ES2274905T3 - Composiciones de pelicula de pectina. - Google Patents

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Abstract

Composición de película para cápsulas duras que comprende a) pectina, b) un segundo polímero formador de película y c) un sistema de endurecimiento en la que el contenido de pectina es del 5 al 50% en peso en la composición de película, preferiblemente del 10 al 40% en peso en la composición de película, y aquel del segundo polímero es del 60 al 95% en peso en la composición de película, preferiblemente del 50 al 85% en peso de la composición de película.

Description

Composiciones de película de pectina.
La invención se refiere a composiciones de película que contienen pectina, al menos un polímero formador de película adicional y un sistema de endurecimiento para usar en productos farmacéuticos, veterinarios, alimentarios, cosméticos u otros productos tales como películas para envoltorio alimentario, áspices o gelatinas, para formulaciones preadministradas como cápsulas duras.
Las composiciones de pectinas se usan preferiblemente para elaboración de cápsulas duras para aplicaciones farmacéuticas y veterinarias. El contenido en pectinas de las composiciones confiere las propiedades entéricas a tales cápsulas y al menos un polímero formador de película adicional potencia las prestaciones mecánicas de las cápsulas duras. La combinación con un sistema de endurecimiento permite el uso de las composiciones formadoras de película de la invención para producción de cápsulas entéricas industrial mediante procedimientos de moldeado por
inmersión.
El uso de equipamiento de moldeado por inmersión convencional para producción de cápsulas de gelatina permite la producción de cápsulas entéricas con dimensiones y propiedades iguales las cuales se pueden usar con equipamiento de carga convencional para cápsulas de gelatina.
Los materiales entéricos tienen una solubilidad dependiente de pH. Son insolubles bajo condiciones gástricas (estimulados por un pH de 1,2) y fácilmente solubles bajo condiciones intestinales (estimulados por un pH de 6,8). Generalmente, estos materiales son polímeros que contienen grupos carboxílicos, tales como acetato ftalato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS), copolímeros acrílicos, pectinas o alginatos.
Las propiedades entéricas de composiciones farmacéuticas se logran usualmente mediante un procedimiento de recubrimiento con materiales entéricos sobre por ejemplo gránulos, pellas, comprimidos o cápsulas duras o blandas.
Las composiciones de películas entéricas para cápsulas duras se describen por ejemplo en el documento USA 4.138,013. La composición formadora de película para moldeado por inmersión está constituida por (1) hidroxipropilmetilcelulosa y una sal amónica de polímero de ftalato acetato de celulosa o (2) gelatina y una sal amónica de un copolímero de ácido metacrílico y éster de ácido metacrílico. Sin embargo, se ha encontrado que las cápsulas fabricadas de acuerdo con las técnicas mencionadas tienen las desventajas de solubilidad pobre en jugos intestinales, contenido de disolvente orgánico alto, estabilidad inadecuada y problemas de difusión.
Se describen mejoras en el documento de EP-A-0 056 825 con composiciones de película que contienen polímeros formadores de película como ésteres de celulosa o ésteres de éteres de celulosa, plastificantes, sustancias que incrementan la viscosidad como éteres de celulosa altamente viscosos, y agentes antiespumantes.
El documento JP-A-04027352 se refiere a cápsulas blandas solubles en el intestino que tienen una capa de recubrimiento.
El documento JP-A-04036159 se refiere a cápsulas blandas solubles en el intestino que contienen gelatina real que contiene cápsulas blandas, en las que la carga se compone de gelatina real incluida en ciclodextrinas y aceite endurecido o cera que fija lo anterior.
El documento JP-A-58172313 se refiere a las cápsulas blandas solubles en el intestino que contienen en la gelatina de la capa de recubrimiento, alcoholes polihídricos solubles en agua o sus derivados solubles en agua y metiloxipectina baja o alginato de sodio bajo.
El documento US 5.431917 se refiere a cápsulas duras que comprenden un derivado de celulosa soluble en agua, un agente gelatinizante y un auxiliar para gelación en intervalos del 5 al 25% en peso, del 0,1 al 0,5% en peso y del 0,01 al 0,5% en peso, respectivamente.
El documento WO 00/18835 se refiere a composiciones de película de almidón modificadas constituidas por almidón modificado, hidrocoloides y cationes para el uso en por ejemplo productos farmacéuticos, veterinarios u otros productos como películas para envoltorio o para formulaciones preadministradas como cápsulas.
Las cápsulas duras convencionales se producen a partir de gelatina mediante un procedimiento de moldeado por inmersión. Este procedimiento se basa en la capacidad de endurecimiento de solución de gelatina caliente mediante enfriamiento. En una máquina de cápsulas de gelatina duras industrial totalmente automática, las clavijas de moldeado se sumergen dentro de solución de gelatina caliente, las clavijas se retiran de la solución, se invierten, la solución de gelatina (gel) que queda en las clavijas se seca, se quita de las cáscaras de cápsulas y finalmente la funda y el cuerpo de las cápsulas se cortan y se pre-unen. El endurecimiento inmediato de la solución de gelatina en las clavijas de moldeado después de la inmersión es la etapa cave en el procedimiento. Por otro lado, la solución de gelatina fluiría hacia abajo para formar cápsulas con grosor de pared no uniforme y propiedades inaceptables.
Una composición de película entérica adicional constituida por un éster mezclado de alquilcelulosa, hidroxialquilcelulosa, o hidroxialquilalquilcelulosa esterificada con anhídrido de succinilo y un anhídrido ácido monocarboxílico alifático se describe en el documento US 4.365.060. Sin embargo, las soluciones de estas composiciones no poseen ninguna capacidad de endurecimiento y por lo tanto no son aplicables a procedimientos de moldeado por inmersión a escala industrial.
El documento JP-A-58138458 describe un procedimiento para sumergir clavijas de moldeado en una solución acuosa de sal de metal alcalino de succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa y gelatina y por lo tanto inmersión en una solución ácida acuosa. Sin embargo, en esta composición el contenido de gelatina es demasiado bajo para proporcionar capacidad de endurecimiento suficiente para la solución de inmersión.
Sorprendentemente, los inventores han encontrado que las composiciones de película basadas en pectina como material entérico con al menos un segundo material formador de película y un sistema de endurecimiento tienen suficiente capacidad de endurecimiento para producción industrial de cápsulas duras.
Composición de película para cápsulas duras que comprende:
a)
pectina,
b)
un segundo polímero formador de película y
c)
un sistema de endurecimiento
en el que el contenido de pectina es del 5 al 50% en peso en la composición de película, preferiblemente del 10 al 40% en peso en la composición de película, y aquel del segundo polímero es del 60 al 95% en peso en la composición de película, preferiblemente del 50 al 85% en peso de la composición de película.
La pectina tiene excelentes propiedades entéricas. Un contenido relativamente bajo de pectina del 5 al 25%, preferiblemente del 10 al 20% en peso en la composición, es suficiente para obtener películas de cápsula con propiedades entéricas. Sorprendentemente, la cápsula de la presente invención puede resistir la solución al menos durante 2 horas en pruebas de desintegración in vitro a pH 1,2, y es fácilmente soluble a pH 6,8 (>80% después de 45 minutos bajo condiciones de solución de USP).
Las soluciones acuosas de las composiciones formadoras de película de la técnica previa se preparan necesariamente bajo condiciones alcalinas y por esta razón son bastante inestables. Esta desventaja se supera mediante las composiciones de la invención debido a que la pectina usada como material entérico es soluble en agua y consecuentemente, la solución es bastante estable.
Una ventaja adicional de pectina es que la pectina tiene por sí misma las propiedades de un agente de endurecimiento como se describe anteriormente.
Una desventaja de pectina es su fragilidad como otros materiales entéricos, si se usa en composiciones formadoras de película sola o en grandes cantidades. Sorprendentemente, hemos encontrado que este problema se pudo resolver mediante la adición de al menos un material de carga de películas adicional a la composición de formación de películas, el cual se puede seleccionar generalmente a partir de materiales de formación de películas hidrosolubles de grado de calidad farmacéutico y/o alimentario. Son adecuados por ejemplo gelatina; pullulan; alcohol polivinílico; almidones modificados tales como almidón hidroxipropilado o almidón hidroxietilado, éteres de celulosa tales como hidroxipropilmetlcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa; y mezclas de los mismos.
Junto al incremento de las propiedades mecánicas de la película de cápsulas la adición de un segundo material de formación de películas incrementa también el contenido del material sólido en la solución de moldeado por inmersión de la composición de película.
El contenido de pectina está en el intervalo del 5 al 50%, preferiblemente del 10 al 40%, y aquel del segundo material formador de película está en el intervalo del 40 al 95%, preferiblemente del 50 al 85% en peso en la composición de película.
Se prefieren especialmente pectinas bajas en metoxilo (pectinas LM) con un grado de esterificación de los grupos carboxilo con metanol por debajo del 50%.
La solución de inmersión para el procedimiento de elaboración de la cápsula tiene un contenido de la composición formadora de película en el intervalo del 15 al 40% en peso.
Para la producción de cápsulas entéricas mediante un procedimiento industrial de inmersión, es esencial que la solución de inmersión tenga una capacidad de endurecimiento suficiente. Sorprendentemente, hemos encontrado que pectina, junto con sus propiedades entéricas, puede proporcionar un comportamiento de endurecimiento suficiente en presencia de cationes divalentes tales como Ca^{++} o Mg^{++}. El contenido de las sales divalentes tales como CaCl_{2} en la solución de inmersión es preferiblemente de 100 ppm a 5000 ppm (del 0,01 al 0,5% en peso), esto significa una cantidad desde el 0,04 al 2% en peso de la composición de película final. Durante la preparación de la solución, la formación de los picos de concentración de las sales divalentes tiene que evitarse. Las concentraciones locales altas de la sal divalente darán como resultado formación de gel de pectina local térmicamente irreversible.
El comportamiento de endurecimiento de la solución de formación de películas de la invención se puede lograr o alterar mediante la adición de agentes de gelificación adicionales, preferiblemente polisacáridos tales como carragenina o gelán. Se ha encontrado que la adición de una pequeña cantidad de tal agente gelificante adicional puede proporcionar suficiente estabilidad de endurecimiento. El contenido del agente gelificante en la solución de inmersión es preferiblemente del 0,05 al 2% en peso, esto significa una cantidad del 0,2 al 8% en peso de la composición de película final.
La temperatura de la solución durante el procedimiento de inmersión también es importante para el endurecimiento de las propiedades de la solución de inmersión. Preferiblemente la temperatura debería estar por encima de 50ºC, y es dependiente del contenido en pectina. Se ha encontrado que la temperatura de la solución de inmersión se ha incrementado con contenidos de pectina más altos.
La composición de la invención puede contener en un aspecto adicional agentes colorantes farmacéuticamente aceptables en el intervalo del 0 al 10% en base al peso de la composición de película final.
La composición de la invención puede contener en un aspecto adicional agentes plastificantes o agentes aromatizantes adicionales farmacéuticamente o alimentariamente aceptables.
Finalmente, la solución formadora de película de la invención se puede usar para unir con banda cápsulas entéricas. Esto impide la filtración de la cápsula o la separación del cuerpo y la funda de la cápsula en fluidos gástricos.
Los siguientes ejemplos y pruebas ilustran la producción de cápsulas entéricas duras con la composición de las soluciones de inmersión de la invención y sus propiedades entéricas.
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Ejemplo 1
Se disolvieron en 3,9 kg de agua desionizada a temperatura ambiente 2,5 g de CaCl_{2} (0,05% en peso de la solución de inmersión final) y 100 g de glicerol (plastificante, 2%), después se dispersaron 200 g de pectina LM (4%) y 800 g de hidroxipropilalmidón (16%). La mezcla se calentó después a 95ºC solubilizando todos los componentes bajo agitación. Después de quitar las burbujas reduciendo la agitación, la solución se equilibró a 60ºC.
La solución se vertió dentro de un plato de inmersión de una máquina experimental de equipamiento de producción de cápsulas de gelatina duras convencionales. Manteniendo la solución de inmersión a 60ºC, se produjeron cápsulas entéricas duras transparentes naturales de tamaño 0 de acuerdo a los procedimientos convencionales con las mismas especificaciones dimensionales como las cápsulas de gelatina duras convencionales. Las cápsulas finales tienen una composición de película de pectina al 16,3%, hidroxipropilalmidón al 65,3%, glicerol al 8,1%, CaCl_{2} al 0,20% y humedad al 10% en peso.
Ejemplo 2
Se dispersaron 200 g de pectina LM en 2,0 kg de agua desionizada a temperatura ambiente, y después la mezcla se calentó a 85ºC solubilizando la pectina. Después de desespumar reduciendo la agitación, la solución se equilibró entonces a 60ºC. Se prepararon 2,5 kg de solución en gelatina acuosa al 32% mediante procedimiento convencional para elaboración de cápsulas de gelatina duras. Se añadieron 11,75 g de solución acuosa de CaCl_{2} al 20% a la solución de gelatina, la cual se desespumó permaneciendo a 60ºC.
Las dos soluciones anteriores se mezclaron juntas mediante agitación suave evitando la creación de burbujas. La solución así preparada (que contenía pectina al 4,25%, gelatina al 17,0% y CaCl_{2} al 0,05% en peso) se vertió después dentro de un plato de inmersión de una máquina experimental de equipamiento de producción de cápsulas de gelatina duras convencionales. Manteniendo la solución de inmersión a 45ºC, las cápsulas entéricas duras transparentes naturales de tamaño 0 se produjeron de acuerdo con el procedimiento convencional con las mismas especificaciones de dimensiones que las cápsulas de gelatina duras convencionales.
Las cápsulas finales tienen una composición pelicular de pectina al 16,9%, gelatina al 67,4%, CaCl_{2} al 0,20% y humedad al 15,5% en peso.
Ejemplo 3
Se añadieron 250 g de polietilenglicol 400, precalentados a 60ºC bajo agitación suave en solución de 4,7 kg a 60ºC, que contienen pectina al 4,25% en peso, gelatina al 17,0% en peso y CaCl_{2} al 0,05% en peso, preparados como en el ejemplo 2.
Las cápsulas duras entéricas transparentes naturales se produjeron como en el ejemplo 2. Las cápsulas finales tienen una composición de película de pectina al 13,9%, gelatina al 55,8%, PEG400 al 17,4% y CaCl_{2} al 16% y humedad al 12% en peso.
Ejemplo 4
Se dispersaron 3,85 g de goma gelán y 150 g de pectina LM en 2,0 kg de agua desionizada a temperatura ambiente. La mezcla se calentó después a 85ºC para solubilización. Después de desespumar, la solución se equilibró después a 60ºC.
Se prepararon 2,66 kg de solución de gelatina acuosa que contenía gelatina al 32% en peso mediante procedimiento convencional elaborando cápsulas de gelatina duras y se equilibraron a 60ºC.
Las anteriores dos soluciones se mezclaron y desespumaron. La solución final contenía pectina al 3,12%, gelatina al 17,7% y goma gelán al 0,08% en peso.
Las cápsulas entéricas dudas naturales de tamaño 0 se produjeron de la misma manera que en los ejemplos previos, manteniendo la solución de inmersión a 55ºC. Las cápsulas finales tienen una composición pelicular de pectina al 12,8%, gelatina al 72,4% y goma gelán al 33% y humedad al 14,5% en peso.
Todas las cápsulas se evaluaron para su actuación entérica mediante pruebas de disgregación y solución in vitro de acuerdo con la UPS XXIII: las primeras dos horas en fluido gástrico simulado (pH 1,2) y después en fluido intestinal simulado (pH 6,8). No se usó ninguna enzima en esas pruebas.
Las cápsulas se cargaron con lactosa que contiene 0,1% de indigotina (azul de FD&C nº.: 2) para prueba de disgregación o se cargaron con acetaminofén para prueba de solución in vitro. Las cápsulas se unieron con bandas con la misma solución usada respectivamente durante la elaboración de cápsula para cada ejemplo. La unión de bandas de cápsula evita separación de la funda y el cuerpo de la cápsula durante la prueba de disgregación.
Los resultados de las pruebas de disgregación se muestran en la tabla 1 y los resultados de las pruebas de solución se muestran en figura 1.
TABLA 1
1
Las pruebas llevadas a cabo confirman la excelente resistencia gástrica de todas las cápsulas, permanecieron intactas incluso después de dos horas de exposición a pH 1,2.
Las cápsulas de ejemplos 1-3 se disolvieron muy rápidamente después de pasar a la solución tampón de pH 6,8. Las cápsulas del ejemplo 4 mostraron algún retraso. El uso de un agente de endurecimiento adicional sería una posibilidad para modular el perfil de solución bajo condiciones intestinales.

Claims (15)

1. Composición de película para cápsulas duras que comprende
a)
pectina,
b)
un segundo polímero formador de película y
c)
un sistema de endurecimiento
en la que el contenido de pectina es del 5 al 50% en peso en la composición de película, preferiblemente del 10 al 40% en peso en la composición de película, y aquel del segundo polímero es del 60 al 95% en peso en la composición de película, preferiblemente del 50 al 85% en peso de la composición de película.
2. Composición de película de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el segundo polímero formador de película se selecciona de gelatina; pullulan; alcohol polivinílico; almidón hidroxipropilado, almidón hidroxietilado; hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, o mezclas de los mismos.
3. Composición de película de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el sistema de endurecimiento está constituido por pectina y sales de cationes divalentes.
4. Composición de película de acuerdo con la reivindicación 3 en la que las sales de cationes divalentes se seleccionan de sales de calcio o de magnesio.
5. Composición de película de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el sistema de endurecimiento está constituido por pectina y un agente de endurecimiento adicional seleccionado de carragenina o goma gelán o mezclas de las mismas.
6. Composición de película de acuerdo con la reivindicación 1 en la que están contenidos adicionalmente agentes colorantes y/o agentes aromatizantes.
7. Composición de película de acuerdo con la reivindicación 1 en la que están contenidos adicionalmente plastificantes.
8. Solución acuosa formadora de película de la composición de acuerdo con la reivindicación 1 para la elaboración de cápsulas entéricas duras.
9. Solución de acuerdo con la reivindicación 8 que contiene la composición formadora de película de la reivindicación 1 en una cantidad del 10 al 50%, preferiblemente del 15 al 40% en peso de la solución acuosa.
10. Solución de acuerdo con la reivindicación 8 que contiene la sal de un catión divalente en una cantidad del 0,01 al 0,5% en peso de la solución acuosa.
11. Solución de acuerdo con la reivindicación 10 caracterizada porque la sal de un catión divalente es una sal de magnesio y/o de calcio.
12. Solución acuosa de acuerdo con la reivindicación 8 que contiene un agente de endurecimiento adicional seleccionado de carragenina y/o de goma gelán, en una cantidad del 0,05 al 2% en peso de la solución acuosa.
13. Uso de la solución acuosa de acuerdo con la reivindicación 8 para la elaboración de cápsulas entéricas duras mediante un procedimiento de moldeado por inmersión.
14. La elaboración de cápsulas entéricas duras a partir de una solución acuosa que contiene del 10 al 50% en peso de la composición formadora de película de la reivindicación 1 mediante un procedimiento de moldeado por inmersión con equipamiento de producción de cápsulas de gelatina duras convencionales a temperaturas entre 40 y 70ºC.
15. Uso de la solución acuosa de acuerdo con la reivindicación 9 para el procedimiento de unión de bandas de cápsulas entéricas.
ES01978285T 2000-09-01 2001-08-21 Composiciones de pelicula de pectina. Expired - Lifetime ES2274905T3 (es)

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