ES2308215T3 - Formulacion dispersable de microparticulas de alendronato. - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica dispersable para administración oral a dosis terapéuticas que comprende micropartículas de alendronato y ácido algínico o alginato de sodio o mezclas de los mismos, caracterizada porque dichas micropartículas de alendronato están recubiertas con un polímero resistente al pH salival de 6-7,5, pero soluble en el pH gástrico de 1-4.
Description
Formulación dispersable de micropartículas de
alendronato.
Esta invención se refiere a formas de
dosificación farmacéuticas que están envasadas en sobres, que
contienen cantidades terapéuticas de micropartículas de alendronato
(alendronato sódico o alendronato monosódico trihidratado o
derivados farmacéuticamente aceptables) para prevenir su liberación
en saliva, y ácido algínico o alginato de sodio y al menos un
edulcorante o una mezcla de edulcorantes, para administrarse por vía
oral tras dispersarse en un vaso de 250 ml de agua.
La invención mencionada anteriormente está
asociada con la disminución de los posibles efectos secundarios del
alendronato que pueden presentarse en el esófago y el estómago. Los
métodos en esta invención son:
- -
- el uso de alginato de sodio o ácido algínico para prevenir reflujo esofágico, úlcera y ardor de estómago que pueden presentarse durante el uso de alendronato
- -
- la prevención de cualquier irritación relacionada con el alendronato sódico durante su paso a través del esófago garantizando su liberación en el estómago.
El alendronato sódico se describe químicamente
como sal monosódica trihidratada del ácido
(4-amino-1-hidroxibutiliden)bisfosfónico.
Los pacientes se quejan de ardor de estómago tras el uso de
alendronato. Se recomienda el uso de comprimidos de alendronato
sódico con un vaso de agua. En la patente estadounidense número
5.853.759, se ha dado a conocer que los comprimidos de alendronato
tomados sin un vaso de agua pueden producir irritación.
Actualmente las terapias con alendronato pueden
agruparse como tratamientos permanentes con dosis diarias y
tratamientos que van a administrarse a intervalos dados (una vez
cada tres días, una vez a la semana o una vez cada 15 días). Se
conoce que en ambas formas de tratamiento el alendronato produce
trastornos tales como reflujo esofágico, ardor de estómago y
esofagitis. La patente con número de publicación PCT WO 99/04773, se
refiere al tratamiento con alendronato a intervalos dados tales
como su uso una vez a la semana, una vez cada dos semanas o una vez
al mes para disminuir sus efectos secundarios gastrointestinales.
Adicionalmente, se da a conocer en esta patente el uso del
compuesto farmacéutico en combinación con bloqueantes del receptor
H2 y/o inhibidores de la bomba de protones.
En la patente estadounidense número 5.853.759 se
dan a conocer formulaciones efervescentes de alendronato y además
de eso, en la publicación PCT número WO 98/14196 se dan a conocer
procedimientos para preparar formulaciones líquidas de alendronato.
En estas patentes, el alendronato está en forma disuelta, es decir,
el alendronato que se pone en contacto con la saliva es el
alendronato disuelto.
En la patente con número de publicación PCT WO
01/01991, se han dado a conocer comprimidos de bisfosfonato con
características de superficie mejoradas.
La patente con número de publicación PCT WO
02/00204 se refiere al paso gástrico del ácido alendrónico y sus
sales, y al efecto del ácido tánico y los superdispersantes.
La patente con número de publicación PCT WO
98/56360 se refiere al paso rápido de comprimidos de bisfosfonato a
través del esófago.
En la patente con número de publicación PCT WO
97/39755, se han dado a conocer formas de dosificación recubiertas
que contienen ibandronato en la fase interna para garantizar la
liberación rápida.
La patente con número de publicación PCT WO
95/00881 contiene estudios asociados con formas de dosificación
farmacéuticas de alendronato con recubrimiento entérico. Uno de los
aspectos diferentes de esta patente con respecto a ese estudio es
el uso de polímeros como material de recubrimiento que son
resistentes al ácido gástrico y se abren al pH intestinal.
El alginato de sodio se usa en casos de reflujo
gastrointestinal, ardor de estómago y esofagitis. En la patente con
número EP-A-0059221, se ha dado a
conocer el efecto protector del ácido algínico y sus sales solubles
en agua en el canal gastrointestinal. En la patente con número de
publicación PCT WO 01/66119, se dan a conocer composiciones que
cubren formulaciones en sobre de ácido algínico y alginato de sodio
y éstas no cubren la combinación de micropartículas de alendronato
con alginato de sodio y ácido algínico que están recubiertas con
polímeros resistente al pH salival. Se ha mencionado que el alginato
de sodio dado a conocer en la patente con número 99/04773, puede
usarse como componente en la preparación de formas de dosificación
farmacéuticas pero no se ha mencionado la adición de alginato de
sodio en cantidades terapéuticas a la formulación para compensar el
reflujo esofágico y los efectos secundarios gástricos del
alendronato. El alginato de sodio o el ácido algínico pueden
obtenerse comercialmente de FMC o Monsanto (por ejemplo; Protanal
LFR 5/60 o Munucol LB).
Esta invención se refiere a formas de
dosificación farmacéuticas que están envasadas en sobres, que
contienen micropartículas de alendronato recubiertas con un
polímero resistente al pH salival, y una cantidad terapéutica de
ácido algínico o alginato de sodio y al menos un edulcorante o una
mezcla de edulcorantes, para administrarse por vía oral tras
dispersarse en un vaso de 250 ml de agua.
Se producen efectos secundarios con el
alendronato dependiendo de su irritación del esófago. Para prevenir
esta irritación, uno de los enfoques de esta invención es prevenir
el contacto de las partículas de alendronato con el esófago. Para
garantizar esto, se recubren las partículas de alendronato con un
polímero resistente al pH salival. Las micropartículas de
alendronato pueden prepararse mediante procedimientos de
extrusión-laminado, vaso o lecho fluidizado. Las
partículas preparadas están recubiertas con un polímero resistente
al pH salival en un vaso o lecho fluidizado. Para los fines de
recubrimiento pueden usarse polímeros tales como copolímeros de
metacrilato de aminoalquilo y polímeros de poli(acetato de
vinilo - aminoacetato de dietilo) que son insolubles (pH neutro) en
saliva, pero solubles en pH gástrico. Puede usarse en el
recubrimiento Eudragit E (polimetacrilatos, poli(acetato de
vinilo - aminoacetato de dietilo) y copolímeros de
poli(metacrilato de butilo/metacrilato de
2-dimetilaminoetilo/metacrilato de metilo)) que se
produce comercialmente en Röhm Pharma.
Las micropartículas preparadas de alendronato se
mezclan con alginato de sodio en un entorno seco. Tras la adición
del edulcorante y los otros excipientes, se prepara el sobre.
Para proporcionar un buen gusto a la
formulación, pueden usarse aspartamo, acesulfamo potásico, sacarina
sódica, sacarosa y sus derivados, polioles tales como manitol y
sorbitol y glicirricinato de monoamonio, solos o como una
mezcla.
En la fabricación de los sobres, pueden usarse
diluyentes (es decir, lactosa, celulosa microcristalina) lubricantes
(es decir, estearato de magnesio, talco y PEG 6000), disgregantes
(es decir, carboximetilcelulosa, crospovidona,
carboximetilalmidón), tensioactivos, aromatizantes y aromas, solos o
como mezclas.
Para prevenir el efecto irritante del
alendronato en la boca y el esófago, se recubren las partículas de
alendronato con polímeros insolubles en pH neutro (el pH neutro
corresponde al pH salival). Este polímero debe ser soluble en el pH
gástrico (pH 1-4) pero no en el pH salival (pH
6-7,5).
Cuando se prepara la formulación dispersable en
sobre de micropartículas dispersables en un vaso de 250 ml de agua
a una temperatura de 25ºC, el alendronato no debe liberarse de las
partículas de alendronato recubiertas preferiblemente en 3 minutos.
Al final del 3º minuto, es aceptable la liberación de no más del 10%
p/v de alendronato.
Cuando se realiza el ensayo de disolución con la
formulación preparada en sobre de micropartículas dispersables, en
HCl 0,1 N (medio gástrico, pH 1,2) a 900 rpm (USP XXIV, método de
paletas) no debe disolverse menos del 85% de alendronato al final de
los 30 minutos.
Se agregan partículas de alendronato con la
siguiente mezcla:
Mediante el uso de un procedimiento de
recubrimiento por pulverización se agrega el alendronato con
polivinilpirrolidona disuelta en etanol. Se recubren las partículas
agregadas con la siguiente mezcla.
Eudragit E100 significa poli(metacrilato
de butilo, metacrilato de 82-dimetilaminoetilo)
metacrilato de metilo) 1:2:1.
Se toma una cantidad equivalente a 10 mg de
ácido de alendronato de las micropartículas recubiertas
preparadas.
Se ha llevado a cabo la prueba de disolución en
900 ml de HCl 0,1 N (pH 1,2). Se ha realizado mediante el uso del
método de paletas en las condiciones dadas en la USP XXIV a 50 rpm.
Al final de 30 minutos, se ha disuelto el 89% de alendronato.
Prueba de disolución de alendronato a partir de
la mezcla contenida en el sobre a pH salival (pH neutro, pH
6,5):
Dado que la mezcla preparada en sobre va a
usarse tras dispersarse en un vaso de agua; se dispersa la mezcla
en un vaso de 250 ml de agua a la temperatura de 25ºC y tras 3
minutos a pH 6,5 se ha disuelto el 4% de alendronato.
Claims (16)
1. Una formulación farmacéutica dispersable para
administración oral a dosis terapéuticas que comprende
micropartículas de alendronato y ácido algínico o alginato de sodio
o mezclas de los mismos, caracterizada porque dichas
micropartículas de alendronato están recubiertas con un polímero
resistente al pH salival de 6-7,5, pero soluble en
el pH gástrico de 1-4.
2. Una formulación farmacéutica dispersable como
se reivindica en la reivindicación 1, en la que dichas
micropartículas de alendronato son preferiblemente alendronato
monosódico trihidrato o derivados farmacéuticamente aceptables.
3. Una formulación farmacéutica dispersable como
se reivindica en la reivindicación 1, en la que dicho polímero de
recubrimiento se selecciona de polimetacrilatos, poli(acetato
de vinilo - aminoacetato de dietilo) y copolímeros de
poli(metacrilato de butilo/metacrilato de
dimetilaminoetilo/metacrilato de metilo) o mezclas de los
mismos.
4. Una formulación farmacéutica dispersable como
se reivindica en la reivindicación 3, en la que dicho polímero es
preferiblemente poli(metacrilato de butilo, metacrilato de
2-dimetilaminoetilo, metacrilato de metilo)
1:2:1.
5. Una formulación como se reivindica en las
reivindicaciones 1 - 4, en la que las micropartículas de alendronato
tienen la siguiente formulación:
\hskip0.3cmMaterial
Una formulación como se reivindica en las
reivindicaciones 1 - 5, en la que las micropartículas de alendronato
tienen la siguiente formulación:
7. Una formulación farmacéutica dispersable como
se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en
la que dicho polímero hace que el alendronato se disuelva en 900 ml
de HCl 0,1 N a la tasa de no menos del 85% en el plazo de 30 minutos
en el intervalo de pH 1-4.
8. Una formulación farmacéutica dispersable como
se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en
la que dicho polímero hace que el alendronato se disperse en 3
minutos en el intervalo entre el 0-10% p/v en 250
ml de agua a 25ºC a pH 6-7,5.
9. Una formulación farmacéutica dispersable como
se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en
la que dicha formulación comprende además lubricantes, diluyentes,
aromatizantes y edulcorantes o mezclas de los mismos.
10. Una formulación farmacéutica dispersable
como se reivindica en la reivindicación 9, en la que el diluyente
se selecciona preferiblemente de lactosa y celulosa microcristalina
o mezclas de las mismas.
11. Una formulación farmacéutica dispersable
como se reivindica en la reivindicación 9, en la que el edulcorante
se selecciona preferiblemente de aspartamo, acesulfamo potásico,
glicirricinato de monoamonio, sacarina sódica, sacarosa y derivados
de los mismos, polioles y derivados de los mismos, usándose solos o
en combinación de los mismos.
12. Un método para la preparación de una
formulación farmacéutica dispersable para administración oral a
dosis terapéuticas, comprendiendo el procedimiento;
- -
- preparar un polvo o producto granulado que comprende micropartículas de alendronato
- -
- recubrir dichas micropartículas de alendronato con un polímero resistente al pH salival de 6-7,5, pero soluble en el pH gástrico de 1-4.
- -
- compactar micropartículas de alendronato recubiertas con ácido algínico o alginato de sodio o mezclas de los mismos para producir una forma de dosificación.
13. Un método como se reivindica en la
reivindicación 12, en el que dicho polímero de recubrimiento se
selecciona de polimetacrilatos, poli(acetato de vinilo -
aminoacetato de dietilo) y copolímeros de poli(metacrilato de
butilo/metacrilato de dimetilaminoetilo/metacrilato de metilo) o
mezclas de los mismos.
14. Un método como se reivindica en la
reivindicación 13, en el que dicho polímero es preferiblemente
poli(metacrilato de butilo, metacrilato de
2-dimetilaminoetilo, metacrilato de metilo)
1:2:1.
15. Un método como se reivindica en las
reivindicaciones 12 - 14, en el que dicha formulación comprende
además lubricantes, diluyentes, aromatizantes y edulcorantes o
mezclas de los mismos.
16. Uso de una formulación de micropartículas de
alendronato, en el que las micropartículas de alendronato están
recubiertas con un polímero resistente al pH salival de
6-7,5, pero soluble en el pH gástrico de
1-4, en combinación con ácido algínico o alginato
de sodio o mezclas de los mismos para la fabricación de un
medicamento para inhibir los efectos secundarios del
alendronato.
17. Uso de una formulación de micropartículas de
alendronato como se reivindica en la reivindicación 16, en el que
los dichos efectos secundarios del alendronato comprenden reflujo
esofágico, úlcera, ardor de estómago y esofagitis.
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