ES2286883T3 - Prevencion y tratamiento de la hipergastrinemia. - Google Patents
Prevencion y tratamiento de la hipergastrinemia. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de (i) una composición inmunogénica que comprende un péptido G17 de -pGlu-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu- y (ii) un agente anti-úlcera seleccionado en el grupo consistente en un bloqueador del receptor de histamina y en un inhibidor de bomba de protones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hipergastrinemia en un mamífero.
Description
Prevención y tratamiento de la
hipergastrinemia.
La invención se refiere a la prevención y/o
tratamiento de hipergastrinemia mediante control inmunológico de
los niveles de gastrina.
En los humanos, el tratamiento con inhibidores
de bomba de protones, infección con Helicobacter pylori y
anemia perniciosa, se ha tenido en cuenta en la mayoría de los casos
de hipergastrinemia. Una marcada hipergastrinemia se puede ver en
el relativamente poco frecuencia Síndrome de
Zollinger-Ellison (ZES). Uno de los efectos directos
de la hipergrastrinemia es, por supuesto, las altas velocidades de
secreción de ácido gástrico en el estómago.
Alrededor del 90% de los pacientes con anemia
perniciosa (PA) son hipergastrinémicos, y los niveles totales de
gastrina pueden elevarse hasta cuarenta veces por encima de los
niveles normales. Un estudio reciente de Varro et al., J
Clin. Invest. 95; 1642-1649 (1995) ha demostrado
que la hipergastrinemia asociada a la PA está compuesta por una
gastrina amidada sustancialmente elevada, y por elevaciones
moderadas en los precursores de progastrina y en la glicina
extendida G17 (Gly-G17).
Los péptidos de gastrina son los productos de
procesamiento extensivo post-traslacional como se ha
marcado en la Figura 1. El primer producto de traslación de un mRNA
simple de 0,7 kb es la pre-progastrina precursora
del aminoácido 101. Este péptido s translocado en el lumen del
retículo endoplásmico rugoso en el que se convierte en el péptido
progastrina. La progastrina se mueve a través del canal secretor
hasta el apilamiento de golgi, y se sulfata en Tyr^{87} con
anterioridad al desdoblamiento endoproteolítico y la maduración en
los gránulos secretores. Como consecuencia, la progastrina se
procesa para dar G34 a partir del desdoblamiento dibásico en las
posiciones Arg^{57} Arg^{58} y Arg^{94} Arg^{95} y para dar
G17 a partir de desdoblamiento dibásico en los sitios Lys^{74}
Lys^{75} y Arg^{94} Arg^{95}. Mientras que la
pre-hormona convertasa 2 (PC2) que produce G17 se
sitúa principalmente en la cavidad gástrica, las prohormonas
convertasa PC I/PC3 que producen G34 se sitúan en el duodeno. Los
residuos de desdoblamiento dibásico se extraen mediante
carboxipeptidasa H(CPH) que produce gastrina extendida
Gly^{93} que sirve como substrato para la enzima de amidación, PAM
(monooxigenasa de \alpha-amidación de
peptidilglicina).
La gastrina G17 amidada parece ser un producto
de conversión de G34 NH_{4} que es un producto de amidación de
Gly G34. Se ha pensado en el Gly G17 como un segundo punto final de
procesamiento de progastrina.
Los efectos de la gastrina sobre células
tumorales se producen a través de los canales endocrino, paracrino,
autocrino e intracrino (Figura 2) donde, sin embargo, no han sido
caracterizados todos los tipos de receptores. Se sabe que la
gastrina exógena estimula las células tumorales gástricas y
colo-rectales y las líneas de células tumo-
rales.
rales.
La mayor parte de los pacientes de PA, tienen
hiperplasia endocrina en el corpus y fundus gástricos. Existe una
importante correlación positiva entre el grado de hipergastrinemia y
el número de células de tipo enterocromafina (ECL). Sin embargo, el
tipo histológico de hiperplasia de célula ECL no depende del grado
de hipergastrinemia puesto que no hay diferencia significativa en
los niveles de gastrina en pacientes con hiperplasia lineal o
nodular. Una vez que se ha diagnosticado, a pesar de los niveles de
gastrina continuamente elevados, la hiperplasia celular ECL parece
mantenerse estable.
La proporción de prevalencia de carcinoide
gástrico en pacientes de PA examinados endoscópicamente, varía
entre 4 y el 7%. Los pacientes con carcinoide son diagnosticados
como que padecen PA 10 años antes que la media de pacientes de PA.
Esto precede a la diagnosis del tumor carcinoide en una media de 10
a 12 años. No hay signo predictivo para la ocurrencia de carcinoide
gástrico en pacientes con PA, aunque los niveles medio de gastrina
serosa son más altos en el carcinoide en comparación con la
hiperplasia ECL [Brinton et al., Brit J. Cancer, 59;
810-813 (1989)]. El estímulo para someter la
transformación maligna, se cree que es proporcionado por los
anticuerpos que están presentes. Los tumores parecen hormonalmente
dependientes. Los pacientes que se han sometido a antrectomía a
efectos de corregir la hipergastrinemia, han demostrado la
desaparición de pólipos hiperplásticos, carcinoides o micronódulos
agirófilos diagnosticados endoscópicamente y/o histológicamente. La
demostración de la resolución completa de carcinoides de células ECL
tras una entrectomía en algunos pacientes, confirma la potencia de
la hipergastrinemia como principio trófico para células ECL
fúndicas.
En la PA, la evidencia de algún efecto de la
hipergastrinemia asociada sobre otros cánceres en el tracto
gastrointestinal, se revela solamente a partir de estudios
epidemiológicos. Diversos estudios han buscado la existencia de
cáncer colo-retan en PA. Se ha descrito un ligero
incremento en la prevalencia de cáncer colo-rectal
en los primeros años tras la diagnosis de PA [Tralley et
al., Annis Int. Medicine, 111; 738-742
(1989)].
Los estudios han demostrado también una
prevalencia incrementada (aproximadamente un 7%) de adenocarcinoma
gástrico en PA. La hipergastrinemia puede ser responsable de este
incremento observado. A pesar de que no se puede encontrar una
correlación con los niveles de gastrina serosa en la mayoría de los
paciente con cáncer gástrico, siempre está presente una correlación
con la gastritis atrófica crónica.
Los estudios epidemiológicos han fallad en
cuanto a mostrar un incremento consistente en la incidencia e cáncer
colo-rectal en PA. Esto puede ser debido a un
diseño deficiente de los estudios. En cada análisis, los pacientes
de PA fueron comparados con controles no investigados de población
en general. Se puede esperar que una parte de los controles sean
hipergastrinémicos debido a infección de Helicobacter pylori,
gastritis atrófica, o a la administración posterior de un inhibidor
de bomba de protones. El fallo aparente para mostrar un incremento
en la incidencia de tumores pudo ser explicado por la acción de la
gastrina: ésta actúa como mitógeno, no como mutógeno. Sin embargo,
puesto que la gastrina fomenta la proliferación de la mucosa
colónica normal, puede existir una posibilidad incrementada de
mutación espontánea, lo que podría afectar a la incidencia del
tumor.
Un estudio simple realizado recientemente, ha
sido dirigido a la velocidad de proliferación de células de colon
normal en pacientes con PA en comparación con controles normales
[Tralley et al., citado anteriormente]. Los pacientes del
control eran normogastrinémicos, y no tenían anormalidades colónicas
comprobadas mediante colonoscopia o enema de bario. Con la
utilización de 5'-bromodesoxiuridina para
proporcionar un índice de proliferación, el porcentaje de
proliferación de células en la totalidad de las criptas fue similar
en ambos grupos. En el grupo de PA existió una frecuencia de
etiquetamiento significativamente más alta en las dos quintas
partes de las glándulas (p<0,01). El movimiento del compartimento
proliferativo se observa en individuos con alto riesgo de
cáncer.
Se sabe que el tratamiento a largo plazo con
omeprazol induce hiperplasia celular ECL que está relacionada con
el nivel de gastrina del recto. Los tumores carcinoides relacionados
con hipergastrinemia crónica en el estómago, han sido descritos en
algunos sujetos de ensayo animales, por ejemplo en ratas, aunque no
han sido confirmados aún en el ser humano [Sobhani et al.,
Gastroenterology, 105; 22-30 (1993)].
Los inhibidores de bomba de protones causan un
incremento del doble hasta el cuádruplo en la rapidez y en las
concentraciones de gastrina de plasma postprandial. El incremento en
la aceleración de hipergastrinemia se produce en unos pocos meses
desde el inicio de la terapia. Ocasionalmente, se pueden desarrollar
niveles de gastrina marcadamente elevados (10 vedes) durante el
tratamiento a largo plazo con omeprazol, por ejemplo con
20-60 mg/día. Los niveles de gastrina se estabilizan
después de unos pocos meses de terapia, incluso aunque la dosis de
omeprazol se reduzca desde 40 mg hasta 20 mg diarios [Sontag et
al., Gastroenterology, 102; 109-118
(1992)].
El crecimiento de células endocrinas gástricas
ha sido monitorizado extensamente en pacientes tratados con 20 a 40
mg de omeprazol diariamente hasta durante ocho años. No se han
encontrado cambios significativos de las células antrales G y D
incluso después de años de tratamiento con altas dosis de omeprazol
[Tielemans et al., Gastroenterology, 96;
723-729 (1989)]. Solamente pacientes con niveles de
gastrina serosa más altos (>240 pg/ml, cuatro veces el límite
normal), mostraron un incremento en la densidad de volumen de
volumen de células ECL gástricas entre el tercer y el quinto año de
la terapia. Este dato sustenta hallazgos anteriores en el sentido
de un incremento de la densidad en el volumen de células ECL está
correlacionado con niveles elevados de formación rápida de gastrina
serosa. Adicionalmente, la hiperplasia lineal y nodular estuvo
confinada al grupo de pacientes con niveles más altos de gastrina
serosa. No se observó displasia en ningún paciente.
Ha sido establecida una correlación entre
diferentes grados de atrofia de la mucosa oxíntica. En pacientes
que recibe 40 mg de omeprazol diariamente durante ocho años, se ha
encontrado que la prevalencia de hiperplasia micronodular en
gastritis corpus superficial era baja, por ejemplo del 3,6%,
incrementándose al 19,6% en gastritis intersticial y al 48% en
gastritis atrófica. Esta relación entre la gastritis atrófica y la
hiperplasia micronodular puede ser explicada parcialmente por
condensación de las células endocrinas causada por atrofia de las
glándulas gástricas y por lo tanto no puede representar una
verdadera hiperplasia. Por lo tanto, la hipergastrinemia con una
duración excesivamente larga inducida por omeprazol, condujo
solamente a hiperplasia lineal y simple. En pacientes con gastritis
atrófica, o en aquellos con una predisposición genética, la
hipergastrinemia da lugar a hiperplasia micronodular bajo
tratamiento crónico.
La hiperplasia ECL en modelos animales se
produce a continuación de la administración de omeprazol. El
crecimiento relativo de células tanto exocrinas como endocrinas por
hipergastrinemia, varía entre las especies. Por ejemplo, la
administración de omeprazol (400 \mumol/kg, 14 mg/kg) a ratones
durante 10 semanas, dio como resultado un incremento del umbral en
la gastrina del plasma durante el tratamiento. Además, el peso del
estómago se había incrementado en un 34% y la densidad ECL en un
37% al final del tratamiento. Se ha encontrado que la misma dosis
en las ratas incrementa los niveles de gastrina 10 veces, dando como
resultado el mismo efecto trófico general (incremento del peso del
estómago y de la mucosa) como en el ratón, pero la densidad celular
ECL se incrementa en alrededor del 300%. El significado de este
desequilibrio en el efecto trófico de la gastrina sobre las células
exocrinas y las células ECL durante el desarrollo de carcinoides en
las ratas, es bien conocido.
Varios estudios han investigado el efecto de la
hipergastrinemia sobre las células epiteliales colónicas normales.
La mayor parte de estos estudios han inducido hipergastrinemia por
omeprazol o como resultado de exclusión antral, y han producido
resultados contradictorios. Se ha examinado el efecto de un
tratamiento a largo plazo (1 año) de ratas hembra con altas dosis
diarias de omeprazol (400 \mumol/kg, 14 mg/kg) que condujo a un
incremento de 15 veces en la gastrina en comparación con los
controles [Sundler et al., en Proc. The First
International Symposium on Omeprazole, K.O. Borg et al.
eds. AB Hässle (1986)] El espesor de mucosa de la mucosa colónica y
el número de células endocrinas que contienen
cromogranin-A, no se vieron afectados por la
hipergastrinemia inducida por omeprazol. Sin embargo, los mismos
animales desarrollaron una hiperplasia celular de gastrina antral
modesta y estable. De forma similar, Oscarson (Surgery,
91(5); 525-530, Mayo 1982) demostraron que
los cambios a largo plazo en la concentración de gastrina endógena
producidos por fundectomía (que dan como resultado una elevación de
gastrina de 3,5 veces), no dieron como resultado efectos tróficos
mucosales colónicos.
Por el contrario, se demostró la proliferación
significativamente incrementada de mucosa colónica en ratas
tratadas con omeprazol en comparación con los controles [Paulikowski
et al., Hormone & Metab. Res., 21;
89-91 (1989)]. La hipergastrinemia a corto plazo
indujo proliferación de mucosa colónica así como también se demostró
hipergastrinemia endógena crónica en ratas [McGrgor et al.,
Annals Surg., 195; 219-223 (1982)]. La
hipergastrinemia crónica se consiguió mediante exclusión antral y
la hipergastrinemia a corto plazo se consiguió por administración
de pentagastrina (2 mg/kg) cada 12 horas durante 48 horas antes del
sacrificio. El contenido de tejido y la síntesis de ADN, ARN y
proteína, se incrementaron notablemente tanto como la gastrina
endógena como con la pentagastrina exógena. La simulación mediante
gastrina fue significativamente más fuerte que la de pentagastrina.
Con la utilización de la técnica de detención de metafase, se ha
demostrado también una actividad mitótica incrementada de las
células de mucosa colónica en ratas tratadas con omeprazol en
comparación con los controles [Lewinski et al., J. Pineal
Res., 10(2), (1991): 104-108].
La evidencia más precisa en cuanto al papel
trófico de la gastrina, ha sido comprobado mediante el desarrollo
de un ratón transgénico deficiente en gastrina. Estos ratones fueron
incapaces de producir mARN de gastrina y el péptido de gastrina
[Koh et al., Gastroentology. (1997), 113(3);
1015-1025]. Esta deficiencia ha permitido estudios
sobre el efecto de la gastrina en el crecimiento y desarrollo del
tracto gastrointestinal.
Combinando técnicas de histología e
inmuno-histoquímicas, junto con la incorporación de
bromodesoxi-uridina, se averiguó el efecto de la
gastrina exógena sobre la arquitectura colónica. Los ratones
deficientes en gastrina tenían colones normales. Se observó un
índice reducido de etiquetamiento de proliferación (2,97% \pm
0,52%) en tales ratones en comparación con los animales de tipo
salvaje (4,71% \pm 0,44%; P < 0,01). La conclusión a partir de
estas observaciones fue que la gastrina es trófica para la mucosa
colónica normal [véase Koh et al., citado anteriormente).
De acuerdo con Tang et al.;
Gastroenterology, (1996), 111(5): 1212-1223,
los tumores carcinoides del roedor Mastomys durante la progresión
pierden respuesta a la hipergastrinemia exógena pero tienen una
expresión regulad ascendente de transformación del factor de
crecimiento alfa (TGF-\alpha). Puesto que la vía
autocrina TGF-\alpha actúa potencialmente de una
manera cooperante con la vía autocrina de la gastrina [Howell et
al., J. Call. Physiol. (1995), 162(2):
256-265], la falta de respuesta de los carcinoides a
la gastrina exógena puede reflejar la actividad creciente de la vía
autocrina de la gastrina. El gen de gastrina se activa aparentemente
en una menor medida en los adenomas que en los adenocarcinomas.
Los resultados en conflicto producidos por los
estudios anteriores pueden ser explicados en parte por Wang et
al., J. Clin. Invest., 98; 1918-1929
(1996), en el que se proporcionó evidencia de que la progastrina,
aunque se pensaba que era un precursor inerte, tiene también un
efecto trófico sobre la mucosa colónica. El estudio incluyó el uso
de ratones transgénicos que contenían un mini-gen de
gastrina humana (hGAS), que expresa abundante mARN de gastrina
humana y de progastrina humana en el hígado. Los hepatocitos son
incapaces de procesar este péptido hasta la forma amidada madura,
dando como resultado niveles elevados de progastrina de suero y
niveles normales de gastrina amidada. El resultado fue un marcado
incremento en el índice de etiquetamiento de bromodesoxiuridina del
colon, pero no de la mucosa gástrica, en ratones hGAS en comparación
con los ratones de control de tipo salvaje, de una edad
equivalente. Este estudio sugiere que la progastrina puede
contribuir a la proliferación de mucosa colónica in vivo.
Por lo tanto, en condiciones de hipergastrinemia, no sólo puede ser
importante el grado de hipergastrinemia, sino que el péptido de
gastrina particular que es elevado puede jugar un papel
significativo. Las células epiteliales colónicas normales no
expresan receptores clásicos de colecistoquinina B
(CCK-B) de gastrina de modo que la acción de la
gastrina debe ser ajustada mediante un receptor no caracterizado
que ajuste la acción de los precursores de
gastrina.
gastrina.
Según se ha expuesto en lo que antecede,
la gastrina actúa como un mitógeno, y por lo tanto no se puede
esperar que una célula mute. Esta hipótesis, ha sido confirmada en
estudios de ratón hGAS transgénico. Sin embargo, si la mucosa tiene
una relación de proliferación aumentada, puede existir una
posibilidad incrementada de mutación esporádica. El único ejemplo
de cambio maligno en modelos animales que se produce en presencia
de hipergastrinemia, es el carcinoide en ratas a continuación de una
administración de omeprazol a largo plazo. Aunque este hallazgo es
particular para las ratas, y ningún otro animal produce carcinoides
espontáneas, se entiende que el omeprazol puede tener un efecto
carcinogénico directo. Sin embargo, el tipo de medicamentos
inhibidores de bomba de protones que producen hipergastrinemia,
hiperplasia ECL y carcinoides ECL en la rata, ha sido probado
negativamente en cuanto a genotoxicidad. Los posteriores estudios
han demostrado que no es un medicamento específico que conduzca a
la formación de carcinoide; los carcinoides pueden ser producidos
también por alimentación con 2000 mg/kg de ranitidina, loxitidina,
el clofibrato de agente hipolipidérmico y por el 75% de
corpectomía, todos los cuales producen hipergastrinemia. El papel
mediador de la gastrina fue confirmado cuando se demostró que la
antrectomía en ratas impide la hiperplasia celular ECL inducida por
omeprazol. La formación de carcinoides en ratas simplemente en
presencia de hipergastrinemia, puede ser debida a su entorno
genético.
\newpage
No se tiene evidencia demostrada de que la
hipergastrinemia produzca tumores espontáneos en otros lugares del
tracto gastrointestinal. En los humanos, es evidente que se puede
requerir un factor adicional para que para que las células ECL
progresen desde una simple hiperplasia hasta un carcinoide. En PA,
el factor adicional se proporciona posiblemente mediante la
presencia de auto-anticuerpos.
Una vez que la célula ha sido transformada, la
gastrina exógena puede seguir fomentando el crecimiento. Este
efecto puede verse incrementado por la gastrina/receptores CCKB que
son expresados de novo en los adenomas. El punto exacto de
la secuencia de transformación de adenoma-carcinoma,
en el que se expresan la gastrina/receptor CCKB y gastrina
autocrina, no se conoce aún. La hipergastrinemia puede incrementar
esta progresión de transformación a través de las fases de la
secuencia adenoma-carcinoma.
Adicionalmente, se ha encontrado que el
tratamiento con agentes dirigidos contra el exceso de producción de
ácido gástrico, induce hiperplasia celular parietal e hipertrofia.
Se ha informado sobre recientes casos que sugieren una correlación
entre el tratamiento inhibitorio de ácido gástrico, ya sea mediante
inhibidores de bomba de protones tal como omeprazol, lansoprazol, o
ya sea con agentes de inhibición del receptor H_{2} de la
histamina, tales como ranitidina o cimetidina, y la ocurrencia de
pólipos de glándulas fúndicas (FGP) [Van Vileborghe et al.,
Acta Gastroenterol. Belg., (1997), 60(3):
240-242 y Choudhry et al., Am. J. Clin.
Pathol., (1998), 110(5): 615-621].
Un procedimiento terapéutico para neutralizar
inmunológicamente, de forma selectiva, la actividad biológica de la
hormona gastrina, podría proporcionar un medio efectivo para
controlar o impedir los cambios fisiopatológicos resultantes de la
hipergastrinemia.
Según se ha descrito en las Patentes U.S.
co-asignadas núms. 5.609.870, 5.607.676, 5.622.702,
5.468.494 y 5.023.077, la inmunización contra las formas G17 y G34
de gastrina, puede realizar la neutralización de la gastrina de
suero. Las construcciones inmunogénicas de esta invención incluyen
un péptido (1-9)G17 amino terminal o un
péptido (1-6)G34 amino terminal conjugado a
través de un espaciador de péptido con un portador inmunogénico. La
secuencia G17 preferida es la
piro-Glu-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu
[ID de SEC NÚM. 1], y la secuencia G34 preferida es la
pGlu-Leu-Gly-Pro-Gln-Gly-Arg-Pro-pro-Pro-Pro-Cis
[ID de SEC NÚM. 2]. El espaciador preferido en ambas construcciones
es un Ser-péptido
(Ser-Ser-Pro-Pro-Pro-Pro-Cis
[ID de SEC NÚM. 3]). El portador inmunogénico preferido es toxoide
de difteria, toxoide de tétanos, keylimpet hemocianina, y albúmina
de suero bovino (BSA). El inmunógeno de gastrina se define como un
conjugado de la secuencia de péptido
pGlu-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu
[ID de SEC NÚM: 1], con un espaciador de aminoácido enlazado a un
portador inmunogénico. El inmunógeno de gastrina preferido se
define como un conjugado del péptido (1-9) amino
terminal
(pGlu-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu
[ID de SEC NÚM: 1]), que está enlazado por medio del espaciador de
péptido al toxoide de difteria. Se sabe además que la preparación
de inmunógeno de gastrina es también eficaz para inhibir los
precursores de gastrina de tipo progastrina o procesados de forma
incompleta que puedan estar enlazados a la membrana celular de una
célula de producción de gastrina.
Existe la necesidad en el estado de la técnica
de composiciones y métodos para tratar de manera eficaz la
hipergastrinemia.
La presente invención está dirigida al
tratamiento, para el control o prevención, de desórdenes
gastrointestinales tales como hipergastrinemia, mediante
administración de una preparación inmunógena de gastrina a un
mamífero o humano que la padezca. En consecuencia, la invención es
según se define en las reivindicaciones que siguen.
Una realización preferida del tratamiento está
dirigida al control o prevención de hipergastrinemia debida a
anemia perniciosa.
Otra realización preferida de esta invención va
dirigida al tratamiento para el control o la prevención de efectos
colaterales gastrointestinales debidos a agentes anti-úlcera tales
como inhibidores de bomba de protones o agentes de bloqueo del
receptor H_{2} o antagonistas.
Otra realización preferida de esta invención
consiste en tratar la hipergastrinemia relacionada con desórdenes o
enfermedades colo-rectales mediante inmunización con
inmunógeno de gastrina contra el péptido de gastrina G17, G34,
gastrina amidada, y progastrina. En este contexto, el inmunógeno
anti-G17 según se describe en las Patentes U.S.
núms. 5.609.870; 5.468.494; 5.785.970 y en la solicitud de Patente
co-asignada 08/798.423, se ha encontrado que
proporciona un agente efectivo para estimular anticuerpos
anti-G17 que reaccionan de forma cruzada con Gly
extendida G17 (G17 - Gly), con G17 amidada (G17 NH_{2}) de modo
que sea adecuado para el tratamiento de tumores gastrointestinales
que son una respuesta a estos péptidos de gastrina.
Una ventaja especial de la invención consiste en
proporcionar un inmunógeno o anticuerpo específico para objetivar
la proteína específica que da como resultado la hipergastrinemia.
Por ejemplo, el Gly G17 y el G17 NH_{2} pueden ser neutralizados
con una composición inmunógena anti-G17, tal como
G17 (1-9) Ser DT, mientras que la G34 puede ser
neutralizada con inmunógenos anti-G34
(1-17).
\newpage
Además, G17 y G34 pueden ser neutralizados
mediante inmunógenos anti-G34
(13-22) y anti-G34
(17-31) que generan anticuerpos capaces de reacción
cruzada con ambos epitopes de gastrina. La inmunización pasiva se
puede efectuar mediante los anticuerpos específicos generados
mediante inmunógenos contra los diversos epitopes G17 y G34. Estos
anticuerpos, reaccionan específicamente o por separado con los
epitopes G17 o G34, o bien reaccionan con ambos epitopes de
gastrina mencionados conjuntamente.
Una realización especialmente preferida de esta
invención consiste en tratar o pre-tratar con
inmunización de tipo inmunógeno de gastrina a un paciente o
mamífero que esté bajo tratamiento crónico o de largo plazo con el
inhibidor de bomba de protones, omeprazol o lansoprazol. Otra
realización proporciona inmunización pasiva con anticuerpos
anti-G17 que pueden ser humanizados para tratar la
hipergastrinemia. Un tratamiento de combinación perfeccionado de
hipergastrinemia y de producto en exceso concomitante de ácido
gástrico incluye la administración de inhibidores de protones o de
bloqueadores del receptor de histamina H_{2}.
La Figura 1 ilustra el procesamiento del
precursor de gastrina hasta las formas de gastrina madura;
La Figura 2 ilustra los diversos canales de
actividad de la gastrina;
La Figura 3 ilustra los aspectos estructurales
de un inmunógeno de gastrina;
La Figura 4 ilustra gastrina (intermedia)
enlazada en sujetos normal e hipergastrinémico (el grupo de control
inmunógeno no tenía gastrina serosa enlazada por encima del límite
de detección de 10 pg/ml);
La Figura 5 ilustra el porcentaje superviviente
de ratones con hipergastrinemia experimental tratados con
inmunógeno de gastrina en comparación con los controles;
La Figura 6 representa el índice de
proliferación media de tumores asociados de gastrina en ratones Min
bajo tratamiento con inmunógeno de gastrina;
La Figura 7 ilustra los niveles de anticuerpo en
ratones Min inmunizados con G17 (1-9):DT;
La Figura 8 compara los niveles de
anti-G17 (1-9):anticuerpo DT del
ratón Min en respuesta al inmunógeno hG17-DT +
vehículo, inmunógeno hG17-DT + omeprazol, vehículo
solamente, omeprazol solamente, controles positivo y negativo;
La Figura 9 compara los niveles de suero G17 de
ratón Min cuando se inmuniza con 1) inmunógeno
hG17-DT más vehículo (G17 libre), 2) más vehículo
(G17 enlazado), 3) más omeprazol (G17 libre), y 4) más omeprazol
(G17 enlazado);
La Figura 10 ilustra el porcentaje de animales
supervivientes tras el tratamiento con vehículo oral más inmunógeno
en bruto (n = 22); omeprazol (m = 18) más inmunógeno en blanco (n =
30), vehículo oral más inmunógeno de gastrina (n = 18), e
inmunógeno de omeprazol hG17-DT (n = 30);
La Figura 11 muestra el desplazamiento de G17
etiquetado desde la anti-N-gastrina
terminal (del antisuero G7 de ratón anti-humano)
mediante G17, Gly-G17 y G34 según se describe en el
Ejemplo 5, y
La Figura 12 muestra el desplazamiento de G17
etiquetado desde anti-C-gastrina
terminal (del antisuero G7 de conejo anti-humano)
mediante G17, Gly-G17 y G34 según se describe en el
Ejemplo 5.
Según se ha descrito en lo que antecede, las
construcciones inmunogénicas útiles en esta invención incluyen un
péptido aminoterminal (1-9)G17 o un péptido
aminoterminal (1-6)G34 conjugado por medio de
un espaciador de péptido con un portador inmunogénico. La secuencia
G17 preferida es la
piro-Glu-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu
[ID de SEC NÚM: 1], y la secuencia G34 preferida es la
pGlu-Leu-Gly-Pro-Gln-Gly-Arg-Pro-Pro-Pro-Cis
[ID de SEC. NÚM. 2]. El espaciador preferido en ambas
construcciones es un Ser-péptido
(Ser-Ser-Pro-Pro-Pro-Pro-Cis
[ID de SEC NÚM. 3]). El portador inmunogénico preferido es toxoide
de difteria, toxoide de tétanos, hemocianina keylimpet, y albúmina
de suero bovino (BSA). El inmunógeno de gastrina se define como un
conjugado de la secuencia de péptido
pGlu-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu
[ID de SEC NÚM: 1], con un espaciador de aminoácido enlazado a un
portador inmunogénico. El inmunógeno de gastrina preferido se define
como un conjugado del péptido (1-9) amino terminal
(pGlu-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu
[ID de SEC NÚM: 1]), que está enlazado por el espaciador de péptido
al toxoide de difteria.
Adicionalmente a los inmunógenos de
anti-gastrina mencionados anteriormente, uno de los
anticuerpos generadores que se enlazan tanto al G17 como al G34,
comprende un conjugado de los 7 aminoácidos de la secuencia
11-17-DT de aminoácido de
C-terminal G17. Esta secuencia es
E-A-Y-G-W-M-D-NH_{2}
[ID de SEC NÚM: 4]. Se observó una inhibición de producción de
ácido gástrico inducido de G34 y de G17 en estómagos de ratas
prefundidas tras una inyección intravenosa de 1 ml de antisuero de
conejo Anti-C terminal G17
(11-17)-DT.
Con el fin de explorar si la gastrina puede
fomentar progresión a malignidad en condiciones de
pre-malignidad existentes, se emprendieron
estudios, por ejemplo, en la neoplasia intestinal múltiple o el
modelo de ratón conocido como Min de poliposis adenomatosa familiar
(FAP). Los ratones tienen una mutación de línea germen en su gen
APC que conduce a neoplasia intestinal múltiple. Se ha encontrado
ahora que la hipergastrinemia que se indujo con el uso del
inhibidor de bomba de protones, omeprazol, incrementa la progresión
de malignidad en los ratones Min, reduciendo su supervivencia media
desde aproximadamente 10 semanas a 6 semanas. El examen de
proliferación de tumores de los ratones Min expuestos a niveles de
gastrina elevados, puso de manifiesto, mediante la incorporación de
bromodesoxiuridina, que la proliferación se incrementó.
Adicionalmente a los efectos proliferativos de
la gastrina asociada al suero, que actúa de manera endocrina para
incrementar la proliferación, la expresión del gen de gastrina ha
sido demostrada también en la mucosa colónica en condición de
pre-malignidad. En el ratón APC1628 transgénico, el
gen de gastrina fue activado tanto en la mucosa colónica normal
como en el epitelio maligno, [Smith et al., Brit J.
Surg., 84: 706 (1997)]. Esto ha sido confirmado recientemente
con la aplicación tanto de inmunocitoquímica como a nivel de gen en
el ratón Min. Además, la activación del gen de gastrina ha sido
encontrada en adenomas humanos [Smith et al., (1997) citado
anteriormente]. Así, una vía autocrina/paracrina ajustada en
gastrina, puede ser también operativa en el escenario
pre-maligno.
Se ha observado el efecto de la neutralización
de la gastrina sobre la progresión de la secuencia de adenoma:
carcinoma en el modelo de ratón Min de la poliposis adenomatosa
familiar. Específicamente, ambas gastrina y gastrina asociada al
suero presentes con el epitelio colónico, pueden contribuir hacia la
progresión en cascada en el modelo de ratón Min, de la FAP. En
consecuencia, se determinó el efecto de neutralización de la
gastrina sobre el ratón Min superviviente.
Los ratones Min utilizados en el estudio fueron
engendrados en la Unidad Académica de Estudios de Cáncer de la
Universidad de Nottingham (Reino Unido) en un ambiente C57/BL.
Puesto que el estado homocigoto es letal y los ratones Min hembra
no secretan leche, se crió un hete4rozigoto Min con un tipo de
hembra salvaje y una descendencia de 1:4 tuvieron el genotipo Min.
Los ratones Min positivos fueron colocados a continuación en cada
brazo de la terapia sobre una base progresiva.
La inmunización con inmunógeno
hG17-DT (conjugado de G-17) (Figura
3), es efectiva para la neutralización de los niveles circulatorios
de gastrina así como también de precursores de enlace de tejido o de
progastrina procesada de forma incompleta.
Utilizando anticuerpos anti-G17
exógenos que pueden estar en forma humanizada, un paciente puede ser
pre-inmunizado contra la hipergastrinemia o los
efectos hipergastrinémicos provocados por el tratamiento con
inhibidores de protones (omeprazol, lansoprazol o pantoprazol) o
con bloqueadores del receptor H_{2} (ranitidina, cimetidina,
formatidina o nizatidina). Los anticuerpos humanizados pueden ser
preparados mediante técnicas conocidas.
El inmunógeno conjugado hG17-DT
o el procedimiento para su preparación, se encuentran descritos en
la Patente US núm. 5.609.870, Patente US núm. 5.468.494 y Patente
US núm. 5.023.077. Véanse también los Ejemplos 3 y 4 que
siguen.
El punto final del tratamiento, que ha sido
validado previamente por Moser et al. (1990), está en la fase
terminal de la enfermedad, cuando los ratones tienen una pesada
carga con el tumor, se pierde sangre en las deposiciones, y los
animales se ponen anémicos.
Los ejemplos que siguen se proporcionan
únicamente como ilustración.
La neutralización de la gastrina se consiguió
utilizando un inmunógeno, es decir, la preparación de inmunógeno de
gastrina, que se compone del dominio amino terminal de gastrina 17
enlazada, por medio de un espaciador de aminoácido, con toxoide de
difteria que actúa como portador inmunogénico. Los anticuerpos
producidos en virtud del diseño del inmunógeno, reaccionan en cruce
con ambas gastrina 17 amidada y extendida en glicina, formas
proliferativas conocidas de la gastrina. Los ratones Min fueron
inmunizados s.c. con el inmunógeno hG17-DT (100
mg/ratón) en la semana 4, clon inyecciones consecutivas a intervalos
de 3 semanas. Se sabe que los títulos de anticuerpos serosos
aparecen dentro de las 2 semanas de la primera inmunización a
niveles con una capacidad de enlace de antígeno de >10^{-9}M.
El inmunógeno hG17-DT fue administrado a los ratones
a una edad de 4 semanas, para examinar el efecto sobre los ratones
con una carga tumoral establecida. Los ratones de control
recibieron constituyentes inmunógenos sin el péptido activo.
La presencia de anticuerpos
anti-gastrina en el suero de los ratones inmunizados
con inmunógeno de gastrina, fue confirmada utilizando un ensayo de
captura ELISA. Para confirmar la presencia de gastrina enlazada al
anticuerpo, se tomó suero de los ratones inmunizados, se purificaron
complejos de anticuerpo : antígeno, se descomplejaron por
ebullición, y se midió la gastrina enlazada mediante RIA.
Los niveles de gastrina enlazada no eran
susceptibles de medición en animales inmunizados con 9inmunógeno de
control. Los niveles de gastrina enlazada en los ratones inmunizados
con inmunógeno de gastrina fueron de 37 pg/ml. En ratones
hipergastrinémicos, con un incremento en los niveles de gastrina
serosa de 3-4 veces, los niveles de gastrina
enlazada eran de 148,3 pg/ml, lo que realza la capacidad de los
anticuerpos producidos en el suero para la neutralización de la
gastrina (Figura 4).
Existió un efecto significativo sobre la
supervivencia, siendo la supervivencia media en el grupo tratado
con inmunógeno de control de 8 semanas en comparación con las 15
para los ratones tratados con inmunógeno de gastrina (Figura 5).
Prueba de progresión logarítmica = 0,0017. Sin embargo, existe un
agudo declive en la supervivencia de los ratones después de
14-15 semanas.
Una hora antes de la terminación, los ratones
fueron inyectados con bromodesoxiuridina análoga e ADN con el fin
de determinar in situ la actividad de proliferación
comparativa. Las muestras fueron formalina fijada, parafina
incrustada, se cortaron secciones y se mancharon con un anticuerpo
de anti-bromodesoxiuridina. No hubo ninguna
diferencia significativa en la proliferación de criptas a partir de
ambos intestinos delgado y grueso debido al tratamiento con
inmunógeno de gastrina (Figura 6). La proliferación de tumores en el
intestino delgado fue significativamente inhibida en un 19,8%,
mientras que la proliferación de tumores en el intestino grueso fue
inhibida en un 41%.
La mucosa colónica normal es sensible a los
efectos proliferativos de la hipergastrinemia incluyendo ambas
gastrina amidada y progastrina (Wang, et al., 1997; Renga
et al., 1997). Los ratones APC1638 y Min (ambos tienen
mutaciones en su gen APC) tienen un gen de gastrina activada en
ambas mucosas colónica normal y maligna, a diferencia con los
correspondientes ratones de tipo salvaje. Los ratones Min tienen
mayores niveles de proliferación en la mucosa normal cuando se
comparan con el ratón C57/BL de tipo salvaje.
La hipergastrinemia inducida por tratamiento con
altas dosis diarias de omeprazol reduce la supervivencia de los
ratones Min, lo que se invierte parcialmente cuando se
co-administran con inmunógeno de gastrina. Existe
una ventana inicial de 2 semanas cuando la hipergastrinemia no tiene
oposición debido a la carencia de anticuerpos de
anti-gastrina. Este efecto se invierte completamente
cuando el tratamiento con omeprazol se retarda durante 2 semanas,
permitiendo que lo títulos de anticuerpo de
anti-gastrina se muestren con anterioridad al
comienzo de la hipergastrinemia.
La administración de inmunógeno de gastrina no
tiene ningún efecto sobre la supervivencia de los ratones de edad
avanzada (6-12 semanas). Sin embargo, existe un
efecto significativo sobre la supervivencia de ratones inmunizados
a una edad temprana (4 semanas). Por lo tanto, los resultados
sugieren una fase por la que pasan los ratones, y después de la
cual el efecto anti-proliferativo no es suficiente
para suprimir la progresión maligna. Los ratones objeto podrían
responder así a la gastrina asociada al suero hasta el comienzo de
la vía autocrina de gastrina a una edad más tardía que puede ser
más refractaria a los anticuerpos inducidos por inmunógeno de
gastrina.
Cuando el inmunógeno de gastrina se proporcionó
2 semanas antes del tratamiento con omeprazol, se observó una
inversión completa del efecto de supervivencia de la
hipergastrinemia inducida con omeprazol en los ratones Min. Esto se
confirmó cuando se demostró que el grupo tratado con omeprazol +
inmunógeno de gastrina no era significativamente diferente del
control de vehículo (p = 0,1103).
Los anticuerpos Anti-G17 habían
demostrado anteriormente ser detectables en ratones Min de 4 semanas
de edad a las 2 semanas (Figura 5) después de la inmunización con
inmunógeno de gastrina. La determinación de los niveles de
anticuerpo anti-G17 a la terminación del estudio
revelaron una variación en ambos grupos según se midió mediante
absorbancia específica utilizando un ensayo ELISA. Se observó alguna
supresión de los niveles de anticuerpos anti-G17 en
los ratones co-tratados con omeprazol, debido a la
neutralización de la hipergastrinemia inducida con omeprazol
(Figura 8, p = 0,02, Mann Whitney, comparando los niveles de
anticuerpo anti-G17(1-9):DT
en el vehículo y en los grupos tratados con omeprazol).
Los datos de anticuerpo
anti-G17(1-9):DT del ratón
Min han sido ilustrados en la Figura 8. La medición de los niveles
de gastrina serosa carboxi-amidada libre y enlazada
en animales inmunizados, reveló un nivel medio de gastrina libre de
28,9 pg/ml y un nivel enlazado de 36,7 pg/ml (Figura 9).
En los ratones tratados con inmunógeno de
gastrina + omeprazol, el nivel de gastrina libre fue de 45,6 pg/ml
(incremento de 1,5 veces en comparación con animales inmunizados con
inmunógeno de gastrina solamente, p = 0,0135, Mann Whitney). El
nivel de gastrina enlazada en los ratones tratados con inmunógeno de
gastrina + omeprazol fue de 148,3 pg/ml, el cual se incrementó
significativamente cuando se compara con los animales tratados con
inmunógeno de gastrina solamente (2 animales tenían niveles de
gastrina enlazada mayores de 200 pg/ml), p = 0,00001 cuando se
compara con los niveles de gastrina enlazada del grupo tratado con
inmunógeno de gastrina, y p = 0,00001 cuando se compara con los
niveles de gastrina libre en el grupo tratado con inmunógeno de
gastrina + omeprazol, [Mann Whitney]. Los datos de suero G17 del
ratón Min han sido ilustrados en la Figura 9. Los datos se muestran
en la
Tabla 1.
Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
| Grupo | Media | SD | Estadística (Mann Whitney) |
| 1. | 28,9 | 12,7 | \hskip0,2cm 1 frente a 2 p = 0,191 |
| 2. | 36,7 | 15,4 | \hskip0,2cm 1 frente a 3 p = 0,0135 |
| 3. | 45,6 | 19,2 | \hskip0,2cm 2 frente a 4 p = 0,00001 |
| 4. | 148,3 | 170,9 | \hskip0,2cm 3 frente a 4 p = 0,00001 |
El inmunógeno G17-DT
administrado en solitario indujo un efecto significativo sobre la
supervivencia (Figura 10, p = 0,0017). El efecto sobre la
supervivencia fue más grande en la fase inicial del experimento,
siendo con el tiempo de hasta el 50% de supervivencia a las 9,5
semanas para el control de vehículo y de 14,5 semanas para los
tratados con inmunógeno. El inmunógeno G17-DT
solamente indujo este efecto beneficioso sobre la supervivencia
hasta la semana 14, a continuación de la cual se produjo una caída
exponencial.
Según se describe en lo que sigue, el efecto de
la hipergastrinemia inducida por omeprazol en la progresión de la
neoplasia intestinal fue estudiada adicionalmente en el modelo de
poliposis coli del ratón Min (neoplasia intestinal múltiple).
Los ratones de genotipo Min^{+} confirmado
fueron aleatorizados en 4 grupos:
Grupo 1. Tratamiento oral diario OME de 75 mg/kg
diarios
Grupo 2. Dosis oral OME + GSI de 100 mg/ratón
día 0 y cada 3 semanas
Grupo 3. Vehículo oral + inmunógeno de
control
Grupo 4. Vehículo oral - inmunógeno de
control
Se midió el nivel de gastrina de suero mediante
RIA. Con anterioridad a finalizar el tratamiento, se determinó el
índice proliferativo mediante el método de bromodesoxiuridina.
Grupo 1. 236 pg/ml de gastrina de suero
Grupo 4. 67 pg/ml de gastrina de suero
La hipergastrinemia del grupo 1 redujo
significativamente la supervivencia en comparación con el
control
(p = 0,00001, prueba de progresión logarítmica) con ratones del grupo de control que tienen el 50% una supervivencia de 16 semanas en comparación con las 8 semanas del grupo tratado con omeprazol. El inmunógeno hG17-DT indujo la formación de anticuerpos serosos con una capacidad de enlace de antígeno >20 mg/ml dando como resultado una neutralización eficaz del estado de hipergastrinemia. La neutralización de la gastrina dio como resultado una inversión de la desventaja de supervivencia inducida por el omeprazol (p = 0,0017).
(p = 0,00001, prueba de progresión logarítmica) con ratones del grupo de control que tienen el 50% una supervivencia de 16 semanas en comparación con las 8 semanas del grupo tratado con omeprazol. El inmunógeno hG17-DT indujo la formación de anticuerpos serosos con una capacidad de enlace de antígeno >20 mg/ml dando como resultado una neutralización eficaz del estado de hipergastrinemia. La neutralización de la gastrina dio como resultado una inversión de la desventaja de supervivencia inducida por el omeprazol (p = 0,0017).
Los ratones hipergastrinémicos tuvieron una
proliferación incrementada de mucosa colónica normal. Se encontró
que el 9,46% de células proliferantes se incrementó hasta el 20,1%,
p<0,05, Mann-Whitney y neoplasia colónica (22,3%
se incrementó al 35,0%, p<0,01). De ese modo, el nivel de esta
hipergastrinemia experimental estuvo en la gama alcanzada en los
humanos sobre una dosis de mantenimiento de omeprazol y dio como
resultado una progresión incrementada a través de la secuencia
adenoma : carcinoma. Además, se confirmó la gastrina como el
mediador que induce un estado de híper-proliferación
tanto en el epitelio normal como en el colónico neoplástico. Estos
datos demuestran la necesidad y la efectividad de controlar la
hipergastrinemia sobre el colon pre-maligno
mediante inmunización con inmunógeno de gastrina.
Se han establecido carcinomas polipoides in
vitro a partir del intestino grueso y del delgado en ratones
Min. La proliferación fue comprobada mediante un ensayo ELISA
colorimétrico a base de tetrazolio. Se encontró que la
proliferación de ambos tipos de tumor no se incrementaba con la
gastrina amidada, pero el tumor del intestino grueso fue simulado
modestamente con la gastrina extendida con glicina.
La inmunización con inmunógeno de gastrina
afecta significativamente la supervivencia de ratones Min cuando se
administra tempranamente en su duración de vida. Además, el índice
de proliferación de tumores en el intestino grueso fue inhibido más
extensamente por el inmunógeno G17-DT que el de los
tumores que se presentan en el intestino delgado. En este contexto,
los tumores del intestino grueso de los ratones Min parecen ser más
sensibles a los efectos proliferantes del GlyG17 que los tumores
del intestino delgado. Esto podría ser tanto para el G17 asociado
al suero como para el asociado al tumor, debiéndose este último a la
activación del gen de gastrina en estos tumores.
La inhibición inmunológica mediante inmunógeno
G17-DT en la fase terminal de la secuencia adenoma :
carcinoma, no fue tan efectiva. Puesto que los del intestino
delgado son los más prolíficos en términos de número y de carga
total de tumor, un efecto inhibitorio sobre la proliferación de
menos de un 20% discutido anteriormente, puede no ser
suficientemente grande para estabilizar la progresión.
Así, está claro que los resultados descritos en
lo que antecede conducen a las siguientes conclusiones:
1. El ratón MIN sobre-expresa el
gen de poliposis coli adenomatosa (APC), la mutación aparentemente
responsable de la formación de adenoma en una fase
pre-cancerígena.
2. Los adenomas son sensibles a la estimulación
de gastrina, especialmente en fases tempranas y/o en ratones
jóvenes.
3. La administración de inhibidores de bomba de
protones o bloqueados H_{2} según se ha descrito, causa
hipergastrinemia, hiperproliferación adenosa y supervivencia
consiguientemente acortada.
4. La inmunización contemporánea con el
omeprazol invierte parcialmente el efecto pernicioso sobre la
supervivencia. La inmunización con inmunógeno
G17-DT 2 semanas antes de la administración de
inhibidor de bomba de protones da como resultado la inversión
completa de los efectos perniciosos sobre el medicamento. En este
régimen, la elevación de los títulos de anticuerpo coincidió con el
inicio del tratamiento con inhibidor de bomba de protones.
El tratamiento con el inmunógeno
G17-DT según se ha descrito, es útil en la inversión
de los estados híper gastrinémicos inducidos por una diversidad de
condiciones, incluyendo PA, H, pylori, gastritis atrófica,
gastrectomía total o parcial, tratamiento con inhibidores de bomba
de protones o bloqueadores de H_{2}. El inmunógeno
G17-DT es potencialmente efectivo para la protección
de los mamíferos, incluyendo los humanos, respecto a la inducción
de cánceres en respuesta a la gastrina (colon, estómago, páncreas, e
hígado).
La inmunización contra la gastrina de acuerdo
con el presente procedimiento de utilización de
hG17-DT induce una respuesta inmune efectiva en
humanos de tal modo que reduce los niveles de gastrina de suero en
pacientes hipergastrinémicos a niveles normales o más bajos.
El tratamiento de pacientes PA que presentan
hipergastrinemia con inmunización (activa o pasiva) contra la
gastrina, puede ser aplicado pos sí solo o en combinación con una
etapa secundaria de administración de ácido
anti-gástrico, inhibidores de bomba de protones
tales como omeprazol o lansoprazol, así como también agentes de
bloqueo de receptor H_{2}, tales como ranitidina, cimetidina,
formatidina o nizatidina.
Los inmunógenos capaces de inducir respuestas
inmunes específicas al G17 o al G34, fueron preparados mediante
procedimientos estándar de síntesis de estado sólido. Cada péptido
fue caracterizado en cuanto a contenido de aminoácido y a
pureza.
Se sintetizaron péptidos con las siguientes
secuencias de aminoácido:
Péptido 1 - G17 humano
(1-6)("hG17(6)"):
pGlu-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Arg-Pro-Pro-Pro-Pro-Cis
Péptido 2 - G17 humano
(1-5)("hG17(5)"):pGlu-Gly-Pro-Trp-Leu-Arg-Pro-Pro-Pro-Pro-Cis
Péptido 3 - G17 humano
(1-4)("hG17(4)"):
pGlu-Gly-Pro-Trp-Arg-Pro-Pro-Pro-Pro-Cis
Péptido 4 - G17 de rata
(1-6)("rG17(6)"):
pGlu-Arg-Pro-Pro-Leu-Glu-Arg-Pro-Pro-pro-Pro-Cis
Péptido 5 - G34 humano
(1-6)("hG34(6)"):
pGlu-Leu-Gly-Pro-Gln-Gly-Arg-Pro-Pro-Pro-Pro-Cis
Péptido 6 - G34 humano
(13-22)(combinación "hG34/G17"):
Asp-Pro-Ser-Lys-Lys-Gln-Gly-Pro-Trp-Leu-pro-pro-pro-pro-Cis
Cada uno de estos péptidos se conjugó con grupos
amino presentes en un portador tal como toxoide Diphteria
("DT") por medio del residuo cisteína de péptido terminal
utilizando agentes de enlace heterobifuncionales que contenían un
éster succinimidil en un extremo y maleimida en el otro extremo del
agente de enlace.
Para realizar el enlace entre cualquiera de los
péptidos 1-6 anteriores y el portador, el péptido
seco fue disuelto en Amortiguador de Fosfato de Sodio 0,1M, pH 8,0,
con un exceso molar de treinta de ditiotreitol ("DTT"). La
solución fue agitada bajo atmósfera de gas nitrógeno saturada de
agua durante cuatro horas. El péptido que contenía cisteína
reducida fue separado de los otros componentes mediante
cromatografía sobre una columna Sephadex G10 equilibrada con ácido
acético 0,2M. El péptido fue liofilizado y almacenado bajo vacío
hasta que fue utilizado. El portador fue activado mediante
tratamiento con el agente de enlace heterobifuncional, por ejemplo,
éster N-hidroxisuccinimida de ácido
Epsilon-maleimidocaproico, ("EMCS"), en
proporciones suficientes como para conseguir la activación de
aproximadamente 25 grupos amino libres por 10^{5} de peso
molecular de portador. En el caso específico del toxoide de
difteria, esto ascendió a la adición de 6,18 mg de EMCS (pureza del
75%) por cada 20 mg de toxoide de difteria.
La activación del toxoide de difteria se realizó
disolviendo cada 20 mg alícuotas de toxoide de difteria en 1 ml de
Amortiguador de Fosfato de Potasio 0,2M, pH 6,45. Alícuotas de 6,18
mg de EMCS fueron disueltas en 0,2 ml de Dimetil Formamida
("DMF"). Bajo condiciones de oscuridad, el EMCS fue añadido
gota a gota en cantidades de 50 microlitros ("\mul") al DT
con agitación. Tras 2 horas de incubación en oscuridad, la mezcla
fue cromatografiada sobre una columna Sephadex G50 equilibrada con
amortiguador de Citrato de Sodio 0,1M, pH 6,0, que contenía 0,1 mM
EDTA.
Las fracciones que contenían el toxoide de
difteria activado con EMCS, fueron concentradas sobre una membrana
de ultrafiltrado PM 10 bajo condiciones de oscuridad. El contenido
de proteína del concentrado fue determinado mediante uno u otro de
los métodos de Lowry o de Bradford. El contenido de EMCS del
portador fue determinado por incubación del portador activado con
cisteína-HCl seguido de reacción con 10 mM de
Reactivo de Elman, 5,5'ditio-bis(2-ácido
nitrobenzoico) 10 mM. La diferencia de densidad óptica entre un tubo
en blanco que contenía la cisteína-HCl y el tubo de
muestra que contenía la cisteína-HCl y el portador,
fue trasladada al contenido del grupo EMCS utilizando el
coeficiente de extinción molar de 13,6 x 10^{3} para el
5-tio-2-ácido nitro benzoico a 412
nm.
El contenido de cisteína reducida (-SH) del
péptido, fue determinado también utilizando Reactivo de Elman.
Aproximadamente 1 mg de péptido se disolvió en 1 ml de agua saturada
en gas nitrógeno, y una alícuota de 0,1 ml de esta solución se hizo
reaccionar con el Reactivo de Elman. Utilizando el coeficiente de
extinción molar del ácido
5-tio-2-nitro-benzoico
(13,6 x 10^{3}), se calculó la cisteína-SH libre.
Una cantidad de péptido que contenía suficiente -SH libre para
reaccionar con cada uno de los 25 grupos amino activados con EMCs
sobre el portador, se disolvió en Amortiguador de Citrato de Sodio
0,1M, pH 6,0, que contenía 0,1 mM EDTA, y se añadió gota a gota al
portador activado con EMCS bajo condiciones de oscuridad. Una vez
que la solución de péptido hubo sido añadida al portador, la mezcla
fue incubada durante la noche en oscuridad bajo atmósfera de gas
nitrógeno saturada de agua.
El conjugado del péptido enlazado al portador a
través del EMCS, se separó de los otros componentes de la mezcla
mediante cromatografía sobre una columna Sephadex G50 equilibrada
con Bicarbonato de Amonio 0,2M. El conjugado eluido en el volumen
vacío de la columna, se liofilizó y se almacenó desecado a 20ºC
hasta su utilización.
El conjugado se caracterizó en cuanto a
contenido de péptido mediante un número de procedimientos conocidos
por los expertos en la materia incluyendo la ganancia de peso, el
análisis de aminoácido, etc. Se determinó que los conjugados de
estos péptidos y toxoide de difteria producidos mediante estos
procedimientos tenían 20-25 moles de péptido por
10^{5} de portador y todos fueron considerados adecuados como
inmunógenos para la inmunización de los animales de ensayo.
El péptido
hG17(1-9)-Ser9 fue preparado
mediante métodos estándar de síntesis de estado sólido. Ese péptido
contiene un inmunomímico amino terminal de hG17 formado mediante un
espaciador de carboxi terminal. Este péptido comprende un
inmunomímico de 9 aminoácidos del hG17
(pGlu-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu)
seguido del espaciador "Ser"
(-Ser-Ser-Pro-Pro-Pro-Pro-Cis)
unido al aminoácido número 9 del inmunomímico hG17.
El péptido fue conjugado en los grupos amino
presentes en el portador inmunogénico de Diphteria Toxoid
("DT") por medio del residuo de cisteína de péptido terminal
utilizando agentes de enlace heterobifuncionales que contienen un
éster de succinimidilo en un extremo y maleimida en el otro extremo
del agente de enlace, esencialmente como se ha descrito en el
Ejemplo 3.
Las construcciones inmunogénicas de esta
invención incluyen un péptido (1-9)G17 amino
terminal o un péptido (1-6)G34 amino
terminal conjugado por medio de un espaciador de péptido en un
portador inmunogénico. La secuencia G17 preferida es la
piro-Glu-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu,
y la secuencia G34 preferida es la
pGlu-Leu-Gly-Pro-Gln-Gly-Arg-Pro-Pro-Pro-Pro-Cis.
El espaciador preferido en ambas construcciones es un
Ser-péptido
(Ser-Ser-Pro-Pro-Pro-Pro-Cis).
El portador inmunogénico preferido es toxoide de difteria, toxoide
de tétanos, keylimpet hemocianina, y albúmina de suero bovino
(BSA). El inmunógeno de gastrina se define como un conjugado de la
secuencia de péptido
pGlu-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu,
con un espaciador de aminoácido enlazado a un portador
inmunogénico. El inmunógeno de gastrina preferido se define como un
conjugado del péptido (1-9)
(p-Glu-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu)
amino terminal que está enlazado por medio del espaciador de
péptido al toxoide de difteria.
Estos experimentos demuestran que el inmunógeno
induce antisueros que se enlazan al G17 amidado y al G17 de glicina
extendida, pero no al G34. Específicamente, este experimento
demuestra la especificidad de gastrina de un antisuero producido
por la inmunización anti-G17 de los conejos.
Los antisueros fueron absorbidos sobre una fase
sólida a una concentración de 100 \mug/ml y el desplazamiento fue
determinado en un ensayo competitivo con una concentración fija de
G17 radioetiquetado (100 pg/ml) y concentraciones crecientes de
ligandos no etiquetados (I-25.000 pg/ml).
Las Figuras 11 y 12 muestran el desplazamiento
del [^{125}]G17 del antisuero G-17
anti-humano de conejo, mediante G17,
G17-Gly y G34. El antisuero utilizado en la prueba
mostrado en la Figura 11, fue obtenido a partir de animales
inmunizados con G17(1-9):DT y era específico
para el extremo N-terminal del G17; El antisuero de
la Figura 12 era específico para el extremo
C-terminal del G17. El G17 desplazó el G17
radioetiquetado de ambas preparaciones de antisuero con una
concentración inhibitoria del 50% (IC_{50}) de 3500 pg/ml para el
G17(1-9):DT anti-humano de
conejo (N-terminal) y 800 pg/ml para el
anti-G17 de conejo (C-terminal). El
G17 extendido en glicina no desplazó el G17 radioetiquetado del
antisuero específico C-terminal, pero lo hizo desde
el antisuero específico N-terminal (C_{25} 12.000
pg/ml), demostrando que el G17 extendido en glicina se enlaza con
el antisuero específico N-terminal, pero no con el
antisuero específico N-terminal, demostrando la
especificidad del antisuero G17(1-9):DT para
el G17 extendido en glicina y no para el G34.
<110> APHTON CORPORATION
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Prevención y Tratamiento de
Hipergastrinemia
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<170> PatentIn Ver. 2.0
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> humano o sintético
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> ácido piroglutámico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Gly Pro Trp Leu Glu Glu Glu Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> péptido humano o sintético
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<220>
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<221> MOD_RES
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<222> (1)
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<223> ácido piroglutámico
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<400> 2
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\sa{Glu Leu Gly Pro Gln Gly Arg Pro Pro Pro Pro
Cis}
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<210> 3
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<211> 7
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de Secuencia Artificial:
Péptido Sintético
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<400> 3
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\sa{Ser Ser Pro Pro Pro Pro Cis}
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<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
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<212> PRT
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<213> péptido humano o sintético
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
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<222> (7)
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<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Ala Tyr Gly Trp Met Asp}
Claims (14)
1. Uso de (i) una composición inmunogénica que
comprende un péptido G17 de
-pGlu-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu-
y (ii) un agente anti-úlcera seleccionado en el grupo consistente
en un bloqueador del receptor de histamina y en un inhibidor de
bomba de protones, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la hipergastrinemia en un mamífero.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que dicha hipergastrinemia está asociada a: a) una condición
elegida en el grupo consistente en anemia perniciosa, un tumos
gástrico, un cáncer gástrico, o b) el curso de una terapia con una
sustancia que da como resultado niveles de gastrina
incrementados.
3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que
dicho péptido está conjugado con un portador inmunogénico.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2, en el que dicho péptido G17 de
pGlu-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu-
está enlazado por medio de un espaciador de aminoácido a un portador
inmunogénico.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4,
en el que dicho portador inmunogénico se selecciona en el grupo
consistente en toxoide de difteria, toxoide de tétanos, y keylimpet
hemocianina.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que dicha composición (1) induce anticuerpos
anti-gastrina que se enlazan a la gastrina.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6,
en el que dichos anticuerpos se enlazan a la heptadecagastrina
G17.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que dicho bloqueador se elige en el grupo consistente en
ranitidina, cimetidina, famotidina, y nizatidina.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que dicho inhibidor se elige en el grupo consistente en
omeprazol, lansoprazol y pantoprazol.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 ó
9, en el que dicha composición inmunogénica se administra a dicho
mamífero con anterioridad a dicho agente.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 ó
9, en el que dicha composición y dicho agente son
co-administrados a dicho mamífero.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que dicha hipergastrinemia es un efecto colateral de dicho
agente anti-úlcera.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que los niveles de gastrina de suero de dicho mamífero se
mantienen a un nivel normal.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en
el que se inhibe la producción de ácido gástrico de dicho
mamífero.
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