ES2276732T3 - Mimotopos de antigenos y vacuna contra enfermedades cancerosas. - Google Patents
Mimotopos de antigenos y vacuna contra enfermedades cancerosas. Download PDFInfo
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Abstract
Vacuna contra enfermedades de cáncer que están asociadas con el antígeno de alto peso molecular asociado al melanoma (HMW-MAA) caracterizada porque es reconocida inmunológicamente a través del anticuerpo monoclonal 225.28S de HMW-MAA y consiste en un péptido con una secuencia de aminoácidos seleccionada entre las siguientes secuencias de aminoácidos: TRLQAVKYP, TRTNPWPAL, TRTQPGRFP, TRTKAWPSP, CSLPYIARYAC, CGPRCTGPRCC y CQLPPSAQYAC.
Description
Mimotopos de antígenos y vacuna contra
enfermedades cancerosas.
La presente invención se refiere a una vacuna
contra enfermedades de cáncer, así como a mimotopos de antígenos que
están asociados con el High Molecular Weight Melanoma Associated
Antigen (HMW-MAA) ("antígeno de alto peso
molecular asociado al melanoma").
En los últimos años se ha observado un aumento
continuado a escala mundial de casos de melanoma. El melanoma es el
tumor con la tasa de crecimiento más elevada, que en Centro Europa y
en Estados Unidos es del orden del 5% anual. La incidencia alcanza
en la actualidad en Europa central aproximadamente
12-15 de cada 100.000 habitantes anualmente y se ha
doblado en los últimos 10 años, de manera que también a escala
mundial se ha producido un aumento de los casos de enfermedad. La
incidencia más elevada a escala mundial se produce en Australia y en
los estados del sur de Estados Unidos, con unos 30 casos por 100.000
habitantes y por año. El melanoma se presenta en todas las etapas
de edad, si bien antes de los 15 años es un evento poco frecuente.
La edad promedio en que se manifiesta es de 56 años. El melanoma es
por definición un tumor maligno de los melanocitos. La proliferación
maligna se manifiesta en una fase de crecimiento horizontal o bien
\hbox{en una fase de crecimiento vertical con constitución de
nodos.}
En el crecimiento del tumor y en la adherencia
celular juegan un papel muy importante el antígeno de alto peso
molecular asociado al melanoma (HMW-MAA), que se
expresa en más del 90% de los melanomas, o bien el proteoglicano de
sulfato de condoitrina asociado al melanoma, MCSP. El
HMW-MAA está constituido por un gran dominio
extracelular con 2.222 aminoácidos, un segmento transmembrana de 25
aminoácidos y también un dominio citoplasmático que comprende 75
aminoácidos (EMBL número de acceso X96753). A causa de su elevada
tasa de expresión en células de melanoma y a causa de su elevada
inmunogeneidad se han producido ya una serie de anticuerpos de ratón
monoclonales, los cuales han sido utilizados clínicamente de
diferentes maneras.
El HMW-MAA es una estructura
objetivo efectiva para investigaciones por radiodiagnóstico y sus
anticuerpos anti-idiotípicos monoclonales encuentran
utilización en la inmunoterapia específica de un melanoma. De este
modo se pudo inducir en un estudio una inmunidad anti
HMW-MAA humoral en aproximadamente el 60% de los
pacientes inmunizados al melanoma desarrollado (Mittelman A., Chen
Z.J., Yang H., Wong G.Y., Ferrone S., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 15
de enero de 1992, 89(2),
466-70). Además, se ha comprobado que esta inmunidad
humoral se asociaba con una prolongación estadísticamente
significativa de la tasa de supervivencia (Mittelman A., Chen Z.J.,
Wong G.Y., Liu C., Hirai S., Ferrone S., Clin. Cancer Res. 1 de
Julio de 1995, 7, 705-13).
Uno de los anticuerpos monoclonales antes
explicados es el anticuerpo monoclonal HMW-MAA
225.28S. Este anticuerpo es específico para HMW-MAA
y presenta en comparación con otros anticuerpos un paratopo
especial, el cual se une a un epítopo del dominio extracelular del
HMW-MAA (Ziai M.R., Imberti L., Nicotra M.R.,
Badaracco G., Segatto O., Natali P.G., Ferrone S., Cancer Res. 1 de
mayo de 1987, 47 (9), 2474-80).
Contra el anticuerpo de 225.28S de
HMW-MAA se han desarrollado ya anticuerpos
anti-idiotípicos. Estos anticuerpos
anti-idiotípicos MELIMMUNE y
MF-11-30 se han utilizado en
estudios clínicos para inmunoterapia específica y han mostrado
además de la inducción de una respuesta inmune humoral (Mittelman
A., Chen Z.J., Kageshita T., Yang H., Yamada M., Baskind P.,
Goldberg N., Puccio C., Ahmed T., Arlin Z., Ferrone S., J. Clin.
Invest. diciembre de 1990, 86,
2136-2144), también una inducción de CTL específicos
(T-Linfocitos citotóxicos) contra células tumorales
(Pride M.W., Shuey S., Grillo-López A., Braslawsky
G., Ross M., Legha S.S., Eton O., Buzaid A., loannides C., Murray
J.L., Clin. Cancer Res. Octubre de 1998, 4(10),
2363-70).
Si bien la respuesta inmune conseguida por los
anticuerpos anti-idiotípicos muestra un resultado
esperanzador, los problemas clínicos asociados a los mismos, tales
como la inducción de anticuerpos humanos contra la inmonuglobulina
de ratón G (HAMA), no pueden ser ignorados.
Por esta razón se ha investigado el sustituir
los anticuerpos anti-idiotípicos mediante mimotopos.
Por ejemplo, se ha identificado por Geiser y otros (Geiser M.,
Schultz D., Le Cardinal A., Voshol H.,
García-Echeverria C., Cancer Res., 15 de febrero de
1999, 59 (4), 905-10), mediante una
biblioteca de fagos de péptidos, el epítopo del antígeno del
contraintinsulfatoproteoglicano asociado al melanoma humano. Además,
se publicó por Ferrone y otros (Ferrone S., Wang X., Recent Results
Cancer Res., 2001, 158, 231-5) un
péptido 15 conseguido a base de una biblioteca de fagos de péptidos
mediante el anticuerpo 225.28S, el cual presenta una determinada
homología con el dominio extracelular del HMW-MAA.
El documento WO 01/26672 se refiere a una vacuna contra enfermedades
por cáncer que está asociada con el HMW-MAA.
Por lo tanto es un objetivo de la presente
invención el preparar una vacuna contra enfermedades de cáncer o un
mimotopo de antígeno que está asociado con el antígeno de alto peso
molecular asociado al melanoma (HMW-MAA), mediante
el cual sea posible superar los inconvenientes de los métodos de
tratamiento de cáncer conocidos hasta el momento, posibilitando una
profilaxis eficaz de dichas enfermedades cancerosas y también
conseguir un medio con el cual se puedan tratar dichas enfermedades
de cáncer.
La invención se basa en el descubrimiento de que
dicha vacuna puede ser conseguida cuando contiene como partes
componentes eficaces mimotopos de antígeno, que están asociados con
HMW-MAA o sus variantes funcionales.
Con la vacuna objeto de la invención es posible
una inmunización activa contra enfermedades de cáncer que están
asociadas con el antígeno de alto peso molecular asociado al
melanoma (HMW-MAA). Por lo tanto se puede conseguir
una profilaxis contra estas enfermedades de cáncer que se refieren
principalmente a melanomas. Además, la vacuna según la invención
puede ser también utilizada como terapia de una enfermedad de cáncer
ya existente o que acompaña a enfermedades de cáncer anteriores. Con
la utilización de las vacunas según la invención se pueden evitar
los importantes inconvenientes de los métodos de tratamiento del
cáncer de tipo anteriormente conocido, tales como la quimioterapia
o terapia por radiaciones de manera completa o parcial.
La vacuna objeto de la presente invención
comprende, como mínimo, un péptido con una secuencia de aminoácidos
escogida entre las siguientes secuencias de aminoácidos: TRLQAVKYP,
TRTNPWPAL, TRTQPGRFP,
TRTKAWPSP, CSLPYIARYAC, CGPRCTGPRCC y CQLPPSAQYAC. Los péptidos objeto de la invención se pueden asociar también con otros péptidos o polipéptidos o con otros grupos químicos adicionales tales como grupos glicosilados, lípidos, fosfatos, grupos de acetilo u otros similares, siempre que no influyan de manera perjudicial en su
efecto.
TRTKAWPSP, CSLPYIARYAC, CGPRCTGPRCC y CQLPPSAQYAC. Los péptidos objeto de la invención se pueden asociar también con otros péptidos o polipéptidos o con otros grupos químicos adicionales tales como grupos glicosilados, lípidos, fosfatos, grupos de acetilo u otros similares, siempre que no influyan de manera perjudicial en su
efecto.
En una forma preferente el péptido es conjugado
con un soporte inmunogeno. Estos soportes pueden ser macromoléculas
de cualquier tipo. La conjugación con un soporte tiene como
consecuencia que se aumente la inmunogeneidad de la vacuna.
Es preferente el péptido o su variante funcional
conjugado a Hemocianina Keyhole Limpet (KLH) o el toxoide de tétanos
(TT).
La conjugación de los péptidos sobre el material
de soporte puede tener lugar de la forma deseada, por ejemplo por
vía tecnológica de genes o vía química, es decir, la unión del
soporte y los grupos funcionales tiene lugar por una reacción
química. Por la vía tecnológica de genes se puede producir el
acoplamiento de la molécula de soporte de la proteína con el péptido
de manera tal que se incorpora una secuencia de DNA o de RNA que
codifica para la totalidad de la secuencia del conjugado en un
sistema de expresión, del cual se expresa a continuación el
conjugado conjunto o total. Esta forma de conjugación puede ser
utilizada evidentemente solo para el caso en que también el
conjugado conjunto es una molécula de proteína.
De manera preferente se conjugan los péptidos
por vía química con el soporte. Es decir, la asociación del péptido
al soporte para conseguir el conjugado tiene lugar por vía
química.
Los péptidos pueden ser conjugados como mono,
di, tri u oligómeros con el soporte. Estos conjugados son los que se
dan a conocer, por ejemplo, en la publicación de Th. H. Turpen, F.J.
Reinel, Y. Charoenvit, S.L. Hoffman, V. Fallarme en Bio/Technology
en 1995, parte 13, páginas 53-57 en el ejemplo de
la conjugación de epítopos con soportes macromoleculares. Se hace
referencia en el presente documento a la materia dada a conocer en
dicha publicación. Los procesos de trabajo descritos se pueden
transferir de forma análoga a la fabricación del conjugado para la
vacuna objeto de la invención.
Si la conjugación de un conjugado de péptido di
u oligómero tiene lugar por la vía tecnológica de genes antes
descrita, se alinean los segmentos de DNA o de RNA que codifican los
péptidos una o varias veces, uno detrás de otro, integrados en la
secuencia de DNA o RNA que codifica el soporte. De esta manera se
consigue la expresión del conjugado de péptido di o bien
oligómero.
Los mono u oligómeros del péptido pueden también
ser conjugados de manera simple y múltiple al soporte, es decir, a
un soporte se acoplan una o varias moléculas de péptidos.
La vacuna objeto de la invención puede ser
aplicada de diferentes maneras. La administración de la vacuna que
contiene el péptido puede tener lugar, por ejemplo, por vía
intravenosa, subcutánea o también por toma oral de la vacuna en
tabletas o cápsulas. En caso de que la vacuna contenga variantes
funcionales de ácidos nucleicos del péptido, la administración puede
tener lugar también con ayuda de un procedimiento
ex-vivo que comprende la administración de
células de un organismo, la introducción de la vacuna objeto de la
invención en dichas células y la nueva introducción de las células
tratadas en dicho organismo.
La vacuna según la invención puede ser fabricada
de muchas maneras por vía de tecnología de genes o vía química. En
caso de que se utilice la vía química, las fases sólidas
proporcionan síntesis de péptidos.
Un ejemplo para el procedimiento de fabricación
según tecnología de genes es la manipulación de microorganismos
tales como E. Coli. Éstos son manipulados de manera tal que
los péptidos se expresan como tales o bien como el conjugado global
que comprende péptido y el soporte acoplado al mismo.
De manera preferente los péptidos son fabricados
por la vía química sintética. En una forma de realización preferente
ello tiene lugar con ayuda de síntesis de fase sólida. Es
preferible, además, el enlace del péptido fabricado por vía
sintética, por vía química, con un soporte tal como KLH o TT.
\newpage
La vacuna según la invención puede ser utilizada
para manipulaciones profilácticas y agudas de humanos y animales que
pueden desarrollar tipos de cáncer asociados con el antígeno de alto
peso molecular asociado al melanoma (HMW-MAA).
Es además un objeto de la materia que se da a
conocer, un mimotopo de antígeno de dominio extracelular del
antígeno de alto peso molecular asociado al melanoma
(HMW-MAA), el cual se caracteriza porque es
reconocido inmunológicamente por el anticuerpo monoclonal
HMW-MAA 225.28S y como mínimo un péptido con una
secuencia de aminoácido con una longitud de 6-14
aminoácidos.
El mimotopo de antígenos según la invención
puede constituir, por una parte, un componente esencial de la vacuna
antes descrita y, por otra parte, es también apropiado para
comprobar la respuesta inmune conseguida en un paciente ya vacunado.
Se puede utilizar, por lo tanto, tanto como componente de vacuna
como también como medio de diagnóstico in vitro para la
comprobación del resultado de una vacunación.
El mimotopo de antígeno descrito comprende como
mínimo un péptido con una longitud de 8-12
aminoácidos.
De manera preferente el mimotopo de antígeno
comprende como mínimo un péptido con una longitud de
9-11 aminoácidos.
En la forma de realización según la invención,
el mimotopo de antígeno está realizado como mínimo por un péptido
con una secuencia de aminoácido escogida entre las secuencias
siguientes: TRLQAVKYP, TRTNPWPAL, TRTQPGRFP, TRTKAWPSP, CSLPYIARYAC,
CGPRCTGPRCC y CQLPPSAQYAC.
Para hallar las secuencias de aminoácidos se
utilizará un procedimiento en el que bibliotecas de fagos, que
presentan péptidos con una longitud de secuencia determinada, son
unidas con diferente intensidad a un anticuerpo
HMW-MAA 225.28S. Las bibliotecas de fagos
representan en este caso las composiciones de secuencias con mayores
diferencias de una longitud determinada de péptidos y se escogen en
este "panning" de forma tal que solamente las secuencias de
péptidos correspondientes, que presentan la mayor afinidad con
respecto al anticuerpo, son seleccionadas. Después de varias
repeticiones de este proceso con los péptidos seleccionados de
manera correspondiente, es posible aislar las secuencias con la
mayor afinidad con respecto al anticuerpo. La identificación de la
correspondiente secuencia de aminoácidos tiene lugar mediante los
métodos tecnológicos de genes anteriormente conocidos. Las
secuencias de mimotopos halladas no deben presentar de manera
necesaria una homología de secuencia con respecto al dominio
extracelular del HMW-MAA. Por el contrario, es
suficiente que estén en condiciones de unirse, en base a sus
características estructurales, al paratopo del anticuerpo 225.28S de
HMW-MAA.
Las secuencias de péptidos indicadas de modo
individual pueden variar siempre que las sustituciones individuales,
adiciones y/o deleciones de uno o varios aminoácidos influyan
fuertemente en la función del péptido, es decir, en su capacidad de
unirse al paratopo del anticuerpo 225.28S. Los péptidos según la
presente invención pueden unirse también con otros péptidos o
polipéptidos o con otros grupos químicos tales como grupos
glicosilados, lípidos, fosfatos, acetilo o similares siempre que no
influyan de manera desfavorable en su efectividad.
Es preferente el mimotopo de antígeno, es decir,
el péptido o su variante funcional conjugado a un soporte
inmunogeno. Además, es preferente la utilización como soporte de
Hemocianina Keyhol Limpet (KLH) o bien toxoide tetánico (TT).
También se pueden tener en cuenta otros soportes tales como albúmina
de suero bobino (BSA).
En caso de que se utilice el mimotopo de
antígeno como medio de diagnóstico, se conjuga preferentemente con
un soporte inmunogénico el cual no se haya utilizado en la
vacunación anterior. De esta manera se impedirá en la comprobación
del éxito de la vacunación que el medio de diagnóstico reacciona a
anticuerpos que fueron constituidos contra la parte de soporte de la
vacuna y por lo tanto no actúan como profilaxis contra la enfermedad
o bien en la terapia.
De manera análoga a las vacunas objeto de la
invención, los mimotopos de antígeno pueden ser fabricados tanto por
vía química como también por vía de tecnología de genes. Además, es
posible el acoplar el mimotopo de antígeno, monómero, dímero,
trímero y otros al soporte.
Además, el mimotopo de antígeno puede ser unido
de manera simple o múltiple al soporte.
<110> BioLife Science Forschungs und
Entwicklungsges.mbH
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Mimotopo de antígeno y vacuna contra
enfermedades de cáncer.
\vskip0.400000\baselineskip
<130> K 37 493/1yv
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<170> Paciente femenina Ver. 2.1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
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<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial:
\hskip1cmMimotopo de antígeno del antígeno de alto peso molecular asociado al melanoma (HMW-MAA)
\vskip1.000000\baselineskip
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\sa{Thr Arg Leu Gln Ala Val Lys Tyr Pro}
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> Descripción de la secuencia
artificial:
\hskip1cmMimotopo de antígeno del antígeno de alto peso molecular asociado al melanoma (HMW-MAA)
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial:
\hskip1cmMimotipo de antígeno del antígeno de alto peso molecular asociado al melanoma (HMW-MAA)
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<223> Descripción de la secuencia
artificial:
\hskip1cmMimotopo de antígeno del antígeno de alto peso molecular asociado al melanoma (HMW-MAA)
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artificial
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Cys}
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artificial
\hskip1cmMimotopo de antígeno del antígeno de alto peso molecular asociado al melanoma (HMW-MAA)
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<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Gln Leu Pro Pro Ser Ala Gln Tyr Ala
Cys}
Claims (9)
1. Vacuna contra enfermedades de cáncer que
están asociadas con el antígeno de alto peso molecular asociado al
melanoma (HMW-MAA) caracterizada porque es
reconocida inmunológicamente a través del anticuerpo monoclonal
225.28S de HMW-MAA y consiste en un péptido con una
secuencia de aminoácidos seleccionada entre las siguientes
secuencias de aminoácidos:
- TRLQAVKYP,
- TRTNPWPAL,
- TRTQPGRFP,
- TRTKAWPSP,
- CSLPYIARYAC,
- CGPRCTGPRCC y
- CQLPPSAQYAC.
2. Vacuna, según la reivindicación 1,
caracterizada porque el péptido es conjugado con un soporte
inmunogénico.
3. Vacuna, según la reivindicación 2,
caracterizada porque se utiliza como portador Hemocianina
Keyhole Limpet (KLH) o Toxoide de Tétanos (TT).
4. Vacuna, según las reivindicaciones 2 y 3,
caracterizada porque la conjugación con los portadores tiene
lugar por vía química.
5. Vacuna, según las reivindicaciones 2 a 4,
caracterizada porque el péptido es acoplado al portador como
monómero, dímero, trímero u oligómero.
6. Vacuna, según las reivindicaciones 2 a 5,
caracterizada porque el péptido es mono o policonjugado con
el portador.
7. Mimotopo de antígeno del dominio extracelular
del antígeno de alto peso molecular asociado al melanoma
(HMW-MAA) como agente diagnóstico,
caracterizado porque es inmunológicamente reconocido por el
anticuerpo monoclonal 225.28S de HMW-MAA y consiste
en un péptido con una secuencia de aminoácidos seleccionada entre
las siguientes secuencias de aminoácidos:
- TRLQAVKYP,
- TRTNPWPAL,
- TRTQPGRFP,
- TRTKAWPSP,
- CSLPYIARYAC,
- CGPRCTGPRCC y
- CQLPPSAQYAC.
8. Mimotopo de antígeno, según la reivindicación
7, caracterizado porque el péptido está conjugado con un
soporte inmunogeneico.
9. Mimotopo de antígeno, según la reivindicación
8, caracterizado porque se utiliza como soporte Hemocianina
Keyhole Limpet (KLH) o Toxoide de Tétanos (TT).
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