ES2286447T3 - Extrusion de masas fundidas de sales de sustancias activas. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la producción de granulados o polvos que contienen una sustancia activa, mediante las etapas a) fundir una mezcla de una sustancia activa farmacéutica y de un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 40 a 75% en peso de ésteres alquílicos de C1 a C4 del ácido acrílico o del ácido metacrílico, polimerizado por radicales, y se compone de 25 a 60% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en el radical alquilo, b) extrudir la mezcla, c) desmenuzar el material extrudido para dar un granulado o polvo, caracterizado porque la temperatura de tratamiento está situada en 0 hasta 100ºC por encima de la temperatura vítrea T mg, medida sin la adición de plastificantes de acuerdo con la norma ISO 11357-2, punto 3.3.3, del copolímero de (met)acrilato, y porque la sustancia activa es la sal de una sustancia de carácter básico y porque el valor del pH que se puede medir en el polvo o granulado obtenido, es de pH 7,0 o de menos que pH 7,0.
Description
Extrusión de masas fundidas de sales de
sustancias activas.
El invento se refiere a un procedimiento para la
producción de granulados o polvos cuyo sabor ha sido aislado, que
contienen sustancias activas, por fusión de una mezcla de un
copolímero de (met)acrilato con grupos aniónicos y de una
sustancia activa farmacéutica, por extrusión de la mezcla y por
desmenuzamiento del material extrudido para dar un granulado o
polvo.
El documento de solicitud de patente europea
EP-A-0.417.588 describe un
procedimiento para la preparación de un medicamento convertido en
complejo a partir de una sustancia activa ionógena, por reacción de
la sustancia activa con un polímero complementariamente ionógeno,
en forma de partículas, en presencia de una cantidad de agua que es
suficiente para humedecer a la mezcla. En el caso de sales de
sustancias activas es necesario añadir a la mezcla un ácido o una
base para la neutralización del ion de signo contrario de la
sustancia activa. En el caso de la reacción de sales de sustancias
activas tales como propranolol-HCl,
verapamil-HCl o metoclopramida-HCl
con copolímeros de (met)acrilatos aniónicos tales como
EUDRAGIT® L o EUDRAGIT® L100-55, se añade a la
mezcla, por ejemplo, carbonato de sodio. Mediante la reacción de la
sustancia activa con el polímero complementariamente ionógeno se
puede conseguir por lo general un aislamiento del sabor de
sustancias activas que saben de modo amargo.
El documento de solicitud de patente
internacional WO 01/43935 describe un procedimiento para la
producción de cuerpos moldeados por medio de moldeo por inyección
mediante fusión de una mezcla a base de un copolímero de
(met)acrilato, que se compone de 40 a 100% en peso de ésteres
alquílicos de C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o del ácido
metacrílico, que se han polimerizado por radicales, y de 0 a 60% en
peso de monómeros de (met)acrilatos con un grupo aniónico en
el radical alquilo, la cual contiene de 0,1 a 3% en peso de un
agente de separación, pudiendo estar contenidos en la mezcla
eventualmente de 0 a 50% en peso de un agente para el ajuste de la
sequedad, de 0 a 30% en peso de un plastificante, de 0 a 100% en
peso de aditivos o sustancias coadyuvantes, de 0 a 100% en peso de
una sustancia activa farmacéutica y de 0 a 20% en peso de otro
polímero o copolímero, teniendo la mezcla, antes de la fusión, un
contenido de por encima de 0,5% en peso de componentes de bajo
punto de ebullición con una presión de vapor de por lo menos 1,9 bar
a 120ºC.
En una etapa adicional del procedimiento se
efectúa una desgasificación de la mezcla en el estado termoplástico
a unas temperaturas de por lo menos 120ºC, con lo que el contenido
de los componentes de bajo punto de ebullición, con una presión de
vapor de por lo menos 1,9 bares a 120ºC, es disminuido hasta a lo
sumo 0,5% en peso. A continuación se efectúan una inyección de la
mezcla fundida y desgasificada en el espacio hueco del molde de una
herramienta de moldeo por inyección, teniendo el espacio hueco del
molde una temperatura, que está situada en por lo menos 10ºC por
debajo de la temperatura vítrea del copolímero de
(met)acrilato, el enfriamiento de la mezcla de masa fundida,
y la retirada del cuerpo moldeado obtenido fuera del molde. El
procedimiento es apropiado en términos generales para el
tratamiento de un gran número de sustancias activas, tales como
p.ej. verapamil, y de sus sales utilizadas farmacéuticamente.
El documento de solicitud de patente europea EP
0.704.207 A2 describe unos materiales sintéticos termoplásticos
para envolturas de medicamentos que son solubles en los jugos
intestinales. Se trata en este contexto de unos copolímeros a base
de 16 a 40% en peso de ácido acrílico o metacrílico, de 30 a 80% en
peso de acrilato de metilo y de 0 a 40% en peso de otros ésteres
alquílicos del ácido acrílico y/o del ácido metacrílico.
La temperatura mínima de formación de películas
(MFT, de Mindest Filmbildungs Temperatur, de acuerdo con la norma
DIN 53.778) se encuentra en el intervalo comprendido entre 0 y 25ºC,
de modo que es posible el tratamiento a la temperatura ambiente sin
ninguna adición de plastificantes. El alargamiento de rotura de las
películas, medido de acuerdo con la norma DIN 53.455, está situado
por regla general en 50% o más, en el caso de un contenido de a lo
sumo 10% en peso de citrato de trietilo. Los copolímeros se pueden
transformar mediante extrusión de masas fundidas, p.ej. a la forma
de películas, en las que se introducen posteriormente los núcleos de
los medicamentos. No se sopesa la posibilidad de la incorporación
directa de sustancias activas durante la extrusión.
El documento WO 00/35450 A divulga la
preparación de formulaciones que contienen fenidato de metilo con
una liberación controlada de la sustancia activa, mediante
extrusión de masas fundidas.
En el caso de la producción de formas
medicamentosas, se pretende por regla general mantener pequeño el
número de las sustancias de partida empleadas y también mantener
pequeñas cuantitativamente las adiciones de sustancias
coadyuvantes, tales como p.ej. plastificantes o agentes de
separación, o en lo posible evitarlas totalmente. De esta manera,
se pueden mantener pequeños/as o excluir de antemano eventuales
problemas de incompatibilidad, indeseadas interacciones o demás
fenómenos imponderables. Para este enfoque, el procedimiento
descrito en el documento EP-A 0.417.588 ofrece un
buen punto de partida, puesto que los medicamentos, por regla
general, contienen solamente la sustancia activa y un polímero
complementariamente ionógeno.
De acuerdo con el documento EP-A
0.417.588, se puede conseguir un aislamiento del sabor de sustancias
que saben de modo amargo, mediante reacción de una sustancia activa
con un polímero complementariamente ionógeno, en forma de
partículas, en presencia de una cantidad de agua que es suficiente
para humedecer a la mezcla. Las masas granulares obtenidas se
transforman a continuación, por sequedad, en polvos o pastas que
contienen sustancias activas. La adición de otras sustancias
coadyuvantes farmacéuticas no es necesaria en este contexto por
regla general, con la excepción de que en el caso de sales de
sustancias activas ha de añadirse a la mezcla un ácido o una base
para la neutralización del ion de signo contrario de la sustancia
activa.
Como un efecto colateral indeseado, en el caso
de sales de sustancias activas de carácter básico con un ion de
signo contrario de carácter ácido, tales como p.ej.
verapamil-HCl, mediante la neutralización con una
base se ajusta un valor del pH ligeramente alcalino, que provoca un
indeseado sabor similar al de los jabones. Además, el valor
alcalino del pH puede conducir a que con el tiempo aparezcan
interacciones indeseadas con la sustancia activa y se perjudique la
estabilidad en almacenamiento a largo plazo de las formas
medicamentosas obtenidas.
Partiendo de esta problemática, se consideró
como una misión la de poner a disposición un aislamiento del sabor
para sales de sustancias activas de carácter básico, en cuyo caso se
pueda evitar una adición de sustancias coadyuvantes en general y,
en particular, de sustancias con acción básica. La preparación
debería ser simplificada en comparación con la descrita en el
documento EP-A 0.417.588. Las formulaciones
resultantes de las sustancias activas cuyo sabor se ha aislado,
deben tener, además de esto, una estabilidad en almacenamiento a
largo plazo, comparativamente mejorada.
El procedimiento de acuerdo con el documento WO
01/43935 no es apropiado en este contexto, puesto que en el caso
del tratamiento mediante moldeo por inyección se necesita
imperativamente la adición de agentes de separación. En el caso del
tratamiento de copolímeros de (met)acrilatos con unos
contenidos más altos de radicales aniónicos, como los que se
consideran como necesarios para una formación de complejos con la
sustancia activa, es inevitable además la adición de
plastificantes.
El problema planteado por esta misión se
resuelve por medio de
un procedimiento para la producción de
granulados o polvos que contienen una sustancia activa, mediante las
etapas de
- a)
- fundir una mezcla de una sustancia activa farmacéutica y de un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 40 a 75% en peso de ésteres alquílicos de C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o del ácido metacrílico, polimerizados por radicales, y de 25 a 60% en peso de monómeros de (met)acrilatos con un grupo aniónico en el radical alquilo,
- b)
- extrudir la mezcla,
- c)
- desmenuzar el material extrudido para dar un granulado o polvo,
caracterizado porque
la temperatura de tratamiento está situada en 0
a 100ºC por encima de la temperatura vítrea T_{mg} (sin la
adición de plastificantes, de acuerdo con la norma ISO
11357-2, punto 3.3.3) del copolímero de
(met)acrilato, y porque la sustancia activa es la sal de una
sustancia de carácter básico y porque el valor del pH medible en el
polvo o granulado obtenido, es de pH 7,0 o de menos que pH 7,0.
Se encontró por fin que la sal de una sustancia
de carácter básico se puede transformar por la vía de la preparación
de una masa fundida por extrusión en mezcla con un copolímero de
(met)acrilato con radicales aniónicos sin la adición de
sustancias con acción básica para dar granulados o polvos, cuyo
sabor se ha aislado. De esta manera, el valor del pH del polvo o
granulado obtenido puede ser de pH 7,0 o de menos que pH 7,0, por lo
que se obtiene un entorno más favorable para la estabilidad en
almacenamiento a largo plazo de la sustancia activa. Se pueden
evitar unas altas cantidades de otras sustancias aditivas
adicionales, p.ej. plastificantes o agentes de separación, tal como
serían necesarias para un tratamiento mediante moldeo por
inyección.
El invento se refiere a un procedimiento para la
producción de granulados o polvos que contienen una sustancia
activa, mediante las etapas de:
- a)
- fundir una mezcla de una sustancia activa farmacéutica y de un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 40 a 75% en peso de ésteres alquílicos de C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o del ácido metacrílico, polimerizados por radicales, y de 25 a 60% en peso de monómeros de (met)acrilatos con un grupo aniónico en el radical alquilo,
- b)
- extrudir la mezcla,
- c)
- desmenuzar el material extrudido para dar un granulado o polvo,
caracterizado porque
la temperatura de tratamiento está situada de 0
a 100ºC por encima de la temperatura vítrea T_{mg} (sin la
adición de plastificantes, de acuerdo con la norma ISO
11357-2, punto 3.3.3) del copolímero de
(met)acrilato, y porque la sustancia activa es la sal de una
sustancia de carácter básico y porque el valor del pH medible en el
polvo o granulado obtenido, es de pH 7,0 o de menos que pH 7,0.
El copolímero de (met)acrilato se compone
en un 40 a 80, de manera preferida en un 45 a 75, en particular en
un 55 a 65% en peso, a base de ésteres alquílicos de C_{1} a
C_{4} del ácido acrílico o del ácido metacrílico, polimerizados
por radicales, y en un 20 a 60, de manera preferida en un 25 a 58,
en particular en un 45 a 55% en peso de monómeros de
(met)acrilato con un grupo aniónico en el radical
alquilo.
Por regla general, las proporciones se suman
hasta 100% en peso. Se entiende, sin embargo que, de un modo
adicional, sin que esto conduzca a ningún perjuicio ni a ninguna
alteración de las propiedades esenciales, pueden estar contenidas
unas pequeñas proporciones, en el intervalo de 0 a 10, p.ej. de 1 a
5% en peso, de otros monómeros copolimerizables vinílicamente.
Los ésteres alquílicos de C_{1} a C_{4} del
ácido acrílico o del ácido metacrílico son, en particular,
metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo,
acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo.
Un monómero de (met)acrilato con un grupo
aniónico en el radical alquilo puede ser p.ej. ácido acrílico, pero
preferiblemente ácido metacrílico.
Son apropiados unos copolímeros de
(met)acrilatos aniónicos a base de 40 a 60% en peso de ácido
metacrílico y de 60 a 40% en peso de metacrilato de metilo, o de 60
a 40% en peso de acrilato de etilo (de los tipos EUDRAGIT® L (50%
en peso de metacrilato de metilo y 50% en peso de ácido metacrílico)
o EUDRAGIT® L100-55 (50% en peso de acrilato de
etilo y 50% en peso de ácido metacrílico)).
Son apropiados unos copolímeros de
(met)acrilatos aniónicos a base de 20 a 40% en peso de ácido
metacrílico y de 80 a 60% en peso de metacrilato de metilo (del
tipo EUDRAGIT® S).
Son apropiados asimismo unos copolímeros de
(met)acrilatos aniónicos a base de 20 a 34% en peso de ácido
metacrílico y/o ácido acrílico, de 20 a 69% en peso de acrilato de
metilo, y de 0 a 40% en peso de acrilato de etilo y eventualmente
de 0 a 10% en peso de otros monómeros copolimerizables
vinílicamente, con la condición de que la temperatura vítrea del
polímero, de acuerdo con la norma ISO 11357-2, punto
3.3.3, ha de ser a lo sumo de 60ºC.
El copolímero se compone en particular de
unidades polimerizadas por radicales de
20 a 34, de manera preferida de 25 a 33, de
manera especialmente preferida de 28 a 32% en peso de ácido
metacrílico o ácido acrílico; se prefiere el ácido metacrílico,
de 20 a 69, de manera preferida de 35 a 65, de
manera especialmente preferida de 35 a 55% en peso de acrilato de
metilo, y eventualmente
de 0 a 40, de manera preferida de 5 a 35, de
manera especialmente preferida de 15 a 35% en peso de acrilato de
etilo, con la condición de que la temperatura vítrea del copolímero
(sin la adición de plastificantes), de acuerdo con la norma ISO
11357-2, punto 3.3.3, ha de ser a lo sumo de 60, de
manera preferida de 40 a 60, de manera especialmente preferida de
45 a 55ºC.
El copolímero se compone preferiblemente, desde
en lo esencial hasta exclusivamente, de los monómeros ácido
metacrílico, acrilato de metilo y acrilato de etilo en las
proporciones cuantitativas arriba indicadas. Por regla general, las
mencionadas proporciones se suman hasta llegar a 100% en peso. Sin
embargo, adicionalmente, sin que esto conduzca a ningún perjuicio
ni a ninguna alteración de las propiedades esenciales, pueden estar
contenidas pequeñas proporciones, situadas en el intervalo de 0 a
10, p.ej. de 1 a 5% en peso de otros monómeros copolimerizables
vinílicamente, tales como p.ej. metacrilato de metilo, metacrilato
de butilo, acrilato de butilo o metacrilato de hidroxietilo.
Los copolímeros de (met)acrilatos se
obtienen de una manera conocida de por sí mediante polimerización
por radicales en sustancia, en solución, en perlas o en emulsión.
Antes del tratamiento, ellos deben ser llevados al deseado
intervalo de tamaños de partículas mediante apropiados procesos de
molienda, sequedad y atomización. Esto se puede efectuar mediante
simple machacadura de cordones extrudidos y enfriados de granulados
o mediante molienda en caliente.
En particular en el caso de una mezcladura con
otros polvos o líquidos, puede ser ventajoso el empleo de polvos.
Apropiados conjuntos de aparatos para la producción de los polvos
son habituales para un experto en la especialidad, p.ej. molinos de
chorros de aire, molinos de púas y molinos de compartimientos.
Eventualmente, se pueden incluir correspondientes etapas de
tamizado. Un apropiado molino para grandes cantidades a escala
industrial es, por ejemplo, un molino de chorros opuestos (Multi Nº
4200), que se hace funcionar con una sobrepresión de aproximadamente
6 bares.
Las sales de sustancias activas de carácter
básico pueden ser p.ej. verapamil-HCl. De manera
preferida, el pH del resultante granulado o polvo que contiene
verapamil, está situado en un pH de 2,3 hasta un pH de 4,5.
La producción de granulados o polvos que
contienen una sustancia activa, se efectúa mediante las etapas
de
- a)
- fundir una mezcla de una sustancia activa farmacéutica y de un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 40 a 75% en peso de ésteres alquílicos de C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o del ácido metacrílico, polimerizados por radicales, y que puede componerse de 25 a 60% en peso de monómeros de (met)acrilatos con un grupo aniónico en el radical alquilo,
- b)
- extrudir la mezcla, preferiblemente en un extrusor, p.ej. en un extrusor de dos husillos con husillos que giran en el mismo sentido o que giran en sentidos opuestos,
- c)
- desmenuzamiento del material extrudido para dar un granulado o un polvo, p.ej. mediante molienda en caliente del material extrudido o respectivamente trituración del granulado.
La relación cuantitativa de una sustancia activa
a un copolímero de (met)acrilato puede ser p.ej. de 10 por 1
a 1 por 10, de manera preferida de 10 por 2 a 2 por 10, de manera
especialmente preferida de 10 por 3 a 3 por 10, referida a partes en
peso.
El procedimiento conforme hace posible disminuir
el número y las proporciones cuantitativas de sustancias
coadyuvantes farmacéuticas que por lo demás son usuales, o
prescindir totalmente de éstas. Siempre que por cualquier motivo se
tengan que utilizar sustancias aditivas, éstas se pueden añadir a la
mezcla (en la etapa a) del procedimiento) antes o después de la
fusión, o también se pueden añadir en el extrusor durante la
extrusión (en la etapa b) del procedimiento).
Preferiblemente, no se añade a la mezcla ningún
agente de separación, o se le añade menos de 0,1% en peso de agentes
de separación.
Ejemplos de agentes de separación (= agentes de
desmoldeo) son:
Ésteres de ácidos grasos o amidas de ácidos
grasos, ácidos carboxílicos alifáticos de cadena larga, alcoholes
grasos así como sus ésteres, ceras montánicas o parafínicas y
jabones metálicos, en particular se han mencionar p.ej.
monoestearato de glicerol, alcohol estearílico, ésteres de glicerol
con ácido behénico, alcohol cetílico, ácido palmítico, cera de
carnauba y cera de abejas.
De manera preferida, a la mezcla no se le añade
ningún plastificante, o se le añade menos de 0,5% en peso de
plastificantes.
\newpage
Las sustancias apropiadas como plastificantes
tienen por regla general un peso molecular comprendido entre 100 y
20.000 y contienen uno o varios grupos hidrófilos en la molécula,
p.ej. grupos hidroxilo, éster o amino. Se adecuan citratos,
ftalatos, sebacatos, aceite de ricino. Ejemplos de plastificantes
son:
ésteres alquílicos de ácido cítrico,
propilenglicol, ésteres de glicerol, ésteres alquílicos de ácido
ftálico, ésteres alquílicos de ácido sebácico, ésteres de sacarosa,
ésteres de sorbitán, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo y
poli(etilenglicoles) desde 4.000 hasta 20.000. Plastificantes
preferidos son citrato de tributilo, citrato de trietilo,
acetil-citrato de trietilo, sebacato de dibutilo y
sebacato de dietilo.
De manera preferida, a la mezcla no se le añade
ningún agente para el ajuste de la sequedad (agente antiadhesivo) o
se le añade menos de 0,1% en peso de agentes para el ajuste de la
sequedad (agentes antiadhesivos).
Los agentes para el ajuste de la sequedad tienen
las siguientes propiedades: ellos disponen de grandes superficies
específicas, son químicamente inertes, son bien capaces de
corrimiento y finamente divididos. A causa de estas propiedades,
ellos se pueden distribuir homogéneamente de manera ventajosa en
masas fundidas y disminuyen la pegajosidad de polímeros, que tienen
tendencia a la pegajosidad p.ej. a causa de unos contenidos más
altos de radicales aniónicos.
Ejemplos de agentes para el ajuste de la
sequedad son: óxido de aluminio, óxido de magnesio, caolín, talco,
ácido silícico (Aerosiles), sulfato de bario, negro de carbono y
celulosa.
Preferiblemente, no se le añade a la mezcla
ninguna cantidad, o se le añade menos de 10% en peso, de manera
preferida menos de 2% en peso, de las sustancias coadyuvantes
farmacéuticamente usuales adicionales, que seguidamente se
mencionan, tales como agentes estabilizadores, colorantes,
antioxidantes, agentes humectantes, pigmentos y agentes de
brillo.
La temperatura de tratamiento en los casos de
las etapas a) y b) del procedimiento puede estar situada en el
intervalo de 50 a 200ºC, de manera preferida en el intervalo de 80 a
180ºC. Según sea el copolímero empleado, la temperatura de
tratamiento está situada en 0 hasta 100, de manera especialmente
preferida en 10 hasta 50ºC por encima de su temperatura vítrea
T_{mg} (sin la adición de plastificantes, de acuerdo con la norma
ISO 11357-2, punto 3.3.3).
De acuerdo con el procedimiento conforme al
invento, se pueden producir granulados o polvos con un cierto
contenido de una sustancia activa, los cuales contienen la sustancia
activa de carácter básico en una forma convertida en un complejo.
No se conoce el mecanismo molecular exacto de la conversión en un
complejo ni tampoco la estructura exacta de los complejos.
En el producto seco preparado conforme al
invento, la sustancia activa contenida se presenta ampliamente, por
regla general en más de un 90%, de manera preferida en más de un
95%, en particular en más de un 97% en forma de un complejo con el
polímero. La proporción de la sustancia activa combinada en forma de
un complejo se puede determinar, si el producto se recoge en agua,
se filtra y se averigua el contenido de la sustancia activa en el
material filtrado. La porción no convertida en complejo se puede
eliminar, en caso necesario, de la misma manera a partir del
producto.
Los granulados o polvos con un cierto contenido
de una sustancia activa no contienen ningún agente de separación, o
contienen menos de 0,1% en peso de agentes de separación.
Los granulados o polvos con un cierto contenido
de una sustancia activa no contienen ningún plastificante, o
contienen menos de 0,5% en peso de plastificantes.
Los granulados o polvos con un cierto contenido
de una sustancia activa no contienen ningún agente para el ajuste
de la sequedad (agente antiadhesivo), o contienen menos de 0,1% en
peso de agentes para el ajuste de la sequedad (agentes
antiadhesivos).
Los granulados o polvos con un cierto contenido
de una sustancia activa no contienen ninguna otra sustancia
coadyuvante farmacéuticamente usual, o contienen menos de 10% en
peso de otras sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales,
tales como estabilizadores, colorantes, antioxidantes, agentes
humectantes, pigmentos y agentes de brillo.
Los granulados se pueden obtener p.ej. mediante
molienda en caliente de cordones de materiales extrudidos. Los
tamaños medios de partículas de los granulados están situados de
manera preferida en el intervalo de 1 a 5 mm.
Los polvos se pueden obtener por molienda de un
granulado, p.ej. en molinos de púas. Los tamaños medios de
partículas de los polvos están situados de manera preferida en el
intervalo de 1 a 1.000 \mum.
El valor del pH medible en los polvos o
granulados obtenidos, está situado en un pH de 7,0 o en menos de un
pH de 7,0, de manera preferida el valor del pH es de 2,5 a 6,0, de
manera especialmente preferida es de 3 a 5.
Cuando como una sal de sustancia activa se
emplea verapamil-HCl, el valor del pH del granulado
o polvo debe ser de manera preferida de un pH de 2,3 a un pH de
4,5, de manera especialmente preferida de un pH de 2,5 a 3,5.
Los valores del pH se pueden medir p.ej. en una
suspensión al 1% en agua purificada a la temperatura ambiente, con
una varilla para la medición del pH o con un electrodo para la
medición del pH.
Los valores del amargor se pueden determinar de
acuerdo con la Farmacopea Alemana DAB 1999 método 2.8.N8
(determinación del amargor). Los valores del amargor, medidos en
los polvos y granulados, están situados en el intervalo comprendido
entre 1.000 y 2.000, de manera preferida en menos de 1.000.
El enmascaramiento del sabor desagradable, en
particular amargo, de una sustancia activa es una de las metas
esenciales del procedimiento. Como medida para la intensidad del
sabor se puede aprovechar el valor del amargor de acuerdo con la
DAB 1999 método 2.8.N8 (determinación del valor del amargor). La
disminución de la sensación de sabor amargo discurre de una manera
aproximadamente proporcional a la porción combinada; mientras que
p.ej. el verapamil-HCl puro tiene un valor del
amargor situado por encima de 100.000, el valor para el complejo
con un 90% de sustancia activa combinada está situado por debajo de
5.000, y con un 97% de sustancia activa combinada está situado por
debajo de 1.000. Un valor del amargor de 1.000 es suficiente por
regla general para la práctica farmacéutica. El grado de la
conversión en un complejo, que se necesita para esto, depende del
valor del amargor de la sustancia activa pura y de su concentración
en la forma de presentación.
Las sustancias activas que se han de utilizar
conforme al invento son sales de sustancias de carácter básico. El
invento se puede aplicar ventajosamente para las siguientes
sustancias de carácter básico en forma de sales, de manera
preferida para las que tienen un sabor amargo, es decir un valor del
amargor de por lo menos 100, de manera preferida de 1.000, en
particular de 5.000, medido en la sustancia activa pura, a partir de
las clases indicadas de sustancias activas.
Las sustancias activas que se pueden emplear
conforme al invento, que son sales de unas sustancias de carácter
básico, pueden pertenecer p.ej. a las clases de sustancias activas
de los agentes analgésicos, antirreumáticos, psicofármacos,
antibióticos, beta-bloqueadores, antidiabéticos,
antihistamínicos H1, antihistamínicos H2 y/o vitaminas.
Dentro de estas clases de sustancias activas han
de mencionarse en particular las siguientes sustancias activas:
Hidrocloruro de levacetilmetadol, hidrocloruro e
hidrocloruro 3-agua de oxicodona, hidrocloruro de
tramadol, hidrocloruro de tilidina.
Embonato, hidrocloruro y teoclato de
prometazina, hidrocloruro de donepezil, hidrocloruro de nefazodona,
mesilato de reboxetina, hidrocloruro de sertralina.
Acistrato de eritromicina, estolato de
eritromicina, etil-succinato de eritromicina,
glucoheptonato de eritromicina, lactobionato de eritromicina,
propionato de eritromicina, estearato de eritromicina, estinoprato
de eritromicina, hidrocloruro de grepafloxacina,
hidrocloruro-1-agua de
ciprofloxacina, hidrocloruro y lactato de levofloxacina, mesilato
de trovafloxacina, hidrocloruro de nevirapina, acetato,
diacetato-hidrato; dihidrocloruro, digluconato y
gluconato de clorhexidina, benzoato de metronidazol, hidrocloruro y
fosfato de tetraciclina, hidrocloruro de clorotetraciclina,
hidrocloruro de oxitetraciclina, hiclato de doxiciclina,
hidrocloruro-hidrato de minociclina, sulfato de
neomicina, sulfato de tobramicina, hidrocloruro de clindamicina,
hidrocloruro de moxifloxacina, sulfato de indinavir, mesilato de
saquinavir, mesilato de nelfinavir, hidrocloruro de amatidina,
sulfato de estreptomicina,
bis-hidrógeno-sulfato de amikacina,
sulfato de paromomicina y sulfato de tobramicina.
Hidrocloruro de propanolol, tartrato y fumarato
de metoprolol, fumarato de bisoprolol, hidrocloruro de nebivolol,
hidrocloruro de betaxolol, hidrocloruro de tertatolol, malonato de
bopindolol, hidrocloruro de esmolol e hidrocloruro de
oxprenolol.
Hidrocloruro de metformina, hidrocloruro de
pioglitazona, maleato de rosiglitazona.
Acefilinato, citrato, hidrocloruro y mesilato de
difenhidramina; hidrocloruro de fexofenadina.
Hidrocloruro de cimetidina, hidrocloruro de
ticlopidina, hidrocloruro de ranitidina, acetato de roxatidina.
Disulfuro,
disulfuro-O,O-dinicotinato,
hidrobromuro, hidrocloruro y nitrato de tiamina.
Gluconato;
hidrógeno-sulfato-4 agua; lactato,
nitrito, poligalacturonato, sulfato y
sulfato-2-agua de quinidina,
amiloprilosa, hidrocloruro de pseudoefedrina, citrato de sildenafil,
hidrocloruro de granisetrona,
sulfato-2-agua; y
monohidrocloruro-2-agua de quinina;
dihidrocloruro-1-agua; e
hidrocloruro de metoclopramida; dihidrógeno-citrato;
e hidrocloruro de pentoxiverina.
Ejemplos de sustancias activas que saben de modo
amargo, las cuales muestran inestabilidades en un medio desde
básico hasta ligeramente básico (por encima de un pH de 7) son:
Estolato de eritromicina, hidrocloruro de
clorotetraciclina, hidrocloruro de ranitidina, sulfato de
estreptomicina, bis(hidrógeno-sulfato) de
amikacina, sulfato de neomicina, sulfato de paromomicina y sulfato
de tobramicina.
Los granulados o polvos con un cierto contenido
de una sustancia activa, preparables de acuerdo con el procedimiento
conforme al invento, se pueden utilizar para la preparación de
formas medicamentosas, de manera preferida para el aislamiento del
sabor.
Ejemplos de formas medicamentosas son: gránulos,
tabletas o saquitos con y sin entrega controlada de la sustancia
activa, formas medicamentosas líquidas, p.ej. jarabes, gotas y
suspensiones. Estas formas medicamentosas pueden contener otras
sustancias coadyuvantes farmacéuticas usuales, que, sin embargo, se
deben seleccionar de tal manera que queden excluidas interacciones
iónicas indeseadas con el polvo o granulado conforme al invento,
puesto que ellas pueden aumentar el valor del amargor ya en la forma
medicamentosa, p.ej. durante el almacenamiento.
Para la preparación de las composiciones
termofusibles, se utiliza un extrusor de 18 mm, de dos husillos,
que giran en el mismo sentido, con una longitud constructiva de 40 D
(del tipo Micro 18 GL-40D Pharma, de la entidad
Leistritz Extrusionstechnik GmbH, Nuremberg). La aportación de los
materiales en bruto en forma de polvos se efectúa individualmente a
través de disposiciones de dosificación que trabajan
gravimétricamente de un modo continuo. El diámetro de la boquilla
es de 1,5 mm. El extrusor está dividido en 9 cilindros atemperables
por separado. El cilindro de entrada es enfriado fundamentalmente,
de modo tal que la temperatura permanezca por debajo de 10ºC. En el
4º cilindro se encuentra un orificio de aportación, que se usa para
la adición, eventualmente necesaria, de líquidos. Fundamentalmente,
la disposición de los cilindros se puede escoger libremente. Los
cordones obtenidos se enfrían con aire en una cinta transportadora
de retirada, y se cortan mediante un granulador de cordones (del
tipo RCP-2,0, de la entidad Randcastle Extrusions
Systems Inc., Cedar Grove, NY, EE.UU.) para dar granos de
granulados cilíndricos con un diámetro de aproximadamente 1,5 mm y
una longitud de 2-3 mm.
La molienda del granulado se efectúa en un
molino para análisis (del tipo A10, de
IKA-Labortechnik, Janke & Kunkel GmbH & Co.
KG, Staufen, Alemania) durante un período de tiempo de
aproximadamente 1 min. A continuación se separa la porción fina con
un tamaño menor que 315 \mum, y se emplea para ensayos
adicionales.
El valor del amargor se determina de acuerdo con
la DAB 1999, 2.8.N8 (determinación del valor del amargor) sin
inclusión del factor personal de corrección.
Resistencia a la tracción de las tabletas:
Instrumento de ensayo de la resistencia a la rotura (de la entidad
Pharmatest).
Desintegración de las tabletas: DAB 2000
Liberación de la sustancia activa de acuerdo con
la Farmacopea de los EE.UU. USP 24 NF 19 con 50 rpm en HCl.
Una composición termofusible se prepara a partir
de 50 partes en masa de verapamil-HCl y de 50 partes
en masa de EUDRAGIT® L100-55 (copolímero a
base de 50% en peso de acrilato de etilo y de 50% en peso de ácido
metacrílico). La temperatura de los cilindros del extrusor se
mantuvo entre 120ºC y 130ºC. El número de revoluciones de los
husillos estaba situado en 300/min y el caudal de paso era de
aproximadamente 700 g/h (gramos por hora). El tiempo medio de
permanencia del material en el extrusor era de aproximadamente 4
min. El granulado producido a partir de este proceso de extrusión
está ligeramente coloreado de amarillento y es desde transparente
hasta enturbiado de modo ligeramente lechoso. 10 granos del
granulado dejan tras de sí en la boca, después de 30 segundos,
solamente un sabor ligeramente amargo. Para el polvo molido se
determina un valor del amargor de por debajo de 10. Esto
corresponde a una reducción en una potencia de 10 del valor del
amargor con respecto al del verapamil-HCl puro.
Si del polvo molido se introducen con agitación
800 mg en 50 ml de agua totalmente desalinizada (que corresponden a
8 mg de verapamil por mililitro de agua), entonces se determina un
valor del pH de 3.
160 g de la composición termofusible, molida,
que se describe en el Ejemplo 1, 230 g de lactosa D20, 180 g de
Avicel PH 102 y 30 g de Explotab® se mezclaron durante 15 min en un
mezclador de doble cono con un número de revoluciones de
aproximadamente 30/min, y se hicieron pasar a través de un tamiz con
una anchura de mallas de 1 mm. Después de esto se añaden 3 g de
estearato de magnesio y se mezclan durante otros 5 min
adicionales.
La mezcla de polvos se comprime en una prensa de
excéntrica de 1 estampa (del tipo EK0, de la entidad Korsch,
Berlín) con una presión de aproximadamente 155 Mpa, para formar
tabletas (35 tabletas/min). El peso nominal se ajusta a 603 mg (que
corresponden a 80 mg de verapamil-HCl).
Propiedades de las tabletas:
- \quad
- Diámetro: 11,1 mm
- \quad
- Resistencia a la tracción: aproximadamente 2,37 N/mm^{2}
- \quad
- Peso 600 mg (s: 3 mg).
Las tabletas obtenidas, después de haberlas
mojado con saliva en la boca durante 10 s, no dejan tras de sí
ningún sabor amargo. La entrega de sustancia activa era después de
30 min, de aproximadamente 28%, y después de 60 min, de
aproximadamente 54%.
Una composición termofusible se prepara a partir
de 30 partes en masa de verapamil-HCl y de 70 partes
en masa de un copolímero a base de 40% en peso de acrilato de
metilo, de 30% en peso de acrilato de etilo, y de 30% en peso de
ácido metacrílico. La temperatura de los cilindros del extrusor se
mantuvo entre 140ºC y 150ºC. El número de revoluciones de los
husillos estaba situado en 136/min y el caudal de paso era de
aproximadamente 600 g/h. El tiempo medio de permanencia del
material en el extrusor era de aproximadamente 4 ½ min. El granulado
producido a partir de este proceso de extrusión es desde incoloro
hasta ligeramente coloreado de amarillento y transparente. 10
granos de granulado dejan tras de sí en la boca, después de 30 s, un
sabor neutro. Para el polvo molido se determina un valor del
amargor de por debajo de 0,1. Esto corresponde a una reducción en
tres potencias de 10 del valor del amargor con respecto al del
verapamil-HCl puro.
266,66 g de la composición termofusible molida,
que se describe en el Ejemplo 5, 123,34 g de lactosa D20, 180 g de
Avicel PH 102 y 30 g de Explotab® se mezclaron durante 15 min en un
mezclador de doble cono con un número de revoluciones de
aproximadamente 30/min, y se hicieron pasar a través de un tamiz con
una anchura de mallas de 1 mm. Después de esto se añaden 3 g de
estearato de magnesio y se mezclan durante otros 5 min
adicionales.
La mezcla de polvos se comprime en una prensa de
excéntrica de 1 estampa (del tipo EK0, de la entidad Korsch,
Berlín) con una presión de aproximadamente 155 Mpa, para formar
tabletas (35 tabletas/min). El peso nominal es ajustado a 603 mg
(que corresponden a 80 mg de verapamil-HCl).
Propiedades de las tabletas:
- \quad
- Diámetro: 11,1 mm
- \quad
- Resistencia a la tracción: aproximadamente 1,14 N/mm^{2}
- \quad
- Peso: 595 mg (s: 5 mg).
Las tabletas obtenidas, después de haberlas
mojado con saliva durante 10 s, dejan tras de sí en la boca un
sabor neutro. La entrega de sustancia activa era después de 30 min,
de aproximadamente 36%, y después de 60 min, de aproximadamente
55%.
Una composición termofusible se prepara a partir
de 40 partes en masa de verapamil-HCl y de 60 partes
en masa de un copolímero a base de 40% en peso de acrilato de
metilo, de 30% en peso de acrilato de etilo y de 30% en peso de
ácido metacrílico. La temperatura de los cilindros del extrusor se
mantuvo entre 140ºC y 150ºC. El número de revoluciones de los
husillos estaba situado en 150/min y el caudal de paso era de
aproximadamente 600 g/h. El tiempo medio de permanencia del
material en el extrusor era de aproximadamente 4 ½ min. El granulado
producido a partir de este proceso de extrusión es desde incoloro
hasta ligeramente coloreado de amarillento y transparente. 10
granos del granulado dejan tras de sí en la boca, después de 30 s,
un sabor neutro. Para el polvo molido se determina un valor del
amargor por debajo de 10. Esto corresponde a una reducción en una
potencia de 10 del valor del amargor con respecto al del
verapamil-HCl puro.
Si del polvo molido se introducen con agitación
800 mg en 50 ml de agua totalmente desalinizada (que corresponden a
8 mg de verapamil-HCl por mililitro de agua),
entonces se determina un valor del pH de 3,8.
200 g de la composición termofusible molida, que
se describe en el Ejemplo 7, 190 g de lactosa D20, 180 g de Avicel
PH 102 y 30 g de Explotab® se mezclaron durante 15 min en un
mezclador de doble cono con un número de revoluciones de
aproximadamente 30/min, y se hicieron pasar a través de un tamiz con
una anchura de mallas de 1 mm. Después de esto se añaden 3 g de
estearato de magnesio y se mezclan durante otros 5 min
adicionales.
La mezcla en forma de polvos se comprime en una
prensa de excéntrica de 1 estampa (del tipo EK0, de la entidad
Korsch, Berlín) con una presión de aproximadamente 155 Mpa, para
formar tabletas (35 tabletas/min). El peso nominal es ajustado a
603 mg (que corresponden a 80 mg de
verapamil-HCl).
Propiedades de las tabletas:
- \quad
- Diámetro: 11,1 mm
- \quad
- Resistencia a la tracción: aproximadamente 1,26 N/mm^{2}
- \quad
- Peso 586 mg (s: 4 mg).
Las tabletas obtenidas, después de haberlas
mojado con saliva durante 10 s, dejan tras de sí en la boca un
sabor neutro. La entrega de sustancia activa era después de 30 min,
de aproximadamente 38%, y después de 60 min, de aproximadamente
59%.
Una composición termofusible se prepara a partir
de 50 partes en masa de verapamil-HCl y de 50 partes
en masa de un copolímero a base de 40% en peso de acrilato de
metilo, de 30% en peso de acrilato de etilo y de 30% en peso de
ácido metacrílico. La temperatura de los cilindros del extrusor fue
mantenida entre 140ºC y 150ºC. El número de revoluciones de los
husillos estaba situado en 150/min y el caudal de paso era de
aproximadamente 600 g/h. El tiempo medio de permanencia del
material en el extrusor era de aproximadamente 4 ½ min. El granulado
producido a partir de este proceso de extrusión es desde incoloro
hasta ligeramente coloreado de amarillento y transparente. 10
granos del granulado dejan tras de sí en la boca, después de 30 s,
un sabor neutro. Para el polvo molido se determina un valor del
amargor de por debajo de 10. Esto corresponde a una reducción en
una potencia de 10 del valor del amargor con respecto al del
verapamil-HCl puro.
Si del polvo molido se introducen con agitación
800 mg en 50 ml de agua totalmente desalinizada (que corresponden a
8 mg de verapamil por mililitro de agua), entonces se determina un
valor del pH de 4.
\vskip1.000000\baselineskip
160 g de la composición termofusible que se
describe en el Ejemplo 9, 230 g de lactosa D20, 180 g de Avicel PH
102 y 30 g de Explotab® se mezclaron durante 15 min en un mezclador
de doble cono con un número de revoluciones de aproximadamente
30/min y se hicieron pasar a través de un tamiz con una anchura de
mallas de 1 mm. Después de esto se añaden 3 g de estearato de
magnesio y se mezclan durante otros 5 min adicionales.
La mezcla en forma de polvos se comprime en una
prensa de excéntrica de 1 estampa (del tipo EK0, de la entidad
Korsch, Berlín) con una presión de aproximadamente 190 Mpa, para
formar tabletas (35 tabletas/min). El peso nominal se ajusta a 603
mg (que corresponden a 80 mg de verapamil-HCl).
\vskip1.000000\baselineskip
Propiedades de las tabletas:
- \quad
- Diámetro: 11,1 mm
- \quad
- Presión de prensado: aproximadamente 190 Mpa
- \quad
- Resistencia a la tracción: aproximadamente 2,83 N/mm^{2}
- \quad
- Peso: 590 mg (s: 4 mg).
Las tabletas obtenidas, después de haberlas
mojado con saliva durante 10 s, dejan tras de sí en la boca un
sabor neutro. La entrega de sustancia activa era después de 30 min,
de aproximadamente 38%, y después de 60 min, de aproximadamente
59%.
\vskip1.000000\baselineskip
Una composición termofusible se prepara a partir
de 60 partes en masa de verapamil-HCl y de 40 partes
en masa de un copolímero a base de 40% en peso de acrilato de
metilo, de 30% en peso de acrilato de etilo y de 30% en peso de
ácido metacrílico. La temperatura de los cilindros del extrusor se
mantuvo entre 140ºC y 150ºC. El número de revoluciones de los
husillos estaba situado en 150/min y el caudal de paso era de
aproximadamente 600 g/h. El tiempo medio de permanencia del
material en el extrusor era de aproximadamente 4 ½ min. El granulado
producido a partir de este proceso de extrusión es desde incoloro
hasta ligeramente coloreado de amarillento y transparente. 10
granos del granulado dejan tras de sí en la boca después de 30 s un
sabor ligeramente amargo. Para el polvo molido se determina un
valor del amargor de por debajo de 10. Esto corresponde a una
reducción en una potencia de 10 del sabor amargo con respecto al
del verapamil-HCl puro.
Si del polvo molido se introducen con agitación
800 mg en 50 ml de agua totalmente desalinizada (que corresponden a
8 mg de verapamil por mililitro de agua), entonces se determina un
valor del pH de 4.
\newpage
133,32 g de la composición termofusible molida,
descrita en el Ejemplo 11, 256,68 g de lactosa D20, 180 g de Avicel
PH 102 y 30 g de Explotab® se mezclaron durante 15 min en un
mezclador de doble cono con un número de revoluciones de
aproximadamente 30/min y se hicieron pasar a través de un tamiz con
una anchura de mallas de 1 mm. Después de esto se añaden 3 g de
estearato de magnesio y se mezcla durante otros 5 min
adicionales.
La mezcla en forma de polvos se comprime en una
prensa de excéntrica de 1 estampa (tipo EK0, de la entidad Korsch,
Berlín) con una presión de aproximadamente 155 Mpa, para formar
tabletas (35 tabletas/min). El peso nominal se ajusta a 603 mg (que
corresponden a 80 mg de verapamil-HCl).
Propiedades de las tabletas:
- \quad
- Diámetro: 11,1 mm
- \quad
- Resistencia a la tracción: aproximadamente 1,65 N/mm^{2}
- \quad
- Peso 595 mg (s: 3 mg).
Las tabletas obtenidas, después de haberlas
mojado con saliva durante 10 s, dejan tras de sí en la boca un
sabor ligeramente amargo. La entrega de sustancia activa era después
de 30 min, de aproximadamente 56%, y después de 60 min, de
aproximadamente 77%.
Una composición termofusible se prepara a partir
de 70 partes en masa de verapamil-HCl y de 30 partes
en masa de un copolímero a base de 40% en peso de acrilato de
metilo, de 30% en peso de acrilato de etilo y de 30% en peso de
ácido metacrílico. La temperatura de los cilindros del extrusor se
mantuvo entre 140ºC y 150ºC. El número de revoluciones de los
husillos estaba situado en 140/min, y el caudal de paso era de
aproximadamente 600 g/h. El tiempo medio de permanencia del
material en el extrusor era de aproximadamente 4 ½ min. El granulado
producido a partir de este proceso de extrusión es desde incoloro
hasta coloreado de modo ligeramente amarillento y transparente. 10
granos del granulado dejan tras de sí en la boca, después de 30 s,
un sabor ligeramente amargo. Para el polvo molido se determina un
valor del amargor de por debajo de 10. Esto corresponde a una
reducción en una potencia de 10 del valor del amargor con respecto
al del verapamil-HCl puro.
Si del polvo molido se introducen con agitación
800 mg en 50 ml de agua totalmente desalinizada (que corresponden a
8 mg de verapamil por mililitro de agua), entonces se determina un
valor del pH de 4.
114,28 g de la composición termofusible molida,
que se describe en el Ejemplo 13, 275,72 g de lactosa D20, 180 g de
Avicel PH 102 y 30 g de Explotab® se mezclaron durante 15 min en un
mezclador de doble cono con un número de revoluciones de
aproximadamente 30/min y se hicieron pasar a través de un tamiz con
una anchura de mallas de 1 mm. Después de esto se añaden 3 g de
estearato de magnesio y se mezclan durante otros 5 min
adicionales.
La mezcla en forma de polvos se comprime en una
prensa de excéntrica de 1 estampa (del tipo EK0, de la entidad
Korsch, Berlín) con una presión de aproximadamente 155 Mpa, para
formar tabletas (35 tabletas/min). El peso nominal es ajustado a
603 mg (que corresponden a 80 mg de
verapamil-HCl).
Propiedades de las tabletas:
- \quad
- Diámetro: 11,1 mm
- \quad
- Resistencia a la tracción: 2,54 N/mm^{2}
- \quad
- Peso 602 mg (s: 3 mg).
Las tabletas obtenidas, después de haberlas
mojado con saliva durante 10 s, dejan tras de sí en la boca un
sabor manifiestamente amargo. La entrega de sustancia activa era
después de 30 min, de aproximadamente 52%, y después de 60 min, de
aproximadamente 84%.
En un recipiente con sistema de agitación se
calientan a aproximadamente 50ºC 1.279,0 g de sacarosa con 1.139,9
g de agua, y se agitan lentamente hasta la total disolución. Después
del enfriamiento a aproximadamente 20ºC, se añaden 37,6 g de la
composición molida, preparada en el Ejemplo 9, y se homogeneizan
durante aproximadamente 10 minutos. A la suspensión se le añaden
seguidamente, mediando agitación, 27,3 g de una mezcla de celulosa
microcristalina y de carboximetilcelulosa de Na (Avicel RC 591®) y
2,8 g de Keltrol® F (polisacárido B 1459, y se homogeneiza durante
aproximadamente 15 minutos.
El jarabe así preparado es un líquido de color
blanco, y homogéneo, con un sabor dulce. El contenido nominal de
sustancia activa es de 8 mg/l.
Claims (10)
-
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1. Procedimiento para la producción de granulados o polvos que contienen una sustancia activa, mediante las etapas de- a)
- fundir una mezcla de una sustancia activa farmacéutica y de un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 40 a 75% en peso de ésteres alquílicos de C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o del ácido metacrílico, polimerizado por radicales, y se compone de 25 a 60% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en el radical alquilo,
- b)
- extrudir la mezcla,
- c)
- desmenuzar el material extrudido para dar un granulado o polvo,
caracterizado porquela temperatura de tratamiento está situada en 0 hasta 100ºC por encima de la temperatura vítrea T_{mg}, medida sin la adición de plastificantes de acuerdo con la norma ISO 11357-2, punto 3.3.3, del copolímero de (met)acrilato, y porque la sustancia activa es la sal de una sustancia de carácter básico y porque el valor del pH que se puede medir en el polvo o granulado obtenido, es de pH 7,0 o de menos que pH 7,0. - 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque a la mezcla no se le añade ningún agente de separación o se le añade menos de 0,1% en peso de agentes de separación.
- 3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque a la mezcla no se le añade ningún plastificante o se le añade menos de 0,5% en peso de plastificantes.
- 4. Procedimiento de con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la relación cuantitativa de la sustancia activa al copolímero de (met)acrilato es de 10 por 1 hasta 1 por 10, referida a partes en peso.
- 5. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la temperatura de tratamiento en el caso de las etapas a) y b) del procedimiento es de 50 a 200ºC.
- 6. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la sustancia activa, que es una sal de una sustancia de carácter básico, pertenece a la clase de sustancias activas de los agentes analgésicos, antirreumáticos, psicofármacos, antibióticos, beta-bloqueadores, antidiabéticos, antihistamínicos H1, antihistamínicos H2 y/o vitaminas.
- 7. Procedimiento de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la sal de una sustancia activa es verapamil-HCl, hidrocloruro de levacetilmetadol, hidrocloruro e hidrocloruro 3-agua de oxicodona, hidrocloruro de tramadol, hidrocloruro de tilidina, embonato; hidrocloruro y teoclato de prometazina, hidrocloruro de donepezil, hidrocloruro de nefazodona, mesilato de reboxetina, hidrocloruro de sertralina, acistrato de eritromicina, estolato de eritromicina, etil-succinato de eritromicina, glucoheptonato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, propionato de eritromicina, estearato de eritromicina, estinoprato de eritromicina, hidrocloruro de grepafloxacina, hidrocloruro-1-agua de ciprofloxacina, hidrocloruro y lactato de levofloxacina, mesilato de trovafloxacina, hidrocloruro de nevirapina, acetato, diacetato-hidrato, dihidrocloruro, digluconato y gluconato de clorhexidina, benzoato de metronidazol, hidrocloruro y fosfato de tetraciclina, hidrocloruro de clorotetraciclina, hidrocloruro de oxitetraciclina, hiclato de doxiciclina, hidrocloruro-hidrato de minociclina, sulfato de neomicina, sulfato de tobramicina, hidrocloruro de clindamicina, hidrocloruro de moxifloxacina, sulfato de indinavir, mesilato de saquinavir, mesilato de nelfinavir, hidrocloruro de amatidina, sulfato de estreptomicina, bis-hidrógeno-sulfato de amikacina, sulfato de paromomicina, sulfato de tobramicina, hidrocloruro de propanolol, tartrato y fumarato de metoprolol, fumarato de bisoprolol, hidrocloruro de nebivolol, hidrocloruro de betaxolol, hidrocloruro de tertatolol, malonato de bopindolol, hidrocloruro de esmolol, hidrocloruro de oxprenolol; hidrocloruro de metformina, hidrocloruro de pioglitazona, maleato de rosiglitazona; acefilinato, citrato, hidrocloruro y mesilato de difenhidramina, hidrocloruro de fexofenadina; hidrocloruro de cimetidina, hidrocloruro de ticlopidina, hidrocloruro de ranitidina, acetato de roxatidina, disulfuro, disulfuro-O,O-dinicotinato, hidrobromuro, hidrocloruro y nitrato de tiamina; gluconato; hidrógeno-sulfato-4-agua; lactato, nitrito, poligalacturonato, sulfato y sulfato-2-agua de quinidina, amiloprilosa, hidrocloruro de pseudoefedrina, citrato de sildenafil, hidrocloruro de granisetrona, sulfato-2-agua; y monohidrocloruro-2-agua de quinina, dihidrocloruro-1-agua e hidrocloruro de metoclopramida, dihidrógeno-citrato e hidrocloruro de pentoxiverina.
- 8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque el pH del granulado o polvo en una suspensión acuosa es de un pH de 2,3 a un pH de 5,0.
- 9. Granulados o polvos con un cierto contenido de una sustancia activa, que se pueden preparar de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 8.
- 10. Utilización de granulados o polvos que contienen una sustancia activa de acuerdo con la reivindicación 9, para la producción de formas medicamentosas, y de partes o de precursores de formas medicamentosas.
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