ES2302060T3 - Composicion pulverizable destinada a administrar derivados de la vitamina d. - Google Patents
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Abstract
Composición que contiene, en un vehículo farmacéuticamente aceptable: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente activo farmacéutico, b) al menos una silicona volátil y c) una fase oleosa no volátil, caracterizada por ser la composición pulverizable y por el hecho de que el agente activo farmacéutico deriva de la vitamina D y es seleccionado entre el grupo consistente en: 6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilhepta-3,5-dien-2-ol, 7-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etiloctan-3-ol, 7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-3-etilocta-4,6-dien-3-ol, 6-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-2-metilhep-ta-3,5-dien-2-ol, 7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-3-etiloc-ta-4,6-dien-3-ol, 7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-3-octa-nol, 4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-octa-4,6-dien-3-ol, (4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-nona-4,6-dien-3-ol, (E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-4-en-3-ol, (E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-6-en-3-ol, (E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-6-en-4-in-3-ol, (4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol, (E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etil-non-6-en-3-ol, (E)-7-{3-[(3,4-bishidroximetilbencil)metilamino]fenil}-3-etiloct-6-en-3-ol, 7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-7-metil-octan-3-ol.
Description
\global\parskip0.920000\baselineskip
Composición pulverizable destinada a administrar
derivados de la vitamina D.
La invención se relaciona con una composición
consistente en un agente activo farmacéutico, al menos una silicona
volátil y una fase oleosa no volátil en un medio fisiológicamente
aceptable, con el procedimiento para prepararla y con su uso en
cosmética y en dermatología, haciendo posible la composición obtener
una buena penetración del agente activo a través de las capas de la
piel.
En el campo de la dermatología y de la
formulación de composiciones farmacéuticas, los expertos en la
técnica se ven impulsados a buscar composiciones que posibiliten
liberar el agente activo y promover su penetración a través de las
capas de la piel para mejorar su efectividad. El producto debe
también mostrar buena cosmeticidad y preferiblemente no ser
irritante.
Existen actualmente muchas composiciones tópicas
que contienen un agente activo y que hacen posible promover su
penetración en la piel por medio de la presencia, en particular, de
un alto contenido en glicol propenetrante. Estas composiciones
están formuladas en forma de emulsiones con un alto contenido en
fase grasa, comúnmente llamadas "lipocremas", en forma de
composiciones anhidras llamadas "ungüentos", en forma de
composiciones fluidas con un alto contenido en solventes volátiles,
tales como etanol o isopropanol, destinadas a aplicación en el
cuero cabelludo, también llamadas "lociones capilares", o
también en forma de emulsiones viscosas Ac/Ag, también denominadas
"cremas Ac/Ag".
Son, por ejemplo, conocidas las cremas Ac/Ag que
contienen un corticoide y un alto porcentaje de propilenglicol
(47,5%), vendidas bajo la marca registrada TEMOVATE® por la compañía
GLAXOSMITHKLINE. La estabilización de una formulación que contenga
dicho porcentaje de glicol hace necesario usar, en la emulsión,
emulsores y estabilizadores del tipo estearato de glicerilo o
estearato de PEG 100, o alternativamente estabilizadores o factores
de consistencia del tipo cera blanca o alcohol cetoestearílico, que
dan lugar a la formación de una crema viscosa, es decir, una crema
con una viscosidad mayor de 10 Pa.s (10.000 centipoises, medida con
un dispositivo Brookfield modelo LVDV II + móvil Nº 4, a una
velocidad de 30 rpm cada 30 segundos y a una temperatura de 25ºC
\pm 3ºC). Esta viscosidad, por lo tanto, hace que el producto sea
difícil de aplicar. Estas composiciones muestran, por lo tanto, en
primer lugar, una baja aceptación cosmética debido a su viscosidad
y, en segundo lugar, riesgos de intolerancia causados por la
presencia de altas proporciones de glicol. Los expertos en la
técnica desean, por lo tanto, mejorar estos parámetros, en virtud
de la presente invención.
Con objeto de facilitar la aplicación de
composiciones tópicas que contienen un alto porcentaje de glicol
propenetrante, el solicitante ha producido y protegido por medio de
la solicitud EP 832.647, una loción que es una formulación estable
de tipo emulsión Ac/Ag y cuya viscosidad es intermedia entre las
lociones capilares, que son demasiado fluidas y tienen un uso
demasiado limitado, y las cremas Ac/Ag, que son demasiado viscosas
y tienen un aspecto grasiento y pegajoso, conservando al mismo
tiempo las propiedades propenetrantes del glicol. Estas fórmulas
muestran efectivamente una buena penetración del agente activo, pero
aún contienen un porcentaje alto de glicol, que puede, por lo
tanto, inducir un efecto pegajoso o problemas de tolerancia que den
lugar a una moderada aceptación del producto por parte del
paciente.
Las formulaciones que contienen compuestos de
silicona que dan lugar a composiciones agradables de usar son, más
aún, conocidas para los expertos en la técnica. Así, en la patente
EE.UU. 6.538.039, se ha desarrollado una nueva formulación de
agente activo para administración transdérmica, que contiene
compuestos de silicona para depositar una película en la superficie
de la piel. En esa aplicación también, se facilita el paso
transdérmico por la presencia obligatoria de promotores de
absorción, a saber, entre otros compuestos mencionados,
glicoles.
En la solicitud de patente EP 0.966.972, se
pueden formular las composiciones descritas en forma de un spray y
contienen un agente activo, una goma de silicona y un excipiente
farmacéuticamente aceptable. El problema que propone resolver la
invención descrita en EP 0.966.972 es el de la deposición de una
película substantiva en la superficie de la piel, cuyo problema se
resuelve por medio de la presencia de la goma de silicona.
El problema que la presente invención propone
aquí resolver el del diseño de una composición para mejorar la
penetración del agente activo farmacéutico y su rapidez de
penetración a lo largo del tiempo, con objeto de mejorar su
eficacia terapéutica, evitando al mismo tiempo la presencia de un
alto contenido en glicol. La composición según la invención debe
ser también fácil de usar y mostrar una cosmeticidad aceptable para
aplicación a todas las regiones del cuerpo que puedan estar
afectadas por la patología.
Las dos aplicaciones EP 0.966.972 y EE.UU.
6.538.039 representan la técnica anterior más próxima a la presente
invención, dada la composición de las formulaciones descritas. Sin
embargo, al leer esta técnica anterior, no hay nada que pueda
impulsar a los expertos en la técnica a elegir la composición según
la invención para obtener una buena penetración del agente activo
incorporado en las capas de la piel. WO97/15295 describe
composiciones pulverizables para administración transdérmica que
contienen un agente activo lipofílico.
EP 0.512.814 describe composiciones que
contienen un derivado de colecalciferol y un material de pantalla
solar. EE.UU. 4.889.845 describe un vehículo para la aplicación
tópica de prostaglandinas y EE.UU. 4.678.663 describe composiciones
de hidroquinona.
\global\parskip1.000000\baselineskip
JP 02.145.512 describe composiciones
consistentes en un principio activo, una silicona volátil cíclica y
un agente formador de película. Finalmente, FR 2.785.284 y
WO00/26167 describen análogos de vitamina D.
Ciertamente, el solicitante ha visto,
sorprendentemente, que la composición que contiene, en un vehículo
farmacéuticamente aceptable:
a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un
agente activo farmacéutico,
b) al menos una silicona volátil y
c) una fase oleosa no volátil
da lugar a un mejoramiento de la
penetración de los agentes activos descritos a
continuación.
La composición de la presente invención, al
tiempo que permite una buena penetración de los principios activos,
muestra también una muy buena aceptación y tolerancia entre los
pacientes, como se describe en los Ejemplos 8 y 9 de la presente
invención. Se vio, por lo tanto, que la composición según la
invención es particularmente adecuada para el tratamiento de
condiciones dermatológicas, y más particularmente muy adecuada para
el tratamiento de la
psoriasis.
psoriasis.
La invención se relaciona más particularmente
con una composición que contiene, en un vehículo farmacéuticamente
aceptable:
a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un
agente activo farmacéutico,
b) al menos una silicona volátil y
c) una fase oleosa no volátil,
caracterizada por ser el agente
activo farmacéutico un compuesto derivado de la vitamina D como se
describe a
continuación.
El término "compuesto derivado de la vitamina
D" pretende significar lo siguiente:
1.
6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilhepta-3,5-dien-2-ol,
2.
7-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etiloctan-3-ol,
3.
7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-3-etilocta-4,6-dien-3-ol,
4.
6-{3-[2-(3,9-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-2-metilhepta-3,5-dien-2-ol,
5.
7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-3-etilocta-4,6-dien-3-ol,
6.
7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-3-octanol,
7.
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol,
8.
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
9.
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-4-en-3-ol,
10.
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-6-en-3-ol,
11.
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-6-en-4-in-3-ol,
12.
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol,
13.
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etilnon-6-en-3-ol,
14.
(E)-7-{3-[(3,4-bishidroximetilbencil)metilamino]fenil}-3-etiloct-6-en-3-ol
y
15.
7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-7-metiloctan-3-ol;
más preferiblemente, el agente
activo farmacéutico incorporado en la composición según la invención
es
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol.
\newpage
Ventajosamente, la composición según la
invención contiene entre un 0,0001 y un 20% en peso, en relación al
peso total de la composición, de un agente activo, preferiblemente
entre un 0,025 y un 15% en peso y más preferiblemente entre un 0,01
y un 5% en peso.
Por supuesto, la cantidad de agente activo en la
composición según la invención dependerá del agente activo
considerado.
La composición según la invención contendrá
preferiblemente un agente activo derivado de la vitamina D en una
concentración de menos del 2% en peso de agente activo,
preferiblemente de entre un 0,025 y un 0.5% en peso. El agente
activo farmacéutico preferido según la invención es
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
usado a una concentración del 0,3% en peso.
Los agentes activos que pueden ser usados según
la invención pueden ser empleados solos o en combinación.
Según la invención, el término "silicona
volátil" pretende significar compuestos de poliorganosiloxano,
que pueden ser cíclicos o lineales, con una presión mensurable en
condiciones ambientales. Las siliconas volátiles cíclicas según la
invención son polidimetilciclosiloxanos, es decir, compuestos de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
siendo n como media entre 3 y 6, y
preferiblemente n=4 o n=5, generalmente conocidos como
ciclometiconas. Las siliconas volátiles lineales según la invención
son polisiloxanos lineales tales como hexametildisiloxano o
dimeticonas de bajo peso molecular. Las siliconas volátiles lineales
tienen generalmente una viscosidad de menos de aproximadamente 5
centistokes a 25º Celsius, mientras que las siliconas volátiles
cíclicas tienen una viscosidad de menos de aproximadamente 10
centistokes a 25º
Celsius.
Las siliconas volátiles preferidas según la
invención son los siloxanos lineales, y más preferiblemente el
hexametildisiloxano. A modo de ejemplo, se puede mencionar el
producto vendido por la compañía DOW CORNING, DC Fluid 0.65cSt.
Ventajosamente, la composición según la
invención contiene entre un 25 y un 95% en peso, en relación al peso
total de la composición, de la silicona volátil, y preferiblemente
entre un 40 y un 80% en peso y más preferiblemente entre un 55 y un
65% en peso.
Según la invención, el término "fase oleosa no
volátil" pretende significar una variedad de aceites no volátiles
adecuados para una composición farmacéutica o cosmética. Los
aceites no volátiles tienen generalmente una viscosidad de más de
aproximadamente 10 centipoises a 25ºC y pueden alcanzar una
viscosidad de hasta 1.000.000 centipoises a 25ºC. La fase oleosa no
volátil puede estar constituida por una variedad de aceites de
silicona u orgánicos, sintéticos o naturales, de los cuales se da
una lista no exhaustiva a título indicativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como ejemplos de aceite no volátil que puede ser
usado según la invención, se incluyen ésteres de fórmula
RCO-OR', representando R y R', que pueden ser
idénticos o diferentes, una cadena lineal o ramificada de un
alquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquilo o alcoxicarboniloxialquilo
que contiene de 1 a 25 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 20
átomos de carbono. Como ejemplos de tales ésteres, se incluyen
isononanoato de isotridecilo, diheptanoato de
PEG-4, neopentanoato de isoestearilo, neopentanoato
de tridecilo, octanoato de cetilo, palmitato de cetilo, ricinoleato
de cetilo, estearato de cetilo, miristato de cetilo,
cocodicaprilato/caprato, isostearato de decilo, oleato de
isodecilo, neopentanoato de isodecilo, neopentanoato de isohexilo,
palmitato de octilo, malato de dioctilo, octanoato de tridecilo,
miristato de miristilo y octododecanol.
\vskip1.000000\baselineskip
El aceite puede también consistir en ésteres
grasos de ácidos grasos naturales, o triglicéridos de origen animal
o vegetal. Dichos ejemplos incluyen aceite de ricino, aceite de
lanolina, citrato de triisocetilo, triglicéridos que contienen de
10 a 18 átomos de carbono, triglicéridos caprílico/cáprico, aceite
de coco, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de
lino, aceite de visón, aceite de oliva, aceite de palma, manteca de
illipe, aceite de colza, aceite de soja, aceite de girasol, aceite
de nuez y equivalentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los aceites que son también adecuados son
ésteres de glicerilo sintéticos o semisintéticos, tales como mono-,
di- o triglicéridos de ácidos grasos, que son aceites o grasas
naturales modificados, por ejemplo estearato de glicerilo, dioleato
de glicerilo, diestearato de glicerilo, trioctanoato de glicerilo,
linoleato de glicerilo, miristato de glicerilo, isoestearato de
glicerilo, aceites de PEG ricino, oleatos de PEG glicerilo,
estearatos de PEG glicerilo y equivalentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los hidrocarburos no volátiles, tales como
parafinas, isoparafinas, aceites minerales y equivalentes, son
también muy adecuados para la composición según la invención como
solvente no polar no volátil.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ésteres Guerbet son ésteres resultantes de
la reacción de un alcohol Guerbet de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y un ácido carboxílico de fórmula
general R3-COOH o
HOOC-R3-COOH;
R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes,
representan un alquilo de 4 a 20 átomos de carbono y R3 representa
un radical graso substituido o sin substituir, tal como una cadena
de alquilo o de alquileno lineal o ramificada, saturada o
insaturada, de 1 a 50 átomos de carbono, o un fenilo, que puede
estar substituido con un halógeno, un hidroxilo, un carboxilo o
alquilcarbonilhidroxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los aceites de silicona que pueden ser usados
según la invención para producir la fase no volátil son compuestos
de poliorganosiloxano que tienen una presión mensurable en
condiciones ambientales y una viscosidad estrictamente mayor de 10
centistokes y menor de 20 centistokes. Las siliconas no volátiles
que se pueden usar según la invención son los compuestos de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
siendo n estrictamente mayor de
6.
La fase oleosa no volátil preferida según la
invención es el aceite de parafina.
Ventajosamente, la composición según la
invención contiene entre un 1 y un 50% en peso, en relación al peso
total de la composición, de fase oleosa no volátil, preferiblemente
entre un 5 y un 30% en peso y más preferiblemente entre un 7 y un
15% en peso.
Según una realización preferida de una
composición según la invención, la composición también contiene una
goma de silicona. El solicitante ha descubierto, ciertamente, de
manera sorprendente, que una composición que contiene una goma de
silicona en la concentración definida más adelante muestra una
penetración más rápida del agente activo a través de las diversas
capas de la piel.
El término "gomas de silicona" pretende
significar las gomas de silicona conocidas para los expertos en la
técnica, y en particular las descritas en la solicitud de patente EP
0.966.972, aquí incorporada a modo de referencia. Según esta
realización preferida de una composición según la invención, se
introduce la goma de silicona a una concentración de entre el 0,001
y el 3% en peso, preferiblemente de entre el 0,01 y el 1% en peso.
Dow Corning proporciona un producto comercial vendido bajo la
denominación DC Silmogen Carrier, que está constituido por un 99%
de hexametildisiloxano y un 1% de goma de silicona, cuyo producto
puede ser ventajosamente usado en una de las composiciones según la
invención.
El vehículo farmacéuticamente aceptable según la
invención debe ser seleccionado de tal forma que las propiedades
ventajosas intrínsecamente asociadas a la presente invención no
resulten alteradas, o no lo sean substancialmente, por la adición
contemplada. Preferiblemente, el vehículo usado según la invención
es seleccionado de tal forma que sea un agente que solubilice el
agente activo. El vehículo solubilizador del agente activo puede
estar constituido por un solo excipiente, tal como un solvente, o
por una mezcla de excipientes, tales como los usados para la
formulación de una emulsión. A modo de ejemplos no limitantes de
excipientes que pueden ser usados solos o como una mezcla, se
pueden mencionar agua, solventes, diluyentes y cualquier excipiente
que se pueda usar para la formulación de una emulsión, de una
leche, de un gel, de un ungüento o de una composición espumante.
Estos excipientes son compuestos comúnmente usados en la formulación
de una composición farmacéutica. Preferiblemente, los excipientes
solubilizadores de agentes activos según la invención son agua,
alcoholes, polioles, éteres, ésteres, aldehídos, cetonas, ácidos
grasos y alcoholes grasos y ésteres grasos. Más preferiblemente, el
excipiente usado será un alcohol. Según la invención, el término
"alcohol" pretende significar alcoholes alifáticos lineales o
ramificados, tales como etanol, propanol o
isopropanol.
isopropanol.
En una realización preferida según la invención,
el vehículo usado será, por lo tanto, alcohólico.
Según la invención, el término "vehículo
alcohólico" pretende significar un vehículo que contiene al menos
un 15% de alcohol y preferiblemente al menos un 25% de etanol.
La composición farmacéutica según la invención
puede también contener aditivos inertes o combinaciones de estos
aditivos, tales como:
- -
- agentes humectantes,
- -
- incrementadores del sabor,
- -
- agentes conservantes,
- -
- estabilizadores,
- -
- reguladores de la humedad,
- -
- reguladores del pH,
- -
- modificadores de la presión osmótica,
- -
- emulsores,
- -
- agentes de pantalla para UV-A y UV-B,
- -
- agentes propenetrantes,
- -
- antioxidantes,
- -
- y polímeros sintéticos.
Por supuesto, los expertos en la técnica
cuidarán de seleccionar el/los posible(s) compuesto(s)
que se ha(n) de añadir a estas composiciones de tal forma
que las propiedades ventajosas intrínsecamente asociadas a la
presente invención no resulten alteradas, o no lo sean
substancialmente, por la adición contemplada.
\newpage
La composición según la invención está más
particularmente destinada al tratamiento de la piel y de las
membranas mucosas y puede presentarse en forma de ungüentos,
cremas, leches, bálsamos, polvos, almohadillas impregnadas,
syndets, soluciones, geles, sprays, espumas, suspensiones, lociones,
barras, champúes, compresas o bases de lavado. También puede
presentarse en forma de suspensiones de vesículas lipídicas o
poliméricas o de nanoesferas o microesferas o parches poliméricos e
hidrogeles para permitir una liberación controlada. Esta composición
para aplicación tópica puede presentarse en forma anhidra, en forma
acuosa o en forma de emulsión.
La composición según la invención que muestra
una mejor penetración es preferiblemente administrada en forma de
una composición pulverizable. Con objeto de que sean pulverizables,
las composiciones según la invención tendrán preferiblemente una
viscosidad de menos de 50 centistokes y más preferiblemente de menos
de 10 centistokes.
La forma pulverizable, o spray, puede ser
obtenida por medios de formulación convencionales conocidos para
los expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede pulverizar la
composición por medio de un dispositivo de pulverización mecánico
que bombee la composición desde un recipiente, botella o
equivalente. La composición pasa a través de una boquilla, que
puede ser dirigida directamente sitio deseado de aplicación. La
boquilla puede ser seleccionada para aplicar la composición en
forma de vaporización o de un chorro de gotitas, según técnicas
conocidas para los expertos en este campo. Según el agente activo
farmacéutico seleccionado, el mecanismo de pulverización debe ser
capaz de administrar siempre la misma cantidad de agente activo. Los
mecanismos para controlar la cantidad de composición que se ha de
suministrar por la pulverización son también conocidos para los
expertos en la
técnica.
técnica.
Preferiblemente, para la composición según la
invención, se usará una botella pulverizadora de dosificación, para
la que el área de aplicación y las características de la dosis están
controladas y son reproducibles. Por ejemplo, el dispositivo de
pulverización usado consiste en una botella equipada con una válvula
dosificadora de 25 \mul.
Es también un objeto de la presente invención el
uso de una composición según la invención para producir un producto
medicinal destinado al tratamiento de:
- condiciones dermatológicas asociadas a un
trastorno de la queratinización relacionado con la diferenciación y
la proliferación, en particular el acné común, el acné de tipo
comedón, el acné polimórfico, la rosácea, el acné noduloquístico,
el acné conglobata, el acné senil y el acné secundario, tal como el
acné solar, el relacionado con fármacos o el ocupacional;
- las ictiosis, las condiciones ictiosiformes,
la enfermedad de Darrier, la queratodermia palmoplantar, la
leucoplaquia y las condiciones leucoplaquiformes y el liquen cutáneo
o mucosal (oral);
- condiciones dermatológicas con un componente
inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno de la proliferación
celular, en particular la psoriasis cutánea, mucosal o ungueal, el
reumatismo psoriásico, la atopia cutánea, tal como el eczema, la
atopia respiratoria o la hipertrofia gingival;
- proliferaciones dérmicas o epidérmicas
benignas o malignas, de origen vírico o no vírico, en particular
las verrugas comunes, las verrugas planas, la epidermodisplasia
verruciforme, las papilomatosis orales o floridas y el linfoma
T;
- proliferaciones que pueden estar inducidas por
la luz ultravioleta, en particular el epitelioma de células basales
y el epitelioma espinocelular;
- lesiones cutáneas precancerosas, en particular
los queratoacantomas;
- dermatosis inmunes, en particular el lupus
eritematoso;
- enfermedades inmunes bullosas;
- enfermedades del colágeno, en particular la
esclerodermia;
- condiciones dermatológicas o sistémicas con un
componente inmunológico;
- trastornos cutáneos debidos a exposición a la
radiación UV, o el envejecimiento inducido por la luz o cronológico
de la piel, o las queratosis y pigmentaciones actínicas, o cualquier
patología asociada al envejecimiento cronológico o actínico, en
particular la xerosis;
- trastornos de la función sebácea, en
particular la hiperseborrea del acné o la seborrea simple o la
dermatitis seborreica;
- trastornos de la cicatrización o marcas de
estiramiento;
- trastornos de la pigmentación, tales como la
hiperpigmentación, el melasma, la hipopigmentación o el
vitíligo;
- condiciones del metabolismo de los lípidos,
tales como la obesidad, la hiperlipidemia, la diabetes no
insulino-dependiente o el síndrome X;
- condiciones inflamatorias, tales como la
artritis;
- estados cancerosos o precancerosos;
- alopecia de diversos orígenes, en particular
la alopecia causada por quimioterapia o radiación;
- trastornos del sistema inmune, tales como el
asma, la diabetes mellitus de tipo 1, la esclerosis múltiple u
otras disfunciones selectivas del sistema inmune; o
- condiciones del sistema cardiovascular, tales
como la arteriosclerosis o la hipertensión.
En una realización preferida del uso de la
composición, dicha composición contendrá un 0,3% de
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol
y se utilizará para producir un producto medicinal destinado a
tratar la psoriasis.
La invención se relaciona también con un
procedimiento para mejorar la penetración de un agente activo
derivado de la vitamina D, caracterizado por aplicar una
composición consistente en lo siguiente, en un vehículo
farmacéuticamente aceptable, a la piel:
a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un
agente activo derivado de la vitamina D,
b) al menos una silicona volátil y
c) una fase oleosa no volátil,
siendo aplicada dicha composición
en forma de
spray.
Ciertamente, el solicitante ha descubierto
sorprendentemente que la penetración de compuestos derivados de la
vitamina D a través de la piel mejora mediante la composición según
la invención, incluso en ausencia de excipientes con actividad
propenetrante.
La expresión "mejoramiento en la penetración
en la piel" pretende querer decir un aumento significativo en la
penetración en la piel en al menos un factor de 2, en comparación
con las formulaciones previamente producidas en el mercado.
Se mide la penetración del agente activo según
el protocolo descrito en el Ejemplo 4.
Los siguientes ejemplos muestran, de un modo no
exhaustivo, ejemplos de formulación de la composición según la
invención y los resultados de la penetración en la piel.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se obtiene la formulación mezclando los diversos
compuestos mencionados a continuación hasta obtener una solución
homogénea y transparente.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
2
El procedimiento usado es el mismo que en el
Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El procedimiento usado es el mismo que en el
Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El primer objetivo es cuantificar la penetración
en la piel del agente activo formulado en ambas formulaciones,
in vitro, en piel humana después de 16 horas de aplicación.
Se compara una fórmula pulverizable según la invención con una
composición en forma de ungüento.
\newpage
En la siguiente Tabla 1 se dan las composiciones
exactas de las dos formulaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se evalúa la absorción percutánea por medio de
celdas de difusión consistentes en dos compartimentos separados por
piel humana. Se aplicaron las formulaciones sin oclusión durante 16
horas. Se aplicaron las formulaciones a razón de 10 mg de
formulación por cm^{2} (es decir, 30 microgramos de
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol).
Durante toda la duración del estudio, la dermis está en contacto
con un líquido receptor que no se renueva en función del tiempo
(modo estático). Al final del período de aplicación, se elimina el
exceso superficial y se cuantifica la distribución del
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol
en los diversos compartimentos de la piel y en el líquido receptor.
Se cuantificaron las concentraciones de
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol
usando un método de HPLC/MS/MS convencionalmente conocido para los
expertos en la técnica (LQ: 10 ng.mL^{-1}). Se aplicó la fórmula
de spray usando una botella de spray equipada con una válvula
dosificadora de 25 \mul.
Los resultados experimentales muestran que, sea
cual sea la formulación estudiada, el agente activo se distribuye
principalmente en la piel (epidermis, incluyendo el estrato córneo,
y la dermis). Las cantidades totales penetradas (estrato córneo +
epidermis + dermis + líquido receptor) son:
Los resultados muestran que la fórmula de spray
según la invención exhibe un aumento cuatro veces mayor en la
penetración del agente activo después de 16 horas, en comparación
con la fórmula de ungüento.
Este resultado, por lo tanto, indica que las
composiciones según la invención hacen posible obtener un
mejoramiento significativo en la penetración de un agente activo
derivado de la vitamina D en comparación con las fórmulas
existentes.
Las fórmulas de spray descritas hacen, por lo
tanto, posible evitar el uso de glicoles, sin disminuir la
penetración cutánea, y, por lo tanto, muestran una ventaja
adicional en términos de potencial no irritativo frente a las
composiciones que tienen un alto contenido en glicol.
Claims (21)
1. Composición que contiene, en un vehículo
farmacéuticamente aceptable:
a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al
menos un agente activo farmacéutico,
b) al menos una silicona volátil y
c) una fase oleosa no volátil,
caracterizada por ser la
composición pulverizable y por el hecho de que el agente activo
farmacéutico deriva de la vitamina D y es seleccionado entre el
grupo consistente
en:
6-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-2-metilhepta-3,5-dien-2-ol,
7-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etiloctan-3-ol,
7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-3-etilocta-4,6-dien-3-ol,
6-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)etil]fenil}-2-metilhepta-3,5-dien-2-ol,
7-{3-[2-(3,4-bishidroximetilfenil)vinil]fenil}-3-etilocta-4,6-dien-3-ol,
7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-3-octanol,
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol,
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-4-en-3-ol,
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-6-en-3-ol,
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etiloct-6-en-4-in-3-ol,
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etilocta-4,6-dien-3-ol,
(E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilfenoximetil)fenil]-3-etilnon-6-en-3-ol,
(E)-7-{3-[(3,4-bishidroximetilbencil)metilamino]fenil}-3-etiloct-6-en-3-ol,
7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etil-7-metiloctan-3-ol.
2. Composición según la Reivindicación 1,
caracterizada por contener:
a) entre un 0,0001 y un 20% en peso del agente
activo,
b) entre un 25 y un 95% en peso de silicona
volátil y
c) entre un 1 y un 50% en peso de fase oleosa no
volátil.
3. Composición según una de las Reivindicaciones
1 ó 2, caracterizada por ser el agente activo farmacéutico
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-fenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol.
4. Composición según una de las Reivindicaciones
1 a 3, caracterizada por contener entre un 0,01% y un 2% en
peso de compuesto derivado de la vitamina D.
5. Composición según una de las Reivindicaciones
1 a 4, caracterizada por ser el vehículo un vehículo
alcohólico.
6. Composición según una de las Reivindicaciones
1 a 5, caracterizada por consistir el vehículo alcohólico en
al menos un 15% de alcohol.
7. Composición según una de las Reivindicaciones
1 a 6, caracterizada por consistir el vehículo alcohólico en
al menos un 25% de etanol.
8. Composición según una de las Reivindicaciones
1 a 7, caracterizada por seleccionar la silicona volátil
entre el grupo consistente en polidimetilciclosiloxanos y
polisiloxanos lineales de bajo peso molecular.
9. Composición según una de las Reivindicaciones
1 a 8, caracterizada por ser la silicona volátil un
polisiloxano lineal del tipo hexametildisiloxano.
10. Composición según una de las
Reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por contener entre un
55 y un 65% en peso de hexametildisiloxano.
11. Composición según una de las
Reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por ser la fase oleosa
no volátil un aceite no polar.
12. Composición según una de las
Reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por ser el aceite no
polar aceite de parafina.
13. Composición según una de las
Reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por contener entre un 5
y un 15% de aceite de parafina.
14. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por contener
también una goma de silicona.
15. Composición según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por contener:
a) un 0,3% de
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
b) un 60% de hexametildisiloxano,
c) un 10% de aceite de parafina y
d) un 29,7% de etanol.
16. Composición según cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 11, caracterizada por contener:
a) un 0,3% de
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
b) un 59,4% de hexametildisiloxano,
c) un 0,6% de goma de silicona,
d) un 10% de aceite de parafina y
e) un 29,7% de etanol.
17. Uso de una composición según cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 14 para producir un producto medicinal
destinado al tratamiento de:
- condiciones dermatológicas asociadas a un
trastorno de la queratinización relacionado con la diferenciación y
la proliferación, en particular el acné común, el acné de tipo
comedón, el acné polimórfico, la rosácea, el acné noduloquístico,
el acné conglobata, el acné senil y el acné secundario, tal como el
acné solar, el relacionado con fármacos o el ocupacional;
- las ictiosis, las condiciones ictiosiformes,
la enfermedad de Darrier, la queratodermia palmoplantar, la
leucoplaquia y las condiciones leucoplaquiformes y el liquen cutáneo
o mucosal (oral);
- condiciones dermatológicas con un componente
inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno de la proliferación
celular, en particular la psoriasis cutánea, mucosal o ungueal, el
reumatismo psoriásico, la atopia cutánea, tal como el eczema, la
atopia respiratoria o la hipertrofia gingival;
- proliferaciones dérmicas o epidérmicas
benignas o malignas, de origen vírico o no vírico, en particular
las verrugas comunes, las verrugas planas, la epidermodisplasia
verruciforme, las papilomatosis orales o floridas y el linfoma
T;
- proliferaciones que pueden estar inducidas por
la luz ultravioleta, en particular el epitelioma de células basales
y el epitelioma espinocelular;
- lesiones cutáneas precancerosas, en particular
los queratoacantomas;
- dermatosis inmunes, en particular el lupus
eritematoso;
- enfermedades inmunes bullosas;
- enfermedades del colágeno, en particular la
esclerodermia;
- condiciones dermatológicas o sistémicas con un
componente inmunológico;
- trastornos cutáneos debidos a exposición a la
radiación UV, o el envejecimiento inducido por la luz o cronológico
de la piel, o las queratosis y pigmentaciones actínicas, o cualquier
patología asociada al envejecimiento cronológico o actínico, en
particular la xerosis;
- trastornos de la función sebácea, en
particular la hiperseborrea del acné o la seborrea simple o la
dermatitis seborreica;
- trastornos de la cicatrización o marcas de
estiramiento;
- trastornos de la pigmentación, tales como la
hiperpigmentación, el melasma, la hipopigmentación o el
vitíligo;
- condiciones del metabolismo de los lípidos,
tales como la obesidad, la hiperlipidemia, la diabetes no
insulino-dependiente o el síndrome X;
- condiciones inflamatorias, tales como la
artritis;
- estados cancerosos o precancerosos;
- alopecia de diversos orígenes, en particular
la alopecia causada por quimioterapia o radiación;
- trastornos del sistema inmune, tales como el
asma, la diabetes mellitus de tipo 1, la esclerosis múltiple u
otras disfunciones selectivas del sistema inmune; o
- condiciones del sistema cardiovascular, tales
como la arteriosclerosis o la hipertensión.
18. Uso de una composición según la
Reivindicación 17 para tratar la psoriasis.
19. Procedimiento para mejorar la penetración de
un agente activo farmacéutico derivado de la vitamina D,
caracterizado por aplicar a la piel una composición que
contiene lo siguiente, en un vehículo farmacéuticamente
aceptable:
a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto derivado de la vitamina D,
b) al menos una silicona volátil y
c) una fase oleosa no volátil,
siendo aplicada dicha composición
en forma de
spray.
20. Procedimiento según la Reivindicación 19,
caracterizado por ser el agente activo el
(4E,6E)-7-[3-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)fenil]-3-etilnona-4,6-dien-3-ol,
por ser la silicona volátil el hexametildisiloxano y por ser el
solvente hidrofóbico el aceite de parafina.
21. Procedimiento según cualquiera de las
Reivindicaciones 19 y 20, caracterizado por contener también
la composición una goma de silicona.
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