ES2282492T3 - Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada orales de 5,8,14-triazatetraciclo (10.3.1.0(2,11).0(4,9)-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaeno. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada orales de 5,8,14-triazatetraciclo (10.3.1.0(2,11).0(4,9)-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaeno. Download PDF

Info

Publication number
ES2282492T3
ES2282492T3 ES02785718T ES02785718T ES2282492T3 ES 2282492 T3 ES2282492 T3 ES 2282492T3 ES 02785718 T ES02785718 T ES 02785718T ES 02785718 T ES02785718 T ES 02785718T ES 2282492 T3 ES2282492 T3 ES 2282492T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dosage form
drug
subject
pharmaceutically acceptable
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02785718T
Other languages
English (en)
Inventor
Mary Tanya Am Ende
Michael Christopher Roy
Scott Wendell Pfizer Global Res. & Dev. SMITH
Kenneth Craig Pfizer Global Res. & Dev. WATERMAN
Sara Kristen Pfizer Global Res. & Dev. MOSES
Ernest Shing Pfizer Global Res. & Dev. QUAN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2282492T3 publication Critical patent/ES2282492T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Una forma de dosificación de liberación controlada adecuada para administración oral a un sujeto que comprende 5, 8, 14-triazatetra-ciclo [10.3.1.02, 11.04, 9]-hexadeca-2(11), 3, 5, 7, 9-pentaeno, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un medio para administrar dicho compuesto o sal a dicho sujeto a una tasa de menos de aproximadamente 6 mg/hora, mediante lo cual al menos aproximadamente 0, 1 mg del compuesto, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se administra durante un periodo de 24 horas.

Description

Composiciones farmacéuticas de liberación controlada orales de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaeno.
La presente invención se refiere a formas de dosificación farmacéuticas orales de liberación controlada (LC) de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno, 1, y compuestos relacionados, y procedimientos para usarlos para reducir la adicción a la nicotina o ayudar al cese o disminución del consumo de tabaco, mientras se reduce la náusea como efecto adverso La presente invención también se refiere a una composición de dosificación baja de liberación inmediata (LI) que tiene una formulación estable con distribución y potencia del fármaco uniformes.
1
Antecedentes de la invención
El compuesto 1, también conocido como 7,8,9,10-tetrahidro-6,10-metano-6H-pirazino[2,3-h][3]-benzazepina, se une a sitios del receptor neuronal nicotínico específico acetilcolina y son útiles para modular la función colinérgica. Por consiguiente, este compuesto es útil en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo aunque sin limitación colitis ulcerosa, pioderma gangrenoso y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, celiaquía, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecrección ácida gástrica, úlceras, feocromocitroma, parálisis supranuclear progresiva, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias de, o adicciones a nicotina (y/o productos del tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína), dolor de cabeza, migraña, apoplejía, lesión cerebral traumática (LCT), trastorno obsesivo compulsivo (TOC), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multiinfarto, deterioro cognitivo relacionado con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia de ausencia o petit mal, demencia senil de tipo Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson (EP), trastorno de hiperactividad y déficit de atención (THDA) y síndrome de Tourette.
El compuesto 1 y sales de adición de ácidos del mismo farmacéuticamente aceptables se mencionan en la Publicación de Patente Internacional WO 99/35131, publicada el 15 de julio de 1999, que se incorpora en este documento como referencia en su totalidad.
La Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/IB01/00153 describe compuestos azapolicíclicos condensados con arilo que se unen al sitio del receptor neuronal nicotínico específico acetilcolina y son útiles para modular la función colinérgica. La Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/IB02/01437 describe las sales tratrato de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno que se unen al sitio del receptor neuronal nicotínico específico acetilcolina y son útiles para modular la función colinérgica. La Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/IB02/01450 describe la sal citrato de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno que se une a sitios del receptor neuronal nicotínico específico acetilcolina y es útil para modular la función colinérgica.
Mientras que las formas de dosificación de liberación inmediata (LI) del compuesto mencionado anteriormente, es decir, formas de dosificación diseñadas para proporcionar el fármaco en forma disuelta después de tragar en menos de aproximadamente 30 minutos, proporcionan niveles terapéuticamente útiles de fármaco en la sangre y el cerebro, se ha observado que hay un nivel significativo de náusea en pacientes, especialmente a dosis suficientemente altas para ser terapéuticamente útiles para algunos pacientes. Puesto que la náusea puede conducir a mala conformidad del paciente con un régimen de dosificación, existe una necesidad para proporcionar 1 en una forma que reduzca la incidencia de náusea.
Por consiguiente, la presente invención proporciona formas de dosificación LC de 1 que reducen o eliminan la náusea mientras mantienen un nivel terapéutico del fármaco en la sangre y el sistema nervioso central (SNC). Aunque existen ejemplos en la técnica que sugieren que las formas de dosificación LC en algunos casos pueden proporcionar una reducción de efectos secundarios tales como náusea (por ejemplo, oxicodona (J. R. Caldwell, y col., J. of Rheumatology 1999, 26, 862-869), venlafaxina (R. Entsuah y R. Chitra, Psychopharmacology Bulletin, 1997, 33, 671-676) y paroxetina (R. N. Golden, y col., J. Clin. Psychiatry, 2002, 63, 577-584), también existen ejemplos contrarios que indican que las formas de dosificación LC algunas veces no son mejores que las formas de dosificación de liberación inmediata para la reducción de náusea, y por lo tanto contradicen la utilidad de la forma LC como medio para reducir los efectos secundarios. Los ejemplos de estas contradicciones incluyen sulfato de morfina (T. D. Walsh, y col., J. Clin. Oncology, 1992, 15, 268-272), hidromorfona (H. Hays, y col., Cancer, 1994, 74, 1808-1816), tartrato de dihidrocodeina (G. Xu, y col., Zhongguo Yaowu Yilaixing Zazhi, 1999, 8, 52-57) y carbidopa/levodopa (G. Block, y col., European Neurology, 1997, 37, 23-27). Además, en muchos casos, las formas de dosificación LC dan como resultado una reducción de la biodisponibilidad en comparación con la forma de dosificación LI, que necesita un aumento de la dosis o incluso hacer uso de una forma de dosificación LC inviable. Por lo tanto aún es imposible predecir a priori qué fármacos que muestran náusea se beneficiarán realmente de las formas de dosificación LC. Además, la tasa a la que el fármaco se hace disponible, es decir, su tasa de disolución, puede variar bastante desde ligeramente más lenta que la forma de dosificación LI para suministrar durante un periodo prolongado (hasta aproximadamente 24 horas). Los inventores han descubierto que para 1, las formas de dosificación LC con cierto intervalo de tasas de suministro proporcionarán niveles de fármaco en sangre y SNC terapéuticos, mientras reducen la incidencia de náusea cuando se comparan con la forma de dosificación LI. Los inventores también han descubierto maneras preferidas específicas de formular 1 para conseguir las tasas de administración del fármaco deseadas. Los inventores también han descubierto regímenes de dosificación preferidos que proporcionan niveles de fármaco terapéuticos mientras mantienen niveles bajos de náusea.
La alta potencia del compuesto 1 como ligando del receptor nicotínico permite el uso de fuerzas de dosificación bajas para administración. Para facilitar el manejo, fabricación y comodidad del paciente, a menudo se formulan fármacos de fuerza de dosificación baja a alta dilución con excipientes. En la preparación y almacenamiento de dichas formulaciones diluidas, sin embargo, se introducen estimulaciones únicas. En primer lugar, la alta dilución puede permitir que los excipientes o incluso impurezas del excipiente causen una degradación del fármaco significativa durante el almacenamiento. Los ejemplos de propiedades del excipiente que pueden afectar a la degradación del fármaco incluyen contenido de humedad y movilidad de la humedad (véase J.T. Carstensen, Drug Stability: Principles and Practices, 2ª Ed, Marcel Dekker, NY, 1995, 449-452), y acidez del excipiente que afecta a microentornos de pH locales (véase K. Waterman y col., Pharm Dev. Tech., 2002, 7(2), 113-146). Los ejemplos de impurezas del excipiente que afectan a la degradación del fármaco incluyen metales traza, peróxidos, y ácido fórmico (véase K. Waterman, y col., Pharm. Dev. Tech., 2002, 7(1), 1-32). Aunque puede usarse la consideración de la estructura química e identificación de restos reactivos de su interior, para teorizar rutas de degradación potenciales, sigue siendo imposible predecir a priori si un excipiente particular formará una formulación aceptablemente estable con un fármaco dado. Además, se ha observado que 1 reacciona con muchos excipientes e impurezas del excipiente comunes. Por lo tanto aún existe una necesidad de proporcionar excipiente y combinaciones de excipientes que puedan proporcionar formulaciones aceptables (para propiedades tales como formación de comprimidos) mientras proporcionan estabilidad adecuada para 1. Los inventores han descubierto maneras preferidas específicas de formular 1 para conseguir la estabilidad deseada. Más específicamente para un comprimido revestido con película, los inventores han descubierto formulaciones y procedimientos específicos para conseguir la estabilidad deseada.
Una segunda cuestión observada a menudo con fármacos potentes preparados a alta dilución es la variabilidad de la potencia debida a la segregación y adhesión al equipamiento durante la fabricación. Se ha descubierto que esta cuestión es un problema con formulaciones de 1. Un procedimiento presentado recientemente para conseguir una distribución uniforme del fármaco en una mezcla de un fármaco de dosis baja hace uso de un vehículo excipiente, lactosa, para formar una mezcla ordenada con un fármaco micronizado (L. Wu, y col., AAPS PharmSciTech, 2000, 1(3), artículo 26). Aunque puede implementarse eficazmente una etapa de cepillado manual para recuperar ingrediente activo segregado por fluidización o adherido a las superficies metálicas en equipamiento a pequeña escala, una etapa de cepillado manual no es eficaz ni deseable en un entorno de producción a gran escala. Los procedimientos líquidos pueden minimizar las cuestiones de pérdida de fármaco durante la fabricación del producto del fármaco; sin embargo, los compuestos que experimentan cambios de forma (por ejemplo, cambios polimorfo, hidrato, o solvato) hacen a los procedimientos líquidos muy difíciles de realizar mientras mantienen la estabilidad de los ingredientes del fármaco (física y química). Aunque se han usado muchas técnicas para resolver estos problemas generales, sigue siendo imposible predecir que técnicas particulares serán eficaces para un conjunto dado de fármacos y excipientes. Por lo tanto, por causa de la alta dilución necesaria con 1, existe una necesidad de un procedimiento adecuado para la comercialización de 1 con el que pueda mantenerse uniformidad de potencia adecuada de forma de dosificación (por ejemplo, comprimido) a forma de dosificación y lote a lote. Los inventores también han descubierto maneras preferidas para procesar formulaciones de 1 para conseguir la potencia del fármaco uniforme y la distribución uniforme del fármaco deseadas.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a ciertas formas de dosificación farmacéuticas orales de liberación controlada (LC) de 1 o sales del mismo farmacéuticamente aceptables, a un sujeto en necesidad del mismo, comprendiendo dicha forma de dosificación LC el compuesto, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un medio para suministrar el compuesto, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, a dicho sujeto a una tasa de menos de aproximadamente 6 mgA/hora (donde mgA se refiere a miligramos de fármaco activo en equivalencia con la base libre), mediante lo cual al menos aproximadamente 0,1 mgA del compuesto, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se administra por vía oral durante un periodo de 24 horas. En ciertos sujetos, puede ser ventajoso, después de la administración oral de la forma de dosificación LC en una serie de dosis, administrar una forma de dosificación de liberación inmediata (LI) que comprende el compuesto, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se describe en este documento.
En particular, la presente invención se refiere a procedimientos de tratamiento que usan formas de dosificación farmacéuticas LC de 1 que dan como resultado una reducción de la náusea como efecto adverso. Dichas formas de dosificación LC se caracterizan por proporcionar fármaco en el tracto gastrointestinal (GI) de forma disuelta a una tasa que varía de aproximadamente 0,03 mgA/h a aproximadamente 6 mgA/h; más preferiblemente de aproximadamente 0,06 mgA/h a aproximadamente 3 mgA/h; y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,10 mgA/h a aproximadamente 1 mgA/h. La presente invención también proporciona formas de dosificación LC que consiguen una reducción en la concentración del fármaco en sangre máxima media (C_{max}) después de la primera administración de la dosificación a un sujeto entre el 10 y el 80% de la C_{max} media para una administración inicial en embolada de liberación inmediata; más preferiblemente, entre el 30 y el 70%. La presente invención también proporciona formas de dosificación que aumentan el tiempo necesario para conseguir esta concentración de nivel máximo en sangre, T_{max}. En particular, se ha descubierto que un aumento de la T_{max} media del 50% en comparación con la media descubierta para una embolada de liberación inmediata, da como resultado una reducción de la náusea. La presente invención también proporciona una forma de dosificación con la que la tasa de liberación de 1 según lo determinado mediante un procedimiento de disolución USP de tipo II, da como resultado una tasa de liberación de menos de 6 mgA/h y de modo que el periodo de disolución del 50% p/p de dicho fármaco está entre 1 y 15 horas; más preferiblemente entre 2 y 10 horas.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas para conseguir estas velocidades de suministro. En particular, la presente invención se refiere a formas de dosificación de 1 que comprenden medios de suministro tales como matrices hidrófilas, matrices hidrófobas, comprimidos y multiparticulados revestidos LC, sistemas bucales, sistemas transdérmicos, supositorios y sistemas de depósito. Entre los comprimidos revestidos, una forma de dosificación particularmente preferida es un sistema de tecnología de membrana asimétrica (como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.612.059 y 5.698.220).
La presente invención proporciona además una forma de dosificación de liberación controlada tal que es una forma de liberación de combinación, retardada más sostenida, que muestra un periodo de retraso de hasta ocho horas antes de el inicio de la liberación sostenida, en la que el pentaeno se libera a una tasa de no más de aproximadamente 0,1 mgA/h durante el periodo de retraso y en la que el periodo de retraso se controla temporal o espacialmente mediante la posición en el tracto gastrointestinal.
También es fin de la presente invención proporcionar la reducción de la náusea cuando el compuesto 1 se dosifica a pacientes comenzando un curso de tratamiento con la forma de dosificación LC, seguido de un curso de tratamiento con una forma de dosificación LI.
Como se usa en este documento, la expresión "liberación controlada" (LC) se refiere a formas de dosificación que liberan o suministran lentamente el fármaco al paciente a una tasa tal que al menos parte del fármaco no está disponible en la primera hora. Un sistema LC puede proporcionar el fármaco a una tasa constante (orden cero), a una tasa que disminuye a un ritmo constante (primer orden) o una tasa irregular o pulsátil. El suministro del fármaco también puede implicar un periodo de desfase en la liberación inicial del fármaco. Este desfase puede ser temporal o estar en relación con la posición del fármaco en el cuerpo. Por ejemplo, una forma de dosificación LC puede prepararse aprovechando un revestimiento entérico donde se libera fármaco después de alcanzar el pH del intestino después de la administración oral.
En la presente invención, una forma de dosificación LC adecuada de 1 puede identificarse mediante uno o los dos procedimientos:
(1) El primer procedimiento implica medir el comportamiento del fármaco en la forma de dosificación tomando muestras y analizando sangre después de la administración inicial del fármaco a un sujeto (generando un perfil farmacocinético). La administración inicial se refiere a fármaco administrado a un sujeto por primera vez, o con al menos cuatro días desde una dosificación previa de cualquier forma de 1. Se ha descubierto que el nivel máximo en sangre de 1 alcanzado después de la administración inicial del fármaco (C_{max}) y el tiempo necesario para alcanzar ese máximo (T_{max}) son de particular importancia para reducir la náusea con 1. A la hora de medir C_{max} y T max, los especialistas en la técnica reconocerán que hay variabilidad significativa entre dosificaciones y entre sujetos. Para conseguir una comparación adecuada de C_{max} y T_{max} y de este modo determinar si una forma de dosificación dada alcanzará la reducción de la náusea deseada, es necesario medir estos parámetros para al menos 10 sujetos en un experimento cruzado (es decir, cada sujeto recibe las dos formas de dosificación, LI y LC) con al menos 7 días entre ramas experimentales. En particular, se ha descubierto que se necesita una reducción media inicial de C_{max} para conseguir un valor del 10 al 80% de está conseguida con una administración en embolada LI inicial media para la reducción de la náusea; se prefiere más entre el 30 y el 70%. Para T_{max}, un aumento en el T_{max} inicial medio para una forma de dosificación LC en comparación con una embolada LI debe ser al menos del 50% (es decir, 1,5 veces la cantidad de horas para la dosificación LC media frente a la dosificación en embolada LI media).
(2) El segundo procedimiento para analizar la forma de dosificación LC para determinar si reducirá la náusea implica un ensayo in vitro. Los inventores han descubierto que generar un diagrama de porcentaje de 1 disuelto frente al tiempo se usa mejor para determinar el tiempo requerido durante la disolución del 50% del fármaco. Los datos necesarios para generar este diagrama se obtienen usando un aparato de disolución USP de Tipo II convencional (United States Pharmacopoeia) (50 rpm; 500 ml de ácido clorhídrico 0,01 N; 37ºC) tal como un modelo SR8 de Hanson. El análisis de las muestras se realiza usando HPLC de fase inversa. Se ha descubierto que la náusea se reduce cuando la forma de dosificación muestra que el 50% p/p de la dosis total se disuelve entre aproximadamente 1 y 15 horas; más preferiblemente entre 2 y 10 horas.
Por consiguiente, la presente invención se refiere además a formas de dosificación de liberación inmediata adecuadas para administración oral a un sujeto que dan como resultado formas de dosificación estables con distribución y potencia del fármaco uniformes, que comprenden un núcleo que contiene un compuesto de fórmula 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un diluyente sustancialmente libre de carbohidratos reductores farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona específicamente una forma de dosificación de liberación inmediata tal, en la que la forma de dosificación LI comprende la sal L-tratrato o citrato de 5,8,14-triazatetra-ciclo[10.3.1.0^{2.11}.0^{4.9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno.
Como se usa en este documento, "sustancialmente libre de carbohidratos reductores" significa menos de aproximadamente el 20% p/p de un azúcar reductor (incluyendo, aunque sin limitación, lactosa). Preferiblemente, las formas de dosificación preparadas de acuerdo con la presente invención contendrán menos del 10% p/p de un azúcar reductor, y más preferiblemente, menos del 5% p/p.
La forma de dosificación de liberación inmediata de la invención puede comprender además un emoliente, disgregante y/o un lubricante. La presente invención también se refiere a procedimientos para la producción de estas formas de dosificación de liberación inmediata.
La forma de dosificación de liberación inmediata de la invención puede comprender además un revestimiento en forma de película. La presente invención también se refiere a procedimientos para la producción de estas formas de dosificación de liberación inmediata revestidas con película.
La presente invención también proporciona una formulación adecuada para el revestimiento con película de formas de dosificación de liberación inmediata de 1, en la que el aglutinante polimérico para dichos revestimientos comprende sustancialmente un polímero de celulosa. Un polímero de celulosa particularmente preferido es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Este revestimiento comprende además un opacificante (particularmente dióxido de titanio), plastificante y/o emoliente, todos los cuales contienen menos de aproximadamente el 20% p/p de carbohidratos reductores. Las formulaciones de revestimiento particularmente preferidas comprenden HPMC, dióxido de titanio, y triacetina o PEG.
La presente invención también proporciona procedimientos que producen buena potencia y uniformidad de contenido en mezclas como se describen en este documento. Estos procedimientos incluyen el procedimiento de dilución geométrica de fármaco con excipientes antes de la formación de comprimidos. Estos procedimientos también incluyen el uso de mezclado de cizalla moderada. El procedimiento de mezclado preferido usa un "recipiente de mezclado"; sin embargo, también pueden usarse otros mezcladores que producen cizallas similares.
Los procedimientos de tratamiento descritos que usan formas de dosificación farmacéuticas LC de 1, que dan como resultado una reducción de la náusea como efecto adverso, se caracterizan por proporcionar fármaco al tracto gastrointestinal (GI) de forma disuelta a una tasa que varía de aproximadamente 0,03 mgA/h a aproximadamente 8 mgA/h; más preferiblemente de aproximadamente 0,06 mgA/h a aproximadamente 3 mgA/h; y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,10 mgA/h a aproximadamente 1 mgA/h.
En particular, la presente invención proporciona el uso de la forma de dosificación de liberación controlada o la forma de dosificación de liberación inmediata de 1 que es eficaz para reducir la adicción a la nicotina o ayudar al cese o disminución del consumo de tabaco para la preparación de un medicamento para reducir la adicción a la nicotina o ayudar al cese o disminución del consumo de tabaco en un sujeto. La invención proporciona específicamente un uso tal, en el que la forma de dosificación LC o LI comprende la sal L-tartrato o citrato de 5,8,14-triazatetra-ciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno.
La presente invención proporciona además el uso de la forma de dosificación de liberación controlada o la forma de dosificación de liberación inmediata de 1 para la preparación de un medicamento que es eficaz para tratar un trastorno o afección seleccionado entre enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, pioderma gangrenoso, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, celiaquía, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico; depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecrección ácida gástrica, úlceras, feocromocitroma, parálisis supranuclear progresiva, dependencias y adicciones químicas; dependencias de, o adicciones a, nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína; dolor de cabeza, apoplejía, lesión cerebral traumática (LCT), trastorno obsesivo compulsivo (TOC), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multiinfarto, deterioro cognitivo relacionado con la edad, epilepsia, epilepsia de ausencia o petit mal, demencia senil de tipo Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson (EP), trastorno de hiperactividad y déficit de atención (THDA) y síndrome de Tourette en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento. La invención proporciona específicamente un uso tal, en el que la forma de dosificación LC o LI comprende la sal L-tartrato o citrato de 5,8,14-triazatetra-ciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas para conseguir estas tasas de administración. En particular, la presente invención se refiere a formas de dosificación de 1 que comprenden medios de administración tales como matrices hidrófilas, matrices hidrófobas, sistemas osmóticos, multiparticulados, formas de dosificación controlada de revestimiento permeable, supositorios, sistemas bucales, sistemas transdérmicos y sistemas implantables. Entre los sistemas osmóticos, una forma de dosificación particularmente preferida es un sistema de tecnología de membrana asimétrica (como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.612.059 y 5.698.220).
La presente invención también proporciona procedimientos de administración que dan como resultado la reducción de la náusea como efecto adverso cuando el compuesto 1 se dosifica a pacientes comenzando un curso de tratamiento con la forma de dosificación LC, seguido de un curso de tratamiento con una forma de dosificación LI.
Como se usa en este documento, una forma de dosificación "de liberación inmediata" (LI) se refiere a una forma de dosificación que cuando se toma por vía oral, sustancialmente proporciona el fármaco en una forma disponible para absorberse en aproximadamente una hora.
Un sistema "matriz" se refiere a una forma de dosificación LC particular donde el fármaco se mezcla con excipientes, a menudo en forma comprimida o extruida, de modo que la liberación del fármaco de la forma de dosificación se controla mediante una combinación de erosión y difusión. El control mediante erosión del suministro del fármaco implica la retirada lenta del material de la matriz por los fluidos GI para exponer y liberar gradualmente el fármaco de la matriz. El control por difusión del suministro del fármaco implica la difusión del fármaco soluble a través de la red de excipientes de la matriz de manera controlada. En la práctica, muchas formas de dosificación en matriz implican algún grado de combinación de los dos mecanismos.
Una "matriz hidrófila" es una forma de dosificación LC en matriz donde polímeros solubles en agua o hinchables con agua forman una red que contiene el fármaco. La tasa a la que el fármaco se difunde a la superficie de la forma de dosificación y la tasa a la que la matriz se descompone controla la tasa a la que el fármaco se hace disponible para el sistema GI.
Una "matriz hidrófoba" una forma de dosificación de LR en matriz donde materiales insolubles en agua o sólo parcialmente solubles en agua ralentizan la tasa a la que un fármaco se expone al entorno fluido del sistema GI, controlando de este modo la tasa a la que el fármaco está disponible para absorción.
Un sistema LC de "revestimiento permeable" se refiere a diversos revestimientos sobre comprimidos o particulados que actúan como barreras para el fármaco que abandona el comprimido o para el agua que alcance el fármaco. Estos revestimientos incluyen revestimientos entéricos que se vuelven permeables a medida que aumenta el pH cuando una forma de dosificación sale del estómago. Los ejemplos de dichos revestimientos incluyen Eudragits™ comercializado por Rohm GmbH Pharma Polymers (Darmstadt, Alemania) y celulosa acetato hidrógeno ftalato (CAP) comercializado por Eastman Chemical (Kingsport, TN). Un grupo de dichos sistemas LC revestidos incluye sistemas osmóticos. Dichas formas de dosificación LC implican una membrana semi-permeable que rodea un núcleo de fármaco que contiene suficiente presión osmótica para conducir agua a través de la membrana en el sistema GI. La presión osmótica puede después empujar el fármaco fuera del núcleo a través de agujeros o poros formados previamente o producidos in situ en el revestimiento. Dichos sistemas a menudo implican la adición de agentes (osmoagentes) diseñados para aumentar presión osmótica en el núcleo. Una revisión que describe dichos sistemas se encuentra en G. Santus y R. W. Baker, J. Control. Rel., 1995, 35, 1-21.
"Tecnología de membrana asimétrica", TMA, describe un sistema LC osmótico particular donde el revestimiento se hace poroso mediante un procedimiento de separación en fase durante la operación de revestimiento como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.612.059 y 5.698.220.
"Sistemas de suministro transdérmico" son dispositivos de suministro del fármaco diseñados para proporcionar fármaco sistémico a un paciente a través de la piel. Dichos sistemas implican comúnmente una capa de material que contiene fármaco en un soporte con un adhesivo para unir el material a la piel del sujeto.
"Sistemas de suministro bucal" son formas de dosificación que proporcionan un procedimiento para absorción de fármaco a través del tejido bucal (parte interna de la mejilla).
Un "depósito" una forma de dosificación de fármaco de liberación controlada donde un fármaco y excipientes apropiados se inyectan por vía subcutánea o intramuscular y forman una masa (matriz) que lentamente proporciona fármaco a la circulación sistémica.
El fármaco, 1, para los fines de la presente invención se refiere al fármaco parental y todas las sales y profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables.
El término "mgA" se refiere a la cantidad de miligramos de fármaco activo en base a la forma de base libre del fármaco.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible química, física, y/o toxicológicamente, con los otros ingredientes que comprende una formulación, y/o el mamífero tratados con ella.
La expresión "ingrediente activo" se refiere a un compuesto terapéuticamente activo, así como profármacos cualesquiera del mismo y sales, hidratos, y solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto y los profármacos.
La expresión "periodo de tiempo apropiado" o "periodo de tiempo adecuado" se refiere al periodo de tiempo necesario para conseguir un efecto o resultado deseado. Por ejemplo, puede combinarse una mezcla hasta que se alcanza una potencia de distribución que está dentro de un intervalo cualitativo aceptable para una aplicación o uso dados de la mezcla combinada.
Como se usa en este documento, la expresión "dosis unitaria" o "dosificación unitaria" se refiere a una unidad física discreta que contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir un efecto terapéutico deseado. La dosis unitaria o dosificación unitaria puede estar en forma de un comprimido, cápsula, sobrecito, etc. denominada en este documento una "forma de dosificación unitaria".
Descripción detallada de la invención
Los procedimientos para preparar el compuesto 1 se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 6.410.550, cuyos contenidos se incorporan por la presente en este documento como referencia, y la resolución de mezclas racémicas de los mismos se describe en el documento WO01/62736. De acuerdo con la presente invención, las composiciones farmacéuticas LC de 1 pueden administrarse en situación ideal en dosis que varían de aproximadamente 0,1 mgA hasta aproximadamente 6 mgA por día, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 4 mgA/día, y lo más preferiblemente de aproximadamente 1 a 4 mgA por día en dosis únicas o divididas, aunque se producirán necesariamente variaciones dependiendo del peso y condición del sujeto tratado. Dependiendo de respuestas individuales, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, aunque en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial.
Aunque puede usarse cualquier forma farmacéuticamente aceptable de 1, junto con la presente invención, es preferible usar una forma de sal del fármaco. Una forma de sal del fármaco particularmente preferida es la sal L-tratrato.
Para controlar la náusea usando una forma de dosificación LC de 1, la tasa de liberación del fármaco deber ser tal que el fármaco se mida en el sistema GI en una forma disponible para absorción de fármaco a una tasa significativamente inferior a la de la forma de dosificación LI. Usando dosificaciones LI divididas en un ensayo clínico, se descubrió que si el fármaco se libera a una tasa correspondiente a aproximadamente 12 mgA/h (para una dosis total de 3 mgA), la incidencia de informes de náusea superaba el 50% de los sujetos sometidos a ensayo. Por el contrario, a una tasa de dosificación correspondiente a aproximadamente 8 mgA/h (para una dosis total de 2 mgA) el nivel de incidencia para la náusea cayó a aproximadamente el 13%. Esto determina por lo tanto un límite superior de 8 mgA/h para la tasa de administración de fármaco necesaria para una forma de dosificación LC para reducir la náusea. En vista de la presente invención, se prevé que una mejora aún mayor en la reducción de la náusea resultará mediante el uso de tasas de liberación más lentas. Puede esperarse que las formas de dosificación oral LC experimenten no más de aproximadamente 18 horas de absorción de fármaco, dependiendo de la motilidad de la forma de dosificación para el individuo. En base a los niveles en sangre del fármaco necesarios para que sea eficaz, se prevé que la dosis total del fármaco requerida es de aproximadamente 0,5 mgA a 6 mgA por día. En base a esto, el límite inferior de la tasa de administración de fármaco es aproximadamente 0,03 mgA/h. Aunque estos extremos ciertamente proporcionarían los beneficios descritos en la presente invención, los inventores han descubierto que para conseguir los niveles sanguíneos terapéuticos deseados mientras mantienen la reducción de la náusea, el fármaco se administra a una tasa de entre aproximadamente 0,06 y 3 mgA/h; y más preferiblemente entre 0,1 y 1 mgA/h.
Se ha descubierto que varios medios producen un sistema LC tal para conseguir la tasa deseada de administración de fármaco. Uno de dichos medios es una matriz. En particular, puede preparase un comprimido matriz o multiparticulado matriz de 1 de acuerdo con esta invención. En el caso de multiparticulados, la presentación final de la forma de dosificación puede hacerse añadiendo los particulados a una cápsula o proporcionando un sobrecito u otra de dichas presentaciones. Estas formas de dosificación en matriz pueden formarse usando técnicas tradicionales tales como mediante compresión con una prensa de comprimidos o mediante procedimientos tales como extrusión o coagulación por fusión. Dos tipos de formas de dosificación en matriz son apropiados para 1: hidrófila e hidrófoba. Una formulación de matriz de matriz hidrófila generalmente está constituida por mezclas de polímeros solubles agua de alto y bajo peso molecular. En particular, estos materiales de matriz están constituidos por combinaciones de diferentes pesos moleculares de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), óxido de polietileno (PEO), hidroxipropilcelulosa (HPC), poliacrilatos, alginato, goma de xantano y otros de dichos polímeros. Los polímeros particularmente preferidos incluyen HPMC y PEO. Una formulación particularmente preferida esta constituida por una mezcla de HPMC comercializada con el nombre comercial K4M Methocel™ (disponible de Dow Corp., Midland, Ml) y fosfato cálcico dibásico comercializado con el nombre comercial D-tab™ (disponible de Rhodia Inc., Cranbury, NJ). Pueden preparase formulaciones de matriz hidrófoba de 1 usando materiales hidrófobos para ralentizar la tasa a la que el agua entra en contacto con 1, respectivamente. Los materiales hidrófobos particularmente preferidos incluyen cera de camauba, behenato de glicerilo y ácido esteárico. Se entenderá, sin embargo, por los especialistas en la técnica que otros materiales céreos similares funcionarán de forma equivalentes.
Las formas de dosificación osmóticas también pueden proporcionar la tasa de liberación deseada para 1. Los ejemplos de dichas formas de dosificación se describen en G. Santus y R. W. Baker, J. Control. Rel., 1995, 35, 1 -21, que se incorpora en este documento como referencia. Una forma de dosificación osmótica particularmente preferida para 1 es en forma de un sistema TMA, como se describe por ejemplo en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.612.059 y 5.698.220, (Véase, también, S.M. Herbig, J. Control. Rel., 1995, 35, 127-136). Dichos sistemas proporcionan buen control de la liberación del fármaco por todo el sistema GI. Los inventores han descubierto que las formulaciones preferidas están constituidas por núcleos hechos de la sal L-tratrato del fármaco, manitol, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico y estearato de magnesio. Estos núcleos pueden preparase mediante compresión directa, granulado húmedo (con un granulador húmedo o granulador de lecho fluido de alta o baja cizalla), granulado por extrusión, granulado rotativo o compactado con rodillo. El compactado con rodillo se prefiere especialmente debido a su capacidad para prevenir la segregación del fármaco, mientras se mantiene la estabilidad del fármaco (en contraste con los granulados húmedos acuosos que pueden conducir a formación de hidrato del fármaco). Los comprimidos pueden preparase en prensas de comprimidos convencionales (giratorias). Los núcleos de comprimido se revisten después usando un revestidor por lavado. El revestimiento esta constituido favorablemente por una mezcla de acetato de celulosa (AC) y polietilenglicol (PEG) revestida de acetona y agua. La proporción de componentes se selecciona de modo que combinación de AC/PEG produce un semirevestimiento permeable poroso que administra el fármaco a través de los poros en el tracto GI a la tasa deseada. Más preferiblemente, la proporción de AC a PEG se selecciona de modo que el PEG está en una única fase con AC puesto que se descubrió que PEG en fase separada conducía a la degradación del fármaco a temperaturas elevadas en la forma de dosificación final. La compatibilidad de fase para el fin de esta invención puede determinarse usando a calorímetro diferencial de barrido convencional en la mezcla de AC con PEG deseada. La ausencia de una transición de fusión de PEG entre 30ºC y 50ºC es una indicación de una fase única, y por lo tanto, una indicación de que dicha proporción formará una película preferida. Se prefiere más por lo tanto que la proporción AC/PEG permanezca por encima de aproximadamente 4.
Con todas las formas de dosificación LC, el fármaco se suministra preferiblemente a una tasa de entre aproximadamente 0,06 y 3 mgA/h, y más preferiblemente entre 0,1 y 1 mgA/h. La forma adecuada para la presente invención puede determinarse mediante ensayo in vivo o in vitro. En particular, se prefiere que la C_{max} inicial media se reduzca para conseguir un valor del 10 al 80% del conseguido con una administración en embolada LI inicial media; se prefiere más entre el 30 y el 70%. Para T_{max}, se prefiere que un aumento en el T_{max} inicial medio para una forma de dosificación LC en comparación con una embolada LI inicial media, sea de al menos el 50%. Las formas de dosificación preferidas para la presente invención proporcionan el 50% p/p de la dosis total en solución entre aproximadamente 1 y 15 horas; más preferiblemente entre 2 y 10 horas.
Los sistema LC para la presente invención pueden implicar un periodo de retraso o desfase entre cuando se administra la dosis y cuando la dosis está disponible para absorción. Dichos retrasos pueden ser temporales o relacionados con la posición en el tracto gastrointestinal. Estos sistemas serán eficaces para los fines de la presente invención siempre que una vez que comienzan a proporcionar fármaco para absorción, la tasa está dentro de los límites descritos anteriormente. Un sistema de liberación retardada particularmente preferido es un comprimido o multiparticulado con revestimiento entérico. Los sistemas entéricos preferidos puede preparase revistiendo comprimidos o multiparticulados con materiales tales como celulosa acetato ftalato o poliacrílicos entéricos tales como los comercializados con la marca Eudragit (disponible de Rohm Pharmaceuticals).
Pueden preparase formulaciones útiles para la presente invención usando un amplio intervalo de materiales y procedimientos conocidos en la técnica. Los inventores han descubierto, sin embargo, que la presencia de carbohidratos reductores es perjudicial para la estabilidad del fármaco en almacenamiento. En particular, se prefieren formulaciones LC con menos del 20% p/p de carbohidratos reductores; se prefieren aún más formulaciones LC con menos del 10% p/p de carbohidratos reductores; y se prefieren más formulaciones LC con menos del 5% p/p de carbohidratos reductores. Un azúcar reductor particular que se evita preferiblemente es lactosa.
Para la preparación de las formas de dosificación de liberación controlada y de liberación inmediata, el ingrediente activo puede usarse per se o en forma de su sal, solvato y/o hidrato farmacéuticamente aceptable. El ingrediente activo puede usarse per se o en forma de su sal, solvato y/o hidrato farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácidos no tóxicas obtenidas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Los derivados de sales adecuados incluyen haluros, tiocianatos, sulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, arilsulfonatos, alquilsulfatos, fosfonatos, mono-hidrógeno-fosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfonatos, alcanoatos, cicloalquilalcanoatos, arilalcanoatos, adipatos, alginatos, aspartatos, benzoatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, lactatos, maleatos, nicotinatos, oxalatos, palmitatos, pectinatos, picratos, pivalatos, succinatos, tartaratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, digluconatos, trifluoroacetatos, y similares.
La composición farmacéutica final se procesa en una forma de dosificación unitaria (por ejemplo, comprimido, cápsula o sobrecito) y después se envasa para distribución. La etapa de procesado variará dependiendo de la forma de dosificación unitaria particular. Por ejemplo, un comprimido se comprime generalmente a presión en una forma deseada y una cápsula o sobrecito emplea una sencilla operación de llenado. Los especialistas en la técnica conocen bien los procedimientos usados para la fabricación de las diversas formas de dosificación unitaria.
La mezcla activa de una forma de dosificación de liberación inmediata generalmente incluye uno o más excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. El vehículo, diluyente o excipiente usado particular dependerá de los medios y fin para el que se aplica el ingrediente activo. En general, una formulación de comprimido de liberación inmediata incluye materiales tales como diluyentes; aglutinantes, lubricantes, emolientes, disgregantes y mezclas de los mismos. Aunque muchos de dichos excipientes los conocen los especialistas en la técnica, los inventores han descubierto que solamente un subconjunto de esos proporcionan las formulaciones más estables. En particular, Los inventores han descubierto que las formulaciones preferidas contienen menos de aproximadamente el 20% p/p de carbohidratos reductores. Los carbohidratos reductores son azúcares y sus derivados que contienen un grupo aldehído o cetona libre capaz de actuar como un agente reductor a través de la donación de electrones. Los ejemplos de carbohidratos reductores incluyen monosacáridos y disacáridos y más específicamente incluyen lactosa, glucosa, fructosa, maltosa y otros azúcares similares. Los inventores han descubierto además que las formulaciones que contienen fosfato dicálcico son particularmente estables. Más específicamente, se producen formulaciones estables con más de aproximadamente el 20% p/p de fosfato dicálcico. Otros excipientes aceptables incluyen almidón, manitol, kaolina, sulfato cálcico, sales inorgánicas (por ejemplo, cloruro sódico), derivados de celulosa en polvo, fosfato cálcico tribásico, sulfato cálcico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, poloxámeros tales como óxido de polietileno e hidroxipropilmetilcelulosa. Para asegurar la uniformidad del contenido de la mezcla, se utiliza preferiblemente un tamaño de partícula de la sustancia del fármaco con un diámetro medio de volumen menor de o igual a aproximadamente 30 micrómetros. Los diluyentes preferidos son celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel® PH200, PH102 o PH101 disponible de FMC Pharmaceutical, Philadelphia, PA) y fosfato cálcico dibásico, o fosfato dicálcico, (por ejemplo, A-Tab® disponible de Rhodia, Chicago Heights, IL). El tamaño de partícula medio para la celulosa microcristalina generalmente varía de aproximadamente 90 \mum a aproximadamente 200 \mum. Las calidades adecuadas de fosfato dicálcico incluyen anhidro (de aproximadamente 135 a 180 \mum de media, disponible de PenWest Pharmaceuticals Co., Patterson, NY o Rhodia, Cranbury, NJ), y dihidrato (aproximadamente 180 \mum, disponible de PenWest Pharmaceuticals Co., Patterson, NY o Rhodia, Cranbury, NJ). Generalmente, la celulosa microcristalina está presente en una cantidad de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 70% en peso y el fosfato dicálcico está presente en una cantidad de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 50% en peso, más preferiblemente, la celulosa microcristalina está presente en una cantidad de aproximadamente el 30-70% en peso y el fosfato dicálcico está presente en una cantidad de aproximadamente el 20-40% en peso.
Si se desea, puede añadirse un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen sustancias tales como celulosas (por ejemplo, celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroximetilcelulosa), polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, almidón, gomas sintéticas y naturales (por ejemplo, goma arábiga (de Rosinia pseudoacacia), alginatos, y goma arábiga) y ceras.
Se usa típicamente un lubricante en una formulación de comprimido para prevenir que el comprimido y los troqueles se peguen en el molde. Los lubricantes adecuados incluyen estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato sódico, lauril sulfato sódico, estearil fumarato sódico, ácido esteárico, talco y estearato de cinc. Un lubricante preferido es estearato de magnesio. El estearato de magnesio generalmente está presente en una cantidad desde, aproximadamente el 0,25% en peso a aproximadamente el 4,0% en peso.
También pueden añadirse disgregantes a la composición para romper la forma de dosificación y liberar el compuesto. Los disgregantes adecuados incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, polacrilina potásica, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. De estos, se prefieren croscarmelosa sódica y almidón glicolato sódico, siendo la más preferida croscarmelosa sódica. La croscarmelosa sódica generalmente está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el 6,0% en peso. La cantidad de disgregante incluido en la forma de dosificación dependerá de varios factores, incluyendo las propiedades de la dispersión, las propiedades del porosigeno (descrito a continuación), y las propiedades del disgregante seleccionado. Generalmente, el disgregante comprenderá del 1% en peso al 15% en peso, preferiblemente del 1% en peso al 10% en peso de la forma de dosificación.
Los ejemplos de emolientes incluyen dióxido de silicio, talco y almidón de maíz.
Un revestimiento en forma de película sobre la forma de dosificación de liberación inmediata puede facilitar el tragado, proporcionar reducción del sabor u olor desagradables durante la administración, fotoestabilidad mejorada a través del uso de un opacificante, presentación mejorada, fricción reducida durante envasado a alta velocidad, o como barrera entre sustancias incompatibles (G. Cole, J. Hogan, y M. Aulton, Pharmaceutical Coating Technology. Taylor and Francis Ltd, Ch 1, 1995). Cuando se usan, los inventores han descubierto que los revestimientos que contienen una mayoría de polímeros de celulosa proporcionan estabilidad química superior para el fármaco. Los polímeros de celulosa son polímeros obtenidos de celulosa. Los ejemplos de polímeros incluyen polímeros de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, metilcelulosa, y carboximetilcelulosa sódica. Un polímero preferido es hidroxipropilmetilcelulosa. Los revestimientos de la presente invención comprenden un polímero, un opacificante, un plastificante un diluyente/carga farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un colorante. Un opacificante es un excipiente que ayuda a disminuir la transmisión de luz a través del revestimiento al núcleo del comprimido. Los ejemplos de opacificantes incluyen dióxido de titanio y talco. Un opacificante preferido es dióxido de titanio. Un plastificante es un material que rebaja la temperatura de transición vítrea del polímero mejorando de este modo típicamente las propiedades físicas. Los ejemplos de plastificantes incluyen alcoholes polihídricos tales como glicerol y polietilenglicoles y ésteres de acetato tales como triacetato de glicerilo (triacetina) y citrato de trietilo. Opcionalmente, las composiciones de la presente invención pueden incluir un colorante. Dichos colorantes están disponibles de varios proveedores comerciales y los conocen bien los especialistas en la técnica. Las formulaciones de revestimiento particularmente preferidas comprenden HPMC, triacetina y dióxido de titanio o HPMC, PEG y dióxido de titanio.
Para conseguir una distribución de fármaco uniforme en una mezcla antes de la producción del comprimido o cápsula, se han inventado dos procedimientos. En el primer procedimiento, se usa un procedimiento de dilución geométrica. En este procedimiento, se prepara un pre-mezcla del fármaco y una porción de los excipientes y posteriormente se diluye adicionalmente con los restantes excipientes en 2-5 etapas adicionales. En la primera etapa de dilución, se mezcla el fármaco con el 10-30% en peso del (los) excipiente(s). En la segunda dilución, la primera pre-mezcla se diluye adicionalmente con el 10-40% en peso del (los) excipiente(s). En la tercera a la quinta diluciones, la segunda mezcla de dilución se diluye adicionalmente con el 10-75% en peso del (los) excipiente(s) para formar la mezcla final. Un programa de dilución preferido implica diluir primero el fármaco con el fosfato dicálcico en dos incrementos, después combinar con una mezcla de los restantes excipientes.
El segundo procedimiento para conseguir la distribución uniforme del fármaco implica mezclar la formulación con un nivel de cizalla particular. Los inventores han descubierto inesperadamente que la cizalla demasiado alta o baja da como resultado uniformidad o potencia total. Los inventores han descubierto que la cilzalla deseable se consigue usando un recipiente de mezclado o un mezclador de alta cizalla manejado en condiciones de cizalla baja (menos de 200 rpm). El periodo de mezclado típico para el mezclado en el recipiente de mezclado es de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 30 minutos. Aunque pueden usarse periodos de mezclado mayores de 30 minutos, se debe tener cuidado para no desmezclar la mezcla. Después de la etapa de mezclado inicial, la mezcla activa puede tamizarse usando un molino cónico (Comil 197, Quadra Engineering, Inc., Waterloo, Ontario, Canada) equipado con un tamiz de 0,8 mm. Después se añade el lubricante a la mezcla activa y se mezcla durante aproximadamente 3 minutos en la concha gemela "V" o recipiente de mezclado antes de granular en seco.
Los procedimientos descritos anteriormente proporcionan mezclado eficaz y una distribución más uniforme del ingrediente activo sin degradación significativa del ingrediente activo; sin embargo, la pérdida de ingrediente activo debida a segregación o adherencia del compuesto a las superficies metálicas del equipamiento (por ejemplo, superficies de pantallas y recipientes) presentaba un desafío adicional, especialmente para formulaciones de dosificación baja (por ejemplo, menos de 4 mg por dosis unitaria). Los inventores han descubierto una tercera vía para conseguir potencia de mezcla aceptable que implica el uso de un excipiente abrasivo, tal como fosfato dicálcico. Más específicamente, las formulaciones preferidas contienen del 10-50% en peso de fosfato dicálcico.
La composición farmacéutica puede usarse para producir formas de dosificación unitaria que contienen de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10,0 mg de ingrediente activo por dosificación unitaria, preferiblemente, de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 5,0 mg de ingrediente activo por dosificación unitaria. El tamaño del comprimido (es decir, forma de dosificación unitaria) está típicamente entre aproximadamente 100 mg y 600 mg.
Los comprimidos se preparan generalmente por compresión en una prensa giratoria. Sin embargo, el procedimiento particular usado para la formación de comprimidos no es limitante y lo conocen bien los especialistas en la técnica. Después de la formación de los comprimidos, los comprimidos se revisten a menudo con uno o más revestimientos. El comprimido puede revestirse con un revestimiento para enmascarar el sabor, para actuar como un sellador y/o para actuar como un receptor para imprimir un logotipo o marca comercial en la superficie del comprimido. Como alternativa, el comprimido puede revestirse con un(os) agente(s) protector(es) formador(es) de película para modificar las propiedades de disolución del comprimido. Por ejemplo, el comprimido puede revestirse con un revestimiento formador de película que resiste a la disolución durante un periodo de tiempo predecible dando como resultado de este modo una liberación retardada o prolongada del ingrediente activo. Los agentes protectores formadores de película adecuados incluyen celulosas (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa), polivinilpirrolidona, y copolímeros de acrilato de etilo-metacrilato de metilo. Las formulaciones de revestimiento también pueden incluir aditivos tales como plastificantes (por ejemplo, polietilenglicol o triacetina), conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco. Una formulación de revestimiento preferida contiene 40-70% en peso de polímero de celulosa(s). Preferiblemente, el revestimiento acuoso de la forma de dosificación de liberación inmediata de la presente invención comprende Opadry® (YS-1-18202-A) y Opadry Clear® (YS-2-19114-A) fabricados por Colorcon, West Point, Pennsylvania. Opadry®, útil como revestimiento opacificante, contiene hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, y polietilenglicol o triacetina. Opadry Clear®, útil como revestimiento de lustre, contiene hidroxipropilmetilcelulosa y triacetina.
Los inventores han descubierto que las formulaciones preferidas están constituidas por núcleos hechos de la sal L-tratrato del fármaco, manitol, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico y estearato de magnesio. Las formulaciones más preferidas están constituidas por núcleos hechos de la sal L-tratrato del fármaco, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico y estearato de magnesio. Las formulaciones aún más preferidas están constituidas por núcleos hechos de la sal L-tratrato del fármaco, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio y estearato de magnesio. Estos núcleos puede preparase mediante compresión directa, granulado húmedo (con un granulador en humedad de alta o baja cizalla o granulador de lecho fluido), granulado por extrusión, granulado rotativo o compactado con rodillo. Se prefiere especialmente el compactado con rodillo debido a su capacidad para prevenir la segregación del fármaco, mientras mantiene la estabilidad del fármaco (en contraste con granulados húmedos acuosos que puede conducir a la formación del hidrato del fármaco). Los comprimidos puede preparase en prensas de comprimidos convencionales (giratorias). Los núcleos de comprimido se revisten después usando un revestidor por lavado. El revestimiento preferido esta constituido por una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, polietilenglicol ortriacetina, y opcionalmente un colorante.
Como alternativa, la mezcla farmacéutica activa puede introducirse en cápsulas de concha dura, también denominadas cápsula llenada en seco (DFC). El procedimiento de formulación y fabricación de la cápsula es similar al procedimiento de formulación y fabricación del núcleo del comprimido presentado. Una cápsula de concha dura podría estar constituida por gelatina y agua o hidroxipropilmetilcelulosa, agua y un agente gelificante (goma gelano o carragenano).
La composición (o formulación) farmacéutica puede envasarse de diversas maneras. Generalmente, un artículo para distribución incluye un recipiente que contiene la composición farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados los conocen bien los especialistas en la técnica e incluyen materiales tales como frascos (plásticos y de vidrio), sobrecitos, envases blister de papel de aluminio, y similares. El recipiente también puede incluir un ensamblaje anti forzado para prevenir acceso indiscreto al contenido del envase. Además, el recipiente típicamente tiene dispuesta sobre el una etiqueta que describe el contenido del recipiente y cualesquiera advertencias o instrucciones apropiadas.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto 1 descrito en este documento, son útiles en el tratamiento o prevención de inter alia enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo aunque sin limitación colitis ulcerosa, pioderma gangrenoso y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, celiaquía, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecrección ácida gástrica, úlceras, feocromocitroma, parálisis supranuclear progresiva, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias de, o adicciones a nicotina (y/o productos del tabaco), alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína), dolor de cabeza, migraña, apoplejía, lesión cerebral traumática (LCT), trastorno obsesivo compulsivo (TOC), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multiinfarto, deterioro cognitivo relacionado con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia de ausencia o petit mal, demencia senil de tipo Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson (EP), trastorno de hiperactividad y déficit de atención (THDA) y síndrome de Tourette.
Por consiguiente, pueden usarse las formulaciones farmacéuticas que contienen el compuesto 1 y los procedimientos descritos en este documento, en la preparación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas anteriormente.
Puede administrase una cantidad terapéuticamente eficaz del medicamento fabricado, a un ser humano en necesidad de dicho tratamiento o prevención. Como se usa en este documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de ingrediente activo que es capaz de inhibir o prevenir las diversas afecciones patológicas o síntomas de las mismas y secuelas, mencionadas anteriormente. Los términos "inhibe" o "inhibir" se refieren a prohibir, tratar, aliviar, mejorar, detener, impedir, ralentizar o invertir el desarrollo, o reducir la gravedad de una afección patológica o síntoma relacionado con o resultante de la respectiva afección tratada. Como tales, las formulaciones farmacéuticas pueden usarse para administración médica terapéutica (aguda o crónica) y/o profiláctica (prevención) según sea apropiado. La dosis, frecuencia y duración variarán dependiendo de factores tales como la naturaleza y gravedad de la afección tratada, la edad y estado general de salud del huésped y la tolerancia del huésped al ingrediente activo. La composición o medicamento farmacéutico pueden administrarse en una única dosis diaria, en mútiples dosis durante el día o incluso en una dosis semanal. El régimen puede durar de aproximadamente 2-3 días a varias semanas o más. Típicamente, la composición se administra a un paciente humano una o dos veces al día con una dosificación unitaria de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 10,0 mg, pero la dosificación anterior puede modificarse de forma apropiada dependiendo de la edad, peso corporal y estado de salud del paciente y el tipo de administración.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para fines ilustrativos.
La siguiente lista de materiales usados en los Ejemplos puede prepararse o adquirirse de la fuente correspondiente:
El compuesto 1 (sal L-tartrato) puede prepararse mediante los procedimientos descritos en las solicitudes de patente W09935131A1 o W00162736A1, que se incorporan en este documento por referencia.
Celulosa microcristalina (Avicel™ PH200) disponible de FMC Pharmaceutical (Philadelphia, PA).
Manitol (granular 2080) disponible de SPI Polyols, Inc. (Newcastle, DE).
Fosfato dicálcico, anhidro, (A-tab™) disponible de Rhodia Inc. (Chicago Heights, IL).
Croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol™) disponible de FMC BioPolymer (Philadelphia, PA).
Almidón glicolato sódico (Explotab™) disponible de Penwest (Patterson, NJ).
Dióxido de silicio, coloidal (Cab-O-Sil™) disponible de Cabot Corporation (Boston, MA).
Celulosa microcristalina silificada (ProSolv™) disponible de Penwest (Patterson, NJ).
Hidroxipropilcelulosa (Klucel™) disponible de Hercules, Inc. (Hopewell, VA).
Lactosa, anhidra disponible de Quest International (Norwich, NY).
Estearato de magnesio, fuente animal o vegetal, disponible de Mallinckrodt (St. Louis, MO).
Revestimientos en película, Opadry™ disponible de (Colorcon, West Point, PA).
Acetato de celulosa (398-10 NF) disponible de Eastman Chemicals (Kingsport, TN).
Polietilenglicol (PEG3350) disponible de Union Carbide Corp. (filial de Dow Chemical Co., Midland, Ml).
Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, K4M, methocel™) disponible de Dow Chemical Co., Midland, Ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Preparación de una Forma de Dosificación LC de TMA para la Sal L-Tartrato de 1
Un lote de 3 kg de granulado de formación de comprimidos se preparó de la siguiente manera: 450 g de celulosa microcristalina y 1602 g de fosfato cálcico dibásico se mezclaron en un mezclador en V de 8 cuartos de galón (7,57 litros) durante min. La mitad de la mezcla se descargó en una bolsa de polietileno, dejando la mitad de la mezcla restante en el mezclador. A un frasco de vidrio de 1250-cc se le añadieron 450 g de manitol y 10,3 g del fármaco. La mezcla se mezcló usando un mezclador Turbula™ (disponible de Geln Mills Inc., Clifton, NJ). Este material se añadió al mezclador en V que contenía los materiales indicados anteriormente. Se añadieron 450 g adicionales de manitol al frasco seguido de 5 minutos de mezclado en Turbula para aclarar cualquier fármaco del frasco. Este material se añadió también al mezclador en V, y la mezcla se mezcló durante 20 minutos. El material que se había descargado a la bolsa de polietileno se añadió después al mezclador en V y la mezcla se mezcló durante 20 min. adicionales. Una alícuota de 22,5 g de estearato de magnesio se añadió después al mezclador en V y la mezcla se mezcló durante 5 min. La mezcla se compactó con rodillo usando un rodillo compactador TF-Mini (disponible de Vector Corp., Marion, IA) con rodillos DSP, usando una presión de rodillo de 30 kg/cm^{2}, una velocidad del rodillo de 4,0 rpm y una velocidad del tornillo sin fin de 15,6 rpm. Las cintas formadas se molieron usando un molino M5A (disponible de Fitzpatrick Corp., Elmhurst, IL) con un tamiz áspera Conidur de malla 18 a 300 rpm. El polvo se colocó después de nuevo en el mezclador en V, y se añadieron otros 15 g de estearato de magnesio, seguidos de 5 min. adicionales de mezclado.
El granulado se transformó en comprimidos usando una prensa de comprimidos Kilian T100 (disponible de Kilian & Co. Inc., Horsham, PA) usando instrumental SRC de 9/32'' (11 mm) para dar comprimidos de 250 mg/comprimido (0,5 mgA). La fuerza de precompresión usada era de 2,8 kN, la fuerza de compresión principal era 8 kN, corriendo a 74 rpm con una velocidad de la pala de suministro de 20 rpm. Los comprimidos resultantes mostraron durezas de 7-9 kp, sin capacidad de disgregación medible.
Los comprimidos se revistieron preparando en primer lugar una solución de revestimiento que está constituida por 538 g de acetato de celulosa y 134,5 g de PEG en 4506 g de acetona y 1547 g de agua. Los revestimientos se realizaron usando un HCT-30EX Hicoater (disponible de Vector Corp., Marian, IA). Se mantuvo una tasa de pulverización de 20,0 g/min. con una temperatura de salida de 28ºC hasta que se consiguió el peso de revestimiento diana del 27,5% de aumento. Los comprimidos se secaron en una bandeja en un horno a 40ºC durante 24 h.
Los comprimidos mostraron comportamiento en disolución in vitro independiente del pH usando disolución USP de tipo II (37ºC, palas a 50 rpm, análisis mediante ensayo de potencia por HPLC). El porcentaje de fármaco disuelto como función del tiempo en el medio de disolución fue de la siguiente manera: 2 h, 1%; 5 h, 8%; 8 h, 35%; 10 h, 52%; 12 h, 65%; 16 h, 81%; 24 h, 95%. Por tanto el sistema suministra 0,03 mg/h después de un desfase de 5 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Resultados del Ensayo Clínico para Náusea usando TMA del Ejemplo 1
En el uso de 1 en un estudio clínico de dosis única de la forma de dosificación LI con no fumadores en ayuno, se informó de náusea para el 50% de los sujetos (2/4) a una dosis de 1 mgA y el 75% de los sujetos (3/4) a una dosis de 3 mgA. Con estudios multidosis, 1 mgA por día se toleraba bien; sin embargo, la náusea persistente era lo bastante mala (7/12 sujetos) con 2 mgA/día como para que este brazo del estudio se interrumpiera. En un ensayo de dosis única de fumadores sanos, alimentados, se informó de náusea o quejas relacionadas en 2 de 16 sujetos a los que se dio la dosis máxima de 2 mgA para la LI. Por el contrario, una dosis de 3 mgA y 4 mgA para la forma de dosificación TMA anterior dio como resultado niveles similares de náusea como se observó con una dosis inferior de la forma de dosificación LI (2/16 para cada caso). En estudios multidosis, los niveles de náusea para comprimidos TMA de 3 mgA eran comparables a comprimidos LI de 1 mgA administrados dos veces a día, y significativamente superiores a comprimidos LI de 2 mgA administrados una vez al día.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Preparación de Forma de dosificación LC de TMA Preferida para la sal L-tartrato de 1
Se preparó un lote de 7 kg de granulado de formación de comprimidos de la siguiente manera: 1050 g de celulosa microcristalina y 3340 g de fosfato cálcico dibásico se mezclaron en un mezclador en V de 16 cuartos de galón (15,4 litros) durante 20 min. A un mezclador en V de 8 cuartos de galón (7,57 litros) se le añadieron 2450 g de manitol y 71,8 g del fármaco. La mezcla se mezcló durante 30 min. Este material se añadió al mezclador en V de 16 cuartos de galón (15,4 litros) (con la mezcla del primer procedimiento de mezclado) y la mezcla se mezcló durante 30 min. (puede usarse la mezcla para aclarar el mezclador para asegurar transferencias completas). Una alícuota de 52,5 g de estearato de magnesio se añadió después al mezclador en V y la mezcla se mezcló durante 5 min. La mezcla se compactó con rodillo usando un rodillo compactador TF-Mini con rodillos DSP, usando una presión de rodillo de 30 kg/cm^{2}, una velocidad del rodillo de 4,0 rpm y una velocidad del tornillo sin fin de 15 rpm dando como resultado cintas con 0,06 a 0,08'' (0,15 a 0,20 cm) de grosor. Las cintas se molieron usando un molino M5A (disponible de Fitzpatrick Corp., Elmhurst, IL) con un tamiz áspera Conidur de malla 18 a 300 rpm. El polvo se colocó después de nuevo en el mezclador en V, y se añadieron otros 35 g de estearato de magnesio, seguidos de 5 min. adicionales de mezclado.
El granulado se transformó en comprimidos usando una prensa de comprimidos Kilian T100 usando instrumental SRC de 9/32'' (11 mm) para dar comprimidos de 250 mg/comprimido (1,5 mgA). La fuerza de precompresión usada era 1,2 kN, la fuerza de compresión principal era 8 kN, corriendo a 74 rpm con una velocidad de la pala de suministro de 20 rpm. Los comprimidos resultantes mostraron durezas de 5-8 kp, sin capacidad de disgregación medible.
Los comprimidos se revistieron preparando en primer lugar una solución de revestimiento que está constituida por 4095 g de acetato de celulosa y 405 g de PEG en 30,6 kg de acetona y 9,9 kg de agua. Los revestimientos sobre 40.000 a 48.000 comprimidos por lote se realizaron usando un HCT-60 Hicoater (disponible de Vector Corp., Marion, IA). Se mantuvo una tasa de pulverización de 180 g/min. con una temperatura de salida de 27ºC hasta que se consiguió el aumento del peso de revestimiento diana del 13%. Los comprimidos se secaron en una bandeja en un horno a 40ºC durante 16 h.
Los comprimidos mostraron comportamiento en disolución in vitro independiente del pHusando disolución USP de tipo II (37ºC, palas a 50 rpm, análisis mediante ensayo de potencia por HPLC). El porcentaje de fármaco disuelto como función del tiempo en el medio de disolución era de la siguiente manera: 2 h, 5%; 5 h, 30%; 7 h, 50%; 10 h, 70%; 12 h, 80%; 24 h, 97%. Por tanto el sistema suministra 0,1 mg/h después de un desfase de 2 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Preparación de una forma de dosificación LC de Matriz Hidrófila para la sal L-tartrato de 1
HPMC K4M (45,000 g) y 50,575 g de fosfato cálcico dibásico se mezclaron en Turbula en un frasco durante 10 min. Aproximadamente 10 g de esta mezcla se combinaron con 3,425 g de la sal L-tratrato de 1 y se mezclaron en Turbula durante 10 min. El polvo restante de la primera mezcla se añadió después a la mezcla que contenía el fármaco y la combinación se mezcló en Turbula durante 20 min. Después se añadió estearato de magnesio (1,000 g) y la combinación se mezcló durante 3 min. adicionales. Los comprimidos se prepararon usando una Prensa Francesa Manesty™ (máquina de comprimido de émbolo único disponible de Manesty Corporation, Liverpool, UK) usando instrumental SRC de 1/4'' (0,64 cm). El peso medio del comprimido era 102 mg/comprimido correspondiente a 0,5 mgA y la dureza del comprimido era 5-7 kp. Se realizaron experimentos de disolución in vitro usando fluido intestinal simulado (pH 6,8) a 37ºC usando celdas con sumideros en los comprimidos y palas girando a 50 rpm. La cantidad de fármaco disuelto en el tiempo se midió usando un ensayo de potencia por HPLC de la siguiente manera: 2 horas, 59%; 4 horas, 85%; 8 horas, 94%; 16 horas, 97%. Por tanto el sistema suministraba 0,10 mg/hora.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Preparación de una Forma de Dosificación LC de Matriz Hidrófoba para la sal L-tartrato de 1
Una mezcla de 0,86 g de 1 y 42,25 g de manitol se pasó a través de un tamiz de malla 30 después se mezcló en Turbula durante 2 min. Se añadieron cera de camauba (6,04 g) y ácido esteárico (0,61 g) a un vaso de precipitados y se fundieron usando un baño de agua a 90ºC. Mientras se mezclaban, se añadieron manitol y mezcla del fármaco a la mezcla de cera fundida y ácido esteárico. El material caliente se seleccionó después a través de un tamiz de malla 20, y después se dejó enfriar durante una noche. El material se combinó con 0,09 g de dióxido de silicio y se mezclaron en Turbula durante 2 min. Se añadió estearato de magnesio (0,17 g) seguido de un mezclado en Turbula de 0,5 min. adicionales. Los comprimidos se prepararon usando instrumental SRC de 5/16'' (0,79 cm) usando una Prensa francesa para dar un peso de comprimido de 200 mg (2 mgA).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Selección del procedimiento en base a la estabilidad del comprimido y procedimiento de fabricación
Este ejemplo compara procedimientos de compresión y granulado húmedo directos convencionales con granulado seco como el procedimiento de procesado preferido. El procesado de granulado seco se presenta usando formulación de diluyente binario y ternario.
Granulado seco
Se añadieron los siguientes ingredientes a un recipiente de mezclado, con fármaco dispuesto en capas entre excipientes:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla se mezcló durante 30 minutos. Se añadió estearato de magnesio a la mezcla y después se mezcló durante 3 minutos. La mezcla lubricada se compactó con rodillo en cintas usando una presión de rodillo de 30 kg/cm^{2}, una velocidad del rodillo de 4 rpm y una velocidad del tornillo sin fin de 15 rpm (usando un rodillo compactador TF-Mini (disponible de Vector Corp., Marion, IA). Las cintas se molieron a través de un tamiz de malla 20 (Vector Rotary Granulator) para producir el granulado. El granulado se mezcló durante 10 minutos. La segunda porción de estearato de magnesio se añadió al granulado y se mezcló durante 3 minutos. Con la mezcla final se formaron comprimidos de 200 mg usando una prensa de comprimidos Kilian T100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA) equipada con émbolos cóncavos redondos convencionales de 5/16 de pulgada (0,79 cm).
\vskip1.000000\baselineskip
Compresión Directa (Procedimiento Comparativo)
Se preparó una formulación de diluyente binaria (es decir celulosa microcristalina y fosfato dicálcico) con los niveles que se presentan a continuación:
L-tartrato de 1 8,68 g
Celulosa microcristalina 621,27 g
Fosfato cálcico dibásico 333,30 g
Croscarmelosa sódica 20,00 g
Dióxido de silicio (coloidal) 5,00 g
Se prepararon dos mezclas diferentes y se denominaron la "pre-mezcla excipiente" y la "pre-mezcla activa". La "pre-mezcla excipiente" estaba constituida por celulosa microcristalina, dióxido de silicio, y croscarmelosa sódica. Estos ingredientes se añadieron a un mezclador en V y se mezclaron durante 20 minutos. La pre-mezcla activa estaba constituida por fármaco y la mitad del fosfato dicálcico. Los ingredientes de la pre-mezcla activa se añadieron a un mezclador en V y se mezclaron durante 30 minutos y se descargaron. La mitad de la "pre-mezcla excipiente" se añadió a un mezclador de tamaño adecuado seguido de la adición de toda la "pre-mezcla activa" y después se mezclaron durante 20 minutos. La segunda parte de fosfato dicálcico se añadió al mezclador vacío usado para mezclar la "pre-mezcla activa" y se mezcló durante 5 minutos. Esto y la segunda mitad de la "pre-mezcla excipiente" se añadieron al mezclador que contenía el compuesto activo. La mezcla se mezcló durante 20 minutos. Se añadió estearato de magnesio (5,00 g) a la mezcla y después se mezcló durante 5 minutos. Con la mezcla final se formaron comprimidos de 200 mg usando una prensa de comprimidos Kilian T100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA) equipado con émbolos cóncavos redondos convencionales de 5/16 de pulgada (0,79 cm).
\newpage
Granulado húmedo (Formulaciones y Procedimientos Comparativos)
El procesado del granulado húmedo se evaluó con dos agentes granulantes diferentes, incluyendo agua y alcohol isopropílico. Las formulaciones preparadas para cada uno de los agentes granulantes se presentan a continuación:
3
Los ingredientes inactivos presentados anteriormente y el agente granulante (agua o Alcohol isopropílico) en la tabla de formulación se añadieron a un mezclador de alta cizalla y se mezclaron en seco durante 1 minuto a 100 rpm de velocidad del impulsor. Una mitad de la mezcla excipiente se retiró del cuenco, y la cantidad total de L-tartrato de 1 se añadió al mezclador y se cubrió con la mezcla retirada. Esta mezcla se mezcló durante 1 minuto a 100 rpm. Mientras continuaba el mezclado, el agente granulante se añadió durante 1 minuto con velocidad de la cuchilla de 1000 rpm y velocidad del impulsor de 300 rpm. El granulado húmedo se mezcló 15 segundos adicionales después de la adición de el agua o Alcohol isopropílico. La masa húmeda se secó en un horno a 50ºC hasta un nivel de humedad dentro del 1% del valor inicial antes del granulado. El granulado seco se molió a través de un molino cónico (Comil, Quadro Engineering, Inc., Waterloo, Ontario, Canada) equipado con un tamiz de malla de 0,127 cm y impulsor de borde redondo ajustado a 1770 rpm. Se añadió dióxido de silicio coloidal a este granulado y se mezcló en un mezclador en V durante 20 minutos. Se añadió estearato de magnesio al mezclador y se mezcló durante 5 minutos. Con la mezcla final se formaron comprimidos de 300 mg usando una prensa de comprimidos Kilian T100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA) equipada con émbolos cóncavos redondos convencionales de 11/32 de pulgada (0,86 cm).
La uniformidad de mezcla de los procedimientos de compresión directa y granulado seco se compara a continuación. Las extracciones utilizaban el mismo lote de sustancia del fármaco en masa de salida, carga de fármaco (0,868%) y tamaño del comprimido (200 mg). Los datos de potencia y variabilidad se resumen en la Tabla 5-1 a continuación para los procedimientos de compresión directa y granulado seco. El impacto de granular en seco la formulación sobre la uniformidad de mezcla se demuestra mediante la reducción de la variabilidad de la mezcla del 8,0% al 1,8% DET.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 6-1
4
La alta variabilidad (8% de DET) en la potencia de la mezcla final antes de comprimir directamente los comprimidos fue la base para seleccionar el granulado seco como el procedimiento preferido.
Los procedimientos de granulado húmedo y seco se compararon mediante procedimiento de fabricación, en términos de mezcla de granulado y potencias y variabilidades de comprimidos (porcentaje de la desviación típica relativa, o % de DET). Estas extracciones utilizaban el mismo lote de sustancia del fármaco en masa de salida, carga de fármaco (0,57%) y tamaño del comprimido (300 mg). Los datos de potencia y variabilidad se resumen en la Tabla 6-2 a continuación para los tres procedimientos de granulado evaluados en este documento.
TABLA 6-2
5
Los valores de potencia de granulado y del comprimido son más cercanos al 100% pretendido para el procedimiento de granulado húmedo que usaba agua como agente granulante. Los procedimientos de granulado seco y granulado húmedo con alcohol isopropílico dieron como resultado resultados del procedimiento de fabricación similares.
La Tabla 6-3 a continuación resumió los resultados de estabilidad para comprimidos almacenados en condiciones aceleradas durante 6 semanas y analizados por HPLC para los procedimientos de granulado húmedo y seco.
TABLA 6-3
6
Se descubrió que el granulado húmedo que usa agua como agente granulante es físicamente inestable debido a una conversión del estado anhidro al hidrato para el L-tartrato de 1. El hidrato se perdió posteriormente durante la fase de secado para formar la forma de anhidro del fármaco. Estos cambios en la estabilidad física durante los procedimientos de granulado húmedo y de secado con agua ayudaron en la selección de los procedimientos preferidos. El granulado seco y el granulado húmedo con alcohol isopropílico son los modos de procesado preferidos para comprimidos de L-tartrato de 1. El procedimiento que dio como resultado los niveles de impureza totales más bajos fue el granulado seco, seguido de granulado húmedo con agua y después granulado húmedo con alcohol isopropílico.
Por lo tanto, el procedimiento de granulado más preferido para fabricar comprimidos de L-tartrato de 1 en base a estabilidad, uniformidad de mezcla y procedimiento de fabricación es el granulado seco.
Ejemplo 7 Selección del diluyente en base a la estabilidad del comprimido
Los diluyentes usados para fabricar comprimidos de L-tartrato de 1 se seleccionaron en base a la estabilidad química y el procedimiento de fabricación. Se evaluaron tres diluyentes (fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, y manitol) usando el procesado preferido de granulado seco, y se incluyeron dos (binaria) o tres (ternaria) diluyentes en la formulación.
7
La tabla 7-1 a continuación resume los resultados de estabilidad para comprimidos preparados mediante el procesado de granulado seco con una formulación ternaria o binaria (sin fosfato dicálcico), almacenada durante 3 meses en condiciones aceleradas y analizadas por HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 7-1
8
La formulación procesada por granulado seco que dio como resultado los niveles de impureza totales más bajos utilizaba fosfato dicálcico. Las formulaciones preferidas preparadas mediante granulado seco contienen diluyentes binarios o ternarios de fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, y manitol. Las formulaciones más preferidas preparadas mediante granulado seco contienen fosfato dicálcico como uno de los principales diluyentes.
La Tabla 7-2 a continuación resumió los resultados de estabilidad para comprimidos almacenados en condiciones aceleradas durante 6-12 semanas y analizados por HPLC para las tres formulaciones de diluyente binarias a la formulación de diluyente ternaria usando el procedimiento preferido de granulado seco.
TABLA 7-2
9
Se descubrió que la formulación de diluyente binaria lactosa/fosfato dicálcico era menos estable en condiciones de temperatura/humedad aceleradas. Los comprimidos binarios de celulosa microcristalina/fosfato dicálcico y manitol/fosfato dicálcico mostraron niveles totales de impureza similares a la formulación ternaria original, como se muestra en la Tabla 7-2. Por lo tanto, los sistemas ternario y binarios CMC/Fosfato dicálcico y manitol/Fosfato dicálcico son realizaciones preferidas de esta invención.
Ejemplo 8 Selección del diluyente en base a procedimiento de fabricación y uniformidad del contenido del comprimido
En base a la estabilidad química en solitario, las dos formulaciones binarias (CMC/Fosfato dicálcico y manitol/Fosfato dicálcico) que se presentan en el Ejemplo 7 son formulaciones adecuadas de L-tartrato de 1. Para seleccionar la composición más preferida, se realizó una evaluación de la fabricación en una prensa Kilian T-100 con 3 puestos de instrumental SRC de 5/16 de pulgada (0,79 cm). Los comprimidos se comprimieron a 4, 8, 12, 16, y 20 kN de fuerza y se ensayó su peso, grosor, dureza, periodo de disgregación y % de capacidad de disgregación en cada condición. Esos datos se presentan a continuación en la Tabla 8-1.
TABLA 8-1
10
La formulación binaria de manitol/fosfato dicálcico mostraba graves problemas de recubrimiento y no podían formarse comprimidos a una dureza por encima de 3 kP, mientras que el intervalo diana para el instrumental de este tamaño es 6-9 kP. A estas durezas, los comprimidos tenían mala integridad mecánica en base al alto % de capacidad de disgregación (menos del 0,2% deseado). Como alternativa, el comprimido binario de CMC/fosfato dicálcico produjo comprimidos con valores de dureza y capacidad de disgregación dentro de los intervalos diana. Por lo tanto, la formulación binaria más preferida en base a la evaluación de la fabricación es celulosa microcristalina/fosfato dicálcico. La formulación ternaria es una formulación preferida en base a la estabilidad y fabricación, y es también una realización de esta invención.
Ejemplo 9 Selección del disgregante en base a la estabilidad del comprimido
Se analizó la pureza de los comprimidos que contienen almidón glicolato sódico (AGS) como disgregante y se comparó con comprimidos que contenían croscarmelosa sódica (CS). Los comprimidos se colocaron en frascos HDPE/HIS de 60 cc a 5ºC/75% de HR, 40ºC/75% de HR y 50ºC/20% de HR para analizarlos a 6 y 12 semanas. Los resultados de pureza a las 6 y 12 semanas se muestran en la Tabla 9-1.
TABLA 9-1
11
La degradación de los comprimidos de AGS (0,3 a 1,1%) es mayor que la que se observó para comprimidos que contenían CS como disgregante. Estos comprimidos que contenían CS nunca superaron el 0,3% de degradación total cuando no estaba presente lactosa en el comprimido en ninguna condición a las 6 o 12 semanas. Por esta razón, se ha elegido croscarmelosa sódica como el disgregante más deseable para comprimidos de L-tartrato de 1 en base a la estabilidad química mejorada en comparación con almidón glicolato sódico.
Ejemplo 10 Emoliente incorporado para reducir capacidad de cohesión de la mezcla
El impacto de añadir un emoliente, dióxido de silicio coloidal en este caso, a la formulación del comprimido se evaluó usando un ensayo de avalancha de polvo convencional para caracterizar propiedades de flujo. Para esta evaluación, se usó una formulación binaria placebo puesto que la carga de fármaco es menos del 1%. Las formulaciones se presentan en la Tabla 10-1. Estos comprimidos se prepararon mediante el procedimiento de granulado seco descrito en el Ejemplo 6.
TABLA 10-1
12
Se tomaron muestras de la mezcla y el granulado inmediatamente antes de cada una de las etapas de lubricación para el análisis. Se evaluaron la capacidad de cohesión, variabilidad de flujo y tamaño de partícula y los resultados aparecen en la Tabla 10-2. El tamaño de partícula del granulado de los dos lotes era muy similar y por tanto no debe haber tenido efecto sobre los resultados de la avalancha de polvo. La capacidad de cohesión y variabilidad de flujo mejoraron mediante la presencia de dióxido de silicio. Su adición redujo la capacidad de cohesión de calificación "baja" a "muy baja" para las mezclas y de calificación "alta" a "baja" para los granulados. La presencia de dióxido de silicio al 0,50% redujo también la categoría de variabilidad de flujo del granulado de moderada a baja.
TABLA 10-2
13
Durante la formación de comprimidos, la fuerza de expulsión se controló como una función de la fuerza de compresión. La Tabla 10-3 presenta las fuerzas de expulsión resultantes de fuerzas de compresión en el intervalo de 5-20 kN para las formulaciones de Dióxido de silicio al 0 y 0,5%.
TABLA 10-3
14
Los comprimidos que contenían Cab-O-Sil al 0,50% mostraron una fuerza de expulsión ligeramente inferior en la mayor parte de este intervalo de compresión. En base a los atributos positivos de capacidad de cohesión, variabilidad de flujo y fuerzas de expulsión reducidas, los comprimidos de L-tartrato de 1 que contenían un emoliente son una formulación más preferida.
Ejemplo 11 Selección de revestimiento en película en base a la estabilidad del comprimido
El revestimiento en película blanca preferido para comprimidos de L-tartrato de 1 se seleccionó en base a la estabilidad química usando condiciones de estimulación aceleradas. Se aplicaron cuatro sistemas de revestimiento en película blanca Opadry sobre una de las formulaciones de comprimido granulado en seco más preferidas.
Los núcleos de comprimidos se fabricaron usando un esquema de mezclado de dilución geométrica antes de compactar con rodillo, y contenían los componentes que se presentan a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
L-tartrato de 1 10,62 g
Celulosa microcristalina 744,42 g
Fosfato cálcico dibásico 399,96 g
Croscarmelosa sódica 24,00 g
Dióxido de silicio (coloidal) 6,00 g
Estearato de magnesio 9,00 g
Estearato de magnesio 6,00 g 
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon dos mezclas diferentes y se denominaron la "pre-mezcla excipiente" y la "pre-mezcla activa". La "pre-mezcla excipiente" estaba constituida por celulosa microcristalina, dióxido de silicio, y croscarmelosa sódica. Estos ingredientes se añadieron a un mezclador en V y se mezclaron durante 20 minutos. La "pre-mezcla activa" estaba constituida por fármaco y la mitad del fosfato dicálcico. Los ingredientes de la "pre-mezcla activa" se añadieron a un mezclador en V y se mezclaron durante 30 minutos y se descargaron. La mitad de la "pre-mezcla excipiente" se añadió a un mezclador en V de tamaño adecuado, seguido de la adición de toda la "pre-mezcla activa" y después se mezclaron durante 20 minutos. La segunda parte de fosfato dicálcico se añadió al mezclador vacío usado para mezclar la "pre-mezcla activa" y se mezcló durante 5 minutos. Ésta y la segunda mitad de la "pre-mezcla excipiente" se añadieron al mezclador que contenía el compuesto activo. La mezcla se mezcló durante 20 minutos. La primera porción de estearato de magnesio se añadió a la mezcla y después se mezcló durante 5 minutos. La mezcla lubricada se compactó con rodillo en cintas usando una presión de rodillo de 30 kg/cm^{2}, una velocidad del rodillo de 4 rpm y una velocidad del tornillo sin fin de 15 rpm (Vector TF-Mini Roller Compactor). Las cintas se molieron a través de un tamiz de malla 20 (Vector Rotary Granulator) para producir el granulado. El granulado se mezcló durante 10 minutos. La segunda porción de estearato de magnesio se añadió al granulado y se mezcló durante 5 minutos. Con la mezcla final se formaron comprimidos de 200 mg usando una prensa de comprimidos Kilian T-100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA) equipada con émbolos cóncavos redondos convencionales de 5/16 de pulgada (0,79 cm).
Las composiciones cualitativas de los cuatro sistemas de revestimiento se presentan en la Tabla 11-1. La composición de revestimiento presentada como Nº de Lote A estaba constituida por lactosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o HPMC, dióxido de titanio y triacetina. Las principales diferencias entre los sistemas de revestimiento no de lactosa, B hasta D, eran el tipo de polímero (hidroxipropilmetilcelulosa, o HPMC, frente a alcohol polivinílico, o APV) y el tipo de plastificante (polietilenglicol, o PEG, y triacetina). El revestimiento de APV también contenía talco. Las formas de dosificación finales se revistieron al 4% en peso de revestimiento blanco y al 0,5% en peso de revestimiento transparente. Los comprimidos revestidos con película se colocaron en frascos de 60 cc HDPE/HIS y se estimularon a 5ºC y 70ºC/75% de HR durante 10 días y después se evaluó la pureza. también se avaluaron comprimidos de núcleo sin revestir para comparación. Se prepararon comprimidos placebo y se analizó la pureza para el punto temporal inicial como control. Los resultados de pureza se muestran en la Tabla 11-2.
TABLA 11-1
15
Se descubrió que los comprimidos revestidos con película no basada en lactosa que contienen HPMC (B y C) eran más estables químicamente que el comprimido revestido con película de lactosa/HPMC (A) o APV (D). Se descubrió que la degradación total de los lotes de HPMC variaba del 0,4-1,2% al 0,5-1,0% para plastificante PEG y triacetina, respectivamente. Mientras que, la degradación total para los lotes de control de lactosa y APV era tan alta como el 3,5% y 2,9%, respectivamente. En base a la estabilidad química mejorada, los revestimientos en película preferidos están constituidos por HPMC, dióxido de titanio y triacetina o PEG en la Formulación B y C, respectivamente.
TABLA 11-2
16
Ejemplo 12 Procedimiento - uniformidad del contenido de granulado seco
Este ejemplo demuestra el procesado de mezclado más preferido para conseguir potencia y uniformidad de mezcla y comprimido. Se evaluaron mezclado en V (con y sin dilución geométrica), mezclado en recipiente (con y sin tabiques deflectores y con rotación recta frente a en ángulo) y mezclado de alta cizalla. La formulación estaba constituida por un sistema de diluyente binario de fosfato dicálcico y celulosa microcristalina, como las que se presentan a continuación:
17
Mezclado en V con Dilución geométrica
Formulación y Descripción del procedimiento para núcleo de comprimido proporcionado en el Ejemplo 11.
Mezclado en V en Etapa única
La mezcla (sin lubricante) se mezcló durante 30 minutos. La primera porción de estearato de magnesio se añadió a la mezcla y después se mezcló durante 5 minutos. La mezcla lubricada se compactó con rodillo en cintas usando una presión de rodillo de 30 kg/cm^{2}, una velocidad del rodillo de 4 rpm y una velocidad del tornillo sin fin de 15 rpm (Vector TF-Mini Roller Compactor). Las cintas se molieron a través de un tamiz de malla 20 (Vector Rotary Granulator) para producir el granulado. El granulado se mezcló durante 10 minutos. La segunda porción de estearato de magnesio se añadió al granulado y se mezcló durante 5 minutos. Con la mezcla final se formaron comprimidos de 200 mg usando una prensa de comprimidos Kilian T100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA) equipada con émbolos cóncavos redondos convencionales de 5/16 de pulgada (0.79 cm).
Mezclado en recipiente
Los ingredientes (sin lubricante) se añadieron a un recipiente de mezclado con fármaco dispuesto en capas en el medio. Se ajustó la configuración del mezclador (con o sin tabiques deflectores, y rotación recta o en ángulo). La mezcla se mezcló durante 30 minutos, la primera porción de lubricante se añadió y se mezcló durante 5 minutos. La mezcla lubricada se compactó con rodillo en cintas usando una presión de rodillo de 30 kg/cm^{2}, una velocidad del rodillo de 4 rpm y una velocidad del tornillo sin fin de 15 rpm (Vector TF-Mini Roller Compactor). Las cintas se molieron a través de un tamiz de malla 20 (Vector Rotary Granulator) para producir el granulado. El granulado se mezcló en recipiente durante 10 minutos. La segunda porción de estearato de magnesio se añadió al granulado y se mezcló durante 5 minutos. Con la mezcla final se formaron comprimidos de 200 mg usando una prensa de comprimidos Kilian T100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA) equipada con émbolos cóncavos redondos convencionales de 5/16 de pulgada (0,79 cm).
Mezclado de alta cizalla
Los ingredientes (sin lubricante) se añadieron a un mezclador de alta cizalla con fármaco dispuesto en capas en el medio. La mezcla se mezcló durante 10 minutos con el impulsor a 200 rpm y la cuchilla a 0 rpm. La primera porción de lubricante se añadió y se mezcló durante 5 minutos. La mezcla lubricada se compactó con rodillo en cintas usando una presión de rodillo de 30 kg/cm^{2}, una velocidad del rodillo de 4 rpm y una velocidad del tornillo sin fin de 15 rpm (Vector TF-Mini Roller Compactor). Las cintas se molieron a través de un tamiz de malla 20 (Vector Rotary Granulator) para producir el granulado. El granulado se mezcló en mezclador en V durante 10 minutos. La segunda porción de estearato de magnesio se añadió al granulado y se mezcló durante 5 minutos. Con la mezcla final se formaron comprimidos de 200 mg usando una prensa de comprimidos Kilian T100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA) equipada con émbolos cóncavos redondos convencionales de 5/16 de pulgada (0.79 cm).
Los resultados de potencia y uniformidad del granulado y comprimido se presentan en la Tabla 12-1. Los procedimientos de mezclado en V en etapa única y mezclado de alta cizalla dieron como resultado los valores de potencia de granulado más bajos. El procedimiento de mezclado más preferido es mezclado con dilución geométrica y mezclado en recipiente con cualquier configuración de tabiques deflectores y rotación en base a los resultados de potencia y uniformidad del granulado y comprimido. El mezclador de alta cizalla manejado a bajas velocidades del impulsor (cizalla de baja a moderada en este mezclador) es también una realización más preferida de esta invención.
TABLA 12-1
18
Ejemplo 13 Selección del diluyente en base a uniformidad del contenido del granulado
El diluyente preferido usado en la "pre-mezcla activa" para el procedimiento de mezclado de dilución geométrica se seleccionó en base a potencia y uniformidad del granulado y comprimido. Se investigaron las propiedades vehículo excipiente de dos diluyentes principales (fosfato dicálcico y manitol) para ayudar a mezclar L-tartrato de 1 dentro de la formulación. Los ingredientes y niveles usados en la formulación de comprimidos ternaria (misma composición que en el Ejemplo 7) se mezclaron de acuerdo con el esquema de dilución geométrica descrito en el Ejemplo 11. La "pre-mezcla activa" utilizaba una mitad del manitol (13A) o fosfato dicálcico (13B). En este ejemplo, el fármaco se molió en un molino de chorro a aproximadamente la mitad del tamaño de partícula medio original antes del procesado con excipientes.
\vskip1.000000\baselineskip
19
Para cada formulación de comprimido, se prepararon dos mezclas diferentes y se denominaron la "pre-mezcla excipiente" y la "pre-mezcla activa". La "pre-mezcla excipiente" estaba constituida por celulosa microcristalina, dióxido de silicio, croscarmelosa sódica, y fosfato dicálcico o manitol. Estos ingredientes se añadieron a un mezclador en V y se mezclaron durante 20 minutos. La "pre-mezcla activa" estaba constituida por fármaco y aproximadamente la mitad de manitol (12A) o fosfato dicálcico (12B). Los ingredientes de la "pre-mezcla activa" se añadieron a un mezclador en V y se mezclaron durante 30 minutos y se descargaron. La mitad de la "pre-mezcla excipiente" se añadió a un mezclador en V de tamaño adecuado, seguido de la adición de toda la "pre-mezcla activa" y después se mezclaron durante 20 minutos. La segunda parte de manitol o fosfato dicálcico se añadió al mezclador vacío usado para mezclar la "pre-mezcla activa" y se mezcló durante 5 minutos. Ésta y la segunda mitad de la "pre-mezcla excipiente" se añadieron al mezclador que contenía el compuesto activo. La mezcla se mezcló durante 20 minutos. La primera porción de estearato de magnesio se añadió a la mezcla y después se mezcló durante 5 minutos. La mezcla lubricada se compactó con rodillo en cintas usando una presión de rodillo de 30 kg_{f}/cm^{2}, una velocidad del rodillo de 4 rpm y una velocidad del tornillo sin fin de 15 rpm (Vector TF-Mini Roller Compactor). Las cintas se molieron a través de un tamiz de malla 20 (Vector Rotary Granulator) para producir el granulado. La segunda porción de estearato de magnesio se añadió al granulado y se mezcló durante 5 minutos. Con la mezcla final se formaron comprimidos de 300 mg usando una prensa de comprimidos Kilian T-100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA) equipado con émbolos cóncavos redondos convencionales de 11/32 de pulgada (0,86 cm). Los resultados de potencia y variabilidad del granulado y comprimido finales (en términos de % de DET) se presentan en la Tabla 13-1.
TABLA 13-1
20
Los valores de potencia del granulado son similares para el diluyente de "pre-mezcla activa" manitol y fosfato dicálcico. Sin embargo, los valores de potencia del comprimido aumentan del 95,1% al 97,2% cuando fosfato dicálcico sustituyó a manitol como el diluyente de "pre-mezcla activa" usado en el procedimiento de mezclado de dilución geométrica. Por lo tanto, el diluyente más preferido usado en la "pre-mezcla activa" del procedimiento de mezclado de dilución geométrica es fosfato dicálcico.

Claims (14)

1. Una forma de dosificación de liberación controlada adecuada para administración oral a un sujeto que comprende 5,8,14-triazatetra-ciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un medio para administrar dicho compuesto o sal a dicho sujeto a una tasa de menos de aproximadamente 6 mg/hora, mediante lo cual al menos aproximadamente 0,1 mg del compuesto, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se administra durante un periodo de 24 horas.
2. La forma de dosificación de liberación controlada de la reivindicación 1, en la que dicho medio para administrar el compuesto, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, comprende un comprimido en matriz, multiparticulados, o multiparticulados revestidos.
3. La forma de dosificación de liberación controlada de la reivindicación 2, en la que dicho comprimido en matriz o multiparticulados comprenden una matriz hidrófila.
4. La forma de dosificación de liberación controlada de la reivindicación 1, en la que dicho medio para administrar el compuesto, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, comprende un comprimido revestido.
5. La forma de dosificación de liberación controlada de la reivindicación 1, en la que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal L-tartrato o una sal citrato.
6. La forma de dosificación de liberación controlada de la reivindicación 1, en la que dicho sujeto es un ser humano.
7. Una forma de dosificación de liberación controlada adecuada para administración oral a un sujeto, que comprende 5,8,14-triazatetra-ciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, forma de dosificación que, cuando se dosifica a dicho sujeto, da como resultado una concentración en plasma máxima (C_{max}) de dicho pentaeno en una administración inicial a dicho sujeto, que es, de media, entre el 10 y 80% de la C_{max} correspondiente determinada para una dosis igual de dicho pentaeno en forma de una embolada de liberación inmediata.
8. Una forma de dosificación de liberación controlada adecuada para administración oral a un sujeto, que comprende 5,8,14-triazatetra-ciclo[10.3.1.0^{2,11,}0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, forma de dosificación que, cuando se dosifica a dicho sujeto, da como resultado un periodo de concentración máxima en plasma (T_{max}) que aumenta para dicho fármaco en una administración inicial a dicho sujeto en una media de 50% de la T_{max} correspondiente determinada para una dosis igual de dicho pentaeno en forma de una embolada de liberación inmediata.
9. Una forma de dosificación de liberación controlada adecuada para administración oral a un sujeto, que comprende 5,8,14-triazatetra-ciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehiculo farmacéuticamente aceptable, forma de dosificación que libera dicho pentaeno a una tasa menor de 6 mgA/h in vitro cuando se ensayó la disolución en un aparato USP-2 de modo que el periodo de disolución del 50% p/p de dicho fármaco es de entre aproximadamente 1 y 15 horas.
10. Una forma de dosificación de liberación inmediata adecuada para administración oral a un sujeto que comprende un núcleo que contiene 5,8,14-triazatetra-ciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s), en la que el nivel total de carbohidratos reductores es menos del 20% en peso.
11. La forma de dosificación de liberación inmediata de la reivindicación 10, en la que dicho excipiente es de aproximadamente el 77% p/p a aproximadamente el 91% p/p y se selecciona entre el grupo que está constituida por manitol, xilitol, sorbitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, fosfato cálcico dibásico, fosfato cálcico tribásico, sulfato cálcico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, poloxámeros tales como óxido de polietileno y hidroxipropilmetilcelulosa.
12. La forma de dosificación de liberación inmediata de la reivindicación 10, en la que dicho excipientes son manitol, fosfato dicálcico dibásico, y celulosa microcristalina.
13. El uso de una cantidad de una forma de dosificación de liberación controlada de las reivindicaciones 1-12 que es eficaz para reducir la adicción a la nicotina o ayudar en el cese o disminución del consumo de tabaco para la preparación de un medicamento para reducir la adicción a la nicotina o ayudar al cese o disminución del consumo de tabaco en un sujeto.
14. El uso de una cantidad eficaz de la forma de dosificación de las reivindicaciones 1-12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección seleccionada entre enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, pioderma gangrenoso, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, celiaquía, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecrección ácida gástrica, úlceras, feocromocitroma, parálisis supranuclear progresiva, quimiodependencias y toxicomanías; dependencias de, o adiciones a, nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína; dolor de cabeza, apoplejía, lesión cerebral traumática (LCT), trastorno obsesivo compulsivo (TOC), psicosis, corea de Huntington, disquinesia tardía, hiperquinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multiinfarto, deterioro cognitivo relacionado con la edad, epilepsia, epilepsia (ausencia) o petit mal, demencia senil de tipo Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson (EP), trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHA) y síndrome de Tourette en un sujeto.
ES02785718T 2001-11-30 2002-11-04 Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada orales de 5,8,14-triazatetraciclo (10.3.1.0(2,11).0(4,9)-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaeno. Expired - Lifetime ES2282492T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33465201P 2001-11-30 2001-11-30
US334652P 2001-11-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2282492T3 true ES2282492T3 (es) 2007-10-16

Family

ID=23308160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02785718T Expired - Lifetime ES2282492T3 (es) 2001-11-30 2002-11-04 Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada orales de 5,8,14-triazatetraciclo (10.3.1.0(2,11).0(4,9)-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaeno.

Country Status (30)

Country Link
US (1) US7771748B2 (es)
EP (1) EP1448235B1 (es)
JP (2) JP2005528330A (es)
KR (2) KR20040063975A (es)
CN (2) CN1864663A (es)
AR (1) AR037592A1 (es)
AT (1) ATE356625T1 (es)
AU (1) AU2002351008B2 (es)
BR (1) BR0214806A (es)
CA (1) CA2467490C (es)
DE (1) DE60218885T2 (es)
DK (1) DK1448235T3 (es)
ES (1) ES2282492T3 (es)
GT (1) GT200200247A (es)
IL (1) IL161857A0 (es)
MX (1) MXPA04003807A (es)
MY (1) MY130619A (es)
NO (1) NO20042739L (es)
NZ (1) NZ532435A (es)
PA (1) PA8559501A1 (es)
PE (1) PE20040121A1 (es)
PL (1) PL208080B1 (es)
PT (1) PT1448235E (es)
RU (2) RU2272629C2 (es)
SI (1) SI1448235T1 (es)
SV (1) SV2004001418A (es)
TW (1) TWI327471B (es)
UY (1) UY27553A1 (es)
WO (1) WO2003045437A1 (es)
ZA (1) ZA200403068B (es)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK286886B6 (sk) * 1997-12-31 2009-07-06 Pfizer Products Inc. Azapolycyklické zlúčeniny s anelovanou arylskupinou, ich použitie, farmaceutické kompozície na ich báze a medziprodukty
SE521512C2 (sv) * 2001-06-25 2003-11-11 Niconovum Ab Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla
KR20040063975A (ko) 2001-11-30 2004-07-15 화이자 프로덕츠 인크. 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]-헥사데카-2(11)3,5,7,9-펜타엔의 약학 조성물
EP3473251B1 (en) * 2002-12-20 2023-12-13 NicoNovum AB A nicotine-cellulose combination
CA2525874C (en) * 2003-05-20 2007-11-27 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of varenicline
US7051606B2 (en) * 2004-01-30 2006-05-30 Andrx Labs Llc Dosage form holder device and methods for immersion testing
EP1802276A1 (en) * 2004-10-15 2007-07-04 Pfizer Products Inc. Compositions and methods for intranasal, buccal, sublingual and pulmonary delivery of varenicline
JP2008526827A (ja) * 2005-01-07 2008-07-24 ファイザー・プロダクツ・インク ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンの速崩壊性投与形態
EP1942875B1 (en) * 2005-08-24 2015-08-12 Rubicon Research Private Limited Controlled release formulation
WO2007104573A2 (en) 2006-03-16 2007-09-20 Niconovum Ab Improved snuff composition
EP2012757A2 (en) * 2006-04-24 2009-01-14 Pfizer Products Incorporated Asymmetric membranes for drug delivery devices
US20090130206A1 (en) * 2006-05-09 2009-05-21 Umesh Nandkumar Khatavkar Controlled Release Compositions of an Antidepressant Agent
US20080145423A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Ajmal Ali Khan Chewable tablet and method of formulating
WO2009027786A2 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Pfizer Inc. Matrix dosage forms of varenicline
WO2009034431A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms for varenicline
WO2009123580A1 (en) * 2008-04-01 2009-10-08 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Chewable tablet and method of formulating
WO2009143347A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
WO2009155403A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
CN102427782A (zh) * 2009-05-21 2012-04-25 比奥内克斯制药有限公司 双层和单层剂型
RU2012102052A (ru) 2009-06-22 2013-11-20 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Твердые формы солей варениклина и способы их получения
JP6272695B2 (ja) 2010-09-01 2018-01-31 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 体重管理のために有用な５−ｈｔ２ｃアゴニストの改変放出剤形
CN102183182A (zh) * 2011-03-27 2011-09-14 雷鸣 一种烟花纸筒整形方法
EP2837632B1 (en) 2012-04-13 2016-05-18 Lianyungang Jinkang Hexin Pharmaceutical Co. Ltd. Derivatives of triazabicyclo[3.2.1]octane useful for the treatment of proliferative diseases
KR20140087846A (ko) * 2012-12-31 2014-07-09 주식회사 삼양바이오팜 테모졸로미드를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
US11040012B2 (en) * 2014-07-30 2021-06-22 Merck Patent Gmbh Pulverulent, directly compressible polyvinyl alcohol grades
KR102463733B1 (ko) 2017-06-30 2022-11-04 한미약품 주식회사 함량 균일성 및 안정성이 향상된 바레니클린 옥살산염이 포함된 약제학적 조성물
EP3697392B1 (en) 2017-10-17 2023-11-15 Synthon B.V. Tablets comprising tamsulosin and solifenacin
WO2018154395A2 (en) 2018-06-11 2018-08-30 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd Controlled release pharmaceutical composition of varenicline
KR20200034293A (ko) 2018-09-21 2020-03-31 한미약품 주식회사 제어 방출용 바레니클린 제제
CA3174395A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Larry D. SUTTON Enteric aerobization therapy
WO2023275413A2 (en) 2021-12-23 2023-01-05 Medichem, S.A. Solid pharmaceutical formulations of varenicline

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4519801A (en) * 1982-07-12 1985-05-28 Alza Corporation Osmotic device with wall comprising cellulose ether and permeability enhancer
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8616669D0 (en) * 1986-07-09 1986-08-13 Merk Sharpe & Dohme Ltd Pharmaceutical compositions
JPH0816066B2 (ja) * 1986-07-18 1996-02-21 エーザイ株式会社 持続性薬効製剤
US4943435A (en) * 1987-10-05 1990-07-24 Pharmetrix Corporation Prolonged activity nicotine patch
US5612059A (en) * 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5030452A (en) * 1989-01-12 1991-07-09 Pfizer Inc. Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
US4983401A (en) * 1989-05-22 1991-01-08 Kinaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparations having pH controlled membrane coatings
JP3069458B2 (ja) * 1992-01-29 2000-07-24 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊型錠剤およびその製造法
US5698224A (en) * 1994-06-27 1997-12-16 Alza Corporation Tacrine therapy
US5736159A (en) * 1995-04-28 1998-04-07 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation for water insoluble drugs in which a passageway is formed in situ
US5948751A (en) * 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
SK286886B6 (sk) * 1997-12-31 2009-07-06 Pfizer Products Inc. Azapolycyklické zlúčeniny s anelovanou arylskupinou, ich použitie, farmaceutické kompozície na ich báze a medziprodukty
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
WO1999063969A1 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Groenewoud Pieter J Stabilized thyroxine medications
EP1064938A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse
CA2388159A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 Merck & Co., Inc. Osmotic controlled release drug delivery device
US6306436B1 (en) * 2000-04-28 2001-10-23 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Stabilized, acid-free formulation for sustained release of bupropion hydrochloride
EP1313473A2 (en) * 2000-08-30 2003-05-28 Pfizer Products Inc. Sustained release formulations for growth hormone secretagogues
US20030175349A1 (en) 2001-01-30 2003-09-18 Council Of Scientific And Industrial Research Pharmaceutical compostion for extended/sustained release of a therapeutically active ingredient
UA73421C2 (en) * 2001-05-14 2005-07-15 Pfizer Prod Inc Cytrate salt 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9] hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and a pharmaceutical composition based thereon
SK287170B6 (sk) * 2001-05-14 2010-02-08 Pfizer Products Inc. Tartrátová soľ 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04,9]- hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaénu, jej použitie a farmaceutická kompozícia s jej obsahom
KR20040063975A (ko) 2001-11-30 2004-07-15 화이자 프로덕츠 인크. 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]-헥사데카-2(11)3,5,7,9-펜타엔의 약학 조성물
CA2525874C (en) 2003-05-20 2007-11-27 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of varenicline
EP1802276A1 (en) 2004-10-15 2007-07-04 Pfizer Products Inc. Compositions and methods for intranasal, buccal, sublingual and pulmonary delivery of varenicline
EP2012757A2 (en) 2006-04-24 2009-01-14 Pfizer Products Incorporated Asymmetric membranes for drug delivery devices

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200403068B (en) 2005-04-22
AU2002351008A1 (en) 2003-06-10
IL161857A0 (en) 2005-11-20
DE60218885T2 (de) 2008-01-17
PL370913A1 (en) 2005-05-30
EP1448235B1 (en) 2007-03-14
MY130619A (en) 2007-07-31
TW200300684A (en) 2003-06-16
DE60218885D1 (de) 2007-04-26
JP2005528330A (ja) 2005-09-22
TWI327471B (en) 2010-07-21
JP2009108064A (ja) 2009-05-21
PA8559501A1 (es) 2003-06-30
AU2002351008B2 (en) 2007-07-12
CA2467490A1 (en) 2003-06-05
AR037592A1 (es) 2004-11-17
UY27553A1 (es) 2003-06-30
SI1448235T1 (sl) 2007-08-31
CN1864663A (zh) 2006-11-22
CN1596128A (zh) 2005-03-16
BR0214806A (pt) 2004-09-14
DK1448235T3 (da) 2007-07-02
PL208080B1 (pl) 2011-03-31
RU2004116343A (ru) 2005-03-27
WO2003045437A8 (en) 2003-08-14
PT1448235E (pt) 2007-05-31
ATE356625T1 (de) 2007-04-15
RU2005135958A (ru) 2007-06-10
SV2004001418A (es) 2004-05-07
GT200200247A (es) 2003-06-25
RU2314810C2 (ru) 2008-01-20
KR100892517B1 (ko) 2009-04-10
CA2467490C (en) 2007-01-09
KR20040063975A (ko) 2004-07-15
WO2003045437A1 (en) 2003-06-05
US20030180360A1 (en) 2003-09-25
RU2272629C2 (ru) 2006-03-27
EP1448235A1 (en) 2004-08-25
NO20042739L (no) 2004-07-23
MXPA04003807A (es) 2004-07-30
KR20060125925A (ko) 2006-12-06
US7771748B2 (en) 2010-08-10
NZ532435A (en) 2005-04-29
PE20040121A1 (es) 2004-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2282492T3 (es) Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada orales de 5,8,14-triazatetraciclo (10.3.1.0(2,11).0(4,9)-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaeno.
CN111405895B (zh) 一种控释药物组合物及其制备方法
JP7269227B2 (ja) ニラパリブ処方物
US7741374B1 (en) Methods of use of fenofibric acid
TWI583384B (zh) 包含４－胺基－５－氟－３－［６－（４－甲基哌嗪－１－基）－１ｈ－苯并咪唑－２－基］－１ｈ－喹啉－２－酮乳酸鹽單水合物之醫藥組合物
US20080026059A1 (en) Methods of Reducing Degradant Formation in Pharmaceutical Compositions of Varenicline
CN103402497A (zh) 快速分散颗粒、口腔崩解片以及方法
HU227514B1 (en) Controlled release oxycodone compositions
CA2182004C (en) Film coated tablet of paracetamol and domperidone
EP2726064B1 (en) Controlled release oral dosage form comprising oxycodone
US20230240999A1 (en) Novel fine particle coating (drug-containing hollow particle and method for manufacturing same)
KR20150002550A (ko) 타다라필 및 탐수로신을 함유하는 약학적 캡슐 복합 제제
CA2853117C (en) Sublingual pharmaceutical composition containing an antihistamine agent and method for the preparation thereof
WO2009027786A2 (en) Matrix dosage forms of varenicline
ES2963886T3 (es) Comprimidos que contienen tamsulosina y solifenacina
WO2003075919A1 (fr) Comprime contenant du chlorhydrate de pilsicainide (voie seche)
JP2021518424A (ja) 様々な用量のレナリドミドの経口用錠剤組成物
CA2563052A1 (en) Pharmaceutical compositions of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.0 4,9]-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaene
Mogil Formulation and Evaluation of Extended Release Matrix Tablets of Trimetazidine Dihydrochloride.