CN1273138C - 喹诺酮类抗生素的缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

喹诺酮类抗生素的缓释制剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1273138C
CN1273138C CNB018118283A CN01811828A CN1273138C CN 1273138 C CN1273138 C CN 1273138C CN B018118283 A CNB018118283 A CN B018118283A CN 01811828 A CN01811828 A CN 01811828A CN 1273138 C CN1273138 C CN 1273138C
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
acid
polymer
fluidizer
reactive compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CNB018118283A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1438889A (zh
Inventor
V·-R·卡尼坎蒂
R·鲁普
W·韦伯
P·德尔林格
J·-O·亨克
H·施塔斯
西冈孝章
片川好史
谷口智香
市桥等
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of CN1438889A publication Critical patent/CN1438889A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1273138C publication Critical patent/CN1273138C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及含有喹诺酮类抗生素的口服制剂，所述制剂以缓释方式释放活性组分。优选的实施方案涉及包含喹诺酮游离碱及其盐的混合物的制剂。特别优选的是环丙沙星盐酸盐与环丙沙星甜菜碱的混合物。

Description

喹诺酮类抗生素的缓释制剂及其制备方法
本发明涉及具有缓释效果的喹诺酮类抗生素的固体口服骨架制剂及其制备方法。
喹诺酮类活性化合物作为广谱抗生素已经使用了很长时间，并且有多种市售给药剂型例如片剂、输液、滴眼剂等。
对于许多药物，包括喹诺酮类药物，每天给药一次后能保证活性化合物的控制、长效且均匀释放的制剂是值得追求的。这样所需的活性化合物血浆浓度(在下文中称为“血浆水平”)和治疗作用可维持较长时间而不会有大的波动。以该方式在较长时间内释放活性化合物的制剂称为缓释或控释(CR)制剂。
非常难以开发出尽管每天仅给药一次、但是能保证足够强抗生素作用的口服喹诺酮制剂；因此患者必须每天用药至少两次。然而，将这样的喹诺酮类抗生素的给药频率降至每天一次是值得追求的。
制备能控制释放活性化合物的制剂的多种技术原则上是已知的。通常需要让制剂在胃中停留较长时间以在吸收窗口中(即在发生吸收的胃肠道部分中)快速且完全吸收延迟的活性化合物。然而，在胃中的停留时间在极大程度上取决于食物在胃中的性质和营养值(S.S.Davis inG.Hardy等人，Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract，EllisHolwood Ltd.，Chichester，England 1989)。为了延长在胃中的停留时间，已经作了多种尝试，即
a)增加制剂密度(EP-A 265061)，
b)使用特殊添加剂例如已知能减缓制剂在胃肠道中进一步运输的肉豆蔻酸铵(R.Grning；G.Heung，Int.，J.Pharm.56，111(1989))，c)采用在胃中膨胀的制剂(Ballontabletle)(Agyilirah等人，Int.J.Pharm.75，241(1991))，
d)采用具有大的空间膨胀的制剂(EP-A 235718)，或
e)采用应当优先与胃肠道粘膜粘着的生物粘着制剂(R.Khosla，S.S.Davis，J.Pharm.Pharmacol.39，47(1987))。
另一缓释技术使用亲水性聚合物骨架，并任选包埋活性化合物的药物助剂。在水环境中，聚合物膨胀形成凝胶，之后凝胶缓慢地降解(与不易溶的活性化合物一起)或经由该凝胶(易溶性)活性化合物扩散。聚合物可以是亲水性、疏水性或混合亲水性/疏水性的。目前，骨架片剂是非常常见的，因为它们的成本比较低，具有较高的相容性，以及可在常规装置中生产。
另一种方法是使用缓冲的或pH-敏感性包衣，这样的包衣使得在胃肠道某些部分中控制释放。
一种在技术上复杂的方法是使用渗透***(OROS)，其基于下述原理起作用：水分经由透水性膜缓慢地透入片剂内，并导致其中的水膨胀组分膨胀；由于体积增加导致的压力驱使活性化合物经由为了该目的而存在的孔从片中释放出去。
所有这些技术都存在缺点，特别是成本高以及生产方法复杂，个体间和个体内差异，或所需作用对体态的依赖性。
在缓释制剂的生产中，在各种情况下还必须注意可能发生活性化合物吸收的位置：吸收窗口越小，生产缓释制剂的困难就越大。喹诺酮类药物例如环丙沙星主要在小肠的上部(十二指肠)中吸收；在小肠下部和大肠中的吸收要低得多(S.Harder等人，Br.J.Clin.Pharmacol.30，35-39，(1990))。因此，活性化合物必须在制剂离开该吸收窗口之前释放以达到最大生物利用度。此外，也必须考虑周围介质的pH对喹诺酮类活性化合物溶解性的强影响；其随着pH的增加而下降。
因此，本发明的目的是提供在每天给药一次的情况下能保证充分治疗作用的喹诺酮类抗生素缓释制剂。
本发明提供了包含喹诺酮类抗生素的口服制剂，其特征在于，所述制剂包含速释部分和缓释部分，并含有下列组分的混合物：
a)粘度为5-400cP的凝胶形成聚合物，其中所述粘度是作为2重量％浓度的水溶液于20℃测定的，和
b)至少两种喹诺酮类抗生素环丙沙星衍生物的混合物。
本发明涉及包含喹诺酮类活性化合物的口服抗生素骨架制剂，其特征在于，在以50转/分钟于37℃进行的USP XXIV桨式搅拌测试中，在1-4小时期间内，所述制剂在0.1N盐酸和pH 4.5的乙酸盐缓冲液中都释放80％活性化合物。在测试期间为了防止片剂漂浮，可将其放置在金属丝笼子中，例如在日本药典中描述的笼子中。
在本发明上下文中，术语“喹诺酮类活性化合物”是指可用作抗感染药的具有喹诺酮母核结构的物质，特别是喹诺酮羧酸。优选的喹诺酮活性化合物包括环丙沙星、olamufloxacin、克林沙星、trovafloxacin、cadrofloxacin、alatrofloxacin mesylate、gatifloxacin、芦洛沙星、西洛沙星、左氟沙星、依洛沙星、格雷沙星、moxifloxacin、prulifloxacin、pazufloxacin、gemifloxacin、sitafloxacin、托舒沙星、氨氟沙星、洛美沙星、R-洛美沙星、和nitrosoxacin-A。最优选的喹诺酮类活性化合物是环丙沙星及其水合物。
在本发明上下文中，术语“喹诺酮类活性化合物”还包括在体内才释放活性化合物的喹诺酮衍生物(“前药”)，例如喹诺酮羧酸的酯。
依据优选的实施方案，本发明制剂包含两种不同喹诺酮衍生物的组合、优选混合物作为活性化合物。这样的本发明实施方案的实例是含有两种不同喹诺酮盐的混合物作为活性化合物的制剂。
优选的实施方案涉及含有游离喹诺酮碱及其盐的混合物作为活性化合物的制剂。环丙沙星盐酸盐与环丙沙星内铵盐的混合物是特别优选的。
环丙沙星盐酸盐在例如低pH值下的溶解性非常强；然而，在肠道的pH(≥6.5)下其溶解性显著下降。现在已经发现，重量比为1∶20-20∶1、特别是1∶10-10∶1的环丙沙星盐酸盐与游离环丙沙星碱(内铵盐)的混合物以在很大程度上独立于pH(pH范围是1-4.5)的方式从制剂中释放出来。通过使用其它衍生物例如活性化合物的盐、碱或前药的混合物，也可以达到相同效果。在本发明上下文中，立体异构体的混合物不在术语“两种不同喹诺酮衍生物的组合”的范畴内，但水合物与脱水合物的混合物在该范畴内。
本发明制剂的特定实施方案涉及骨架片剂。优选的骨架片剂含有缓释部分(CR部分)和速释部分(IR部分)。适用于骨架的缓释聚合物是水膨胀聚合物，例如多糖如淀粉和淀粉衍生物(玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉和土豆淀粉，羧甲基淀粉、羟乙酸淀粉钠)，纤维素醚例如烷基纤维素、羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素及其碱金属盐(甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素)，糊精、葡聚糖、果胶、多糖类、***胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、半乳甘露聚糖例如瓜尔胶、褐藻胶、藻酸和藻酸盐，多肽和蛋白例如明胶和酪蛋白，以及壳多糖衍生物例如脱乙酰壳多糖，全合成聚合物例如(甲基)丙烯酸聚合物(异丁烯酸甲酯共聚物、异丁烯酸羟基甲酯共聚物、聚乙烯醇、非交联聚乙烯吡咯烷酮和乙烯吡咯烷酮共聚物、和它们的混合物)。因为水膨胀聚合物在水存在下形成凝胶，所以它们还可以称为“凝胶形成聚合物”。
高粘性聚合物经常用于缓释制剂。然而在本发明中已经发现，低粘性聚合物能给制剂的释放性质带来有利影响。大体上所有低粘度亲水性聚合物都可用于实现缓释效果。在本发明上下文中，术语“低粘度”是指(表观)粘度为5-400mP·s(cP)，优选至多75cP，特别是至多50cP，所述粘度是用旋转粘度计用2重量％浓度的水溶液于20℃测定的。
羟丙基甲基纤维素(HPMC)是特别优选的。USP XXIV 2910规格的HPMC，即甲氧基含量为28-30％重量，且羟基丙氧基含量为7-12％重量的HPMC，例如Metolose60SH(Shinetsu，Japan)是特别优选的。可通过选择HPMC的粘度和量来调节所需的制剂的缓释程度。
优选的HPMC具有5-400cP、优选至多75cP、特别是至多50cP的粘度(都是用旋转粘度计用2重量％浓度的水溶液于20℃测定的)。
亲水性聚合物、优选HPMC的含量可在宽的限度内改变。然而，优选地，每2-20重量份、优选每5-15重量份活性化合物使用1重量份亲水性聚合物。
为了确保即使在小肠中活性化合物也从剂型中释放出来，以及将制剂外层和环境的pH保持在酸性范围内，并因此尽可能地防止活性化合物在肠液的较高pH下沉淀，可向制剂中掺入有机酸(如果存在的话，优选在缓释部分中)；这样，以更易于吸收的形式配制了活性化合物。对于此目的，优选的有机酸具有2-10个碳原子和1-4个羧基，例如乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸和柠檬酸。
除了活性化合物、亲水性缓释聚合物和任选的有机酸以外，本发明制剂还可以含有崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮如KollidonCL，助流剂(Gleitmittel)例如胶态二氧化硅如Aerosil、氢化植物油、硬脂酸、滑石粉或其混合物，润滑剂(Schmiermittel)例如硬脂酸镁，以及任选其它助剂。助流剂和润滑剂都优选在制片阶段之前加到颗粒中。
之后可将片剂包衣，以任选遮蔽活性化合物的苦味、保护活性化合物不受光的影响和/或使片剂更美观。包衣可通过例如喷雾下述组分的水悬浮液来进行：成膜剂例如HPMC，增塑剂例如聚乙二醇，和遮光剂以及吸光颜料例如二氧化钛。为了将水分干燥，在包衣期间可向片剂床上导入热空气。
缓释制剂可用所述组分制得。除了缓释部分(CR部分)以外，还可以使用速释部分(IR部分)以获得快速流入和较高的血浆水平。在本发明上下文中，速释(IR)制剂是指，依据USP XXIV桨式搅拌法，象期望速度一样快地、优选在3分钟-60分钟内释放出活性化合物的制剂。通过改变组成，例如改变崩解剂含量，或通过制备参数，可在一定限度内控制速释。本发明制剂的速释部分不是绝对地必须含有两种不同的喹诺酮衍生物。
因此也可生产其中在单个单位剂型中含有具有不同释放性质的制剂的组合制剂：可使用具有不同释放性质的制剂以精确按时间控制血浆水平。在本发明中，“组合制剂”不仅是指，单个单位剂型(“固定组合”)和组合包装，它们彼此分隔，并分别含有具有不同释放性质的制剂(药盒)，而且IR和VR部分可同时施用或者在不同时间施用，只要它们是用于治疗或预防同一疾病即可。
因此，本发明还涉及具有速释部分和缓释部分的组合制剂，例如双层片剂形式的组合制剂。
速释部分可含有喹诺酮活性化合物(例如环丙沙星盐酸盐和环丙沙星内铵盐)、崩解剂(例如交联聚乙烯基吡咯烷酮如KollidonCL)、助流剂(胶态二氧化硅例如Aerosil)和润滑剂(例如硬脂酸镁)以及任选有机酸或其它助剂。缓释部分可含有活性化合物(环丙沙星盐酸盐和环丙沙星内铵盐)、缓释聚合物(例如低粘度HPMC)、有机酸(例如琥珀酸)、助流剂(例如胶态二氧化硅)和润滑剂(例如硬脂酸镁)以及任选其它赋形剂。可在制片前将速释和缓释部分的原料制粒(例如使用湿法或干法制粒技术)。可将颗粒与助流剂和润滑剂混合，并将可压缩的(即压)两层颗粒制片(例如使用常规双层制片机)以获得双层片剂。也可以将某些助流剂制粒。
因为加入有机酸提高了活性化合物、特别是环丙沙星盐酸盐和环丙沙星内铵盐的释放速度，因此也可以推荐将有机酸混合到IR部分中。
方便起见，本发明缓释制剂在每个单位剂型中含有500-1000mg按内铵盐计的活性化合物。应当理解，“单位剂型”是指作为单个剂量给药的制剂例如片剂、包衣片剂或胶囊。
为了制备具有IR和CR部分的本发明缓释制剂，可使用例如下述方法：为了制备IR部分，将活性化合物(优选作为两种衍生物的混合物)与崩解剂、特别是Kollidon CL混合，制粒，与助流剂特别是Aerosil、和润滑剂特别是硬脂酸镁混合，以获得可压缩的(即压)IR颗粒。为了制备缓释部分，将活性化合物(优选作为两种衍生物的混合物)与酸例如琥珀酸、和凝胶形成聚合物；特别是HPMC混合并制粒。将这些CR颗粒与助流剂特别是Aerosil、和润滑剂特别是硬脂酸镁混合，以获得可压缩的(即压)CR颗粒。使用常规双层制片机将(即压)CR颗粒与IR颗粒制片，以获得双层片剂。之后可将所得片剂包衣。
下述实施例是用双层片剂解释本发明主题，但不是将其限于此。
实施例
实施例1
  量mg   所用的物质
  366.70   环丙沙星盐酸盐
  41.70   环丙沙星内铵盐
  46.700   Kollidon CL**
  4.30   Aerosil 200***
  4.70   硬脂酸镁
  464.10   小计IR部分
  302.70   环丙沙星盐酸盐
  464.30   环丙沙星内铵盐
  125.40   琥珀酸
  103.10   羟丙基甲基纤维素50cP*
  5.20   Aerosil 200***
  9.30   硬脂酸镁
  1010.00   小计CR部分
  18.00   羟丙基甲基纤维素15cP*
  6.00   二氧化钛
  6.00   聚乙二醇400****
  30.00   小计包衣
  23×9.5mm   长椭圆形片剂
*粘度，分别是作为2重量％浓度的水溶液在20℃测定的
**交联聚乙烯基吡咯烷酮
***胶态二氧化硅，比表面积200m2/g
****数字指的是平均分子量
实施例2
  量mg   所用的物质
  183.40   环丙沙星盐酸盐
  20.90   环丙沙星内铵盐
  22.30   Kollidon CL
  2.30   硬脂酸镁
  1.10   Aerosil 200
  230.00   小计IR部分
  151.40   环丙沙星盐酸盐
  232.10   环丙沙星内铵盐
  64.00   琥珀酸
  52.30   羟丙基甲基纤维素15cP
  7.60   硬脂酸镁
  2.60   Aerosil 200
  510.00   小计CR部分
  12.00   羟丙基甲基纤维素15cP
  4.00   聚乙二醇400
  4.00   二氧化钛
  20.00   小计包衣
  19×8mm   长椭圆形片剂
实施例3
  量mg   所用的物质
  183.40   环丙沙星盐酸盐
  20.90   环丙沙星内铵盐
  22.30   Kollidon CL
  2.30   硬脂酸镁
  1.10   Aerosil 200
  230.00   小计IR部分
  151.40   环丙沙星盐酸盐
  232.10   环丙沙星内铵盐
  65.10   琥珀酸
  73.00   羟丙基甲基纤维素15cP
  10.70   硬脂酸镁
  2.70   Aerosil 200
  535.00   小计CR部分
  12.00   羟丙基甲基纤维素15cP
  4.00   聚乙二醇3350
  4.00   二氧化钛
  20.00   小计包衣
  19×8mm   长椭圆形片剂
实施例4
  量mg   所用的物质
  183.40   环丙沙星盐酸盐
  20.90   环丙沙星内铵盐
  22.30   Kollidon CL
  2.30   硬脂酸镁
  1.10   Aerosil 200
  230.00   小计IR部分
  151.40   环丙沙星盐酸盐
  232.10   环丙沙星内铵盐
  64.00   琥珀酸
  72.00   羟丙基甲基纤维素50cP
  7.90   硬脂酸镁
  2.60   Aerosil 200
  530.00   小计CR部分
  12.00   羟丙基甲基纤维素15cP
  4.00   聚乙二醇400
  4.00   二氧化钛
  20.00   小计包衣
  19×8mm   长椭圆形片剂
实施例5
  量mg   所用的物质
  262.00   环丙沙星盐酸盐
  29.80   环丙沙星内铵盐
  8.90   琥珀酸
  42.20   Kollidon CL
  1.80   Aerosil 200
  5.30   硬脂酸镁
  350.00   小计IR部分
  116.40   环丙沙星盐酸盐
  178.50   环丙沙星内铵盐
  134.00   琥珀酸
  87.80   羟丙基甲基纤维素15cP
  2.70   Aerosil 200
  10.60   硬脂酸镁
  530.00   小计CR部分
  12.00   羟丙基甲基纤维素15cP
  4.00   聚乙二醇400
  4.00   二氧化钛
  20.00   小计包衣
  19×8mm   长椭圆形片剂
实施例6
  量mg   所用的物质
  183.40   环丙沙星盐酸盐
  20.90   环丙沙星内铵盐
  6.20   琥珀酸
  24.70   Kollidon CL
  1.20   Aerosil 200
  3.60   硬脂酸镁
  240.00   小计IR部分
  151.40   环丙沙星盐酸盐
  232.10   环丙沙星内铵盐
  174.00   琥珀酸
  95.70   羟丙基甲基纤维素15cP
  3.40   Aerosil 200
  13.40   硬脂酸镁
  670.00   小计CR部分
  12.00   羟丙基甲基纤维素15cP
  4.00   聚乙二醇400
  4.00   二氧化钛
  20.00   小计包衣
  19×8mm   长椭圆形片剂
实施例7
  量mg   所用的物质
  366.70   环丙沙星盐酸盐
  41.70   环丙沙星内铵盐
  46.60   Kollidon CL
  4.70   硬脂酸镁
  2.30   Aerosil 200
  462.00   小计IR部分
  302.70   环丙沙星盐酸盐
  464.30   环丙沙星内铵盐
  125.30   琥珀酸
  103.00   羟丙基甲基纤维素15cP
  20.50   硬脂酸镁
  5.20   Aerosil 200
  1021.00   小计CR部分
  18.00   羟丙基甲基纤维素15cP
  6.00   聚乙二醇3350
  6.00   二氧化钛
  30.00   小计包衣
  23×9.5mm   长椭圆形片剂
比较例A
  量mg   所用的物质
  357.00   环丙沙星内铵盐
  58.00   Kollidon CL
  6.00   硬脂酸镁
  4.00   Aerosil 200
  425.00   小计IR部分
  833.00   环丙沙星内铵盐
  108.00   琥珀酸
  108.00   羟丙基甲基纤维素15cP
  16.00   硬脂酸镁
  10.00   Aerosil 200
  1075.00   小计CR部分
  18.00   羟丙基甲基纤维素15cP
  6.00   聚乙二醇400
  6.00   二氧化钛
  30.00   小计包衣
  23×9.5mm   长椭圆形片剂
比较例B
  量mg   所用的物质
  357.00   环丙沙星内铵盐
  58.00   Kollidon CL
  6.00   硬脂酸镁
  4.00   Aerosil 200
  425.00   小计IR部分
  833.00   环丙沙星内铵盐
  108.00   琥珀酸
  108.00   羟丙基甲基纤维素3cP
  16.00   硬脂酸镁
  10.00   Aerosil 200
  1075.00   小计CR部分
  18.00   羟丙基甲基纤维素15cP
  6.00   聚乙二醇400
  6.00   二氧化钛
  30.00   小计包衣
  23×9.5mm   长椭圆形片剂
在0.1N HCl溶液或pH 4.5的乙酸盐缓冲液中，实施例1-7的本发明制剂在常规释放装置(USP桨式搅拌测定)中表现出在很大程度上独立于pH的释放，而比较实施例A和B的制剂表现出很强的pH依赖性。

Claims (24)

1.一种口服制剂，其特征在于，所述制剂包含速释部分和缓释部分，并含有下列组分的混合物：
a)粘度为5-400 cP的凝胶形成聚合物，选自多糖、纤维素醚及其碱金属盐、糊精、葡聚糖、果胶、多糖类、***胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、褐藻胶、藻酸、藻酸盐，多肽、蛋白、壳多糖衍生物、全合成聚合物和它们的混合物，其中所述粘度是作为2重量％浓度的水溶液于20℃测定的，和
b)重量比为1∶20-20∶1的环丙沙星盐酸盐与环丙沙星内铵盐的混合物。
2.权利要求1的制剂，还含有选自有机酸、崩解剂、助流剂和润滑剂的助剂。
3.权利要求2的制剂，其中所述速释部分含有环丙沙星盐酸盐与环丙沙星内铵盐的混合物、崩解剂、助流剂和润滑剂。
4.权利要求2的制剂，其中所述缓释部分含有环丙沙星盐酸盐与环丙沙星内铵盐的混合物、聚合物、有机酸、助流剂和润滑剂。
5.权利要求2的制剂，其中所述速释部分含有环丙沙星盐酸盐与环丙沙星内铵盐的混合物、崩解剂、助流剂和润滑剂，并且所述缓释部分含有环丙沙星盐酸盐与环丙沙星内铵盐的混合物、聚合物、有机酸、助流剂和润滑剂。
6.权利要求3的制剂，其中所述速释部分还含有有机酸。
7.权利要求1-6任一项的制剂，其为双层片剂形式。
8.权利要求1-6任一项的制剂，其中聚合物是羟丙基甲基纤维素。
9.权利要求2、4、5或6的制剂，其中所述有机酸具有2-10个碳原子和1-4个羧基。
10.权利要求9的制剂，其中所述有机酸选自乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸和柠檬酸。
11.权利要求2、3或5的制剂，其中所述崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮。
12.权利要求2-6任一项的制剂，其中所述助流剂选自胶态二氧化硅、氢化植物油、硬脂酸、滑石粉或其混合物。
13.权利要求2-6任一项的制剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
14.权利要求1-6任一项的制剂，其中所述聚合物粘度为至多75cP，所述粘度是用2重量％浓度的水溶液于20℃测定的。
15.权利要求14的制剂，其特征在于，所述聚合物是羟丙基甲基纤维素。
16.权利要求15的制剂，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素的粘度为至多50cP，所述粘度是用2重量％浓度的水溶液于20℃测定的。
17.权利要求1-6任一项的制剂，其中每重量份聚合物含有2-20重量份活性化合物。
18.权利要求1-6任一项的制剂，其特征在于它含有羟丙基甲基纤维素作为聚合物，并且它含有每重量份羟丙基甲基纤维素2-20重量份活性混合物。
19.权利要求1-6任一项的制剂，其在每个单位剂型中含有500-1000mg按内铵盐计的活性化合物。
20.权利要求1-6任一项的制剂，其特征在于，在以50转/分钟于37℃进行的USP XXIV桨式搅拌测试中，在1-4小时期间内，所述制剂在0.1N盐酸和pH 4.5的乙酸盐缓冲液中都释放80％活性化合物。
21.制备权利要求1-20任一项的制剂的方法，其中，
将活性化合物的一部分与崩解剂混合，制粒，与助流剂和润滑剂混合得到速释部分，和
将活性化合物的另一部分与有机酸和聚合物混和，制粒，与助流剂和润滑剂混合得到缓释部分，
将上述两部分制片，以获得组合片剂，任选地，将所得片剂包衣。
22.权利要求21的方法，包括
将一部份活性化合物与崩解剂混合，制粒，并与助流剂和润滑剂混合得到速释部分，和
将另一部份活性化合物与酸和羟丙基甲基纤维素混合，制粒，并与助流剂和润滑剂混合得到缓释部分，
将上述两部分制片以获得组合片剂，并将所得片剂包衣。
23.权利要求21的方法，其中将速释部分和缓释部分制片以获得双层片剂。
24.权利要求21-23任一项的方法，其中将有机酸混合到速释部分中。
CNB018118283A 2000-06-26 2001-06-13 喹诺酮类抗生素的缓释制剂及其制备方法 Expired - Lifetime CN1273138C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10031043.5 2000-06-26
DE10031043A DE10031043A1 (de) 2000-06-26 2000-06-26 Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1438889A CN1438889A (zh) 2003-08-27
CN1273138C true CN1273138C (zh) 2006-09-06

Family

ID=7646816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018118283A Expired - Lifetime CN1273138C (zh) 2000-06-26 2001-06-13 喹诺酮类抗生素的缓释制剂及其制备方法

Country Status (41)

Country Link
US (3) US7709022B2 (zh)
EP (1) EP1296685B1 (zh)
JP (1) JP4958373B2 (zh)
KR (1) KR100939617B1 (zh)
CN (1) CN1273138C (zh)
AR (1) AR029688A1 (zh)
AT (1) ATE355062T1 (zh)
AU (1) AU2001270573A1 (zh)
BG (1) BG65914B1 (zh)
BR (1) BRPI0111911B8 (zh)
CA (1) CA2414271C (zh)
CU (1) CU23264B7 (zh)
CY (1) CY1107574T1 (zh)
CZ (1) CZ301812B6 (zh)
DE (2) DE10031043A1 (zh)
DK (1) DK1296685T3 (zh)
DO (1) DOP2001000199A (zh)
EE (1) EE04992B1 (zh)
ES (1) ES2282270T3 (zh)
GT (1) GT200100126A (zh)
HK (1) HK1058479A1 (zh)
HN (1) HN2001000132A (zh)
HR (1) HRP20030050B1 (zh)
HU (1) HU229806B1 (zh)
IL (2) IL153333A0 (zh)
MA (1) MA25761A1 (zh)
MX (1) MXPA02012727A (zh)
MY (1) MY140994A (zh)
NO (1) NO325415B1 (zh)
NZ (1) NZ523352A (zh)
PE (1) PE20020207A1 (zh)
PL (1) PL203710B1 (zh)
PT (1) PT1296685E (zh)
RU (1) RU2332204C2 (zh)
SI (1) SI1296685T1 (zh)
SK (1) SK287384B6 (zh)
SV (1) SV2002000505A (zh)
TW (1) TWI279232B (zh)
UA (1) UA83616C2 (zh)
WO (1) WO2002000219A1 (zh)
ZA (1) ZA200210350B (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10031043A1 (de) * 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN100381489C (zh) * 2002-06-25 2008-04-16 Mst有限公司 具有抗微生物或抗凝血性的聚合物树脂制剂及其制备方法
JP4828405B2 (ja) * 2003-02-10 2011-11-30 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 呼吸器官の細菌性疾患の処置
WO2004073729A1 (ja) * 2003-02-21 2004-09-02 Translational Research Ltd. 薬物の経鼻投与用組成物
KR100974482B1 (ko) 2003-03-27 2010-08-10 가부시키가이샤 바이오악티스 비강용 분말 약제 투약 장치
KR101175816B1 (ko) * 2003-08-04 2012-08-24 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 경구 서방성 정제
US7943585B2 (en) * 2003-12-22 2011-05-17 Sandoz, Inc. Extended release antibiotic composition
WO2006007323A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-19 Alza Corporation Dosage forms for low solubility and/or low dissolution rate free acid pharmaceutical agents
CA2589551A1 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Modified release ciprofloxacin compositions
WO2006110815A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions having improved dissolution profiles for poorly soluble drugs
DE602006012962D1 (de) * 2006-07-19 2010-04-29 Tabuk Pharmaceutical Mfg Co Pharmazeutische Zubereitungen von Ciprofloxacin
WO2008078730A1 (ja) 2006-12-26 2008-07-03 Translational Research, Ltd. 経鼻投与用製剤
KR101609279B1 (ko) * 2008-03-21 2016-04-05 밀란 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 왁스를 포함하는 서방형 제형
SI2395840T1 (sl) * 2009-02-13 2020-08-31 Romark Laboratories, L.C. Farmacevtske formulacije nitazoksanida z nadzorovanim sproščanjem
JP2012526726A (ja) * 2009-05-15 2012-11-01 株式会社新日本科学 薬物動態が改善された鼻腔内用薬学的組成物
US11033624B2 (en) * 2010-06-02 2021-06-15 Novaflux Inc. Medical item for prevention and treatment of ear infection
CN102247313A (zh) * 2010-06-11 2011-11-23 北京润德康医药技术有限公司 一种以莫西沙星为活性成分的口服缓释固体制剂
WO2015168642A1 (en) 2014-05-02 2015-11-05 Labib Mohamed E Drug-releasing device usable in mucosal body cavities
US11744967B2 (en) 2017-09-26 2023-09-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal delivery devices

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2951792A (en) 1959-11-18 1960-09-06 Smith Kline French Lab Sustained release pharmaceutical tablets
FR2100858B1 (zh) 1970-07-03 1975-06-06 Daiichi Seiyaku Co
US4122157A (en) 1977-03-04 1978-10-24 Richardson-Merrell Inc. Nitrofurantoin sustained release tablet
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
FR2470599A1 (fr) 1979-12-07 1981-06-12 Panoz Donald Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus
DE3142854A1 (de) 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4370313A (en) 1981-10-26 1983-01-25 Eaton Laboratories, Inc. Nitrofurantoin dosage form
US4369172A (en) 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4530928A (en) 1982-01-13 1985-07-23 Merck & Co., Inc. Quinoline carboxylic acid complexes with guanidinium carbonate
US4440740A (en) 1982-04-26 1984-04-03 Merck & Co., Inc. α-Keto aldehydes as enhancing agents of gastro-intestinal drug absorption
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
IT1198386B (it) 1982-07-06 1988-12-21 Lepetit Spa Un prodotto a rilascio protratto contenente il suloctidile
IL70071A (en) 1982-11-01 1987-12-31 Merrell Dow Pharma Multilayered sustained release pharmaceutical tablets having non-uniform distribution of active ingredient
US4478822A (en) 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4639458A (en) 1985-01-22 1987-01-27 Merck & Co., Inc. Tablet and formulation
NL8500724A (nl) 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
US5188840A (en) 1985-09-26 1993-02-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Slow-release pharmaceutical agent
US4734285A (en) 1985-10-28 1988-03-29 The Dow Chemical Company Sustained release compositions
IT1188212B (it) 1985-12-20 1988-01-07 Paolo Colombo Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive
DE3601566A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag Pharmazeutische zubereitungen von ciprofloxacin
US5286754A (en) * 1986-01-21 1994-02-15 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical formulations of ciprofloxacin
JPS62195323A (ja) * 1986-02-24 1987-08-28 Eisai Co Ltd 胃内滞留型粒子
EP0265061B1 (en) 1986-09-18 1992-01-08 London School of Pharmacy Innovations Ltd Pharmaceutical formulation
US4869908A (en) 1987-01-09 1989-09-26 K.V. Pharmaceutical Co. Fibre formulations
US4786503A (en) 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
US5200193A (en) 1987-04-22 1993-04-06 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical sustained release matrix and process
DE3720757A1 (de) 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
US5472710A (en) * 1988-04-16 1995-12-05 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical preparation to be administered orally with controlled release of active substance and method for its manufacture
US5032406A (en) 1989-02-21 1991-07-16 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Dual-action tablet
US5007790A (en) 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5085865A (en) 1989-04-12 1992-02-04 Warner-Lambert Company Sustained release pharmaceutical preparations containing an analgesic and a decongestant
DK469989D0 (da) 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
IT1237904B (it) 1989-12-14 1993-06-18 Ubaldo Conte Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive
JPH0624959A (ja) * 1991-10-04 1994-02-01 Bayer Yakuhin Kk 胃内浮遊型薬物徐放性固形製剤
DE4200821A1 (de) * 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
JP2958731B2 (ja) * 1992-02-14 1999-10-06 日本特殊陶業株式会社 酸化アルミニウム基焼結体及びその製造方法
US5582837A (en) 1992-03-25 1996-12-10 Depomed, Inc. Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
IT1255522B (it) 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
IT1256393B (it) 1992-11-17 1995-12-04 Inverni Della Beffa Spa Forme matriciali multistrato per il rilascio controllato di principi attivi
JP2686215B2 (ja) 1993-04-28 1997-12-08 信越化学工業株式会社 徐放性錠剤
IT1264696B1 (it) 1993-07-09 1996-10-04 Applied Pharma Res Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata
DE4406424A1 (de) * 1994-02-28 1995-08-31 Bayer Ag Expandierbare Arzneiformen
US5464633A (en) 1994-05-24 1995-11-07 Jagotec Ag Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time
US5900425A (en) 1995-05-02 1999-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation
CN1048628C (zh) 1995-07-06 2000-01-26 东北制药总厂 环丙沙星注射液的制备方法
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
IT1282650B1 (it) 1996-02-19 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici
US5972389A (en) 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
EP0998271B3 (en) 1997-06-06 2014-10-29 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs
IN186245B (zh) 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
DE59804823D1 (de) * 1997-09-25 2002-08-22 Bayer Ag Arzneimittelformulierung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung
PA8466701A1 (es) * 1998-01-21 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Comprimido de mesilato de trovafloxacino
CZ2001901A3 (cs) 1998-09-14 2001-08-15 Ranbaxy Laboratories Limited Farmaceutická kompozice představující systém řízeného dodávání léku pro orální podání, poskytující časovou a místní kontrolu
CA2389236A1 (en) 1999-11-02 2001-05-10 Depomed, Inc. Pharmacological inducement of the fed mode for enhanced drug administration to the stomach
WO2001056544A2 (en) 2000-02-04 2001-08-09 Depomed, Inc. Shell-and-core dosage form approaching zero-order drug release
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
DE10031043A1 (de) * 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6780057B2 (en) * 2001-12-21 2004-08-24 Intel Corporation Coaxial dual pin sockets for high speed I/O applications

Also Published As

Publication number Publication date
NO20026160L (no) 2002-12-20
ES2282270T3 (es) 2007-10-16
AR029688A1 (es) 2003-07-10
IL153333A0 (en) 2003-07-06
CA2414271A1 (en) 2002-12-23
GT200100126A (es) 2002-01-31
MXPA02012727A (es) 2003-05-14
CZ20024216A3 (cs) 2003-04-16
HUP0300953A2 (hu) 2003-08-28
US7709022B2 (en) 2010-05-04
ZA200210350B (en) 2004-02-10
PL360632A1 (en) 2004-09-20
CY1107574T1 (el) 2013-03-13
JP4958373B2 (ja) 2012-06-20
US7780986B2 (en) 2010-08-24
EP1296685B1 (de) 2007-02-28
NZ523352A (en) 2004-08-27
KR100939617B1 (ko) 2010-02-01
BRPI0111911B1 (pt) 2015-08-25
PL203710B1 (pl) 2009-11-30
HRP20030050B1 (en) 2011-07-31
IL153333A (en) 2010-05-31
NO325415B1 (no) 2008-04-21
DK1296685T3 (da) 2007-05-07
EE04992B1 (et) 2008-04-15
EP1296685A1 (de) 2003-04-02
KR20030023883A (ko) 2003-03-20
MY140994A (en) 2010-02-12
CA2414271C (en) 2005-09-27
SK287384B6 (sk) 2010-08-09
US20070065509A1 (en) 2007-03-22
HRP20030050A2 (en) 2004-06-30
PT1296685E (pt) 2007-05-31
NO20026160D0 (no) 2002-12-20
BRPI0111911B8 (pt) 2021-05-25
HN2001000132A (es) 2001-09-11
BR0111911A (pt) 2003-05-13
CZ301812B6 (cs) 2010-06-30
MA25761A1 (fr) 2003-04-01
ATE355062T1 (de) 2006-03-15
WO2002000219A1 (de) 2002-01-03
US8187632B2 (en) 2012-05-29
DE50112123D1 (de) 2007-04-12
JP2004504278A (ja) 2004-02-12
DE10031043A1 (de) 2002-02-14
US20070237824A1 (en) 2007-10-11
BG65914B1 (bg) 2010-05-31
EE200200707A (et) 2004-08-16
HK1058479A1 (en) 2004-05-21
RU2332204C2 (ru) 2008-08-27
SK18212002A3 (sk) 2003-04-01
UA83616C2 (uk) 2008-08-11
US20040024018A1 (en) 2004-02-05
PE20020207A1 (es) 2002-04-27
SI1296685T1 (sl) 2007-06-30
DOP2001000199A (es) 2002-05-15
HUP0300953A3 (en) 2009-04-28
BG107372A (bg) 2003-09-30
AU2001270573A1 (en) 2002-01-08
CN1438889A (zh) 2003-08-27
SV2002000505A (es) 2002-12-02
TWI279232B (en) 2007-04-21
HU229806B1 (en) 2014-07-28
CU23264B7 (es) 2008-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1273138C (zh) 喹诺酮类抗生素的缓释制剂及其制备方法
US5015479A (en) Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine
EP1745775B1 (en) Gastroretentive formulations and manufacturing process thereof.
JP2010519201A (ja) シロスタゾールを含む制御放出製剤及びその製造方法
EP0274176B1 (en) Sustained release capsule or tablet formulation
JP5840201B2 (ja) 活性剤を負荷した顆粒と追加の活性剤の組合せ
EP1978956A1 (en) Complex formulation comprising amlodipine camsylate and simvastatin and method for preparation thereof
JP3110794B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤
WO2003032954A1 (en) Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate
US20040001886A1 (en) Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate
US20050059719A1 (en) Solid dosage formulation containing a Factor Xa inhibitor and method
JP2007512287A (ja) 有機化合物を含む組成物
AU2008229994B2 (en) Sustained-Release Preparations Of Quinolone Antibiotics And Method For Preparation Thereof
EP4091604B1 (en) Granules containing posaconazole
WO2024096838A1 (en) A pharmaceutical composition comprising solid dispersion of empagliflozin
MX2008007383A (en) Complex formulation comprising amlodipine camsylate and simvastatin and method for preparation thereof
ZA200601863B (en) Extended release formulation of beta-lactam antibiotics

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1058479

Country of ref document: HK

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: BAYER HEALTHCARE AG

Free format text: FORMER OWNER: BAYER AG

Effective date: 20041105

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20041105

Address after: 51368 Germany Leverkusen

Applicant after: BAYER HEALTHCARE AG

Address before: Germany Leverkusen

Applicant before: Bayer AG

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG

Free format text: FORMER OWNER: BAYER HEALTHCARE AG

Effective date: 20091120

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20091120

Address after: Berlin

Patentee after: Bayer Schering Pharma AG

Address before: Germany Leverkusen.51368

Patentee before: Bayer Healthcare AG

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH

Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMACEUTICALS AG

Effective date: 20130326

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: BAYER PHARMACEUTICALS AG

Free format text: FORMER NAME: BAYER SCHERING PHARMA AG

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Berlin

Patentee after: BAYER PHARMA AG

Address before: Berlin

Patentee before: Bayer Schering Pharma AG

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20130326

Address after: German Monheim

Patentee after: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH

Address before: Berlin

Patentee before: BAYER PHARMA AG

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20060906

CX01 Expiry of patent term