ES2304061T3

ES2304061T3 - Preparado para el empleo como medicamento y/o para el complemento de articulos comestibles.

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Publication number: ES2304061T3
Application number: ES99810681T
Authority: ES
Inventors: Dieter Wolfgang Engel; Georg Dr. Kokkinis
Original assignee: Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG
Current assignee: Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG
Priority date: 1999-07-28
Filing date: 1999-07-28
Publication date: 2008-09-01
Anticipated expiration: 2019-07-28
Also published as: PT1072198E; DE59914760D1; JP2001089380A; EP1072198B1; DK1072198T3; ATE394941T1; US6368621B1; EP1072198A1

Abstract

Preparado, que contiene, al menos, un complejo de hierro, con actividad fisiológica y, al menos, un ácido graso insaturado en forma libre y/o en forma químicamente enlazada, con la condición de que no se trate de una mezcla formada por pentacarbonilo de hierro y/o por un complejo formado por tricarbonilo de hierro y por un aceite vegetal poliinsaturado del grupo formado por el aceite de semillas de linaza, del aceite de semillas de soja o del aceite de cártamo con un aceite vegetal poliinsaturado del grupo formado por el aceite de semillas de linaza, el aceite de semillas de soja o el aceite de cártamo, caracterizado porque el preparado es un medicamento o un agente para complementar la alimentación.

Description

Preparado para el empleo como medicamento y/o para el complemento de artículos comestibles.

La invención se refiere a un preparado de conformidad con la reivindicación 1, para el empleo como medicamento y/o como complemento para artículos comestibles.

El cuerpo humano es dependiente del aporte de una serie de substancias esenciales, que no es capaz de sintetizar por sí mismo. En el caso de una ingesta insuficiente y/o exclusiva de artículos comestibles de estas substancias se presenta el riesgo de un aporte insuficiente. A pesar de un aporte suficiente y equilibrado de artículos comestibles puede producirse, bajo situaciones especiales de estrés, de igual modo un aporte insuficiente de determinadas substancias. Las situaciones de estrés se presentan, en primer lugar, con ocasión de una solicitación corporal especial, tal como por ejemplo en el caso de deportes de competición así como también durante el embarazo y durante el tiempo de lactancia.

Durante el embarazo y el tiempo de lactancia se requiere, además, una serie de substancias para un desarrollo sano del niño y para la salud de la madre. En este caso se ha mostrado que el ácido fólico es una de las substancias más importantes de la clase de las vitaminas. Tal como se ha puesto de manifiesto por medio de estudios clínicos, existen relaciones evidentes entre los síntomas de carencia de ácido fólico y el temido defecto del tubo neuronal en los recién nacidos, tal como se ha publicado, por ejemplo, por R.D. Williams, FDA Consumer, May 1994, página 11-12 y por O. Tönz, Schweizer Apothekerzeitung, 1996,17, página 424-426.

Investigaciones más recientes han dado motivos para llegar a la conclusión de que deben tomarse precauciones para llevar a cabo un aporte suficiente de ácidos grasos poliinsaturados en forma libre y/o en forma de glicérido durante el embarazo y durante el tiempo de la lactancia.

A los ácidos grasos poliénicos pertenecen tres familias diferentes, que se diferencian por la posición del primer doble enlace, contado a partir del extremo metilo de los ácidos grasos. Se han revelado en estudios clínicos como fisiológicamente importantes

-: los ácidos grasos poliinsaturados \omega-3 (familia del ácido linolénico);

-: los ácidos grasos poliinsaturados \omega-6 (familia del ácido linoleico) y

-: los ácidos grasos \omega-9.

Los ácidos grasos poliinsaturados del tipo \omega-3 y del tipo \omega-6 forman los precursores para la formación de hormonas tisulares importantes tales como, por ejemplo, la prostaglandina o la leucotrina. Diversas investigaciones independientes apuntan la conclusión de que un mayor aporte de ácidos grasos poliénicos de la serie de los \omega-6 y de los \omega-3 mejora la agudeza visual de los recién nacidos y favorece, en general, el desarrollo cerebral en la primera infancia. Parece ser que tiene un papel especial en este caso el ácido araquidónico (el ácido 5,8,11,14-eicosatetraénico) y el ácido docosahexaénico, como metabolitos de los ácidos linoleico y linolénico (D. Kunze, 49. DGF-Jahrestagung del 1.9.93, Karlsruhe).

El cuerpo femenino está sometido a un elevado estrés provocado por oxidación debido al embarazo. Como estrés por oxidación se denomina una actividad acrecentada de los radicales libres. Ésta puede estar provocada bien por medio de una producción acrecentada de radicales libres o debido al aporte insuficiente de substancias protectoras de efecto antioxidante. Se hace responsable al estrés acrecentado por oxidación in vivo, entre otras cosas, de la presión elevada de la sangre inducida por el embarazo, como se ha descrito detalladamente en la publicación de S.J. Wisdom, R. Wilson, J.H. McKillop, J.J. Walker, Am. J. Obstet. Gynecol., 12/1991, páginas 1701-1704. Especialmente en el caso del embarazo existe por lo tanto una necesidad acrecentada de substancias de acción antioxidante.

Se entenderá por el concepto de antioxidantes aquellos compuestos orgánicos que inhiban o que impidan en otras substancias modificaciones no deseadas, condicionadas por los efectos del oxígeno y por otros procesos oxidantes. Se conocen como captadores de radicales los tocoferoles, los carotinoides, los tocotrienoles, el ácido ascórbico, el selenio, los polifenoles, los flavonoides, los flavonoles, las flavonas o participan estrechamente en la cadena de la respiración y protegen, de este modo, la indemnidad funcional y estructural de los lípidos y de otros productos importantes tales como la sangre, las biomembranas y el contenido celular.

Entre los minerales/elementos en trazas tiene un significado especial el hierro. Las necesidades en hierro de la madre y del niño es un factor importante en la salud prenatal y postnatal debido a la formación de hemoglobina fetal especial, su reconstitución tras el nacimiento y la carga de la reserva de hierro en los riñones y en el hígado.

Las sales de hierro divalentes son consideradas -en forma de administración oral- como los materiales para el aporte de hierro más activos. Sin embargo, la cuantía de la ingesta de hierro es relativamente pequeña. Para garantizar una biodisponibilidad suficiente, es necesaria frecuentemente la administración de elevadas cantidades de sales de hierro. Las elevadas cantidades de sales de hierro y, en particular, los iones de hierro libres, que se forman por disociación, conducen a reacciones de incompatibilidad, tales como náuseas, vómitos y diarrea o bien estreñimientos. En la práctica, son ineficaces las sales de hierro trivalentes como agentes suministradores de hierro puesto que éstas se precipitan en el intestino para dar óxido de hierro o bien hidróxidos de hierro.

Otro problema, que está relacionado con la administración de Fe(II), consiste en los procesos de peroxidación de lípidos de los ácidos grasos insaturados, que se desarrollan, entre otros motivos, también bajo el efecto catalítico del hierro (II). Debido a la peroxidación de lípidos se forman productos mutágenos y carcinógenos tales como, por ejemplo, los aldehídos \alpha-, \beta-insaturados. Sin embargo, pueden asociarse también lesiones en las membranas celulares y en otros componentes celulares a estos procesos de oxidación.

Los antioxidantes actúan como captadores de radicales en los procesos de peroxidación de lípidos y pueden terminar, de este modo, la reacción en cadena. Por otro lado se modifican las propias substancias, que son empleadas como captadores de radicales, durante la "neutralización". Esto no es deseable en aquellos casos en los cuales tengan que aportarse al cuerpo vitaminas como substancias esenciales.

La autooxidación de los ácidos grasos insaturados en presencia del oxígeno y de catalizadores juega un papel esencial y no deseado en cuanto a sus efectos en el enranciamiento de las grasas o bien de los aceites (véase la publicación Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Eds. L. Kandy, J.F. Rounsville, G. Schulz, 5^{th} ed., Vol. A 10, página 190 y siguientes, 1987). Este procedimiento es favorecido o bien acelerado debido a la presencia de catalizadores metálicos.

De manera especial, los ácidos grasos libres, que se forman mediante la autooxidación y los compuestos volátiles de carbonilo, tales como, por ejemplo, los aldehídos y los cetocompuestos, son responsables del sabor y del olor desagradable de las grasas envejecidas.

Los productos primarios, que se forman durante la autooxidación, los hidroperóxidos, el índice de acidez y la proporción de compuestos volátiles de carbonilo, especialmente los aldehídos, sirven como parámetros de medida y para la determinación de los valores límite para el almacenamiento y la fabricación.

La formulación de un preparado, que contenga una combinación de ácidos grasos poliinsaturados en forma libre o en forma químicamente enlazada y sales de hierro con actividad fisiológica, especialmente las sales de hierro (II), va acompañada de grandes dificultades debido a la reactividad de las substancias y de la inestabilidad resultante de tales preparados, como consecuencia de dicha reactividad y hasta el presente no se han realizado.

La tarea de la presente invención consiste en evitar los inconvenientes del estado de la técnica.

Otra tarea de la invención consiste en combinar, en un preparado, compuestos que contienen hierro, con actividad fisiológica, con ácidos grasos insaturados en forma libre y/o en forma químicamente enlazada, sin que se produzca un perjuicio esencial de la actividad fisiológica de uno o de ambos componentes. La combinación debe ser posible sin etapas de protección previas, costosas, tal como por ejemplo una transformación en microcápsulas de los componentes individuales o de todos los componentes. Otra tarea consiste en la puesta a disposición de un preparado multicomponente estable al almacenamiento, que contenga, además de compuestos que contienen hierro, con actividad fisiológica, y ácidos grasos insaturados en forma libre y/o en forma químicamente enlazada, también otros componentes con actividad fisiológica, y que se emplea, especialmente, para la fabricación de un medicamento y/o de un complemento para los artículos comestibles para la prevención y para el tratamiento de síntomas de carencia.

Estas tareas se resuelven por medio de los rasgos caracterizantes de la reivindicación 1.

De manera especial, estas tareas se resuelven por medio de un preparado, que contiene al menos un complejo de hierro, con actividad fisiológica y, al menos, un ácido graso insaturado en forma libre y/o en forma químicamente enlazada.

Se entenderá por el concepto de "con actividad fisiológica" el hecho de que el complejo de hierro, por un lado, no desarrolla o únicamente lo hace de manera despreciable, efectos secundarios no deseados en el cuerpo de los seres humanos y, por otro lado, que es capaz de prevenir o bien de tratar y de eliminar la carencia de hierro.

El preparado, de conformidad con la invención, se emplea como medicamento y/o como complemento de artículos comestibles.

Se entenderá por el concepto de "complejo", en el sentido más amplio de la palabra, un compuesto de orden superior, que se genere, desde el punto de vista formal, mediante la unión estequiométrica de moléculas y/o de iones autónomos y capaces de existir independientemente entre sí. Esto debe interpretarse en oposición a los compuestos de primer orden, en cuya generación participan átomos.

En la formación de los complejos se adicionan sobre un átomo Z no cargado o cargado, que es el átomo o bien el ión central, de conformidad con su índice de coordinación n, varios grupos L (ligandos) monoatómicos o poliatómico, no cargados o cargados. El hierro, como metal de transición, enlaza aquellos ligandos que dispongan de pares de electrones libres o electrones \pi, y que puedan entrar en coordinación con los orbitales híbridos no ocupados del hierro para la formación de un complejo.

En una forma preferente de realización, los ligandos tienen, al menos, dos dientes, es decir que el ligando o bien que los ligandos pueden adicionarse con, al menos, dos átomos formadores de complejos sobre el átomo central y forman los denominados compuestos de quelato. Los átomos formadores de complejos en este caso son, por regla general, el O, el S y el N. Por regla general los complejos con ligandos de quelato con dos dientes o con varios dientes son más estables que los complejos con ligandos que no están puenteados.

Puesto que los complejos de hierro, con actividad fisiológica, se encuentran en el interior del cuerpo en competición con otros formadores de complejos, que son proporcionados, por ejemplo, por medio de la alimentación (proteínas, péptidos, ácidos policarboxílicos, azúcares, fosfatos, tioles y otros ligandos potenciales como lo que se presentan en el lumen intestinal), la estabilidad del complejo debe ser tan elevada que el complejo de hierro empleado no quede sensiblemente sometido a reacciones competidoras con los formadores de complejos "competidores". Sin embargo, la estabilidad debe ser menor que la de la transferrina mucosal con el fin de que el hierro pueda ser absorbido en los puntos aceptores del sistema de transferencia. De manera preferente, la estabilidad del complejo debe ser tan elevada, que se reprima esencialmente la aparición de iones hierro libres en agua y, de manera preferente, también bajo condiciones de pH como las que reinan en el tracto del estómago y en el tracto intestinal. Los complejos de hierro, empleados en el preparado, de conformidad con la invención, pueden presentar, sin embargo, una cierta solubilidad en agua.

Los complejos de hierro, que cumplen las condiciones precedentemente citadas y que se utilizan para el tratamiento de las carencias de hierro, son conocidos. Sin embargo se ha observado ahora, de manera sorprendente, que pueden combinarse en un preparado, al menos, uno de estos complejos de hierro y, al menos, un ácido graso poliinsaturado en forma libre o en forma químicamente enlazada, sin que se produzcan variaciones esenciales bajo condiciones normalizadas, en el transcurso de 6 meses, por ejemplo debidas a procesos de oxidación y a procesos de hidrólisis de los ácidos grasos insaturados.

El preparado, de conformidad con la invención, no debería sobrepasar índices de peróxido (POZ) de 10 (meq de O_{2}/kg), de manera preferente el POZ se encuentra en un valor máximo de 5 meq de O_{2}/kg y de una manera más preferente toma valores máximos de 3 meq de O_{2}/kg (método 7/5.2 según el libro de artículos comestibles suizo -Schweizer Lebensmittelbuch-, julio 1994). De igual modo la determinación de los aldehídos y de los ácidos grasos libres sirve como parámetro de medida.

Como condiciones normalizadas se definen una temperatura de 25ºC \pm 2ºC, una humedad relativa del aire del 60% \pm 5% y una presión de 1 bar.

Una forma preferente de realización de la presente invención corresponde al nivel de oxidación +III del hierro en el complejo de hierro. Otra forma preferente de realización consiste en que el hierro se encuentra en el nivel de oxidación \pm0 en el complejo de hierro.

El empleo de complejos, que contienen hierro en el nivel de oxidación +II y de conformidad con las condiciones citadas, pueden encontrar aplicación en el preparado, de conformidad con la invención, bien de manera independiente o también en combinación.

Para el preparado de la presente invención son adecuados los complejos de hierro(III) con actividad fisiológica, descritos en la literatura, a condición de que cumplan las condiciones ya citadas.

De manera preferente se emplearán los complejos de hierro de 3-hidroxi-4-pirona y sus derivados, descritos en la publicación EP 107 458. Los derivados abarcan aquellos complejos de hierro de 3-hidroxi-4-pirona, en los cuales estén substituidos uno o varios de los átomos de hidrógeno del anillo de pirona por una cadena carbonada alifática. De manera preferente, la cadena carbonada contiene entre uno y seis átomos de carbono. En una forma preferente de realización, el derivado de la 3-hidroxi-4-pirona es el maltol (3-hidroxi-2-metil-4-pirona).

De igual modo, encuentran aplicación en el preparado, de conformidad con la invención, los complejos de hierro de 3-hidroxipirid-2-ona y sus derivados, descritos en la publicación EP 0 094 149.

De la misma manera, se han revelado adecuados, de conformidad con la invención, los complejos de polimaltosa de hidróxido de hierro(III), como los que se han descrito en la publicación Deutschen Apotheker Zeitung Año 121, Nr. 41, páginas 2193 hasta 2195 de H. Jakobs.

Como complejos de hierro, que presentan hierro en el nivel de oxidación 0, se han acreditado, en primer lugar, los complejos de pentacarbonilo de hierro (ferronilo de hierro según la publicación Food Chemical Codex, 4^{th} ed.,1999) y ferroceno como formas preferentes de realización.

Los complejos preferentes de 3-hidroxi-4-pirona de Fe(III), así como los complejos de 3-hidroxi-4-pirid-2-ona de Fe(III) y sus derivados, especialmente el maltol, pueden presentarse en forma neutra y, por lo tanto, en una relación ligando:Fe (+III) de 3:1. De igual modo pueden emplearse, de conformidad con la invención, los complejos de hierro(III), que presenten una relación molar entre el ligando:hierro comprendida entre 2:1 y 1:1 y quedan abarcados en el transcurso de la presente invención bajo la denominación de la forma neutra. Estas proporciones requieren, sin embargo, la presencia de otros aniones tales como, por ejemplo, los cloruros para compensar la carga del átomo central.

Sin embargo, el contenido en Fe(III) puede variar, según el complejo, también dentro del mismo tipo de complejo. Como aporte diario de hierro para un adulto se considera que es suficiente, en general, una cantidad comprendida entre 2 y 4 mg de hierro. La cantidad del complejo de hierro, a ser empleado en el preparado, de conformidad con la invención, debería estar presente, por lo tanto, de tal manera que el hierro estuviese presente en el preparado en un intervalo comprendido entre 0,1 y 20 mg, de manera preferente en un intervalo comprendido entre 5 y 18 mg y de una manera todavía más preferente en un intervalo comprendido entre 10 y 15 mg, con el fin de eliminar o bien de evitar la carencia de hierro. Estos valores se refieren a una toma diaria única de una forma de administración correspondiente.

Además de los complejos de hidroxipirona de hierro(III), de hidroxipiridona de hierro(III) y de polimaltosa de hidróxido de hierro(III), que encuentran aplicación bien de manera individual o bien en forma de mezclas entre sí, pueden emplearse otros complejos de hierro(III), tales como, por ejemplo, los complejos de citrato de hierro(III), asimismo de manera individual o en mezclas con los complejos precedentemente citados, en el preparado de conformidad con la invención.

Otro factor, que juega un papel en la biodisponibilidad del hierro, es la capacidad de los complejos de hierro para atravesar las membranas biológicas. Uno de los posibles indicadores para esta permeación de la membrana es el K_{part}. El K_{part} designa la relación entre la concentración del compuesto en n-octanol y la concentración del compuesto en la fase acuosa. Aún cuando tanto el complejo de hierro así como, también, su correspondiente compuesto exento de metal deben ser capaces de atravesar las biomembranas, debería estar presente en este caso también en una cierta medida la solubilidad en agua. En el transcurso de la presente invención, los complejos de hierro presentan, preferentemente, valores K_{part} en el intervalo comprendido entre 0,02 y 6,0, de manera preferente comprendido entre 0,1 y 4,0 y, de una manera aún más preferente, comprendido entre 0,2 y 1,0. El complejo exento de metal tiene, de manera preferente, valores K_{part} comprendidos entre 0,05 y 3,0, de manera preferente comprendidos entre 0,1 y 2,0 y de una manera aún más preferente comprendidos entre 0,2 y 1.0.

En una forma preferente de realización, los ácidos grasos insaturados, empleados en el preparado de conformidad con la invención, en forma libre o en forma químicamente enlazada se eligen del grupo constituido por los ácidos grasos poliinsaturados \omega-3 y \omega-6.

El concepto de "químicamente enlazado" es aplicable a todos los ácidos insaturados, que se presenten en una forma distinta a la forma libre, por ejemplo en forma de sus glicéridos (monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos) en aceites o en grasas o bien en ésteres de otro tipo. Éstos se emplearán tanto individualmente así como en mezclas entre sí.

De manera preferente están combinados en la forma, en la que se presentan en el momento de su obtención, con los componentes restantes del preparado de conformidad con la invención, por ejemplo en forma del ácido docosahexaenoico y del ácido eicosapentaenoico en una concentración y con una estructura como la que se presenta, por ejemplo, en los aceites de pescado. Sin embargo pueden combinarse también en forma de glicéridos o de ácidos grasos purificados, altamente enriquecidos y transesterificados en caso necesario.

De manera preferente, los ácidos grasos poliinsaturados \omega-3 pertenecen a la familia del ácido linolénico, mientras que los ácidos grasos poliinsaturados \omega-6 proceden, de manera preferente, de la familia del ácido linoleico.

Los ácidos grasos poliinsaturados \omega-3 y \omega-6 se emplearán, de manera preferente, en una cantidad comprendida entre un 5 y un 75% en peso, referido al peso total del preparado, de manera preferente en una cantidad comprendida entre un 30 y un 70% en peso y, de una manera todavía más preferente, en una cantidad comprendida entre un 50 y un 60% en peso. Estas cantidades pueden corresponder a uno solo de los ácidos grasos o a mezclas de ambos.

Para la mayoría de las substancias, que pueden ser empleadas en el preparado de conformidad con la invención, será preferente una indicación cuantitativa que dependerá de los valores RDA (cantidad diaria recomendada -recommended daily allowance-). Las cantidades de los ácidos procedentes de la familia del ácido linolénico y de la familia del ácido linoleico, especialmente de los ácidos grasos \omega-3 y \omega-6, se encuentra comprendida entre 30 mg y 1.000 mg (100% de ácidos grasos libres) por forma de administración con una toma diaria única, de manera preferente está comprendida entre 50 mg y 800 mg y, de una manera todavía más preferente, está comprendida entre 80 y 250 mg.

En una forma preferente de realización, el ácido graso poliinsaturados \omega-3 es el ácido docosahexaenoico (C-22: \omega-3) y/o el ácido eicosapentaenoico y/o el ácido eicosatetraenoico. El ácido docosahexaenoico y el ácido eicosapentaenoico se presentan especialmente en los aceites de pescado en forma de mezcla, especialmente en los aceites de pescado.

En otra forma preferente de realización, los ácidos grasos insaturados de la familia del ácido linolénico y de la familia del ácido linoleico son de origen vegetal y están contenidos en ácidos grasos, tal como los que se obtienen, por ejemplo, a partir de borraja o de enotera.

De manera especialmente ventajosa, se emplearán en el preparado, de conformidad con la invención, captadores de radicales solubles en grasas y solubles en agua del grupo de los tocoferoles, de los carotinoides, de los tocotrienoles, de los polifenoles, de los flavonoides, de los flavonoles, de las flavonas y del ascorbato así como también vitaminas solubles en agua y/o solubles en grasas.

A título de antioxidantes del grupo de las substancias solubles en agua encuentran aplicación en el preparado, de conformidad con la invención, de manera preferente el ácido ascórbico, los flavonoides y las flavonas. Sin embargo, no pueden emplearse, por motivos de estabilidad, el ácido ascórbico en una combinación con ferronilo de hierro.

Como antioxidantes del grupo de las substancias solubles en grasas, encuentran aplicación, de manera preferente, los carotinoides (la carotina, la luteína, la licopina, la zeaxantina, etc.) y los tocotrienoles. Las vitaminas solubles en aceite con una función captadora de radicales son, de manera especialmente preferente, el tocoferol del grupo de la vitamina E al que pertenecen también los ésteres de los \alpha,\beta,\gamma,\delta-tocoferoles.

En el caso de una sola administración diaria del preparado, de conformidad con la invención, la forma de administración para adultos debería contener una cantidad en carotinoides (> 60% de forma \beta) y polihidroxifenoles tales como los flavonoides, las flavonas, etc.), comprendida entre 4 y 25 mg, de manera preferente comprendida entre 6 y 15 mg. Las cantidades de vitaminas dependen de los valores RDA (adultos entre 25 y 50 años) y se encuentran en el caso de una toma diaria única, por forma de administración para adultos para vitamina C, comprendidas entre 20 mg y 100 mg, para vitamina E comprendidas entre 10 y 25 mg.

En otra forma preferente de realización, el preparado, de conformidad con la invención, contiene, además, ácido fólico en una cantidad por forma de administración, en el caso de una toma diaria única, en un intervalo comprendido entre 0,1 g y 0,6 g (pureza del 87,8%), de manera preferente en una cantidad comprendida entre 0,2 g y 0,5 g y, de una manera todavía más preferente, comprendida entre 0,25 y 0,4 g.

El ácido fólico facilita el tratamiento de anemias, que se deben a la carencia de hierro y se emplea, además, tal como ya se ha descrito, para la prevención de los defectos del tubo neuronal.

De la misma manera, puede añadirse al preparado, de conformidad con la invención, una fuente de cinc en una cantidad por forma de administración (toma diaria única) comprendida entre 0,5 y 20 mg, de manera preferente comprendida entre 5 y 17 mg y, de una manera todavía más preferente, comprendida entre 12 y 15 mg.

De manera especial, puede emplearse el preparado, de conformidad con la invención, para la fabricación de un medicamento y/o de un complemento para artículos comestibles para el tratamiento y la prevención de síntomas de carencia.

De manera especial, se ha revelado como ventajosa en el embarazo y durante el tiempo de la lactancia una combinación de ácido fólico, de antioxidantes, especialmente de vitaminas con acción antioxidante, de complejos de hierro con acción fisiológica y de ácidos grasos insaturados en forma libre y/o en forma químicamente enlazada, especialmente con ácidos grasos del tipo \omega-3 y/o del tipo \omega-6. De manera especial se garantiza ciertamente un aporte de hierro mediante el complejo de hierro, impidiéndose, sin embargo, los efectos secundarios o bien catalíticos del hierro, que no son deseados. Esto se debe, en primer lugar, a la baja concentración de iones hierro libres puesto que las cantidades de hierro, liberadas a partir del complejo, son directamente absorbidas por el cuerpo. La concentración en iones hierro libres se encuentra por lo tanto, tanto en el preparado así como, también, en el cuerpo, por debajo de la cantidad que provocaría en gran medida modificaciones, no deseadas de compuestos corporales o de otro tipo.

El preparado, de conformidad con la invención, puede administrarse en formas de administración que contengan el preparado en una cantidad que sea suficiente para un aporte diario único. Sin embargo, puede distribuirse la cantidad diaria necesaria de las substancias, con actividad fisiológica, en el preparado de conformidad con la invención, en dos o varias formas de administración distribuidas a lo largo del día. Como formas de administración se ofrecen, de manera adecuada, cápsulas (cápsulas duras (precintadas y selladas) y cápsulas blandas), soluciones bebibles y jarabes. Se ha revelado como especialmente adecuada la presentación en forma de cápsulas por ejemplo en cápsulas de gelatina blanda, en cápsulas de gelatina dura y en cápsulas de almidón.

La presentación en forma de cápsulas se lleva a cabo en el sistema cerrado bajo nitrógeno bajo condiciones ampliamente anhidras tras un potente secado de los componentes individuales.

En función de la forma de administración encuentran aplicación diversas substancias auxiliares y materiales de soporte. A título de ejemplo se emplea la cera de abejas como protección contra el agua y para el aumento de la viscosidad, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos comestibles a título de emulsionantes, sorbitol/manitol a título de plastificantes, que no se difunden (cuando la forma de administración se presente en forma de cápsula), aromas y productos para la inertización del olor y el sabor por ejemplo del aceite de pescado.

Las cápsulas de gelatina blanda, que mantienen encapsulado al preparado de conformidad con la invención, se fabrican, de manera preferente, según el procedimiento de matriz giratoria (Rotary-Die).

Las formas de administración, especialmente en la forma de realización en cápsulas, pueden contener barnizados resistentes al jugo gástrico, para conseguir una liberación retardada (en el intestino) en caso dado según la composición del preparado. También, el empleo de gelatinas en la envoltura puede provocar determinados efectos retardantes según la composición del preparado.

La presente invención se explica a continuación por medio de ejemplos.

Determinación del valor K_{part}

Se determina la distribución respectivamente tanto para el complejo de hierro así como, también, del correspondiente compuesto exento de metal entre n-octanol y el hidrocloruro de tris acuoso (20 mM, pH 7,4; tris: 2-amino-2-hidroximetilpropano-1,3-diol). La concentración de las substancias en las fases correspondientes se mide a 20ºC por medio de espectrofotometría. Se mezclan 5 ml de una solución acuosa 10-4 M del complejo de hierro o bien del compuesto exento de metal, en 5 ml de n-octanol durante un minuto. La mezcla formada en este caso acuosa de n-octanol se centrifuga durante 30 segundos a 1,000 G. Las dos fases resultantes se separan entre sí para llevar a cabo la determinación de su concentración. El compuesto exento de metal se mide en un intervalo comprendido entre 220 y 340 nanómetros, mientras que para la determinación de la concentración del complejo de hierro correspondiente se elige un intervalo comprendido entre 340 y 640 nanómetros. Estos intervalos son válidos también para el complejo 3:1 de maltol-hierro(III).

La tabla siguiente muestra los valores K_{part} de algunos complejos seleccionados

1

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(Tabla pasa a página siguiente)

Ejemplo 1 Preparado para el embarazo

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Ejemplo 2 Adecuado durante la última fase del embarazo y durante el tiempo de la lactancia

3

Ejemplo 3

4

Claims

1. Preparado, que contiene, al menos, un complejo de hierro, con actividad fisiológica y, al menos, un ácido graso insaturado en forma libre y/o en forma químicamente enlazada, con la condición de que no se trate de una mezcla formada por pentacarbonilo de hierro y/o por un complejo formado por tricarbonilo de hierro y por un aceite vegetal poliinsaturado del grupo formado por el aceite de semillas de linaza, del aceite de semillas de soja o del aceite de cártamo con un aceite vegetal poliinsaturado del grupo formado por el aceite de semillas de linaza, el aceite de semillas de soja o el aceite de cártamo, caracterizado porque el preparado es un medicamento o un agente para complementar la alimentación.

2. Preparado según la reivindicación 1, caracterizado porque el hierro se presenta en el complejo de hierro en el nivel de oxidación +III.

3. Preparado según la reivindicación 1, caracterizado porque el hierro se presenta en el complejo de hierro en el nivel de oxidación 0.

4. Preparado según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el complejo de hierro presenta valores K_{part} en el intervalo comprendido entre 0,02 y 6,0 y el compuesto correspondiente exento de metal presenta valores K_{part} comprendidos entre 0,05 y 3,0.

5. Preparado según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el complejo de hierro se elige entre el grupo constituido por los complejos de quelato de hierro, el maltol de hierro-(III), la polimaltosa de hidróxido de hierro-(III), el ferroceno y el pentacarbonilo de hierro.

6. Preparado según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque los ácidos grasos insaturados se presentan en forma libre y/o en forma químicamente enlazada en una cantidad comprendida entre 30 mg y 1.000 mg referido a los ácidos grasos puros libres al 100% por forma de administración en el caso de una única toma diaria, preferentemente en una cantidad comprendida entre 50 mg y 800 mg y, de una manera todavía más preferente, en una cantidad comprendida entre 80 mg y 250 mg.

7. Preparado según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque los ácidos poliinsaturados se eligen del grupo constituido por los ácidos grasos \omega-3, especialmente de la familia del ácido linolénico y los ácidos \omega-6, especialmente de la familia del ácido linoleico.

8. Preparado según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque los ácidos grasos insaturados se eligen del grupo constituido por el ácido eicosapentaenoico, el ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico y el ácido docosahexaenoico.

9. Preparado según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el preparado contiene, al menos, un antioxidante, elegido especialmente del grupo formado por las vitaminas solubles en agua y/o solubles en grasas.

10. Preparado según la reivindicación 9, caracterizado porque la vitamina soluble en grasas se elige entre el grupo formado por los tocoferoles, los carotinoides, los tocotrienoles, los polifenoles, los flavonoides, los flavonoles y las flavonas, preferentemente en una cantidad comprendida entre 4 mg y 25 mg por forma de administración en el caso de una toma diaria única.

11. Preparado según la reivindicación 10, caracterizado porque los tocoferoles se eligen del grupo de la vitamina E, preferentemente en una cantidad de hasta 25 mg inclusive por forma de administración en el caso de una toma diaria única.

12. Preparado según la reivindicación 11, caracterizado porque la vitamina soluble en agua contiene ácido ascórbico, de manera preferente en una cantidad comprendida entre 20 mg y 100 mg por forma de administración en el caso de una toma diaria única.

13. Preparado según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el preparado contiene ácido fólico, de manera preferente en una cantidad comprendida entre 0,1 g y 0,6 g con una pureza del 87,8% del ácido fólico por forma de administración en el caso de una toma diaria única y, de una manera todavía más preferente, en una cantidad comprendida entre 0,2 y 0,5 g y de una manera más preferente en una cantidad comprendida entre 0,25 y 0,4 g.

14. Empleo de un preparado según una de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o para el tratamiento de síntomas de carencia, especialmente durante el embarazo y durante el tiempo de la lactancia.

15. Cápsula, especialmente cápsula de gelatina blanda, que contiene un preparado según una de las reivindicaciones 1 a 13.