ES2293036T3 - N-alquil-4-metilenamino-3-hidroxi-2-piridonas como agentes antimicrobianos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) (I) en donde: a) cada R1 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; b) cada R2 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; c) R3 y R4 se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilheteroalquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquilcicloalquilo y alquilheterocicloalquilo; o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar restos heteroarilo o heterocicloalquilo, de forma opcional sustituidos con al menos hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociloalquilo y combinaciones de los mismos; d) R5 y R6 se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; e) o isómeros, diastereoisómeros y enantiómeros ópticos de la fórmula anterior, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
N-alquil-4-metilenamino-3-hidroxi-2-piridonas
como agentes antimicrobianos.
La invención se refiere a ciertas
N-alquil-4-metilenamino-3-hidroxi-2-piridonas
útiles como agentes antimicrobianos.
La bibliografía química y médica describe
compuestos supuestamente antimicrobianos, es decir, capaces de
destruir o inhibir el crecimiento o la proliferación de
microorganismos como las bacterias. Por ejemplo, dichos agentes
antibacterianos y otros agentes antimicrobianos se describen en
Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents for
Disease Control (M. Grayson, editor, 1982), y E. Gale y col.,
The Molecular Basis of Antibiotic Action 2ª edición
(1981).
Los mecanismos de acción de estos agentes
antibacterianos son variables. Un mecanismo significativo son los
inhibidores de la aminopeptidasa bacteriana (bMAP). La inhibición de
la bMAP es un importante objetivo terapéutico en el área del
enfoque antiinfeccioso porque está involucrada en la traducción de
proteínas maduras y se conserva entre bacterias patógenas
conocidas. Por lo tanto, la inhibición de esta enzima debería
conducir a agentes antimicrobianos de amplio espectro.
Muchos intentos para producir agentes
antimicrobianos más eficaces conducen a resultados ambiguos. De
hecho, se producen pocos agentes antimicrobianos auténticamente
aceptables desde el punto de vista clínico en relación con su
espectro de actividad antimicrobiana, su capacidad para evitar la
resistencia microbiana y su farmacología. Por todo ello persiste la
necesidad permanente de desarrollar agentes antimicrobianos de
amplio espectro que sean eficaces frente a microbios
resistentes.
La patente DE 24 43 714 describe
4-benciloxi-2(IH)-piridonas
como agentes antimicrobianos y su método de fabricación.
La invención proporciona compuestos que son
potentes inhibidores de la bMAP y que son eficaces para tratar
infecciones microbianas. En particular, la presente invención se
refiere a compuestos que tienen una estructura según la fórmula (I)
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención se refiere a
métodos para usar los compuestos de fórmula (I) para tratar una
infección microbiana en un sujeto en necesidad de los mismos.
Otro aspecto proporciona métodos para elaborar
compuestos de fórmula (I).
A continuación se incluye una lista de
definiciones de los términos utilizados en la presente memoria:
"Acil" o "carbonil" es un radical
formado al eliminar el grupo hidroxi de un ácido carboxílico (es
decir, R-C(=O)-). Los grupos acilo preferidos
incluyen (p. ej.), acetil, formil y propionil.
"Alquil" es una cadena hidrocarbonada
saturada que tiene de 1 a 15, preferiblemente de 1 a 10 y más
preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. "Alqueno" es una
cadena hidrocarbonada que tiene al menos un (preferiblemente
solamente un) enlace doble carbono-carbono y que
tiene de 2 a 15, preferiblemente de 2 a 10 y más preferiblemente de
2 a 4 átomos de carbono. "Alquino" es una cadena hidrocarbonada
que tiene al menos un (preferiblemente solamente un) enlace triple
carbono-carbono y que tiene de 2 a 15,
preferiblemente de 2 a 10 y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de
carbono. Las cadenas alquilo, alqueno y alquino (mencionadas de
forma colectiva como "cadenas hidrocarbonadas") pueden ser
lineales o ramificadas y sustituidas o no sustituidas. Las cadenas
alquilo, alqueno y alquino ramificadas preferidas tienen una o dos
ramas, preferiblemente una rama. Las cadenas preferidas son las
alquilo. Cada cadena hidrocarbonada alquilo, alqueno y alquino puede
ser no sustituida o sustituida con de 1 a 4 sustituyentes; si son
sustituidas, las cadenas preferidas son las monosustituidas,
disustituidas o trisustituidas. Las cadenas hidrocarbonadas
alquilo, alqueno y alquino pueden estar sustituidas,
independientemente entre sí, por grupos halo, hidroxi, ariloxi (p.
ej., fenoxi), heteroariloxi, aciloxi (p. ej., acetoxi), carboxi,
arilo (p. ej., fenilo), heteroarilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, espirociclo, amino, amido, acilamino, ceto,
tioceto, ciano, o cualquier combinación de los mismos. Los grupos
hidrocarbonados preferidos incluyen metil, etil, propil, isopropil,
butil, vinil, alil, butenil y exometilenil.
En la presente memoria, un resto alquilo,
alqueno o alquino "inferior" (p. ej., "alquilo inferior")
es una cadena que comprende de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4,
átomos de carbono en el caso del resto alquilo y de 2 a 6,
preferiblemente de 2 a 4, átomos de carbono en el caso de los restos
alqueno y alquino.
El término "alcoxi" es un radical oxígeno
con un sustituyente en la cadena hidrocarbonada, en donde la cadena
hidrocarbonada es un alquilo o alquenilo (es decir,
-O-alquil o -O-alquenil). Los grupos
alcoxi preferidos incluyen (p. ej.), metoxi, etoxi, propoxi y
aliloxi.
"Aril" es un anillo hidrocarbonado
aromático. Los anillos arilo son sistemas de anillo monocíclicos o
bicíclicos fusionados. Los anillos arilo monocíclicos contienen 6
átomos de carbono en el anillo. Los anillos arilo monocíclicos
también reciben el nombre de anillos fenílicos. Los anillos arilo
bicíclicos contienen de 8 a 17 átomos de carbono, preferiblemente
de 9 a 12 átomos de carbono, en el anillo. Los anillos arilo
bicíclicos incluyen sistemas de anillo en donde un anillo es arilo
y el otro anillo es arilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Los
anillos arilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7
miembros fusionados a anillos de 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos
arilo pueden no estar sustituidos o sustituidos con de 1 a 4
sustituyentes en el anillo. El arilo puede estar sustituido con
halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, alquilo,
heteroalquilo, haloalquilo, fenil, ariloxi, alcoxi, heteroalquiloxi,
carbamil, haloalquilo, metilenodioxi, heteroariloxi, o cualquier
combinación de los mismos. Los anillos arilo preferidos incluyen
naftil, tolil, xilil y fenil. El radical del anillo arilo más
preferido es fenil.
"Ariloxi" es un radical oxígeno que tiene
un sustituyente arilo (es decir, -O-aril). Los
grupos ariloxi preferidos incluyen (p. ej.), fenoxi, naftiloxi,
metoxifenoxi y metilenodioxifenoxi.
"Cicloalquil" es un anillo hidrocarbonado
saturado o insaturado. Los anillos cicloalquilo no son aromáticos.
Los anillos cicloalquilo son sistemas de anillo monocíclicos o
bicíclicos fusionados, espiro o con puente. Los anillos
cicloalquilo monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a
aproximadamente 9, preferiblemente de 3 a 7, átomos de carbono en
el anillo. Los anillos cicloalquilo bicíclicos contienen de 7 a 17,
preferiblemente de 7 a 12, átomos de carbono en el anillo. Los
anillos cicloalquilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 4,
5, 6 ó 7 miembros que están fusionados a anillos de 5, 6 ó 7
miembros. Los anillos cicloalquilo pueden ser no sustituidos o
sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El cicloalquilo
puede sustituirse por halo, ciano, alquilo, heteroalquilo,
haloalquilo, fenil, ceto, hidroxi, carboxi, amino, acilamino,
ariloxi, heteroariloxi, o por cualquier combinación de los mismos.
Los anillos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropil,
ciclopentil y ciclohexil.
"Halo" o "halógeno" es flúor, cloro,
bromo o yodo. Los halo preferidos son flúor, cloro y bromo; más
preferidos de forma típica son cloro y flúor y especialmente el
flúor.
"Haloalquil" es una cadena hidrocarbonada
lineal, ramificada o cíclica sustituida con uno o más sustituyentes
halo. Los haloalquilos preferidos son los
C_{1}-C_{12}, más preferidos son los
haloalquilos C_{1}-C_{6} y aún más preferidos
son los haloalquilos C_{1}-C_{3}. Los
sustituyentes halo preferidos son flúor y cloro. El haloalquilo más
preferido es trifluorometil.
"Heteroátomo" es un átomo de nitrógeno,
azufre u oxígeno. Los grupos que contienen más de un heteroátomo
pueden contener heteroátomos diferentes.
"Heteroalquilo" es una cadena saturada o
insaturada que contiene carbono y al menos un heteroátomo, no
encontrándose nunca dos heteroátomos adyacentes. Las cadenas
heteroalquilo contienen de 2 a 15 átomos (carbono y heteroátomos)
en la cadena, preferiblemente de 2 a 10, más preferiblemente de 2 a
5. Por ejemplo, los radicales alcoxi (es decir,
-O-alquilo u -O-heteroalquilo) están
incluidos en heteroalquilo. Las cadenas heteroalquilo pueden ser
lineales o ramificadas. Las cadenas heteroalquilo ramificadas
preferidas tienen una o dos ramas, preferiblemente una rama. Las
cadenas heteroalquilo preferidas son saturadas. Las cadenas
heteroalquilo insaturadas tienen uno o más enlaces dobles
carbono-carbono y/o uno o más enlaces triples
carbono-carbono. Las cadenas heteroalquilo
insaturadas preferidas tienen uno o dos enlaces dobles o un enlace
triple, más preferiblemente un enlace doble. Las cadenas
heteroalquilo pueden no estar sustituidas o sustituidas con de 1 a 4
sustituyentes. Las cadenas heteroalquilo sustituidas preferidas son
las monosustituidas, disustituidas o trisustituidas. Las cadenas
heteroalquilo pueden estar sustituidas con alquilo inferior,
haloalquilo, halo, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi,
carboxi, arilo monocíclico, heteroarilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, espirociclo, amino, acilamino, amido, ceto,
tioceto, ciano, o cualquier combinación de los mismos.
"Heteroaril" es un anillo aromático que
contiene átomos de carbono y de 1 a aproximadamente 6 heteroátomos
en el anillo. Los anillos heteroarilo son sistemas de anillo
monocíclicos o bicíclicos fusionados. Los anillos heteroarilo
monocíclicos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 9
átomos (carbono y heteroátomos), preferiblemente 5 ó 6 átomos, en
el anillo. Los anillos heteroarilo bicíclicos contienen de 8 a 17
átomos, preferiblemente de 8 a 12 átomos, en el anillo. Los anillos
heteroarilo bicíclicos incluyen sistemas de anillo en donde un
anillo es heteroarilo y el otro anillo es arilo, heteroarilo,
cicloalquilo o heterocicloalquilo. Los sistemas de anillo
heteroarilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7
miembros fusionados a anillos de 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos
heteroarilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4
sustituyentes en el anillo. Los anillos heteroarilo pueden estar
sustituidos con halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino,
acilamino, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenil, alcoxi,
ariloxi, heteroariloxi, o cualquier combinación de los mismos. Los
anillos heteroarilo preferidos incluyen, aunque no de forma
limitativa, los siguientes:
"Heteroariloxi" es un radical oxígeno que
tiene un sustituyente heteroarilo (es decir,
-O-heteroaril). Los grupos heteroariloxi preferidos
incluyen (p. ej.), piridiloxi, furanoiloxi, (tiofen)oxi,
(oxazol)oxi, (tiazol)oxi, (isoxazol)oxi,
pirimidiniloxi, piraziniloxi y benzotiazoliloxi.
"Heterocicloalquil" es un anillo saturado o
insaturado que contiene átomos de carbono y de 1 a aproximadamente
4 (preferiblemente de 1 a 3) heteroátomos en el anillo. Los anillos
heterocicloalquilo no son aromáticos. Los anillos
heterocicloalquilo son sistemas de anillo monocíclicos o sistemas de
anillo bicíclicos fusionados, con puente o espiro. Los anillos
heterocicloalquilo monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a
aproximadamente 9 átomos (carbono y heteroátomos), preferiblemente
de 5 a 7 átomos, en el anillo. Los anillos heterocicloalquilo
bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos, preferiblemente de 7 a 12
átomos, en el anillo. Los anillos heterocicloalquilo bicíclicos
contienen de aproximadamente 7 a aproximadamente 17 átomos en el
anillo, preferiblemente de 7 a 12 átomos en el anillo. Los anillos
heterocicloalquilo bicíclicos pueden ser sistemas de anillo
fusionados, espiro o con puente. Los anillos heterocicloalquilo
bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7 miembros
fusionados a anillos de 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos
heterocicloalquilo pueden ser no sustituidos o estar sustituidos
con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. La cadena
heterocicloalquilo puede estar sustituida con halo, ciano, hidroxi,
carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acil, amido, alquilo,
heteroalquilo, haloalquilo, fenil, alcoxi, ariloxi o cualquier
combinación de los mismos. Los sustituyentes preferidos en la cadena
heterocicloalquilo incluyen halo y haloalquilo. Los anillos
heterocicloalquilo preferidos incluyen, aunque no de forma
limitativa, los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
"Espirociclo" es un sustituyente dirradical
de alquilo o heteroalquilo en donde dicho sustituyente dirradical
está unido de forma geminal y en donde dicho sustituyente dirradical
forma un anillo que contiene de 4 a 8 átomos (carbono o
heteroátomo), preferiblemente 5 ó 6 átomos.
Aunque los grupos alquilo, heteroalquilo,
cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden estar sustituidos con
grupos hidroxi, amino y amido, como se ha mencionado anteriormente,
los siguientes no están contemplados en la invención:
- 1.
- Enoles (OH unido a un carbono que lleva un doble enlace).
- 2.
- Grupos amino unidos a un carbono que lleva un doble enlace (salvo para amidas vinílogas).
- 3.
- Más de un hidroxi, amino, o amido unido a un único carbono (salvo donde dos átomos de nitrógeno están unidos a un único átomo de carbono y los tres átomos son átomos de un anillo heterocicloalquilo);
- 4.
- Hidroxi, amino o amido unido a un carbono que también tiene un heteroátomo unido al mismo.
- 5.
- Hidroxi, amino o amido unido a un carbono que también tiene un halógeno unido al mismo.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" es
una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (p. ej., ácido
hidroxámico o carboxílico) o una sal aniónica formada en cualquier
grupo básico (p. ej., amino). Muchas de estas sales son conocidas
en la técnica, como se describe en la patente mundial
WO-87/05297, concedida a Johnston y col. y
publicada el 11 de septiembre. Las sales catiónicas preferidas
incluyen las sales de metales alcalinos (tales como sodio y
potasio) y las sales de metales alcalinotérreos (tales como magnesio
y calcio) y las sales orgánicas. Las sales aniónicas preferidas
incluyen los haluros (tales como las sales de cloruro), los
sulfonatos, los carboxilatos, los fosfatos y similares.
Estas sales son bien conocidas por el experto en
la materia, que es capaz de preparar cualquier sal con la
información disponible en la técnica. Además, se reconoce que el
experto en la materia puede preferir una sal a otra por razones de
solubilidad, estabilidad, facilidad de formulación y similares. La
determinación y optimización de estas sales es algo que forma parte
de la práctica del experto en la materia.
Un "solvato" es un complejo formado por la
combinación de un soluto (p. ej., un compuesto de fórmula (I)) y un
disolvente (p. ej., agua). Véase J. Honig y col., The Van
Nostrand Chemist's Dictionary, p. 650 (1953). Los disolventes
farmacéuticamente aceptables utilizados según la presente invención
incluyen aquellos que no interfieren en la actividad biológica del
compuesto de la invención (p. ej., agua, etanol, ácido acético,
N,N-dimetilformamida y otros conocidos o fácilmente
determinados por el experto en la materia).
Las expresiones "isómero óptico",
"estereoisómero" y "diastereómero" tienen los significados
estándar reconocidos en la técnica (véase, p. ej., Condensed
Chemical Dictionary de Hawley, 11th Ed.). Los ejemplos de formas
protegidas específicas y de otros derivados de los compuestos de la
presente invención no pretenden ser limitativos. La aplicación de
otros grupos protectores, formas de sal, etc. útiles se encuentra al
alcance del experto en la mate-
ria.
ria.
\newpage
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se incluye una descripción de
restos especialmente preferidos, aunque sin intención de limitar el
ámbito de las reivindicaciones.
Cada R^{1} se selecciona independientemente de
hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino,
acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo,
alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo,
heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo. En una realización,
R es hidrógeno.
Cada R^{2} se selecciona independientemente de
hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino,
acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo,
alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo,
heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo. En una realización,
R^{2} es hidrógeno.
R^{3} y R^{4} se seleccionan,
independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, alquilheteroalquilo, alquilarilo,
alquilheteroarilo, alquilcicloalquilo y alquilheterocicloalquilo; o
R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, se unen para formar heteroarilo o restos heterocicloalquilo,
de forma opcional sustituidos con al menos hidrógeno, halo, ciano,
hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido,
fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo,
halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, espirocicloalquilo y combinaciones de los
mismos.
R^{5} y R^{6} se seleccionan,
independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi,
carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo,
ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo,
haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y
heterocicloalquilo. En una realización, R^{5} y R^{6} son, cada
uno, hidrógeno.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
mediante diferentes procedimientos. Las síntesis especialmente
preferidas se describen en el siguiente esquema general de reacción.
Los grupos R utilizados para ilustrar los esquemas de reacción no
están necesariamente relacionados con los respectivos grupos R
utilizados para describir los diferentes aspectos de los compuestos
de fórmula I. Es decir, p. ej., R^{1} en la fórmula (I) no
representa el mismo resto que R^{1} aquí). Ejemplos específicos
para preparar los compuestos de la presente invención se incluyen
en la sección VII del presente documento.
\newpage
Esquema
general
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En el esquema general I, el material de partida
S1 es conocido, se elabora mediante métodos conocidos o es
comercial. S1 se protege sometiéndolo a un agente alquilante en
presencia de base en un disolvente de tipo alcohol para producir el
compuesto S2, en donde "Ar" se define como un resto arilo. En
la presente memoria, "agente alquilante" significa un agente
que reacciona con S1 haciendo que tanto el nitrógeno como el
hidroxilo de S1 conformen un nuevo enlace
carbono-nitrógeno y carbono-oxígeno,
respectivamente. Ejemplos no limitativos de un agente alquilante
incluyen halometilenarilo y halometilenheteroarilo. Un ejemplo de un
disolvente de tipo alcohol es metanol. Ejemplos adecuados de bases
incluyen hidróxido de potasio, carbonato potásico,
terc-butóxido de potasio, metóxido de sodio y
Triton B.
A su vez, S2 se desprotege de forma selectiva
mediante un agente hidrogenante para obtener S3. En la presente
memoria, "agente hidrogenante" significa adición de átomo de
hidrógeno a otro residuo de átomo como carbono. Ejemplos adecuados
de un agente hidrogenante incluyen paladio en carbono o rodio en
carbono, en un disolvente de tipo metanol y bajo gas de
hidrógeno.
Finalmente, S3 se formila y amina mediante un
agente formilante y un agente aminante, respectivamente. En la
presente memoria, "agente formilante" significa un agente que
transfiere una unidad metileno "CH_{2}" o
9 . Ejemplos no limitativos de un agente formilante
son paraformaldehído, formaldehído, ácido
fórmico-formamida, formilimidazol, formiato de
p-nitrofenilo. De forma alternativa, se puede
utilizar cualquier aldehído (R-COH) como agente
formilante en esta aplicación. El resultado es que la unidad
metileno se ramifica de forma adicional basándose en el aldehído
utilizado. Estos agentes formilantes se comercializan o elaborar
mediante métodos conocidos. En la presente memoria, "agente
aminante" significa cualquier amina primaria de fórmula NHR^{3}
o amina secundaria de fórmula NR^{3}R^{4}. Estas aminas se
comercializan o elaboran mediante métodos conocidos. Por ejemplo,
muchas de estas aminas se pueden identificar utilizando las bases de
datos ChemOffice WebServer y ChemACX. Estas aminas se pueden
modificar de forma adicional mediante los métodos bien conocidos en
la técnica.
Estas etapas pueden cambiarse para aumentar el
rendimiento del producto deseado. El experto en la materia sabrá
realizar una elección juiciosa de reactivos, disolventes y
temperaturas como factores importantes para el éxito de cualquier
síntesis. La determinación de las condiciones óptimas, etc., es una
cuestión de rutina. De esta forma el experto en la materia puede
preparar diferentes compuestos utilizando como guía los esquemas
anteriores.
Está reconocido que el experto en la técnica de
química orgánica puede realizar fácilmente manipulaciones estándar
de compuestos orgánicos sin otra guía; es decir, la realización de
estas manipulaciones se encuentra dentro del ámbito y de la
práctica del experto en la materia. Estas manipulaciones incluyen,
aunque no de forma limitativa, la reducción de compuestos carbonilo
a sus correspondientes alcoholes, las oxidaciones de hidroxilos y
similares, las acilaciones, las sustituciones aromáticas tanto
electrófilas como nucleófilas, las eterificaciones, las
esterificaciones y las saponificaciones y similares. Ejemplos de
estas manipulaciones se tratan en textos normalizados tales como
March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey y Sundberg,
Advanced Organic Chemistry (vol. 2) y otros textos conocidos
por el experto en la materia.
El experto en la materia también reconocerá
fácilmente que ciertas reacciones se realizan de forma óptima
cuando se enmascara o protege otra funcionalidad potencialmente
reactiva en la molécula, evitando así reacciones secundarias no
deseadas y/o mejorando el rendimiento de la reacción. A menudo el
experto en la materia utiliza grupos protectores para obtener estos
rendimientos superiores o para evitar las reacciones no deseadas.
Estas reacciones se encuentran descritas en la bibliografía y
también se encuentran dentro del ámbito de conocimiento del experto
en la materia. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones pueden
encontrarse, p. ej., en T. Greene, Protecting Groups in Organic
Synthesis.
Los compuestos de la invención pueden tener uno
o más centros quirales. Como consecuencia, se puede preparar de
forma selectiva un isómero óptico, incluidos los diastereómeros y
enantiómeros, en lugar de otro, p. ej., utilizando materias primas,
catalizadores o disolventes quirales, o se pueden preparar ambos
estereoisómeros o ambos isómeros ópticos, incluidos los
diastereómeros y enantiómeros al mismo tiempo (mezcla racémica).
Dado que los compuestos de la invención pueden existir como mezclas
racémicas, pueden separarse las mezclas de isómeros ópticos,
incluidos los diastereómeros y enantiómeros, o los estereoisómeros
utilizando métodos conocidos tales como sales quirales,
cromatografía quiral y similares.
Además, está reconocido que un isómero óptico,
incluidos los diastereómeros y enantiómeros, o un estereoisómero
puede tener propiedades más favorables que los demás. Así cuando se
describe o se reivindica la invención, al describir una mezcla
racémica se considera claramente que se describen y se reivindican
también ambos isómeros ópticos, incluidos los diastereómeros y
enantiómeros, o los estereoisómeros prácticamente libres de los
demás.
Los compuestos de la presente invención son
útiles como agentes antimicrobianos. Sin pretender imponer ninguna
teoría, estos compuestos podrían actuar como quelantes del ion
cobalto del sitio activo de la bMap. Como quelantes, estos
compuestos podrían actuar como inhibidores de metaloenzimas.
Las composiciones de la invención
comprenden:
- (a)
- una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención; y
- (b)
- un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por tanto, los compuestos de la invención pueden
formularse en composiciones farmacéuticas para usar en el
tratamiento de infecciones microbianas. Se utilizan técnicas de
formulación farmacéutica estándar tales como las descritas en
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,
Easton, Pa., última edición.
Una "cantidad segura y eficaz" de un
compuesto de fórmula (I) es una cantidad que resulta eficaz para
destruir o suprimir el crecimiento o reproducción de
microorganismos en un animal, preferiblemente un mamífero, más
preferiblemente una persona, sin que se produzcan efectos adversos
no deseados (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica)
y con una relación beneficio/riesgo razonable cuando se utiliza en
la forma descrita en la presente invención. La "cantidad segura y
eficaz" específica variará, obviamente, en función de factores
tales como, p. ej., la condición que debe ser tratada, la condición
física del paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de
la terapia concurrente (si existe), la forma farmacéutica específica
que debe ser utilizada, el vehículo utilizado, la solubilidad del
compuesto de fórmula (I) de la presente invención y el régimen de
dosificación deseado para la composición.
Además del compuesto de la presente invención,
las composiciones de la presente invención contienen un vehículo
farmacéuticamente aceptable. La expresión "vehículo
farmacéuticamente aceptable", en la presente memoria, significa
uno o más diluyentes de carga o sustancias encapsulantes sólidos o
líquidos compatibles que son adecuados para ser administrados a un
animal, preferiblemente un mamífero y más preferiblemente un humano.
La expresión "compatible", en la presente memoria, significa
que los componentes de la composición pueden ser mezclados con el
compuesto de la invención y entre sí de forma que no exista una
interacción que pudiera reducir básicamente la eficacia
farmacéutica de la composición en condiciones ordinarias de uso. Los
vehículos farmacéuticamente aceptables deben, lógicamente,
presentar una pureza suficientemente alta y una toxicidad
suficientemente baja como para resultar adecuados para ser
administrados al animal, preferiblemente al mamífero y más
preferiblemente al humano que deba ser tratado.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir
como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de los
mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa;
almidones, tales como almidón de trigo y almidón de patata;
celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica,
etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina;
talco; lubricantes sólidos tales como ácido esteárico y estearato de
magnesio; sulfato cálcico; aceites vegetales, tales como aceite de
cacahuete, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva,
aceite de cereales y aceite de teobroma; polioles tales como
propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol;
ácido algínico; emulsionantes tales como los Tweens®; agentes
humectantes tales como laurilsulfato sódico; agentes colorantes;
agentes aromatizantes; espesantes, estabilizadores; antioxidantes;
conservantes; agua exenta de pirógenos; solución salina isotónica y
soluciones tampón fosfato.
La elección de vehículos farmacéuticamente
aceptables a utilizar junto con el compuesto de la invención se
determina básicamente por la manera en que va a administrarse el
compuesto.
Si el compuesto de la invención debe ser
inyectado, el vehículo farmacéuticamente aceptable preferido es una
solución salina fisiológica estéril con un agente suspensor
compatible con la sangre con un pH ajustado a aproximadamente
7,4.
En particular, los vehículos farmacéuticamente
aceptables para la administración sistémica incluyen azúcares,
almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato
cálcico, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido
algínico, soluciones tampón fosfato, emulsionantes, solución salina
isotónica y agua exenta de pirógenos. Los vehículos preferidos para
administración parenteral incluyen propilenglicol, etil oleato,
pirrolidona, etanol y aceite de sésamo. Preferiblemente, el vehículo
farmacéuticamente aceptable en composiciones de administración
parenteral comprende al menos 90% en peso de la composición
total.
Las composiciones de la presente invención se
proporcionan preferiblemente en forma farmacéutica unitaria. En la
presente memoria, una "forma farmacéutica unitaria" es una
composición de la presente invención que contiene una cantidad de
un compuesto de fórmula (I) que es adecuada para ser administrada a
un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente una
persona, en una dosis única de acuerdo con las buenas prácticas
médicas. Estas composiciones comprenden preferiblemente de 5 mg
(miligramos) a 1.000 mg, más preferiblemente de 10 mg a 500 mg, más
preferiblemente de 10 mg a 300 mg, de un compuesto de fórmula
(I).
Las composiciones de la presente invención
pueden presentar cualquiera de las múltiples formas adecuadas (p.
ej.), para la administración oral, rectal, tópica, nasal, ocular o
parenteral. Dependiendo de la vía de administración deseada, puede
elegirse entre los diferentes vehículos farmacéuticamente aceptables
conocidos en la técnica. Estos incluyen cargas, diluyentes,
hidrótropos, tensioactivos y sustancias encapsulantes sólidas o
líquidas. Pueden incluirse productos farmacéuticamente activos
opcionales que no interfieran prácticamente con la actividad
inhibidora del compuesto de fórmula (I). La cantidad de vehículo
utilizado con el compuesto de fórmula (I) es suficiente para
proporcionar una cantidad práctica de producto para la
administración por dosis unitaria del compuesto de fórmula (I). Las
técnicas y composiciones para preparar formas farmacéuticas útiles
para los métodos de la presente invención se describen en las
siguientes referencias, incorporadas todas ellas a título de
referencia en la presente memoria: Modern Pharmaceutics, cap.
9 y 10 (Banker & Rhodes, editors, 1979); Lieberman y col.,
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel,
Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2ª Edición
(1976).
Pueden utilizarse diferentes formas
farmacéuticas orales, incluidas formas sólidas tales como
comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos a granel. Estas formas
orales comprenden una cantidad segura y eficaz, normalmente de al
menos 5% y preferiblemente de 25% a 50%, del compuesto de fórmula
(I). Los comprimidos pueden tratarse mediante compresión,
trituración, recubrimiento entérico, recubrimiento de azúcar,
recubrimiento pelicular o mediante compresión múltiple, y pueden
contener aglutinantes, lubricantes, diluyentes, disgregantes,
colorantes, aromatizantes, fluidificantes y agentes fusionantes
adecuados. Las formas farmacéuticas líquidas orales incluyen
soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o
suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y
preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos
efervescentes, que contienen disolventes, conservantes,
emulsionantes, agentes suspensores, diluyentes, edulcorantes,
agentes fusionantes, agentes colorantes y agentes aromatizantes
adecuados.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables
adecuados para preparar formas farmacéuticas unitarias para
administración oral son bien conocidos en la técnica. Los
comprimidos comprenden de forma típica adyuvantes farmacéuticamente
compatibles convencionales tales como diluyentes inertes como el
carbonato cálcico, el carbonato sódico, el manitol, la lactosa y la
celulosa; aglutinantes tales como el almidón, la gelatina y la
sacarosa; disgregantes tales como el almidón, el ácido algínico y
la croscarmelosa; lubricantes tales como el estearato de magnesio,
el ácido esteárico y el talco. Pueden utilizarse agentes deslizantes
tales como dióxido de silicio para mejorar las características de
flujo de la mezcla en polvo. Pueden añadirse agentes colorantes,
tales como los colorantes FD&C, para mejorar el aspecto. Los
edulcorantes y los agentes aromatizantes, tales como el aspartamo,
la sacarina, el mentol, el peppermint y los aromas de fruta son
adyuvantes útiles para comprimidos masticables. Las cápsulas
comprenden de forma típica uno o más de los diluyentes sólidos
descritos anteriormente. La selección de los componentes vehículos
depende de consideraciones secundarias tales como el sabor, el coste
y la estabilidad durante el almacenamiento, que no son críticas
para los fines de la presente invención y pueden ser fácilmente
realizadas por el experto en la técnica.
Las composiciones orales también incluyen
soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los
vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para preparar
estas composiciones son bien conocidas en la técnica. Los
componentes de vehículos típicos para jarabes, elixires, emulsiones
y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol,
polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una
suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, Avicel^{TM}
RC-591, tragacanto y alginato sódico; agentes
humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80 y
conservantes típicos incluyen metilparabeno y benzoato sódico. Las
composiciones líquidas orales también pueden contener uno o más
componentes tales como los edulcorantes, agentes aromatizantes y
colorantes descritos anteriormente.
Estas composiciones también pueden recubrirse
mediante métodos convencionales, de forma típica con recubrimientos
dependientes del pH o del tiempo, de forma que el compuesto de la
invención es liberado en el tracto gastrointestinal cerca de la
aplicación tópica deseada o en veces sucesivas para extender a lo
largo del tiempo la acción deseada. Estas formas farmacéuticas
incluyen de forma típica, aunque no se limitan a, uno o más de los
siguientes compuestos: acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato
de polivinilo, hidroxipropil ftalato de metilcelulosa, etilcelulosa,
recubrimientos Eudragit^{2}, ceras y goma laca.
Las composiciones de la presente invención
también pueden incluir otros principios activos.
Otras composiciones útiles para conseguir una
administración sistémica de los compuestos de la presente invención
incluyen formas farmacéuticas sublinguales, bucales y nasales. Estas
composiciones comprenden de forma típica una o más sustancias de
carga solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y
aglutinantes tales como goma arábiga, celulosa microcristalina,
carboximetilcelulosa y hidroxipropil metilcelulosa. También pueden
incluir los agentes deslizantes, lubricantes, edulcorantes,
colorantes, antioxidantes y aromatizantes descritos
anteriormente.
Las composiciones de la presente invención
también pueden administrarse por vía tópica al sujeto, p. ej.,
mediante aplicación directa o dispersión de la composición sobre la
epidermis o el tejido el epitelial del sujeto, o por vía
transdérmica mediante un "parche". Estas composiciones
incluyen, p. ej., lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos.
Estas composiciones tópicas comprenden preferiblemente una cantidad
segura y eficaz, normalmente de al menos 0,1% y preferiblemente de
1% a 5%, del compuesto de fórmula (I). Los vehículos adecuados para
la administración tópica preferiblemente permanecen sobre la piel en
forma de película continua y no se despegan de allí ni por el
efecto de la transpiración ni de la inmersión en agua. Por lo
general, el vehículo es de naturaleza orgánica y capaz de contener
el compuesto de fórmula (I) en forma dispersada o disuelta. El
vehículo puede incluir emolientes, emulsionantes, espesantes,
disolventes farmacéuticamente aceptables y similares.
Esta invención también proporciona métodos para
tratar una infección microbiana en sujetos humanos o animales
mediante la administración de una cantidad segura y eficaz de un
compuesto de fórmula (I) a dicho sujeto.
Las composiciones de la presente invención
pueden ser administradas de forma tópica o sistémica. La aplicación
sistémica incluye cualquier método para introducir un compuesto de
fórmula (I) en los tejidos corporales, p. ej., administración
transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual,
rectal y oral. Los compuestos de fórmula (I) de la presente
invención se administran preferiblemente por vía oral.
La dosis específica de inhibidor que debe
administrarse, la duración del tratamiento y la elección de la vía
(tópica o sistémica) para el tratamiento constituyen factores
interdependientes. La dosificación y el régimen de tratamiento
también dependerán de estos factores al igual que el compuesto
específico de fórmula (I) utilizado, la indicación del tratamiento,
la capacidad del compuesto de fórmula (I) para alcanzar las
concentraciones inhibitorias mínimas en el sitio de la infección,
las características personales del sujeto (tales como peso), el
cumplimiento con el régimen de tratamiento y la presencia y gravedad
de cualquier efecto adverso del tratamiento.
De forma típica, para un humano adulto (con un
peso de aproximadamente 70 kilogramos), se administra de 5 mg a
3.000 mg, más preferiblemente de 5 mg a 1.000 mg, más
preferiblemente de 10 mg a 100 mg, de compuesto de fórmula (I) al
día mediante administración sistémica. Se sobreentiende que estos
intervalos de dosis se indican únicamente a título de ejemplo y que
la administración diaria puede ajustarse en función de los factores
anteriores.
Un método preferido de administración sistémica
es por vía oral. Se prefieren dosis individuales de 10 mg a 1.000
mg, preferiblemente de 10 mg a 300 mg.
Puede utilizarse la administración tópica para
suministrar el compuesto de fórmula (I) de forma sistémica, o para
tratar un sujeto de forma local. Las cantidades de compuesto de
fórmula (I) para administrar por vía tópica dependen de factores
tales como la sensibilidad de la piel, el tipo y la localización del
tejido que debe ser tratado, la composición y el vehículo (si
existe) que debe administrarse, el compuesto de fórmula (I)
particular que debe administrarse, así como el trastorno particular
que debe tratarse y el alcance deseado de los efectos sistémicos
(no locales).
Para condiciones localizadas se prefiere la
administración tópica. Por ejemplo, para tratar una infección
microbiana de los ojos puede utilizarse una formulación en forma de
gotas oftálmicas o aerosol que se aplica directamente en el ojo
afectado. Para el tratamiento de la córnea también pueden formularse
los compuestos de la invención como geles, gotas o pomadas, o
pueden incorporarse en colágeno o en una pantalla polimérica
hidrófila. Los productos también pueden insertarse como lentes de
contacto o reservorios o como una formulación subconjuntival. Para
el tratamiento de una infección microbiana de la piel, el compuesto
se aplica de forma local y tópica en forma de gel, pasta, ungüento
o pomada. Para el tratamiento de infecciones orales, el compuesto
puede aplicarse de forma local en forma de gel, pasta, colutorio o
implante. De esta forma el modo de tratamiento refleja la
naturaleza de la condición, encontrándose disponibles en la técnica
formulaciones adecuadas para cualquier vía seleccionada.
En lo anteriormente expuesto, lógicamente, los
compuestos de la invención pueden ser administrados solos o como
mezclas y las composiciones pueden incluir también otras sustancias
activas o excipientes según resulte adecuado para la
indicación.
Las siguientes subestructura y tabla muestran la
estructura de compuestos de los ejemplos 1-38
elaborados según los procedimientos descritos a continuación en la
presente memoria. Los grupos R o X utilizados para ilustrar los
ejemplos de compuestos no están necesariamente relacionados con los
respectivos grupos R y X utilizados para describir los diferentes
restos de fórmula (I) de las reivindicaciones.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
1-bencil-3-benciloxi-1H-piridin-2-ona
(Ghosh y col., J. Org. Chem. 1989, 54, 5073) en
metanol anhidro (10 ml) y se añade una cantidad catalítica de
Pd-C (0,1%) a la solución completamente
desgasificada. La mezcla se hidrogena bajo un globo de hidrógeno
hasta que se consume todo el material de partida. Una vez
terminado, la solución se filtra a través de Celite^{TM}. Se
retira el disolvente al vacío y el residuo se lava con éter
para conseguir el producto deseado.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,15
(s, 2H), 6,14 (t, J = 7,2 Hz, 1H); 6,71 (m, 1H), 7,31 (m,
6H), 9,07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
B. Procedimiento general para el acoplamiento
de tres componentes entre piridonas, formaldehído y aminas: se
mezcla el producto intermedio de piridona de la etapa A (1 equiv.),
HCHO o aldehído (2,2 equiv.) entre sí en EtOH acuoso (10 ml) y se
agita durante 30 minutos. Se añade amina (2,2 equiv.), se agita
durante 12 horas y se concentra. El residuo se disuelve en EtOH (10
ml) y se purifica mediante HPLC (agua/acetonitrilo/0,1% de TFA). El
producto se aísla como la sal de TFA salvo que se indique lo
contrario. Los rendimientos son 75-95%.
\vskip1.000000\baselineskip
C. Ejemplos 1-38. Se
preparan ejemplos según el método anterior variando la amina. El
ejemplo 36 es un ejemplo comparativo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,81
(m, 6H), 3,07 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 5,24 (s, 2H),
6,31 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H); ^{19}F NMR (252
MHz, CD_{3}OD) \delta 85,5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) \delta
21,3, 22,7, 51,8, 52,5, 53,1, 106,4, 117,4, 127,7, 128,0, 128,2,
128,9, 137,3, 147,4, 158,0; ES MS(M+1) 299,12; HRMS calculado
para C_{18}H_{22}N_{2}O_{2}, 298,38. Descubierto (M+1)
299,17.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 3,25 (m,
4H), 3,81 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,31 (d, J =
6,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H); ^{19}FNMR (300 MHz, DMSO) \delta
88,5; ^{13}C NMR (300 MHz, DMSO) \delta 51,6, 51,8, 53,4, 63,5,
107,9, 119,1, 127,8, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,5, 158,3; ES
MS(M+1) 301,12; HRMS calculado para
C_{17}H_{20}N_{2}O_{3}, 300,35.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}HNMR(300 MHz, DMSO) \delta 2,92
(m, 4H), 3,38 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,29 (d, J
= 7,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 9,97 (s, 1H); ^{19}F NMR (300 MHz,
DMSO) \delta 88,4; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 24,3,
51,9, 53,4, 53,7, 107,9, 110,9, 127,8, 128,0, 128,2, 128,8, 137,2,
147,6, 157,6; ES MS (M+1) 317,14; HRMS calculado para
C_{17}H_{20}N_{2}O_{2}S, 316,42. Descubierto: (M+1)
317,13.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}HNMR (300 MHz, DMSO) \delta 3,09 (t,
J = 6,3 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,03 (s,
2H), 4,29 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
7,34 (m, 6H), 10,48 (amplio s, 1H); ^{19}FNMR (300 MHz, DMSO)
\delta 87,9; ^{13}CNMR (75 MHz, DMSO) \delta 28,3, 48,3,
50,1, 56,3, 57,0, 107,4, 122,1, 127,8, 128,2, 128,8, 137,4, 146,3,
157,6; ES MS (M+1) 303,08; Anal. calculada para
C_{18}H_{19}N_{2}O_{4}SF, C, 51,92; H, 4,60; N, 6,73; S,
7,70. Descubierto: C, 51,67; H, 4,48; N, 6,69; S, 7,65.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}HNMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,01 (s,
2H), 4,20 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
7,36 (m, 11H), 9,16 (amplio s, 1H); ^{19}FNMR(252 MHz,
DMSO) \delta 88,6; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta; ES
MS(M+1) 321,16; Anal. Calc. para
C_{22}H_{21}F_{3}N_{2}O_{4}, C, 60,83; H, 4,87; N, 6,45.
Descubierto: C, 60,75; H, 4,56; N, 6,34.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 3,26 (m,
2H), 3,37 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 5,17 (s, 2H); 6,34 (d, J =
7,2 Hz, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,86 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,84
(m, 2H), 9,32 (amplio s, 1H); ^{19}FNMR(252 MHz, DMSO)
\delta 88,6; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 31,5, 44,1,
46,3, 51,8, 106,9, 114,8, 127,1, 128,1, 128,8, 137,4, 143,8, 146,1,
155,3, 157,5, 158,4; ES MS (M+1) 336,18; HRMS calculado para
C_{20}H_{21}N_{3}O_{2}, 335,40. Descubierto: 336,16.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,96 (s,
4H), 3,16 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 4,23 (s, 4H), 5,17 (s, 2H), 6,34
(d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); ^{19}F NMR (252 MHz,
DMSO) \delta 88,7; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 22,8,
50,9, 51,8, 53,7, 107,3, 118,0, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 146,7,
157,6; ES MS (M+1) 285,13; Anal. Calc. para
C_{19}H_{21}F_{3}N_{2}O_{4}, C, 57,28; H, 5,31; N, 7,03.
Descubierto: C, 57,10; H, 5,11, N, 7,02.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,43 (m, 2H), 1,72
(m, 4H), 2,96 (m, 2H), 3,41 (m, 3H), 4,09 (s, 2H), 5,16 (s, 2H),
6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 11H); ^{19}F NMR (252
MHz, DMSO) 88,8; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta; ES
MS(M+1) 389,21; HRMS calculado para
C_{25}H_{28}N_{2}O_{2}, 388,50. Descubierto (M+1)
389,22.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 3,11
(amplio s, 4H), 3,81 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,24 (d,
J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 7,46 (m, 5H); ^{19}F NMR
(252 MHz, DMSO) \delta 88,2; 13C (75 MHz, DMSO) \delta; ES
MS(M+1) 390,21; HRMS calculado para
C_{24}H_{27}N_{3}O_{2}, 389,49. Descubierto (M+1)
390,21.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}HNMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,90 (m,
1H), 3,18 (m, 2H), 3,47 (m, 3H), 4,24 (s, 2H), 4,43 (s, 1H), 5,17
(s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); ^{19}F
NMR (252 MHz, DMSO) \delta 89,0; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO)
\delta 51,8, 52,6, 61,3, 68,6, 107,4, 117,9, 128,0, 128,2, 128,9,
137,3, 146,7, 157,6; ES MS(M+1) 301,13; HRMS calculado para
C_{17}H_{20}N_{2}O_{3}, 300,35. Descubierto: (M+1)
301,15.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 2,81 (s,
3H), 3,35 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,01 (m, 2H),
4,21 (m, 2H), 5,17 (s, 2H); 5,27 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 6,34
(d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H); ^{19}F NMR (252 MHz,
DMSO) \delta 88,5; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta; ES
MS(M+1) 331,18; HRMS calculado para
C_{18}H_{22}N_{2}O_{4}, 330,38. Descubierto (M+1)
331,16.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,56 (m,
1H), 1,86 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,80
(m, 2H), 4,09 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz,
1H), 7,34 (m, 6H); 8,91 (amplio s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz,
DMSO) \delta 88,5; ^{13}C NMR(75 MHz, DMSO) \delta; ES
MS(M+1) 315,16; HRMS. Calcd. para
C_{18}H_{22}N_{2}O_{3}, 314,38. Descubierto (M+1)
315,16.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 3,13
(amplio s, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,59 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,02
(s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m,
6H), 8,91 (amplio s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta
88,4; ^{13}C NMR (252 MHz, DMSO) \delta; ES MS(M+1)
289,13; HRMS calculado para C_{16}H_{20}N_{2}O_{3}, 288,34.
Descubierto (M+1) 289,15.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,90 (m,
4H), 3,11 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,93 (s, 4H), 4,19 (s, 2H), 5,16
(s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 10,01
(amplio s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,3;
^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 31,7, 50,7, 51,9, 52,5, 64,5,
101,1, 108,0, 116,5, 127,8, 128,0, 128,3, 128,9, 137,3, 147,5
157,6; ES MS(M+1) 357,19; HRMS calculado para
C_{20}H_{24}N_{4}O_{2}, 356,42. Descubierto (M+1)
357,18.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,61 (m,
4H), 1,80 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34
(d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); ^{19}F NMR (252 MHz,
DMSO) \delta 88,9; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 22,8,
26,4, 51,8, 53,4, 54,4, 107,6, 117,2, 127,9, 128,0, 18,2, 128,9,
137,3, 147,2, 157,6; ES MS(M+1) 313,18; HRMS calculado para
C_{19}H_{24}N_{2}O_{4}, 312,41. Descubierto (M+1)
313,19.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,59 (m,
10H), 3,18 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34
(d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); ^{19}F NMR (252 MHz,
DMSO) \delta 88,9; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta; ES
MS(M+1) 327,2; HRMS calculado para
C_{20}H_{26}N_{2}O_{2}, 326,43. Descubierto (M+1)
327,20.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta
1,43-1,98 (m, 10H), 2,21 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 3,43
(m, 3H), 4,12 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz,
1H), 7,34 (m, 6H), 9,85 (amplio s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO)
\delta 88,7; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 21,6, 22,9,
23,8, 49,6, 50,5, 51,8, 53,0, 59,5, 108,0, 127,8, 128,0, 128,2,
128,9, 137,3, 147,5, 157,6; ES MS(M+1) 382,4; HRMS calculado
para C_{23}H_{31}N_{3}O_{2}, 383,51. Descubierto (M+1)
382,25.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 3,13 (t,
J = 6,3 Hz, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,41 (s, 2H),
5,18 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
7,23-7,41 (m, 10H), 10,15 (amplio s, 1H); ^{19}F
NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,9; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO)
\delta 25,4; 49,3, 51,8, 52,7, 52,9, 107,6, 11,6, 116,8, 126,9,
127,0, 127,9, 128,0, 128,1, 128,2, 128,8, 128,9, 131,7, 137,3,
147,3, 157,6; ES MS(M+1) 347,40; HRMS calculado para
C_{22}H_{22}N_{2}O_{2}, 346,42. Descubierto (M+1)
347,17.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz,.DMSO) \delta 2,01 (m,
3H), 2,45 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,30
(m, 3H), 5,17 (s, 2H), 6,27 (d, 6,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H), ^{19}F
NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,3; 13C NMR (75 MHz, DMSO) \delta;
ES MS(M+1) 343,20; HRMS calculado para
C_{19}H_{22}N_{2}O_{4}, 342,39. Descubierto (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) d 1,27 (s, 6H),
3,49 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2
Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 8,47 (amplio s, 2H), 9,94 (amplio s, 1H);
^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,7; 13C NMR (75 MHz, DMSO)
\delta; ES MS(M+1) 303,19; HRMS calculado para
C_{17}H_{22}N_{2}O_{3}, 302,37. Descubierto (M+1)
303,17.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,07 (s,
2H), 4,32 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
7,34 (m, 6H); 7,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,71 (d, J =
4,5 Hz, 2H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,0; ^{13}C
NMR (75 MHz, DMSO) \delta; ES MS(M+1) 322,17; HRMS
calculado para C_{19}H_{19}N_{3}O_{2}, 321,37. Descubierto
(M+1) 322,15.
\vskip1.000000\baselineskip
1H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,71 (m, 1H),
1,84 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,30 (s,
3H), 3,41 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,39
(m, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m,
6H); 9,60 (amplio s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta
88,3; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta; ES MS(M+1)
329,2; HRMS calculado para C_{19}H_{24}N_{2}O_{3}, 328,41.
Descubierto (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,00 (s,
2H), 4,28 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,27 (d, J = 6,9 Hz, 1H),
6,54 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,34 (m, 6H), 7,80 (m, 1H), 9,27
(amplio s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,3; ^{13}C
NMR (75 MHz, DMSO) \delta; ES MS(M+1) 323,15; HRMS
calculado para C_{18}H_{18}N_{2}O_{3}, 310,35. Descubierto
(M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 2,10 (s,
3H), 2,74 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 8,1 Hz,
2H), 4,05 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
7,34 (m, 6H), 19F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 89,0; ES
MS(M+1) 305,14, HRMS calculado para
C_{16}H_{20}N_{2}O_{2}S, 304,41. Descubierto (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 2,12 (m,
4H), 3,39 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 5,10
(m, 2H), 6,15 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,33 (m, 6H), 7,44 (m,
1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 4,8 Hz,
1H), 8,74 (s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,0; ES
MS(M+1) 362,22; HRMS calculado para
C_{22}H_{23}N_{3}O_{2}, 361,44. Descubierto (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 Mhz, DMSO) \delta 3,70 (s,
3H), 3,98 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,28 (d, J =
7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 7,34 (m, 6H); 9,07
(amplio s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 89,0; ES
MS(M+1) 351,10; HRMS calculado para
C_{21}H_{22}N_{2}O_{3}, 350,41. Descubierto (M+1)
351,17.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,59 (d,
J = 7,2 Hz, 3H), 3,71-3,93 (m, 2H), 4,45 (m,
1H), 5,15 (s, 2H), 6,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 11H);
^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,9; ^{13}C NMR (75 MHz,
DMSO) \delta 19,6, 42,5, 51,7, 58,0, 106,8, 119,3, 128,0, 128,1,
128,2, 128,9, 129,3, 129,4, 137,3, 145,9, 158,3; ES MS(M+1)
335,13; HRMS calculado para C_{21}H_{22}N_{2}O_{2}, 334,41.
Descubierto (M+1) 335,17.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 3,18 (m,
2H), 3,48 (m, 4H), 4,19 (s, 2H), 4,46 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,62
(d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,48 (m, 1H), 7,68 (m,
1H), 11,5 (amplio s, 1H); ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta
42,1, 50,3, 51,9, 52,5, 108,2, 116,2; 118,0, 128,0, 128,2, 128,9,
129,8, 137,3, 147,4, 157,6, 158,8; ES MS(M+1) 476,09. HRMS
calculado para C_{21}H_{22}ClN_{5}N_{3}O_{2}, 411,88.
Descubierto (M+1) 412,76.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 2,19 (m,
2H), 2,97 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 2H);
5,17 (s, 2H), 6,30 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,36 (m, 6H), 7,26
(s, 1H), 7,76 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,11 (s, 1H); ^{19}F NMR
(252 MHz, DMSO) \delta 88,5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 26,5,
44,0, 46,0, 51,8, 106,8, 118,7, 120,5, 122,2, 127,9, 128,2, 128,9,
135,8, 137,4, 146,0, 158,2; ES MS(M+1) 339,05; HRMS calculado
para C_{19}H_{22}N_{4}O_{2}, 338,44. Descubierto (M+1)
339,18.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,55 (m,
10H), 2,03 (m, 2H), 3,18 (s, 1H), 3,99 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,32
(d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H), 8,65 (amplio s, 2H), 9,98
(amplio s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) d 88,6; ^{13}C NMR
(75 MHz, DMSO) \delta 23,0, 27,2, 30,4, 41,6, 51,7, 58,9, 107,0,
111,7, 127,9, 128,0, 128,2, 128,8, 137,4, 146,0, 157,5; ES
MS(M+1) 327,13; HRMS calculado para
C_{20}H_{26}N_{2}O_{2}, 326,43. Descubierto (M+1)
327,20.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 0,93 (d,
J = 6,9 Hz, 3H), 1,38 (m, 4H),1,74 (m, 4H), 2,05 (m, 1H),
3,10 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,31 (m, 1H), 7,34 (m,
6H), 8,05 (amplio s, 2H), 9,98 (amplio s, 1H); ^{19}F NMR (252
MHz, DMSO) \delta 88,9; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta; ES
MS(M+1) 327,14; HRMS calculado para
C_{20}H_{26}N_{2}O_{2}, 326,43; descubierto (M+1)
372,20.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,77 (m,
2H), 2,31 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,30 (m, 3H), 3,46 (m, 2H), 4,03
(s, 2H), 0,29 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,30 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 7,34 (m, 6H), 7,49 (s, 5H), 9,12 (amplio s, 1H), 10,05 (amplio
s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,8; ^{13}C NMR (75
MHz, DMSO) \delta 27,1, 43,4, 51,8, 52,1, 54,2, 54,7, 57,6,
106,9, 118,5, 128,0, 128,1, 128,8, 129,3, 129,8, 130,7, 131,3,
137,3, 146,2, 157,4; ES MS(M+1) 404,56; HRMS calculado para
C_{25}H_{28}N_{3}O_{2}, 403,52. Descubierto (M+1)
404,23.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,25 (m,
1H), 1,59 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 3,18
(m, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,33 (d, J
= 7,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 8,31 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 9,07
(amplio s, 2H), 9,90 (amplio s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO)
\delta 88,4; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 27,0, 27,2,
28,4, 43,4, 51,7, 59,3, 107,1, 118,9, 127,8, 127,9, 128,1, 128,9,
137,4, 146,0, 157,5, 166,3; ES MS(M+1) 342,01; HRMS
calculado para C_{19}H_{23}N_{3}O_{3}, 341,40. Descubierto
(M+1) 342,18.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 2,22 (m,
2H), 2,42 (m, 1H), 3,39 (m, 3H), 3,68 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 4,39
(s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
7,30-7,52 (m, 11H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO)
\delta 88,5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 27,1, 43,4, 51,8,
52,1, 54,2, 54,7, 57,5, 106,9, 118,5, 128,0, 128,8, 129,3, 129,8,
130,7, 131,3, 137,3, 146,2, 157,5; ES MS(M+1) 390,14; HRMS
calculado para C_{24}H_{27}N_{3}O_{2}, 389,49. Descubierto
(M+1) 390,21.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,89 (m,
2H), 1,99 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,17
(m, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,90 (m,
3H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,2 Hz,
1H), 9,98 (amplio s, 1H), 10,72 (amplio s, 1H); ^{13}C NMR (75
MHz, DMSO) \delta 23,0; 50,3, 51,7; 53,2; 55,4, 107,6, 113,2,
114,2, 118,2, 120,3, 127,8, 130,0, 18,8, 146,4, 157,6, 159,6; ES
MS(M+1) 315,82; HRMS calculado para
C_{18}H_{22}N_{2}O_{3}, 314,38. Descubierto (M+1)
315,17.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
36
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,81 (m,
4H), 3,05 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 4,23 (s, 2H), 5,48 (s, 2H),
6,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 6,6 Hz, 1H),
7,83 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,89 (d, J = 6,0 Hz, 2H),
9,53 (amplio s, 2H), 11,5 (amplio s, 1H), ^{13}C NMR (75 MHz,
DMSO) \delta 22,7, 24,1, 44,5, 48,8, 50,1, 53,0, 108,2, 119,1,
125,3, 127,7, 42,1, 146,5, 156,7, 158,3; ES MS(M+1) 286,99;
HRMS calculado para C_{16}H_{19}N_{3}O_{2}, 285,34.
Descubierto (M+1) 286,15.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 2,95 (m,
2H), 3,30 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 5,18
(s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,01 (m,
2H), 7,34 (m, 6H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,5; 13C
NMR (75 MHz, DMSO) \delta 47,2, 51,8, 53,0, 55,3, 108,1, 112,2,
114,8, 116,2, 118,6, 121,2, 123,8, 127,8, 128,0, 128,9, 137,3,
139,6, 147,5, 152,2, 157,6; ES MS(M+1) 405,82; HRMS calculado
para C_{24}H_{27}N_{3}O_{3}, 405,49. Descubierto (M+1)
406,21.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,58 (d, J
= 6,9 Hz, 3H), 3,74 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 6,23 (d,
J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO)
\delta 89,4; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 19,6, 42,6,
51,7, 58,0, 106,9, 18,7, 128,0, 128,1, 128,8, 129,3, 129,4, 137,2,
137,4, 145,9, 157,5; ES MS(M+1) 335,13; Anal. Calc. para
C_{21}H_{22}N_{2}O_{2}, 334,41. Descubierto (M+1)
335,31.
Salvo que se indique lo contrario, todas las
cantidades, incluidos números, porcentajes, partes y proporciones,
se entiende que están modificadas por la palabra
"aproximadamente" y no está previsto que las cantidades
indiquen dígitos significativos.
Salvo que se indique lo contrario, los artículos
"un", "una" y "el", "la" significan "uno o
más".
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en
donde:
- a)
- cada R^{1} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
- b)
- cada R^{2} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
- c)
- R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilheteroalquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquilcicloalquilo y alquilheterocicloalquilo; o R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar restos heteroarilo o heterocicloalquilo, de forma opcional sustituidos con al menos hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociloalquilo y combinaciones de los mismos;
- d)
- R^{5} y R^{6} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
- e)
- o isómeros, diastereoisómeros y enantiómeros ópticos de la fórmula anterior, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que cada R^{2} es hidrógeno.
3. La composición de la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en la que R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
4. La composición de la reivindicación 1,
seleccionada de:
1-bencil-3-hidroxi-4-piperidin-1-ilmetil-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-morfolin-1-ilmetil-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-tiamorfolin-1-ilmetil-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-tiazolidin-1-ilmetil-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-4-(bencilaminometil)-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-[(2-piridin-2-iletilamino)metil]-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-pirrolidin-1-ilmetil-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-4-(4-bencilpiperdin-1-ilmetil)-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-4-(4-bencilpiperacin-1-ilmetil)-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-(3-hidroxipirrolidin-1-ilmetil)-1H-piridin-2-ona-1-bencil-4-[([1,3]dioxolan-2-ilmetilmetila-
mino)metil]-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona;
mino)metil]-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-{[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]metil}-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-[(2-metoxietilamino)metil]-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-ilmetil)-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona-4-acepan-1-ilmetil-1-bencil-3-
hidroxi-1H-piridin-2-ona;
hidroxi-1H-piridin-2-ona;
4-azocan-1-ilmetil-1-bencil-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona-1-bencil-4-{1,4']-bipiperidinil-1'-ilmetil-3-hidroxi-1H-
piridin-2-ona;
piridin-2-ona;
1-bencil-4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletilamino)metil]-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-(2-metoximetilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-4-{[(furan-2-ilmetil)amino]metil}-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-[(2-metilsulfaniletilamino)metil]-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-(2-piridin-2-ilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-[(4-metoxibencilamino)metil]-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-[(1-feniletilamino)metil]-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-4-[4-(6-cloropiridacin-3-il)piperacin-1-ilmetil]-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-[(3-imidazol-1-ilpropilamino)metil]-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-4-cicloheptilaminometil-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-[(4-metilciclohexilamino)metil]-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-4-[(1-bencilpiperidin-4-ilamino)metil]-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona-3-[(1-bencil-3-hidroxi-2-oxo-1,2-
dihidropiridin-4-ilmetilamino]acepan-2-ona;
dihidropiridin-4-ilmetilamino]acepan-2-ona;
1-bencil-4-[(1-bencilpirrolidin-3-ilamino)metil]-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona;
3-hidroxi-1-(3-metoxibencil)-4-pirrolidin-1-ilmetil-1H-piridin-2-ona;
3-hidroxi-1-piridin-4-ilmetil-4-pirrolidin-1-ilmetil-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-ilmetil]-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-(bencilaminometil)-4-hidroxi-1H-piridin-2-ona;
y
1-bencil-3-hidroxi-4-[(1-feniletil-R-amino)metil]-1H-piridin-2-ona-5;
5. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para fabricar una composición farmacéutica para
tratar una infección bacteriana en un paciente que lo necesite.
6. Una composición farmacéutica que
comprende:
- a.
- una cantidad segura y eficaz de un compuesto según la reivindicación 1
- b.
- un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Un método para elaborar un compuesto de
fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
- a)
- cada R^{1} se selecciona de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
- b)
- cada R^{2} se selecciona de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
que comprende las etapas de:
- (a)
- suministrar un compuesto de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde cada R^{2} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
- (b)
- proteger dicho compuesto de fórmula II con un agente alquilante en presencia de una base para formar un compuesto de fórmula III:
en
donde:
- a)
- R^{1} y R^{1'} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; y
- b)
- cada R^{2} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; y
- c)
- desproteger de forma selectiva el compuesto de fórmula III con un agente hidrogenante para producir un compuesto de fórmula (IV).
8. El método de la reivindicación 7, que además
comprende formilar con un agente formilante y aminar con un agente
aminante el compuesto de fórmula (IV) para producir un compuesto de
fórmula (I):
en
donde:
- a)
- cada R^{1} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
- b)
- cada R^{2} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
- c)
- R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilheteroalquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquilcicloalquilo y alquilheterocicloalquilo; o R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar heteroarilo o restos heterocicloalquilo, de forma opcional sustituidos con al menos hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociloalquilo y combinaciones de los mismos;
- d)
- R^{5} y R^{6} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo.
9. El método de la reivindicación 8, en el que
todos y cada uno de los R^{2}, R^{5} y R^{6} del compuesto de
fórmula (I) son hidrógeno.
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