MXPA06005587A

MXPA06005587A - Composicion rociable para administracion de derivados de vitamina d.

Info

Publication number: MXPA06005587A
Application number: MXPA06005587A
Authority: MX
Inventors: Franck Pitre
Original assignee: Galderma Res & Dev
Priority date: 2003-11-21
Filing date: 2004-11-17
Publication date: 2006-08-11
Also published as: RU2006121973A; PL1686972T3; WO2005053666A1; EP1952808A2; JP2007511578A; CY1107942T1; EP1686972B1; EP1686972A1; DE602004012440D1; BRPI0416311A; DK1686972T3; ATE388697T1; AU2004294728A1; PT1686972E; EP1952808A3; ES2302060T3; DE602004012440T2; CA2543577A1

Abstract

La invencion se refiere a una composicion rociable que comprende un agente activo farmaceutico, el cual es un derivado de vitamina D, al menos una silicona volatil, y una fase aceitosa, no volatil en un medio fisiologicamente aceptable, a su procedimiento de preparacion, a su uso en cosmetica y en dermatologia.

Description

COMPOSICIÓN ROCIABLE PARA ADMINISTRACIÓN DE DERIVADOS DE VITAMINA D DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a una composición que comprende un agente activo f rmacéutico, al menos una silicona volátil y una fase aceitosa no volátil, en un medio fisiológicamente aceptable, a su proceso de preparación, y a su uso en cosmética y en dermatología; la composición permite obtener una buena penetración del agente activo a través de las capas cutáneas . En el ámbito de la dermatología y de la formulación de composiciones farmacéuticas, se ha llevado al experto en la técnica a buscar composiciones que permitan liberar el agente activo y favorecer su penetración a través de las capas cutáneas, con el objeto de mejorar su efectividad. El producto debe también presentar una buena cosmeticidad y ser preferiblemente no irritante . Actualmente, existen numerosas composiciones tópicas que comprenden un agente activo y que permiten favorecer su penetración en la piel, en particular, gracias a la presencia de un alto contenido de glicol pro-penetrante. Esas composiciones se formulan en forma de emulsiones de alto contenido de fase grasa, que se llaman comúnmente "lipocremas" , en forma de composiciones anhidras que se REF. NO. 171252 llaman "ungüentos" , en forma de composiciones fluidas con alto contenido de solventes volátiles, tales como etanol o isopropanol, destinadas a una aplicación sobre el cuero cabelludo, también llamadas "lociones capilares", o también, en forma de emulsiones 0/ viscosas, que se llaman también "cremas 0/W" . Se conocen, por ejemplo, cremas 0/W que comprenden un corticoide y un fuerte porcentaje de propilenglicol (47.5%) comercializadas bajo la marca TEMOVATE® por la compañía GLAXOSMITHKLINE . La estabilización de una formulación que comprende tal porcentaje de glicol hace necesario el uso, en la emulsión, de agentes emulsionantes y estabilizantes, de tipo estearato de glicerilo o PEG 100 estearato, o también, de agentes estabilizantes o factores de consistencia de tipo cera blanca o alcohol cetoestearílico, que conducen a la formación de una crema viscosa, es decir, una crema con viscosidad superior a 10 Pa.s (10000 centipoises, medida con un aparato Brookfield modelo LVDV II + móvil no. 4, a una velocidad de revoluciones/mm durante 30 segundos y a una temperatura de 25°C _+ 3°C). Por lo tanto, esta viscosidad presenta una dificultad para la aplicación del producto. De esta forma, esas composiciones presentan, por una parte, una mala aceptabilidad cosmética debido a su viscosidad y, por otra parte, riesgos de intolerancia, ' provocados por la presencia de altas proporciones de glicol .

Por lo tanto, el experto en la técnica desea mejorar esos parámetros por medio de la presente invención. Para facilitar la aplicación de composiciones tópicas que comprenden un alto porcentaje de glicol pro-penetrante, la solicitante ha realizado y protegido, a través de la Solicitud de Patente EP 832647, una loción, que es una formulación estable de tipo emulsión 0/W, cuya viscosidad es intermedia entre las lociones capilares demasiado fluidas y de un uso demasiado limitado, y las cremas 0/W, demasiado viscosas y que presentan un costado graso y pegajoso, conservando al mismo tiempo, las propiedades pro-penetrantes del glicol. Esas fórmulas presentan, efectivamente, una buena penetración del agente activo, pero siempre comprenden un porcentaje elevado de glicol que, por lo tanto, puede inducir un efecto pegajoso, o problemas de tolerancia que conducen a una aceptabilidad moderada del producto por parte del paciente. Por otra parte, el experto en la técnica conoce formulaciones que contienen compuestos siliconados que conducen a composiciones que son agradables de usar. De esta forma, en la Patente Norteamericana 6,538,039, se ha perfeccionado una nueva formulación de agente activo para una administración transdérmica que comprende compuestos siliconados, con el objeto de depositar una película en la superficie de la piel. En esta solicitud, también se facilita el paso transdérmico, por la presencia obligatoria de promotores de absorción que, entre otros compuestos citados, son glicoles. En la Solicitud de Patente EP 0966972, las composiciones descritas pueden formularse rociable, y comprenden un compuesto activo, una goma de silicona y un excipiente farmacéuticamente aceptable. El problema que se propone resolver la invención descrita en EP 0966972 es el depósito de una película sustancial en la superficie de la piel, problema resuelto gracias a la presencia de la goma de silicona. El problema que se propone resolver aquí la presente invención, es presentar una composición que permita mejorar la penetración del agente activo farmacéutico, y su rapidez de penetración en el tiempo, con el objeto de mejorar su eficacia terapéutica evitando, simultáneamente, la presencia de un alto contenido de glicol. La composición de acuerdo con la invención también debe presentar una facilidad de uso y una cosmeticidad aceptable para una aplicación sobre todas las zonas del cuerpo que puedan verse afectadas por la patología. Las dos Solicitudes EP 0966972 y US 6,538,039 que representan la técnica anterior más cercana a la presente invención, proporcionan la composición de las formulaciones descritas. Pero con la lectura de esta técnica anterior, nada podría incitar al experto en la técnica a elegir la composición conforme a la invención, con el objeto de obtener una buena penetración del agente activo incorporado, en las capas cutáneas . En efecto, la solicitante ha descubierto, sorprendentemente, que la composición comprende en un vehículo farmacéuticamente aceptable : a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente activo farmacéutico, b) al menos una silicona volátil, c) una fase aceitosa no volátil que conduce a una mejora de la penetración del agente activo. La composición de la presente invención, a la vez que permite una buena penetración de los principios activos, presenta también una muy buena aceptabilidad y tolerancia en pacientes, tal como se ha descrito en los ejemplos 8 y 9 de la presente invención. Por lo tanto, se demuestra así que la composición de acuerdo con la invención se adapta particularmente al tratamiento de las afecciones dermatológicas, y más particularmente bien al tratamiento de la psoriasis. La invención se refiere, más particularmente, a una composición que comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable : a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente activo farmacéutico, b) al menos una silicona volátil, c) una fase aceitosa no volátil, caracterizada porque el agente activo farmacéutico es un compuesto derivado de la vitamina D. El término "compuesto derivado de la vitamina D" , se entiende compuestos que presentan propiedades biológicas análogas a las de la vitamina D, en particular, propiedades de trans-activación de los elementos de respuesta a la vitamina D (VDREs, por sus siglas en inglés) , tales como una actividad agonista o antagonista frente a los receptores de la vitamina D o de sus derivados. Los compuestos derivados de la vitamina D, útiles de acuerdo con la invención que comprenden así, análogos estructurales, por ejemplo biaromáticos. La expresión "vitaminas D o sus derivados", se entiende, por ejemplo los derivados de la vitamina D2 o D3, y en particular, la 1, 25 -dihidr oxi vitamina D3 (calcitriol) . Entre los agente activos farmacéuticos derivados de la vitamina D que pueden usarse de acuerdo con la invención, se pueden citar a título de ejemplos no limitativos, los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente EP 1124779, EP 1235824, EP 1235777, WO 02/94754 y WO 03/050067. Preferiblemente, los derivados de la vitamina D de acuerdo con la invención son los compuestos descritos en la Patente FR 2785284, incorporada aquí como referencia. Se trata de compuestos análogos estructurales de la vitamina D que muestran una actividad selectiva sobre la proliferación y sobre la diferenciación celular, sin presentar carácter hipercálcico . Esos compuestos pueden representarse por medio de la fórmula general (1) siguiente: en donde : Ri representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo o un radical -(CH2)n-OR7, R2 representa un radical -(CH2)n-OR8, n, R7 y Re tienen los significados dados más adelante, X-Y representa un enlace elegido entre los enlaces de fórmulas (a) a (d) siguientes, que pueden leerse de izquierda a derecha o en forma inversa: R9 y W tienen los significados dados más adelante, R3 representa la cadena de la vitamina D2 o de la vitamina D3, las lineas de puntos representan el enlace que une la cadena al anillo benceno representado en la figura (1) , o R3 representa una cadena que tiene de 4 a 8 átomos de carbono sustituida por uno o varios grupos hidroxilo, y los grupos hidroxilo pueden estar protegidos en forma de acetoxi, metoxi o de etoxi, trimetilsililoxi, terc-butildimetilsililoxi, tetrahidropiraniloxi y además, opcionalmente : sustituida por uno o varios grupos alquilo inferiores o cicloalquilo y/o sustituida por uno o varios átomos de halógeno y/o sustituida por uno o varios grupos CF3 y/o en donde uno o varios átomos de carbono de la cadena se reemplazan por uno o varios átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, y los átomos de nitrógeno pueden ser sustituidos, opcionalmente, por radicales alquilo inferior y/o en donde uno o varios enlaces simples de la cadena se reemplazan por uno o varios enlaces dobles y/o triples, R3 está posicionado en el anillo benceno, en la posición para o meta del enlace X-Y, R / R5 y d, dos de los cuales pueden idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, radical alquilo inferior, átomo de halógeno, radical -0R?0, radical poliéter, Rio tiene el significado dado más adelante, n es 0, 1 ó 2, R7 y R9, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, radical acetilo, radical trimetilsililo, radical terc-butildimetilsililo, radical tetrahidropiranilo, R9 representa un átomo de hidrógeno o radical alquilo inferior, . W representa un átomo de oxígeno o azufre, un radical -CH2- o un radical -NH- que puede ser sustituido, opcionalmente, por un radical alquilo inferior, Rio representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior, así como los isómeros ópticos y geométricos de los compuestos de fórmula (I) , así como sus sales en el caso en que X-Y representan un enlace de fórmula (a) y W representa un radical -NH- opcionalmente sustituido por un radical alquilo inferior. Entre los compuestos de fórmula (I) útiles en las composiciones de la presente invención se pueden citar, especialmente, las siguientes: 1. 6- [3- (3,4-bis-hidroximetilbenciloxi) fenil] -2-metilhepta-3 , 5-dien-2-ol, 2. 7- [3- (3, 4-bis-hidroximetilfenoximetil) fenil] - 3-etiloctan-3 -ol , 3. 7-{3- [2- (3,4-bis-hidroximetilfenil) etil] fenil} -3-etilocta-4, 6-dien-3-ol, 4. 6-{3- [2- (3,4-bis-hidroximetilfenil) etil] fenil}-2-metilhepta-3 , 5-dien-2-ol, 5. 7- {3- [2- (3, 4-bis-hidroximetilfenil) inil] fenil}-3-etilocta-4, 6-dien-3-ol, 6. 7- [3- (3 , 4-bis-hidroximetilbenciloxi) fenil] -3-etil-3-octanol, 7. (4E, 6E) -7- [3- (3,4-bis-hidroximetilbenciloxi) -fenil] -3-etilocta-4, 6-dien-3-ol, 8. (4E, 6E) -7- [3- (3 , 4-bis-hidroximetilbenciloxi) -fenil] -3-etilnona-4, 6-dien-3-ol, 9. (E) -7- [3-(3,4-bis-hidroximetilbenciloxi) fenil] -3-etiloct-4-en-3-ol, 10. (E) -7- [3- (3,4-bis-hidroximetilbenciloxi) fenil] -3-etiloct-6-en-3-ol, 11. (E)-7- [3- (3,4-bis-hidroximetilbenciloxi) fenil] -3-etiloct-6-en-4-in-3-ol, 12. (4E,6E) -7- [3- (3,4-bis-hidroximetilfenoximetil) -fenií] -3-etilocta-4, 6-dien-3-ol, 13. (E) -7- [3- (3,4-bis-hidroximetilfenoximetii) -fenil] -3-etilnon-6-en-3-ol, 14. (E) -7- {3- [ (3,4-bis-hidroximetilbencil)metil-amino] fenil} -3-etiloct-6-en-3-ol, 15. 7- [3- (3,4-bis-hidroximetilbenciloxi) fenil] -3-etil-7-metiloctan-3-ol . De forma más preferida, el agente activo farmacéutico incorporado en la composición de acuerdo con la invención es (4E, 6E) -7- [3- (3 , 4-bis-hidroximetil-benciloxi) fenil] -3-etilnona-4, 6-dien-3-ol . Ventajosamente, la composición de acuerdo con la invención comprende entre 0.0001 y 20% en peso con respecto al peso total de la composición de un agente activo, preferiblemente entre 0.025 y 15% en peso, y más preferiblemente entre 0.01 y 5% en peso. Por cierto, la cantidad de agente activo en la composición de acuerdo con la invención dependerá del agente activo considerado. Preferiblemente, la composición de acuerdo con la invención, comprenderá un agente activo derivado de la vitamina D en una concentración inferior al 2% en peso de agente activo, preferiblemente entre 0.025 y 0.5% en peso. El agente activo farmacéutico preferido de acuerdo con la invención es (4E, 6E) -7- [3- (3, 4-bis-hidroximetilbenciloxi) fenil] -3-etilnona-4, 6-dien-3-ol utilizado en la concentración de 0.3% en peso. Los agente activos utilizables de acuerdo con la invención pueden usarse solos o en combinación. Se entiende por silicona volátil de acuerdo con la invención, compuestos poliorganosiloxanos, que pueden ser cíclicos o lineales, que tienen una presión que puede medirse en condiciones ambiente. Las siliconas volátiles cíclicas de acuerdo con la invención, son los polidimetilciclosiloxanos, es decir, compuestos de fórmula: con n comprendido entre 3 y 6 en promedio, y preferiblemente, n=4 o n=5, generalmente conocido bajo el nombre de ciclometiconas . Las siliconas volátiles lineales de acuerdo con la invención son polisiloxanos lineales tales como hexametildisiloxano o las dimeticonas de bajo peso molecular.

Las siliconas volátiles lineales tienen, por lo general, una viscosidad aproximadamente inferior a 5 centistokes a 25°C, mientras que las siliconas volátiles cíclicas tienen una viscosidad aproximadamente inferior a 10 centistokes a 25°C. Las siliconas volátiles preferidas de acuerdo con la invención son los siloxanos lineales, y de forma más preferida, hexametildisiloxano. Se puede citar a título de ejemplo el producto comercializado por la compañía DOW CORNING : DC Fluid 0.65cSt. Ventajosamente, la composición de acuerdo con la invención comprende entre 25 y 95% en peso con respecto al peso total de la composición de silicona volátil, y preferiblemente entre 40 y 80% en peso, y con mayor preferencia entre 55 y 65% en peso. Se entiende por fase aceitosa no volátil, de acuerdo con la invención, una variedad de aceite no volátil conveniente para una composición farmacéutica o cosmética.

Los aceites no volátiles tienen, por lo general, una - viscosidad aproximadamente superior a 10 centipoises a 25°C y pueden alcanzar una viscosidad que llega a 1,000,000 centipoises a 25°C. La fase aceitosa no volátil puede estar compuesta por una amplia variedad de aceites sintéticos o naturales, de silicona u orgánicos, cuya lista, no exhaustiva, se da a título indicativo. (a) Esteres. Los ejemplos de aceite no volátil utilizable de acuerdo con la invención comprenden los esteres de fórmula RCO-OR' con R y R' , que pueden ser idénticos o diferentes, que representan una cadena lineal o ramificada, de un alquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquilo, o alcoxicarboniloxialquilo que tienen de 1 a 25 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 20 átomos de carbono. Los ejemplos de tales esteres incluyen isononanoato de isotricedilo, diheptanoato de PEG-4, neopentanoato de isostearilo, neopentanoato de tridecilo, octanoato de cetilo, palmitato de cetilo, ricinoleato de cetilo, estearato de cetilo, miristato de cetilo, dicaprilato/caprato de coco, isoestearato de decilo, oleato de isodecilo, neopentanoato de isodecilo, neopentanoato de isohexilo, palmitato de octilo, malato de dioctilo, octanoato de tridecilo, miristato de miristilo y octododecanol . (b) Esteres glicerilos de ácidos grasos.

El aceite también puede comprender esteres grasos de ácidos grasos naturales, o triglicéridos de origen animal o vegetal. Tales ejemplos incluyen, el aceite de castor, aceite de lanolina, citrato de trilsocetilo, triglicéridos que tienen de 10 a 18 átomos de carbono, triglicéridos caprílicos/cápricos, aceite de nuez de coco, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de lino, aceite de visón, aceite de oliva, aceite de palma, manteca de ilipe, aceite de colza, aceite de soya, aceite de girasol, aceite de nuez y equivalentes . (c) Glicéridos de ácidos grasos Los aceites que son convenientes también son los esteres glicerilos sintéticos o semisintéticos, como los mono-, di-, triglicéridos de ácidos grasos, que son aceites o grasas naturales modificadas, por ejemplo, estearato de glicerilo, dioleato de glicerilo, diestearato de glicerilo, trioctanoato de glicerilo, diestearato de glicerilo, linoleato de glicerilo, miristato de glicerilo, isoestearato de glicerilo, aceites de castor PEG, oleatos de glicerilo PEG, estearatos de glicerilo PEG, y equivalentes. (d) Hidrocarburos no volátiles También son muy convenientes para la composición de acuerdo con la invención como solvente no polar no volátil, hidrocarburos no volátiles, tales como parafinas, isoparafinas, aceites minerales, y equivalentes. (e) Esteres de Guerbet Los esteres de Guerbet son esteres que resultan de la reacción de un alcohol de Guerbet de fórmula general: y de un ácido carboxílico de fórmula general: R3-COOH ó HOOC-R3-COOH, Ri y R2. que pueden ser idénticos o diferentes, representan un alquilo que tiene de 4 a 20 átomos de carbono, R3 representa un radical graso sustituido o no, tal como una cadena alquilo o alquileno, lineal o ramificada, saturada o insaturada, que tiene de 1 a 50 átomos de carbono, un fenilo, que puede ser sustituido por un halógeno, hidroxilo, carboxilo, o alquilcarbonilhidroxilo. (f) Aceites siliconados Los aceites siliconados utilizables de acuerdo con la invención para la constitución de la fase no volátil son compuestos poliorganosiloxanos, que tienen una presión que puede medirse en condiciones ambiente y una viscosidad estrictamente superior a 10 centistokes e inferior a 20 centistokes. Las siliconas no volátiles utilizables de acuerdo con la invención son los compuestos de fórmula: Jn con n estrictamente superior a 6. La fase aceitosa, no volátil preferida de acuerdo con la invención es el aceite de parafina. Ventajosamente, la composición de acuerdo con la invención comprende entre 1 y 50% en peso con respecto al peso total de la composición de fase aceitosa, no volátil, preferiblemente entre 5 y 30% en peso, y con mayor preferencia entre 7 y 15% en peso. De acuerdo con un modo preferido de composición de acuerdo con la invención, la composición comprende también una goma de silicona. La solicitante ha descubierto, efectivamente, en forma sorprendente, que una composición que comprende une goma silicona en las concentraciones definidas más adelante, presenta una penetración más rápida del agente activo, a través de las diferentes capas cutáneas. Se entiende por gomas de silicona, las gomas de silicona conocidas por el experto en la técnica y, en particular, aquellas descritas en la Solicitud de Patente EP 0966972 incorporada aquí como referencia. De acuerdo con ese modo preferido de composición de acuerdo con la invención, la goma de silicona se introduce en la concentración comprendida entre 0.001 y 3% en peso, preferiblemente, entre 0.01 y 1% en peso. Dow Corning propone un producto comercial vendido bajo el nombre DC Silmogen Carrier que está compuesto por 99% de hexametildisiloxano y 1% de goma de silicona, producto que podrá ser utilizado, ventajosamente, en una de las composiciones de acuerdo con la invención. El vehículo farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la invención debe elegirse de forma tal, que las propiedades ventajosas intrínsecamente relacionadas con la presente invención, no sean alteradas o sustancialmente alteradas por la adición prevista. Preferiblemente, el vehículo utilizado de acuerdo con la invención se elige de forma tal que es solubilizante del agente activo. El vehículo solubilizante del agente activo puede estar compuesto por un solo excipiente tal como un solvente, o una mezcla de excipientes tales como los utilizados para la formulación de una emulsión. A título de ejemplos no limitativos de excipientes que pueden utilizarse solos o en mezcla, se pueden citar, agua, solventes, diluyentes, cualquier excipiente utilizable para la formulación de una emulsión, leche, gel, ungüento o composición espuman e. Estos excipientes son compuestos habitualmente utilizados en la formulación de una composición farmacéutica. Preferiblemente, los excipientes que solubilizan el agente activo de acuerdo con la invención son agua, alcoholes, polioles, éteres, esteres, aldehidos, cetonas, ácidos y alcoholes grasos, y esteres grasos. Con mayor preferencia, el excipiente utilizado será un alcohol. Se entiende por alcohol, de acuerdo con la invención, los alcoholes alifáticos, lineales o ramificados, tales como etanol, propanol , isopropanol . En una modalidad preferida de acuerdo con la invención, el vehículo utilizado será, por lo tanto, alcohólico. Se entiende por vehículo alcohólico de acuerdo con la invención, un vehículo que comprende al menos 15% de alcohol, y, preferiblemente, al menos 25% de etanol. La composición farmacéutica de acuerdo con la invención podrá contener, además, aditivos inertes o combinaciones de estos aditivos, tales como: -agentes humectantes; -agentes para mejorar el sabor; - agentes conservantes; -agentes estabilizantes; -agentes reguladores de humedad; -agentes reguladores de pH; -agentes modificadores de presión osmótica; -agentes emulsionantes; -filtros UV-A y UV-B; -agentes pro-penetrantes; -antioxidantes ; -y polímeros sintéticos. Por cierto, el experto en la técnica cuidará la elección del o de los eventuales compuestos que se agregarán a esas composiciones, de forma tal que las propiedades ventajosas intrínsecamente relacionadas con la presente invención no sean alteradas o sustancialmente alteradas por la adición prevista. La composición de acuerdo con la invención está destinada, más particularmente, al tratamiento de la piel y de las membranas mucosas y puede presentarse en forma de : ungüentos, cremas, leches, pomadas, polvos, tampones embebidos, "jabones cremosos", soluciones, geles, sprays, espumas, suspensiones, lociones, barras, champúes, compresas, o bases de lavado. También puede presentarse en forma de suspensiones, microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas o de parches poliméricos e hidrogeles que permitan una liberación controlada. Esta composición por vía tópica puede presentarse en forma anhidra, en forma acuosa o en la forma de una emulsión. La composición de acuerdo con la invención que presenta una penetración mejorada se administra, preferiblemente, en forma de una composición pulverizable. Con el objeto de que sea pulverizable, las composiciones de acuerdo con la invención presentarán, preferiblemente, una viscosidad inferior a 50 centistokes, y con mayor preferencia, inferior a 10 centistolces . La forma pulverizable, o spray, puede obtenerse por medios convencionales de formulación conocidos por el experto e?? la técnica. Por ejemplo, la composición puede ser pulverizada por medio de un pulverizador mecánico que bombee la composición dentro de un recipiente, frasco o equivalente. La composición pasa a través de una boquilla que puede estar dirigida, directamente, hacia el lugar deseado de aplicación. La boquilla puede elegirse, de forma tal de aplicar la composición en forma de una vaporización o de un chorro de gotitas, de acuerdo con las técnicas conocidas por el experto en la técnica. De acuerdo con el agente activo farmacéutico elegido, el mecanismo de pulverización debe ser capaz de liberar siempre la misma cantidad de agente activo. Los mecanismos que permiten controlar la cantidad de composición que se va a liberar por medio del spray también son conocidos por el experto en la técnica . Preferiblemente, para la composición de acuerdo con la invención, se utilizará un frasco vaporizador dosificador cuyas características de superficie de aplicación y de dosis son controladas y reproducibles. Por ejemplo, el vaporizador utilizado está constituido por un frasco equipado con una boquilla dosificadora de 25 µl . La presente invención tiene también por objeto la utilización de una composición de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento : -de afecciones dermatológicas relacionadas con un trastorno de queratinización que incide sobre la diferenciación y sobre la proliferación celular, en particular, acnés comunes, acné tipo comedoniano, acné polimorfo, rosáceos, acnés noduloquísticos, conglobata, acnés seniles, y acnés secundarios tales como el acné solar, medicamentoso o ocupacional, -de ictiosis, de estados ictiosiformas, enfermedad de Darrier, queratodermias palmoplantares, leucoplasias y estados leucoplasiformas, liquen cutáneo o mucoso (bucal) , -de afecciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno de proliferación celular, en particular, psoriasis cutánea, mucosa o ungueal, reumatismo psoriásico, atopía cutánea, tal como eczema, atopía respiratoria o hipertrofia gingival; -de proliferaciones dérmicas o epidérmicas, benignas o malignas, de origen viral o no, en particular, verrugas comunes, verrugas planas, epidermodisplasia verruciforme, papilomatosis orales o floridas y linfoma T, -de proliferaciones que pueden ser inducidas por rayos ultravioleta, en particular, epitelioma celular basal y espinocelular, -de lesiones precancerosas cutáneas, en particular, queratoacantomas ; -de dermatosis inmunes, en particular, lupus eritematoso, -de enfermedades inmunes bulosas, -de enfermedades del colágeno, en particular, esclerodermia; -de afecciones dermatológicas o sistémicas con un componente inmunológico, -de trastornos cutáneos debidos a una exposición a los rayos U.V., del envejecimiento de la piel, fotoinducido o cronológico, o pigmentaciones y queratosis actínicas, o cualquier patología asociada al envejecimiento cronológico o actínico, en particular, xerosis, -de trastornos de la función sebácea, en particular, hiperseborrea del acné, seborrea simple o dermatitis seborreica, -de trastornos de cicatrización, o de estrías atróficas, -de trastornos de la pigmentación, tales como hiperpigmentación, melasma, hipopigmentación o vitíligo, -de afecciones del metabolismo de lípidos, tales como obesidad, hiperlipidemia, diabetes no insulinodependiente o síndrome X, -de afecciones inflamatorias tales como artritis, -de estados cancerosos o precancerosos; -de alopecia de diferentes orígenes, en particular, de la alopecia debida a la quimioterapia o radiación; -de trastornos del sistema inmunitario, tales como asma, diabetes mellitus tipo 1, esclerosis múltiple u otras disfunciones selectivas del sistema inmunitario, o -de afecciones del sistema cardiovascular tales como la arteriosclerosis o hipertensión. En una modalidad preferida de uso de la composición, ésta contendrá 0.3% de (4E, 6E) -7- [3- (3 , 4-bis-hidroximetilbenciloxi) -fenil] -3-etilnona-4, 6-dien-3-ol y será utilizada para producir un medicamento destinado a tratar la psoriasis . La invención se refiere también a un proceso para mejorar la penetración de un agente activo derivado de la vitamina D, caracterizado en que se aplica sobre la piel una composición que comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable : a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente activo derivado de la vitamina D, b) al menos una silicona volátil, c) una fase aceitosa no volátil, tal composición se aplica en forma de un spray. En efecto, la solicitante ha descubierto, en forma sorprendente, que se mejoraba la penetración a través de la piel de un agente activo, y en particular, de compuestos derivados de la vitamina D, por la composición de acuerdo con la invención, incluso en ausencia de excipientes de actividad pro-penetrante .

Se entiende por "mejora de la penetración en la piel", un aumento significativo de la penetración en la piel, de al menos, un factor 2 , con respecto a las formulaciones precedentemente realizadas en el mercado. La medición de la penetración del agente activo se efectúa de acuerdo con el protocolo descrito en el ejemplo 4. Los ejemplos siguientes muestran, en forma no exhaustiva, ejemplos de formulación de la composición de acuerdo con la invención y resultados de penetración en la piel .

Ej emplo 1 : La formulación se obtiene mezclando diferentes compuestos citados más adelante, hasta la obtención de una solución homogénea y clara.

Ej emplo 2 : El procedimiento usado es el mismo que el del ej emplo 1 , Ejemplo 3 : El procedimiento usado es el mismo que el del ej emplo 1.

Ejemplo 4: Estudio de la liberación/penetración in vitro sobre piel humana de (4E, 6E) -7- [3- (3, 4-bis-hidroximetil benciloxi) fenil] -3-etilnona-4, 6-dien-3-ol contenido en dos formulaciones diferentes, una de las cuales es una formulación pulverizable, de acuerdo con la modalidad preferida de la invención. El primer objetivo es cuantificar la penetración cutánea del agente activo formulado en las dos formulaciones in vitro sobre piel humana, después de 16 horas de aplicación. Se compara una fórmula pulverizable de acuerdo a la invención, con una composición en forma de ungüento. Las composiciones exactas de las dos formulaciones se dan en la siguiente Tabla 1.

Condiciones experimentales : La absorción percutánea se evalúa gracias a células de difusión constituidas en 2 compartimientos separados, para piel humana. Las formulaciones se han aplicado sin oclusión durante 16 horas. Las formulaciones han sido aplicadas a razón de 10 mg de formulación por cm2 (es decir, 30 microgramos de (4E, 6E) -7- [3- (3,4-bis-hidroximetilbenciloxi) fenil] -3-etilnona-4, 6-dien-3-ol) . Durante la duración del estudio, la dermis está en contacto con un líquido receptor no renovado, en función del tiempo (modo estático) . Al final del período de aplicación, se retira el exceso superficial y se cuantifica la distribución de (4E, 6E) -7- [3- (3 ,4-bis-hidroximetilbenciloxi) fenil] -3-etilnona-4, 6-dien-3-ol en los diferentes compartimientos de piel y en el líquido receptor. Se han cuantificado las concentraciones de (4E, 6E) -7- [3- (3 , 4-bis-hidroximetilbenciloxi) fenil] -3-etilnona-4 , 6-dien-3-ol utilizando un método de CLAR/EM/EM habitualmente conocido por el experto en la técnica. (LQ: 10 ng.rnL"1) . La fórmula de spray ha sido aplicada con la ayuda de un frasco pulverizador equipado con una boquilla dosificadora de 25 µl . Los resultados experimentales muestran que, cualquiera sea la formulación probada, el agente activo se distribuye principalmente en la piel (epidermis, estrato córneo incluido y dermis) . Las cantidades totales penetradas (estrato córneo + epidermis + dermis + líquido receptor) son: Resultados : Los resultados muestran aquí, que la fórmula de spray de acuerdo con la invención presenta un aumento de la penetración del agente activo, después de 16 horas, de un factor cuatro, comparada con la fórmula del ungüento. Por lo tanto, ese resultado indica que las composiciones de acuerdo con la invención, permiten obtener una mejora significativa de la penetración de un agente activo derivado de la vitamina D, comparada con las fórmulas existentes . Las fórmulas de spray tales como las descritas permiten, por lo tanto, prescindir del uso de glicoles, sin disminuir la penetración cutánea y que presentan, por lo tanto, un interés suplementario en términos de potencial no irritante, frente a las composiciones que comprenden un alto contenido de glicol .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Composición que comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente activo farmacéutico, b) al menos una silicona volátil, c) una fase aceitosa no volátil, caracterizada porque el agente activo farmacéutico es un derivado de la vitamina D y porque la composición es pulverizable . 2. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: a) entre 0.0001 y 20% en peso del agente activo, b) entre 25 y 95% en peso de silicona volátil, c) entre 1 y 50% en peso de fase aceitosa, no volátil .
3. composición de conformidad con una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el derivado de la vitamina D se elige entre los compuestos siguientes: 6- [3- (3, 4-bis-hidroximetilbenciloxi) fenil] -2-metilhepta-3 , 5-dien-2-ol, 7- [3- (3 , 4-bis-hidroximetilfenoximetil) fenil] -3-etiloctan-3 -ol , 7- {3- [2- (3,4-bis-hidroximetilfenil) etil] fenil} -3-etilocta-4, 6-dien-3-ol, 6- {3- [2- (3,4-bis-hidroximetilfenil) etil] fenil} -2-metilhepta-3 , 5-dien-2-ol, 7- {3- [2- (3,4-bis-hidroximetilfenil)vinil] fenil} -3-etilocta-4 , 6-dien-3-ol, 7- [3- (3 ,4-bis-hidroximetilbenciloxi) fenil] -3-etil-3 -octanol, (4E,6E) - 1 - [3- (3,4-bis-hidroximetilbenciloxi) fenil] -3-etilocta-4, 6-dien-3-ol, (4E, 6E) -7- [3- (3,4-bis-hidroximetilbenciloxi) fenil] -3-etilnona-4, 6-dien-3-ol, (E) -7- [3- (3 , 4-bis-hidroximetilbenciloxi) fenil] -3-et.iloct-4-en-3-ol, (E) -7- [3- (3,4-bis-hidroximetilbenciloxi) fenil] -3-etiloct-6-en-3-ol, (E) -7- [3- (3,4-bis-hidroximetilbenciloxi) fenil] -3-etiloct-6-en-4-in-3-ol, (4E, 6E) -7- [3- (3, 4-bis-hidroximetilfenoximetil) fenil] -3-etilocta-4, 6-dien-3-ol, (E) -7- [3- (3, 4-bis-hidroximetilfenoximetil) fenil] -3-etilnon-d-en-3-ol, (E) -7- {3- [ (3,4-bis-hidroximetilbencil)metilamino] fenil}-3-etiloct-6-en-3-ol, 7- [3- (3,4-bis-hidroximetilbenciloxi) fenil] -3-etil-7-metiloctan-3-ol .
4. Composición de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el agente activo farmacéutico es (4E, 6E) -7- [3- (3 , 4-bis-hidroximetilbenciloxi) -fenil] -3-etilnona-4, 6-dien-3-ol .
5. Composición de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque contiene entre 0.01% a 2% en peso de compuesto derivado de la vitamina D.
6. Composición de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el vehículo es un vehículo alcohólico.
7. Composición de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el vehículo alcohólico comprende al menos 15% de alcohol.
8. Composición de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el vehículo alcohólico comprende al menos 25% de etanol.
9. Composición de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque la silicona volátil se elige entre el grupo constituido por polidimetilciclosiloxanos y polisiloxanos lineales de bajo peso molecular.
10. Composición de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la silicona volátil es un polisiloxano lineal de tipo hexametildisiloxano .
11. Composición de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque contiene entre 55 y 65% en peso de hexametildisiloxano.
12. Composición de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque la fase aceitosa, no volátil es un aceite no polar.
13. Composición de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el aceite no polar es aceite de parafina.
14. Composición de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque contiene entre 5 y 15% de aceite de parafina.
15. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene también una goma de silicona.
16. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque contiene: a) 0.3% de (4E, 6E) -7- [3- (3 , 4-bis-hidroximetil-benciloxi) fenil] -3-etilnona-4, 6-dien-3-ol, b) 60% de hexametildisiloxano, c) 10% de aceite de parafina, d) 29.7% de etanol.
17. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque contiene: a) 0.3% de (4E, 6E) -7- [3- (3 , 4-bis-hidroximetil-benciloxi) fenil] -3-etilnona-4, 6-dien-3-ol, b) 59.4% de hexametildisiloxano, c) 0.6% de goma de silicona, d) 10% de aceite de parafina, e) 29.7% de etanol.
18. Uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 para producir un medicamento destinado al tratamiento: -de afecciones dermatológicas relacionadas con un trastorno de queratinización que incide sobre la diferenciación y sobre la proliferación celular, en particular, acné común, acné tipo comedoniano, acné polimorfo, rosáceos, acné noduloquístico, conglobata, acné senil, y acné secundario tal como el acné solar, medicamentoso o ocupacional, -de ictiosis, de estados ictiosiformas, enfermedad de Darrier, queratodermias palmoplantares, leucoplasias y estados leucoplasiformas, liquen cutáneo o mucoso (bucal) , -de afecciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio, con o sin trastorno de proliferación celular, en particular, psoriasis cutánea, mucosa o ungueal, reumatismo psoriásico, atopía cutánea, tal como eczema, atopía respiratoria o hipertrofia gingival; -de proliferaciones dérmicas o epidérmicas, benignas o malignas, de origen viral o no, en particular, verrugas comunes, verrugas planas, epidermodisplasia verruciforme, papilomatosis orales o floridas y linfoma T, -de proliferaciones que pueden ser inducidas por rayos ultravioleta, en particular, epitelioma celular basal y espinocelular, -de lesiones precancerosas cutáneas, en particular, queratoacantomas ; -de dermatosis inmunes, en particular, lupus eritematoso, -de enfermedades inmunes bulosas, -de enfermedades del colágeno, en particular, esclerodermia; -de afecciones dermatológicas o sistémicas con un componente inmunológico, -de trastornos cutáneos debidos a una exposición a los rayos U.V., del envejecimiento de la piel, fotoinducido o cronológico, o pigmentaciones y queratosis actínicas, o cualquier patología asociada al envejecimiento cronológico o actínico, en particular, xerosis, -de trastornos de la función sebácea, en particular, hiperseborrea del acné, seborrea simple o dermatitis seborreica, -de trastornos de cicatrización, o de estrías atróficas, -de trastornos de la pigmentación, tales como hiperpigmentación, melasma, hipopigmentación o vitíligo, -de afecciones del metabolismo de lípidos, tales como obesidad, hiperlipidemia, diabetes no insulinodependiente o síndrome X, -de afecciones inflamatorias tales como artritis, -de estados cancerosos o precancerosos; -de alopecia de diferentes orígenes, en particular, de la alopecia debida a la quimioterapia o radiación; -de trastornos del sistema inmunitario, tales como asma, diabetes mellitus tipo 1, esclerosis múltiple u otras disfunciones selectivas del sistema inmunitario, o -de afecciones del sistema cardiovascular tales como la arteriesclerosis o hipertensión.
19. Uso de una composición de conformidad con la reivindicación 15 , para el tratamiento de psoriasis .
20. Proceso para mejorar la penetración de un agente activo farmacéutico derivado de la vitamina D, caracterizado porque se aplica sobre la piel una composición que comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto derivado de vitamina D, b) al menos una silicona volátil, c) una fase aceitosa no volátil, tal composición se aplica en forma de un spray.
21. Proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el agente activo es (4E, 6E) -7- [3-(3, 4-bis-hidroximetilbenciloxi) fenil] -3-etilnona-4, 6-dien-3-ol, la silicona volátil es hexametildisiloxano, y el solvente hidrófobo es aceite de parafina.
22. Proceso de conformidad con una de las reivindicaciones 17 y 18, caracterizado porque la composición comprende también una goma de silicona.