ES2291688T3 - Derivados de oxazol y su empleo como sensibilizadores a la insulina. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula (Ver fórmula) en la cual Compuestos de la fórmula (Ver fórmula) en la cual R 1 es arilo R 2 es hidrógeno, alquilo C1-C8 o cicR 1 es arilo R 2 es hidrógeno, alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C8; R 3 es hidrógeno, alquilo C1-C8, loalquilo C3-C8; R 3 es hidrógeno, alquilo C1-C8, aril-alquilo C1-C8, arilo, alquilcarbonilo C1-C8, aril-alquilo C1-C8, arilo, alquilcarbonilo C1-C8, arilcarbonilo, alquil-C1-C8 S(O)2-o aril-S(O)2-; Rarilcarbonilo, alquil-C1-C8 S(O)2-o aril-S(O)2-; R 4 es aril-alquilo C1-C8; R 5 , R 6 , R 7 y R 8 se 4 es aril-alquilo C1-C8; R 5 , R 6 , R 7 y R 8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alqu seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C8; n es 1, 2, 3, 4 ó ilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C8; n es 1, 2, 3, 4 ó 5. y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables 5. y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde el término ¿arilo¿ signifide los mismos, en donde el término ¿arilo¿ significa un grupo de fenilo o naftilo que comporta, opcica un grupo de fenilo o naftilo que comporta, opcionalmente, uno o más sustituyentes cada uno elegidonalmente, uno o más sustituyentes cada uno elegido independientemente entre halógeno, trifluorometio independientemente entre halógeno, trifluorometilo, amino, alquilo C1-C8, alcoxilo C1-C8, alquilcalo, amino, alquilo C1-C8, alcoxilo C1-C8, alquilcarbonilo C1-C8, ciano, carbamoilo, alcoxicarbamoilorbonilo C1-C8, ciano, carbamoilo, alcoxicarbamoilo C1-C8, metilendioxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C8, metilendioxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C8, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C8 C1-C8, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C8, di-alquilamino-carbonilo C1-C8, hidroxilo, nitro, di-alquilamino-carbonilo C1-C8, hidroxilo, nitro. .
Description
Derivados de oxazol y su empleo como
sensibilizadores a la insulina.
La presente invención se refiere a derivados de
oxazol novedosos útiles como sensibilizadores a la insulina,
particularmente a activadores de PPAR.
La invención se refiere especialmente a
compuestos de la fórmula I
y sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en la
cual
- R^{1}
- es arilo
- R^{2}
- es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, alquil-carbonilo, arilcarbonilo, alquil-S(O)_{2}- o aril-S(O)_{2}-;
- R^{4}
- es aralquilo;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo o
cicloalquilo;
y
- n
- es 1, 2, 3, 4 ó 5.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y
ésteres farmacéuticamente aceptables son novedosos y tienen
propiedades farmacológicas valiosas. Los mismos son sensibilizadores
a la insulina, particularmente activadores de PPAR.
Los receptores activados de proliferador de
peroxisoma (PPAR's) son miembros de la superfamilia de los
receptores hormonales nucleares, que son factores de transcripción
activados por ligando que regulan la expresión de genes. Varios
subtipos de los mismos han sido identificados y clonados. Estos
incluyen PPAR\alpha, PPAR\beta (también conocidos como
PPAR\delta), y PPAR\gamma. Existen al menos dos formas isoformas
principales de PPAR\gamma. Mientras que el PPAR\gamma1 es
expresado de modo ubicuo en la mayoría de los tejidos, la isoforma
más larga PPAR\gamma2 se encuentra casi exclusivamente en
adipositos. En contraste, PPAR\alpha es expresado
predominantemente en el hígado, riñón y corazón. Los PPAR's modulan
una variedad de respuestas corporales incluyendo homeostasis de
lípidos y glucosa, diferenciación celular, respuestas inflamatorias
y episodios cardiovasculares.
La diabetes es una enfermedad en la cual está
afectada la capacidad del paciente para controlar los niveles de
glucosa en sangre, debido a que él ha perdido parcialmente la
aptitud de responder apropiadamente a la acción de la insulina. En
la diabetes tipo II (T2D), a la que se hace referencia a menudo como
diabetes mellitus no insulino dependiente (NIDDM), que es padecida
por el 80-90 de todos los pacientes diabéticos en
países desarrollados, las islas de Langerhans en el páncreas aún
producen insulina. Sin embargo, los órganos a los que está
dirigida, principalmente músculo, hígado y tejido adiposo, exhiben
una profunda resistencia a la estimulación de insulina, y el cuerpo
compensa esto produciendo niveles incompatiblemente elevados desde
el punto de vista fisiológico de insulina. En una etapa posterior
de la enfermedad, sin embargo, la secreción de insulina decrece
debido al agotamiento del páncreas. Además de eso la T2D es un
síndrome de enfermedad metabólica cardiovascular. Entre los morbos
concomitantes asociados con la T2D se encuentran, por ejemplo, la
resistencia a la insulina, la dislipidemia, la hipertensión, la
disfunción endotelial y la aterosclerosis inflamatoria.
El tratamiento de primera línea habitual en el
caso de la diabetes implica generalmente dieta baja en grasas y
glucosa y ejercicio. Sin embargo, el acatamiento puede ser moderado
y a medida que la enfermedad progresa se hace necesario el
tratamiento con fármacos hipoglucemiantes, por ejemplo,
sulfonilureas o metformin. Una nueva clase promisoria de fármacos
se ha introducido recientemente que resensibilizan al paciente
respecto de su propia insulina (sensibilizadores a la insulina),
volviendo a llevar con ello los niveles de glucosa y triglicéridos
en sangre a valores normales, eliminando de este modo, o al menos
reduciendo, el requerimiento de insulina exógena. La pioglitazona
(Actos®) y la rosiglitazona (Avandia®) pertenecen a la clase de las
tiazolidindionas (TZD) agonistas de PPAR\gamma y fueron los
primeros representantes que fueron aprobados para NIDDM en diversos
países. Estos compuestos, sin embargo, adolecen de efectos
colaterales que incluyen toxicidad hepática rara pero severa (como
se ha visto con la troglitazona), e incrementan el peso corporal en
humanos. Por consiguiente, son requeridos con urgencia nuevos
fármacos mejores y más eficaces para el tratamiento de NIDDM.
Estudios recientes proporcionan evidencia que un coagonismo sobre
PPAR\alpha y PPAR\gamma daría como resultado compuestos con
potencial terapéutico intensificado, es decir, con un efecto de
perfil de lípidos mejorado además de la normalización de los
niveles de glucosa e insulina (Keller y Wahli:
Trends Endocrin. Metab., 1993, 4:291-296; Macdonald y Lane: Current Biology, vol. 5, páginas 618-621 (1995)).
Trends Endocrin. Metab., 1993, 4:291-296; Macdonald y Lane: Current Biology, vol. 5, páginas 618-621 (1995)).
La WO 01/00603 describe derivados de tiazol y
oxazol útiles como activadores del PPAR delta.
Los compuestos novedosos de la presente
invención exceden a los compuestos conocidos en la especialidad, en
la medida en que ellos se unen a y activan tanto el PPAR\alpha
como el PPAR\gamma, simultáneamente y de forma muy eficiente. Por
consiguiente, estos compuestos combinan el efecto
anti-glucémico de la activación del PPAR\gamma con
el efecto anti-dislipidémico de la activación del
PPAR\alpha. Consecuentemente la glucosa e insulina en plasma son
reducidas (= sensibilización a la insulina), los triglicéridos
disminuidos, siendo incrementado el colesterol HDL (= perfil de
lípidos mejorado). Además, tales compuestos pueden también reducir
el colesterol LDL, disminuir la presión sanguínea y contrarrestar
la aterosclerosis inflamatoria. Debido a que múltiples facetas del
síndrome de enfermedad de T2D son dirigidas por coagonistas de
PPAR\alpha y \gamma, se espera que los mismos tengan un
potencial terapéutico incrementado en comparación con los
compuestos ya conocidos en la especialidad.
En concordancia, los compuestos de la fórmula I
pueden ser empleados en la profilaxis y/o tratamiento de diabetes,
particularmente de diabetes mellitus no insulino dependiente,
presión sanguínea elevada, niveles aumentados de lípidos y de
colesterol, trastornos ateroscleróticos o síndrome metabólico.
Objetivos de la presente invención son los
compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables anteriormente mencionados en sí mismos y su empleo como
sustancias terapéuticamente activas, un procedimiento para la
preparación de dichos compuestos, intermediarios, composiciones
farmacéuticas, medicamentos que comprenden dichos compuestos, sus
sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, el uso de dichos
compuestos, ésteres y sales para la profilaxis y/o terapia de
enfermedades, especialmente en el tratamiento y/o profilaxis de
diabetes, diabetes mellitus no insulino dependiente, presión
sanguínea elevada niveles aumentados de lípidos y de colesterol,
trastornos ateroscleróticos o síndrome metabólico y en especial para
la profilaxis y/o terapia de diabetes mellitus no insulino
dependiente, y el uso de dichos compuestos, sales y ésteres para la
producción de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades, especialmente en el tratamiento y/o profilaxis de
diabetes, diabetes mellitus no insulino dependiente, presión
sanguínea elevada, niveles aumentados de lípidos y de colesterol,
trastornos ateroscleróticos o síndrome metabólico.
En la presente descripción el término
"alquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de
cadena recta o de cadena ramificada con de 1 a 8 átomos de carbono,
preferentemente un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con
de 1 a 6 átomos de carbono y de modo particularmente preferido un
grupo alquilo de cadena recta o ramificada con de 1 a 4 átomos de
carbono. Ejemplos de grupos alquilo C_{1}-C_{8}
de cadena recta o ramificada son metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, los pentilos
isoméricos, los hexilos isoméricos, los heptilos isoméricos y los
octilos isoméricos, preferentemente metilo y etilo y del modo más
preferido metilo.
El término "cicloalquilo", sólo o en
combinación, significa un anillo de cicloalquilo con de 3 a 8 átomos
de carbono y preferentemente un anillo de cicloalquilo con de 3 a 6
átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo
C_{3}-C_{8} son ciclopropilo,
metil-ciclopropilo,
dimetil-diclopropilo, ciclobutilo,
metil-ciclobutilo, ciclo-pentilo,
metil-ciclo-pentilo, ciclohexilo,
metil-ciclohexilo,
dimetil-ciclo-hexilo, cicloheptilo y
ciclooctilo, preferentemente ciclo-propilo.
El término "alcoxilo", solo o en
combinación, significa un grupo de la fórmula
alquil-O- en la cual el término "alquilo"
tiene la significación anteriormente expuesta, tal como metoxilo,
etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo,
n-butoxilo, iso-butoxilo,
sec.-butoxilo y terc.-butoxilo, 2-hidroxietoxilo,
2-metoxietoxilo, preferentemente metoxilo y etoxilo
y del modo más preferido metoxilo.
El término "ariloxilo", sólo o en
combinación, significa un grupo de la fórmula
aril-O- en la cual el término "arilo" tiene la
significación que se brinda más adelante, tal como feniloxilo.
El término "arilo", sólo o en combinación,
significa un grupo fenilo o naftilo, preferentemente un grupo fenilo
que lleva opcionalmente uno o más sustituyentes cada uno
seleccionado de modo independiente de halógeno, trifluorometilo,
amino, alquilo, alcoxilo, alquilcarbonilo, ciano, carbamoilo,
alcoxicarbamoilo, metilen-dioxilo, carboxilo,
alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
alquilamino-carbonilo, dialquilaminocarbonilo,
hidroxilo, nitro y similares, tales como fenilo, clorofenilo,
trifluoro-metilfenilo, clorofluorofenilo,
aminofenilo, metilcarbonil-fenilo, metoxifenilo,
metilendioxifenilo, 1-naftilo y
2-naftilo. Preferido es el fenilo,
3-clorofenilo,
3-trifluorometilfenilo,
3-aminofenilo,
4-metilcarbonilfenilo,
4-metoxifenilo y particularmente fenilo.
El término "aralquilo", solo o en
combinación, significa un grupo alquilo o cicloalquilo tal como se
ha definido previamente en el cual uno o más, preferentemente un,
átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo arilo como se
ha definido previamente. Preferidos son bencilo, bencilo sustituido
con hidroxilo, alcoxilo o halógeno, preferentemente flúor.
Particularmente preferido es bencilo.
El término "amino", solo o en combinación,
significa un grupo amino primario, secundario o terciario, unido a
través del átomo de nitrógeno, llevando el grupo amino secundario un
sustituyente de alquilo o cicloalquilo y llevando el grupo amino
terciario dos sustituyentes de alquilo o cicloalquilo similares o
diferentes o formando los dos sustituyentes de nitrógeno
conjuntamente un anillo, tal como, por ejemplo, -NH_{2},
metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino,
metil-etilamino,
pirrolidin-1-ilo o piperidino, etc.,
preferentemente amino, dimetilamino y dietilamino y particularmente
amino primario.
El término "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo o yodo y preferentemente flúor, cloro o bromo.
El término "carbonilo", solo o en
combinación, significa el grupo -C(O)-.
El término "ciano", solo o en combinación,
significa el grupo -CN-.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" hace referencia a aquellas sales que retienen la
efectividad biológica y propiedades de las bases libres o de los
ácidos libres, que no son indeseables biológicamente o por alguna
otra razón. Las sales se forman con ácidos inorgánicos tales como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico y similares, preferentemente ácido
clorhídrico y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido
maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido
mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-tolueno-sulfónico, ácido
salicílico, N-acetilcisteina y similares. Además
estas sales pueden ser preparadas a partir de la adición de una base
inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas
de una base inorgánica incluyen, pero sin limitarse a las sales de
sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las
sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero sin limitarse a,
sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas
sustituidas incluyendo aminas sustituidas de existencia natural,
aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como
isopropilamina, trimetilamina, dietil-amina,
trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina,
N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliamina y
similares. El compuesto de la fórmula I puede también estar
presente en la forma de zwitteriones. Sales farmacéuticamente
aceptables de compuestos de la fórmula I particularmente preferidas
son las sales de clorhidrato.
Los compuestos de la fórmula I pueden también
estar solvatados, es decir, hidratados. La solvatación puede
realizarse en el curso del proceso de fabricación o puede tener
lugar, por ejemplo, como una consecuencia de propiedades
higroscópicas de un compuesto de la fórmula I inicialmente anhidro
(hidratación). El término sales farmacéuticamente aceptables
incluyen también solvatos fisiológicamente aceptables.
"Esteres farmacéuticamente aceptables"
significa que los compuestos de la fórmula general (I) pueden ser
derivatizados en los grupos funcionales para proporcionar derivados
que sean capaces de volver a convertirse en los compuestos de
origen in vivo. Ejemplos de tales compuestos incluyen
derivados estéricos fisiológicamente aceptables y metabólicamente
lábiles, tales como ésteres de metoximetilo, ésteres de
metiltiometilo y ésteres de pivaloiloximetilo. Adicionalmente,
cualesquiera equivalentes fisiológicamente aceptables de los
compuestos de la formula general I, similares a los ésteres
metabólicamente lábiles, que sean capaces de producir los compuestos
de origen de la fórmula (I) in vivo, se encuentran
comprendidos dentro de los alcances de esta invención.
El término "inhibidor de lipasa" hace
referencia a compuestos que son capaces de inhibir la acción de
lipasas, por ejemplo, lipasas gástricas o pancreáticas. Por ejemplo
el orlistat y el lipstatin, como se describen en la patente
estadounidense nº 4.598.089, son potentes inhibidores de lipasas. El
lipstatin es un producto natural de origen microbiano, y el
orlistat es el resultado de una hidrogenación del lipstatin. Otros
inhibidores de lipasas incluyen una clase de compuestos a los que
se hace referencia comúnmente como panclicinas. Las panclicinas son
análogos del orlistat (Mutoh y otro(s), 1994). El término
"inhibidor de lipasa" se refiere también a inhibidores de
lipasa unidos a polímero descritos por ejemplo en la solicitud de
patente internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.).
Estos polímeros se caracterizan porque han sido sustituidos con uno
o más grupos que inhiben lipasas. El término "inhibidor de
lipasa" comprende también sales farmacéuticamente aceptables de
estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa" se refiere
preferentemente al orlistat.
El orlistat es un compuesto conocido útil para
el control o prevención de obesidad e hiperlipidemia. Ver la
patente estadounidense nº 4.598.089, concedida el 1º de julio de
1986, que también da a conocer procesos para la preparación del
orlistat y la patente estadounidense nº 6.004.996 que da a conocer
composiciones farmacéuticas apropiadas. Otras composiciones
farmacéuticas adecuadas se describen por ejemplo en las solicitudes
de patente internacional WO 00/09122 y WO 00/09123. Procesos
adicionales para la preparación del orlistat se dan a conocer en
las publicaciones de patente europea nº 185.359; 189.577; 443.449 y
524.495.
El orlistat es administrado preferentemente de
forma oral desde 60 a 720 mg por día en dosis divididas en dos a
tres veces por día. Preferido es en este caso de 180 a 360 mg,
siendo administrado del modo más preferido 360 mg por día de un
inhibidor de lipasa a un sujeto, preferentemente en dosis divididas
dos o, en especial, tres veces por día. El sujeto es
preferentemente un humano obeso o con sobrepeso, es decir, un humano
con un índice de masa corporal de 25 o mayor. Generalmente, se
prefiere que el inhibidor de lipasa sea administrado dentro de
aproximadamente una o dos horas de la ingestión de un alimento que
contenga grasa. Normalmente, para la administración de un inhibidor
de lipasa como se ha definido anteriormente se prefiere que el
tratamiento sea proporcionado a un humano que tenga una importante
historia familiar de obesidad y haya obtenido un índice de masa
corporal de 25 o mayor.
El orlistat puede ser administrado a humanos en
composiciones orales convencionales, tales como comprimidos,
comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina blandas o duras,
emulsiones o suspensiones.
Ejemplos de vehículos que se pueden utilizar
para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de
gelatina duras, son lactosa, otros azúcares y alcoholes de azúcar
como sorbitol, manitol, maltodextrina u otros rellenos; agentes
tensioactivos tales como lauril sulfato de sodio, Brij 96 o Tween
80, desintegrantes como glicolato de almidón sódico, almidón de
maíz o derivados del mismo; polímeros como povidona, crospovidona;
talco, ácido esteárico o sus sales y similares. Vehículos adecuados
para cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites
vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y
líquidos y similares. Además, las preparaciones farmacéuticas
pueden contener agentes preservadores, solubilizadores, agentes
estabilizadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes,
agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de
recubrimiento y antioxidantes. Estas pueden contener también incluso
otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones
pueden ser presentadas convenientemente en forma de dosificación
unitaria y pueden ser preparadas por cualesquiera métodos conocidos
en la especialidad farmacéutica. Preferentemente, el orlistat es
administrado de acuerdo con la formulación mostrada en los Ejemplos
y en la patente estadounidense nº 6.004.996, respectivamente.
Los compuestos de la fórmula I pueden contener
diversos centros de asimetría y pueden estar presentes en la forma
de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales
como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros,
mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o
mezclas de racematos diastereoisoméricos.
Son preferidos los compuestos de la fórmula I y
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular
los compuestos de la fórmula I.
Son además preferidos los compuestos de la
fórmula I, en la cual R^{1} es fenilo.
Una realización preferida de la presente
invención son compuestos de la fórmula I, en la cual R^{2} es
alquilo, preferentemente metilo.
También son preferidos compuestos de la fórmula
I, en la cual R^{3} es alquilo, aralquilo, arilo, alquilcarbonilo,
arilcarbonilo, alquil-S(O)_{2}- o
aril-S(O)_{2}-. Preferidos son
además aquellos compuestos, en los cuales R^{3} es metilo,
propilo, bencilo, metilcarbonilo, fenilcarbonilo,
metil-S(O)_{2}-,
fenil-S(O)_{2}-, fenilo o fenilo
sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos sustituyentes
independientemente seleccionados de alquilo, halógeno,
trifluorometilo y alcoxilo.
Otro aspecto preferido de la presente invención
son compuestos de la fórmula I, en la cual R^{3} es alquilo o
fenilo, estando el fenilo opcionalmente mono o disustituido con
halógeno. Particularmente preferidos son aquellos compuestos de la
fórmula I, en los cuales R^{3} es propilo, fenilo, fluorofenilo o
difluorofenilo.
Otros compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos en la cual R^{4} es arilmetilo. Particularmente
preferidos son los compuestos de la fórmula I, en la cual R^{4}
es bencilo sustituido con carboxilo y opcionalmente sustituido
adicionalmente con flúor, cloro, trifluorometilo y alcoxilo.
También preferidos son compuestos de cuerdo con
la fórmula I, en la cual R^{5} es hidrógeno.
Además preferidos son compuestos de acuerdo con
la fórmula I, en la cual R^{6} es hidrógeno.
Otro aspecto preferido de la presente invención
son compuestos de la fórmula I, en la cual R^{7} es hidrógeno.
También preferidos son compuestos de acuerdo con
la fórmula I, en la cual R^{8} es hidrógeno.
Compuestos particularmente preferidos de acuerdo
con la fórmula I son aquellos en la cual R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} son hidrógeno.
Otra realización preferida de la presente
invención son los compuestos de la fórmula I, en la cual n es 1, 2 ó
3. Compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son
aquellos en donde n es 2.
Ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula
(I) son:
1. ácido
2-[(acetil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico;
2. ácido
2-[(benzoil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico;
3. ácido
2-[(metanosulfonil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico;
4. ácido
2-[(bencenosulfonil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico;
5. ácido
2-[(metil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico;
6. ácido
2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil-amino)-metil]-benzoico;
7. ácido
2-[(bencil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico;
8. ácido
2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-o-tolil-amino)-metil]-benzoico;
9. ácido
2-[((3-fluoro-fenil)-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico;
10. ácido
2-[(-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-m-tolil-amino)-metil]-benzoico;
11. ácido
2-{[{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-metil}-benzoico;
12. ácido
2-[((4-fluoro-fenil)-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico;
13. ácido
2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-p-tolil-amino)-metil]-benzoico;
14. ácido
2-[((4-metoxi-fenil)-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico;
15. ácido
2-[((3,4-dimetil-fenil)-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico;
16. ácido
2-[((3,4-difluoro-fenil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico;
17. ácido
2-[((4-fluoro-3-metil-fenil)-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico;
18. ácido
3-fluoro-2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico;
19. ácido
3-cloro-2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico;
20. ácido
2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-3-trifluorometil-benzoico;
21. ácido
3-metoxi-2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico;
22. ácido
4-cloro-2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico;
23. ácido
4-metoxi-2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico;
24. ácido
5-fluoro-2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico;
25. ácido
2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico;
y
26. ácido
2-metoxi-6-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de compuestos particularmente
preferidos de la fórmula (I) son
ácido
2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico
ácido
2-[(-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil-amino)-metil]-benzoico;
ácido
2-[((3-fluoro-fenil)-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico;
ácido
2-[((3,4-difluoro-fenil)-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico;
ácido
3-fluoro-2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico;
y
ácido
5-fluoro-2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico.
Procedimientos para la preparación de compuestos
de la fórmula I son una finalidad de la presente invención.
Los sustituyentes e índices utilizados en la
siguiente descripción de los procesos tienen la significación
expuesta anteriormente a menos que se indique lo contrario.
Compuestos de la fórmula general I, en la que
R^{1}, R^{2}, R^{4} a R^{8} y n son como se ha definido
previamente y en la cual R^{3} es hidrógeno, alquilo, aralquilo,
arilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
alquil-S(O)_{2}- o aril
-S(O)_{2}- pueden prepararse de acuerdo con los
esquemas I y II:
\newpage
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
El éter de oxazol (3) puede ser preparado
mediante el acoplamiento del alcohol (1) y la anilina monoprotegida
(2) bajo condiciones de Mitsunobu en THF (O. Mitsunobu, Synthesis,
1, 1981). La alquilación de (3) con (4) puede lograrse con KOH en
DMSO seguida por desprotección del grupo Boc utilizando CF_{3}COOH
para dar el compuesto (5).
\newpage
Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las acilaciones y sulfonaciones de la amina (5)
pueden ser llevadas a cabo con los cloruros correspondientes. Las
alquilaciones de (5) requieren preferentemente los yoduros de
alquilo o bromuro de bencilo correspondientes. Todas las reacciones
pueden ser realizadas en presencia de una base, por ejemplo,
NEt_{3} en THF para dar el precursor (I) como los ésteres. En una
segunda etapa los ésteres pueden ser hidrolizados con LiOH en una
mezcla de solventes de THF, MeOH y agua, suministrando los
compuestos deseados (I). Las arilaciones de la amina (5) pueden ser
llevadas a cabo con los ácidos borónicos correspondientes de acuerdo
con el método de Lam (P. Y. S. Lam, G. Vincent, C. G. Clark, S.
Deudon, P. K. Jadhav, Tetrahedron Lett. 42, 3415, 2001) para dar el
precursor de (I) como los ésteres que pueden ser hidrolizados como
se ha descrito anteriormente.
En el caso de que esté presente un grupo
carboxilo libre, por ejemplo, en el sustituyente R^{4} este grupo
carboxilo puede ser protegido mediante métodos conocidos en la
especialidad, por ejemplo, como éster de etilo. Los radicales OH
presentes pueden ser protegidos utilizando grupos protectores
adecuados como, por ejemplo, éster etílico.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula
general I, en la cual R^{1}, R^{2}, R^{4} a R^{8} y n son
como se ha definido previamente y en la cual R^{3} es hidrógeno,
alquilo, aralquilo, arilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
alquil-S(O)_{2}- o
aril-S(O)_{2}- o
aril-S(O)_{2}- pueden prepararse de
acuerdo con el esquema III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación alternativa de (I) de acuerdo con
el Esquema III que se usa preferentemente cuando R^{3} es fijo y
R^{4} será variado sigue el mismo tipo de reacciones como se ha
descrito en el Esquema I y II.
En el caso de que esté presente un grupo
carboxilo libre, por ejemplo en el sustituyente R^{4} este grupo
carboxilo libre puede ser protegido mediante métodos conocidos en la
especialidad, por ejemplo, como éster etílico.
Los compuestos de partida (1) pueden ser
obtenidos, por ejemplo de acuerdo con el esquema IV o V:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
IV
\vskip1.000000\baselineskip
Los aldehídos (1a) son asequibles comercialmente
o conocidos. Estos son condensados con dicetomonoximas (2a) de
acuerdo con precedentes de la literatura (Goto, Y.; Yamazaki, M.;
Hamana, M.; Chem. Pharm. Bull. (1971), 19, 2050) en presencia de un
ácido fuerte, típicamente HCl en un solvente polar como AcOH para
suministrar los N-óxidos de oxazol (3a) (etapa a). El tratamiento
subsiguiente con POCl_{3} en diclorometano bajo reflujo
proporciona los cloruros primarios correspondientes (4a) (Goto, Y.;
Yamazaki, M.; Hamana, M.; Chem. Pharm. Bull. (1971), 19, 2050,
etapa b). Estos intermedios se pueden utilizar ya sea como tales,
trasformados de acuerdo con métodos bien establecidos en los
correspondientes alcoholes o alcoholes activados como mesilatos o
tosilatos o en los bromuros o yoduros, o bien finalmente ser
transformados adicionalmente por medio de reacción de S_{N}2 con
NaCN para dar, a través de los nitrilos 5 (etapa c), hidrólisis
exhaustiva (etapa d) y reducción (etapa e), por ejemplo, con borano
en tetrahidrofurano, los bloques constitutivos (7a).
Los
4-clorometil-2-aril
o 2-heteroaril-oxazoles (4a) con
R^{2} igual a hidrógeno son preparados preferentemente a partir
de las correspondientes aril- o
heteroaril-carboxamidas y
1,3-dicloroacetona como se describe, por ejemplo, en
Bioorg. Mede. Chem. Lett. (2000), 10(17),
2041-2044.
Los compuestos de la fórmula (I), en la cual n
es 1 pueden ser obtenidos haciendo reaccionar un compuesto de la
fórmula 4a con un compuesto de la fórmula 6 de manera análoga a las
reacciones mostradas en el esquema III.
Esquema
V
Los ésteres de
N-acil-glicina (1b) son o bien
conocidos o comercialmente asequibles, o pueden ser preparados
mediante operaciones standard de N-acilación. Los
ésteres mono-alilados (2b) pueden ser fácilmente
obtenidos mediante doble desprotonización de (1b) con una base
fuerte, no nucleófila como LiHMDS en un solvente aprótico como THF,
típicamente a -78ºC, seguida de tratamiento con bromuro de alilo
para producir selectivamente los productos
C-alquilados (2b) (etapa a). La hidrólisis standard
genera ácidos intermedios (3b) (etapa b), que son luego
transformados, siguiendo precedentes de la literatura bien
establecidos (J. Med. Chem. (1996), 39, 3897), en compuestos (4b)
(etapa c). El cierre del anillo para dar el oxazol utilizando ácido
trifluoroacético y anhídrido trifluoroacético como reactivos genera
intermediarios clave (5b) (etapa d) que finalmente son
transformados por medio de hidroboración para dar los alcoholes
deseados (6b), por ejemplo, con 9-BBN en THF a lo
que le sigue procesamiento oxidativo con H_{2}O_{2} y NaOH
(etapa e).
Los compuestos de partida de la fórmula (1), en
la cual n es 4 pueden ser obtenidos de la siguiente manera:
- 1)
- mesilación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (6b).
- 2)
- Reacción de SN2 con NaCN a fin de obtener el nitrilo correspondiente,
- 3)
- hidrólisis del nitrilo,
- 4)
- reducción, por ejemplo, con borano.
Los compuestos de partida de la fórmula (1), en
la cual n es 5 pueden ser obtenidos de la siguiente manera:
- 1)
- mesilación de un compuesto de acuerdo con la fórmula 1, en la cual n es 4;
- 2)
- reacción de SN2 con NaCN a fin de obtener el nitrilo correspondiente,
- 3)
- hidrólisis del nitrilo,
- 4)
- reducción, por ejemplo, con borano.
Los compuestos de partida (2) y (6) son
conocidos o pueden ser sintetizados mediante métodos conocidos en la
especialidad, por ejemplo, por nitración del fenol utilizando ácido
sulfúrico y nítrico seguida de reducción del correspondiente
nitrofenil utilizando hidrogenación catalítica o hierro en ácido
clorhídrico. La protección con Boc de la amina primaria se puede
lograr con anhídrido de Boc en piridina para dar (2), o
alternativamente, la anilina desprotegida puede ser convertida en
el compuesto (6) utilizando el procedimiento de arilación
desarrollado con Lam (P. Y. S. Lam, G. Vincent, C. G. Clark, S.
Deudon, P. K. Jadhav, Tetrahedron Lett. 42, 3415, 2001).
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (4) y
los análogos protegidos en forma correspondiente pueden ser
preparados de la siguiente manera: El ácido toluol carbónico
sustituido es protegido como el éster empleando procedimientos bien
conocidos, por ejemplo, esterificación con un alcohol y ácido
clorhídrico. La bromación del grupo metilo sigue también
procedimientos bien establecidos, por ejemplo, utilizando
N-bromo succinimida y una cantidad catalítica de
peróxido de dibenzoilo en un solvente halogenado tal como
CCl_{4}.
La conversión de un compuesto de la fórmula I en
una sal farmacéuticamente aceptable puede ser llevada a cabo
mediante tratamiento de tal compuesto con un ácido inorgánico, por
ejemplo, un ácido halogenhídrico, tal como, por ejemplo, ácido
clorhídrico o ácido bromhídrico; ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico, etc., o con un ácido orgánico tal como, por
ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico o ácido
p-toluenosulfónico. Las sales de carboxilato
correspondientes pueden también ser preparadas a partir de los
compuestos de la fórmula I mediante tratamiento con bases
fisiológicamente compatibles.
La conversión de compuestos de la fórmula I en
ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables puede ser realizada,
por ejemplo, mediante tratamiento de grupos amino o hidroxilo
adecuados presentes en las moléculas con un ácido carboxílico tal
como ácido acético, con un reactivo de condensación tal como
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(BOP) o
N,N-diciclohexil-carbodiimida (DCCl)
para producir el éster carboxílico o la amida carboxílica.
Preferido es además un proceso para la
preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula I que
comprende una de las siguientes reacciones:
a) reacción de un compuesto de acuerdo con la
fórmula (5)
en presencia de
R^{3}-Hal y siguiente reacción en presencia de un
hidróxido, preferentemente LiOH, a fin de obtener un compuesto de
la fórmula I, en la cual Hal significa cloro, bromo o yodo, siendo
R^{1} a R^{8} y n como se han definido anteriormente.
Particularmente preferida es la reacción anterior, en la cual
R^{3} significa alquilcarbonilo o arilcarbonilo y Hal significa
cloro. Preferida es además la reacción anterior, en la cual R^{3}
significa alquilo o aralquilo y Hal significa bromo o
yodo;
b) reacción de un compuesto de acuerdo con la
fórmula (5) en presencia de (HO)_{2}B-arilo
y siguiente reacción en presencia de un hidróxido, preferentemente
LiOH, a fin de obtener un compuesto de la fórmula I, en la cual
R^{1}, R^{2}, R^{4} a R^{8} y n son como se ha definido
anteriormente;
c) reacción de un compuesto de acuerdo con la
fórmula (7)
en presencia de
R^{4}-Hal y siguiente reacción en presencia de un
hidróxido, preferentemente LiOH, a fin de obtener un compuesto de
la fórmula I, en la cual Hal significa cloro, bromo o yodo y R^{1}
a R^{8} y n son como se ha definido anteriormente. Preferida es
la reacción anterior en la cual Hal significa
bromo.
Intermediarios preferidos son:
éster terc.-butilo del ácido
{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-carbámico;
éster etílico del ácido
2-[(terc.-butoxicarbonil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico;
éster etílico del ácido
2-({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenilamino}-metil)-benzoico;
y
{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amina.
Los compuestos de la fórmula I descritos
anteriormente para empleo como sustancias terapéuticamente activas
son otra finalidad de la invención. Preferido es el uso como
sustancias terapéuticamente activas para la profilaxis y/o
tratamiento de diabetes, diabetes mellitus no insulino dependiente,
presión sanguínea elevada, niveles aumentados de lípidos y
colesterol, trastornos ateroscleróticos o síndrome metabólico y de
modo particularmente preferido diabetes mellitus no insulino
dependiente.
También una finalidad de la invención son los
compuestos descritos anteriormente para la preparación de
medicamentos para la profilaxis y/o terapia de enfermedades que son
moduladas por agonistas de PPAR\alpha y/o PPAR\gamma,
preferentemente para la producción de medicamentos para la
profilaxis y/o terapia de diabetes, diabetes mellitus no insulino
dependiente, presión sanguínea elevada, niveles aumentados de
lípidos y colesterol, trastornos ateroscleróticos o síndrome
metabólico y de modo particularmente preferido diabetes mellitus no
insulino dependiente.
Asimismo constituyen una finalidad de la
invención composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de la fórmula I descrito anteriormente y un vehículo
terapéuticamente inerte. Otra finalidad de la presente invención es
la composición farmacéutica anterior que comprende además una
cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa,
particularmente en la cual el inhibidor de lipasa es orlistato.
Una finalidad de la invención es también el
empleo de los compuestos descritos anteriormente para la producción
de medicamentos, particularmente para el tratamiento y/o profilaxis
de enfermedades que son moduladas por agonistas de PPAR\alpha y/o
PPAR\gamma, preferentemente diabetes, diabetes mellitus no
insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles aumentados
de lípidos y colesterol, trastornos ateroscleróticos o síndrome
metabólico y de modo particularmente preferido diabetes mellitus no
insulino dependiente.
Otra finalidad de la presente invención es el
uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que
son moduladas por agonistas de PPAR\alpha y/o PPAR\gamma en un
paciente que está recibiendo también tratamiento con un inhibidor de
lipasa. Preferido es el uso anterior en el cual el inhibidor de
lipasa es orlistat. Particularmente preferido es el uso anterior
para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, en donde las
enfermedades son diabetes, diabetes mellitus no insulino
dependiente, presión sanguínea elevada, niveles aumentados de
lípidos y colesterol, trastornos ateroscleróticos o síndrome
metabólico y de modo particularmente preferido diabetes mellitus no
insulino dependiente.
Otra finalidad de la invención comprende
compuestos que son preparados de acuerdo con uno de los procesos
descritos.
Los siguientes ensayos pueden ser utilizados a
fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula
I.
Información básica acerca de los ensayos
realizados puede ser encontrada en: Nichols J. S. y otro(s)
"Development of a scintillation proximity assay for peroxisome
proliferator-activated receptor gamma ligand binding
domain" ["Desarrollo de un ensayo de proximidad de centelleo
para dominio de unión de ligando gamma de receptor activado por
proliferador de peroxisoma"], (1998), Anal. Biochem., 257:
112-119.
Se obtuvieron clones de ADNc de longitud
completa para PPAR\alpha humano y PPAR\gamma de ratón mediante
RT-PCR a partir de ARNc adiposo humano y hepático
de ratón, respectivamente, clonados en vectores de plásmido y
verificados por secuenciamiento de ADN. Los vectores de expresión
bacterianos y de mamíferos se construyeron para producir proteínas
de dominio de unión de ADN de
glutatión-s-transferasa (GST) y Gal4
fusionadas a los dominios de unión de ligando (LBD) de PPAR\gamma
(aa 174 a 476) y PPAR\alpha (aa 167 a 469). Para lograr esto, las
porciones de las secuencias clonadas que codificaban los LBD's se
amplificaron a partir de los clones de longitud completa por PCR,
siendo luego subclonadas en los vectores de plásmido. Los clones
finales se verificaron por análisis de secuencia de ADN.
La inducción, expresión y purificación de
proteínas de fusión de GST-LBD se llevó a cabo en
células de E. coli de cepa BL21 (pLysS) mediante métodos
convencionales (Ref.: Current Protocols in Molecular Biology
["Protocolos corrientes en biología molecular"], Wiley Press,
editado por Ausubel y otro(s).
La unión de receptor de PPAR\alpha se ensayó
en TKE10 (Tris-HCl 10 mM, pH 8; KCl 50 mM; EDTA 2
mM; 0,1 mg/ml de BSA exento de ácidos grasos y DTT 10 mM). Por cada
uno de los 96 pocillos se incubaron equivalentes de 2,4 ug de
proteína de fusión de
GST-PPAR\alpha-LBS y radioligando,
por ejemplo, 40.000 dpm de ácidos
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1,1-di-tritio-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
en un volumen de 100 ul a temperatura ambiente durante 2 horas. El
ligando unido se separó del ligando no unido mediante separación en
fase sólida utilizando placas MultiScreen (Milipore) llenadas con 80
ul de SG25 de acuerdo con las recomendaciones del fabricante.
La unión de receptor de PPAR\gamma se ensayó
en TKE50 (Tris-HCl 50 mM, pH 8; KCl 50 mM; EDTA 2
mM; 0,1 mg/ml de BSA exento de ácidos grasos y DTT 10 mM). Por cada
reacción de 96 pocillos se unió un equivalente de 140 ng de
proteína de fusión
GST-PPAR\gamma-LBD a 10 ug de
gránulos SPA (Pharmacia, Ámsterdam) en un volumen final de 50 ul
mediante agitación. La suspensión resultante fue incubada durante 1
hora a temperatura ambiente y centrifugada durante 2 minutos a
1.300 g. El sobrenadante que contenía la proteína sin ligar se
eliminó y la pella semiseca que contenía los gránulos recubiertos
de receptor se redisolvió en 50 ul de TKE. Para la unión de
radioligando se adicionaron, por ejemplo, 10.000 dpm de ácido
2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
en 50 ul, la reacción fue incubada a temperatura ambiente durante 1
hora y se realizó el recuento de proximidad de centelleo. Todos los
ensayos de unión se llevaron a cabo en placas de 96 receptáculos,
siendo medida la cantidad de ligando unida en un Packard TopCount
utilizando OptiPlates (Packard). La unión no específica se
determinó en presencia de compuesto sin marcar 10^{-4} M. Las
curvas de respuesta de dosis se efectuaron en triplicados dentro de
un intervalo de concentración de 10^{-10} M a 10^{-4} M.
Se desarrollaron células de riñón de hámster
bebé (BHK21 ATCC CCL10) en medio de DMEM que contenía 10% de FBS a
37ºC en una atmósfera de 95% de O_{2}: 5% de CO_{2}. Las células
se sembraron en placas de 6 pocillos con una densidad de 10^{5}
células/receptáculo y se transfectaron luego por tandas con ya sea
los plásmidos de expresión de
pFA-PPAR\gamma-LBD o bien
pFA-PPAR\alpha-LBD más el plásmido
reportero de pFR-luc y un plásmido de expresión que
codificaba la forma de fosfatasa alcalina (SEAP) secretable como un
control de normalización. La transfección se llevó a cabo con el
reactivo Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals) de acuerdo con el
protocolo sugerido. Seis horas después de la transfección, las
células se recolectaron mediante tripsinización y se sembraron en
placas de 96 pocillos con una densidad de 10^{4} células/ pocillo.
Después de 24 horas para permitir la adhesión de las células, el
medio se descartó y se reemplazó con 100 ul de medio exento de rojo
fenil que contenía las sustancias de ensayo o ligandos de control
(final 0,1% de DMSO). Después de la incubación de las células
durante 24 horas con sustancias, se recuperaron 50 ul de
sobrenadante y se analizó para determinar la actividad de SEAP
(Roche Molecular Biochemicals). El remanente del sobrenadante fue
desechado, se agregaron 50 ul de PBS por receptáculo seguido por un
volumen de reactivo de luciferasa de luz constante [Luciferase
Constant-Light Reagent] (Roche Molecular
Biochemicals) para lisar las células e iniciar la reacción de
luciferasa. La luminiscencia tanto para la SEAP como para la
luciferasa se midió en un Packard TopCount. La actividad de
luciferasa se normalizó respecto del control de SEAP y la activación
transcripcional en presencia de una sustancia de ensayo se expresó
como tantas veces la activación respecto de células incubadas en
ausencia de la
sustancia. Los valores de EC_{50} se calcularon utilizando el programa XLfit(ID Business Solutions Ltd., Reino Unido).
sustancia. Los valores de EC_{50} se calcularon utilizando el programa XLfit(ID Business Solutions Ltd., Reino Unido).
Los compuestos de la presente invención exhiben
valores de IC_{50} de 0,1 nM a 50 \muM, preferentemente de 1 nM
a 10 \muM, particularmente 1-3500 nM, de modo más
preferido 1 a 500 nM, para PPAR\alpha y PPAR\gamma. Los
compuestos exhiben además valores de EC_{50} de 0,1 nM a 50
\muM, preferentemente de 1 nM a 10 \muM, de modo más preferido
de 1 a 3500 nM, particularmente de 1 a 500 nM, para PPAR\alpha y
PPAR\gamma.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y
ésteres farmacéuticamente aceptables pueden emplearse como
medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparaciones
farmacéuticas para administración enteral, parenteral o tópica. Los
mismos pueden ser administrados, por ejemplo, por vía peroral, a
saber, en la forma de comprimidos, comprimidos recubiertos,
grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones,
emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ejemplo, en la forma
de supositorios, por vía parenteral, por ejemplo, en la forma de
soluciones de inyección o de soluciones de infusión, o por vía
tópica, por ejemplo, en la forma de ungüentos, cremas o aceites.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
puede ser realizada de una manera que es familiar para cualquier
persona con experiencia en la especialidad llevando a los compuestos
descritos de la fórmula I y sus derivados farmacéuticamente
aceptables a una forma de administración galénica conjuntamente con
materiales portadores sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos,
inertes, terapéuticamente compatibles y, en caso deseado, adyuvantes
farmacéuticos usuales.
Materiales portadores apropiados no son
solamente materiales portadores inorgánicos, sino también materiales
portadores orgánicos. De este modo, por ejemplo, se puede emplear
lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido
esteárico o sus sales como material portadores para comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras.
Materiales portadores adecuados para cápsulas de gelatina blandas
son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles
semilíquidos y sólidos (dependiendo de la naturaleza del
ingrediente activo pueden no ser requeridos, sin embargo, materiales
portadores en el caso de cápsulas de gelatina blandas). Materiales
portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son,
por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y
similares. Materiales portadores apropiados para soluciones de
inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y
aceites vegetales. Materiales portadores adecuados para
supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos,
ceras, grasas y polioles semi-líquidos o líquidos.
Materiales portadores adecuados para preparaciones tópicas son
glicéridos, glicéridos sintéticos o
semi-sintéticos, aceites hidrogenados, ceras
líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteroles,
polietilen glicoles y derivados de celulosa.
Se toman en consideración como adyuvantes
farmacéuticos estabilizadores, preservadores, agentes humectantes y
emulsionantes, agentes mejoradores de la consistencia, agentes
mejoradores del sabor, sales para variar la presión osmótica,
sustancias tamponantes, solubilizantes, colorantes y agentes de
enmascaramiento y antioxidantes
usuales.
usuales.
La dosis de los compuestos de la fórmula I puede
variar dentro de amplios límites en función de la enfermedad a ser
controlada, la edad y la condición individual del paciente y el modo
de administración, y deberá ser adecuada naturalmente a los
requerimientos individuales en cada caso en particular. Para
pacientes adultos se toma en consideración una dosis de desde
alrededor de 1 mg a aproximadamente 1.000 mg, especialmente de
desde alrededor de 1 mg a aproximadamente 100 mg. Dependiendo de la
dosis es conveniente administrar la dosis diaria en varias unidades
de dosificación.
Las preparaciones farmacéuticas contienen
convenientemente alrededor de 0,5-500 mg,
preferentemente 0,5-100 mg, de un compuesto de la
fórmula I.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención en más detalle. Los mismos no están concebidos de
ningún modo, sin embargo, para limitar sus alcances.
A una solución de 5,00 g de éster terc.-butílico
del ácido
(4-hidroxi-fenil)-carbámico,
7,28 g de
2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etan-1-ol
y 0,40 g de trifenilfosfina en 100 ml de THF se le añadió a 0ºC una
solución de 7,25 g de azodicarboxilato de diisopropilo en 50 ml de
THF a lo largo de 30 minutos y se continuó la agitación a 22ºC
durante 16 horas. Se agregó a 0º una porción adicional de 1,88 g de
trifenilfosfina y 1,45 g de azodicarboxilato de diisopropilo en 10
ml de THF y se continuó la agitación a 22ºC durante 2 horas,
habiéndose completado la conversión después de transcurrido este
tiempo. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía (SiO_{2}, n-hexano/AcOEt 4 : 1)
para proporcionar 7,5 g del compuesto del título como un sólido
incoloro. MS: (M+H)^{+} 395,4.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 3,41 g de KOH en polvo en
110 ml de DMSO se le agregaron a 22ºC 6,00 g de éster terc.-butílico
de ácido
{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-carbámico,
siendo la suspensión agitada durante 25 minutos. Se agregó
lentamente manteniendo la temperatura a 15-20ºC una
solución de 7,40 g de éster etílico de ácido
2-bromometil-benzoico en 10 ml de
DMSO y se continuó la agitación a 22ºC durante 2,5 horas. La mezcla
oscura se repartió entre 500 ml de una solución saturada acuosa de
NH_{4}Cl y 200 ml de AcOEt, siendo la capa orgánica lavada con
solución saturada acuosa de NH_{4}Cl y agua, secada y evaporada.
El residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2},
n-hexano/AcOEt 4 : 1) para proporcionar 7,96 g del
compuesto del título como un aceite amarillo pálido. MS:
(M+H)^{+} 557,3.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 7,00 g de éster etílico del
ácido
2-[(terc.-butoxicarbonil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico
en 40 ml de dicloro-metano se le agregaron 9,6 ml
de ácido trifluoroacético y se continuó la agitación a 22ºC durante
2,5 horas. La mezcla se repartió entre solución acuosa saturada de
Na_{2}CO_{3} y diclorometano, siendo la capa orgánica secada y
evaporada. El residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2},
n-hexano/AcOEt 4 : 1) para proporcionar 3,14 g del
compuesto del título como un aceite amarillo pálido. MS:
(M+H)^{+} 457,5.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,2 mmol de éster etílico del
ácido
2-({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenilamino}-metil)-benzoico
preparado como se describió con anterioridad y 0,4 mmol de
trietilamina en 2 ml de THF se agregó 0,22 mmol del cloruro o sulfo
cloruro de acilo correspondiente o 0,22-2 mmol del
yoduro de alquilo o bromuro de bencilo seguido por la adición de
una cantidad catalítica de dimetilamino piridina en casos de
conversiones lentas. La mezcla de reacción se agitó a
22-55ºC hasta completar la conversión. La suspensión
se filtró, se evaporó el filtrado y el residuo se purificó por
medio de cromatografía HPLC preparativa (RP-18,
gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O) para dar el producto como el
éter.
Los ésteres (0,1 mmol) se hidrolizaron con 0,33
mmol de LiOH \cdot H_{2}O en 1 ml de THF, 0,5 ml de MeOH y 0,5
ml de agua, purificándose seguidamente mediante cromatografía HPLC
preparativa (RP-18, gradiente de
CH_{3}CN/H_{2}O).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo éster etílico del ácido
2-[(acetil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 66% como una goma de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 499,3. Luego de hidrólisis, se obtuvo ácido
2-[(acetil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 61% como un sólido blanco. MS:
(M-H) 469,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo éster etílico del ácido
2-[(benzoil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 65% como una goma incolora. MS:
(M+H)^{+} 561,4. Luego de hidrólisis, se obtuvo ácido
2-[(benzoil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 71% como un sólido blanco. MS:
(M-H) 531,1.
Se obtuvo éster etílico del ácido
2-[(metanosulfonil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 57% como una goma amarilla. MS:
(M+H)^{+}535,3. Luego de hidrólisis, se obtuvo ácido
2-[(metanosulfonil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 75% como un sólido blanco. MS:
(M-H) 505,2.
Se obtuvo éster etílico del ácido
2-[(bencenosulfonil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 89% como una goma de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 597,1. Luego de hidró-lisis, se obtuvo ácido
2-[(bencenosulfonil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 66% como un sólido blanco. MS:
(M-H) 567,1.
Se obtuvo éster etílico del ácido
2-[(metil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 29% como una goma de color marrón pálido.
MS: (M + H)^{+} 471,1. Luego de hidrólisis, se obtuvo
ácido
2-[(metil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 64% como una goma de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 443,4.
Se obtuvo éster etílico del ácido
2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil-amino)metil]-benzoico
con un rendimiento del 59% como una goma amarilla. MS:
(M+H)^{+} 499,3. Luego de hidrólisis, se obtuvo ácido
2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 83% como una goma de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 471,3.
Se obtuvo éster etílico del ácido
2-[(bencil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi-fenil}-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 55% como una goma de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+}547,2. Luego de hidrólisis, se obtuvo ácido
2-[(bencil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 59% como una goma de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 519,3.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el método descrito por P. Y. S.
Lam y otro(s), Tetrahedron Letters 42, 3415, 2001, una
suspensión de 0,44 mmol del ácido borónico correspondiente y 0,25 g
de tamices moleculares en 3 ml de diclorometano se trató
subsecuentemente con 0,22 mmol de éster etílico del ácido
2-({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenilamino}-metil)-benzoico
preparado como se ha descrito con anterioridad, 0,22 mmol de
acetato de cobre(II), 0,24 mmol de
2,2,6,6-tetrametilpiridin-1-oxilo
(TEMPO) y 0,44 mmol de NEt_{3} siendo la mezcla agitada a 22ºC
sin cerrar el frasco herméticamente (se requería oxígeno) durante
16 horas. La mezcla se filtró sobre una almohadilla corta de sílice
y se purificó el filtrado por cromatografía HPLC preparativa
(RP-18, gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O) para
proporcionar el producto como el éster. El éster fue hidrolizado
como se describió anteriormente.
Se obtuvo éster etílico del
ácido2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-o-tolil-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 22% como una goma de color marrón. MS:
(M+H)^{+} 547,3. Luego de hidrólisis, se obtuvo ácido
2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-o-tolil-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 78% como una goma de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 519,3.
Se obtuvo éster etílico del ácido
2-[((3-fluoro-fenil)-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 22% como una goma de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 551,1. Luego de hidró-lisis, se obtuvo ácido
2-[((3-fluoro-fenil)-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 29% como una goma de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 523,2.
Se obtuvo éster etílico del ácido
2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-m-tolil-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 33% como una goma de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 547,2. Luego de hidrólisis, se obtuvo ácido
2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-m-tolil-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 43% como una goma de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 519,3.
Se obtuvo éster etílico del ácido
2-{[{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-metil}-benzoico
con un rendimiento del 19% como una goma de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 601,1. Luego de hidrólisis, se obtuvo ácido
2-{[{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-(3-trifluorometil-fenil)-amino]-metil}-benzoico
con un rendimiento del 31% como una goma de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 573,1.
Se obtuvo éster etílico del ácido
2-[((4-fluoro-fenil)-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 17% como una goma de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 551,3. Luego de hidró-lisis, se obtuvo ácido
2-[((4-fluoro-fenil)-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 70% como una goma de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 523,2.
Se obtuvo éster etílico del ácido
2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-p-tolil-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 31% como una goma de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 547,2. Luego de hidrólisis, se obtuvo ácido
2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-p-tolil-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 81% como una goma de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 519,2.
Se obtuvo éster etílico del ácido
2-[((4-metoxi-fenil)-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 37% como una goma de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 563,4. Luego de hidrólisis, se obtuvo ácido
2-[((4-metoxi-fenil)-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 43% como una goma de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 535,3.
Se obtuvo éster etílico del ácido
2-[((3,4-dimetil-fenil)-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 31% como una goma de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 561,4. Luego de hidrólisis, se obtuvo ácido
2-[((3,4-dimetil-fenil)-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 12% como una goma de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 533,3.
Se obtuvo éster etílico del ácido
2-[((3,4-difluoro-fenil)-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 9% como una goma de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 569,2. Luego de hidrólisis, se obtuvo ácido
2-[((3,4-difluoro-fenil)-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 57% como una goma de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 541,2.
Se obtuvo éster etílico del ácido
2-[((4-fluoro-3-metil-fenil)-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-ami-
no)-metil]-benzoico con un rendimiento del 10% como una goma de color amarillo. MS: (M+H)^{+} 565,4. Luego de hidrólisis, se obtuvo ácido 2-[((4-fluoro-3-metil-fenil)-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil-benzoico con un rendimiento del 39% como un sólido blanco. MS: (M+H)^{+} 537,5.
no)-metil]-benzoico con un rendimiento del 10% como una goma de color amarillo. MS: (M+H)^{+} 565,4. Luego de hidrólisis, se obtuvo ácido 2-[((4-fluoro-3-metil-fenil)-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil-benzoico con un rendimiento del 39% como un sólido blanco. MS: (M+H)^{+} 537,5.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,50 g de
4-hidroxi-fenilanilina, 0,83 g de
2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-etan-1-ol
y 1,06 g de trifenilfosfina en 20 ml de THF se le añadió a 0ºC una
solución de 0,82 g de azodicarboxilato de diisopropilo en 10 ml de
THF en el transcurso de 30 minutos, continuando la agitación a 22ºC
durante 5 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó
mediante cromatografía (SiO_{2}, n-hexano/AcOEt
6:1) para dar 0,62 g del compuesto del título como un sólido
incoloro. MS: (M+H)^{+} 371,4.
A una suspensión de 0,76 mmol de KOH en polvo en
2,5 ml de DMSO se le agregó a 22ºC 0,19 mmol de la amina y la
suspensión se agitó durante 5 minutos. Se agregó lentamente una
solución de 0,38 mmol del bromuro de bencilo correspondiente en 0,5
ml de DMSO manteniendo la temperatura a 15-20ºC,
continuando la agitación a 22ºC hasta que la conversión se
completó. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a
2-3 empleando ácido fórmico y el producto se
purificó mediante cromatografía HPLC preparativa
(RP-18, gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O) para dar
el producto como el éster.
Los ésteres se hidrolizaron como se describió
para los Ejemplos 1-7.
Partiendo de la amina y del éster metílico del
ácido
2-bromometil-3-fluoro-benzoico,
se obtuvo el éster metílico del ácido
3-fluoro-2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico
con un rendimien-to del 55% como un aceite de color
amarillo pálido. MS: (M+H)^{+} 537,3. Después de hidrólisis
se obtuvo ácido
3-fluoro-2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 90% como un sólido de color pardo pálido.
MS: (M+H)^{+} 523,1.
Partiendo de la amina y del éster metílico del
ácido
2-bromometil-3-cloro-benzoico,
se obtuvo el éster metílico del ácido
3-cloro-2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 43% como un aceite de color amarillo pálido.
MS: (M+H)^{+} 553,1 y 555,3 (isótopos de Cl). Después de
hidrólisis se obtuvo ácido
3-cloro-2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico
con un rendi-miento del 74% como un sólido incoloro.
MS: (M-H) 537,1 y 539,3 (isótopos de Cl).
Partiendo de la amina y del éster metílico del
ácido
2-bromometil-3-trifluorometil-benzoico,
se obtuvo el éster metílico del ácido
2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-3-trifluorometil-benzoico
con un rendimiento del 59% como un aceite incoloro. NS:
(M+H)^{+} 587,2. Después de hidrólisis se obtuvo ácido
2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-3-trifluorometil-benzoico
con un rendimiento del 87% como un sólido incoloro. MS:
(M-H) 571,0.
Partiendo de la amina y del éster metílico del
ácido
2-bromometil-3-metoxi-benzoico,
se obtuvo el éster metílico del ácido
3-metoxi-2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico
con un rendi-miento del 36% como un aceite
incoloro. MS: (M+H)^{+} 549,2. Después de hidrólisis se
obtuvo ácido
3-metoxi-2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 77% como un sólido de color amarillo pálido.
MS: (MM-H) 533,2.
Partiendo de la amina y del éster metílico del
ácido
2-bromometil-4-cloro-benzoico,
se obtuvo el éster metílico del ácido
4-cloro-2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico
con un rendi-miento del 15% como un aceite de color
amarillo pálido. MS: (M+H)^{+} 553,2 y 555,1 (isótopos de
Cl). Después de hidrólisis se obtuvo ácido
4-cloro-2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico
con un rendi-miento del 72% como un sólido amarillo.
MS: (M-H) 537,1 y 539,2 (isótopos de Cl).
Partiendo de la amina y del éster metílico del
ácido
2-bromometil-4-metoxi-benzoico,
se obtuvo el éster metílico del ácido
4-metoxi-2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico
con un rendi-miento del 14% como un aceite
incoloro. MS: (M+H)^{+} 549,2. Después de hidrólisis se
obtuvo ácido
4-metoxi-2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 93% como un sólido de color pardo pálido.
MS: (M-H) 533,2.
Partiendo de la amina y del éster metílico del
ácido
2-bromometil-5-fluoro-benzoico,
se obtuvo el éster metílico del ácido
5-fluoro-2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico
con un rendi-miento del 44% como un aceite
incoloro. MS: (M+H)^{+} 573,3. Después de hidrólisis se
obtuvo ácido
5-fluoro-3-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 96% como una espuma de color amarillo
pálido. MS: (M-H) 521,1.
Partiendo de la amina y del éster etílico del
ácido 2-bromometil-benzoico, se
obtuvo el éster etílico del ácido
2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 48% como un aceite de color amarillo pálido.
(M+H)^{+}533,4. Después de hidrólisis se obtuvo ácido
2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 29% como un sólido incoloro. MS:
(M-H) 503,2.
Partiendo de la amina y del éster etílico del
ácido
2-bromometil-6-metoxi-benzoico,
se obtuvo el éster etílico del ácido
2.metoxi-6-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico
con un rendi-miento del 67% como un aceite
incoloro. (M+H)^{+} 563,3. Después de hidrólisis se obtuvo
ácido
2-metoxi-6-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico
con un rendimiento del 29% como un aceite incoloro.
(M+H)^{+} 535,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos que comprenden los siguientes
ingredientes pueden ser fabricados de una manera convencional:
| Ingredientes | Por comprimido | |
| Compuesto de la fórmula I | 10,0-100,0 mg | |
| Lactosa | 125,0 mg | |
| Almidón de maíz | 75,0 mg | |
| Talco | 4,0 mg | |
| Estearato de magnesio | 1,0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden fabricar cápsulas que comprenden los
siguientes ingredientes de una manera convencional:
| Ingredientes | Por cápsula | |
| Compuesto de la fórmula I | 25,0 mg | |
| Lactosa | 150,0 mg | |
| Almidón de maíz | 20,0 mg | |
| Talco | 5,0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Soluciones de inyección pueden tener la
siguiente composición:
| Ingredientes | Por cápsula | |
| Compuesto de la fórmula I | 3,0 mg | |
| Gelatina | 150,0 mg | |
| Fenol | 4,7 mg | |
| Agua para soluciones de inyección | hasta 1,0 ml |
Claims (23)
1. Compuestos de la fórmula
en la
cual
- R^{1}
- es arilo
- R^{2}
- es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8};
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, aril-alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, alquilcarbonilo C_{1}-C_{8}, arilcarbonilo, alquil-C_{1}-C_{8} S(O)_{2}- o aril-S(O)_{2}-;
- R^{4}
- es aril-alquilo C_{1}-C_{8};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8};
- n
- es 1, 2, 3, 4 ó 5.
y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables
de los mismos,
en donde el término "arilo" significa un
grupo de fenilo o naftilo que comporta, opcionalmente, uno o más
sustituyentes cada uno elegido independientemente entre halógeno,
trifluorometilo, amino, alquilo C_{1}-C_{8},
alcoxilo C_{1}-C_{8}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{8}, ciano, carbamoilo, alcoxicarbamoilo
C_{1}-C_{8}, metilendioxilo, carboxilo,
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{8},
di-alquilamino-carbonilo
C_{1}-C_{8}, hidroxilo, nitro.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{1} es fenilo.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2 en donde R^{2} es alquilo C_{1}-C_{8}.
4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
3, en donde R^{2} es metilo.
5. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en los cuales R^{3} es
alquiloC_{1}-C_{8} o fenilo, en donde el fenilo
está opcionalmente mono- o disustituido con halógeno.
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
5, en donde R^{3} es propilo, fenilo, fluorofenilo o
difluorofenilo.
7. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde R^{4} es arilmetilo.
8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
7, en donde R^{4} es bencilo sustituido con carboxilo y
opcionalmente sustituido además con flúor, cloro, trifluorometilo o
alcoxilo.
9. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
son hidrógeno.
10. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en donde n es 2.
11. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 seleccionados de
ácido
2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}fenil-amino)metil]-benzoico;
ácido
2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propil-amino)-metil]-benzoico;
ácido
2-[((3-fluoro-fenil)-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico;
ácido
2-[((3,4-difluoro-fenil)-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-amino)-metil]-benzoico;
ácido
3-fluoro-2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenilo-amino)-metil]-benzoico;
y
ácido
5-fluoro-2-[({4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-fenil-amino)-metil]-benzoico.
12. Un proceso para la preparación de un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11
que comprende una de las siguientes reacciones:
a) reacción de un compuesto de acuerdo con la
fórmula (5)
en presencia de
R^{3}-Hal y reacción subsiguiente en presencia de
un hidróxido a fin de obtener un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, en donde Hal significa cloro, bromo
o yodo y R^{1} a R^{8} y n son como se ha definido en la
reivindicación
1;
b) reacción de un compuesto de acuerdo con la
fórmula (5) en presencia de (HO)_{2}B-arilo
y reacción subsiguiente en presencia de un hidróxido a fin de
obtener un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en donde R^{1}, R^{2}, R^{4} a
R^{8} y n son como se ha definido en la reivindicación 1;
c) reacción de un compuesto de acuerdo con la
fórmula (7)
en presencia de
R^{4}-Hal y reacción subsiguiente en presencia de
un hidróxido a fin de obtener un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11, en donde Hal significa cloro, bromo
o yodo y R^{1} a R^{8} y n son como se ha definido en la
reivindicación
1.
13. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 para empleo como sustancia terapéuticamente
activa.
14. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de medicamentos para la
profilaxis y/o terapia de enfermedades que son moduladas por
agonistas de PPAR\alpha y/o PPAR\gamma.
15. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
11 y un vehículo terapéuticamente inerte.
16. La composición farmacéutica de la
reivindicación 15 que comprende además una cantidad terapéuticamente
efectiva de un inhibidor de lipasa.
17. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 16, en la cual el inhibidor de lipasa es
orlistat.
18. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que
son moduladas por agonistas de PPAR\alpha y/o PPAR\gamma.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, cuando es fabricado de acuerdo a un
proceso de la reivindicación 12.
20. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que
son moduladas por agonistas de PPAR\alpha y/o PPAR\gamma en un
paciente que está también recibiendo tratamiento con un inhibidor de
lipasa.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 20,
en el cual el inhibidor de lipasa es orlistat.
22. El uso y/o el método de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 13 a 21 en donde la enfermedad es
diabetes, diabetes mellitus no insulino dependiente, presión
sanguínea elevada, niveles aumentados de lípidos y colesterol,
trastornos ateroscleróticos o síndrome metabólico.
23. El uso y/o método de la reivindicación 22 en
donde la enfermedad es diabetes mellitus no insulino
dependiente.
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