ES2275106T3 - Analogos de la vitamina d. - Google Patents
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Abstract
Los compuestos, caracterizados porque corresponden a la siguiente fórmula general (I): (Ver fórmula) - A-Q representa un enlace alquino o alqueno no sustituido, un enlace -CH2-O-, -CH2-S- o -CH2-CH2-; - B-T representa un enlace alquino o alqueno no sustituido, un enlace -CH2-S-, -CH2-O-, -CH2-CH2- o -CH2-NR6-; teniendo R6 los significados dados más abajo, - R1 y R2, que son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o el radical -CF2R5; - R3 representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o el radical CF2R5; teniendo R5 los significados dados más abajo, - los radicales R4 son idénticos y representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el radical -CF2R5, los dos radicales pueden formar también un anillo saturado que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, un heterociclo saturado tal como furano, pirano, pirrolidina sustituida en el nitrógeno con un radical R7 o piperidina sustituida en el nitrógeno con un radical R7; teniendo R7 los significados dados más abajo, - R5 representa un átomo de flúor, un átomo de hidrógeno o un radical -CF3; - R6 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o el radical -C(O)R8; teniendo R8 los significados dados más abajo, - R7 y R8, que son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y los isómeros ópticos y geométricos de dichos compuestos de fórmula (I) y sus sales.
Description
Análogos de la vitamina D.
La invención se refiere, como productos
industriales nuevos y útiles, a compuestos bioaromáticos que son
análogos de la vitamina D.
La invención también se refiere al procedimiento
para su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas
destinadas para su uso en humanos o en medicina veterinaria, o
alternativamente en composiciones cosméticas.
La nueva familia de compuestos según la
invención incluye compuestos que tienen una notable actividad en los
campos de la diferenciación y la proliferación celular y encuentran
aplicaciones más concretamente en el tratamiento tópico y sistémico
de las condiciones dermatológicas vinculadas a un trastorno de
queratinización, de condiciones con componentes inflamatorios y/o
inmunoalérgicos y de hiperproliferación de tejidos de origen
ectodérmico, ya sean benignos o malignos. Estos compuestos se
pueden utilizar, por añadidura, para combatir en envejecimiento de
la piel inducido o cronológico, y para tratar los trastornos de
cicatrización.
También es posible utilizar los compuestos según
la invención en composiciones cosméticas para la higiene corporal y
capilar.
La vitamina D es una vitamina esencial para la
prevención y el tratamiento de los defectos en la mineralización
del cartílago (raquitismo), y del hueso (osteomalacia), e incluso de
ciertas formas de osteoporosis en el sujeto anciano. No obstante,
se acepta ahora que sus funciones se extienden bastante más allá de
la regulación del metabolismo óseo y de la homeostasis del calcio.
Entre estas, se pueden mencionar sus acciones de proliferación y
diferenciación celular y el control de las defensas inmunitarias. Su
descubrimiento ha abierto el camino para nuevos enfoques
terapéuticos en dermatología, cancerología así como en el campo de
las enfermedades autoinmunitarias y en el del trasplante de órganos
y tejidos.
Se ha impedido durante mucho tiempo la
aplicación terapéutica efectiva por la toxicidad de esta vitamina
(hipercalcemia que a veces es fatal). En la actualidad, se
sintetizan análogos estructurales de la vitamina D, algunos de los
cuales conservan únicamente las propiedades de diferenciación y no
tienen acción sobre el metabolismo del calcio.
En la Solicitud de Patente WO 00/10958 se
describen compuestos bioaromáticos no secoesteroideos miméticos de
la vitamina D3, que son ligandos del receptor VDR. Estos compuestos
encuentran aplicaciones en el tratamiento de patologías vinculadas
a la desregulación del metabolismo del calcio. No obstante, la
estructura general de estos compuestos es sustancialmente diferente
de la de los compuestos de los autores de la presente invención;
por supuesto, los dos anillos aromáticos de los compuestos descritos
en el documento WO 00/10958 están conectados entre sí por un átomo
de carbono mientras que para los compuestos de los autores de la
presente invención, los dos átomos aromáticos están conectados por
una cadena que comprende tres átomos.
Asimismo, las solicitudes de patente WO 00/26167
y WO 01/38320 proponen compuestos bicíclicos que son análogos de la
vitamina D y en la solicitud de patente WO 01/38303 se describen
compuestos triaromáticos que también son análogos de la vitamina D.
Estas tres familias de compuestos muestran, de nuevo aquí,
estructuras químicas que son muy diferentes de las de los
compuestos de la presente invención.
El solicitante ha identificado por consiguiente
una nueva familia de compuestos que son análogos de la vitamina D,
que muestra una notable actividad biológica, en concreto en ensayos
para la actividad sobre la diferenciación de células HL60 y para la
proliferación de queratinocitos humanos, y en el ensayo para la
actividad agonística sobre VDR.
Así, la presente invención se refiere a
compuestos de la siguiente fórmula general (I):
donde:
\bullet
A-Q representa un enlace alquino o alqueno no
sustituido, un enlace -CH_{2}-O-,
-CH_{2}-S- o
-CH_{2}-CH_{2}-;
\bullet
B-T representa un enlace alquino o alqueno no
sustituido, un enlace -CH_{2}-S-,
-CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH_{2}- o
-CH_{2}-NR_{6}-;
teniendo R_{6} los significados dados más
abajo,
\bullet R_{1} y R_{2},
que son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno,
un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de
carbono o el radical -CF_{2}R_{5};
\bullet R_{3} representa
un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de
carbono o el radical CF_{2}R_{5};
teniendo R_{5} los significados dados más
abajo,
\bullet los radicales
R_{4} son idénticos y representan un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, el radical -CF_{2}R_{5}, los dos radicales pueden
formar también un anillo saturado que tiene de 4 a 7 átomos de
carbono, un heterociclo saturado tal como furano, pirano,
pirrolidina sustituida en el nitrógeno con un radical R_{7} o
piperidina sustituida en el nitrógeno con un radical R_{7};
teniendo R_{7} los significados dados más
abajo,
\bullet R_{5} representa
un átomo de flúor, un átomo de hidrógeno o un radical -CF_{3};
\bullet R_{6} representa
un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono o el radical
-C(O)R_{8};
teniendo R_{8} los significados dados más
abajo,
\bullet R_{7} y R_{8},
que son idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o
un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono; y sus isómeros ópticos y geométricos, y sus sales. La
invención abarca mezclas de isómeros ópticos e isómeros geométricos,
incluyendo mezclas racémicas.
En el caso de los compuestos descritos antes que
comprenden un átomo de nitrógeno, la presente invención también se
refiere a estos compuestos cuando están en forma de sales
cosméticamente o farmacéuticamente aceptables, así como a las sales
de un ácido inorgánico u orgánico, en concreto, ácido clorhídrico,
sulfúrico, acético, fumárico, hemisuccínico, maleico y
mandélico.
Se entiende que la expresión radical alquilo
lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono significa
preferiblemente un radical metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo,
n-pentilo, 1-metilbutilo,
3-metilbutilo o
2,2-dimetilbutilo.
Se entiende que la expresión radical alquílico
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono significa
preferiblemente un radical metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo,
n-pentilo, 1-metilbutilo,
3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo,
n-hexilo, 4-metilpentilo o
3,3-dimetilbutilo.
Se entiende que la expresión anillo saturado que
tiene de 4 a 7 átomos de carbono significa ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Entre los compuestos de fórmula (I) que caen
dentro del alcance de la presente invención, se pueden mencionar en
concreto:
1-
1-{4-[3-(3,4-Bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol;
2-
1-{4-[3-(3,4-Bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol;
3-
(4-{3-[3-etil-4-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
4-
(4-{3-[4-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-3-metilfenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
5-
(2-hidroximetil-4-{3-[4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
6-
(4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
7-
(2-hidroximetil-4-{3-[4-(2-hidroxi-3-metil-butilsulfanil)-3-metil-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
8-
(4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metil-butilsulfanil)-fenil]-propil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
9-
(2-hidroximetil-4-{3-[4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-3-metil-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
10-
(4-{3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
11-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-metil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
12-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
13-
(4-{3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butilsulfanil)-3-metil-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
14-
(4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-propil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
15-
(4-{3-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metilfenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
16-
(4-{3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
17-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
18-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
19-
(2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
20-
(4-{3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
21-
(2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propilsulfanil)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
22-
(4-{3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilsulfanil)-fenil]-propil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
23-
(2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
24-
(4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
25-
(2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-but-1-enil)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
26-
(4-{3-[3-etil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-but-1-enil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
27-
(2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
28-
(4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
29-
(2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
30-
(4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-
metanol;
metanol;
31-
(2-hidroximetil-4-{3-[metil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
32-
(4-{3-[etil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
33-
(E)-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-metil-fenil}-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-en-3-ol;
34-
(E)-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etil-fenil}-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-en-3-ol;
35-
(2-hidroximetil-4-{3-[4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-3-metil-fenil]-3-metil-butil}-fenil)-metanol;
36-
(4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
37-
(2-hidroximetil-4-{3-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-3-metil-butil}-fenil)-metanol;
38-
(4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
39-
(2-hidroximetil-4-{3-[4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-3-metil-fenil]-3-metil-butil}-fenil)-metanol;
40-
(4-{3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
41-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dimetil-propil]-2-metil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
42-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dimetil-propil]-2-etil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
43-
(4-{3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metilfenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
44-
(4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
45-
(4-{3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butilsulfanil)-3-metil-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
46-
(4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
47-
(4-{3-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metilfenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
48-
(4-{3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
49-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dimetil-propil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
50-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dimetil-propil]-2-etil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
51-
(4-{3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
52-
(4-{3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
53-
(4-{3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
54-
(4-{3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
55-
(4-{3-etil-3-[4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
56-
(4-{3-etil-3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
57-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-propil]-2-metil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
58-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-propil]-2-etil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
59-
(4-{3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
60-
(4-{3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
61-
(4-{3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
62-
(4-{3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
63-
(4-{3-etil-3-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
64-
(4-{3-etil-3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
65-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-propil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
66-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-propil]-2-etil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
67-
[2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-fenil]-metanol;
68-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
69-
[2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-fenil]-metanol;
70-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
71-
[2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-fenil]-metanol;
72-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
73-
(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclopentil}-2-metil-fenil)-4-metil-pent-1-en-3-ol;
74-
(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclopentil}-2-etil-fenil)-4-metil-pent-1-en-3-ol;
75-
[4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
76-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
77-
[4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butilsulfanil-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
78-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
79-
[4-(2-{1-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
80-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
81-
(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclopentil}-2-metil-fenil)-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
82-
(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclopentil}-2-etil-fenil)-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
83-
[2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-fenil]-metanol;
84-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
85-
[2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-fenil]-metanol;
86-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
87-
[2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-fenil]-metanol;
88-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
89-
(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclohexil}-2-metil-fenil)-4-metil-pent-1-en-3-ol;
90-
(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclohexil}-2-etil-fenil)-4-metil-pent-1-en-3-ol;
91-
[4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
92-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
93-
[4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
94-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
95-
[4-(2-{1-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
96-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
97-
(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclohexil}-2-metil-fenil)-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
98-
(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclohexil}-2-etil-fenil)-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
99-
(4-{2-etil-2-[4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
100-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
101-
(4-{2-etil-2-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
102-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
103-
(4-{2-etil-2-[4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
104-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
105-
(E)-1-{4-[1-(3,4-bis-hidroximetil-fenoximetil)-1-etil-propil]-2-metil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
106-
(E)-1-{4-[1-(3,4-bis-hidroximetil-fenoximetil)-1-etil-propil]-2-etil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
107-
(4-{2-etil-2-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
108-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
109-
(4-{2-etil-2-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
110-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
111-
(4-{2-etil-2-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
112-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
113-
(E)-1-{4-[1-(3,4-bis-hidroximetil-fenoximetil)-1-etil-propil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
114-
(E)-1-{4-[1-(3,4-bis-hidroximetil-fenoximetil)-1-etil-propil]-2-etil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
115-
(4-{(E)-3-etil-3-[4-2-hidroxi-3-metil-butoxi)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
116-
(4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
117-
(4-{(E)-3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
118-
(4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
119-
(4-{(E)-3-etil-3-[4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
120-
(4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
121-
(E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-alil]-2-metil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
122-
(E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-alil]-2-etil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
123-
(4-{(E)-3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
124-
(4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
125-
(4-{(E)-3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
126-
(4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butilsulfanil)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
127-
(4-{(E)-3-etil-3-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
128-
(4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
129-
(E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-alil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
130-
(E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-alil]-2-etil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
131-
(4-{3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
132-
(4-{3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilsulfanil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
133-
(4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
134-
(4-{3-[3-etil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibut-1-enil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
135-
(4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
136-
(4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-3-metilbutil}-2-hidroximetil-
fenil)-metanol;
fenil)-metanol;
137-
(4-{[etil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
138-
(E)-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dimetil-propil]-2-etil-fenil}-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-en-3-ol;
139-
(4-{3-etil-3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-pentil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
140-
(4-{3-etil-3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propilsulfanil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
141-
(4-{3-etil-3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
142-
(4-{3-etil-3-[3-etil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-but-1-enil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
143-
(4-{3-etil-3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-
metanol;
metanol;
144-
(4-{3-etil-3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
145-
(4-{etil-[etil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
146-
(E)-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-propil]-2-etil-fenil}-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-
en-3-ol;
en-3-ol;
147-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
148-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilsulfanil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
149-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
150-
[4-(2-{1-[3-etil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-but-1-enil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
151-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-
fenil]-metanol;
fenil]-metanol;
152-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroxi-
metil-fenil]-metanol;
metil-fenil]-metanol;
153-
[4-(2-{1-[etil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
154-
(E)-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclohexil}-2-etil-fenil)-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-en-3-ol;
155-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
156-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propilsulfanil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
157-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
158-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-but-1-enil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
159-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
160-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-
fenil)-metanol;
fenil)-metanol;
161-
(4-{etil-[etil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
162-
(E)-{4-[1-(3,4-bis-hidroximetil-fenoximetil)-1-etil-propil]-2-etil-fenil}-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-en-3-ol.
Los compuestos anteriores se pueden utilizar
también en forma de una mezcla.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden
preparar a partir del siguiente esquema de síntesis referente a la
Figura 1:
El compuesto 2 se puede preparar a partir del
compuesto 1 mediante bromación selectiva, seguido de la protección
(P) del grupo funcional fenólico. Los compuestos que tienen la
estructura 3 se pueden obtener a partir de los compuestos 2
mediante acoplamiento de tipo Stille con una pareja de organoestaño
apropiada, por ejemplo aliltributilestaño a
cianometiltributilestaño.
Los compuestos que tienen la estructura 4 se
pueden obtener a partir de 3a:
\bullet en el caso en el
que B-T = CH_{2}-CH_{2},
mediante hidroboración del grupo funcional olefínico, seguido de
acoplamiento de tipo Suzuki con una pareja triflato de tipo
4-trifluorometanosulfoniloxiftalato de
dimetilo,
\bullet en el caso en el
que B-T = CH=CH, tras la ozonolisis de la olefina,
seguido de una reacción de tipo Wittig o
Horner-Emmons con por ejemplo una pareja que
contiene fósforo de tipo 4-(dietoxifosforilmetil)ftalato de
dimetilo,
\bullet en el caso en el
que B-T = CH_{2}-O,
CH_{2}-S o CH_{2}-NH-, tras la
ozonolisis reductiva del grupo funcional olefínico, seguido de una
reacción de tipo Mitsunobu con una pareja fenol o tiofenol o
anilina de tipo 4-hidroxi (o mercapto o
amino)ftalato de dimetilo, seguido de desprotección del
grupo funcional fenólico.
Los compuestos que tienen la estructura 5 pueden
ser obtenidos después de la siguiente manera: el grupo funcional
fenólico se puede sustituir con una
\alpha-bromocetona. A continuación, los compuestos
obtenidos se pueden reducir a los compuestos 5 (R_{2} = H)
finales mediante la adición de hidruros, tales como hidruro de litio
y aluminio por ejemplo, o alternativamente las cetonas se pueden
alquilar con reactivos selectivos tales como reactivos de
organocinc, y después los grupos funcionales éster se pueden reducir
con hidruros, con el fin de obtener los compuestos 5 (R_{2}
diferente de H) finales.
Los compuestos que tienen la estructura 6 se
pueden obtener a partir de los compuestos del tipo 3b, mediante
alquilación doble de la posición del bencilo, por ejemplo en
presencia de un haluro de alquilo R_{4}-X y de
diisopropilamiduro de litio, seguido de reducción del grupo
funcional nitrilo a un aldehído.
Los compuestos que tienen la estructura 7 se
pueden obtener después a partir de 6:
\bullet en el caso en el
que B-T = CH=CH, tras una reacción de tipo Wittig o
Horner-Emmons con por ejemplo una pareja que
contiene fósforo del tipo 4-(dietoxifosforilmetil)ftalato de
dimetilo,
\bullet en el caso en el
que B-T = CH_{2}-CH_{2},
mediante hidrogenación del grupo funcional olefínico obtenido a
partir de B-T = CH=CH,
\bullet y finalmente en el
caso en el que B-T = CH_{2}-O,
CH_{2}-S o CH_{2}-NH, tras la
reducción del grupo funcional aldehído a un alcohol seguido de una
reacción de tipo Mitsunobu con una pareja fenol o tiofenol o
anilina del tipo 4-hidroxi(o mercapto o
amino)ftalato de dimetilo, seguido de desprotección del
grupo funcional fenol.
Los compuestos que tienen la estructura 8 pueden
ser obtenidos después de la siguiente manera: el grupo funcional
fenólico puede ser sustituido con una
\alpha-bromocetona. A continuación, los compuestos
obtenidos se pueden reducir a los compuestos 8 (R_{2} = H)
finales mediante la adición de hidruros, tales como hidruro de litio
y aluminio por ejemplo, o alternativamente las cetonas se pueden
alquilar con reactivos selectivos tales como reactivos de
organocinc, y después se pueden reducir los grupos funcionales éster
con hidruros, con el fin de obtener los compuestos 8 (R_{2}
diferente de H) finales.
Los compuestos que tienen la estructura 9 se
pueden obtener tras la conversión en un trifluorometanosulfonato de
grupo funcional fenólico de los compuestos de tipo 7:
\bullet cuando
Q-A = CH=CH, el intermedio obtenido de este modo se
puede convertir tras una reacción de tipo Heck con una vinilcetona
correspondiente del tipo CH_{2}=CHC(O)R_{1},
\bullet cuando
Q-A = CH_{2}-CH_{2}, los
compuestos pueden ser obtenidos después tras la hidrogenación del
grupo funcional olefínico de los compuestos 9 con
Q-A = CH=CH,
\bullet cuando
Q-A = etinilo, los compuestos se obtienen tras un
acoplamiento de tipo Sonogashira entre un verdadero grupo funcional
alquino y el trifluorometanosulfonato derivado de 7 descrito
antes.
Los compuestos 9 obtenidos se pueden reducir a
los compuestos 10 (R_{2} = H) finales mediante la adición de
hidruros, tales como hidruro de litio y aluminio por ejemplo, o
alternativamente las cetonas se pueden alquilar con reactivos
selectivos tales como reactivos de organocinc, y después los grupos
funcionales éster se pueden reducir con hidruros, con el fin de
obtener los compuestos 10 (R_{2} diferente de H) finales.
Los compuestos de fórmula general (I) muestran
propiedades biológicas similares a las de la vitamina D, en
particular propiedades de transactivación del elemento de respuesta
a la vitamina D (VDRE), tales como una actividad agonística o
antagónica de los receptores para la vitamina D o sus derivados. Se
entiende que las vitaminas D o sus derivados significan, por
ejemplo, los derivados de vitamina D_{2} o D_{3} y en particular
1,25-dihidroxi vitamina D_{3} (calcitriol).
Esta actividad agonística hacia los receptores
para la vitamina D o sus derivados puede ser demostrada en vitro
mediante métodos reconocidos en el campo del estudio de la
transcripción génica (Hansen et al., The Society for
Investigative Dermatology, vol. 1, No. 1, Abril 1996).
Las propiedades biológicas análogas a la
vitamina D también se pueden medir por la capacidad del producto
para inducir la diferenciación de células de leucemia promielocítica
HL60. El protocolo y los resultados obtenidos con los compuestos
según la invención se describen en el Ejemplo 6 de la presente
solicitud.
A modo de ejemplos, la actividad agonística de
VDR se puede someter a ensayo en la línea celular HeLa,
cotransfectando un vector de expresión del receptor VDR humano y el
plásmido informador p240Hase-CAT. La actividad
agonística también puede ser caracterizada en este sistema de
cotransfección mediante la determinación de la dosis necesaria para
alcanzar el 50% de la actividad máxima del producto (AC50). El
detalle del protocolo para este ensayo y los resultados obtenidos
con los compuestos según la invención se describen en el Ejemplo 7
de la presente solicitud.
Las propiedades biológicas que son similares a
las de la vitamina D también se pueden medir por la capacidad del
producto para inhibir la proliferación de queratinocitos humanos
normales (NHK en cultivo). El producto se añade a los NHK
cultivados en condiciones que promueven el estado proliferativo. El
producto se deja en contacto con las células durante 5 días. El
número de células proliferativas se mide mediante la incorporación
de bromodeoxiuridina (BRdU) al DNA. El protocolo para este ensayo y
los resultados obtenidos con los compuestos según la invención se
describen en el Ejemplo 8 de la presente solicitud.
El sujeto de la presente invención son también,
como medicamentos, los compuestos descritos antes.
Los compuestos según la invención son
particularmente adecuados en los siguientes campos de
tratamiento:
1) para tratar las condiciones dermatológicas
vinculadas a un trastorno de diferenciación o proliferación de
queratinocitos, en particular para tratar el acné vulgar, el acné de
tupo comedón, el acné polimórfico, el acné rosácea, el acné
noduloquístico, el acné conglobata, el acné senil, acnés secundarios
tales como el acné solar, el acné medicamentosa o el acné
ocupacional;
2) para tratar otros tipos de trastornos de
queratinización, en particular la ictiosis, los estados
ictiosiformes, la enfermedad de Darier, la queratosis palmaris et
plantaris, la leucoplasia, los estados leucoplasiformes, el líquen
cutáneo o de la mucosa (bucal);
3) para tratar otras condiciones dermatológicas
vinculadas a un trastorno de queratinización con un componente
inflamatorio y/o inmunoalérgico, y en particular todas las formas de
psoriasis, ya sea cutánea, de la mucosa o ungual, e incuso
reumatismo psoriático o atopía cutánea, tales como el eczema o la
atopía respiratoria o la hipertrofia gingival;
4) para tratar algunas condiciones inflamatorias
cutáneas que no manifiestan trastornos de queratinización, tales
como el eczema atópico y las alergias de contacto;
5) para tratar cualquier proliferación dérmica o
epidérmica ya sean benignas o malignas, de origen viral o no viral,
tales como la verruga vulgaris, la verruga plana y la
epidermodisplasia verruciformis, la papilomatosis oral o florida y
proliferaciones que pueden ser inducidas por radiación ultravioleta
en particular en el caso del epitelioma baso- y espinocelular;
6) para tratar otros trastornos dermatológicos
tales como la dermatosis bullosa y las enfermedades del
colágeno;
7) para prevenir o tratar el envejecimiento de
la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, o para reducir las
pigmentaciones y las queratosis actínicas, o cualquier patología
cutánea asociada con el envejecimiento cronológico o actínico;
8) para prevenir o tratar trastornos de
cicatrización o para prevenir o reparar estrías de distensión;
9) para combatir trastornos de la función
sebácea, tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea simple
o el eczema seborreico;
10) para tratar algunos trastornos
oftalmológicos, en particular corneopatías;
11) en el tratamiento o la prevención de estados
cancerosos o precancerosos de cánceres cutáneos o
no-cutáneos que muestren o susceptibles de ser
inducidos de manera que muestren receptores de vitamina D, tales
como, sin limitación, cáncer de mama, leucemia, síndromes
mielodisplásicos y linfomas, carcinomas de las células del epitelio
Malpigiano y cánceres gastrointestinales, melanomas y
osteosarcoma;
12) en el tratamiento de condiciones
inflamatorias tales como la artritis o la artritis reumatoide;
13) en el tratamiento de cualquier condición de
origen viral a nivel cutáneo o en general;
14) en la prevención o el tratamiento de la
alopecia de diferentes orígenes, en particular la alopecia debida a
quimioterapia o a radiación;
15) en el tratamiento de las condiciones
dermatológicas o generales con un componente inmunológico;
16) en el tratamiento de las condiciones
inmunológicas tales como las enfermedades autoinmunitarias (tales
como, pero sin limitación, la diabetes mellitus tipo 1, la
esclerosis múltiple, las condiciones de lupus y de tipo lupus, el
asma, la glomerulonefritis y similares), las disfunciones selectivas
del sistema inmunitario (por ejemplo el SIDA) y la prevención del
rechazo inmunitario tal como el rechazo de injertos (por ejemplo el
riñón, el corazón, la médula ósea, el hígado, los islotes
pancreáticos o todo el páncreas, la piel y similares) o la
prevención de la enfermedad injerto contra huésped;
17) en el tratamiento de condiciones endocrinas
que pueden ser tratadas con análogos de vitamina D tales como los
que modulan la secreción hormonal por ejemplo incrementando la
secreción de insulina o suprimiendo selectivamente la secreción de
hormona paratiroieda (por ejemplo en la insuficiencia renal crónica
y el hiperparatiroidismo secundario);
18) en el tratamiento de condiciones
caracterizadas por una gestión anormal del calcio intracelular;
y
19) en el tratamiento y/o la prevención de las
carencias de vitamina D y de otras condiciones de la homeostasis de
los minerales en el plasma y los huesos, tales como el raquitismo,
la osteomalacia, la osteoporosis, en particular en el caso de la
mujer menopausia, la osteodistrofia renal, los trastornos de la
función paratiroidea;
El sujeto de la presente invención también es
una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto
como se ha definido antes en un portador farmacéuticamente
aceptable.
La administración de los compuestos según la
invención se puede llevar a cabo por la ruta enteral, parenteral,
tópica u ocular.
Mediante la ruta enteral, las composiciones
farmacéuticas se pueden proporcionar en forma de tabletas, cápsulas
de gelatina, tabletas recubiertas de azúcar, jarabes, suspensiones,
soluciones, polvos, gránulos, emulsiones, o microesferas o
nanoesferas lipídicas o vesículas que permitan una liberación
controlada.
Mediante la ruta parenteral, las composiciones
se pueden proporcionar en forma de soluciones o suspensiones para
infusión o inyección.
Los compuestos según la invención se administran
generalmente a una dosis diaria de aproximadamente 0,001 \mug/kg
a 1,000 \mug/kg y preferiblemente de aproximadamente 0,01
\mug/kg a 100 \mug/kg de peso corporal, en 1 a 3 dosis.
Mediante la ruta tópica, las composiciones
farmacéuticas basadas en los compuestos según la invención están
destinadas al tratamiento de la piel, el cuero cabelludo y las
membranas mucosas y son proporcionadas en forma de ungüentos,
cremas, leches, pomadas, polvos, almohadillas impregnadas,
soluciones, geles, pulverizaciones, lociones o suspensiones.
También se pueden proporcionar en forma de microesferas o
nanoesferas lipídicas o poliméricas o de parches poliméricos e
hidrogeles que permiten una liberación controlada. Estas
composiciones para la ruta tópica pueden ser proporcionadas en
forma anhidra o en forma acuosa, dependiendo de la indicación
clínica.
Mediante la ruta ocular, son principalmente
colirios.
Estas composiciones para la ruta tópica u ocular
contienen al menos un compuesto según la invención a una
concentración preferiblemente de entre el 0,0001 y el 5% y
preferiblemente entre el 0,001 y el 1% con respecto al peso total
de la composición.
Los compuestos según la invención también
encuentran aplicación en el campo cosmético, en particular en el
cuidado corporal y capilar y en particular para el tratamiento de
pieles con una tendencia al acné, para el crecimiento del cabello,
contra la pérdida de cabello, para combatir la apariencia grasienta
de la piel y el cabello, para proteger de los efectos nocivos del
sol y en el tratamiento las pieles secas, para prevenir y/o para
tratar en envejecimiento fotoinducido o cronológico.
La presente invención también está dirigida a
una composición cosmética que contiene, en un portador
cosméticamente aceptable, al menos un compuesto como se ha definido
antes.
Esta composición cosmética puede ser
proporcionar en particular en forma de una crema, una leche, una
loción, un gel, una suspensión de microesferas o nanoesferas
lipídicas o poliméricas, un jabón o un champú.
La concentración de compuesto de la fórmula
general (I) en la composición cosmética según la invención puede
estar entre el 0,001 y el 3% en peso con respecto al peso total de
la composición.
En los campos farmacéutico y cosmético, los
compuestos según la invención se pueden utilizar ventajosamente
combinados con aditivos inertes o incluso farmacodinámicamente o
cosméticamente activos o combinaciones de estos aditivos y en
particular:
- \bullet
- agentes humectantes;
- \bullet
- agentes intensificadores del sabor;
- \bullet
- conservantes tales como ésteres de ácido para-hidroxibenzoico;
- \bullet
- agentes estabilizadores;
- \bullet
- agentes reguladores de la humedad;
- \bullet
- agentes reguladores del pH;
- \bullet
- agentes modificadores de la presión osmótica;
- \bullet
- agentes emulsionantes;
- \bullet
- agentes con pantalla UV-A y UV-B;
- \bullet
- antioxidantes tales como \alpha-tocoferol, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, Super Oxido Dismutasa, Ubiquinol o algunos queladores metálicos;
- \bullet
- agentes despigmentadores tales como hidroquinona, ácido azeláico, ácido cafeico o ácido kójico;
- \bullet
- emolientes;
- \bullet
- agentes hidratantes tales como glicerol, PEG 400, tiamorfolinona y sus derivados, o urea;
- \bullet
- agentes antiseborréicos o anti-acné, tales como S-carboximetilcisteína, S-bencilcisteamina, sus sales y sus derivados, o peróxido de benzoilo;
- \bullet
- antibióticos tales como eritromicina y sus ésteres, neomicina, clindamicina y sus ésteres, tetraciclinas;
- \bullet
- agentes antifúngicos tales como cetoconazol o 4,5-polimetilen-3-isotiazolinonas;
- \bullet
- agentes que limitan la pérdida de cabello, tales como Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidinopirimidina 3-oxido) y sus derivados, Diazóxido (7-cloro-3-metil-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dioxido) y Fenitoína (5,4-difenil-2,4-imidazolidinodiona);
- \bullet
- agentes anti-inflamatorios no esteroideos;
- \bullet
- carotenoides, y en particular \beta-caroteno;
- \bullet
- agentes antipsoriáticos tales como antralina y sus derivados;
- \bullet
- ácido 5,8,11,14-eicosatetrainoico y 5,8,11-eicosatrinoico, sus ésteres y amidas;
- \bullet
- retinoides, es decir ligandos para los receptores RAR o RXR, que pueden ser naturales o sintéticos;
- \bullet
- corticosteroides o estrógenos;
- \bullet
- \alpha-hidroxiácidos y \alpha-cetoácidos o sus derivados, tales como los ácidos láctico, málico, cítrico, glicólico, mandélico, tartárico, glicérico y ascórbico, y sus sales, amidas o ésteres, o \beta-hidroxiácidos o sus derivados, tales como ácido salicílico y sus sales, amidas o ésteres;
- \bullet
- bloqueadores de canales iónicos, tales como el canal del potasio;
- \bullet
- o alternativamente, más concretamente para las composiciones farmacéuticas, combinados con medicamentos conocidos por interferir con el sistema inmunitario (por ejemplo ciclosporina, FK 506, glucocorticoides, anticuerpos monoclonales, citoquinas o factores de crecimiento, y similares).
Por supuesto, las personas expertas en la
técnica serán cuidadosas al elegir el posible o los posibles
compuestos que se van a añadir a estas composiciones de manera que
las propiedades ventajosas de los compuestos de la presente
invención no resulten deterioradas o sustancialmente deterioradas
por la adición prevista.
El sujeto de la presente invención se refiere
finalmente al uso cosmético de una composición cosmética como se ha
definido antes para la higiene corporal o capilar.
También se refiere al uso cosmético de una
composición cosmética como se ha definido para prevenir y/o tratar
el envejecimiento de la piel fotoinducido o cronológico.
Ahora se darán, a modo de ilustración y no de
limitación, los ejemplos para producir los compuestos activos de
fórmula general (I) según la invención, y diferentes formulaciones
concretas basadas en tal compuesto y los ensayos para evaluar la
actividad biológica de los compuestos según la invención.
Se disuelven 15 g (123 mmoles) de
2-etilfenol en 150 ml de cloroformo. Se añaden en
porciones de 10 g 59 g (123 mmoles) de tribromuro de
tetrabutilamonio, y el medio de reacción se agita durante 20
minutos. El medio se vierte después en una solución saturada de
tiosulfato de sodio, y después el pH se ajusta a 7. La mezcla se
extrae con diclorometano. Después del secado y la condensación, el
residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre una
columna de sílice (eluyente, acetato de etilo 10/heptano 90). Se
obtiene un aceite de color amarillo (m = 24,5 g, r = 99%).
Se disuelven 24,5 g (121 mmoles) de
4-bromo-2-etilfenol
en 150 ml de DMF, y esta solución se añade lentamente a una
suspensión de 5,3 g (133 mmoles) de hidruro de sodio en 50 ml de
DMF. El medio se agita durante 30 minutos, y después se añaden 12,4
ml (133 mmoles) de cloruro de etoximetilo. El medio de reacción se
agita durante 4 horas a la temperatura ambiente, y después se
vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se lavan con agua, y el residuo obtenido tras el secado y
la concentración se purifica mediante cromatografía sobre una
columna de sílice (eluyente, acetato de etilo 10/heptano 90). Se
obtiene un aceite de color amarillo (m = 25 g, r = 80%).
Se disuelven 15 g (58 mmoles) de
4-bromo-1-etoximetoxi-2-etilbenceno
en 150 ml de DMF. Se añaden 26,9 ml (87 mmoles) de
aliltributilestaño, y después la mezcla se desgasifica con una
corriente de nitrógeno. Se añaden 1,2 g (1,8 mmoles) de
diclorobis(trifenilfosfino)paladio, y el medio se
calienta a 120°C durante 10 horas. El medio de reacción se vierte
en agua, y después se extrae con acetato de etilo. El residuo
obtenido tras el secado y la concentración se purifica mediante
cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente, heptano, y
después heptano 95/acetato de etilo 5). Se obtiene un aceite de
color amarillo (m = 13,6 g, r = 100%).
Se disuelven 21 g (100 mmoles) de dimetil
4-hidroxiftalato en 500 ml de diclorometano. El
medio de reacción se enfría a 0°C, y se añaden 21 ml (155 mmoles)
de trietilamina. Se añaden lentamente 30 g (105 mmoles) de
anhidruro tríflico, y el medio de reacción se lleva lentamente a la
temperatura ambiente, y se trata después con agua, y se extrae con
diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con una solución diluida
de bicarbonato de sodio, y después se secan y se concentran. El
residuo se purifica mediante cromatografía sobre una columna de
sílice (eluyente, acetato de etilo 30/heptano 70). Se obtiene un
aceite de color amarillo (m = 27 g, r = 79%).
Se disuelven 5 g (22,7 mmoles) de
4-alil-1-etoximetoxi-2-etilbenceno
en 100 ml de THF anhidro, y el medio se enfría a 0°C. Se añaden 6,6
g (27 mmoles) de 9-BBN, y el medio se lleva a la
temperatura ambiente y después se agita durante 12 horas. Se añade
una solución de 7,8 g (22,6 mmoles) de
4-trifluorometanosulfoniloxiftalato de dimetilo en
100 ml de DMF, así como 6,2 g (44,8 mmoles) de carbonato de potasio.
El medio de reacción se desgasifica con una corriente de nitrógeno,
y después se añaden 930 mg (1,1 mmoles) de dicloropaladio
difosfinoferroceno. El medio se calienta a 50°C durante 3 horas, y
después se vierte en una solución de cloruro de amonio y se extrae
con acetato de etilo. El residuo obtenido tras el secado y la
concentración se purifica mediante cromatografía sobre una columna
de sílice (eluyente, heptano, y después heptano 85/acetato de etilo
15). Se obtiene un aceite de color amarillo (m = 6,9 g, r =
73%).
Se disuelven 6,9 g (16,6 mmoles) de
4-[3-(4-etoximetoxi-3-etilfenil)propil]ftalato
de dimetilo en 100 ml de metanol. Se añaden gota a gota 3 ml de
ácido sulfúrico concentrado, y el medio se agita durante 1 hora, y
después se vierte en agua, y se extrae con diclorometano. Las fases
orgánicas are se secan y se concentran. El residuo obtenido se
purifica mediante cromatografía sobre una columna de sílice
(eluyente, heptano 80/acetato de etilo 20). Se obtiene un aceite
incoloro (m = 5 g; r = 84%).
Se disuelven 800 mg (2,2 mmoles) de
4-[3-(3-etil-4-hidroxifenil)propil]ftalato
de dimetilo en 40 ml de 2-butanona. Se añaden 340
mg (2,5 mmoles) de carbonato de potasio y 330 \mul (2,5 mmoles) de
1-bromopinacolona. El medio de reacción se calienta
a reflujo durante 8 horas, y después se filtra sobre celite. El
residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre una
columna de sílice (eluyente, acetato de etilo 20/heptano 80). Se
obtiene un aceite incoloro (m = 920 mg; r = 90%).
Se disuelven 900 mg (2 mmoles) de
4-{3-[4-(3,3-dimetil-2-oxobutoxi)-3-etilfenil]propil}ftalato
de dimetilo en 20 ml de THF, y se añaden lentamente a una
suspensión de 375 mg (10 mmoles) de hidruro de litio y aluminio. El
medio de reacción se agita durante 30 minutos a la temperatura
ambiente, y después se trata sucesivamente mediante la adición
lenta de 400 \mul de agua, 400 \mul de hidróxido de sodio al 15%
y 1 ml de agua. El medio de reacción se vierte en una solución de
ácido clorhídrico al 1%, y después se extrae con éter etílico. El
residuo obtenido después de secar y concentrar se purifica mediante
cromatografía sobre una columna de sílice. Se obtiene un aceite
incoloro espeso (m = 760 mg, r = 95%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) : 1,01 (s, 9H); 1,19
(t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,92 (m, 2H); 2,0 (s ancho, 3H);
2,56-2,66 (m, 6H); 3,71 (dd, J1 = 2,5 Hz, J2 = 8,7
Hz, 1H); 3,86 (t, 1H, J = 8,7 Hz); 4,09 (dd, J1 = 8,7 H, J2 = 2,5
Hz, 1H); 4,73 (s, 4H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H);
6,94-6,97 (m, 2H); 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,19
(s, 1H); 7,28 (s, 1H).
De una manera similar al Ejemplo 1a, haciendo
reaccionar 10 g (91 mmoles) de 2-metilfenol con 44
g (91 mmoles) de tribromuro de tetrabutilamonio. Se obtiene un
aceite de color amarillo (m = 16,3 g, r = 95%).
De una manera similar al Ejemplo 1b, haciendo
reaccionar 15 g (79 mmoles) de
4-bromo-2-metilfenol
con 3,5 g (87 mmoles) de hidruro de sodio y 8,1 ml (87 mmoles) de
cloruro de etoximetilo. Se obtiene un aceite de color amarillo (m =
16,4 g, r = 84%).
De una manera similar al Ejemplo 1c, haciendo
reaccionar 16 g (65 mmoles) de
4-bromo-1-etoximetoxi-2-metilbenceno
con 30 ml (97 mmoles) de aliltributilestaño y 1,35 g (2 mmoles) de
diclorobis(trifenilfosfino)paladio. Se obtiene un
aceite de color amarillo (m = 12,1 g, r = 89%).
De una manera similar al Ejemplo 1e, haciendo
reaccionar 4,5 g (21,6 mmoles) de
4-alil-1-etoximetoxi-2-metilbenceno
con 6,3 g (25,7 mmoles) de 9-BBN, 7,4 g (21,6
mmoles) de 4-trifluorometanosulfoniloxiftalato
dimetilo, 5,9 g (42,6 mmoles) de carbonato de potasio y 880 mg
(1,05 mmoles) de dicloropaladio difosfinoferroceno. Se obtiene un
aceite de color amarillo (m = 7 g, r = 80%).
De una manera similar al Ejemplo 1f, haciendo
reaccionar 6,9 g (17,2 mmoles) de
4-[3-(4-etoximetoxi-3-metilfenil)propil]ftalato
de dimetilo en 100 ml de metanol con 3 ml de ácido sulfúrico
concentrado. Se obtiene un aceite incoloro (m = 5,2 g; r =
88%).
De una manera similar al Ejemplo 1g, haciendo
reaccionar 900 mg (2,6 mmoles) de
4-[3-(3-metil-4-hidroxifenil)propil]ftalato
de dimetilo con 400 mg (2,9 mmoles) de carbonato de potasio y 390
\mul (2,9 mmoles) de 1-bromopinacolona. Se
obtiene un aceite incoloro (m = 910 mg; r = 79%).
De una manera similar al Ejemplo 1h, haciendo
reaccionar 900 mg (2,1 mmoles) de
4-{3-[4-(3,3-dimetil-2-oxobutoxi)-3-metilfenil]propil}ftalato
de dimetilo con 375 mg (10 mmoles) de hidruro de litio y aluminio.
Se obtiene un aceite incoloro espeso (m = 780 mg, r = 96%).
RMN H^{1} (DMSO): 0,78 (s, 9H);
1,65-1,72 (m, 2H); 2,0 (s, 3H);
2,32-2,44 (m, 4H); 3,30 (m, 1H); 3,61 (dd, 1H, J1 =
8,4 Hz, J2 = 2,3 Hz); 3,86 (dd, J1 = 8,4 H, J2 = 2,3 Hz, 1H); 4,36
(t, J = 6Hz, 4H), 4,64 (d, J = 5,3 Hz, 1H);
4,82-4,91 (m, 2H); 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H);
6,78-6,91 (m, 3H); 7,06-7,14 (m,
2H).
Se disuelven 1,7 g (4,8 mmoles) de
4-[3-(3-etil-4-hidroxifenil)propil]ftalato
de dimetilo (Ejemplo 1f) en 50 ml de éter etílico, y esta solución
se añade lentamente a una suspensión de 435 mg (11,4 mmoles) de
hidruro de litio y aluminio. El medio se agita durante 30 minutos y
después se trata sucesivamente con 450 \mul de agua, 450 \mul
de hidróxido de sodio al 15% y 1,5 ml de agua. El medio de reacción
se vierte en una solución de ácido clorhídrico 1N, y se extrae con
éter etílico. Se obtiene un sólido de color blanco (m = 1,2 g, p.f.
= 82°C, r = 84%).
De una manera similar al Ejemplo 1g, haciendo
reaccionar 1,1 g (3,7 mmoles) de
4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etil-fenol
con 560 mg (4 mmoles) de carbonato de potasio y 450 \mul de
bromoacetato de etilo. Se obtiene un aceite incoloro (m = 680 mg, r
= 48%).
Se disuelven 640 mg (1,65 mmoles) de
{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etil-fenoxi}-acetato
de etilo en 30 ml de THF. Se añaden gota a gota 2,2 ml (6,6 mmoles)
de una solución 3M de bromuro de etilmagnesio. El medio de reacción
se agita durante 30 minutos, y se trata después con una solución
saturada de cloruro de amonio. El residuo obtenido tras la
extracción y la concentración se purifica mediante cromatografía
sobre una columna de sílice. Se obtiene un aceite incoloro (m = 510
mg, r = 77%).
RMN H^{1} (CDCl_{3}): 0,94 (t, J = 7,6 Hz,
6H); 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,67 (c, J = 7,6 Hz, 4H); 1,92 (m,
2H); 2,15 (s ancho, 3H); 2,56-2,66 (m, 6H); 3,80
(s, 2H); 4,72 (s, 4H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H);
6,94-6,96 (m, 2H); 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,18
(s, 1H); 7,27 (s, 1H).
De una manera similar al Ejemplo 3a, haciendo
reaccionar 1 g (2,9 mmoles) de
4-[3-(3-metil-4-hidroxifenil)propil]ftalato
de dimetilo (Ejemplo 2e) con 260 mg (7 mmoles) de hidruro de litio
y aluminio. Se obtiene un sólido de color blanco (m = 740 mg, p.f.
= 92°C, r = 89%).
De una manera similar al Ejemplo 3b, haciendo
reaccionar 720 mg (2,5 mmoles) con 380 mg (2,7 mmoles) de carbonato
de potasio y 310 \mul (2,7 mmoles) de bromoacetato de etilo. Se
obtiene un aceite incoloro (m = 540 mg, r = 58%).
De una manera similar al Ejemplo 3c, haciendo
reaccionar 530 mg (1,42 mmoles) de
{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-metil-fenoxi}-acetato
de etilo con 2,4 ml (7 mmoles) de una solución 3M de bromuro de
etilmagnesio. Se obtiene un aceite incoloro (m = 410 mg, r =
75%).
RMN H^{1} (DMSO): 0,64 (t, J = 7,6 Hz, 6H);
1,33 (c, J = 7,4 Hz, 4H); 1,59-1,62 (m, 2H); 1,92
(s, 3H); 2,26-2,37 (m, 4H); 3,30 (m, 1H); 3,46 (s,
2H); 4,08 (s, 1H); 4,27-4,31 (m, 4H), 4,77 (t, J =
5,3 Hz, 1H); 4,82 (t, J = 5,3 Hz, 1H); 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H);
6,72-6,74 (m, 2H); 6,82-6,84 (m,
1H); 7,00 (s, 1H); 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H).
\newpage
(a) Se prepara la siguiente composición en forma
de una tableta de 0,2 g
Para el tratamiento de ictiosis, se administran
de 1 a 3 tabletas a un individuo adulto por día durante 1 a 12
meses dependiendo de la gravedad del caso tratado.
(b) Se prepara una suspensión oral destinada a
ser envasada en viales de 5 ml
Para el tratamiento de acné, se administra 1
vial a un individuo adulto por día durante 1 a 12 meses dependiendo
de la gravedad del caso tratado.
(c) Se prepara la siguiente formulación
destinada para ser envasada en cápsulas de gelatina:
Las cápsulas de gelatina utilizadas constan de
gelatina, óxido de titanio y un conservante.
En el tratamiento de la psoriasis, se administra
1 cápsula de gelatina a un individuo adulto por día durante 1 a 12
meses.
(d) Se prepara la siguiente formulación
destinada a ser envasada en cápsula de gelatina:
La cápsula de gelatina utilizada consta de
gelatina, óxido de titanio y un conservante.
En el tratamiento de psoriasis, se administra 1
cápsula de gelatina a un individuo adulto por día durante 1 a 12
meses.
(a) Se prepara la siguiente crema de Agua en
Aceite no iónica:
Esta crema se aplica a una piel psoriática una o
dos veces por día durante 1 a 12 meses.
(b) Se prepara un gel produciendo la siguiente
formulación:
Este gel se aplica a una piel afectada por
dermatosis o una piel con acné 1 a 3 veces por día durante 6 a 12
semanas dependiendo de la gravedad del caso tratado.
(c) Se prepara una loción antiseborreica
mezclando los siguientes ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta loción se aplica dos veces por día a un
cuero cabelludo seborreico y se observa una mejora significativa en
un período de entre 2 y 6 semanas.
(d) Se prepara una composición cosmética contra
los efectos nocivos del sol mezclando los siguientes
ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta composición se aplica diariamente; hace
posible combatir el envejecimiento fotoinducido.
\newpage
(e) Se prepara la siguiente crema de Aceite en
Agua:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta crema se aplica a una piel psoriática una o
dos veces por día durante 30 días para el tratamiento intensivo e
indefinidamente para el mantenimiento.
(f) Se prepara un gel tópico mezclando los
siguientes ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este gel se aplica en el tratamiento del acné de
1 a 3 veces por día durante 6 a 12 semanas dependiendo de la
gravedad del caso tratado.
\newpage
(g) Se prepara una loción capilar contra la
pérdida de cabello y para el crecimiento mezclando los siguientes
ingredientes:
Esta loción se aplica una o dos veces por día
durante 3 meses a un cuero cabelludo que ha sufrido una pérdida de
cabello e indefinidamente para el tratamiento de mantenimiento.
(h) Se prepara una crema antiacné mezclando los
siguientes ingredientes:
Esta crema se aplica a una piel afectada por
dermatosis o una piel con acné de 1 a 3 veces por día durante 6 a
12 semanas.
(i) Se prepara una crema de aceite en agua
produciendo la siguiente formulación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta crema se aplica dos veces por día a una
piel afectada por dermatosis inflamatoria durante 30 días.
\newpage
(j) Se prepara la siguiente crema de tipo aceite
en agua:
Esta crema se aplica una vez por día; ayuda a
combatir el envejecimiento fotoinducido o cronológico.
(k) Se prepara el siguiente ungüento
anhidro:
Este ungüento se aplica dos veces por día a una
piel afectada por dermatosis escuamosa durante 30 días.
(a) Se prepara la siguiente composición:
En el tratamiento del melanoma maligno, la
composición se inyecta en un individuo adulto a una frecuencia de 1
a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(b) Se prepara la siguiente composición:
En el tratamiento del carcinoma basocelular, la
composición se inyecta en un individuo adulto a una frecuencia de 1
a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(c) Se prepara la siguiente composición:
En el tratamiento del carcinoma espinocelular,
la composición se inyecta en un individuo adulto a una frecuencia
de 1 a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(d) Se prepara la siguiente composición:
En el tratamiento del carcinoma de colon, la
composición se inyecta en un individuo adulto a una frecuencia de 1
a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(e) Se prepara la siguiente composición:
En el tratamiento del melanoma maligno, la
composición se inyecta en un individuo adulto a una frecuencia de 1
a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(a) Se prepara la siguiente emulsión lipídica
inyectable:
En el tratamiento de psoriasis, la composición
se inyecta en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces
por semana durante 1 a 12 meses.
(b) Se prepara la siguiente emulsión lipídica
inyectable:
En el tratamiento de ictiosis, la composición se
inyecta en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces por
semana durante 1 a 12 meses.
(c) Se prepara la siguiente emulsión lipídica
inyectable:
En el tratamiento de la leucemia, la composición
se inyecta en un individuo adulto a una frecuencia de 1 a 7 veces
por semana durante 1 a 12 meses.
(d) Se prepara la siguiente composición en
micela mixta:
En el tratamiento del melanoma maligno, la
composición se inyecta en un individuo adulto a una frecuencia de 1
a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(e) Se prepara la siguiente composición de
ciclodextrina:
En el tratamiento del rechazo de injertos, la
composición se inyecta en un individuo adulto a una frecuencia de 1
a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
(f) Se prepara la siguiente composición de
ciclodextrina:
En el tratamiento del cáncer de riñón, la
composición se inyecta en un individuo adulto a una frecuencia de 1
a 7 veces por semana durante 1 a 12 meses.
El calcitriol induce la diferenciación de las
células de leucemia promielocítica (HL60) en monocitos/macrófagos.
Este efecto inductor de la diferenciación es un marcador bien
caracterizado para la vitamina D celular. Uno de los productos
antimicrobianos más importantes de los macrófagos es el peróxido de
hidrógeno, que puede ser analizado experimentalmente mediante la
reducción de NBT (Nitroazul de Tetrazolio).
El método utilizado es el siguiente: las
células HL60 se inoculan en placas de 6 pocillos y después se tratan
inmediatamente con un compuesto de ensayo. Al cabo de 4 días de
cultivo, las células se incuban con éster TPA de forbol y NBT
durante un corto período y se cuentan las células diferenciadas,
esto es positivas al NBT.
El efecto inductor de la diferenciación sobre
las células HL60 de los compuestos según la invención, y el del
compuesto de referencia calcitriol, se presentan en la Tabla I.
Los resultados muestran que los compuestos de
Ejemplos 1 y 2 tienen una actividad inductora de la diferenciación
sobre las células HL60 que es más débil que el del calcitriol; estos
valores de AC50 son no obstante significativos y muestran la
notable actividad, en particular del compuesto del Ejemplo 1, de los
compuestos según la invención sobre la diferenciación de las
células HL60.
La actividad agonística de VDR de los compuestos
de la invención se puede someter a ensayo sobre la línea celular
HeLa mediante cotransfección del vector de expresión del receptor
VDR humano y del plásmido informador p240Hase-CAT
que contiene la región -1399 a +76 del promotor de la
24-hidroxilasa de rata, clonado aguas arriba del
marco codificador del gen de la cloramfenicolacetil transferasa
(CAT). Después de 18 horas de la cotransfección, el compuesto que
se va a someter a ensayo se añade al medio. Después de 18 horas de
tratamiento, se lleva a cabo el análisis de la actividad CAT de los
productos lisados celulares mediante un ensayo ELISA (Enzyme Linked
Immuno Sorbent Assay, comercializado por Roche Molecular
Biochemicals). La actividad agonística puede ser caracterizada en
este sistema de cotransfección determinando la dosis requerida para
alcanzar el 50% de la actividad máxima del compuesto sometido a
ensayo (AC50).
La medición de la actividad agonística de VDR de
los compuestos según la invención y la del compuesto de referencia,
calcitriol, se presentan en la Tabla II.
Como en el Ejemplo 6, estos resultados muestran
que los compuestos según la presente invención tienen actividades
que son más débiles que las del calcitriol pero no obstante
significativas.
Se sabe que la
1,25-dihidroxivitamina D3, denominada calcitriol y
correspondiente a la vitamina D natural, inhibe la proliferación de
queratinocitos humanos en cultivo.
El método utilizado es el siguiente: se
inoculan queratinocitos humanos normales a una baja densidad en una
placa de 24 pocillos. Al cabo de 4 horas, se añaden los compuestos
que se van a someter a ensayo al medio de cultivo. Después de 5 días
de cultivo, se determina la proliferación de los queratinocitos
mediante la incorporación de
5-bromo-2'-desoxiuridina
(BrdU) al ADN. Después se mide la cantidad de BrdU incorporada
utilizando el ensayo ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay,
comercializado por Roche Molecular Biochemicals).
El efecto inhibidor, sobre la proliferación de
queratinocitos, de los compuestos según la invención y del
calcitriol utilizado como compuesto de referencia se resume en la
Tabla III.
El valor IC50 indica la concentración del
compuesto sometido a ensayo a la cual el compuesto inhibe en un 50%
la proliferación de los queratinocitos.
Estos resultados muestran que los compuestos de
la invención tienen una actividad inhibidora de la proliferación de
queratinocitos que es inferior a la del calcitriol; no obstante
estos compuestos siguen teniendo interés en comparación con el
estado de los compuestos de la técnica.
Claims (18)
1. Los compuestos, caracterizados porque
corresponden a la siguiente fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- A-Q representa un enlace
alquino o alqueno no sustituido, un enlace
-CH_{2}-O-, -CH_{2}-S- o
-CH_{2}-CH_{2}-;
- B-T representa un enlace
alquino o alqueno no sustituido, un enlace
-CH_{2}-S-, -CH_{2}-O-,
-CH_{2}-CH_{2}- o
-CH_{2}-NR_{6}-;
teniendo R_{6} los significados dados más
abajo,
- R_{1} y R_{2}, que son idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo
lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o el
radical -CF_{2}R_{5};
- R_{3} representa un radical alquilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o el radical
CF_{2}R_{5};
teniendo R_{5} los significados dados más
abajo,
- los radicales R_{4} son idénticos y
representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, el radical
-CF_{2}R_{5}, los dos radicales pueden formar también un anillo
saturado que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, un heterociclo
saturado tal como furano, pirano, pirrolidina sustituida en el
nitrógeno con un radical R_{7} o piperidina sustituida en el
nitrógeno con un radical R_{7};
teniendo R_{7} los significados dados más
abajo,
- R_{5} representa un átomo de flúor, un átomo
de hidrógeno o un radical -CF_{3};
- R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono o el radical -C(O)R_{8};
teniendo R_{8} los significados dados más
abajo,
- R_{7} y R_{8}, que son idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
y los isómeros ópticos y
geométricos de dichos compuestos de fórmula (I) y sus
sales.
2. Los compuestos según la Reivindicación 1,
caracterizados porque los que comprenden un átomo de
nitrógeno existen en forma de sales de un ácido inorgánico u
orgánico, en particular ácido clorhídrico, sulfúrico, acético,
fumárico, hemisuccínico, maleico y mandélico.
3. Los compuestos según la Reivindicación 1 o 2,
caracterizados porque el radical alquílico lineal o
ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono es un radical
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
t-butilo, n-pentilo,
1-metilbutilo, 3-metilbutilo o
2,2-dimetilbutilo.
4. Los compuestos según una cualquiera de las
Reivindicaciones anteriores, caracterizados porque el radical
alquílico lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono
es un radical metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo,
n-pentilo, 1-metilbutilo,
3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo,
n-hexilo, 4-metilpentilo o
3,3-dimetilbutilo.
5. Los compuestos según una cualquiera de las
Reivindicaciones anteriores, caracterizados porque el anillo
saturado que tiene de 4 a 7 átomos de carbono es ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
6. Los compuestos según la Reivindicación 1,
caracterizados porque se eligen, solos o en forma de mezclas,
del grupo formado por:
1-
1-{4-[3-(3,4-Bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol;
2-
1-{4-[3-(3,4-Bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-metil-fenoxi}-3,3-dimetil-butan-2-ol;
3-
(4-{3-[3-etil-4-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
4-
(4-{3-[4-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-3-metilfenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
5-
(2-hidroximetil-4-{3-[4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-3-metil-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
6-
(4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
7-
(2-hidroximetil-4-{3-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
8-
(4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-propil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
9-
(2-hidroximetil-4-{3-[4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-3-metil-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
10-
(4-{3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
11-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-metil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
12-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
13-
(4-{3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butilsulfanil)-3-metil-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
14-
(4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-propil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
15-
(4-{3-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metilfenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
16-
(4-{3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
17-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
18-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
19-
(2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
20-
(4-{3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
21-
(2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propilsulfanil)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
22-
(4-{3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilsulfanil)-fenil]-propil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
23-
(2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
24-
(4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
25-
(2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-but-1-enil)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
26-
(4-{3-[3-etil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibut-1-enil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
27-
(2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-propil)-fenil)-meta-
nol;
nol;
28-
(4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
29-
(2-hidroximetil-4-{3-[3-metil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
30-
(4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-
metanol;
metanol;
31-
(2-hidroximetil-4-{3-[metil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-propil}-fenil)-metanol;
32-
(4-{3-[etil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-propil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
33-
(E)-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-metil-fenil}-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-en-3-ol;
34-
(E)-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-propil]-2-etil-fenil}-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-en-3-ol;
35-
(2-hidroximetil-4-{3-[4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-3-metil-fenil]-3-metil-butil}-fenil)-metanol;
36-
(4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
37-
(2-hidroximetil-4-{3-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-3-metil-butil}-fenil)-metanol;
38-
(4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
39-
(2-hidroximetil-4-{3-[4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-3-metil-fenil]-3-metil-butil}-fenil)-metanol;
40-
(4-{3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
41-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dimetil-propil]-2-metil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
42-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dimetil-propil]-2-etil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
43-
(4-{3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metilfenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
44-
(4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
45-
(4-{3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butilsulfanil)-3-metil-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
46-
(4-{3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
47-
(4-{3-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metilfenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
48-
(4-{3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
49-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dimetil-propil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
50-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dimetil-propil]-2-etil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
51-
(4-{3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
52-
(4-{3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
53-
(4-{3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
54-
(4-{3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
55-
(4-{3-etil-3-[4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
56-
(4-{3-etil-3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
57-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-propil]-2-metil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
58-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-propil]-2-etil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
59-
(4-{3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
60-
(4-{3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
61-
(4-{3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
62-
(4-{3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
63-
(4-{3-etil-3-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
64-
(4-{3-etil-3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
65-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-propil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
66-
(E)-1-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-propil]-2-etil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
67-
[2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-fenil]-metanol;
68-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
69-
[2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-fenil]-metanol;
70-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
71-
[2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-fenil]-metanol;
72-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
73-
(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclopentil}-2-metil-fenil)-4-metil-pent-1-en-3-ol;
74-
(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclopentil}-2-etil-fenil)-4-metil-pent-1-en-3-ol;
75-
[4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
76-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
77-
[4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butilsulfanil-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
78-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
79-
[4-(2-{1-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
80-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-fenil]-ciclopentil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
81-
(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclopentil}-2-metil-fenil)-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
82-
(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclopentil}-2-etil-fenil)-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
83-
[2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-fenil]-metanol;
84-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
85-
[2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-fenil]-metanol;
86-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
87-
[2-hidroximetil-4-(2-{1-[4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-fenil]-metanol;
88-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
89-
(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclohexil}-2-metil-fenil)-4-metil-pent-1-en-3-ol;
90-
(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclohexil}-2-etil-fenil)-4-metil-pent-1-en-3-ol;
91-
[4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
92-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
93-
[4-(2-{1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
94-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
95-
[4-(2-{1-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
96-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
97-
(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclohexil}-2-metil-fenil)-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
98-
(E)-1-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclohexil}-2-etil-fenil)-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
99-
(4-{2-etil-2-[4-(2-hidroxi-3-metil-butoxi)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
100-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
101-
(4-{2-etil-2-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
102-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
103-
(4-{2-etil-2-[4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
104-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
105-
(E)-1-{4-[1-(3,4-bis-hidroximetil-fenoximetil)-1-etil-propil]-2-metil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
106-
(E)-1-{4-[1-(3,4-bis-hidroximetil-fenoximetil)-1-etil-propil]-2-etil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
107-
(4-{2-etil-2-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
108-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
109-
(4-{2-etil-2-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
110-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
111-
(4-{2-etil-2-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-3-metil-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
112-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
113-
(E)-1-{4-[1-(3,4-bis-hidroximetil-fenoximetil)-1-etil-propil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
114-
(E)-1-{4-[1-(3,4-bis-hidroximetil-fenoximetil)-1-etil-propil]-2-etil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
115-
(4-{(E)-3-etil-3-[4-2-hidroxi-3-metil-butoxi)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
116-
(4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutoxi)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
117-(4-{(E)-3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
118-
(4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3-metilbutilsulfanil)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
119-
(4-{(E)-3-etil-3-[4-(3-hidroxi-4-metil-pentil)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
120-
(4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4-metilpentil)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
121-
(E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-alil]-2-metil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
122-
(E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-alil]-2-etil-fenil}-4-metil-pent-1-en-3-ol;
123-
(4-{(E)-3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
124-
(4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
125-
(4-{(E)-3-etil-3-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutilsulfanil)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
126-
(4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butilsulfanil)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
127-
(4-{(E)-3-etil-3-[4-(3-hidroxi-4,4-dimetilpentil)-3-metil-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
128-
(4-{(E)-3-etil-3-[3-etil-4-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-fenil]-pent-1-enil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
129-
(E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-alil]-2-metil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
130-
(E)-1-{4-[(E)-3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-alil]-2-etil-fenil}-4,4-dimetil-pent-1-en-3-ol;
131-
(4-{3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
132-
(4-{3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilsulfanil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
133-
(4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
134-
(4-{3-[3-etil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxibut-1-enil)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
135-
(4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-3-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
136-
(4-{3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-3-metilbutil}-2-hidroximetil-
fenil)-metanol;
fenil)-metanol;
137-
(4-{[etil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-metil-butil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
138-
(E)-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dimetil-propil]-2-etil-fenil}-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-en-3-ol;
139-
(4-{3-etil-3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-pentil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
140-
(4-(3-etil-3-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propilsulfanil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
141-
(4-{3-etil-3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
142-
(4-{3-etil-3-[3-etil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-but-1-enil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
143-
(4-{3-etil-3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-
metanol;
metanol;
144-
(4-{3-etil-3-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
145-
(4-{etil-[etil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-pentil}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
146-
(E)-{4-[3-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-1,1-dietil-propil]-2-etil-fenil}-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-
en-3-ol;
en-3-ol;
147-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
148-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilsulfanil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
149-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetilfenil]-metanol;
150-
[4-(2-{1-[3-etil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-but-1-enil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
151-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-
fenil]-metanol;
fenil]-metanol;
152-
[4-(2-{1-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroxi-
metil-fenil]-metanol;
metil-fenil]-metanol;
153-
[4-(2-{1-[etil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-ciclohexil}-etil)-2-hidroximetil-fenil]-metanol;
154-
(E)-(4-{1-[2-(3,4-bis-hidroximetil-fenil)-etil]-ciclohexil}-2-etil-fenil)-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-en-3-ol;
155-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propoxi)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
156-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propilsulfanil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
157-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-butil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
158-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-((E)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-but-1-enil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetilfenil)-metanol;
159-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butoxi)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
160-
(4-{2-etil-2-[3-etil-4-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-3-trifluorometil-butilsulfanil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-
fenil)-metanol;
fenil)-metanol;
161-
(4-{etil-[etil-(5,5,5-trifluoro-3-hidroxi-4-trifluorometil-pentil)-fenil]-butoxi}-2-hidroximetil-fenil)-metanol;
162-
(E)-{4-[1-(3,4-bis-hidroximetil-fenoximetil)-1-etil-propil]-2-etil-fenil}-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil-pent-1-en-3-ol.
7. Los compuestos según una cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a 6, en forma de medicamento.
8. El uso de uno o más compuestos según una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de
una composición farmacéutica destinada a tratar:
- condiciones dermatológicas vinculadas a un
trastorno de proliferación de queratinocitos o sebocitos;
- trastornos de queratinización;
- condiciones dermatológicas vinculadas a un
trastorno de queratinización con un componente inflamatorio y/o
inmunoalérgico;
- condiciones inflamatorias cutáneas que no
manifiestan trastorno de queratinización;
- proliferaciones dérmicas o epidérmicas;
- trastornos dermatológicos tales como
dermatosis bullosa y enfermedades del colágeno;
- signos de envejecimiento de la piel, ya sean
fotoinducidos o cronológicos, o para reducir las pigmentaciones y
las queratosis actínicas, o cualquier patología de la piel asociada
con el envejecimiento cronológico o actínico;
- trastornos de cicatrización y estrías de
distensión;
- trastorno de la función sebácea, tales como la
hiperseborrea de acné o seborrea simple o el eczema seborréico;
- condiciones dermatológicas con un componente
inmunológico.
9. El uso según la Reivindicación 8,
caracterizado porque las condiciones dermatológicas
vinculadas a un trastorno de diferenciación o proliferación de
queratinocitos o sebocitos se refieren al acné vulgar, acné de tipo
comedón, acné polimórfico, acné rosácea, acné noduloquístico, acné
conglobata, acné senil, acné secundario tal como acné solar, acné
medicamentosa o acné ocupacional.
10. El uso según la Reivindicación 8,
caracterizado porque los trastornos de queratinización se
refieren a ictiosis, estados ictiosiformes, enfermedad de Darier,
queratosis palmaris et plantaris, leucoplasia, estados
leucoplasiformes, líquen cutáneo o de la mucosa (bucal).
11. El uso según la Reivindicación 8,
caracterizado porque las condiciones dermatológicas
vinculadas a un trastorno de queratinización con un componente
inflamatorio y/o inmunoalérgico se refieren a todas las formas de
psoriasis, ya sea cutáneo, de la mucosa o ungual, reumatismo
psoriático, y atopía, tales como el eczema o la atopía respiratoria
o la hipertrofia gingival.
12. El uso según la Reivindicación 8,
caracterizado porque las proliferaciones dérmicas o
epidérmicas pueden ser benignas o malignas, de origen viral o no
viral, tales como la verruga vulgaris, la verruga plana y la
epidermodisplasia verruciformis, la papilomatosis oral o florida y
proliferaciones que pueden ser inducidas por radiación ultravioleta
en particular en el caso del epitelioma baso- y espinocelular
13. La composición farmacéutica,
caracterizada porque comprende, en un portador
farmacéuticamente aceptable, al menos uno de los compuestos
definidos en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6.
14. La composición según la Reivindicación 13,
caracterizada porque la concentración del compuesto o de los
compuestos según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 está
entre el 0,001% y el 5% en peso con respecto al peso total de la
composición.
15. La composición cosmética,
caracterizada porque comprende, en un portador cosméticamente
aceptable, al menos uno de los compuestos definidos en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6.
16. La composición según la Reivindicación 15,
caracterizada porque la concentración del compuesto o de los
compuestos está entre el 0,001% y el 3% en peso con respecto al peso
total de la composición.
\newpage
17. El uso cosmético de una composición como se
ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 15 y 16, para la
higiene corporal o capilar.
18. El uso cosmético de una composición como se
ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 15 y 16, para
prevenir y/o tratar el envejecimiento de la piel fotoinducido o
cronológico.
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