ES2285407T3

ES2285407T3 - Metodo para el tratamiento de nauseas, vomitos, arcadas o cualquiera de sus combinaciones.

Info

Publication number: ES2285407T3
Application number: ES04701830T
Authority: ES
Inventors: Steven B. Landau; Cheryl L. Miller; Karl Bruce Thor
Original assignee: Dynogen Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Dynogen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2003-01-13
Filing date: 2004-01-13
Publication date: 2007-11-16
Anticipated expiration: 2024-01-13
Also published as: EP1567163B1; NZ541009A; BRPI0406748A; EP1567163A2; KR20050094843A; DE602004005814D1; US20040147510A1; PL378369A1; AU2004204827A1; US20040254171A1; DE602004005814T2; MXPA05007379A; EP1567163A4; WO2004062624A3; AU2004204827B2; CA2512022A1; US7094786B2; ATE359079T1; JP2006516977A; WO2004062624A2

Abstract

Uso de un compuesto de la Fórmula I: donde: R1 y R2 por separado representan hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo C1-C6; o R1 y R2 junto al átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquileno, que tiene 5 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 por separado representan hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, ó -C(O)-NH-R6, donde m es un número entero del 1 al 3, X es un halógeno y R6 es un grupo alquilo C1-C6; y Ar es un grupo fenilo, 2-tienilo o 3 tienilo, sustituido o no sustituido; y n es 2 ó 3; o una sal suya relacionada, farmacéuticamente aceptable para la producción de un medicamento para el tratamiento de las náuseas, vómitos, arcadas o cualquiera de sus combinaciones.

Description

Método para el tratamiento de náuseas, vómitos, arcadas o cualquiera de sus combinaciones.

Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/492,478 presentada el 4 de agosto, 2003 y la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/440,076 presentada el 13 de enero, 2003.

Antecedentes de la invención

La emesis es el acto de vomitar y puede ser descrita como la expulsión enérgica del contenido gastrointestinal a través de la boca, causada por el descenso del diafragma y las contracciones poderosas de los músculos abdominales. Normalmente, pero no siempre, la emesis está precedida por náuseas (sensación desagradable que predispone al vómito). La arcada o vómito seco involucra los mismos mecanismos fisiológicos del vómito, pero ocurre contra una glotis cerrada, que impide la expulsión del contenido gástrico. Los vómitos, náuseas, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones pueden ser causadas por numerosos factores, que incluyen, pero no se limitan a, anestésicos, radiaciones, agentes quimioterapéuticos para cáncer, agentes tóxicos, olores, medicamentos, por ejemplo, inhibidores de re-captación de serotonina, analgésicos como la morfina, agentes antibióticos y antiparasitarios, embarazo y movimiento. Las afecciones asociadas con el vértigo (ej. enfermedad de Menière y neuronitis vestibular) pueden también causar náuseas, vómitos, arcadas y cualesquiera de sus combinaciones. El dolor de cabeza causado por ejemplo, por la migraña, la presión intracraneal aumentada o la hemorragia vascular cerebral pueden también provocar náuseas, vómitos, arcadas o cualquiera de sus combinaciones. Además, ciertas enfermedades del tracto gastrointestinal (GI), por ejemplo, la colecistitis, colédocolitiasis, obstrucción intestinal, gastroenteritis aguda, vísceras perforadas, dispepsia resultante de, por ejemplo, enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad de úlcera péptica, parálisis gástrica, neoplasmas gástricos o esofágicos, trastornos gástricos infiltrativos (ej. Síndrome de Menetrier, enfermedad de Crohn, gastroenteritis eosinofílica, sarcoidiosis y amiloidosis), infecciones gástricas (ej. Citomegalovirus -CMV-, hongos, tuberculosis -TB- y sífilis), parásitos (ej. Giardia lamblia y Strongyloides stercoralis), vólvulos gástricos crónicos, isquemia intestinal crónica, trastornos de motilidad gástrica alterada y/o intolerancia a alimentos o síndrome de Zollinger-Ellison, pueden provocar vómitos, náuseas, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones. Sin embargo, en algunos casos de vómitos, náuseas, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, no se puede determinar ninguna etiología a pesar de pruebas numerosas y exhaustivas (ej. Síndrome del Vómito
Cíclico).

Las náuseas, vómitos y arcadas se definen como agudas cuando los síntomas están presentes por menos de una semana. Las causas de las náuseas, vómitos y arcadas de corta duración pueden separarse frecuentemente de las etiologías que conducen a síntomas más crónicos.

Las náuseas, vómitos y arcadas se definen como crónicas cuando los síntomas están presentes por más de una semana. Por ejemplo, los síntomas pueden ser continuos o intermitentes y durar meses o años.

El reflejo del vómito es activado por la estimulación de los quimiorreceptores situados en la parte superior del tracto GI y por los receptores mecánicos de la pared del tracto GI, que son activados por la contracción y distensión del intestino, al igual que por daño físico. Un centro coordinador en el sistema nervioso central controla la respuesta emética. Este centro está localizado en la formación reticular parvicelular de la región medular lateral del cerebro. Los nervios aferentes al centro del vómito surgen de los nervios esplénico y vagal, receptores vestíbulo-laberínticos, la corteza cerebral y la zona de activación del quimiorreceptor (ZAQ). La ZAQ se encuentra adyacente en el área postrema y contiene quimiorreceptores que analizan sangre y fluido cerebroespinal. Existen conexiones directas entre el centro emético y la ZAQ. La ZAQ está expuesta a los estímulos eméticos de origen endógeno (ej. hormonas) al igual que a estímulos de origen exógeno, como los fármacos. Las ramas eferentes de los nervios craneales V, VII y IX, al igual que el nervio vago y el tronco simpático, producen el grupo coordinado y complejo de contracciones musculares, respuestas cardiovasculares y peristaltismo reverso que caracteriza al
vómito.

De significativa relevancia clínica son las náuseas y vómitos resultantes de la administración de anestésicos generales (referidos comúnmente como náuseas y vómitos postoperatorios, NVPO), agentes quimioterapéuticos y radioterapia.

De hecho, los síntomas causados por los agentes quimioterpéuticos pueden ser tan severos que el paciente rechaza los tratamientos posteriores. Tres tipos de emesis están asociados con el uso de los agentes quimioterapéuticos. El primero, es la emesis aguda, que ocurre en las primeras 24 horas de la quimioterapia. El segundo, es la emesis retardada, que ocurre 24 horas o más, después de la administración de la quimioterapia. El tercero, es la emesis anticipada, que comienza antes de la administración de la quimioterapia, generalmente en pacientes cuya emesis fue pobremente controlada durante el ciclo previo de quimioterapia.

Las NVPO son también un problema importante para el paciente y uno de los que el paciente considera como el aspecto del procedimiento quirúrgico que más lo afecta, aún más que el dolor. Por consiguiente, es importante la necesidad de un anti-emético eficaz en esta área. Como problema clínico, las NVPO son problemáticas y requieren de personal cercano que garantice que el vómito no sea regurgitado, lo cual puede tener serias secuelas clínicas. Más aún, hay ciertos procedimientos operatorios donde es clínicamente importante que los pacientes no vomiten. Por ejemplo, en cirugía ocular, donde la presión ocular intra-craneal puede aumentar hasta el extremo de que los puntos de la sutura se rompan y el procedimiento operatorio se retrase en alto grado, en términos de
éxito.

Existen numerosos grupos de agentes que se usan clínicamente para el tratamiento de la emesis. Estos grupos incluyen: anticolinérgicos, antihistamínicos, fenotiazinas, butirofenonas, cannabinoides, benzamidas, glucocorticoides, benzodiazepinas, y antagonistas del receptor 5-HT_{3}. Además, se han usado también los antidepresivos tricíclicos, pero limitadamente.

Las fenotiazinas, que incluyen la proclorperazina y clorpromazina, bloquean los receptores tipo-2 de la dopamina en la ZAQ. Sin embargo, los efectos colaterales, por ejemplo, los síntomas extrapiramidales, tales como la distonía y acatisia, sedación, efecto anticolinérgico, e hipotensión ortostática, hacen del uso de las fenotiazinas una terapia poco deseable.

Los anticolinérgicos usados en el tratamiento de las náuseas y vómitos incluyen la escopolamina (ej. en el tratamiento de la enfermedad de movimiento). Sin embargo, la somnolencia es un efecto colateral significativo.

Los antihistamínicos (dimenhidrinato y defenhidramina) se usan principalmente para la enfermedad de movimiento y en las combinaciones antieméticas para reducir los efectos colaterales extrapiramidales de los antagonistas del receptor de la dopamina. Como agente simple, los antihistamínicos tienen actividad antiemética modesta e incluyen sedación y efectos anticolinérgicos como principales desventajas.

Las butirofenonas, como por ejemplo, el haloperidol y droperidol, trabajan mediante el bloqueo de los receptores de la dopamina en la ZAQ. Los efectos colaterales de las butirofenonas incluyen acatisia, distonía e hipotensión.

Los cannabinoides tales como el tetrahidrocannabinol y la nabilona han mostrado eficacia limitada (ver, por ej. Sallan et al., N. Eng. J Med., 302: 135-138 (1980)). Además, los efectos secundarios incluyen euforia, mareos, ideas paranoides y somnolencia.

Las benzamidas incluyen, por ejemplo, metoclopramida, cisapride y trimetobenzamida. Sin embargo, los efectos colaterales que incluyen síntomas extrapiramidales y diarreas hacen del uso de las benzamidas una terapia poco deseable.

Las benzodiazepinas incluyen, por ejemplo, el lorazepam. Los efectos colaterales de las benzodiazepinas incluyen molestias en la percepción, incontinencia urinaria, hipotensión, diarrea, sedación y amnesia.

Los corticosteroides tales como la dexametasona y la metilprednisolona son útiles en terapias combinadas, pero muestran poca eficacia como agentes individuales. Los efectos colaterales incluyen hiperglicemia, euforia, insomnio y dolor rectal.

La propiedad antiemética de los antidepresivos tricíclicos ha sido evaluada sobre bases limitadas (ver, por ej. Prakash et al., Dig. Dis.Sci. 43(9):1951-1956 (1998)) y el síndrome del vómito cíclico (Prakash and Clouse, Am. J. Gastroenterol., 94(10):2855-2860 (1999).

Sin embargo, los efectos colaterales no deseados asociados con el uso de los antidepresivos tricíclicos, son una desventaja significativa para esta terapia. Por ejemplo, las propiedades anticolinérgicas de los antidepresivos tricíclicos pueden causar sequedad en la boca, constipación, visión borrosa, retención urinaria, aumento de peso, hipertensión y efectos cardiovasculares colaterales, tales como palpitaciones y arritmia.

El antagonismo del receptor 5-HT_{3} ha sido el foco de la terapia antiemética. Más específicamente, los receptores 5-HT_{3} están ampliamente distribuidos en los sistemas nerviosos central, periférico y entérico de los mamíferos. El sistema nervioso entérico reside dentro de las paredes del tracto gastrointestinal. Se ha encontrado que los receptores 5-HT_{3} juegan un papel importante en el control de los vómitos en diferentes mamíferos, incluyendo a los humanos (Veyrat-Follet et al., Drugs 53(2):206-234 (1997)). Los receptores están presentes en la parte del cerebro que está involucrada con el control de los vómitos, al igual que en el tracto intestinal. Se ha demostrado que los receptores de ambos lugares están involucrados con los vómitos. Se piensa que la 5-HT liberada por las células enterocromoafines de la mucosa gastrointestinal actúa sobre los receptores 5-HT_{3} para iniciar el reflejo del vómito. La quimioterapia y radioterapia, dos causas clínicas importantes de los vómitos, pueden provocar la liberación de 5-HT de las células enterocromoafines. Los agentes quimioterapéuticos parecen también actuar directamente sobre la zona de activación del quimiorreceptor (ZAQ) del centro del vómito en el cerebro, que entonces se alimenta de las neuronas que contienen receptores 5-HT_{3} y se inician los vómitos. O sea, la activación de la zona de activación del quimiorreceptor (ZAQ) desencadena la liberación de neurotransmisores que activan el centro del vómito. Los neurotransmisores de la ZAQ que se piensa que produzcan emesis incluyen, pero no se limitan a, la dopamina, serotonina, histamina y
norepinefrina.

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La solicitud de la patente internacional WO 2004/019948 fue publicada el 11 de marzo de 2004 y reivindica la prioridad de los documentos presentados el 29 de agosto de 2002 y 9 de julio de 2003. Esta solicitud revela, entre otras cosas, el uso de la 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2(1-piperazinil)tieno[2,3-d]pirimidina ("MCI-225") para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la emesis inducida por la quimioterapia y la radioactividad.

Sin embargo, todavía se necesitan regímenes de tratamiento mejorados. Por ejemplo, el uso de antagonistas del receptor 5-HT_{3} tales como el ondansetrón, granisetrón y tropisetrón han mostrado ser menos eficces para las náuseas demoradas y los vómitos, que para los síntomas agudos. Además, la eficacia de los antagonistas del receptor 5-HT_{3} parece ser menos pronunciada para los regímenes de quimioterapia emetogénica moderada que para los regímenes que contienen cisplatina. Más aún, el control sobre las náuseas parece ser significativamente menor que el control sobre los vómitos. Más aún, la eficacia de los agentes parece disminuir a lo largo de días repetidos y a lo largo de ciclos de quimioterapia repetidos (ver, por ej. Morrow et al., Cancer 76(3): 343-357 (1995).

Por tanto, se necesitan métodos mejorados para el tratamiento de los vómitos, náuseas, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones.

Sumario de la invención

La invención se refiere a los usos definidos en las reivindicaciones adjuntas.

En una realización específica, la invención se refiere al uso de compuestos que tienen actividad antagonista del receptor 5-HT_{3}, y actividad de inhibición de la re-captación de la noradrenalina (IRNA), representados por la fórmula estructural I:

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1

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donde,

R_{1} y R_{2} por separado representan hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; o R_{1} y R_{2} junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquileno, que tiene 5 a 6 átomos de carbono;

R_{3} y R_{4} por separado representan hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};

R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},

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2

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ó -C(O)-NH-R_{6},

donde m es un número entero del 1 al 3, X es un halógeno y R_{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6};

Ar es un grupo fenilo, 2-tienilo o 3 tienilo, sustituido o no sustituido; y

n es 2 ó 3; o una sal relacionada, farmacéuticamente aceptable para la producción de un medicamento para el tratamiento de las náuseas, vómitos, arcadas o cualquier combinación relacionada, donde el medicamento está en forma de dosis unitaria e incluye desde 0,001 mg hasta 1000 mg del compuesto o la sal relacionada, farmacéuticamente aceptable.

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En una realización específica, el compuesto que tenga actividad antagonista del receptor 5-HT_{3} y actividad IRNA se representa por la fórmula:

3

o por una sal relacionada, farmacéuticamente aceptable. A este compuesto se le denomina como MCI-225 ó DDP-225. El nombre químico de la estructura propuesta en la fórmula es:

4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinil)tieno[2,3-d]pirimidina.

En una realización, las náuseas, vómitos, arcadas, o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser causados por anestésicos, agentes tóxicos, olores, medicinas, embarazo y movimiento.

En una realización particular, las náuseas, vómitos, arcadas, o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser causadas por la administración general de anestésicos, asociada con procedimientos quirúrgicos.

Aún en otra realización, las náuseas, vómitos, arcadas, o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser causadas por situaciones que estén asociadas con el vértigo. Por ejemplo, las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser causadas por la enfermedad de Menière o la neuronitis vestibular.

En otra realización, las náuseas, vómitos, arcadas, o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser causadas por cefalea. En realizaciones particulares, la cefalea es el resultado de la migraña, la presión intracraneal aumentada o la hemorragia cerebro-vascular.

Aún en otra realización, las náuseas, vómitos, arcadas, o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser causadas por enfermedades del tracto gastrointestinal (GI). En una realización particular, la enfermedad del tracto gastrointestinal se selecciona a partir de un grupo que consiste en colecistitis, colédocolitiasis, obstrucción intestinal, gastroenteritis aguda, vísceras perforadas, dispepsia y el síndrome de Zollinger-Ellison.

En una realización adicional, los vómitos, náuseas, arcadas, o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser de etiología indeterminada. En una realización particular, las náuseas, vómitos, arcadas, o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser caracterizadas como Síndrome del Vómito Cíclico.

Estos y otros objetivos anteriores, características y ventajas de la invención, serán evidentes a partir de la siguiente descripción, más particular, de las realizaciones preferidas de la invención.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es un gráfico de barras de las arcadas por hora inducidas por la cisplatina contra el tiempo (horas), posteriores a la administración de cisplatina en hurones machos tratados con una dosis de 5 mg/kg de cisplatina y vehículo.

La Fig. 2 es un gráfico de barras de los vómitos por hora inducidos por la cisplatina contra tiempo (horas), posteriores a la administración de cisplatina en hurones machos tratados con una dosis de 5 mg/kg de cisplatina y
vehículo.

La Fig. 3 es un gráfico de barras del número total de eventos eméticos inducidos por la cisplatina (arcadas y vómitos combinados) en hurones machos tratados con cisplatina a una dosis de 5 mg/kg, seguida por ondansetrón a 5 mg/kg ó 10 mg/kg, o el vehículo solo.

La Fig. 4 es un gráfico de barras del efecto del ondansetrón sobre la latencia del primer evento emético inducido por la cisplatina (arcadas o vómitos) en hurones machos tratados con cisplatina a una dosis de 5 mg/kg seguida por ondansetrón a 5 mg/kg ó 10 mg/kg, o el vehículo solo.

La Fig. 5 es un gráfico de barras del número total de eventos eméticos inducidos por la cisplatina (arcadas y vómitos combinados) en hurones machos tratados con cisplatina a una dosis de 5 mg/kg seguida de una dosis individual de MCI-225 (1 mg/kg, 10 mg/kg ó 30 mg/kg), dos dosis de 30 mg/kg a intervalos de 3 horas, o el vehículo solo.

La Fig. 6 es un gráfico de barras del efecto del ondansetrón sobre la latencia del primer evento (arcadas o vómitos) inducido por la cisplatina en hurones machos tratados con cisplatina a una dosis de 5 mg/kg seguida por una dosis individual de MCI-225 (1 mg/kg, 10 mg/kg ó 30 mg/kg), dos dosis de 30 mg/kg a intervalos de 3 horas, o vehículo solo.

Descripción detallada de la invención

La invención se refiere a los usos, según se define en las reivindicaciones adjuntas.

Neurotransmisores monoamínicos

Los neurotransmisores monoamínicos tales como la noradrenalina (también llamada epinefrina), serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) y dopamina, son conocidos, y las alteraciones en estos neurotransmisores se han señalado en muchos tipos de afecciones, tales como la depresión. Estos neurotransmisores viajan desde el extremo de una neurona a través de un pequeño espacio vacío conocido como espacio sináptico y se unen a las moléculas receptoras en la superficie de una segunda neurona. Esta unión provoca cambios intracelulares que inician o activan una respuesta o cambio en la neurona post-sináptica. La inactivación sucede primariamente, por transporte retrógrado del neurotransmisor hacia la neurona pre-sináptica, lo cual se conoce como re-captación. Estas neuronas se pueden encontrar en el Sistema Nervioso Central (SNC) y en el Sistema Nervioso Entérico (SNE).

Noradrenalina e inhibidores de la Re-captación de la noradrenalina

El término Inhibidor de la Re-captación de la NorAdrenalina (IRNA) se refiere a un agente (por ej., una molécula, un compuesto) que puede inhibir la función del transportador de la noradrenalina. Por ejemplo, un IRNA puede inhibir la unión del ligando de un transportador de noradrenalina a dicho transportador y/o inhibir el transporte (ej., captación o re-captación de la noradrenalina). De este modo, la inhibición de la función de transporte de la noradrenalina en una persona puede resultar en un aumento de la concentración de la noradrenalina fisiológicamente activa. Se acepta que el Inhibidor de Re-captación NorAdrenérgica y el Inhibidor de Re-captación de NorEpinefrina (IRNE) son sinónimos con el Inhibidor de Re-captación de NorAdrenalina (IRNA).

Según esto, el término transportador de noradrenalina se refiere a los transportadores de noradrenalina que existen naturalmente (ej., los transportadores de noradrenalina de los mamíferos (ej., transportadores de noradrenalina humanos (Homo sapiens), murinos (ej., transportadores de noradrenalina de rata, ratón)) y a proteínas que tienen una secuencia aminoacídica igual a la que poseen los transportadores de noradrenalina naturales (ej., proteínas recombinantes). El término incluye variantes que existen de manera natural, tales como variantes alélicas o polimórficas y variantes recombinadas.

El IRNA puede inhibir la unión de un ligando (ej., un ligando natural, como la noradrenalina, u otro ligando, como la nisoxetina) a un transportador de noradrenalina. El IRNA puede unirse alternativamente a un transportador de noradrenalina. Por ejemplo, el IRNA puede unirse a un transportador de noradrenalina, inhibiendo con ello la unión del ligando a dicho transportador, e inhibiendo el transporte de dicho ligando. El IRNA también puede unirse a un transportador de la noradrenalina, y con ello inhibir el transporte.

La actividad IRNA de un compuesto se puede determinar empleando ensayos adecuados. Más específicamente, para determinar la constante de inhibición (K_{i}) de re-captación de la noradrenalina, se puede emplear un ensayo que evalúe la inhibición de la captación de noradrenalina (NA). Por ejemplo, la noradrenalina marcada radiactivamente, tal como la [^{3}H]NA y el compuesto de interés del ensayo se pueden incubar, bajo condiciones apropiadas para la captación, con tejido cerebral o una fracción apropiada relacionada, por ejemplo, una fracción sinaptosomal de tejido de cerebro de rata (recogido y aislado de acuerdo con las técnicas aceptadas generalmente), y la cantidad de captación de [^{3}H]NA en el tejido o fracción puede ser determinada (ej., por espectrometría de centelleo líquido). Los valores de IC_{50} se pueden calcular por análisis de regresión no lineal. Las constantes de inhibición, valores de K_{i}, se pueden calcular a partir de los valores de IC_{50}, usando la ecuación de Cheng-Prusoff:

K_{i} = \frac{IC_{50}}{1 + ([L]/K_{d})}

donde [L] = la concentración del radioligando libre empleado en el ensayo y K_{d} = el equilibrio de disociación constante del radioligando. Para determinar la captación no específica, las incubaciones se pueden realizar siguiendo el mismo ensayo, pero en ausencia del compuesto de ensayo, a 4ºC (o sea, bajo condiciones no adecuadas para la captación).

La actividad IRNA podría determinarse usando el ensayo de captación del radioligando, descrito anteriormente, de acuerdo con el procedimiento detallado en Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47(12): 1337-47 (1997).

Específicamente, las ratas se decapitan y los tejidos de la corteza, hipotálamo, hipocampo y estriato se diseccionan rápidamente. Los tejidos se homogenizan (en homogeneizador de Potter con manito de teflón) en 10 volúmenes de sucrosa a 0,32 mol/L, helada. La fracción P_{2} se obtiene por centrifugación a 1000 x g por 10 minutos y 11500 x g por 20 minutos, y se suspende en buffer fosfato Ringer-Krebs, pH 7.4 (124 mmol/L de NaCl, 5 mmol/L de KCl, 20 mmol/L de Na_{2}HPO_{4}, 1.2 mmol/L de KH_{2}PO_{4}, 1.3 mmol/L de MgSO_{4}, 0,75 mmol/L de CaCl_{2}, 10 mmol/L de glucosa). Los ensayos de captación de [^{3}H]NA se realizan con los sinaptosomas corticales e hipotalámicos.

Los tubos de ensayos contienen la noradrenalina marcada, [^{3}H]NA, en un volumen de 0,2 mL, los compuestos a 5 o más concentraciones, en un volumen de 0,1 mL, y el buffer oxigenado descrito anteriormente, en un volumen de 0,5 mL. Después de 5 minutos de preincubación a 37ºC, la captación se inicia por la adición de la fracción sinaptosomal en un volumen de 0,2 mL. La concentración final de [^{3}H]NA en la mezcla de incubación es 0,25 \mumol/L. La reacción se detiene después de 5 minutos por filtración a través de filtro Whatman GF/B de fibra de vidrio, bajo vacío, con un colector celular. El filtro se enjuaga tres veces con 4 mL de solución salina y se coloca en un vial de centelleo conteniendo 10 mL de Atomlight (Du Pont/NEN Research Products). La radioactividad se mide por espectrometría de centelleo líquido. Para determinar la captación no específica, las incubaciones se realizan a 4ºC sin la adición del compuesto de prueba. Los valores de IC_{50} se calculan por análisis de regresión no lineal. Las constantes de inhibición, valores de K_{i}, se calculan a partir de los valores de IC_{50}, usando la ecuación de Cheng-Prusoff.

Los compuestos que pueden ser mencionados como IRNA tienen un valor de Ki de actividad IRNA de cerca de 500 nmol/L o menos, tales como cerca de 250 nmol/L o menos, por ejemplo, cerca de 100 nmol/L o menos. El valor de K_{i} para actividad IRNA podría ser de alrededor de 100 nmol/L o menos. Se acepta que el valor exacto para la K_{i} de un compuesto en particular puede variar en dependencia de las condiciones del ensayo empleadas para la determinación (ej., radioligando y la fuente de tejido). De esta manera, la actividad IRNA podría ser calculada esencialmente de acuerdo con el ensayo de unión de radioligando descrito en Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47(12): 1337-47 (1997) y discutido en detalle anteriormente.

Además, para poseer suficiente actividad IRNA, los compuestos que pudieran mencionarse como IRNA deben poseer una o más características seleccionadas del grupo, que consisten en:

a. la ausencia considerable de efectos anticolinérgicos;

b. la inhibición selectiva de re-captación de noradrenalina en comparación con la inhibición de re-captación de serotonina; y

c. la inhibición selectiva de la re-captación de noradrenalina en comparación con la inhibición de la re-captación de dopamina.

La inhibición selectiva de la re-captación de noradrenalina comparada con la inhibición de la captación de serotonina o dopamina puede ser determinada por comparación de los valores de K_{i} para las respectivas inhibiciones de re-captación. Las constantes de inhibición para la re-captación de serotonina y dopamina se pueden determinar como se describió anteriormente para la noradrenalina, pero empleando los radioligandos apropiados para la actividad que se evalúa (ej., [^{3}H]5-HT para serotonina, usando por ej., tejido de hipotálamo o cortical y [^{3}H]DA para dopamina (DA), usando por ej., tejido estriatal).

Un método preferido para determinar la inhibición de la re-captación de serotinina e inhibición de re-captación dopaminérgica se describe en Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47(12): 1337-47 (1997). Específicamente, las ratas se decapitan y los tejidos de la corteza, hipotálamo, hipocampo y estriatal se diseccionan rápidamente. Los tejidos se homogenizan (en homogeneizador de Potter con manito de teflón) en 10 volúmenes de sucrosa a 0,32 mol/L, helada. La fracción P_{2} se obtiene por centrifugación a 1000 x g por 10 minutos y 11500 x g por 20 minutos, y se suspende en buffer fosfato Ringer-Krebs, pH 7.4 (124 mmol/L de NaCl, 5 mmol/L de KCl, 20 mmol/L de Na_{2}HPO_{4}, 1.2 mmol/L de KH_{2}PO_{4}, 1.3 mmol/L de MgSO_{4}, 0,75 mmol/L de CaCl_{2}, 10 mmol/L de glucosa). Los ensayos de captación de [^{3}H]5-HT se realizan con los sinaptosomas de la corteza, hipotálamo e hipocampo, y los ensayos de captación de [^{3}H]DA se realizan con sinaptosomas del estriato.

Los tubos de ensayos contienen el ligando marcado apropiado, (o sea, [^{3}H]5-HT o [^{3}H]DA), en un volumen de 0,2 mL, los compuestos a 5 o más concentraciones, en un volumen de 0,1 mL, y el buffer oxigenado descrito anteriormente, en un volumen de 0,5 mL. Después de 5 minutos de preincubación a 37ºC, la captación se inicia por la adición de la fracción sinaptosomal en un volumen de 0,2 mL. La concentración final de [^{3}H]DA en las mezclas estriatales de incubación es 0,4 \mumol/L. Las concentraciones finales de [^{3}H]5-HT en las mezclas de incubación de sinaptosomas de la corteza, hipotálamo e hipocampo son de 0,02 \mumol/L, 0,04 \mumol/L y 0,08 \mumol/L. La reacción se detiene después de 5 minutos ([^{3}H]5-HT) ó 3 minutos ([^{3}H]DA), por filtración a través de filtro Whatman GF/B de fibra de vidrio, bajo vacío, con un colector celular. El filtro se enjuaga tres veces con 4 mL de solución salina y se coloca en un vial de centelleo conteniendo 10 mL de Atomlight (Du Pont/NEN Research Products). La radioactividad se mide por espectrometría de centelleo líquido. Para determinar la captación no específica, las incubaciones se realizan a 4ºC sin la adición de los compuestos de prueba. Los valores de IC_{50} se calculan por análisis de regresión no lineal. Las constantes de inhibición, valores de K_{i}, se calculan a partir de los valores de IC_{50}, usando la ecuación de Cheng-Prusoff.

Después de la determinación de los valores de K_{i} para la inhibición de la captación de la noradrenalina, serotonina y/o dopamina, se puede calcular la proporción de las actividades. La inhibición selectiva de la re-captación de la noradrenalina comparada con la inhibición de la re-captación de la serotonina y/o de la re-captación dopaminérgica, se refiere a un compuesto que tenga un valor de K_{i} para la inhibición de la (re)captación de serotonina y/o de (re)captación de la dopamina, que es cerca de 10 veces o más que la K_{i} de inhibición de la (re)captación de la noradrenalina. O sea, la relación, K_{i} de inhibición de (re)captación de serotonina/K_{i} de inhibición de (re)captación de la noradrenalina es cerca de 10 o más, tal como 15 o más, cerca de 20 o más, por ejemplo, cerca de 30, 40 ó 50 ó más. De la misma manera, la relación, K_{i} de inhibición de la (re)captación de la dopamina/K_{i} de inhibición de la (re)captación de la noradrenalina, es cerca de 10 o más, tal como cerca de 15 o más, cerca de 20 o más, por ejemplo, cerca de 30, 40 ó 50 ó más.

Se prefiere que los valores de K_{i} para comparación sean determinados de acuerdo con el método de Eguchi et al. discutido en detalle anteriormente. Lo más indicado es que los valores de K_{i} para la actividad IRNA y la inhibición de la actividad de re-captación de serotonina, que se comparan para determinar la inhibición selectiva, sean evaluados de acuerdo con el método de Eguchi et al., usando una preparación sinaptosomal de tejido hipotalámico de rata. Adicionalmente, lo más indicado es que los valores de K_{i} para la actividad INRA y la actividad de inhibición de la re-captación de dopamina que se comparan para determinar la inhibición selectiva, sean evaluados de acuerdo con el método de Eguchi et al., usando una preparación sinaptosomal de tejido hipotalámico de rata, para la inhibición de la re-captación de noradrenalina, y de tejido estriatal de rata para la inhibición de la captación de dopamina.

La IRNA podría caracterizarse alternativamente por la ausencia sustancial de efectos anticolinérgicos. Como se ha dicho hasta el momento, la ausencia sustancial de efectos anticolinérgicos se refiere a un compuesto que tenga un valor de IC_{50} para la unión de los receptores muscarínicos, de cerca de 1 \mumol/L o más. El valor de IC_{50} para la unión a los receptores muscarínicos se puede determinar empleando un ensayo apropiado, tal como el ensayo que determina la habilidad de un compuesto para inhibir la unión de un radioligando apropiado a los receptores muscarínicos. El ensayo de preferencia para la determinación del valor IC_{50} para la unión de un compuesto a los receptores muscarínicos se describe en Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47(12): 1337-47 (1997).

Específicamente, los ensayos de unión para determinar la unión a los receptores muscarínicos, se puede realizar en tejido aislado de la corteza cerebral de rata. El buffer puede ser cualquier buffer adecuado, por ejemplo, Tris-HCl 50 mmol/L, pH = 7.4. El ligando radiomarcado preferido es [^{3}H]QNB (3-quinuclidinilbenzilato), que está presente a una concentración final de 0,2 nmol/L. La muestra de prueba se añade a varias concentraciones, y las mezclas resultantes se incuban por 60 minutos a 37ºC. La reacción se termina por la filtración rápida al vacío, sobre un filtro de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en el filtro se mide por espectrometría de centelleo. La unión no específica se determina usando atropina a 100 \mumol/L. Los valores de IC_{50} se pueden calcular por análisis de regresión no lineal.

En particular, el compuesto IRNA puede ser seleccionado de la venlafaxina, duloxetina, buproprión, milnaciprán, reboxetina, lefepramina, desipramina, nortriptilina, tomoxetina, maprotilina, oxaprotilina, levoprotilina, viloxazina y atomoxetina.

Más particularmente, el compuesto IRNA puede ser seleccionado de la reboxetina, lefepramina, desipramina, nortriptilina, tomoxetina, maprotilina, oxaprotilina, levoprotilina, viloxazina y atomoxetina.

Serotonina y antagonistas del receptor 5-HT_{3}

El neurotransmisor serotonina se descubrió por primera vez en 1948 y ha sido subsecuentemente el tema de abundante investigación científica. La serotonina, también llamada 5-hidroxitriptamina (5-HT), actúa central y periféricamente sobre diferentes receptores de 5-HT. Actualmente, se reconocen catorce subtipos diferentes de receptores de serotonina, representados en siete familias, desde 5-HT_{1} hasta 5-HT_{7}. Estos subtipos comparten secuencias homólogas y muestran algunas similitudes en sus especificidades por ligandos particulares. Una revisión de la nomenclatura y clasificación de los receptores 5-HT se puede encontrar en Neuropharm., 33:261-273 (1994) y Pharm. Ref., 46:157-203 (1994).

Los receptores 5-HT_{3} son canales iónicos de acceso de los ligandos, que se distribuyen ampliamente sobre las neuronas entéricas en el tracto gastrointestinal humano, al igual que en otros lugares periféricos y centrales. Se ha encontrado que la activación de estos canales y la despolarización neuronal resultante afecta la regulación del dolor visceral, el tránsito por el colon y las secreciones gastrointestinales. El antagonismo de los receptores 5-HT_{3} tiene la capacidad de influir en las funciones sensoriales y motoras en el intestino.

Como se ha mencionado, el receptor 5-HT_{3} se refiere a los receptores 5-HT_{3} naturales (ej., los receptores 5-HT_{3} de mamíferos (ej., los receptores 5-HT_{3} humanos (Homo sapiens), receptores 5-HT_{3} murinos (ej., rata, ratón)) y las proteínas que tienen una secuencia aminoacídica igual a la que corresponde al receptor natural 5-HT_{3} (ej., proteínas recombinantes). El término antagonista del receptor 5-HT_{3} se refiere a un agente (ej., una molécula, un compuesto) que puede inhibir la función del receptor 5-HT_{3}. Por ejemplo, un antagonista del receptor 5-HT_{3} puede inhibir la unión del ligando del receptor 5-HT_{3} a dicho receptor, y/o inhibir una respuesta mediada por el receptor 5-HT_{3} (ej., reducir la habilidad de la 5-HT_{3} para provocar el reflejo de von Bezold-Jarisch).

El antagonista del receptor 5-HT_{3} puede inhibir la unión de un ligando (ej., un ligando natural, como la serotonina (5-HT_{3}), u otro ligando, tal como GR65630) al receptor 5-HT_{3}. Alternativamente, el antagonista del receptor 5-HT_{3} puede unirse a un receptor 5-HT_{3}. Por ejemplo, el antagonista del receptor 5-HT_{3} puede unirse a un receptor 5-HT_{3}, inhibiendo por consiguiente la unión del ligando a dicho receptor y la respuesta mediada por el receptor 5-HT_{3} al unirse al ligando. El antagonista del receptor 5-HT_{3} puede además unirse a un receptor 5-HT_{3}, e inhibir por consiguiente la respuesta mediada por el receptor 5-HT_{3}.

Los antagonistas del receptor 5-HT_{3} pueden ser identificados y su actividad puede ser evaluada por un método adecuado, por ejemplo, por un método que evalúe la habilidad del compuesto para inhibir la unión del radioligando al receptor 5-HT_{3} (ver, por ejemplo, Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47(12): 1337-47 (1997) y G. Kilpatrick et al., Nature, 330:746-748 (1987)) y/o por sus efectos sobre el reflejo de von Bezold-Jarisch (B-J) inducido sobre el 5-HT_{3} en el gato o en la rata (siguiendo los métodos generales descritos por Butler et al., Br. J. Pharmacol., 94:397-412 (1988) e Ito et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 280(1):67-72 (1997), respectivamente).

La actividad antagonista del receptor 5-HT_{3} de un compuesto se puede determinar de acuerdo con el método descrito en Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47(12): 1337-47 (1997). Específicamente, los ensayos de unión para la determinación de la capacidad de unión al receptor 5-HT_{3} se pueden realizar en células de neuroblastoma de ratón N1E-115 (Colección Americana de Cultivos Tipificados (ATCC), No. CRL-2263) en buffer HEPES 20 mmol/L (pH = 7.4), conteniendo 150 mmol/L de NaCl, 0,35 mmol/L del radioligando ([^{3}H]GR65630) y el compuesto de ensayo, a 6 o más concentraciones, a 25ºC por 60 minutos. La reacción se termina mediante la filtración rápida al vacío, sobre un filtro de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en el filtro se mide por espectrometría de centelleo. La unión no específica se determina usando 1 \mumol/L de MDL-7222 (endo-8-metil-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-yl-3,5-diclorobenzoato). Los valores de IC_{50} se calculan por análisis de regresión no lineal. Las constantes de afinidad, valores de K_{i}, se calculan a partir de los valores de IC_{50} empleando la ecuación de Cheng-Prosoff.

Los compuestos que pudieran considerarse con actividad antagonista del receptor 5-HT_{3}, tienen una afinidad por el receptor 5-HT_{3} (K_{i}) de no más de alrededor de 250 veces la Ki del ondansetrón, para el receptor 5-HT_{3}. Esta actividad relativa al ondansetrón (K_{i} del compuesto en ensayo para el receptor 5-HT_{3}/Ki del ondansetrón para el receptor 5-HT_{3}), se puede determinar ensayando el compuesto de interés y el ondansetrón, mediante un ensayo apropiado, bajo condiciones controladas, por ejemplo, las condiciones que difieren en principio, en el agente que se esté ensayando. La actividad relativa de la actividad del antagonista del receptor 5-HT_{3} podría ser no más de cerca de 200 veces la del ondansetrón, por ejemplo, no mayor de cerca de 150 veces la del ondansetrón, de modo que no sea más de cerca de 100 veces la del ondansetrón, por ejemplo, no más de cerca de 50 veces la del ondansetrón. El compuesto que tenga actividad antagonista del receptor 5-HT3, podría, en particular, tener una actividad relativa al ondansetrón de no más de alrededor de 10 veces.

El antagonista del receptor 5-HT_{3} puede ser seleccionado a partir del indisetrón, YM-114 ((R)-2,3-dihidro-1-[(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzimidazol-5-yl-)carbonil]-1H-indol), granisetrón, talipexol, azasetrón, bemesetrón, tropisetrón, ramosetrón, ondansetrón, palonosetrón, lerisetrón, alosetrón, N-3389, zacopride, cilansetrón, E-3620 ([3(S)-endo]-4-amino-5-cloro-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1-]oct-3-yl-2[(1metil-2-butinil)oxi]benzamida), lintopride, KAE-393, itasetrón, zatosetrón, dolasetrón, (\pm)-zacopride, (\pm)-renzapride, (-)-YM-060, DAU-6236, BIMU-8 y GK-128 [2-[2-metilimidazol-1-yl)metil]-benzo[f]tiocromen-1-uno monohidrocloruro hemihidrato].

El antagonista del receptor 5-HT-3 puede ser seleccionado alternativamente, a partir del indisetrón, granisetrón, azasetrón, bemesetrón, tropisetrón, ramosetrón, ondansetrón, palonosetrón, lerisetrón, alosetrón, cilansetrón, itasetrón, zalosetrón y dolasetrón.

La invención se refiere al uso de compuestos que tienen actividad antagonista del receptor 5-HT_{3} y actividad IRNA, representados por la Fórmula I:

4

donde:

R_{1} y R_{2} por separado representan hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; o R_{1} y R_{2} junto a los átomos de carbono a los cuales ellos están unidos, forman un grupo cicloalquileno, que tiene de 5 a 6 átomos de carbono;

R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},

5

ó -C(O)-NH-R_{6},

Ar es un grupo fenilo, 2-tienilo o 3 tienilo sustituido o no sustituido; y

n es 2 ó 3; o una sal relacionada, farmacéuticamente aceptable para la producción de un medicamento para el tratamiento de las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, donde el medicamento está en forma de dosis unitaria y comprende desde 0,001 mg hasta 1000 mg del compuesto o la sal relacionada, farmacéuticamente aceptable.

El grupo fenilo, 2-tienilo, o 3-tienilo sustituido, se refiere a un grupo fenilo, 2-tienilo ó 3-tienilo en el cual como mínimo, uno de los átomos de hidrógeno disponibles para la substitución haya sido sustituido con un grupo diferente del hidrógeno (o sea, un grupo sustituto). Varios grupos sustitutos pueden estar presentes en el anillo fenilo, 2-tienilo ó 3-tienilo. Cuando varios sustitutos están presentes, los substitutos pueden ser iguales o diferentes, y la sustitución puede ser en cualesquiera de los sitios sustituibles en el anillo. Los grupos sustitutos pueden ser, por ejemplo, un átomo de halógeno (flururo, cloruro, bomuro o yoduro); un grupo alquilo, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como el grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo; un grupo alcoxi, como por ejemplo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, tal como un grupo metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o hidroxi; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo ciano, o un grupo amino alquilo substituido, tal como el grupo metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino.

El grupo alquilo se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada. El grupo alquilo C_{1}-C_{6} se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, que tiene de uno a seis átomos de carbono. Por ejemplo, el grupo alquilo C_{1}-C_{6} puede ser un alquilo de cadena restringida, tal como el grupo metilo, etilo, propilo, etc. Alternativamente, el grupo alquilo puede ser ramificado, como por ejemplo, el grupo isopropilo o t-butilo.

El halógeno se refiere a fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.

En una realización particular, los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor 5-HT_{3} y actividad IRNA, están representados por la Fórmula I, donde R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, y Ar es un fenilo sustituido. En esta realización, se prefiere que el grupo fenilo sea substituido por un halógeno.

En una realización particularmente preferida, los compuestos que tengan actividad antagonista del receptor 5-HT_{3} y actividad IRNA están representados por la Fórmula I, donde n es 2, R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y Ar es un fenilo sustituido. Preferentemente, el grupo fenilo está substituido por un halógeno y el grupo alquilo de R_{1} es un grupo metilo.

Aún en otra realización, los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor 5-HT_{3} y actividad IRNA, están representados por la Fórmula I, donde R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o un halógeno, y Ar es un fenilo no sustituido. Más aún, cuando R_{1} es un grupo alquilo y Ar es un fenil no substituido, R_{2} puede ser también un hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.

En una realización particularmente preferida, los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor 5-HT_{3} y actividad IRNA, están representados por la Fórmula I, donde n es 2, R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y Ar es un grupo fenilo no sustituido. En una realización específica, donde n es 2, R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y Ar es un fenilo no sustituido, R_{2} puede ser un hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.

En una realización particularmente preferida, el compuesto que tiene actividad antagonista del receptor 5-HT_{3} y actividad IRNA está representado por la Fórmula estructural II:

6

o por una sal relacionada, farmacéuticamente aceptable. Este compuesto se nombra MCI-225 o DDP-225. El nombre químico de la estructura propuesta en la fórmula es: 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinil)tieno[2,3-d]pirimidina.

En aún otra realización, el medicamento se administra a un paciente a quien también se le administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un (es decir, uno o más) agente terapéutico adicional.

Los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor 5-HT_{3} y actividad IRNA, tales como los compuestos representados por las Fórmulas estructurales I y II, son útiles para el tratamiento de las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, en virtud de los modos terapéuticos duales de acción que ellos pueden presentar. O sea, la sin igual habilidad para modular la función del receptor 5-HT_{3} y del mecanismo de re-captación de noradrenalina, puede proporcionar un régimen de tratamiento reforzado para la persona que recibe el tratamiento.

En una realización preferida, los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor 5-HT-3 y actividad IRNA, tales como los compuestos de la Fórmula I y II, poseen una o más características seleccionadas del grupo consistente en:

a) la ausencia considerable de efectos anticolinérgicos;

b) la inhibición selectiva de la re-captación de noradrenalina comparada con la inhibición de la re-captación de serotonina; y

c) la inhibición selectiva de la captación de noradrenalina, comparada con la inhibición de la re-captación de dopamina.

Por ejemplo, se ha demostrado que el compuesto específico MCI-225 es un IRNA selectivo y un antagonista del receptor 5-HT_{3}, sin actividad colinérgica considerable. Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47(12): 1337-47 (1997) reportaron constantes de inhibición correspondientes al MCI-225, para la captación de los neurotransmisores monoamínoicos noradrenalina, serotonina y dopamina, marcados con [^{3}H], en varios tejidos de cerebro de rata. Más específicamente, el MCI-225 inhibió la captación del [^{3}H]NA y [^{3}H]5-HT por sinaptosomas del tejido hipotalámico de rata, con constantes de inhibición de K_{i} = 35.0 nmol/L y K_{i} = 491 nmol/L, respectivamente. Además, el MCI-225 inhibió la captación de [^{3}H]NA y [^{3}H]5-HT por sinaptosomas de tejido cortical de rata, con constantes de inhibición de Ki = 0,696 nmol/L y K_{i} = 1070 nmol/L, respectivamente. También se reportó que el MCI-225 inhibe la captación de serotonina por los sinaptosomas de tejido de hipocampo de rata, con una constante de inhibición de K_{i} = 224 nmol/L. Más aún, la constante de inhibición de MCI-225 para la captación de [^{3}H]DA por los sinaptosomas de tejido estriatal de rata se reportó como K_{i} = 14,800. El MCI-225 no inhibió las actividades de la Monoamino Oxidasa-A (MAO-A) ni de la Monoamino Oxidasa-B (MAO-B).

Con relación a la actividad antagonista del receptor 5-HT_{3}, Eguchi et al. reportaron que el MCI-225 mostró alta afinidad para el receptor 5-HT_{3} (K_{i} menor que 100 nmol/L), en comparación con los otros receptores ensayados. Además, el MCI-225 mostró afinidad por el receptor 5-HT_{3} similar a la reportada para el ondansetrón, en el mismo ensayo de unión del radioligando. Brevemente, se determinó la inhibición de la unión del radioligando por el MCI-225, usando una combinación apropiada de radioligando y tejido, para el receptor de interés. Los receptores ensayados fueron, (\alpha_{1}, \alpha_{2}, \beta_{1}, \beta_{2}, 5-HT_{1}, 5-HT_{1A}, 5-HT_{1c}, 5-HT_{2}, 5-HT_{3}, 5-HT_{4}, 5-HT_{6}, 5-HT_{7}, D_{1}, D_{2}, Muscarínico, M_{1}, M_{2}, M_{3}, Nicotínico, H_{1}, H_{2}, GABA-A, GABA-B, BZP, Opiato no selectivo, Opiato \kappa, Opiato \mu, Opiato \delta, CRF (Factor Liberador de Corticotropina) y glucocorticoide. Los valores de IC_{50} determinados para el MCI-225, para estos receptores adicionales, fueron todos superiores a 1 \mumol/L.

En una realización, las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser causadas por anestésicos, agentes tóxicos, olores, medicamentos, embarazo y movimiento.

En una realización particular, las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser causadas por la administración de anestésicos generales, asociados con procedimientos quirúrgicos.

Aún en otra realización particular, las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser causadas por afecciones que están asociadas con el vértigo. Por ejemplo, las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser causadas por la enfermedad de Meniére o neuronitis vestibular.

En otra realización, las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser causadas por dolor de cabeza. En realizaciones particulares, el dolor de cabeza puede ser resultado de la migraña, aumento de la presión intracraneal o hemorragia cerebrovascular.

Aún en otra realización, las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser causadas por enfermedades del tracto gastrointestinal (GI). En una realización particular, la enfermedad del tracto gastrointestinal puede ser seleccionada del grupo consistente en colecistitis, colédocolitiasis, obstrucción intestinal, gastroenteritis aguda, vísceras perforadas, dispepsia y el síndrome de Zollinger-Ellison.

En una realización adicional, los vómitos, náuseas, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser de etiología indeterminada. En una realización particular, las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser caracterizadas como Síndrome del Vómito Cíclico.

Un agente terapéutico adicional apropiado para ser empleado en los usos aquí descritos, puede ser, por ejemplo: un anticolinérgico (ej., escopolamnia); un antihistamínico (ej., dimenhidrinato y difenhidramina); una fenotiazina (ej., proclorperazina y clorpromazina); una butirofenona (haloperidol y droperidol); un cannabinoide (ej., tetrahidrocannabinol y nabilona); una benzamida (ej., metoclopramida, cisaprida y trimetobenzamida); un glucocorticoide (ej., dexametasona y metilprednisolona); una benzodiazepina (ej., lorazepam); o cualesquiera de estas combinaciones. En una realización preferida, el agente terapéutico adicional es un glucocorticoide.

Vómitos, náuseas y arcadas

La emesis y los vómitos, como se usan aquí, son sinónimos y pueden ser descritos como la expulsión enérgica del contenido gastrointestinal a través de la boca, causada por el descenso del diafragma y las contracciones poderosas de los músculos abdominales. Normalmente, pero no siempre, la emesis está precedida por náuseas.

La náusea, como se usa aquí, es la sensación desagradable que predispone al vómito.

La arcada o vómito seco, como se usa aquí, involucra los mismos mecanismos fisiológicos del vómito, pero ocurre contra una glotis cerrada, que impide la expulsión del contenido gástrico.

Los vómitos, náuseas, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser causadas por numerosos factores, que incluyen, pero no se limitan a, anestésicos, radiaciones, agentes quimioterapéuticos para el cáncer, agentes tóxicos, olores, medicamentos, por ejemplo, inhibidores de re-captación de serotonina, analgésicos como la morfina, agentes antibióticos y antiparasitarios, embarazo y movimiento. Las afecciones asociadas con el vértigo (ej. enfermedad de Meniére y neuronitis vestibular) pueden también causar náuseas, vómitos, arcadas y cualesquiera de sus combinaciones. El dolor de cabeza causado por ejemplo, por la migraña, la presión intracraneal aumentada o la hemorragia vascular cerebral, pueden también provocar náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones. Además, ciertas enfermedades del tracto gastrointestinal (GI), por ejemplo, la colecistitis, colédocolitiasis, obstrucción intestinal, gastroenteritis aguda, vísceras perforadas, dispepsia resultante de, por ejemplo, enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad de úlcera péptica, gastroparesia, neoplasmas gástricos o esofágicos, trastornos gástricos infiltrativos (ej. Síndrome de Menetrier, enfermedad de Crohn, gastroenteritis eosinofílica, sarcoidiosis y amiloidosis), infecciones gástricas (ej. Citomegalovirus -CMV-, hongos, tuberculosis -TB- y sífilis), parásitos (ej. Giardia lamblia y Strongyloides stercoralis), vólvulos gástricos crónicos, isquemia intestinal crónica, motilidad gástrica alterada y/o intolerancia a alimentos o síndrome de Zollinger-Ellison, pueden provocar vómitos, náuseas, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones. Sin embargo, en algunos casos de vómitos, náuseas, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, no se puede determinar ninguna etiología a pesar de pruebas numerosas y exhaustivas (ej. Síndrome del Vómito Cíclico).

La dispepsia, como se usa aquí, se refiere a dolor o molestia centrada en el abdomen superior, que puede también incluir inflamiento, saciedad temprana, llenura postprandial, náuseas, anorexia, acidez estomacal, regurgitación, y eructos o eliminación de gas por la boca. Por lo general, los síntomas de la dispepsia surgen del tracto gastrointestinal luminal superior. La dispepsia puede ser causada por numerosos alimentos, medicaciones, afecciones sistémicas y enfermedades del tracto GI luminal.

Sujeto, como se usa aquí, se refiere a animales tales como los mamíferos, que incluye, pero no se limita a, primates (ej., humanos), vacas, carneros, chivos, caballos, cerdos, perros, gatos, conejos, cobayos, ratas, ratones y otras especies de bovinos, ovinos, equinos, caninos, felinos, roedores y especies murinas.

Como se usa aquí, cantidad eficaz terapéuticamente se refiere a una cantidad suficiente que provoca la respuesta biológica deseada. En la presente invención, la respuesta biológica deseada es una reducción (completa o parcial) de los vómitos, náuseas, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, provocadas por cualquier causa.

Agentes quimioterapéuticos

Agentes terapéuticos, término como se usa aquí, incluye, por ejemplo, agentes alquilantes, ej., ciclofosfamida, camustina, lomustina, y clorambucil; antibióticos citotóxicos, ej., dactinomicina, doxorubicina, mitomicina-C y bleomicina; antimetabolitos, ej., citarabina, metotrexato, y 5-fluorouracilo; alcaloides de vinca, ej., etopósido, vinblastina, y vincristina; y otros tales como cisplatina, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y sus combinaciones.

Medicamentos

Además de los agentes quimioterapéuticos, muchos otros medicamentos pueden causar náuseas, vómitos, arcadas o una de estas combinaciones. Por ejemplo, los analgésicos, antibióticos, agentes antiparasitarios e inhibidores de re-captación de la serotonina pueden causar náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones. Un inhibidor de re-captación de la serotonina (IRS) es cualquier compuesto que inhibe la captación de serotonina. En una realización particular, las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, está asociada con el comienzo de la terapia IRS. Cuando el IRS se dosifica sobre la base de lo que se necesita (prn^{1}), cada dosis puede ser considerada

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como el comienzo de la terapia, y puede causar náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones. Esta dosificación prn se usa por lo general en el tratamiento de la eyaculación precoz. El IRS puede tener otras características terapéuticas, tales como la inhibición de la captación de noradrenalina. Por tanto, los IRSs incluyen inhibidores selectivos de la re-captación de serotonina (ISRSs), tales como fluoxetina, paroxetina, sertralina y la dapoxetina, ISRS de comienzo rápido. Además, no se conoce si ciertos ISRSs muestran actividades para el receptor 5-HT_{1A} (ej., actividad antagonista o parcial antagonista del receptor 5-HT_{1A}). Los compuestos que tienen actividades combinadas ISRS y receptor 5-HT_{1A}, incluyen los descritos en WO 99/02516 y WO 02/44170. Estos compuestos están representados por las Fórmulas III, IV y V:

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7

donde,

Z es -CO-, -CH(OR_{6})- ó -C(NOR_{7})-;

R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno ó -O-R_{12};

R_{2} y R_{3} por separado, representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, nitro ó -O-R_{6}

ó R_{2} y R_{3} están juntos -CR_{8}=CR_{9}-CR_{10}=CR_{11};

R_{4} y R_{5} por separado, representan hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, -OR_{12},

nitro, -NR_{13}R_{14}, -COR_{12}, -CO_{2}R_{12}; -SO_{2}NR_{13}R_{14}; -SO_{2}R_{12}; -SR_{12}, ciano,

-CONR_{13}R_{14};

ó R_{4} y R_{5} juntos forman un anillo bencénico;

R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -CO_{2}R_{12}, -C(O)NR_{13}R_{14}, naftilo o fenilo;

R_{7} es hidrógeno ó alquilo C_{1}-C_{6};

R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son por separado, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -OR_{12},

nitro, ciano, -NR_{13}R_{14}, -COR_{12}, -CO_{2}R_{12}, SO_{2}NR_{13}R_{14}, -SO_{2}R_{12}, -SR_{12}, ó

-CONR_{13}R_{14};

R_{12} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} ó fenilo; y

R_{13} y R_{14} son por separado, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, o

R_{13} y R_{14} forman un anillo de 5 ó 6 miembros; o una sal o solvato,

o cualquier isómero (geométrico u óptico), o

polimorfo, relacionado, farmacéuticamente aceptable.

8

donde, las variables Z, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} de la Fórmula IV significan lo mismo que se estableció para la Fórmula III.

9

donde,

n es 1, 2 ó 3;

Z es -C(O) ó -CHOH;

R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -OR_{2}, nitro, ciano, -NR_{3}R_{4}, -COR_{2},

-CO_{2}R_{2}, -O-COR_{2}, -SO_{2}NR_{3}R_{4}, -SO_{2}R_{2}, -SR_{2} ó -CONR_{3}R_{4};

R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} ó fenilo;

R_{3} y R_{4} son por separado, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo o

R_{3} y R_{4} juntos forman un anillo morfolina, tiomorfona o piperazina;

Ar es un sistema bicíclico substituido de manera opcional, formado por un anillo

heterocíclico benzocondensado con 5, 6 ó 7 átomos en el anillo, saturados o

insaturados, conteniendo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S;

o una sal o solvato o cualquier isómero (geométrico u óptico), o polimorfo, relacionado, farmacéuticamente aceptable.

Modos de administración

Los compuestos empleados para el uso de la invención pueden ser formulados para administración oral, transdérmica, sublingual, bucal, parenteral, rectal, intranasal, intrabronquial o intrapulmonarmente. Para la administración oral, los compuestos pueden ser en forma de tabletas o cápsulas, preparadas por los medios convencionales, con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como los agentes de unión (ej., polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa); de relleno (ej., almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (ej., estearato de magnesio, talco o sílica; desintegradores (ej., glicolato almidón de sodio); o agentes humectantes (ej., lauril sulfato de sodio). Si se desea, las tabletas pueden recubrirse empleando métodos y materiales de recubrimiento, tales como los sistemas de películas de recubrimiento OPADRY®, de Colorcon, West Point, PA (ej., OPADRY® OY Type, OY-C Type, Organic Enteric OY-P Type, Aqueous Enteric OY-A Type, OY-PM Type y OPADRY® White, 32K18400). La preparación líquida para administración oral puede ser en forma de soluciones, siropes o suspensiones. Las preparaciones líquidas se pueden preparar por los medios convencionales, con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (ej., sirope de sorbitol, metil celulosa ó grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsificantes (ej., lecitina o acacia); vehículos no acuosos (ej., aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico); y preservantes (ej., benzoatos de metilo o de p-hidroxi propilo, o ácido sórbico).

Para administración bucal, los compuestos empleados en el uso de la invención pueden ser en forma de tabletas o grageas formuladas de manera convencional.

Para administración parenteral, los compuestos empleados para el uso de la invención pueden ser formulados para inyección o infusión, por ejemplo, inyección o infusión intravenosa, intramuscular o subcutánea, o para administración en una dosis bolus y/o infusión continua. Pueden usarse las suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículo acuoso y oleoso, que contengan opcionalmente otros agentes en la formulación, tales como agentes para suspensión, estabilizadores y/o dispersantes.

Para administración rectal, los compuestos empleados en el uso de la invención pueden ser en forma de supositorios.

Para administración sublingual, las tabletas se pueden formular de manera convencional.

Para administración intranasal, intrabronquial o intrapulmonar, se pueden emplear las formulaciones convencionales.

Además, los compuestos empleados en el uso de la invención se pueden formular en preparaciones de liberación sostenida. Por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con un polímero apropiado o material hidrofóbico que proporcione propiedades de liberación controlada y/o sostenida al agente activo del compuesto. De este modo, los compuestos empleados en el uso de la invención se pueden administrar en forma de micropartículas, por ejemplo, por inyección o en forma de hojuelas o discos por implantación.

Formas de dosis adicionales, preparadas en esta invención, incluyen formas de dosis descritas en las patentes norteamericanas U.S. Pat. No. 6.340.475, U.S. Pat. No.6.488.962, U.S. Pat. No. 6.451.808, U.S. Pat. No.6.340.475, U.S. Pat. No.5.972.389, U.S. Pat. No.5.582.837, y U.S. Pat. No.5.007.790. Otras formas de dosis preparadas en esta invención incluyen también las formas de dosis descritas en las U.S. Pat. Solicitud No. 20030147952, U.S. Pat. Solicitud No. 20030104062, U.S. Pat. Solicitud No. 20030104053, U.S. Pat. Solicitud No. 20030044466, U.S. Pat. Solicitud No. 20030039688, y U.S. Pat. Solicitud No. 20020051820. Otras formas de dosificación preparadas en esta invención incluyen también las formas de dosificación descritas en Solicitud de Patente PCT WO 03/35041, Solicitud de Patente PCT WO 03/35040, Solicitud de Patente PCT WO 03/35029, Solicitud de Patente PCT WO 03/35177, Solicitud de Patente PCT WO 03/35039, Solicitud de Patente PCT WO 02/96404, Solicitud de Patente PCT WO 02/32416, Solicitud de Patente PCT WO 01/97783, Solicitud de Patente PCT WO 01/56544, Solicitud de Patente PCT WO 01/32217, Solicitud de Patente PCT WO, 98/55107, Solicitud de Patente PCT WO 98/11879, Solicitud de Patente PCT WO 97/47285, Solicitud de Patente PCT WO 93/18755, y Solicitud de Patente PCT WO 90/11757.

En una realización, las formas de dosis preparadas en la presente invención incluyen tabletas farmacéuticas para administración oral, como se describe en la U.S. Solicitud de patente No. 20030104053. Por ejemplo, formas adecuadas de dosis preparadas en la presente invención pueden combinar modos de distribución del fármaco, inmediatos y prolongados. Las formas de dosis preparadas en esta invención incluyen formas de dosis en las cuales el mismo fármaco se usa en porciones para liberación inmediata, y prolongada, al igual que aquellos en los cuales un fármaco es formulado para liberación inmediata y otro fármaco, diferente del primero, se formula para liberación prolongada. Esta invención abarca la preparación de formas de dosis en las cuales el fármaco que se libera de inmediato está en su mayo parte, poco disuelto en agua, o sea, está muy poco disuelto o insoluble en el agua, mientras que la liberación prolongada del fármaco puede ser a cualquier nivel de solubilidad.

Más particularmente, en una realización posterior, la porción de liberación prolongada de la forma de dosis puede ser una forma de dosificación que distribuya este fármaco al sistema digestivo continuamente, por un período de tiempo de cómo mínimo una hora y preferentemente, varias horas y el fármaco se formula como se describe en le Solicitud de Patente U.S. No. 20030104053. En dicha realización, la porción de liberación inmediata de la forma de dosis puede ser un recubrimiento aplicado o depositado sobre la superficie total de un núcleo unitario de liberación prolongada, o puede ser una capa sencilla de una tableta construida de dos o más capas, una de las cuales es la porción de la liberación prolongada, y se formula como se describe en la Solicitud de Patente U.S. No. 20030104053.

En otra realización de la invención, la matriz de soporte en las tabletas de liberación controlada o la porción de liberación controlada de las tabletas, es un material que se hincha con el contacto del fluido gástrico, a un tamaño lo suficientemente grande para promover la retención en el estómago, mientras que la persona está en la etapa digestiva, la cual también se conoce como postprandial o modo "alimentado". Este es uno de los dos modos de actividad del estómago, que se diferencia por sus patrones diferenciales de la actividad motora gastroduodenal. El modo "alimentado" es inducido por la ingestión de alimentos y comienza con un rápido y profundo cambio en el patrón motor del tracto gastrointestinal (GI) superior. El cambio consiste en una reducción de la amplitud de las contracciones que el estómago experimenta y una reducción de la abertura pilórica hasta un estado parcialmente cerrado. El resultado es un proceso de tamizado que permite que los líquidos y pequeñas partículas pasen a través del píloro parcialmente abierto, mientras que las partículas no digeribles, que son mayores que el píloro, sean impulsadas hacia atrás y retenidas en el estómago. Este proceso provoca que el estómago retenga partículas que sean mayores de cerca de 1 cm de tamaño, por cerca de 4 a 6 horas. La matriz de liberación controlada en estas realizaciones de invención es por tanto seleccionada como una que se hinche a un tamaño lo suficiente grande para ser impulsada hacia atrás y por tanto, retenida en el estómago, causando que la liberación prolongada del fármaco ocurra en el estómago en vez de en el intestino. La revelación de las formas de dosificación que se hinchan hasta los tamaños que prolongan el tiempo de residencia en el estómago se encuentran en las patentes norteamericanas U.S. Pat. No. 6.448.962, U.S. Pat. No. 6.340.475, U.S. Pat. No. 5.007.790, U.S. Pat. No. 5.582.837, U.S. Pat. No. 5.972.389, Solicitud de Patente PCT WO 98/55107, U.S. Pat. Solicitud No. 20010018707, U.S. Pat. Solicitud No. 20020051820, U.S. Pat. Solicitud No. 20030029688, U.S. Pat. Solicitud No. 20030044466, U.S. Pat. Solicitud No. 20030104062, U.S. Pat. Solicitud No. 20030147952, U.S. Pat. Solicitud No. 20030104053, y Solicitud de Patente PCT WO 96/26718. En particular, también se han descrito formulaciones de dosificación para retención gástrica de fármacos específicos, por ejemplo, una formulación de dosificación de retención gástrica para la gabapentina, que se revela en la Solicitud de Patente PCT WO 03/035040.

Dosificación

La cantidad terapéuticamente eficaz o dosis de un compuesto que tenga modos duales de acción terapéutica (o sea, actividad antagonista para el receptor 5-HT_{3} y actividad IRNA) dependerá de la edad, sexo y peso del paciente, la afección médica en ese momento, y el origen de las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones que se esté tratando. El especialista podrá determinar las dosificaciones apropiadas, en dependencia de estos y otros factores.

Aquí, dosificación continua se refiere a la administración crónica de un agente activo seleccionado.

Aquí, dosificación requerida, también conocida como dosificación "pro re nata", "prn", y dosificación o administración "bajo demanda", significa la administración de una dosis terapéuticamente eficaz del compuesto o de los compuestos, en algún momento antes del comienzo de una actividad donde se desee la supresión de las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones. La administración puede ser inmediatamente anterior a tal actividad, incluyendo alrededor de 0 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas, cerca de 8 horas, cerca de 9 horas, o cerca de 10 horas antes de tal actividad, en dependencia de la formulación.

En una realización particular, la administración del fármaco o la dosificación es sobre la base de la demanda individual, y no incluye la administración crónica del fármaco. Con una forma de dosificación de liberación inmediata, la administración bajo demanda puede incluir administración del fármaco inmediatamente antes del comienzo de una actividad donde se desee la supresión de las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, pero deberá estar por lo general en el rango de cerca de 0 minutos a 10 horas antes de tal actividad, preferentemente en el rango de cerca de 0 minutos a 5 horas antes de tal actividad, y más preferentemente, en el rango de cerca de 0 minutos a 3 horas antes del comienzo de tal actividad.

Por ejemplo, una dosis apropiada de un compuesto que tenga actividad antagonista del receptor 5-HT_{3} y actividad IRNA, puede estar en el rango de 0,001 mg a 1000 mg por día, tal como de 0,05 mg a 500 mg, por ejemplo, de 0,03 mg a 300 mg, tal como de 0,02 mg a 200 mg por día. En una realización particular, una dosis apropiada del compuesto que tenga actividad de receptor antagonista 5-HT_{3} y actividad IRNA, puede estar en el rango de 0,1 mg a 50 mg por día, tal como de 0,5 mg a 10 mg por día, tal como 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 mg por día. La dosis por día se puede administrar como dosis individual o en múltiples dosis, por ejemplo, de 1 a 4 o más veces por día. Cuando se usan múltiples dosis, la cantidad de cada dosis puede ser la misma o diferente. Por ejemplo, una dosis d 1 mg por día se puede administrar como dos dosis de 0,5 mg, con un intervalo de cerca de 12 horas entre dosis.

Se entiende que la cantidad del compuesto dosificada por día se puede administrar todos los días, en días alternos, cada 2 días, cada 3 días, cada 4 días, cada 5 días, etc. Por ejemplo, con la administración en días alternos, una dosis de 5 mg por día se puede comenzar el lunes, con una primera dosis posterior de 5 mg por día administrada el miércoles, una segunda dosis posterior de 5 mg por día administrada el viernes, etc.

Los compuestos empleados en el uso de la invención se pueden formular en forma de dosis unitarias. El término "forma de dosis unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas, apropiadas como dosis unitarias para personas que reciben tratamiento, con cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada del material activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, opcionalmente en asociación con un transportador farmacéutico apropiado. La forma de dosis unitaria puede ser para una dosis diaria individual o una de múltiples dosis diarias (ej., cerca de 1 a 4 o más veces por día). Cuando se usan dosis diarias múltiples, la forma de dosis unitaria puede ser la misma o diferente para cada dosis.

Para los compuestos que tienen actividad IRNA y actividad antagonista del receptor 5-HT_{3}, cada dosis puede contener por lo general desde 0,001 mg hasta 1000 mg, tal como desde 0,05 mg a 500 mg, por ejemplo, de 0,03 mg a 300 mg, tal como 0,02 mg a 200 mg del ingrediente activo.

Los compuestos empleados para el uso de la invención se pueden formular en forma de dosis unitarias. El término "forma de dosis unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas, apropiadas como dosis unitarias para personas que reciben tratamiento, con cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada del material activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, opcionalmente en asociación con un transportador farmacéutico apropiado. La forma de dosis unitaria puede ser para una dosis diaria individual o una de múltiples dosis diarias (ej., cerca de 1 a 4 o más veces por día). Cuando se usan dosis diarias múltiples, la forma de dosis unitaria puede ser la misma o diferente para cada dosis. La dosificación puede ser según la demanda del individuo.

Aquí, el término sal farmacéuticamente aceptable se refiere a una sal de los compuestos administrados, preparada a partir de ácidos no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos, solvatos, hidratos, o clatratos relacionados. Ejemplos de estos ácidos inorgánicos son el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico y fosfórico. Podrían seleccionarse ácidos orgánicos apropiados, como por ejemplo, a partir clases de ácidos orgánicos, como alifáticos, aromáticos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales son el ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, canforsulfónico, cítrico, fumárico, glucónico, isetiónico, láctico, málico, músico, tartárico, para-toluenosulfónico, glicólico, glucurónico, maléico, furóico, glutámico, benzóico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamóico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, bencenosulfónico (besilato), esteárico, sulfanílico, algínico, galacturónico y equivalentes.

Se entiende que los antagonistas del receptor 5-HT_{3}, IRNAs y compuestos individuales que tienen al mismo tiempo actividad IRNA y antagonista del 5-HT_{3}, se pueden identificar, por ejemplo, mediante búsqueda en librerías o colecciones de moléculas, empleando métodos apropiados. Otra fuente para los compuestos de interés son librerías combinatorias que pueden comprender muchas especies moleculares diferentes. Las librerías combinatorias se pueden usar para identificar compuestos de punta u optimizar uno de estos compuestos ya existente. Estas librerías se pueden fabricar por métodos bien conocidos de química combinatoria y examinar por métodos apropiados.

Métodos farmacológicos Efectos anti-eméticos

La actividad anti-emética de los compuestos se puede demostrar por cualquier modelo apropiado. Por ejemplo, se puede evaluar el punto hasta el cual los compuestos pueden reducir la latencia o el número de arcadas y/o vómitos inducidos por emetógenos (ej., cisplatina, que es un desencadenador emetogénico usado por lo general en modelos animales apropiados) en, por ejemplo, el perro (ej., beagles), el cerdito o en el hurón. Por ejemplo, se describen métodos apropiados en Tatersall et al. y Bountra et al., European Journal of Pharmacology, 250:(1993) R5 y 249:(1993 R3-R4 y Milano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 274(2):951-961 (1995).

Además, el método general descrito por Florezyk et al., Cancer Treatment Report, 66(1):187-9, (1982) y resumido más abajo, puede también ser empleado para evaluar el efecto de un compuesto de ensayo sobre emesis en el hurón.

Brevemente, el compuesto de prueba y la cisplatina se preparan y administran. La cisplatina es un desencadenante emetogénico representativo para los vómitos.

a) Control-Sin Agente de Prueba

La emesis es inducida en grupos de 6 hurones machos, con peso aproximado de 2 kg, mediante la administración intravenosa de cisplatina a una dosis apropiada (ej., 10 mg/kg). Se observa el comienzo de la emesis. Se anota el número de vómitos/arcadas (episodios) por un período de 2 horas. También se observan los cambios de comportamiento, característicos de la emesis.

b) Con el Compuesto de Prueba

El compuesto de prueba se administra a grupos de 6 hurones machos, con peso aproximado de 2 kg, por vía intravenosa, a dosis apropiadas, inmediatamente antes de la administración de cisplatina, como se describió anteriormente. Los animales se observan por 3 horas.

Se compara entonces la respuesta emética observada en los animales del fármaco ensayado y del control, para evaluar las propiedades antieméticas del compuesto de prueba.

Ejemplificación

La presente invención podrá ahora ser ilustrada mediante el Ejemplo siguiente.

Tratamiento de los vómitos y arcadas usando MCI-225

Se evaluó la habilidad del MCI-225 para reducir arcadas y vómitos en un modelo aceptado de emesis inducida por citotoxina en el hurón. Específicamente, los experimentos aquí descritos investigaron el efecto del MCI-225 sobre las arcadas y vómitos inducidas por la cisplatina. El ondansetrón se usó como control positivo en el modelo, en virtud de su conocida actividad antiemética.

Animales

Hurones machos, adultos (Mustela putario furo), con peso de 1200-1880 g se adquirieron de Triple F Farms (Sayre, PA) y se acomodaron en jaulas individuales, en condiciones estándar (ciclo de luz/oscuridad de 12:12 h y 21-23ºC). Antes de los experimentos, los hurones se mantuvieron en un período de aclimatación de 7-10 días en la instalación para animales. El uso del modelo de emesis en el hurón y el tratamiento con el fármaco fueron pre-aprobados de acuerdo con los estándares de la instalación.

Emesis Inducida por la Cisplatina

Una solución de cisplatina se preparó adicionando solución salina pre-calentada (70ºC) a la cisplatina en polvo (Sigma-Aldrich Co.) y se agitó o sonicó a 40ºC hasta la disolución.

Se observó por un período de 6 horas la ocurrencia de arcadas y vómitos después de la administración de la cisplatina y de MCI-225, ondansetrón o vehículo solo. Las arcadas se definieron como el número de contracciones rítmicas y forzadas del abdomen que ocurrieron en el animal en una postura característica, pero que no resultaron en la expulsión del contenido del tracto gastrointestinal superior (Watson et al., British Journal of Pharmacology, 115(1):84-89 (1994)). Los vómitos se definieron como la expulsión oral enérgica del contenido gastrointestinal superior. La latencia de la respuesta de arcadas o vómitos y el número de episodios fueron anotados para cada animal y resumidos para cada grupo experimental (Wright et al., Infect. Immun., 68(4)2386-9 (2000)).

Tratamiento con el Fármaco

Después de una hora de aclimatación en la jaula de observación, los hurones recibieron una inyección intraperitoneal (i.p.) de cisplatina (5 mg/kg en 5 mL), seguida en cerca de 2 minutos por la inyección i.p. de una dosis individual de MCI-225 u ondansetrón (Rudd and Naylor, Eur. J. Pharmacol., 322:79-82. Se estudiaron los efectos de dosis-respuesta del MCI-225 dosificado a 1, 10 y 30 mg/kg i.p. en una solución de 0,5 mL/kg u ondansetrón dosificado a 5 y 10 mg/kg i.p. en solución de 0,5 mL/kg. Cada animal recibió un tratamiento de dosis individual del fármaco. Además, tres animales recibieron una dosis inicial (30 mg/kg i.p.) y una segunda inyección de MCI-225 (30 mg/kg i.p.) 180 minutos posteriores a la dosis inicial. Los animales controles se trataron con cisplatina, seguida por el vehículo solo (solución de propanediol dosificado a 0,5 mL/kg). Todos los grupos fueron aleatorizados. Resultados

Vehículo Solo

La cisplatina indujo una respuesta emética en el 100% de los animales que recibieron el vehículo. La respuesta promedio se caracterizó por un número total de 42.8 \pm 8.1 eventos (arcadas y vómitos juntos), que sucedieron durante el período de observación. La media de la latencia de la primera respuesta fue de 133 \pm 22 min después de la administración de la cisplatina. El tiempo-curso de los eventos eméticos agudos que aparecieron como respuesta a la cisplatina se resumen en la Fig. 1 (arcadas) y Fig. 2 (vómitos).

Ondansetrón

El ondansetrón aplicado a 5 mg/kg y a 10 mg/kg redujo de manera dosis-dependiente el número de eventos eméticos inducidos por la cisplatina. El efecto del ondansetrón se acompañó por un aumento de la latencia de la primera respuesta emética seguida al tratamiento con cisplatina. Los resultados se presentan en la Tabla 1 (*p<0,05) y se presentan gráficamente en la Fig. 3 y Fig. 4.

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TABLA 1

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MCI-225

Como se presenta en la Tabla 2, la administración de MCI-225 a concentraciones de 1, 10 ó 30 mg/kg provocó una reducción dosis-dependiente en las arcadas y vómitos inducidos por la cisplatina (*p<0,05). La respuesta emética fue eliminada por la administración de dos dosis de 30 mg/kg, aplicada b.i.d.^{2} a un intervalo de 180 min. La disminución del número de eventos eméticos inducidos por el MCI-225 se acompañó de un aumento en la latencia de la respuesta. Los resultados se exponen en la Tabla 2 y en la Fig. 5 y Fig. 6.

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TABLA 2

11

Conclusión

Los resultados que se exponen en las Tablas 1 y 2 muestran que el MCI-225 es eficaz en la reducción de arcadas y vómitos en un modelo animal aceptado para emesis, usando un rango de dosis similar al del control positivo (ondansetrón). De este modo, el MCI-225 puede ser usado en una persona para el tratamiento de náuseas, vómitos, arcadas y cualesquiera de sus combinaciones.

Claims

1. Uso de un compuesto de la Fórmula I:

12

donde:

R_{1} y R_{2} por separado representan hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; o R_{1} y R_{2} junto al átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquileno, que tiene 5 a 6 átomos de carbono;

R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},

13

ó -C(O)-NH-R_{6},

donde m es un número entero del 1 al 3, X es un halógeno y R_{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y

Ar es un grupo fenilo, 2-tienilo o 3 tienilo, sustituido o no sustituido; y

n es 2 ó 3; o una sal suya relacionada, farmacéuticamente aceptable para la producción de un medicamento para el tratamiento de las náuseas, vómitos, arcadas o cualquiera de sus combinaciones.

con la condición de que el compuesto de la Fórmula I no sea 4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinil)tieno[2.3-d]pirimidina o una sal relacionada, cuando el medicamento sea para el tratamiento de emesis inducida por quimioterapia o radioactividad.

2. Uso de un compuesto de la Fórmula I:

14

donde,

R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},

15

ó -C(O)-NH-R_{6},

Ar es un grupo fenilo, 2-tienilo o 3 tienilo, sustituido o no sustituido; y

n es 2 ó 3; o una sal relacionada, farmacéuticamente aceptable para la producción de un medicamento para el tratamiento de náuseas, vómitos, arcadas o cualquiera de sus combinaciones.

donde el medicamento está en forma de dosis unitaria y comprende desde 0,001 mg a 1000 mg del compuesto, o de una sal relacionada, farmacéuticamente aceptable.

3. El uso de la Reivindicación 1 ó la Reivindicación 2, donde para el compuesto de la Fórmula I, R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y Ar es un fenilo sustituido.

4. El uso de la Reivindicación 3, donde el grupo fenilo sustituido se sustituye por un halógeno.

5. El uso de la Reivindicación 1 ó la Reivindicación 2, donde para el compuesto de la Fórmula I, n es 2, R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y Ar es un grupo fenilo sustituido o no sustituido.

6. El uso de la Reivindicación 5, donde el grupo fenilo sustituido se sustituye por un halógeno y R_{1} es un grupo metilo.

7. El uso de la Reivindicación 1 ó la Reivindicación 2, donde para el compuesto de la Fórmula I, R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un halógeno, y Ar es un fenilo no sustituido.

8. El uso de la Reivindicación 7, donde R_{2} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.

9. El uso de la Reivindicación 5, donde Ar es un fenilo no sustituido y R_{2} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.

10. Uso de un compuesto representado por la Fórmula II:

16

o una sal relacionada, farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de náuseas, vómitos, arcadas o de cualquier combinación relacionada,

con la condición de que el medicamento no es para el tratamiento de emesis inducida por quimioterapia o radioactividad.

11. Uso de un compuesto representado por la Fórmula II:

17

o una sal relacionada, farmacéuticamente aceptable, para la producción de un medicamento para el tratamiento de las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones,

donde el medicamento está en forma de dosis unitaria y comprende desde 0,001 mg hasta 1000 mg del compuesto o una sal relacionada farmacéuticamente aceptable.

12. El uso de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 10, donde el medicamento está en forma de dosis unitaria.

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13. El uso de una cualquiera de las Reivindicaciones 1, 10 y 12, donde el medicamento comprende:

(a) de 0,001 mg a 1000 mg

(b) de 0,05 mg a 500 mg

(c) e 0,03 mg a 300 mg; ó

(d) de 0,02 mg a 200 mg

o del compuesto o la sal relacionada, farmacéuticamente aceptable.

14. El uso de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 10, donde el medicamento comprende:

(a) de 0,1 mg a 50 mg; ó

(b) de 0,5 mg a 10 mg

del compuesto o la sal relacionada, farmacéuticamente aceptable.

15. El uso de una cualquiera de las Reivindicaciones 1, 2, 10 y 11, donde las náuseas, vómitos, arcadas o cualquiera de sus combinaciones pueden ser causadas por:

(a) un anestésico, un agente tóxico, un olor, embarazo, movimiento o un medicamento seleccionado del grupo consistente en un analgésico, un antibiótico, un antimicótico o un inhibidor de la re-captación de serotonina;

(b) una afección que esté asociada con vértigo;

(c) dolor de cabeza; o

(d) una enfermedad del tracto gastrointestinal (GI).

16. El uso de la Reivindicación 1 ó la Reivindicación 10, donde el medicamento:

(a) está en la forma de una dosis diaria individual;

(b) está en la forma de una dosis diaria múltiple;

(c) es para administración por dosificación en días alternos;

(d) es para administración por dosificación cada dos, tres, cuatro o cinco días; o

(e) es para administración continuada.

17. El uso de una cualquiera de las Reivindicaciones 1, 2, 10 y 11, donde el medicamento es un medicamento oral.

18. El uso de una cualquiera de las Reivindicaciones 1, 2, 10 y 11, donde el medicamento está en forma de tableta o cápsula.

19. El uso de una cualquiera de las Reivindicaciones 1, 2, 10 y 11, donde el medicamento es para administración a un humano.

20. El uso de una cualquiera de las Reivindicaciones 1, 2, 10 y 11, donde las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones es aguda o crónica.

21. El uso de una cualquiera de las Reivindicaciones 1, 2, 10 y 11, donde las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones es de etiología no determinada.

22. El uso de una cualquiera de las Reivindicaciones 1, 2, 10 y 11, donde las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones está caracterizada como Síndrome del Vómito Cíclico.

23. El uso de la Reivindicación 2 o la Reivindicación 11, donde la forma de dosis unitaria comprende:

(a) de 0,05 mg a 500 mg;

(b) de 0,03 mg a 300 mg; ó

(c) de 0,02 mg a 200 mg

del compuesto o de la sal relacionada, farmacéuticamente aceptable.

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