ES2282270T3 - Preparaciones de liberacion retardada a partir de antibioticos quinol onicos y procedimiento para su preparacion. - Google Patents

Preparaciones de liberacion retardada a partir de antibioticos quinol onicos y procedimiento para su preparacion. Download PDF

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Abstract

Preparación que se puede administrar por vía oral que contiene un antibiótico quinolónico, caracterizada porque contiene una mezcla de a) un polímero expansible en agua y b) una mezcla de al menos dos derivados del antibiótico quinolónico.

Description

Preparaciones de liberación retardada a partir de antibióbicos quinolónicos y procedimiento para su preparación.
La presente invención se refiere a preparaciones sólidas de matriz de liberación retardada que se pueden administrar por vía oral a partir de antibióticos quinolónicos y a un procedimiento para su preparación.
Los principios activos de la clase de las quinolonas se usan desde hace tiempo como antibióticos de amplio espectro y hay numerosas formas farmacéuticas disponibles en el mercado como por ejemplo comprimidos, soluciones para infusión, gotas oftálmicas, etc.
Para muchos medicamentos, así también para los de la clase de las quinolonas, son deseables formulaciones que administradas una vez al día garanticen una liberación controlada, prolongada y uniforme del principio activo. De esta manera pueden mantenerse la concentración deseada de principio activo en el plasma (en lo sucesivo: "nivel plasmático") y la acción terapéutica a lo largo de un período de tiempo prolongado sin grandes fluctuaciones. Las formulaciones que de esta forma liberan el principio activo a lo largo de un período de tiempo prolongado se denominan preparaciones de liberación retardada o controlada (LC).
Sin embargo, es muy difícil desarrollar preparaciones de quinolona de administración oral que a pesar de que se administren una vez al día garanticen un efecto antibiótico suficientemente alto; por ello, el paciente debe tomar al menos dos dosis diarias. Pero es deseable que se reduzca la frecuencia de administración de tales antibióticos quinolónicos a una vez al día.
Para la preparación de formulaciones con liberación controlada del principio activo, en principio se conocen diversas técnicas. Así, con frecuencia se aspira a que la preparación permanezca durante un período de tiempo mayor en el estómago para posibilitar una rápida y completa resorción del principio activo que se ha de retardar, en la ventana de resorción (es decir, en el tramo del tracto gastrointestinal en el que tiene lugar la absorción). Sin embargo, el tiempo de permanencia en el estómago depende en gran medida del tipo y del valor nutritivo del alimento que se encuentra en el estómago (véase S. S. Davis en G. Hardy y col., Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, Ellis Holwood Ltd., Chichester, Inglaterra, 1989). Para prolongar la permanencia en el estómago, se ensayaron diversos procedimientos que
a)
aumentan la densidad de la preparación (documento EP-A 265061),
b)
usan aditivos especiales como miristato de amonio, que como se sabe desaceleran el transporte subsiguiente de preparaciones al tracto gastrointestinal (R. Gröning; G. Heung, Int. J. Pharm. 56, 111 (1989)),
c)
usan preparaciones que se expanden en el estómago (comprimido globo) (Agyilirah y col., Int. J. Pharm. 75, 241 (1991)),
d)
usan preparaciones con gran expansión espacial (documento EP-A 235718) o bien
e)
usan preparaciones bioadhesivas que preferentemente deben adherirse a las mucosas del tracto gastrointestinal (R. Khosla, S. S. Davis, J. Pharm. Pharmacol. 39, 47 (1987)).
Otra técnica de retardo se sirve de una matriz de polímeros hidrófilos y, dado el caso, coadyuvantes farmacéuticos, en la que está embebido el principio activo. En un medio acuoso, el polímero se expande formando un gel, que, o bien, se erosiona lentamente (junto con el principio activo difícilmente soluble), o bien el principio activo (fácilmente soluble) se difunde a través del gel. El polímero puede ser hidrófilo, hidrófobo o mixto hidrófilo/hidrófobo. Actualmente los comprimidos de matriz han llegado a gozar de gran preferencia porque comparativamente son económicos y bien tolerables y pueden prepararse en instalaciones tradicionales.
Otro procedimiento consiste en el uso de recubrimientos con tampón y/o sensibles al valor de pH, que permiten una liberación controlada en determinados tramos del tracto gastrointestinal.
Un procedimiento de alto coste técnico consiste en el uso de sistemas osmóticos (OROS), que funcionan según el siguiente principio: a través de una membrana permeable al agua penetra lentamente agua hacia el interior del comprimido y allí conduce a la expansión de un componente expansible en agua; la presión que se produce por el aumento de volumen expulsa el principio activo hacia el exterior del comprimido a través de una abertura prevista para este fin.
Todas estas técnicas presentan desventajas, en particular, procedimientos de fabricación costosos y complicados, variabilidad interindividual e intraindividual o dependencia del efecto deseado de la posición del cuerpo.
En la fabricación de preparaciones de liberación retardada, respectivamente también debe prestarse atención a dónde puede producirse la resorción del principio activo: mientras más pequeña sea la ventana de resorción, más difícil se torna la fabricación de preparaciones de liberación retardada. Las quinolonas como por ejemplo ciprofloxacina se resorben preponderantemente en la parte superior del intestino delgado (duodeno); la resorción en la parte inferior del intestino delgado y en el intestino grueso es significativamente menor (S. Harder y col., Br. J. clin. Pharmacol. 30, 35-39, (1990)). Por ello, para alcanzar un máximo de biodisponibilidad, el principio activo debe estar liberado antes de que la preparación abandone esta ventana de resorción. Además, debe tenerse en cuenta la fuerte influencia del valor del pH del medio circundante sobre la solubilidad del principio activo quinolónico; al aumentar el valor del pH decrece la solubilidad.
Por ello, el objetivo de la invención era proporcionar preparaciones sencillas de liberación retardada de antibióticos quinolónicos que garanticen un efecto terapéutico suficiente por administración de una dosis diaria.
Por ello, el objeto de la invención es una preparación de administración oral que contiene un antibiótico quinolónico, caracterizada porque contiene una mezcla de
a)
un polímero expansible en agua y
b)
una mezcla de al menos dos derivados del antibiótico quinolónico.
Esta preparación de matriz antibiótica de administración oral que contiene principio activo quinolónico también está caracterizada porque en el transcurso de 1 a 4 horas libera el 80% del principio activo tanto en ácido clorhídrico 0,1 N como en tampón de acetato a pH 4,5, en el ensayo de paletas de la USP XXIV a 50 rpm/37ºC. Para impedir la flotación del comprimido en el ensayo, puede ubicarse el comprimido en una jaula de alambre, como la que por ejemplo se describe en la Farmacopea Japonesa.
El concepto "principios activos quinolónicos" en el marco de la presente invención denomina la clase de sustancias que pueden usarse como sustancias antiinfecciosas, que tienen una estructura básica quinolónica, en particular, de ácidos carboxílicos quinolónicos. Los principios activos quinolónicos preferidos comprenden ciprofloxacina, olamufloxacina, clinafloxacina, trovafloxacina, cadrofloxacina, mesilatos de alatrofloxacina, gatifloxacina, rufloxacina, sparfloxacina, levofloxacina, irloxacina, grepafloxacina, moxifloxacina, prulifloxacina, pazufloxacina, gemifloxacina, sitafloxacina, tosulfloxacina, amifloxacina, lomefloxacina, R-lomefloxacina y nitrosoxacina-A. El principio activo quinolónico preferido es la ciprofloxacina y sus hidratos.
La expresión "principios activos quinolónicos" en el marco de la presente invención también comprende derivados quinolónicos que sólo liberan el principio activo en el cuerpo (los llamados profármacos), por ejemplo ésteres de un ácido carboxílico quinolónico.
Según una realización preferida, la preparación conforme a la invención como principio activo contiene una combinación, preferentemente una mezcla de dos derivados quinolónicos distintos. Un ejemplo de tal realización conforme a la invención sería una preparación que como principio activo contuviera una mezcla de dos sales diferentes de quinolona.
Una realización preferida se refiere a preparaciones que como principio activo contienen la mezcla de una base quinolónica libre y su sal. Las mezclas de clorhidrato de ciprofloxacina y ciprofloxacina-betaína son particularmente preferidas.
Esta preparación que se puede administrar por vía oral que contiene un antibiótico quinolónico se caracteriza porque contiene una mezcla de:
a)
un polímero expansible en agua
b)
una mezcla de al menos dos derivados del antibiótico quinolónico.
El clorhidrato de ciprofloxacina, por ejemplo, es bien soluble a bajos valores de pH; pero la solubilidad al valor del pH del tracto intestinal (\geq 6,5) está reducida de forma significativa. Sin embargo, se demostró que mezclas de clorhidrato de ciprofloxacina y base libre de ciprofloxacina (betaína) en una relación de pesos de 1:20 a 20:1, en particular de 1:10 a 10:1, se liberan de la preparación de forma altamente independiente del valor de pH (en el intervalo de pH de 1 a 4,5). Un efecto de igual acción también puede lograrse usando mezclas de otros derivados, por ejemplo, sales, bases o profármacos del principio activo. Las mezclas de estereoisómeros en el marco de la invención no caen bajo el concepto de "combinación de dos derivados quinolónicos diferentes", pero sí mezclas de hidrato y compuesto anhidro.
Una realización particular de las preparaciones conforme a la invención se refiere a comprimidos de matriz. Comprimidos de matriz preferidos contienen una parte de liberación retardada (parte LR) y una parte de liberación rápida (parte LI). Como polímeros retardantes para la matriz son apropiados polímeros expansibles en agua, por ejemplo polisacáridos como almidones y derivados de almidón (almidón de maíz, de trigo, de arroz, de patata, carboximetilalmidones, glicolatos de almidón sódicos), éteres de celulosa como alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, carboxialquilcelulosas y sus sales con metales alcalinos (metil-, hidroximetil, hidroxietil-, hidroxipropil-, carboximetilcelulosas sódicas, carboximetilcelulosas reticuladas), dextrinas, dextrano, pectinas, poliosas, goma arábiga, tragacanto, carragenina, galactomananos como goma de guar, algina, ácido algínico y alginatos, polipéptidos y proteínas como gelatina y caseína, además, derivados de quitina como quitosano, polímeros completamente sintéticos como copolímeros de ácido (met)acrílico (copolímeros de metacrilato de metilo y metacrilato de hidroximetilo), poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona no reticulada y copolímeros de vinilpirrolidona, y mezclas de los compuestos nombrados. Como los polímeros expansibles en agua forman geles en presencia de agua, también pueden denominarse "polímeros gelificantes".
Con frecuencia, para las preparaciones de liberación retardada se usan polímeros altamente viscosos. Sin embargo, en la presente invención se constató que polímeros de viscosidad baja influyen de forma positiva en el comportamiento de liberación de las preparaciones. En principio, para el propósito de retardar pueden usarse todos los polímeros hidrófilos de baja viscosidad. El concepto "de baja viscosidad" en el marco de la presente invención significa una viscosidad (aparente) de 5 a 400 mPa \cdot s (cP), preferentemente de un máximo de 75 cP, en particular, de un máximo de 50 cP, medida con un viscosímetro rotatorio en la forma de una solución acuosa al 2% en peso, a 20ºC.
Se prefiere especialmente la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Se prefiere especialmente la HPMC de la especificación 2910 de la USP XXIV, es decir, con una proporción de grupos metoxi de 28 a 30% en peso y una proporción de grupos hidroxipropoxi de 7 a 12% en peso, por ejemplo, Metolose® 60 SH (Shinetsu, Japón). Puede ajustarse el grado de retardo deseado de la preparación mediante la selección de la viscosidad y de la cantidad de la HPMC.
La HPMC preferida posee una viscosidad de 5 a 400 cP, preferentemente de un máximo de 75 cP, en particular, de un máximo de 50 cP (respectivamente medidas con un viscosímetro rotatorio en una solución acuosa al 2% en peso, a 20ºC).
La proporción del polímero hidrófilo, preferentemente HPMC, puede variarse entre amplios límites. Sin embargo, preferentemente se usa 1 parte en peso de polímero hidrófilo por 2 a 20, preferentemente 5 a 15 partes en peso de principio activo.
Para garantizar también la liberación del principio activo desde la forma farmacéutica en el intestino delgado y mantener el valor del pH de la capa externa y del entorno de la preparación en el intervalo ácido y de esta manera evitar lo más altamente posible el riesgo de la precipitación del principio activo al valor de pH mayor del líquido intestinal, puede añadirse en el procesamiento un ácido orgánico (si existe, preferentemente en la parte de liberación retardada); de esta manera se proporciona el principio activo en una forma más accesible para la resorción. Los ácidos orgánicos preferidos para este fin poseen de 2 a 10 átomos de C y de 1 a 4 grupos carboxilo como por ejemplo ácido acético, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico y ácido cítrico.
Además de principio activo, polímero hidrófilo retardante y, dado el caso, ácido orgánico, las preparaciones conforme a la invención también pueden contener disgregantes, por ejemplo polivinilpirrolidona reticulada como ®Kollidon CL, lubricantes, por ejemplo dióxido de silicio coloidal como ®Aerosil, aceites vegetales hidrogenados, ácido esteárico, talco o sus mezclas, coadyuvantes de deslizamiento, por ejemplo estearato de magnesio, así como dado el caso, otros coadyuvantes. Tanto lubricantes como coadyuvantes de deslizamiento preferentemente se añaden al granulado en el procesamiento antes de la etapa de la compresión.
A continuación pueden laquearse los comprimidos, dado el caso, para enmascarar un sabor amargo del principio activo, proteger el principio activo contra la acción de la luz y/o para mejorar la estética para tornar más atractivo al comprimido. El laqueado puede efectuarse, por ejemplo, por pulverización con una suspensión acuosa a partir de: formadores de película, por ejemplo, HPMC, plastificantes, por ejemplo, polietilenglicol y pigmentos dispersantes y absorbentes de la luz, por ejemplo dióxido de titanio. Para el secado del agua, durante el laqueado puede conducirse aire caliente sobre el lecho de comprimidos.
Con los componentes descritos pueden fabricarse preparaciones de liberación retardada. Además de la parte de liberación retardada (parte LR) también puede añadirse una parte de liberación rápida (parte LI) para obtener un flujo rápido inicial del principio activo y un nivel plasmático mayor. Por preparaciones de liberación rápida (LI) en el marco de la presente invención se entienden aquéllas que liberan el principio activo en la forma rápida deseada conforme al ensayo de paletas de la USP XXIV, preferentemente en el transcurso de 3 minutos hasta menos de 60 minutos. La liberación rápida puede controlarse entre límites determinados mediante la variación de la composición, por ejemplo por la variación de la proporción del disgregante o por los parámetros de la fabricación. Las partes de liberación rápida de las preparaciones conforme a la invención no necesitan contener indispensablemente dos derivados quinolónicos diferentes.
También es posible fabricar preparados combinados, que en una dosis unitaria contienen preparaciones con diferentes perfiles de liberación: así pueden usarse preparaciones con diferentes perfiles de liberación para controlar en forma precisa el nivel plasmático a través del tiempo. Por "preparados combinados" en el sentido de la invención no sólo se entienden formas farmacéuticas de dosis unitaria (las llamadas combinaciones fijas) y paquetes combinados que contienen respectivamente en forma separada preparaciones con diferentes perfiles de liberación (kit de partes), sino también partes de LI y/o LR que se administran simultáneamente o en diferentes momentos, mientras se usen para el tratamiento o para la profilaxis de la misma enfermedad.
Es decir, también es objeto de la presente invención una preparación combinada que presenta una parte de liberación rápida y una parte de liberación retardada, por ejemplo, en forma de un comprimido de dos capas.
La parte de liberación rápida puede contener principio activo quinolónico (por ejemplo clorhidrato de ciprofloxacina y ciprofloxacina-betaína), disgregante (por ejemplo polivinilpirrolidona reticulada como Kollidon® CL), lubricante (dióxido de silicio coloidal, por ejemplo Aerosil®) y coadyuvante de deslizamiento (por ejemplo estearato de magnesio), así como dado el caso, un ácido orgánico u otros coadyuvantes. La parte de liberación retardada puede contener principio activo (clorhidrato de ciprofloxacina y ciprofloxacina-betaína), el polímero retardante (por ejemplo HPMC de baja viscosidad), ácido orgánico (por ejemplo ácido succínico), un lubricante (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal) y un coadyuvante de deslizamiento (por ejemplo estearato de magnesio) y, dado el caso, otros coadyuvantes. Los materiales de partida para la parte de liberación rápida y para la parte de liberación retardada pueden granularse antes de la compresión (por ejemplo, mediante técnicas de granulación en húmedo o en seco). El granulado puede mezclarse con lubricante y con coadyuvante de deslizamiento y el granulado capaz de ser comprimido (listo para comprimir) de ambas capas puede comprimirse formando comprimidos de dos capas (por ejemplo, usando máquinas compresoras tradicionales para fabricar comprimidos de dos capas). También podría granularse una parte del
lubricante.
Como la adición de un ácido orgánico aumenta la tasa de liberación del principio activo, en particular de clorhidrato de ciprofloxacina y ciprofloxacina-betaína, también puede ser recomendable añadir ácido orgánico a la parte
LI.
Las preparaciones de liberación retardada conforme a la invención recomendablemente contienen de 500 a 1000 mg de principio activo calculado como betaína, por forma farmacéutica de dosis unitaria. Por "formas farmacéuticas de dosis unitaria" se entienden tales preparaciones que se administran como toma unitaria, por ejemplo comprimidos, grageas o cápsulas.
Para la fabricación de las preparaciones de liberación retardada conforme a la invención con parte LI y LR, por ejemplo puede aplicarse el siguiente procedimiento: para la fabricación de la parte de LI se mezcla y se granula el principio activo (preferentemente como mezcla de dos derivados) con un disgregante, en particular, Kollidon CL, y se mezcla con un lubricante, en particular, Aerosil y con un coadyuvante de deslizamiento, en particular, estearato de magnesio, para obtener en primer lugar un granulado LI capaz de ser compactado (listo para
comprimir).
Para la parte de liberación retardada se mezcla el principio activo (como mezcla de dos derivados) con ácido, por ejemplo ácido succínico y un polímero gelificante, en particular, HPMC, y se granula. Este granulado LR se mezcla con lubricante, en particular, Aerosil®, y coadyuvante de deslizamiento, en particular, estearato de magnesio, para obtener un granulado LR capaz de ser comprimido (listo para comprimir). El granulado LR listo para comprimir y el granulado LI se comprimen en una máquina tradicional para comprimir en dos capas para obtener un comprimido de dos capas. Entonces puede laquearse el comprimido obtenido.
Los siguientes ejemplos de realización deben explicar el objeto de la invención mediante la preparación de comprimidos de dos capas.
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(Tabla pasa a página siguiente)
Ejemplos Ejemplo 1
1
* viscosidad, respectivamente medida en la forma de una solución acuosa al 2% en peso a 20ºC
** polivinilpirrolidona reticulada
*** dióxido de silicio coloidal, superficie específica: 200 m^{2}/g
**** la indicación en números se refiere al peso molecular medio.
Ejemplo 2
2
Ejemplo 3
3
Ejemplo 4
4
Ejemplo 5
5
Ejemplo 6
6
Ejemplo 7
7 
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Ejemplo comparativo A
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Ejemplo comparativo B
9
10
Las preparaciones conforme a la invención de los ejemplos 1 a 7 muestran una liberación altamente independiente del valor del pH, en HCl 0,1 N o en tampón de acetato a pH 4,5 en conjuntos de aparatos tradicionales de liberación (el ensayo de paleta de la USP), mientras que las preparaciones de los ejemplos comparativos A y B muestran una fuerte dependencia del pH.

Claims (33)

1. Preparación que se puede administrar por vía oral que contiene un antibiótico quinolónico, caracterizada porque contiene una mezcla de
a)
un polímero expansible en agua y
b)
una mezcla de al menos dos derivados del antibiótico quinolónico.
2. Preparación según la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero tiene una viscosidad de 5 a 400 x 10^{-3} Pa \cdot s (5 a 400 cP), medida en forma de una solución acuosa al 2% en peso a 20ºC.
3. Preparación según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque adicionalmente contiene un coadyuvante seleccionado entre el grupo que comprende ácido orgánico, disgregante, lubricante y deslizante.
4. Preparación según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque es una preparación combinada que contiene una parte de liberación rápida (parte LI) y una parte de liberación retardada (parte LR).
5. Preparación según la reivindicación precedente, caracterizada porque la parte LI contiene antibiótico quinolónico, disgregante, lubricante y deslizante.
6. Preparación según una de las dos reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la parte LR contiene antibiótico quinolónico, polímero, ácido orgánico, lubricante y deslizante.
7. Preparación según la reivindicación 4, caracterizada porque la parte LI contiene antibiótico quinolónico, disgregante, lubricante y deslizante y la parte LR contiene antibiótico quinolónico, polímero, ácido orgánico, lubricante y deslizante.
8. Preparación según una de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizada porque la parte LI y la parte LR respectivamente contienen una mezcla de dos derivados del antibiótico quinolónico.
9. Preparación según una de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizada porque la parte LI adicionalmente contiene ácido orgánico.
10. Preparación según una de las reivindicaciones 4 a 9, en forma de un comprimido de dos capas.
11. Preparación según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque como mezcla de dos derivados del antibiótico quinolónico contiene una mezcla de una sal con la base libre.
12. Preparación según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque como mezcla de dos derivados del antibiótico quinolónico contiene una mezcla de dos sales.
13. Preparación según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el antibiótico quinolónico es ciprofloxacina.
14. Preparación según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque los dos derivados son clorhidrato de ciprofloxacina y ciprofloxacina-betaína.
15. Preparación según la reivindicación precedente, caracterizada porque el clorhidrato de ciprofloxacina y la ciprofloxacina-betaína están contenidos en una relación de pesos de 1:20 a 20:1.
16. Preparación según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el polímero está seleccionado entre el grupo que comprende polisacáridos, éteres de celulosa y sus sales con metales alcalinos, dextrinas, dextrano, pectinas, poliosas, goma arábiga, tragacanto, carragenina, galactomananos, algina, ácido algínico, alginatos, polipéptidos, proteínas, derivados de quitina, polímeros completamente sintéticos y sus mezclas.
17. Preparación según la reivindicación precedente, caracterizada porque el polímero es hidroxipropilmetilcelulosa.
18. Preparación según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene un ácido orgánico con 2 a 10 átomos de C y 1 a 4 grupos carboxilo.
19. Preparación según la reivindicación precedente, caracterizada porque el ácido orgánico está seleccionado entre el grupo que comprende ácido acético, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico y ácido cítrico.
\newpage
20. Preparación según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene una polivinilpirrolidona reticulada como disgregante.
21. Preparación según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene un lubricante seleccionado entre el grupo que comprende dióxido de silicio coloidal, aceites vegetales hidrogenados, ácido esteárico, talco y sus mezclas.
22. Preparación según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene estearato de magnesio como deslizante.
23. Preparación según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el polímero tiene una viscosidad máxima de 75 x 10^{-3} Pa \cdot s (75 cP), medida en forma de una solución acuosa al 2% en peso a 20ºC.
24. Preparación según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el polímero es hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad máxima de 75 x 10^{-3} Pa \cdot s (75 cP), medida en forma de una solución acuosa al 2% en peso a 20ºC.
25. Preparación según la reivindicación precedente, caracterizada porque la hidroxipropilmetilcelulosa presenta una viscosidad máxima de 50 x 10^{-3} Pa \cdot s (50 cP), medida en forma de una solución acuosa al 2% en peso a 20ºC.
26. Preparación según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque por parte en peso de polímero contiene de 2 a 20 partes en peso de mezcla de principios activos.
27. Preparación según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque como polímero contiene hidroxipropilmetilcelulosa y por parte en peso de hidroxipropilmetilcelulosa contiene de 2 a 20 partes en peso de la mezcla de principios activos.
28. Preparación según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque por forma farmacéutica de dosis unitaria contiene de 500 a 1000 mg de antibiótico quinolónico, calculado como betaína.
29. Procedimiento para preparar una preparación según una de las reivindicaciones precedentes, según el cual
se mezcla una parte del principio activo con disgregante, se granula y se mezcla con lubricante y deslizante (parte LI), y
se mezcla otra parte del principio activo con ácido orgánico y polímero, se granula y se mezcla con lubricante y deslizante (parte LR),
y se comprimen la parte LI y la parte LR para obtener comprimidos combinados y, dado el caso, se lacan los comprimidos resultantes.
30. Procedimiento según la reivindicación precedente, caracterizado porque se mezcla una parte del principio activo con disgregante, se granula y se mezcla con lubricante y deslizante (parte LI)
y se mezcla otra parte del principio activo con ácido y con hidroxipropilmetilcelulosa, se granula y se mezcla con lubricante y deslizante (parte LR),
y se comprimen las partes LI y LR para obtener comprimidos combinados y se lacan los comprimidos resultantes.
31. Procedimiento según una de las reivindicaciones 29 ó 30, caracterizado porque la parte LI y la parte LR se comprimen para obtener un comprimido de dos capas.
32. Procedimiento según una de las reivindicaciones 29 a 31, caracterizado porque con la parte LI se mezcla ácido orgánico.
33. Preparación según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque en el transcurso de 1 a 4 horas libera el 80% del principio activo tanto en ácido clorhídrico 0,1 N como en tampón de acetato a pH 4,5, en el ensayo de paleta de la USP XXIV, a 50 rpm/37ºC.
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