del producto intermedio
anterior (154 mg, 0,28 mmol), PdCl_{2} (dppf) (23 mg), estannano
de tributil-vinilo (1,67 mmol) en THF SECON en
atmósfera de N_{2} a 125ºC durante 5 horas. Enfriar a temperatura
ambiente. Filtrar sobre celite con EtOAc. Lavar la capa orgánica con
NaCl saturado y, después, con fluoruro potásico saturado (KF).
Secar la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}. Eliminar el
disolvente. Purificar mediante cromatografía ultrarrápida en gel de
sílice (eluyente:hexano/EtOAc 40/1, 20/1 y 10/1) para dar el
compuesto del título (70 mg, 58%). ^{1}H-RNM
(CDCl_{3}, 300 MHz): 8,25 (d, 1H, J = 2,0 Hz)) 8,02 (d, 1H, J =
2,4 Hz), 7,49 (as, 1H), 7,19 (as, 1H), 7,07-6,97
(m, 2H), 6,64 (dd, 1H, J = 10,9 y 17,8 Hz), 6,01 (d, 1H, J = 17,4
Hz), 5,72 (dd, 1H, J = 0,8 y 17,8 Hz), 5,61 (d, 1H, J = 11,3 Hz),
5,23 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 4,44 (as, 2H), 3,1 (as, 2H), 1,48 (as,
12H), 0,89 (d, 6H, J = 6,5 Hz). Electronebulización EM
M+1-^{t}Bu ion = 392.
Etapa
7
Disolver el producto intermedio anterior (142
mg, 0,32 mmol) en 1,2-DCR (previamente secado sobre
tamices moleculares de 3A, 33 ml), añadir catalizador de Grubb de
2ª generación (54 mg, 0,06 mol. Calentar la mezcla en atmósfera de
N_{2} a 82ºC durante 6 horas. Enfriar a temperatura ambiente.
Eliminar el disolvente. Purificar mediante cromatografía ISCO
(eluyente:hexano/EtOAc 8%-20%) para dar el compuesto del título (60
mg, 46%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 8,53
(d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 2,0 Hz),
7,31-7,17 (m, 2H)), 7,06 (as, 1H), 6,82 (d, 1H, J =
11,5 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 11,3 Hz), 4,37 (s, 2H), 3,13 (as, 2H),
1,49-1,37 (as, 12H), 0,88 (d, 6H) J = 6,5 Hz).
Electronebulización EM Mi+1 ion = 420.
Etapa
8
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A una solución del producto intermedio anterior
(50 mg, 0,12 mmol) en DMSO seco (1,5 ml) añadir K_{2}CO_{3}
(8,2 mg, 0,06 mmol), enfriar la mezcla a 0ºC y añadir gota a gota
H_{2}O_{2} al 33% (0,48 mmol). Agitar la mezcla a temperatura
ambiente durante la noche. Verter en agua helada y extraer con
EtOAc, secar la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}. Eliminar el
disolvente a presión reducida. Purificar mediante cromatografía
ISCO (eluyente:EtOAc) para obtener el compuesto del título (39 mg,
78%). ^{1}H-RMN (MeOD, 300 MHz): 8,53 (d, 1H, J =
2,0 Hz), 7,78 (d, 1H,J = 2,0 Hz), 7,31-7,17 (m, 2H),
7,06 (as, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 11,3
Hz), 4,37 (s, 2H), 3,13 (as, 2H), 1,49-1,37 (as,
12H), 0,88 (d, 6H, J = 6,5 Hz).
Etapa
9
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Agitar una mezcla del producto intermedio de la
etapa 8 del Ejemplo 35 (38 mg, 0,09 mmol) y Pd/C 10% (4 mg) en
atmósfera de H_{2} (1 atm) durante 48 h. Filtrar sobre celite con
MeOH. Eliminar el disolvente para dar el compuesto del título (35
mg, 92%). ^{1}H-RMN (MeOD, 300 MHz): 8,62 (m, 1H),
8,17 (m, 1H), 7,26-7,13 (m, 3H), 4,42 (s, 2H), 3,24
(m, 2H), 3,18 (as,4H), 1,51-1,38 (m, 12H), 0,89 (d,
6H, J = 6,5 Hz).
Etapa
10
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Disolver el producto intermedio anterior de la
etapa 10 (30 mg, 0,07 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml). Añadir
ácido trilfuoroacético (1,82 mmol) y agitar la mezcla a temperatura
ambiente durante la noche. Eliminar el disolvente. Someter el
producto bruto a cromatografía de intercambio iónico SCX para dar un
aceite amarillo. Purificar mediante HPLC (condiciones básicas con
bicarbonato anónimo (10 mM) a pH 8. Modo isocrático: 27%
CH_{3}CN) para dar el compuesto del título (20 mg, 67%).
^{1}H-RMN (MeOD, 300 MHz): 8,61 (d, 1H, J = 1,9
Hz), 8,17 (d, IH, J = 2,0 Hz), 7,28-7,26 (m, 3H),
3,80 (s, 2H), 3,19 (s, 4H), 2,70-2,65 (m, 2H),
1,70-1,57 (m, 1H), 1,50-1,43 (c,
2H, J = 6,8 Hz), 0,92 (d, 6H, J = 6,7 Hz). Electronebulización EM
M+1 ion = 340.
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Disolver el producto intermedio obtenido en la
etapa 8 del ejemplo 36 (9 mg) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml). Añadir
ácido trilfuoroacético (50 \mul) y agitar la mezcla a temperatura
ambiente durante la noche. Eliminar el disolvente. Purificar
mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente:eluyente:CHCl_{3}/B
10%; B: EtOH/NH_{4}OH 10%) para dar el compuesto del título (3,5
mg, 51%). ^{1}H-RMN (MeOD, 300 MHz): 8,70 (d, 1H,
J = 2,2 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,42-7,27
(m, 3H), 6,91 (d, 1H, J = 11,3 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 3,78
(s, 2H), 2,66-2,61 (m, 2H),
1,69-1,56 (m, 1H), 1,45 (c, 2H, J = 6,8 Hz), 0,91
(d, 6H, J = 6,7 Hz). Electronebulización EM Mi+1 ion = 338.
Claims (18)
1. Un compuesto de fórmula (I)
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
j es 1 ó 2;
y es 0, 1 ó 2; y z es 0, 1 ó 2;
p es 0, 1 ó 2;
E es O o NH; y en la que cada uno de
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5} o
X_{6} es C, CH o N; con la condición de que cada uno de los
anillos A o C no tenga más de 2 átomos de nitrógeno; y con la
condición de que el Anillo B tiene 0 ó 1 dobles enlaces excluidos
los enlaces tautoméricos de los anillos A y C;
R^{1} y R^{2} se seleccionan de forma
independiente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
2-metilpentilo, t-butilo,
ciclopropilo, fenilo,
y en la que R^{1} y R^{2}
pueden combinar opcionalmente entre sí para formar un heterociclo
que contiene nitrógeno con 4, 5, 6 ó 7 miembros, en el que el
heterociclo que contiene nitrógeno puede además tener sustituyentes
seleccionados del grupo compuesto por oxo, amino, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, fenilo, alquilarilo
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}C(O), alquilo
C_{1}-C_{8}CO(O), halo, haloalquilo
C_{1}-C_{8};
R^{3} y R^{3'} se seleccionan cada uno de
forma independiente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, fenilo, arilo, alquilcicloalquilo
C_{1}-C_{8} y alquilarilo
C_{1}-C_{8};
R^{a} y R^{b} se seleccionan cada uno de
forma independiente de hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{3} o se combinan con sus respectivos
átomos de carbono para formar el diradical vinilo -CH=CH-;
R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno de
forma independiente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, halo, haloalquilo
C_{1}-C_{8}, fenilo, arilo, alquilarilo
C_{1}-C_{8}, (CH_{2})_{m}NSO_{2}
alquilo C_{1}-C_{8},
(CH_{2})_{m}NSO_{2} fenilo,
(CH_{2})_{m}NSO_{2} arilo, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{8} y C(O)O alquilo
C_{1}-C_{8}; en la que cada R^{4} y R^{5}
están unidos a sus anillos respectivos sólo en los átomos de
carbono; en la que m es 1 ó 2; y n es 1, 2 ó 3;
R^{6} y R^{7} se seleccionan cada uno de
forma independiente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, -C(O)alquilo
C_{1}-C_{8}, SO_{2} alquilo
C_{1}-C_{8}, SO_{2} alquilarilo
C_{1}-C_{8}, SO_{2} alquilheterocíclico
C_{1}-C_{8}, arilo, alquilarilo
C_{1}-C_{8}, cicloalcano
C_{3}-C_{7}, alquilcicloalcano
C_{1}-C_{6},
(CH_{2})_{n}C(O)OR^{8},
(CH_{2})_{n}C(O)R^{8},
(CH_{2})_{n}C(O)R^{8},
(CH_{2})_{m}C(O)NR^{8}R^{8} y
(CH_{2})_{m}NSO_{2}R^{8}; en la que cada uno de los
grupos alquilo, alquenilo y arilo están opcionalmente sustituidos
con de uno a cinco grupos seleccionados de forma independiente de
alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, fenilo y alquilarilo
C_{1}-C_{8}; y
en la que R^{6} y R^{7} pueden combinarse de
forma independiente entre sí y con el átomo de nitrógeno al que
están unidos para formar un heterociclo que contiene nitrógeno de 4,
5, 6 ó 7 miembros, donde el heterociclo que contiene nitrógeno
puede, opcionalmente, tener sustituyentes seleccionados del grupo
compuesto por oxo, amino, alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, fenilo y alquilarilo
C_{1}-C_{8};
R^{8} se selecciona de forma independiente de
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, fenilo, bencilo y alquilarilo
C_{5}-C_{8}; o un compuesto seleccionado de
amida de ácido
8-ciclooctilaminometil-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico;
amida del ácido
8-cicloheptilaminometil-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico;
sal de trilfuoroacetato de amida del ácido
8-[(cicloheptilmetil-amino)-metil-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico;
amida del ácido
8-{[ciclopropilmetil-(3-metil-butil)-amino]metil}-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico;
amida del ácido
8-[2-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1-ilmetil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico;
amida del ácido
8-(2-fenil-azepan-1-ilmetil)-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico;
amida del ácido
8-(2-bencil-pirrolidin-1-ilmetil)-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico;
amida del ácido
8-hexilaminometil-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
amida del ácido
8-[(3-etoxi-propilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
amida del ácido
8-[(2-dietilamino-etilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
amida del ácido
8-[(3-metoxi-propilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico;
o una sal, solvato, tautómero,
enantiómero, racemato diaestereómero, o mezcla de sus
diaestereómeros farmacéuticamente
aceptables.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que el anillo A se selecciona del grupo compuesto por fenilo,
piridina, pirimidina y pirazina.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el anillo C se selecciona del grupo compuesto por fenilo y
piridina.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el anillo A es fenilo y el anillo C es piridina.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que los dos anillos A y C son fenilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que p es 2 y R^{a} y R^{b} son ambos hidrógeno.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que -(CR^{a}R^{b})_{p}- es -CH=CH-.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que E es un átomo de oxígeno.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que y es 0 ó 1, y R^{4} se selecciona de forma independiente del
grupo compuesto por flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, metilo,
etilo, isopropilo, trifluorometilo, fenilo, bencilo y etoxi.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que z es 0 ó 1, y R^{5} se selecciona de forma independiente
del grupo compuesto por flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, metilo,
etilo, isopropilo, trifluorometilo, fenilo y bencilo.
11. El compuesto según la reivindicación 1, en
el que R^{6} y R^{7} se seleccionan cada uno de forma
independiente del grupo compuesto por hidrógeno, metilo, etilo,
propilo, isopropilo y fenilo.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que E es un átomo de oxígeno y tanto R^{6} como R^{7} son
átomos de hidrógeno.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, que
se selecciona del grupo compuesto por:
Amida de ácido
8-[(3-metil-pentilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-(isobutilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-[(4-metil-pentilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-[(2-tiofen-2-il-etilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-pentilaminometil-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-[(ciclohexilmetil-amino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-{[2-tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-[(3,3-dimetil-butilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-[(2-ciclopentil-etilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-[(3-morfolin-4-il-propilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-[(3-fenil-propilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-{[ciclohexilmetil-(3-metil-butil)-amino]-metil}-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Sal de trifluoroacetato de amida de ácido
8-{[metil-(3-metil-butil)-amino]-metil}-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-(3-fenil-pirrolidin-1-ilmetil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-(3-fenil-piperidin-1-ilmetil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-(2-fenil-pirrolidin-1-ilmetil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-(2-fenil-piperidin-1-ilmetil)-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Sal clorhidrato de amida de ácido
8-[(3-metil-butilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Sal de metanosulfonato de amida de ácido
8-[(3-metil-butilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Sal dimetanosulfonato de amida de ácido
8-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-[(3-metil-butilamino)-metil]-dibenzofuran-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-[(3-metil-butilamino)-metil]-1-dihidro-dibenzo[b,f]oxepina-2-carboxílico,
Amida de ácido
8-[(3-metil-butilamino)-metil]-10,11-5-oxa-4-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno-2-carboxílico,
y
Amida de ácido
8-[(3-metil-butilamino)-metil]-5-oxa-4-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno-2-carboxílico,
o su sal o solvato
farmacéuticamente
aceptable.
14. Una composición farmacéutica, que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una
cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o su sal,
enantiómero, racemato, mezcla de diaestereómeros o solvato
farmacéuticamente aceptables en asociación con un transportador,
diluyente y/o excipiente.
15. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, o su sal, enantiómero,
racemato, mezcla de diaestereómeros o solvato farmacéuticamente
aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de la obesidad.
16. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, o su sal, enantiómero,
racemato, mezcla de diaestereómeros o solvato farmacéuticamente
aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
del síndrome del intestino irritable, la adicción al tabaco, la
adicción al alcohol, el abuso de sustancias o la sobredosis de
drogas.
17. Un procedimiento no terapéutico de supresión
del apetito, que comprende administrar una cantidad eficaz de un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones
1-13 o su sal, enantiómero, racemato, mezcla de
diaestereómeros o solvato farmacéuticamente aceptables.
18. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, o su sal, enantiómero,
racemato, mezcla de diaestereómeros o solvato farmacéuticamente
aceptables en la fabricación de un medicamento para suprimir el
apetito.
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