ES2274047T3 - Derivados de vinilfenilo como activadores de glk. - Google Patents
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Abstract
El uso de un compuesto de la **Fórmula** o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de diabetes y obesidad, en la que A es un anillo heterocíclico aromático monocíclico que contiene entre 5-6 átomos, de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre o oxígeno, que puede estar, excepto que se especifique de otro modo, enlazado a través de carbono o nitrógeno; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y n + m > 0; cada R1 se selecciona independientemente de OH, -(CH2)1-4OH, -CH3-aFa, -(CH2)1-4CH3-aFa, -OCH3-aFa, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, NO2, NH2, -NH-alquilo C1-4, -N-di-(alquilo C1-4), CN, formilo, fenilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; cada R2 es el grupo Y-X- en la que cada X es un grupo enlazante seleccionado independientemente de: -Z-, -O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R7)-Z-, -N(R7)SO2-Z-, -SO2N(R7)-Z-, -(CH2)1-4-, -CH=CH-Z-, -C=C-Z-, -N(R7)CO-Z-, -CON(R7)-Z-, -C(O)N(R7)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R7)C(O)-Z-, -C(O)-Z- o un enlace directo; cada Z es independientemente un enlace directo, alquenileno C2-6 o un grupo de la fórmula -(CH2)p-C(R7)2-(CH2)q-; cada Y se selecciona independientemente de aril-Z1-, heterociclil-Z1-, cicloalquil C3-7-Z1-, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)1-4CH3-aFa o -CH(OH)CH3-aFa; en la que cada Y está opcionalmente sustituido de forma independiente con hasta 3 grupos R4; cada R4 se selecciona independientemente de halo, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -COOH, -C(O)O-alquilo C1-6, OH o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o -C(O)O-alquilo C1-6, o R5-X1-, en el que X1 es independientemente como se define en X anteriormente, y R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, -CH3-aFa, fenilo, naftilo, heterociclilo o cicloalquilo C3-7; y R5 está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-6, -CH3-aFa, CN, NO2, NH2, COOH, o -C(O)O-alquilo C1-6, en la que cada anillo fenilo, naftilo o heterociclilo en R5 está opcionalmente sustituido con halo, CH3-aFa, CN, NO2, NH2, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, COOH, -C(O)O-alquilo C1-6 o OH; cada Z1 es independientemente un enlace directo, alquenileno C2-6 o un grupo de la fórmula -(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-; R3 se selecciona de OH, -O-alquilo C1-6 o NHR6; R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6, -(CH2)0-3OH; R7 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 o -alquil C2-4-O-alquilo C1-4; cada a es independientemente 1, 2 ó 3; p es un número entero entre 0 y 2; q es un número entero entre 0 y 2; y p + q < 4.
Description
Derivados de vinilfenilo como activadores de
GLK.
La presente invención se refiere a compuestos
que activan glucoquinasa (GLK), conduciendo a una disminución del
umbral de glucosa para la secreción de insulina. Además, se predice
que los compuestos reducen la glucemia aumentando la captación
hepática de glucosa. Tales compuestos pueden tener utilidad en el
tratamiento de diabetes tipo 2 y de la obesidad. La invención
también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de la invención, y al uso de tal compuesto en las
patologías descritas anteriormente.
En las células
\beta-pancreáticas y en las células
parenquimatosas hepáticas, el transportador principal de glucosa a
la membrana plasmática es GLUT2. En concentraciones fisiológicas de
glucosa, la velocidad a la que GLUT2 transporta la glucosa a través
de la membrana no es limitante de la velocidad con respecto a la
velocidad global de captación de glucosa en estas células. La
velocidad de captación de glucosa está limitada por la velocidad de
fosforilación de glucosa a
glucosa-6-fosfato
(G-6-P), que está catalizada por
glucoquinasa (GLK) [1]. La GLK tiene una elevada Km
(6-10 mM) para la glucosa, y no está inhibida por
concentraciones fisiológicas de
G-6-P [1]. La expresión de GLK está
limitada a unos pocos tejidos y tipos celulares, muy principalmente
a las células \beta-pancreáticas y a células
hepáticas (hepatocitos) [1]. En estas células, la actividad de GLK
es un factor limitante de la velocidad para la utilización de
glucosa, y por lo tanto regula el grado de secreción de insulina
inducida por glucosa y el de la síntesis de glucógeno hepático.
Estos procedimientos son críticos en el mantenimiento de toda la
homeostasia glucémica, y ambos presentan disfunciones en la diabetes
[2].
En un subtipo de diabetes, la diabetes de
comienzo en la madurez de tipo 2 del joven (MODY-2),
la diabetes está provocada por la pérdida de GLK de mutaciones de
función [3,4]. La hiperglucemia en pacientes MODY-2
resulta de la utilización defectuosa de glucosa tanto en el páncreas
como en el hígado [5]. La utilización defectuosa de glucosa en el
páncreas de pacientes MODY-2 da como resultado un
aumento del umbral para la secreción de insulina estimulada por
glucosa. A la inversa, las mutaciones activantes raras de GLK
reducen este umbral, dando como resultado hiperinsulinemia familiar
[6, 7]. Además de la actividad reducida de GLK observada en
MODY-2 diabéticos, la actividad de glucoquinasa
hepática también disminuye en diabéticos de tipo 2 [8]. De forma
importante, la sobreexpresión selectiva hepática o global de GLK
evita o invierte el desarrollo del fenotipo diabético tanto en
modelos dietéticos como genéticos de la enfermedad
[9-12]. Además, el tratamiento agudo de los
diabéticos de tipo 2 con fructosa mejora la tolerancia a la glucosa
a través de la estimulación de la utilización de glucosa hepática
[13]. Se cree que este efecto está mediado a través de un
incremento, inducido por fructosa, de la actividad de GLK
citosólica en el hepatocito, mediante el mecanismo descrito más
abajo [13].
La actividad de GLK hepática se inhibe a través
de la asociación con la proteína reguladora de GLK (GLKRP). El
complejo GLK/GLKRP se estabiliza mediante
fructosa-6-fosfato (F6P) que se une
a la GLKRP, y se desestabiliza mediante desplazamiento de este
fosfato de azúcar mediante
fructosa-1-fosfato (F1P). El F1P se
genera mediante fosforilación, mediada por fructoquinasa, de
fructosa dietética. En consecuencia, la integridad del complejo de
GLK/GLKRP y la actividad de GLK hepática están reguladas de una
manera nutricionalmente dependiente a medida que se eleva F6P en un
estado post-absortivo, mientras que F1P predomina en
el estado post-prandial. En contraste con el
hepatocito, la célula \beta-pancreática expresa
GLK en presencia de GLKRP. Por lo tanto, la actividad de GLK de
células \beta está regulada exclusivamente por la disponibilidad
de su sustrato, la glucosa. Las pequeñas moléculas pueden activar
GLK ya sea directamente o a través de la desestabilización del
complejo de GLK/GLKRP. Se predice que la primera clase de
compuestos estimula la utilización de glucosa tanto en el hígado
como en el páncreas, mientras que la segunda actúa exclusivamente en
el hígado. Sin embargo, se predice que los compuestos con cualquier
perfil son terapéuticamente beneficiosos para tratar diabetes de
tipo 2, ya que esta enfermedad se caracteriza por la utilización
defectuosa de glucosa en ambos tejidos.
En los documentos WO 0058293 y WO 01/44216
(Roche), se describen una serie de compuestos de bencilcarbamoílo
como activadores de glucoquinasa. El mecanismo mediante el cual
tales compuestos activan GLK se evalúa midiendo el efecto directo
de tales compuestos en un ensayo en el que la actividad de GLK está
ligada a la producción de NADH, lo que a su vez se mide ópticamente
- véase detalles del ensayo in vitro descrito en el Ejemplo
A.
En los documentos WO 9622282/93/94/95 y WO
9749707/8 se describe un número de intermedios usados en la
preparación de compuestos útiles como agentes de vasopresina que
están relacionados con los descritos en la presente invención. Los
compuestos relacionados también se describen en los documentos WO
9641795 y JP 8143565 (antagonismo de vasopresina), en JP 8301760
(prevención del daño de la piel) y en EP 619116 (osteopatía).
La publicación J. Org. Chem., 1977 (42),
3514-18 describe compuestos de
piridil-vinil-fenilo útiles como
intermedios en la síntesis de benzoquinolinas.
La publicación Bull Chem Soc Fr., 1968, (11),
4463-7 describe la síntesis de compuestos de
benzo-hexahidro-2,3,4,4a,5,6-quinolina,
usando compuestos de
piridil-vinil-fenilo como
intermedios.
La publicación Chem Ber., 1954, (87),
882-887, describe compuestos de
piridil-vinil-fenilo como
intermedios para obtener dihidrobenzoquinolinas.
El documento WO 01/83465 describe activadores de
GLK que contienen grupos fenilo sustituidos con alquinilo.
El documento WO 96/11902 describe compuestos
aromáticos sustituidos útiles en el tratamiento del dolor.
Los compuestos estipulados también se encuentran
en las siguientes referencias de patentes: WO99/26944,
GB2216517, US4105785; WO99/20611; US5273986; US5399702; EP219436; US4634783; US 4009174;
FR2088019; WO01/026652; JP06027025; WO99/54310; WO97/24355; WO99/00372; WO99/00359; y también en las siguientes referencias bibliográficas:
GB2216517, US4105785; WO99/20611; US5273986; US5399702; EP219436; US4634783; US 4009174;
FR2088019; WO01/026652; JP06027025; WO99/54310; WO97/24355; WO99/00372; WO99/00359; y también en las siguientes referencias bibliográficas:
Tetrahedron, 1976, 32(7),
829-34; Tetrahedron Lett. 1981,
22(2),161-2; Yakugaku Zasshi, 1968,
88(8),977-83; Arzneim Forsch, 1972,
22(1), 133-7; J Med. Chem. 1992,
35(5), 804-7; J Heterocyclic Chem., 1986,
23(5), 1331-2; Boll Sedute Accad Gioenia Sci
Nat Catanica, 1973, 11(9-10),
89-95; Minerva Med, 1972, 63(42),
2409-13; Collect Czech Chem. Commun, 1981,
46(11), 2724-8; Khim Farm ZH, 1988,
22(4), 428-31; Yakugaku Zasshi, 1968,
88(4), 398-404, 405-9 y
410-416; Chem. Pharm. Bull, 1982, 30(1),
140-51; Collect Czech Chem. Commun, 1989,
54(6), 1675-82; Heterocycles, 1979,
12(8), 1021-6; J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,
1981, 12, 3087-91; Khim Farm ZH, 1988,
22(3), 294-302; Jpn J. Appl. Phys. Part 1,
1994, 33(2), 1074-8; Thin Solid Films, 1994,
244(1-2), 939-42; Chem
Zvesti, 1982, 36(3), 411-17; Khim Geterotsikl
Soedin, 1989, 1, 86-94; Farmaco Ed. Sci, 1985,
40(11), 875-84.
Se presenta como una característica de la
invención el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal, un éster
hidrolizable in vivo o solvato del mismo, en la preparación
de un medicamento para uso en el tratamiento o prevención de una
enfermedad o patología mediada a través de GLK:
en la
que
A es un anillo heterocíclico aromático
monocíclico que contiene entre 5-6 átomos, de los
cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre o oxígeno,
que puede estar, excepto que se especifique de otro modo, enlazado
a través de carbono o nitrógeno;
m es 0, 1 ó 2;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y n + m > 0;
cada R^{1} se selecciona independientemente de
OH, -(CH_{2})_{1-4}OH,
-CH_{3-a}F_{a},
-(CH_{2})_{1-4}CH_{3-a}F_{a},
-OCH_{3-a}F_{a}, halo, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, NO_{2}, NH_{2},
-NH-alquilo
C_{1-4},-N-di-(alquilo
C_{1-4}), CN, formilo, fenilo o heterociclilo
opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6};
cada R^{2} es el grupo
Y-X-
en la que cada X es un grupo
enlazante seleccionado independientemente
de:
-Z-, -O-Z-,
-O-Z-O-Z-,
-C(O)O-Z-,
-OC(O)-Z-, -S-Z-,
-SO-Z-, -SO_{2}-Z-,
-N(R^{7})-Z-,
-N(R^{7})SO_{2}-Z-,
-SO_{2}N(R^{7})-Z-,
-(CH_{2})_{1-4-},
-CH=CH-Z-, -C\equivC-Z-,
-N(R^{7})CO-Z-,
-CON(R^{7})-Z-,-C(O)N(R^{7})S(O)_{2}-Z-,
-S(O)_{2}N(R^{7})C(O)-Z-,
-C(O)-Z- o un enlace directo;
cada Z es independientemente un enlace directo,
alquenileno C_{2-6} o un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{p}-C(R^{7})_{2}-
(CH_{2})_{q}-;
(CH_{2})_{q}-;
cada Y se selecciona independientemente de
aril-Z^{1}-,
heterociclil-Z^{1}-, cicloalquil
C_{3-7}-Z^{1}-, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6},
-(CH_{2})_{1-4}CH_{3-a}F_{a}
o -CH(OH)CH_{3-a}F_{a}; en la que
cada Y está opcionalmente sustituido de forma independiente con
hasta 3 grupos R^{4};
cada R^{4} se selecciona independientemente de
halo, -CH_{3-a}F_{a}, CN, NO_{2}, NH_{2},
alquilo C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, -COOH,
-C(O)O-alquilo
C_{1-6}, OH o fenilo opcionalmente sustituido con
alquilo C_{1-6} o
-C(O)O-alquilo
C_{1-6},
o R^{5}-X^{1}-, en el que
X^{1} es independientemente como se define en X anteriormente, y
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, -CH_{3-a}F_{a},
fenilo, naftilo, heterociclilo o cicloalquilo
C_{3-7}; y R^{5} está opcionalmente sustituido
con halo, alquilo C_{1-6},
-CH_{3-a}F_{a}, CN, NO_{2}, NH_{2}, COOH, o
-C(O)O-alquilo
C_{1-6},
en la que cada anillo fenilo, naftilo o
heterociclilo en R^{5} está opcionalmente sustituido con halo,
CH_{3-a}F_{a}, CN, NO_{2}, NH_{2}, alquilo
C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, COOH,
-C(O)O-alquilo
C_{1-6} o OH;
cada Z^{1} es independientemente un enlace
directo, alquenileno C_{2-6} o un grupo de la
fórmula
-(CH_{2})_{p}-C(R^{6})_{2}-
(CH_{2})_{q}-;
(CH_{2})_{q}-;
R^{3} se selecciona de OH,
-O-alquilo C_{1-6} o
NHR^{6};
R^{6} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, -SO_{2}-alquilo
C_{1-6},
-(CH_{2})_{0-3}OH;
R^{7} se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -alquil
C_{2-4}-O-alquilo
C_{1-4};
cada a es independientemente 1, 2 ó 3;
p es un número entero entre 0 y 2;
q es un número entero entre 0 y 2;
y p + q < 4.
Según una característica adicional de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (Ia), o
una sal, un éster hidrolizable in vivo o solvato del mismo,
en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento o
prevención de una enfermedad o patología mediada a través de
GLK:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
m es 0, 1 ó 2;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y n + m > 0;
cada R^{1} se selecciona independientemente de
OH, (CH_{2})_{1-4}OH,
CH_{3-a}F_{a},
(CH_{2})_{1-4}CH_{3-a}F_{a},
OCH_{3-a}F_{a}, halo, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, NO_{2}, NH_{2}, CN, fenilo
o un heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6};
cada R^{2} es el grupo
Y-X-
en el que cada X es un grupo enlazante
seleccionado independientemente de
-O(CH_{2})_{0-3}-,
-(CH_{2})_{0-3}O-,
-C(O)O(CH_{2})_{0-3}-,
-S(CH_{2})_{0-3}-,
-SO(CH_{2})_{0-3}-,
-SO_{2}(CH_{2})_{0-3}-,
-NHSO_{2}, -SO_{2}NH-,
-(CH_{2})_{1-4}-,
-CH=CH(CH_{2})_{0-2}-,
-C\equivC(CH_{2})_{0-2-}, -NHCO-, -CONH-;
-C\equivC(CH_{2})_{0-2-}, -NHCO-, -CONH-;
cada Y se selecciona independientemente de
fenilo (CH_{2})_{0-2},
naftilo(CH_{2})_{0-2},
heterociclilo(CH_{2})_{0-2},
cicloalquilo C_{3-7},
(CH_{2})_{0-2}, alquilo
C_{1-6}, O-alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, o
CH(OH)CH_{3-a}F_{a}; en la que
cada Y está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno
o más grupos R^{4};
cada R^{4} se selecciona independientemente de
halo, CH_{3-a}F_{a},
OCH_{3-a}F_{a}, CN, NO_{2}, NH_{2}, alquilo
C_{1-6}, O-alquilo
C_{1-6}, COOH,
(CH_{2})_{0-3}COOH,
O(CH_{2})_{0-3}COOH,
C(O)O-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-C(O)O-alquilo
C_{1-6}, CO-fenilo, CONH_{2},
CONH-fenilo, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}-alquilo C_{1-6}, OH, o
fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{5}, en los
que R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o
C(O)O-alquilo
C_{1-6}.
cada a es independientemente 1, 2 ó 3;
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o NHR^{6};
R^{6} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, O-alquilo
C_{1-6}, SO_{2}-alquilo
C_{1-6},
(CH_{2})_{0-3}OH.
Según una característica adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal,
un solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo;
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A es un anillo heterocíclico aromático
monocíclico que contiene entre 5-6 átomos, de los
cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre o oxígeno,
que puede estar, excepto que se especifique de otro modo, enlazado
a través de carbono o nitrógeno;
m es 0,1 ó 2;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y n + m > 0;
cada R^{1} se selecciona independientemente de
OH, -(CH_{2})_{1-4}OH,
-CH_{3-a}F_{a},
-(CH_{2})_{1-4}CH_{3-a}F_{a},
-OCH_{3-a}F_{a}, halo, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, NO_{2}, NH_{2},
-NH-alquilo C_{1-4},
-N-di-(alquilo C_{1-4}), CN,
formilo, fenilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con
alquilo C_{1-6};
cada R^{2} es el grupo
Y-X-
en el que cada X es un grupo enlazante
seleccionado independientemente de:
-Z-, -O-Z-,
-O-Z-O-Z-,
-C(O)O-Z-,
-OC(O)-Z-, -S-Z-,
-SO-Z-, -SO_{2}-Z-,
-N(R^{7})-Z-,
-N(R^{7})SO_{2}-Z-,
-SO_{2}N(R^{7})-Z-,
-(CH_{2})_{1-4}-,
-CH=CH-Z-, -C=C-Z-,
-N(R^{7})CO-Z-,
-CON(R^{7})-Z-,-C(O)N(R^{7})S(O)_{2}-Z-,
-S(O)_{2}N(R^{7})C(O)-Z-,
-C(O)-Z- o un enlace directo;
cada Z es, independientemente, un enlace
directo, alquenileno C_{2-6} o un grupo de la
fórmula
-(CH_{2})_{p}-C(R^{7})_{2}-
(CH_{2})_{q}-;
(CH_{2})_{q}-;
cada Y se selecciona independientemente de
aril-Z^{1}-,
heterociclil-Z^{1}-, cicloalquilo
C_{3-7}-Z^{1}-, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6},
-(CH_{2})_{1-4}CH_{3-a}F_{a}
o -CH(OH)CH_{3-a}F_{a}; en el
que
cada Y está opcionalmente sustituido de forma
independiente con hasta 3 grupos R^{4};
cada R^{4} se selecciona independientemente de
halo, -CH_{3-a}F_{a}, CN, NO_{2}, NH_{2},
alquilo C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, -COOH,
-C(O)O-alquilo
C_{1-6}, OH o fenilo opcionalmente sustituido con
alquilo C_{1-6} o
-C(O)O-alquilo
C_{1-6},
o R^{5}-X^{1}-, en el que
X^{1} es, independientemente, como se define en X anteriormente, y
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, -CH_{3-a}F_{a},
fenilo, naftilo, heterociclilo o cicloalquilo
C_{3-7}; y R^{5} está opcionalmente sustituido
con halo, alquilo C_{1-6},
-CH_{3-a}F_{a}, CN, NO_{2}, NH_{2}, COOH, o
-C(O)O-alquilo
C_{1-6}, en los que cada anillo fenilo, naftilo o
heterociclilo en R^{5} está opcionalmente sustituido con halo,
CH_{3-a}F_{a}, CN, NO_{2}, NH_{2}, alquilo
C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, COOH,
-C(O)O-alquilo
C_{1-6} o OH;
cada Z^{1} es, independientemente, un enlace
directo, alquenileno C_{2-6} o un grupo de la
fórmula
-(CH_{2})_{p}-C(R^{6})_{2}-
(CH_{2})_{q}-;
(CH_{2})_{q}-;
R^{3} se selecciona de OH,
-O-alquilo C_{1-6} o
NHR^{6};
R^{6} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, -SO_{2}-alquilo
C_{1-6},
-(CH_{2})_{0-3}OH;
R^{7} se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -alquil
C_{2-4}-O-alquilo
C_{1-4};
cada a es, independientemente, 1, 2 ó 3;
p es un número entero entre 0 y 2;
q es un número entero entre 0 y 2;
y p + q < 4.
con la condición de que:
- (i)
- cuando m es 1 ó 2 y n es 0, R^{3} es OH o -O-alquilo C_{1-6}, entonces R^{1} es distinto de OH, CN, halo, metilo, amino o nitro;
- (ii)
- cuando m = 0, n = 1, X es -O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O_{2})-, -N(CH_{3})-, -N(CH_{3})-CH_{2}- o -C(O)-NH-, R^{3} es OH o -O-alquilo C_{1-6}, entonces Y no puede ser alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} sustituido con alquilo C_{1-6};
- (iii)
- cuando m es 0 o m es 1 y R^{1} es NO_{2}, R^{3} es OH o -O-alquilo C_{1-6}, entonces, cuando n es 2, (R^{2})_{n} no puede ser di-alquil C_{1-6}-O- o alquil C_{1-6}-O-alquenil C_{1-6}-O-, y, cuando n es 3, (R^{2})_{n} no puede ser tri-alquil C_{1-6}-O-;
- (iv)
- cuando A es piridilo, m es 0 o m es 1 y R^{1} es halo, n es 1 y R^{2} es fenilo, fenil-CH_{2}-O- o piridil-NH-, entonces R^{3} no puede ser OH o -O-alquilo C_{1-6}; y
- (v)
- cuando A es piridilo, R^{3} es OH, m es 0, n es 2 y uno de los grupos R^{2} es fenil-CH_{2}-O-, entonces el otro grupo R^{2} debe de ser distinto de CH_{3}-S- o CH_{3}-SO_{2}-;
- (vi)
- cuando A es pirazinilo, m = 0, n = 1, R^{2} está en la posición 2 y es fenil-CH_{2}-O-, entonces R^{3} no puede ser OH o NH_{2};
- (vii)
- cuando A es 2-pirid-4-ona, m = 1 y R^{1} es NO_{2}, n = 1, R^{2} está en la posición 2 y es fenil-CH_{2}-O-, entonces R^{3} no puede ser OH; y
- (viii)
- cuando A-CO-R^{3} es 4-carboxitiazolilo, m=n=1 y R^{1} = metoxi, entonces R^{2} no es -O-CH_{2}-CH=CH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Según una característica adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal,
o un solvato del mismo,
en la que A es piridilo
con la condición de que:
- (i)
- cuando m es 1 ó 2 y n es 0, entonces R^{1} es distinto de halo, metilo, amino o nitro;
- (ii)
- cuando m = 0, n = 1, X es -O-, -S-, -S(O)-, -S(O_{2})-, -N(CH_{3})-, o -N(CH_{3})-CH_{2}-, R^{3} es OH o -O-alquilo C_{1-6}, entonces Y no puede ser metilo;
- (iii)
- cuando R^{3} es OH, m es 0, n es 2 y uno de los grupos R^{2} es fenil-CH_{2}-O-, entonces el otro grupo R^{2} debe de ser distinto de CH_{3}-S- o CH_{3}-SO_{2}-; y
- (iv)
- cuando m es 0 o m es 1, y R^{1} es halo, n es 1 y R^{2} es fenilo, fenil-CH_{2}-O- o piridil-NH-, entonces R^{3} no puede ser OH o -O-alquilo C_{1-6}.
\newpage
Según una característica adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (Ic), o una sal,
un solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo;
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
m es 0, 1 ó 2;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y n + m > 0;
cada R^{1} se selecciona independientemente de
OH, (CH_{2})_{1-4}OH,
CH_{3-a}F_{a},
(CH_{2})_{1-4}CH_{3-a}F_{a},
OCH_{3-a}F_{a}, halo, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, NO_{2}, NH_{2}, CN, fenilo
o un heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6};
cada R^{2} es el grupo
Y-X-
en el que cada X es un grupo enlazante
seleccionado independientemente de
-O(CH_{2})_{0-3}-,
-(CH_{2})_{0-3}O-,
-C(O)O(CH_{2})_{0-3}-,
-S(CH_{2})_{0-3}-,
-SO(CH_{2})_{0-3}-,
-SO_{2}(CH_{2})_{0-3}-,
-NHSO_{2}, -SO_{2}NH-,
-(CH_{2})_{1-4}-, -CH=CH(CH_{2})_{0-2}-, -C=C(CH_{2})_{0-2}-, -NHCO-, -CONH-;
-(CH_{2})_{1-4}-, -CH=CH(CH_{2})_{0-2}-, -C=C(CH_{2})_{0-2}-, -NHCO-, -CONH-;
cada Y se selecciona independientemente de
fenilo(CH_{2})_{0-2},
naftilo(CH_{2})_{0-2},
heterociclilo(CH_{2})_{0-2},
cicloalquil
C_{3-7}-(CH_{2})_{0-2},
alquilo C_{1-6}, O-alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, o
CH(OH)CH_{3-a}F_{a};
en el que cada Y está opcionalmente sustituido
de forma independiente con uno o más grupos R^{4};
cada R^{4} se selecciona independientemente de
halo, CH_{3-a}F_{a},
OCH_{3-a}F_{a}, CN, NO_{2}, NH_{2}, alquilo
C_{1-6}, O-alquilo
C_{1-6}, COOH,
(CH_{2})_{0-3}COOH,
O(CH_{2})_{0-3}COOH,
C(O)O-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-C(O)O-alquilo
C_{1-6}, CO-fenilo, CONH_{2},
CONH-fenilo, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}-alquilo C_{1-6}, OH, o
fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{5}, en los
que R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o
C(O)O-alquilo
C_{1-6}.
cada a es, independientemente, 1, 2 ó 3;
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o NHR^{6};
R^{6} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, O-alquilo
C_{1-6}, SO_{2}-alquilo
C_{1-6},
(CH_{2})_{0-3}OH;
con la condición de que:
- (i)
- cuando R^{3} es H, m es 0, n es 2 y uno de los grupos R^{2} es fenil-CH_{2}-O-, entonces el otro grupo R^{2} debe de ser distinto de CH_{3}-S- o CH_{3}-SO_{2}-; y
- (ii)
- cuando R^{3} es H, m es 1, n es 1 y R^{2} es fenil-CH_{2}-O-, entonces R^{1} debe de ser distinto de halo.
Los compuestos de la invención pueden formar
sales que están dentro del ámbito de la invención. Se prefieren las
sales farmacéuticamente aceptables, aunque pueden ser útiles otras
sales, por ejemplo, en el aislamiento o purificación de los
compuestos.
El término "arilo" se refiere a
fenilo, naftilo o a un anillo carbocíclico bicíclico, parcialmente
saturado, que contiene entre 8 y 12 átomos de carbono,
preferiblemente entre 8 y 10 átomos de carbono. Ejemplos de un
anillo carbocíclico bicíclico, parcialmente saturado, incluyen:
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo,
1,2,4a,5,8,8a-hexahidronaftiilo o
1,3a-dihidropentaleno.
El término "halo" incluye fluoro,
cloro, bromo y yodo; preferentemente cloro, bromo y fluoro; más
preferentemente, fluoro.
La expresión
"-CH_{3-a}F_{a}", en la que a es un
número entero entre 1 y 3, se refiere a un grupo metilo en el que
1, 2 o los 3 hidrógenos están sustituidos por un átomo de flúor. Los
ejemplos incluyen: trifluorometilo, difluorometilo y
fluorometileno. Se usa una notación análoga con referencia al grupo
-(CH_{2})_{1-4}CH_{3-a}F_{a},
y los ejemplos incluyen: 2,2-difluoroetilo y
3,3,3-trifluoropropilo.
En esta memoria descriptiva, el término
"alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal
como ramificada. Por ejemplo, "alquilo
C_{1-4}" incluye propilo, isopropilo y
terc-butilo.
El término "heteroarilo" se refiere
a un anillo heterocíclico aromático monocíclico que contiene entre
5-6 átomos, de los cuales al menos un átomo se
escoge de nitrógeno, azufre o oxígeno, que puede estar, excepto que
se especifique de otro modo, enlazado a través de carbono o
nitrógeno. Los ejemplos de "heteroarilo" incluyen
1,2,4-oxadiazolilo, furanilo, tienilo, isoxazolilo,
imidazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo,
1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo,
pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo. Preferentemente,
"heteroarilo" se selecciona de: piridilo, pirimidinilo,
pirazinilo, furanilo o tiazolilo.
El término "heterociclilo" es un
anillo mono- o bicíclico saturado, parcialmente saturado o
insaturado, que contiene 3-12 átomos, de los cuales
al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre o oxígeno, que
puede estar, excepto que se especifique de otro modo, enlazado a
través de carbono o nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- se
puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y los átomos de
azufre en un anillo heterocíclico se pueden oxidar a grupos
S(O) o S(O)_{2}.
Preferentemente, un "heterociclilo" es un anillo mono- o bicíclico (preferiblemente monocíclico), saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos, de los cuales 1 hasta 3 átomos son nitrógeno, azufre o oxígeno, que pueden estar, excepto que se especifique de otro modo, enlazados a través de carbono o nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y los átomos de azufre en un anillo heterocíclico se pueden oxidar a grupos S(O) o S(O)_{2}. Los ejemplos y los valores adecuados del término "heterociclilo" son tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-benzoxazolinonilo, 1,1-dioxotetrahidrotienilo, 2,4-dioxoimidazolidinilo, 2-oxo-1,3,4-(4-triazolinilo), 2-oxazolidinonilo, 5,6-dihidrouracililo, 1,3-benzodioxolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 4-tiazolidonilo, morfolino, furanilo, 2-oxotetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, piperidilo, 1-oxo-1,3-dihidroisoindolilo, piperazinilo, tiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, tetrahidropiranilo, 1,3-dioxolanilo, homopiperazinilo, tienilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, 4-piridonilo, quinolilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotienilo, 2-oxo-pirrolidinilo y 1-isoquinolonilo. Ejemplos preferidos de "heterociclilo", cuando se refieren a un sistema anular bicíclico 5/6 y 6/6, incluyen benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, piridoimidazolilo, pirimidoimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, cinnolinilo, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, cromanilo y naftiridinilo. Preferentemente, el término "heterociclilo" se refiere a anillos heterocíclicos monocíclicos de 5 ó 6 miembros, tales como oxazolilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, morfolino, furanilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, tiomorfolino, tetrahidropiranilo, homopiperazinilo, tienilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, indolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo y piridilo.
Preferentemente, un "heterociclilo" es un anillo mono- o bicíclico (preferiblemente monocíclico), saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos, de los cuales 1 hasta 3 átomos son nitrógeno, azufre o oxígeno, que pueden estar, excepto que se especifique de otro modo, enlazados a través de carbono o nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y los átomos de azufre en un anillo heterocíclico se pueden oxidar a grupos S(O) o S(O)_{2}. Los ejemplos y los valores adecuados del término "heterociclilo" son tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-benzoxazolinonilo, 1,1-dioxotetrahidrotienilo, 2,4-dioxoimidazolidinilo, 2-oxo-1,3,4-(4-triazolinilo), 2-oxazolidinonilo, 5,6-dihidrouracililo, 1,3-benzodioxolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 4-tiazolidonilo, morfolino, furanilo, 2-oxotetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, piperidilo, 1-oxo-1,3-dihidroisoindolilo, piperazinilo, tiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, tetrahidropiranilo, 1,3-dioxolanilo, homopiperazinilo, tienilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, 4-piridonilo, quinolilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotienilo, 2-oxo-pirrolidinilo y 1-isoquinolonilo. Ejemplos preferidos de "heterociclilo", cuando se refieren a un sistema anular bicíclico 5/6 y 6/6, incluyen benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, piridoimidazolilo, pirimidoimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, cinnolinilo, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, cromanilo y naftiridinilo. Preferentemente, el término "heterociclilo" se refiere a anillos heterocíclicos monocíclicos de 5 ó 6 miembros, tales como oxazolilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, morfolino, furanilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, tiomorfolino, tetrahidropiranilo, homopiperazinilo, tienilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, indolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo y piridilo.
El término "cicloalquilo" se refiere
a un anillo carbocíclico saturado, que contiene entre 3 y 12 átomos
de carbono, preferiblemente entre 3 y 7 átomos de carbono. Los
ejemplos de cicloalquilo C_{3-7} incluyen
cicloheptilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo o
ciclopropilo. Preferentemente ciclopropilo, ciclopentilo o
ciclohexilo.
Ejemplos de alquilo C_{1-6}
incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
1-metil-propilo, sec-butilo,
terc-butilo y 2-etil-butilo;
ejemplos de alquenilo C_{2-6} incluyen: etenilo,
2-propenilo, 2-butenilo, o
2-metil-2-butenilo;
ejemplos de alquinilo C_{2-6} incluyen: etinilo,
2-propinilo, 2-butinilo, o
2-metil-2-butinilo;
ejemplos de -O-alquilo C_{1-6}
incluyen metoxi, etoxi, propoxi y terc-butoxi; ejemplos de
-C(O)O-alquilo
C_{1-6} incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y
terc-butiloxicarbonilo; ejemplos de
-NH-alquilo C_{1-4} incluyen:
y ejemplos de
-N-di-(alquilo
C_{1-4}):
Para evitar dudas, en la definición de grupo
enlazante "X", el lado derecho del grupo está unido a un anillo
fenílico, y el lado izquierdo está enlazado a "Y".
La invención incluye los isómeros E y Z de los
compuestos de la invención definidos anteriormente, pero los
compuestos preferidos son los isómeros E. Se entenderá que, en tanto
que ciertos compuestos de la invención pueden existir en formas
ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de
carbono asimétricos, la invención incluye en su definición
cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que posea
la propiedad de estimular la GLK directamente o inhibiendo la
interacción de GLK/GLKRP. La síntesis de formas ópticamente activas
se puede llevar a cabo mediante técnicas estándares de química
orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante
síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o
mediante resolución de una forma racémica.
Los compuestos preferidos de Fórmula (I) a (Ic)
anteriores, o de Fórmula (II) a (IIf) más abajo, son aquellos en
los que se aplica una cualquiera o más de las siguientes:
- (1)
- m es 0 ó 1;
- n es 1 ó 2; preferentemente n es 2;
- lo más preferible, m es 0 y n es 2.
- (2)
- el (los) grupo(s) R^{1} y/o R^{2} están enlazados en la posición 2 y/o en la posición 3 y/o en la posición 5; cuando n + m es 2, los grupos están preferentemente en las posiciones 2 y 5, o 3 y 5, lo más preferible en las posiciones 2 y 5.
- (3)
- cada R^{1} se selecciona independientemente de OH, CH_{3-a}F_{a} (preferentemente CF_{3}), OCH_{3-a}F_{a} (preferentemente OCF_{3}), halo, alquilo C_{1-6} (preferentemente metilo), NO_{2} o heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}; preferentemente R^{1} se selecciona de CH_{3-a}F_{a} (preferentemente CF_{3}), OCH_{3-a}F_{a} (preferentemente OCF_{3}) o halo;
- (4)
- cada R^{2} es el grupo Y-X-
- en el que cada X se selecciona independientemente de: -O-Z-, -C(O)O-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO_{2}-Z-, -N(R^{6})SO_{2}, Z-O_{2}NHZ-, -(CH_{2})_{1-4}-, -CH=CH-Z-, -C\equivC-Z-, -N(R^{6})CO-Z-, -CON(R^{6})-Z- o un enlace directo;
- preferentemente, X se selecciona independientemente de: -O-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO_{2}-Z-, -N(R^{6})SO_{2},Z-SO_{2}NH-Z-(CH_{2})_{1-4}- o un enlace directo;
- más preferentemente, X se selecciona independientemente de: -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -(CH_{2})_{1-4}- o un enlace directo;
- cada Z se selecciona independientemente de:
- un enlace directo o -(CH_{2})_{1-2}, o un grupo de la formula -(CH_{2})_{p}-C(R^{6})_{2}-(CH_{2})_{q}-, en la que un grupo R^{6} es hidrógeno y el otro grupo R^{6} es alquilo C_{1-4}; preferentemente, un enlace directo, -(CH_{2})_{0-2}- o
- más preferentemente, un enlace directo o -CH_{2}-.
- cada Z^{1} se selecciona independientemente de:
- un enlace directo, alquenileno C_{2-6} o un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{p}-C(R^{6})_{2}-(CH_{2})_{q}-,
- en la que un grupo R^{6} es hidrógeno y el otro grupo R^{6} es alquilo C_{1-4}; preferentemente, un enlace directo, -(CH_{2})_{0-2}-, alquenileno C_{2-4} o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- más preferentemente, un enlace directo, -(CH_{2})_{0-4}-, 2-propenileno o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- lo más preferible -(CH_{2})_{0-3}-, 2-propenileno o un enlace directo.
- Y cada Y se selecciona independientemente de:
- aril-Z^{1}-, heterociclil-Z^{1}-, cicloalquilo C_{3-7}-Z^{1}-, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o -CH(OH)CH_{3-a}F_{a}; preferentemente, cada Y se selecciona independientemente de:
- fenil-Z^{1}-, heterociclil-Z^{1}-, cicloalquilo C_{3-7}-Z^{1}-, alquilo C_{1-6} (preferentemente una cadena de alquilo C_{2-6} ramificada, tal como isopropilo o isobutilo), alquenilo C_{2-6} o -CH_{3-a}F_{a};
- lo más preferible, Y se selecciona independientemente de:
- fenil-Z^{1}-, morfolinil-Z^{1}-, piridil-Z^{1}-, pirrolidino-Z^{1}-, isoxazolil-Z^{1}-, diazolil-Z^{1}-, furanil-Z^{1}-, tienil-Z^{1}-, tiazolil-Z^{1}-, ciclopropil-Z^{1}- o ciclohexil-Z^{1}-,
- en la que cada Y está opcionalmente sustituido de forma independiente con R^{4}.
- (5)
- cada R^{2} es el grupo Y-X-, Z en la definición de X es un enlace directo, y Z^{1} en la definición de Y es un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{p}-C(R^{6})_{2}-(CH_{2})_{q}-. Lo más preferible, R^{2} se selecciona independientemente de: metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, etoxi, isopropoxi, pentiloxi, fenoxi, benciloxi, fenilpropoxi, fenilaliloxi, feniltio, diazolilmetoxi, diazoliletoxi, furanilmetoxi, isoxazolilmetoxi, morfolino, piridilmetoxi, pirrolidiniletoxi, tiazolilo, tiazolilmetoxi, tiazoliletoxi, tienilmetoxi, ciclopropilmetoxi o ciclohexilmetoxi, en los que cada de uno de estos grupos R^{2} está opcionalmente sustituido con R^{4}.
- (6)
- cada R^{4} se selecciona independientemente de:
- halo, -CH_{3-a}F_{a}, -OCH_{3-a}F_{a}, CN, NO_{2}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -COOH, -(CH_{2})_{1-3}COOH, -(CH_{2})_{0-3}COOH, -C(O)fenilo, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-fenilo, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}-alquilo C_{1-6}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o -C(O)O-alquilo C_{1-6};
- Lo más preferible, R^{4} se selecciona independientemente de cloro, bromo, fluoro, metilo, terc-butilo, isopropilo, metoxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, vinilo, CN, OH, trifluorometilo, -COOH, -CH_{2}COOH, NO_{2}, metilsulfonilo, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-fenilo, -SO_{2}NH_{2} o benciloxi,
- (7)
- R^{3} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-6}; preferentemente, R^{3} se selecciona de hidrógeno o metilo; lo más preferible, R^{3} es hidrógeno.
Según una característica adicional de la
invención, se proporcionan los siguientes grupos preferidos de
compuestos de la invención:
\newpage
(I) un compuesto de la Fórmula (II)
en la
que:
- A, X, Z^{1}, R^{3} y R^{4} son como se definen anteriormente en un compuesto de la Fórmula (I);
- o una sal o solvato del mismo.
(II) un compuesto de la Fórmula (IIa)
en la
que:
- Het es un heterociclilo monocíclico, opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados de R^{4} y, A, X, Z^{1}, R^{3} y R^{4} son como se definen anteriormente en el compuesto de la Fórmula (I);
- o una sal o solvato del mismo.
(III) un compuesto de la Fórmula (IIb)
en la
que:
- el grupo alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados de R^{4}; preferentemente, está no sustituido;
- el grupo alquilo C_{1-6} tiene opcionalmente un doble enlace; preferentemente, el grupo alquilo C_{1-6} no tiene un doble enlace; y
- A, X, Z^{1}, R^{3} y R^{4} son como se definen anteriormente en el compuesto de la Fórmula (I); con la condición de que:
- cuando A es piridilo, R^{3} es OH, fenil-Z^{1}-X- es fenil-CH_{2}-O-, en el que el anillo fenilo no está sustituido, entonces alquilo C_{1-6}-X- debe de ser distinto de CH_{3}-S- o CH_{3}-SO_{2}-;
- o una sal o solvato del mismo.
(IV) un compuesto de la Fórmula (IIc)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- el grupo cicloalquilo C_{3-7} está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados de R^{4}, y A, X, Z^{1}, R^{3} y R^{4} son como se definen anteriormente en el compuesto de la Fórmula (I);
- o una sal o solvato del mismo.
(V) un compuesto de la Fórmula (IId)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- los grupos alquilo C_{1-6} están opcionalmente sustituidos de forma independiente con entre 1 y 3 grupos seleccionados de R^{4}; preferentemente, uno de los grupos alquilo C_{1-6} no está sustituido,
- los grupos alquilo C_{1-6} opcionalmente contienen de forma independiente un doble enlace; preferentemente, sólo uno de los grupos alquilo C_{1-6} tiene un doble enlace; preferentemente, ninguno de los grupos alquilo C_{1-6} contiene ningún doble enlace; y
- A, X, R^{3} y R^{4} son como se definen anteriormente en el compuesto de la Fórmula (I);
- con la condición de que A sea distinto de piridilo, furanilo o tiazolilo;
- o una sal o solvato del mismo.
\newpage
(VI) un compuesto de la Fórmula (IIe)
en la
que:
- los grupos cicloalquilo C_{3-7} y alquilo C_{1-6} están opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados de R^{4}; preferentemente, el grupo alquilo C_{1-6} no está sustituido;
- el grupo alquilo C_{1-6} contiene opcionalmente un doble enlace; preferentemente, el grupo alquilo C_{1-6} no contiene ningún doble enlace; y
- A, X, Z^{1}, R^{3} y R^{4} son como se definen anteriormente en el compuesto de la Fórmula (I);
- o una sal o solvato del mismo.
(VII) un compuesto de la Fórmula (IIf)
en la
que:
- Het es un heterociclilo monocíclico,
- los grupos Het y alquilo C_{1-6} están opcionalmente sustituidos de forma independiente con entre 1 y 3 grupos seleccionados de R^{4}; preferentemente, el grupo alquilo C_{1-6} no está sustituido;
- el grupo alquilo C_{1-6} contiene opcionalmente un doble enlace; preferentemente, el grupo alquilo C_{1-6} no contiene ningún doble enlace; y
- A, X, Z^{1}, R^{3} y R^{4} son como se definen anteriormente en un compuesto de la Fórmula (I);
- o una sal o solvato del mismo.
(VIII) un compuesto de la Fórmula (IIg)
en la
que:
- Het es un heterociclilo monocíclico,
- los grupos Het y cicloalquilo C_{3-7} están opcionalmente sustituidos de forma independiente con entre 1 y 3 grupos seleccionados de R^{4}, y
- A, X, Z^{1}, R^{3} y R^{4} son como se definen anteriormente en un compuesto de la Fórmula (I);
- o una sal o solvato del mismo.
(IX) un compuesto de la Fórmula (IIh)
en la
que:
- Y es aril-Z^{1}-, en el que arilo es, preferentemente, un anillo carbocíclico bicíclico, parcialmente saturado;
- Y y el grupo alquilo C_{1-6} están opcionalmente sustituidos de forma independiente con entre 1 y 3 grupos seleccionados de R^{4}; preferentemente, el grupo alquilo C_{1-6} no está sustituido,
- el grupo alquilo C_{1-6} contiene opcionalmente un doble enlace; preferentemente, el grupo alquilo C_{1-6} no contiene ningún doble enlace; y
- A, X, Z^{1}, R^{3} y R^{4} son como se definen anteriormente en un compuesto de la Fórmula (I);
- o una sal o solvato del mismo.
(X) un compuesto de la Fórmula (IIj)
en la
que:
- X se selecciona de -SO_{2}N(R^{6})-Z- o -N(R^{6})SO_{2}-Z-; preferentemente, X es -SO_{2}N(R^{6})-Z-;
- Z es como se describe anteriormente; preferentemente, Z es propileno, etileno o metileno; más preferentemente, Z es metileno;
- Z^{a} se selecciona de un enlace directo o de un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{p}-C(R^{6})_{2}-(CH_{2})_{q}-; preferentemente, Z^{a} se selecciona de alquileno C_{1-2} o de un enlace directo; preferentemente, Z^{a} es un enlace directo;
- R^{6} se selecciona de: alquilo C_{1-4} o hidrógeno, preferentemente, metilo o hidrógeno;
- Y se selecciona de aril-Z^{1}- o heterociclil-Z^{1}-;
- Y y el grupo alquilo C_{1-6} están opcionalmente sustituidos de forma independiente con entre 1 y 3 grupos seleccionados de R^{4};
- el grupo alquilo C_{1-6} contiene opcionalmente un doble enlace; preferentemente, el grupo alquilo C_{1-6} no contiene ningún doble enlace, y
- A, Z^{1}, R^{3} y R^{4} son como se definen anteriormente en un compuesto de la Fórmula (I);
- o una sal o solvato del mismo.
Un grupo adicional preferido de compuestos de la
invención, en cualquiera de los grupos (I)-(IX) anteriores, es
aquel en el que:
- X se selecciona independientemente de: -O-Z-, SO_{2}N(R^{6})-Z- o -N(R^{6})-Z-;
- Z es un enlace directo o -CH_{2}-;
- Z^{1} se selecciona de un enlace directo, -CH_{2}- -(CH_{2})_{2}- o
- y
- R^{3} es como se define anteriormente en un compuesto de la Fórmula (I);
- o una sal o solvato del mismo.
En una realización adicional de la invención, se
proporciona un compuesto como se define en cualquiera de los grupos
(I) a (X) anteriores, en los que:
A se selecciona de: piridilo, pirimidinilo,
pirazinilo, furanilo o tiazolilo; preferiblemente, A está enlazado
al grupo estirilo en la posición 2 de A.
En una realización adicional de la invención, se
proporciona un compuesto como se define en cualquiera de los grupos
(I) a (X) anteriores, en los que los dos grupos Y-X-
están enlazados al anillo fenílico en una orientación 2,5 con
relación al grupo estirilo.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar en forma de un éster hidrolizable in vivo.
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la invención, que contiene un grupo carboxi o hidroxi,
es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se
hidroliza en el cuerpo del ser humano o animal para producir el
ácido o alcohol progenitor. Los ésteres farmacéuticamente aceptables
adecuados para carboxi incluyen ésteres alcoximetílicos de C_{1 \
a \ 6}, por ejemplo metoximetilo, ésteres alcanoil(C_{1 \ a
\ 6})oximetílicos, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres
ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi (C_{3 \ a \
8})carboniloxialquílicos (C_{1 \ a \ 6}), por ejemplo
1-ciclohexil-carboniloxietilo;
ésteres
1,3-dioxolen-2-onilmetílicos,
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo,
y ésteres
alcoxi(C_{1-6})carboniloxietílicos.
Un éster hidrolizable in vivo adecuados
de un compuesto de la invención, que contiene un grupo hidroxi,
incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato
(incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos) y éteres
\alpha-aciloxialquílicos y compuestos
relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del
éster, se rompen para dar el o los grupos hidroxi progenitores. Los
ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquílicos
incluyen acetoximetoxi y
2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de
grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para
hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo, y benzoilo y
fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de
carbonato de alquilo), dialquilcarbamoilo y
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar
carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.
Una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de
un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de
ácidos de un compuesto de la invención que es suficientemente
básico, por ejemplo, una sal de adición de ácidos con, por ejemplo,
un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o
maleico. Además, una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un
derivado de benzoxazinona de la invención que es suficientemente
ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o
de potasio, una sal de metal alcalino-térreo, por
ejemplo una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una
sal con una base orgánica que da un catión fisiológicamente
aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Una característica adicional de la invención es
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula
(I) a (Ic) o (II) a (IIj), como se define anteriormente, o una sal,
solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, junto con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de Fórmula (Ib) o (Ic), o (II) a (IIj),
como se define anteriormente, para uso como un medicamento;
con la condición de que
- (i)
- cuando A es piridilo o tiazolilo, m es 1 ó 2 y n es 0, R^{3} es OH o -O-alquilo C_{1-6}, entonces R^{1} es distinto de halo, amino o nitro;
- (ii)
- cuando A es piridilo, n = 0, n = 1, n es -N(CH_{3})- o -N(CH_{3})-CH_{2}-, R^{3} es OH, entonces Y no puede ser metilo;
- (iii)
- cuando A es tiazolilo, n es 0, R^{3} es OH, entonces cuando n es 2, (R^{2})_{n} no puede ser di-alquil C_{1-6}-O- o alquil C_{1-6}-O-alquenilo C_{1-6}-O-, y, cuando n es 3, (R^{2})_{n} no puede ser tri-alquil C_{1-6}-O-;
- (iv)
- cuando A es piridilo, m es 0 o m es 1 y R^{1} es halo, n es 1 y R^{2} es fenil-CH_{2}-O-, entonces R^{3} no puede ser OH; y
- (v)
- cuando A es piridilo, R^{3} es OH, m es 0, n es 2 y uno de los grupos R^{2} es fenil-CH_{2}-O-, entonces el otro grupo R^{2} debe de ser distinto de CH_{3}-S- o CH_{3}-SO_{2}-.
- (vi)
- cuando A es 4-carboxitiazolilo, m=n=1 y R^{1} = metoxi, entonces R^{2} no es -O-CH_{2}, -CH=CH_{2}.
Adicionalmente, según la invención, se
proporcionan compuesto de Fórmula (Ib) o (Ic), o (II) a (IIj), para
uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad mediada a través de GLK, en particular diabetes tipo
2.
El compuesto se formula adecuadamente como una
composición farmacéutica para uso de esta manera.
La enfermedad específica que se puede tratar
mediante el compuesto o composición de la invención incluye:
reducción de la glucemia en diabetes melitus tipo 2, sin riesgo
serio de hipoglucemia (y potencial para tratar tipo 1),
dislipidemia, obesidad, resistencia a insulina, síndrome X
metabólico, tolerancia alterada a la glucosa.
La enfermedad específica que se puede tratar
mediante el compuesto o composición de la invención incluye:
reducción de la glucemia en diabetes melitus tipo 2 (y potencial
para tratar tipo 1), dislipidemia, obesidad, resistencia a
insulina, síndrome X metabólico, tolerancia alterada a la glucosa,
poliquistosis ovárica.
Las composiciones de la invención pueden estar
en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos,
tabletas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas,
emulsiones, polvos dispersables o gránulos, jarabes o elixires),
para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o
disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración
mediante inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o
como un aerosol líquido), para la administración mediante
insuflamiento (por ejemplo como un polvo finamente dividido), o
para la administración parenteral (por ejemplo como una disolución
acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea,
intramuscular, o como un supositorio para la dosificación
rectal).
Las composiciones de la invención se pueden
obtener mediante procedimientos convencionales que usan excipientes
farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este
modo, las composiciones destinadas al uso oral pueden contener, por
ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes
y/o conservantes.
Los excipientes adecuados farmacéuticamente
aceptables para una formulación en comprimidos incluyen, por
ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio,
fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granulantes y
disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes
aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes
tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de propilo,
y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones en
comprimidos pueden estar recubiertas o no recubiertas, ya sea para
modificar su desintegración y la absorción subsiguiente del
ingrediente activo en el tubo digestivo, o para mejorar su
estabilidad y/o aspecto, usando en cualquiera de los casos agentes
de revestimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en
la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en
forma de cápsulas de gelatina duras, en las que el ingrediente
activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo
carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de
gelatina blandas, en las que el ingrediente activo se mezcla con
agua o con un aceite, tal como aceite de cacahuete, parafina
líquida, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas generalmente contienen
el ingrediente activo en forma de polvo fino, junto con uno o más
agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico,
polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes
dispersantes o humectantes, tales como lecitina o productos de
condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo
estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido
de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo
heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos con un
hexitol, tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos
de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados
de ácidos grasos con anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato
de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden
contener uno o más conservantes (tales como
p-hidroxibenzoato de etilo o de propilo),
antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes,
agentes aromatizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como
sacarosa, sacarina o aspartamo).
Las suspensiones oleosas se pueden formular
suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como
aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las
suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante,
tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los
agentes edulcorantes, tales como los expuestos anteriormente, y los
agentes aromatizantes se pueden añadir para proporcionar una
preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden
conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido
ascórbico.
Los polvos o gránulos dispersables, adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa mediante adición de
agua, generalmente contienen el ingrediente activo junto con un
agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o
más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los
agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante los ya
mencionados anteriormente. También pueden estar presentes
excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes,
aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o
aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como, por ejemplo,
parafina líquida, o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes
emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen
natural, tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos
de origen natural, tales como haba de soja, lecitina, y ésteres o
ésteres parciales derivados de ácidos grasos con anhídridos de
hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán), y productos de
condensación de los mencionados ésteres parciales con óxido de
etileno, tales como monooleato de polioxietilensorbitán. Las
emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes,
aromatizantes y conservantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con
agentes edulcorantes, tales como glicerina, propilenglicol,
sorbitol, aspartamo o sacarosa, y también pueden contener un agente
emoliente, un conservante, un aromatizante y/o un colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden
estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa estéril inyectable,
la cual se puede formular según procedimientos conocidos usando uno
o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de
suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una
preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o
suspensión inyectable estéril, en un diluyente o disolvente no
tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo una disolución en
1,3-butanodiol.
Las composiciones para la administración
mediante inhalación pueden estar en forma de un aerosol a presión
convencional, montado para administrar el ingrediente activo ya sea
como un aerosol que contiene un sólido finamente dividido o como
gotitas líquidas. Se pueden usar propelentes convencionales de
aerosoles, tales como hidrocarburos fluorados volátiles o
hidrocarburos, y el dispositivo de aerosol se monta convenientemente
para administrar una cantidad medida de ingrediente activo.
Para una información adicional sobre la
formulación, refiérase el lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5
de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of
Editorial Board), Pergamon Press 1990.
La cantidad de ingrediente activo que se combina
con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación
individual variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado
y de la vía particular de administración. Por ejemplo, una
formulación destinada a la administración oral a seres humanos
generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de ingrediente
activo formulado con una cantidad apropiada y conveniente de
excipientes, que puede variar de alrededor de 5 hasta alrededor de
98 por ciento en peso de la composición total. Las formas unitarias
de dosificación generalmente contendrán alrededor de 1 mg hasta
alrededor de 500 mg de un ingrediente activo. Para una información
adicional sobre vías de administración y regímenes de dosificación,
refiérase el lector al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de
Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of
Editorial Board), Pergamon Press 1990.
La cantidad de la dosis para fines terapéuticos
o profilácticos, de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic),
naturalmente variará según la naturaleza y gravedad de las
afecciones, de la edad y del sexo del animal o del paciente, y de
la vía de administración, según principios bien conocidos de
medicina.
Al usar un compuesto de la Fórmula (I), (Ia),
(Ib) o (Ic), con fines terapéuticos o profilácticos, generalmente
se administrará de forma que se reciba una dosis diaria en el
intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal,
dada, si se requiere, en dosis divididas. En general, se
administrarán dosis más bajas cuando se emplee una ruta parenteral.
De este modo, por ejemplo, para la administración intravenosa,
generalmente se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo,
0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal. De forma similar, para la
administración mediante inhalación, se usará una dosis en el
intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal.
Sin embargo, se prefiere la administración oral.
La elevación de la actividad de GLK descrita
aquí se puede aplicar como una única terapia, o puede implicar,
además del objeto de la presente invención, una o más sustancias y/o
tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede lograr mediante la
administración simultánea, secuencial o separada de los componentes
individuales del tratamiento. El tratamiento simultáneo puede ser
en un único comprimido, o en comprimidos separados. Por ejemplo, en
el tratamiento de diabetes mellitus, la quimioterapia puede incluir
las siguientes categorías principales de tratamiento:
- 1)
- insulina y análogos de insulina;
- 2)
- secretagogos de insulina, incluyendo sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, glipizida), y reguladores de la glucosa prandial (por ejemplo, repaglinida, nateglinida);
- 3)
- agentes de sensibilización a la insulina, incluyendo agonistas de PPARg (por ejemplo, pioglitazona y rosiglitazona);
- 4)
- agentes que suprimen la producción de glucosa hepática (por ejemplo, metformina);
- 5)
- agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa a partir del intestino (por ejemplo, acarbosa);
- 6)
- agentes diseñados para tratar las complicaciones de hiperglucemia prolongada;
- 7)
- agentes contra la obesidad (por ejemplo, sibutramina u orlistat);
- 8)
- agentes antidislipidémicos, tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa (estatinas, por ejemplo pravastatina); agonistas de PPAR\alpha (fibratos, por ejemplo gemfibrozil); agentes que secuestran el ácido biliar (colestiramina); inhibidores de la absorción del colesterol (estanoles vegetales, inhibidores sintéticos); inhibidores de la absorción de ácido biliar (IBATi), y ácido nicotínico y análogos (niacina y formulaciones de liberación lenta);
- 9)
- agentes antihipertensivos, tales como \beta-bloqueantes (por ejemplo atenolol, inderal); inhibidores de ACE (por ejemplo lisinopril); antagonistas del calcio (por ejemplo, nifedipina); antagonistas del receptor de angiotensina (por ejemplo, candesartán), antagonistas \alpha y agentes diuréticos (por ejemplo, furosemida, benztiazida);
- 10)
- moduladores de la hemostasia, tales como antitrombóticos, activadores de fibrinolisis y agentes antiplaquetarios; antagonistas de trombina; inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor VIIa); agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina y análogos de bajo peso molecular, hirudina) y warfarina; y
- 11)
- agentes antiinflamatorios, tales como fármacos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, aspirina) y agentes antiinflamatorios esteroideos (por ejemplo, cortisona).
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporcionan compuestos individuales producidos como productos
finales en los Ejemplos expuestos a continuación, y sales de los
mismos.
Un compuesto de la invención, o una sal, o
solvato del mismo, se puede preparar mediante cualquier
procedimiento conocido como aplicable a la preparación de tales
compuestos, o compuestos estructuralmente relacionados. Tales
procedimientos se ilustran mediante los siguientes esquemas
representativos (1 a 4), en los que los grupos variables tienen
cualquiera de los significados definidos para la Fórmula (I) excepto
que se establezca de otro modo, y A, por ejemplo, se representa
como piridilo. Los grupos funcionales se pueden proteger y
desproteger usando métodos convencionales.
Para ejemplos de grupos protectores, tales como
grupos protectores de amino y de ácido carboxílico (así como los
medios para su formación y la desprotección eventual), véase T.W.
Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic
Synthesis", Segunda Edición, John Wiley & Sons, Nueva York,
1991. Obsérvese que las abreviaturas usadas se han enunciado
inmediatamente antes de los Ejemplos más abajo.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
Durante el procedimiento de preparación, puede
ser ventajoso usar un grupo protector para un grupo funcional
dentro de la molécula. Los grupos protectores se pueden eliminar
mediante cualquier método conveniente como se describe en la
bibliografía, o cualquier método conocido por el químico experto, y
que sea apropiado para la eliminación del grupo protector en
cuestión, escogiéndose tales métodos para efectuar la eliminación
del grupo protector con la perturbación mínima de los grupos en
cualquier otra parte en la molécula.
Los procedimientos para la síntesis de los
compuestos de Fórmula (I) se proporcionan como una característica
adicional de la invención. De este modo, según un aspecto adicional
de la invención, se proporciona un procedimiento para la
preparación de un compuesto de Fórmula (I), que comprende:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IIIa) con un compuesto de Fórmula (IIIb).
- (b)
- para compuestos de Fórmula (I) en la que R^{3} es hidrógeno, desproteger un compuesto de Fórmula (IIIc),
- en la que P^{1} es un grupo protector;
- (c)
- hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IIId) con un compuesto de Fórmula (IIIe),
- en las que X' y X'' comprenden grupos que, cuando se hacen reaccionar juntos, forman el grupo X;
- (d)
- para un compuesto de Fórmula (I) en la que X o X^{1} es -SO-Z- o -SO_{2}-Z-, oxidar el compuesto correspondiente de Fórmula (I), en la que X o X^{1} es respectivamente -S-Z; o
- (e)
- para un compuesto de Fórmula (I) en la que R^{3} es NHR^{6}, hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IIIf) con un compuesto de Fórmula (IIIg),
- y después, si es necesario:
- i)
- convertir un compuesto de Fórmula (I) en otro compuesto de Fórmula (I);
- ii)
- eliminar cualquiera de los grupos protectores;
- iii)
- formar una sal, un éster hidrolizable in vivo o un solvato del mismo.
\newpage
Las condiciones de reacción específicas para las
reacciones anteriores son las siguientes:
Procedimiento a) - como se describió
anteriormente en el Esquema 1;
Procedimiento b) - como se describió
anteriormente en el Esquema ½;
Procedimiento c) - los ejemplos de este
procedimiento son los siguientes:
- (i)
- para formar un grupo cuando X es -O-Z-, X' es un grupo de fórmula HO-Z- y X'' es un grupo saliente (alternativamente, X' es un grupo de fórmula L^{2}-Z-, en la que L^{2} es un grupo saliente, y X'' es un grupo hidroxilo), se hacen reaccionar compuestos de Fórmula (IIId) y (IIIe) juntos en un disolvente adecuado, tal como DMF o THF, con una base, tal como hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio, a una temperatura en el intervalo de 0 hasta 100ºC, usando opcionalmente catálisis metálica, tal como paladio sobre carbón o yoduro cuproso;
- (ii)
- para formar un grupo cuando X es N(R^{6})-Z-, X' es un grupo de fórmula H-(R^{6})N-Z- y X'' es un grupo saliente (como alternativa, X' es un grupo de fórmula L^{2}-Z-, en la que L^{2} es un grupo saliente, y X'' es un grupo de fórmula -N(R^{6})-H), se hacen reaccionar los compuestos de Fórmula (IIId) y (IIIe) juntos en un disolvente adecuado, tal como THF, un alcohol o acetonitrilo, usando un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, a temperatura ambiente;
- (iii)
- para formar un grupo cuando X es -SO_{2}N(R^{6})-Z-, X' es un grupo de fórmula H-N(R^{6})-Z-, en la que L^{2} es un grupo saliente, y X'' es un grupo sulfonilo activado, tal como un grupo de fórmula -SO_{2}-Cl, se hacen reaccionar compuestos de Fórmula (IIId) y (IIIe) juntos en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, THF o piridina, en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, a temperatura ambiente;
- (iv)
- para formar un grupo cuando X es -N(R^{6})SO_{2}-Z-, X' es un grupo sulfonilo activado, tal como un grupo de fórmula Cl-SO_{2}-Z-, y X'' es un grupo de fórmula -N(R^{6})-L^{2}, en la que L^{2} es un grupo saliente, hacer reaccionar compuestos de Fórmula (IIId) y (IIIe) juntos en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, THF o piridina, en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, a temperatura ambiente;
- (v)
- para formar un grupo cuando X es -C(O)N(R^{6})-Z-, X' es un grupo de fórmula H-N(R^{6})-Z-, en la que L^{2} es un grupo saliente, y X'' es un grupo carbonilo activado, tal como un grupo de fórmula -C(O)-Cl, se hacen reaccionar compuestos de Fórmula (IIId) y (IIIe) juntos en un disolvente adecuado, tal como THF o cloruro de metileno, en presencia de una base tal como trietilamina o piridina, a temperatura ambiente;
- (vi)
- para formar un grupo cuando X es -N(R^{6})C(O)-Z-, X' es un grupo carbonilo activado, tal como un grupo de fórmula Cl-C(O)-Z-, y X'' es un grupo de fórmula -N(R^{6})-L^{2} en la que L^{2} es un grupo saliente, se hacen reaccionar compuestos de Fórmula (IIId) y (IIIe) juntos en un disolvente adecuado, tal como THF o cloruro de metileno, en presencia de una base tal como trietilamina o piridina, a temperatura ambiente;
- (vii)
- para formar un grupo cuando X es -CH=CH-Z-, se puede usar una reacción de Wittag, o una reacción de Wadsworth-Emmans Homer. Por ejemplo, X' termina en un grupo aldehído, e Y-X'' es un derivado de fosfina de la fórmula Y-C^{-}H-P^{+}PH_{3}, que se pueden hacer reaccionar juntos en una base fuerte, tal como hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio, en un disolvente adecuado tal como THF, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 100ºC.
Procedimiento d) - la oxidación de un compuesto
de Fórmula (I), en la que X o X^{1} es -S-Z-, es
bien conocida en la técnica, por ejemplo la reacción con ácido
metacloroperbenzoico (MCPBA) en presencia de un disolvente
adecuado, tal como diclorometano, a temperatura ambiente. Si se usa
un exceso de MCPBA, se obtiene un compuesto de Fórmula (I) en la
que X es -S(O)_{2}-.
Procedimiento e) - como se describe
anteriormente en el Esquema 4.
Los grupos protectores se pueden eliminar
mediante cualquier método conveniente como se describe en la
bibliografía, o cualquier método conocido por el químico experto, y
que sea apropiado para la eliminación del grupo protector en
cuestión, escogiéndose tales métodos para efectuar la eliminación
del grupo protector con la perturbación mínima de los grupos en
cualquier otra parte en la molécula.
Los ejemplos específicos de grupos protectores
se dan a continuación en aras de la conveniencia, en los que
"inferior" significa que el grupo al que se aplica tiene
preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Se entenderá
que estos ejemplos no son exhaustivos. Cuando se dan más abajo
ejemplos específicos de métodos para la eliminación de grupos
protectores, estos son igualmente no exhaustivos. El uso de grupos
protectores y métodos de desprotección no mencionados
específicamente está, por supuesto, dentro del alcance de la
invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el resto
de un alcohol alifático o aralifático formador de éster, o de un
silanol formador de éster (conteniendo preferiblemente dicho alcohol
o silanol 1-20 átomos de carbono). Ejemplos de
grupos protectores de carboxi incluyen alquilo
(C_{1-12}) de cadena lineal o ramificada (por
ejemplo, isopropilo, t-butilo); grupos alcoxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo,
metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo; grupos aciloxi
alifático inferior-alquilo inferior, (por ejemplo,
acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo,
pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi
inferior-alquilo inferior (por ejemplo,
1-metoxicarboniloxietilo,
1-etoxicarboniloxietilo); grupos
aril-alquilo inferior (por ejemplo,
p-metoxibencilo, o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos
tri(alquil inferior)sililo (por ejemplo,
trimetilsililo y t-butildimetilsililo); grupos
tri(alquil inferior)silil-alquilo
inferior (por ejemplo, trimetilsililetilo); y grupos alquenilo
(C2-6) (por ejemplo, alilo y viniletilo).
Métodos particularmente apropiados para la
eliminación de grupos protectores de carboxilo incluyen, por
ejemplo, hidrólisis catalizada por ácidos, por metales o catalizada
enzimáticamente.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi
incluyen grupos alquenilo inferior (por ejemplo, alilo); grupos
alcanoilo inferior (por ejemplo, acetilo); grupos alcoxicarbonilo
inferior (por ejemplo, t-butoxicarbonilo); grupos
alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo);
grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo,
benzoiloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo,
o-nitrobenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo); grupos
tri-alquilo inferior/arilsililo (por ejemplo,
trimetilsililo, t-butildimetilsililo,
t-butildifenilsililo); grupos
aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo); y
grupos triaril-alquilo inferior (por ejemplo,
trifenilmetilo).
Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen
formilo, grupos aralquilo (por ejemplo, bencilo y bencilo
sustituido, por ejemplo p-metoxibencilo,
nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y
trifenilmetilo); grupos
di-p-anisilmetilo y furilmetilo;
alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo,
t-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo inferior
(por ejemplo, aliloxicarbonilo); grupos
aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo,
benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo,
o-nitrobenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo; trialquilsililo (por
ejemplo, trimetilsililo y t-butildimetilsililo);
alquilideno (por ejemplo, metilideno); grupos bencilideno y
bencilideno sustituido.
Métodos apropiados para la eliminación de grupos
protectores de hidroxi y de amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis
catalizada por ácidos, por bases, por metales o catalizada
enzimáticamente, o fotolíticamente para grupos tales como
o-nitrobenciloxicarbonilo, o con iones fluoruro para grupos
sililo.
Ejemplos de grupos protectores para grupos amida
incluyen aralcoximetilo (por ejemplo, benciloximetilo y
benciloximetilo sustituido); alcoximetilo (por ejemplo,
metoximetilo y trimetilsililetoximetilo); tri alquil/ arilsililo
(por ejemplo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo,
t-butildifenilsililo); tri-alquil/
arilsililoximetilo (por ejemplo,
t-butildimetil-
sililoximetilo, t-butildifenilsililoximetilo); 4-alcoxifenilo (por ejemplo, 4-metoxifenilo); 2,4-di(alcoxi)fenilo (por ejemplo, 2,4-dimetoxifenilo); 4-alcoxibencilo (por ejemplo, 4-metoxibencilo); 2,4-di(alcoxi)bencilo (por ejemplo, 2,4-di(metoxi)bencilo); y alqu-1-enilo (por ejemplo, alilo, but-1-enilo y vinilo sustituido, por ejemplo 2-fenilvinilo).
sililoximetilo, t-butildifenilsililoximetilo); 4-alcoxifenilo (por ejemplo, 4-metoxifenilo); 2,4-di(alcoxi)fenilo (por ejemplo, 2,4-dimetoxifenilo); 4-alcoxibencilo (por ejemplo, 4-metoxibencilo); 2,4-di(alcoxi)bencilo (por ejemplo, 2,4-di(metoxi)bencilo); y alqu-1-enilo (por ejemplo, alilo, but-1-enilo y vinilo sustituido, por ejemplo 2-fenilvinilo).
Los grupos aralcoximetilo se pueden introducir
en el grupo amida haciendo reaccionar este último grupo con el
cloruro de aralcoximetilo apropiado, y se pueden eliminar mediante
hidrogenación catalítica. Los grupos alcoximetilo,
tri-alquil/arilsililo y
tri-alquil/sililoximetilo se pueden introducir
haciendo reaccionar la amida con el cloruro apropiado, y eliminando
con ácido; o en el caso de los grupos que contienen sililo,
eliminando con iones fluoruro. Los grupos alcoxifenilo y
alcoxibencilo se introducen convenientemente mediante arilación o
alquilación con un haluro apropiado, y se eliminan mediante
oxidación con nitrato cérico amónico. Finalmente, los grupos
alqu-1-enilo se pueden introducir
haciendo reaccionar la amida con el aldehído apropiado, y se pueden
eliminar con ácido.
La presente invención también se refiere al uso
de un activador de GLK para el tratamiento combinado de diabetes y
obesidad. GLK y GLKRP y el canal de K_{ATP} se expresan en
neuronas del hipotálamo, una región del cerebro que es importante
en la regulación del balance energético y en el control de la
ingesta de alimentos [14-18]. Se ha mostrado que
estas neuronas expresan neuropéptidos orécticos y anorécticos [15,
19, 20], y se ha supuesto que son las neuronas dentro del
hipotálamo sensibles a la glucosa, que son inhibidas o excitadas por
cambios en las concentraciones de glucosa ambientales [17, 19, 21,
22]. La capacidad de estas neuronas para percibir cambios en los
niveles de glucosa es defectuosa en una variedad de modelos
genéticos y experimentalmente inducidos de obesidad
[23-28]. La infusión intracerebroventricular (icv)
de análogos de glucosa, que son inhibidores competitivos de
glucoquinasa, estimula la ingesta de alimentos en ratas delgadas
[29, 30]. Por el contrario, la infusión de icv de glucosa suprime
la alimentación [31]. De este modo, los activadores moleculares
pequeños de GLK pueden disminuir la ingesta de alimentos y la
ganancia de peso a través de efectos centrales sobre GLK. Por lo
tanto, los activadores de GLK pueden tener uso terapéutico para el
tratamiento de trastornos de la alimentación, incluyendo obesidad,
además de diabetes. Los efectos hipotalámicos serán aditivos o
sinérgicos a los efectos de los mismos compuestos que actúan en el
hígado y/o en el páncreas normalizando la homeostasia de la
glucosa, para el tratamiento de la diabetes tipo 2. De este modo, el
sistema de GLK/GLKRP se puede describir como una diana potencial
para la "diabesidad" (beneficioso tanto en la diabetes como en
la obesidad).
De este modo, según un segundo aspecto de la
invención, se proporciona el uso de un activador de GLK en la
preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención
combinado de diabetes y obesidad.
Según una característica adicional del segundo
aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica
que comprende un activador de GLK, o una sal farmacéuticamente
aceptable, un profármaco o solvato del mismo, en mezcla con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para el
tratamiento combinado de la diabetes y la obesidad en un animal de
sangre caliente.
Según una característica adicional del segundo
aspecto de la invención, se proporciona el uso de un activador de
GLK en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la
prevención de diabetes y obesidad, en el que el activador de GLK es
un compuesto de Fórmula (I) anterior.
Según una característica adicional del segundo
aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica
que comprende un activador de GLK, o una sal farmacéuticamente
aceptable, un profármaco o solvato del mismo, en mezcla con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para el
tratamiento combinado de diabetes y obesidad en un animal de sangre
caliente, en el que el activador de GLK es un compuesto de Fórmula
(I) anterior.
Otros ejemplos de activadores de GLK están
contenidos en las Solicitudes Internacionales números: WO 00/58293,
WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707, WO
02/08209 y WO 02/14312.
En una característica adicional del segundo
aspecto de la invención, se proporciona el uso de un activador de
GLK en la preparación de un medicamento para el tratamiento o
prevención de diabetes y obesidad, en el que el activador de GLK es
un compuesto ejemplificado en las Solicitudes Internacionales
mencionadas anteriormente, o cae dentro del alcance de las
Solicitudes Internacionales mencionadas anteriormente.
Según una característica adicional del segundo
aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica
que comprende un activador de GLK, o una sal farmacéuticamente
aceptable, un profármaco o solvato del mismo, en mezcla con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para el
tratamiento combinado de diabetes y obesidad en un animal de sangre
caliente, en el que el activador de GLK es un compuesto
ejemplificado en las Solicitudes Internacionales mencionadas
anteriormente, o cae dentro del alcance de las Solicitudes
Internacionales mencionadas anteriormente.
La identificación de compuestos que son útiles
en el tratamiento combinado de diabetes y obesidad es el objeto de
la presente invención. Estas propiedades se pueden evaluar, por
ejemplo, midiendo cambios en la ingesta de alimentos, en el
comportamiento relacionado con la alimentación (por ejemplo,
alimentación, aspecto cuidado, actividad física, descanso) y en el
peso corporal, separadamente o junto con la medición de la glucosa
en plasma o en sangre o las concentraciones de insulina con o sin
una carga de glucosa oral/alimento, en una variedad de modelos de
animales tal como el ratón ob/ob, el ratón db/db, la rata gorda
Zucker, la rata diabética Zucker (ZDF), las ratas o ratones
tratados con estreptozotocina, o ratones o ratas obesos inducidos
por la dieta, como se describe en Sima y Shafrir, 2001, Animal
Models of Diabetes, A Primer (Harwood Academic Publishers, Países
Bajos), o en animales tratados con glucosa directamente en el
cerebro, o en animales que se han hecho diabéticos mediante
tratamiento con estreptozotocina y a los que se les ha dado como
alimento una dieta rica en grasas (Metabolism 49:
1390-4, 2000).
Los activadores de GLK se pueden usar en el
tratamiento combinado de diabetes y de obesidad, sólo o en
combinación con una o más terapias adicionales. Tal terapia de
combinación se puede lograr mediante la administración simultánea,
secuencial o separada de los componentes individuales del
tratamiento. El tratamiento simultáneo puede ser en un único
comprimido, o en comprimidos separados. Los ejemplos de agentes que
se pueden usar en terapia de combinación incluyen los enumerados en
los párrafos 1)-11) anteriores, como fármacos que se
pueden usar con compuestos de Fórmula (I).
Los siguientes ejemplos de Compuestos de Fórmula
(I)-(Ic) son con fines ilustrativos. Cada compuesto ejemplificado
representa un aspecto particular e independiente de la invención.
Los siguientes Ejemplos, excepto que se establezca de otro
modo:
- (i)
- las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de sólidos residuales, tales como agentes de secado, mediante filtración;
- (ii)
- las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, en el intervalo de 18-25ºC, y en una atmósfera de un gas inerte, tal como argón o nitrógeno;
- (iii)
- los rendimientos se dan con fines ilustrativos solamente, y no son necesariamente los máximos obteni-bles;
- (iv)
- las estructuras de los productos finales de la Fórmula (I) se confirmaron mediante resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protón) y técnicas espectrales de masas; los valores del desplazamiento químico para la resonancia magnética de protón se midieron en la escala delta, y a continuación se muestran las multiplicidades de los picos: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; q, cuartete, qin, quintete;
- (v)
- los intermedios no se caracterizaron generalmente de forma completa, y la pureza se evaluó mediante cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC), análisis mediante infrarrojos (IR) o análisis mediante RMN;
- (vi)
- la cromatografía se realizó sobre sílice (gel de sílice 60 de Merck, 0,040-0,063 mm, malla 230-400); y
- (vii)
- los cartuchos Biotage se refieren a cartuchos de sílice preenvasados (de 40 g hasta 400 g), eluidos usando una bomba biotage y un sistema colector de fracciones; Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK.
Esquema
1
A una mezcla de
6-metilnicotinato (151 mg, 1 mmol), anhídrido
acético (541 mg, 5,3 mmol) y ácido acético (52 mg, 0,87 mmoles) se
añadió 3-(hidroxibencil)benzaldehído (201 mg, 1,01 mmoles).
La reacción se calentó hasta 120ºC durante 24 horas, y después se
enfrió hasta la temperatura ambiente antes de que se añadiesen
acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La mezcla bifásica se
separó, y la fase orgánica se lavó con una disolución saturada
acuosa de bicarbonato sódico (5 ml). La fase orgánica se filtró
entonces a través de sulfato de magnesio absorbido sobre gel de
sílice, y se concentró a vacío. El producto bruto se
cromatografió sobre Kieselgel 60, eluyendo con un gradiente de
10-40% acetato de etilo en isohexano, para
dar el producto como un sólido blanco (162 mg, 49% de rendimiento);
MS [M+H]· 332.
El producto de la etapa previa (162 mg) se
disolvió en una mezcla de THF (2,5 ml) y disolución acuosa 1 M de
NaOH (1,25 ml), y después se calentó durante 2 horas a 60ºC. La
reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente toda la
noche, y después se redujo a vacío para eliminar el THF. Se
añadió HCl acuoso 1 N para precipitar el ácido
6-(E-3fenoxi-fenil)-vinil)-nicotínico,
que se aisló por filtración como un sólido blanco (117 mg, 76% de
rendimiento); RMN H^{1} \delta (d_{6}-DMSO)
6,95-7,85 (12H, m), 8,25 (1H, dd), 9,05 (1H, d),
13,30 (1H, br, s); MS [M+H]^{+}. 318.
Esquema
2
Se añadió hidruro de sodio (160 mg, 60% p/p en
aceite mineral, 4 mmoles) a una disolución que contiene cloruro de
4-isopropilbencilo (350 \mul, 2,1 mmoles) y éster
metílico del ácido
6-[E-2-(2-hidroxi-5-metilsulfanilfenil)-vinil]-nicotínico
(600 mg, 2 mmoles), en DMF (20 ml). La mezcla se agitó toda la
noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró
a vacío, y el residuo se disolvió en THF (10 ml). Se
añadieron metanol (4 ml) e hidróxido sódico acuoso (4 ml, 1 M), y
la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La
mezcla de reacción se concentró a vacío antes de disolverla
en agua (10 ml). Esta disolución se acidificó con ácido clorhídrico
(1 M), y el precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó
con agua y se secó a vacío. El producto se obtuvo como un
sólido amarillo (880 mg, cuant.) \delta_{H} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 13,2 (1H, s), 9,01 (1H, d), 8,22 (1H,
dd), 8,04 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,39
(2H, d), 7,29-7,20 (3H, m), 7,11 (1H, d), 5,18 (4H,
s), 2,87 (1H, septete), 2,51 (3H y DMSO-d_{5} residual, s),
y 1,19 (6H, d); ^{m}/_{z} (LCMS) (ESI+) 420 (MH+); (ESI-) 418
(M-H).
Esquema
2
Se añadió metóxido sódico (2,29 g, 42,4 mmoles)
a una suspensión de éster metílico del ácido
6-[E-2-(2-acetoxi-5-metilsulfanilfenil)-vinil]-nicotínico
(13,26 g, 38,55 mmoles) en metanol (200 ml). La mezcla se calentó a
60ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a
vacío, y se añadió agua seguido de suficiente ácido clorhídrico
(1 M) para acidificar la disolución. El precipitado resultante se
aisló por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío.
Este pro-
cedimiento dio el producto como un sólido amarillo (8,8 g, 76%). ^{m}/_{z} (LCMS) (ESI+) 302 (MH+); (ESI-) 300 (M-H).
cedimiento dio el producto como un sólido amarillo (8,8 g, 76%). ^{m}/_{z} (LCMS) (ESI+) 302 (MH+); (ESI-) 300 (M-H).
Esquema
2
Se disolvió
2-hidroxi-5-metilsulfanilbenzaldehído
(5,05 g, 30 mmoles) en anhídrido acético (8 ml). Se añadieron
6-metilnicotinato de metilo (4,54 g, 30 mmoles) y
ácido acético (1,7 ml, 30 mmoles). La mezcla se calentó hasta
120ºC, y se agitó durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta
la temperatura ambiente antes de verterla en agua (200 ml). La
mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml). El extracto
se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a vacío para dar un sólido marrón. Este material
se trituró con etanol para dar éster metílico del ácido
6-[E-2-(2-acetoxi-5-metilsulfanilfenil)-vinil)-nicotínico
como un sólido incoloro (7,33 g, 71%). \delta_{H} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 9,06 (1H, d), 8,28 (1H, dd),
7,77-7,68 (3H, m), 7,50 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,15
(1H, d), 3,86 (3H, s), 2,55 (3H, s), y 2,36 (3H, s); ^{m}/_{z}
(ESI+) 344 (MH+).
Esquema
3
El Compuesto (a) (260 mg 0,69 mm) se agitó con
carbonato potásico (286 mg 2,07 mm), con yoduro potásico
(catalítico) y con bromuro de 2-metilbencilo (0,101
ml 0,76 mm) en dimetilformamida, a 60ºC toda la noche.
Se añadió agua (5 ml) a la reacción enfriada, y
la mezcla se filtró, se lavó bien con agua, y se secó a vacío a la
temperatura ambiente. El compuesto se purificó mediante
cromatografía en Bond Elute, eluyendo con 20% de acetato de
etilo/isohexano. El producto de esta columna se agitó con hidróxido
sódico 2 N (1,725 ml 3,45 mm) en tetrahidrofurano (4 ml), alcohol
metílico (2 ml) y agua (2 ml) durante 3 horas a temperatura
ambiente. La mezcla se evaporó entonces hasta sequedad, se diluyó
con agua y se acidificó con ácido clorhídrico 2 N para dar un
precipitado. El precipitado se separó por filtración, se lavó bien
con agua y se secó a temperatura ambiente a vacío para dar el
producto (270 mg 83,4%). RMN dmso-d_{6} (d) 2,34
(3H, s), 5,11-5,23 (4H, d) 6,72 (1H, s) 7,05 (2H,
s) 7,15-7,35 (5H, m) 7,4-7,5 (3H, m)
7,55-7,65 (2H, m) 7,68-7,78 (1H, d)
8,18-8,23 (1H, d) 9,03 (1H, s) M.S.- MH+ 470.
Esquema
3
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El Compuesto (b) (9,65 g 35,61 mm) se agitó con
bromuro de 2-fluorobencilo (4,29 ml 35,61 mm), con
carbonato potásico (14,74 g 106,83 mm), con yoduro potásico (1,0 g
6 mm, catalítico), en dimetilformamida (40 ml).
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\vskip1.000000\baselineskip
Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua,
y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
evaporaron para dar el producto bruto. La cromatografía sobre
sílice, usando 0,6% de metanol/cloruro de metileno, seguido de 10%
de metanol/cloruro de metileno, dio el producto puro (1,89 g 14%).
M.S. MH^{+} 380.
\newpage
Esquema
3
El derivado diacetílico (15,36 g 43 mm) de la
estructura anterior se agitó a temperatura ambiente con metóxido
sódico 4 N (9,8 ml 43 mm) en tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (10
ml) durante 1 hora. La mezcla se evaporó, se diluyó con agua y se
acidificó con ácido clorhídrico. El precipitado resultante se separó
por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 50ºC para dar
el producto (11,2 g, 96,1%) MS MH^{+} 272.
Esquema
3
El 3,5-dihidroxibenzaldehído
(10,0 g 72,46 mm) se agitó con 6-metilnicotinato de
metilo (10,94 g, 72,46 mm) en ácido acético (3,7 ml, 65 mm) y
anhídrido acético (37 ml, 0,39 m) a 120ºC toda la noche. Al enfriar,
la mezcla sólida marrón se diluyó con acetato de etilo. El material
insoluble se separó por filtración, y se lavó con acetato de etilo
para dar el producto (15,36 g). Los solubles orgánicos que quedan se
lavaron con agua, después se añadieron a bicarbonato sódico, y el
sólido se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío
(1,78 g). Ambos sólidos fueron idénticos, y por tanto se combinaron
para dar el producto final (17,14 g 66,6%) MS MH^{+} 356.
Esquema
4
A una suspensión del Compuesto (c) (100 mg) en
diclorometano (10 ml) se añadió metanosulfonamida (38 mg),
4-dimetilaminopiridina (130 mg), y después
hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(102 mg). La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura
ambiente. Se diluyó con diclorometano (20 ml), se lavó con ácido
clorhídrico 2 M (10 ml), con salmuera (15 ml), y se secó sobre
sulfato de magnesio. El material volátil se eliminó por evaporación
para dar el producto del título (112 mg), como un sólido. RMN
^{1}H (CDCl_{3}) 2,48 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,92
(d, 1H), 7,25 (m, 1H + CDCl_{3}), 7,33-7,48 (m,
7H), 7,57 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,26
(s, 1H). MS ES+ 455,13 (M+H)^{+}.
Mediante métodos análogos a los descritos,
también se obtuvieron los compuestos J_{1-127}
enumerados en la Tabla 1. La Tabla 2 da el peso molecular
progenitor, los datos de los espectros de masas y el esquema
sintético para los compuestos enumerados en la Tabla 1.
En los compuestos 1-114, R^{3}
es OH; en los compuestos 115-123, R^{3} es metoxi;
en el compuesto 124, R^{3} es metilsulfonilamino; en el compuesto
125, R^{3} es metoxiamino; en los compuestos
126-127, R^{3} es
2-hidroxietilamida.
El Compuesto 2 corresponde al producto del
Ejemplo A. El Compuesto 36 corresponde al producto del Ejemplo B.
El Compuesto 101 corresponde al Ejemplo E. El Compuesto 124
corresponde al producto del Ejemplo I.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Esquema
5
A una suspensión agitada de ácido
6-{(E)-2-[2-(benciloxi)-5-(metiltio)fenil]etenil}nicotínico
(82 mg, 0,22 mmoles) en DCM (10 ml) se añadió cloruro de oxalilo
(35 mg, 0,28 mmoles) y DMF (cantidad catalítica). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, y el material volátil
se eliminó por evaporación para dar una goma que entonces se
suspendió en DCM (10 ml). Se añadieron hidrocloruro de metoxiamina
(37 mg, 0,44 mmoles) y trietilamina (0,06 ml, 0,43 mmoles) a la
suspensión, y la disolución resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas. Después se diluyó con DCM (20 ml), y se
lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 2 M (20 ml), con
salmuera (20 ml), y se secó sobre MgSO_{4}. El material volátil se
eliminó mediante evaporación para dejar una goma, que se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con
1-2% de metanol en DCM, para dar un aceite.
Triturado con éter dietílico, dio N-metoxiamida del
ácido
6-(E-2-[-2-(2-benciloxi)-5-metilsulfanil-fenil]-vinil)-nicotínico,
(33 mg) como un sólido, RMN: \delta_{H} (300MHz,
DMSO-d_{6}) 2,48 (s, 3H + DMSO), 3,72 (s, 3H),
5,22 (s, 2H), 7,11
(d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,30-7,53 (m, 7H), 7,68 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,88 (s, 1H), 11,82 (s, 1H); m/z 407 (M+H)^{+}.
(d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,30-7,53 (m, 7H), 7,68 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,88 (s, 1H), 11,82 (s, 1H); m/z 407 (M+H)^{+}.
Ejemplo L de
Referencia
Esquema
6
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de éster
t-butílico del ácido
6-(E-2-[-2-(3,5-dibenciloxi)-fenil]-vinil)-piridin-3-oxiacético
(100 mg, 0,19 mmoles), en diclorometano (2 ml), se añadió ácido
trifluoroacético (1 ml). La disolución se agitó a temperatura
ambiente durante 6 horas. El material volátil se eliminó por
evaporación, y el residuo destiló azeotrópicamente con tolueno para
dar un aceite. Éste se trituró en éter dietílico para dar el
compuesto del título (72 mg) como un sólido, RMN: \delta_{H}
(300MHz, DMSOd_{6}) 4,80 (s, 2H), 5,12 (s, 4H), 6,60 (s, 1H),
6,89 (s, 2H), 7,08-7,60 (m, 14H), 8,31 (s, 1H), m/z
468 (M+H)^{+}.
El material de partida de éster
t-butílico requerido se preparó según lo
siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
3-hidroxi-6-(E-2-[-2-(3,5-dibenciloxi)-fenil]-vinil)piridina
(150 mg) en THF anhidro (10 ml) se añadió hidruro de sodio (30 mg)
a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno. La reacción
se dejó agitar durante 20 minutos, y después se añadió bromoacetato
de t-butilo (0,06 ml). La reacción se agitó durante 30
minutos antes de enfriarla hasta 0ºC, y se añadió DMF (3 ml). La
reacción se dejó entonces calentar hasta la temperatura ambiente,
cuando se añadió agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato
de etilo (3 x 20 ml), y los extractos combinaron, se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron para dejar un aceite. Éste se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida en una columna Bondelut con 10 g
sílice, para dar un aceite que se trituró en éter dietílico:hexano
(1:1) para dar éster t-butílico del ácido
6-(E-2-[-2-(3,5-dibenciloxi)-fenil]-vinil)-piridina-3-oxiacético
(135 mg) como un sólido, MS m/z 524 (M+H)^{+}.
El material de partida de
3-hidroxipiridina requerido se preparó según lo
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
3-acetoxi-6-(E-2-[-2-(3,5-dibenciloxi)-fenil]-vinil)piridina
(100 mg) en metanol (2 ml) se añadió hidróxido sódico (0,44 ml,
0,86 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
1,5 horas. Se añadió un exceso de ácido clorhídrico 2 M. Se formó
un precipitado, el cual se separó por filtración, se lavó
secuencialmente con agua y con éter, y se secó a vacío a 60ºC
durante 5 horas para dar
3-hidroxi-6-(E-2-[-2-(3,5-dibenciloxi)-fenil]-vinil)piridina
(82 mg) como un sólido, m/z 410 (M+H)^{+}.
\newpage
El material de partida de
3-acetoxipiridina requerido se preparó según lo
siguiente:
A una disolución agitada de
6-{2-[3,5-bis(benciloxi)fenil]-2-hidroxietil}piridin-3-ol
(105 mg) en anhídrido acético (0,23 ml), se añadió ácido acético
(0,23 ml); la mezcla se calentó hasta 120ºC, y se agitó durante 17
horas. Después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y se
añadió agua (10 ml), seguido de la extracción con acetato de etilo
(3 x 20 ml). Los extractos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y
se evaporaron para dar un aceite, el cual se trituró en hexano para
dar el compuesto del título (80 mg) como un sólido. MS ES^{+} 452
(M+H)^{+}.
El material de partida de
6-{2-[3,5-bis(benciloxi)fenil]-2-hidroxietil}piridin-3-ol
requerido se preparó según lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-metilpiridina
(1,20 g), en THF anhidro (15 ml) en nitrógeno y a -78ºC, se añadió
LDA (3,22 ml), y la disolución se agitó a -78ºC durante 1 hora.
Después se añadió, gota a gota, como disolución en THF,
3,5-dibenciloxibenzaldehído (2,05 g), y la mezcla de
reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió agua (20 ml), y la mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos se combinaron, se
lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron para dar una goma. Ésta se disolvió en THF (10 ml), y se
añadió ácido clorhídrico concentrado (10 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas, se enfrió hasta 0ºC y se
recogió hasta pH 8,5 con disolución de amoníaco concentrado. La
mezcla se diluyó con agua (50 ml), y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 100 ml). Los extractos se combinaron, se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron para dejar un aceite, el cual se
purificó mediante MPLC sobre sílice, eluyendo con
60-100% de acetato de etilo en hexano, para dar
6-{2-[3,5-bis(benciloxi)fenil]-2-hidroxietil}piridin-3-ol
(2,25 g) como un vidrio, m/z 428 (M+H)^{+}.
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
Éste se preparó a partir del éster etílico del
ácido
E-2-{-2-[3,5-di-(2-clorobenciloxi)]-fenil}-vinil-tiazol-4-carboxílico
mediante hidrólisis alcalina, de manera similar a la descrita en el
Ejemplo A, Esquema 1.
\newpage
El material de partida de éster etílico
requerido se preparó según lo siguiente:
Se añadió
2-[(dietoxifosforil)metil]-1,3-tiazol-4-carboxilato
de etilo (280 mg, 0,91 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 ml) a
una suspensión agitada de hidruro de sodio (40 mg de dispersión al
60%, 1 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml). Después de agitar
durante media hora a temperatura ambiente, se añadió lentamente una
disolución de
3,5-bis-(2-clorobencil)benzaldehído
(420 mg, 1,09 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 ml). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se paralizó con agua
y se acidificó con ácido clorhídrico ac. 2 M. La mezcla se extrajo
con acetato de etilo, y el extracto se combinó, se secó (MgSO_{4})
y se evaporó para dejar una goma. La cromatografía sobre sílice,
eluyendo con 20% de EtOAc en hexano, dio el éster etílico del ácido
E-2-{2-[3,5-di-(2-clorobenciloxi)]-fenil}-vinil-tiazol-4-carboxílico
(260 mg), RMN: \delta_{H} (300MHz,
DMSO-d_{6}):
1,25-1,35(3H,t); 4,25-4,35
(2H, q); 5,2 (4H, s); 6,69 (1H, s); 7,08 (2H, s);
7,34-7,45 (4H, m); 7,45-7,55 (3H,
m); 7,55-7,65 (3H, m); 8,45 (1H, m).
El material de partida de
2-[(dietoxifosforil)metil]-1,3-tiazol-4-carboxilato
de etilo requerido se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota
2-(bromometil)-1,3-tiazol-5-carboxilato
de etilo (460 mg, 1,85 mmoles), en tetrahidrofurano seco (2,5 ml),
a fosfito de trietilo (2,5 ml, 2,46 g, 14,8 mmoles), en argón a una
temperatura de 105ºC. Al terminar la adición, la mezcla se calentó
hasta 140ºC, temperatura la cual se mantuvo durante una hora. El
fosfito de trietilo se eliminó entonces a presión reducida, y el
material resultante se cromatografió (sílice, EtOAc/hexano) para
dar
2-[(dietoxifosforil)metil]-1,3-tiazol-4-carboxilato
de etilo (300 mg), RMN: \delta_{H} (300MHz,
DMSO-d_{6}):1,15-1,35 (9H, m);
3,95-4,12 (4H, m); 4,22-4,35 (2H,
q); 8,43 (1H, s).
El material de partida de
2-(bromometil)-1,3-tiazol-5-carboxilato
de etilo requerido se preparó según lo siguiente:
Se añadió N-bromosuccinimida
(0,91 g, 5,1 mmoles) a una disolución de
2-metiltiazol-5-carboxilato
de etilo (0,8 g, 4,7 mmoles) en tetracloruro de carbón. La mezcla
de reacción resultante se agitó durante una hora mientras se
iluminaba mediante una lámpara fotográfica. Después de eliminar el
disolvente de la mezcla de reacción, el material resultante se
repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó
entonces, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La cromatografía sobre
sílice, eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexano, dio
2-(bromometil)-1,3-tiazol-5-carboxilato
de etilo (490 mg), RMN: \delta_{H} (300MHz,
DMSO-d_{6}: 1,20-1,38 (3H, t);
4,20-4,37 (2H, q); 5,05 (2H, s); 8,55 (1H, s).
Mediante métodos análogos a los descritos,
también se obtuvieron los compuestos N_{1-8}
enumerados en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se encontró que los compuestos
A-I, J_{1-127}, K, L, M y
N_{1-8} tienen una actividad de al menos 40% de
actividad a 10 \mum, cuando se ensayan en el ensayo de centelleo
por proximidad de GLK/GLKRP, descrito más abajo.
\newpage
Los efectos biológicos de los compuestos de la
invención se pueden estudiar de la siguiente manera:
- (1)
- la actividad enzimática de GLK se puede medir incubando GLK, ATP y glucosa. La velocidad de formación del producto se puede determinar acoplando el ensayo a un sistema de G-6-P deshidrogenasa, NADP/NADPH, y midiendo el incremento de la densidad óptica a 340 nm (Matschinsky et al 1993).
- (2)
- Un ensayo de unión de GLK/GLKRP, para medir las interacciones de unión entre GLK y GLKRP. El método se puede usar para identificar compuestos que modulan GLK, modulando la interacción entre GLK y GLKRP. Se incuban GLKRP y GLK con una concentración inhibidora de F-6-P, opcionalmente en presencia de compuesto de ensayo, y se mide el grado de interacción entre GLK y GLKRP. Los compuestos que desplazan F-6-P, o de otra forma reducen la interacción de GLK/GLKRP, se detectarán mediante una disminución en la cantidad de complejo de GLK/GLKRP formado. Los compuestos que promueven la unión de F-6-P, o en cierto modo potencian la interacción de GLK/GLKRP, se detectarán mediante un incremento en la cantidad de complejo de GLK/GLKRP formado. Más abajo se describe un ejemplo específico de tal ensayo de unión.
Se usaron GLK y GLKRP humanos recombinantes para
desarrollar un SPA (ensayo de centelleo por proximidad) de 96
pocillos de "mezcla y medida". (En la Figura 3 se da una
representación esquemática del ensayo). Se incuban GLK
(biotinilada) y GLKRP con perlas de SPA enlazadas a estreptavidina
(Amersham), en presencia de una concentración inhibidora de
[3H]F-6-P marcado
radioactivamente (Amersham Custom Synthesis TRQ8689), dando una
señal como se representa en la Figura 3. Los compuestos que
desplazan el F-6-P, o en cierto modo
destruyen la interacción de unión de GLK/GLKRP, provocarán que se
pierda esta señal.
Se realizaron ensayos de unión a temperatura
ambiente durante 2 horas. Las mezclas de reacción contenían 50 mM
de Tris-HCl (pH = 7,5), 2 mM de ATP, 5 mM de
MgCl_{2}, 0,5 mM de DTT, GLK biotinilada recombinante (0,1 mg),
GLKRP recombinante (0,1 mg), 0,05 mCi de
[3H]F-6-P (Amersham) para dar
un volumen final de 100 ml. Tras la incubación, se determinó el
grado de formación del complejo de GLK/GLKRP mediante la adición de
0,1 mg/pocillo de avidina enlazada a perlas de SPA (Amersham), y
contando por centelleo en un aparato Packard TopCount NXT.
Se encontró que los compuestos ejemplificados,
descritos anteriormente, tienen una actividad de al menos 40% de
actividad a 10 \mum cuando se ensayan en el ensayo de centelleo
por proximidad de GLK/GLKRP.
- (3)
- Un ensayo de unión de F-6-P/GLKRP, para medir la interacción de unión entre GLKRP y F-6-P. Este método se puede usar para proporcionar una información adicional sobre el mecanismo de acción de los compuestos. Los compuestos identificados en el ensayo de unión de GLK/GLKRP pueden modular la interacción de GLK y GLKRP ya sea desplazando F-6-P o bien modificando la interacción de GLK/GLKRP en cierto modo. Por ejemplo, se sabe que las interacciones de proteína-proteína generalmente se producen mediante interacciones a través de múltiples sitios de unión. De este modo, es posible que un compuesto, que modifica la interacción entre GLK y GLKRP, pudiese actuar uniéndose a uno o más de los diversos sitios de unión diferentes.
El ensayo de unión de
F-6-P/GLKRP identifica sólo aquellos
compuestos que modulan la interacción de GLK y GLKRP desplazando
F-6-P de su sitio de unión sobre
GLKRP.
Se incuba GLKRP con compuesto de ensayo y con
una concentración inhibidora de
F-6-P, en presencia de GLK, y se
mide el grado de interacción entre
F-6-P y GLKRP. Los compuestos que
desplazan la unión de F-6-P a GLKRP
se pueden detectar mediante un cambio en la cantidad del complejo de
GLKRP/F-6-P formado. Más abajo se
describe un ejemplo específico de tal ensayo de unión.
Se usó GLKRP humana recombinante para
desarrollar un ensayo de centelleo por proximidad, de 96 pocillos,
de "mezcla y medida". (En la Figura 4 se proporciona una
representación esquemática del ensayo). Se incubó GLKRP marcada con
FLAG con perlas de SPA recubiertas de proteína A (Amersham), y con
un anticuerpo anti-FLAG en presencia de una
concentración inhibidora de
[3H]F-6-P marcado
radioactivamente. Se generó una señal como se representa en la
Figura 4. Los compuestos que desplazan el
F-6-P provocarán que se pierda esta
señal. Una combinación de este ensayo y del ensayo de unión de
GLK/GLKRP permitirá al observador identificar compuestos que
destruyan la interacción de unión de GLK/GLKRP desplazando
F-6-P.
Los ensayos de unión se realizaron a temperatura
ambiente durante 2 horas. Las mezclas de reacción contenían 50 mM
de Tris-HCl (pH = 7,5), 2 mM de ATP, 5 mM de
MgCl_{2}, 0,5 mM de DTT, GLKRP recombinante marcada con FLAG (0,1
mg), anticuerpo anti-FLAG M2 (0,2 mg) (IBI Kodak),
0,05 mCi de [3H]F-6-P
(Amersham) para dar un volumen final de 100 ml. Tras la incubación,
se determinó el grado de formación del complejo de
F-6-P/GLKRP, mediante adición de
0,1 mg/ pocillo de proteína A enlazada a perlas de SPA (Amersham), y
contando mediante centelleo en un aparato Packard TopCount NXT.
Se preparó ARNm total de hígado humano mediante
homogeneización politrónica en 4 M de isotiocianato de guanidina,
2,5 mM de citrato, 0,5% de Sarkosyl, 100 mM de
b-mercaptoetanol, seguido de la centrifugación a
través de 5,7 M de CsCl, 25 mM de acetato de sodio a 135.000 g
(max.), como se describe en Sambrook J., Fritsch EF. y Maniatis T.,
1989.
El ARNm poli A^{+} se preparó directamente
usando un kit de aislamiento de ARNm FastTrack™ (Invitrogen).
Se obtuvo ADNc de GLK y GLKRP humano mediante
PCR a partir de ARNm hepático humano, usando técnicas ya
consolidadas descritas en Sambrook, Fritsch y Maniatis, 1989. Se
diseñaron cebadores para PCR según las secuencias de ADNc de GLK y
GLKRP mostradas en Tanizawa et al 1991 y Bonthron, D.T. et
al 1994 (más tarde corregido en Warner, J.P. 1995).
Se clonó ADNc de GLK y GLKRP en E. coli
usando pBluescript II, (Short et al 1998), un sistema de
vector de clonación recombinante similar al empleado por
Yanisch-Perron C. et al (1985), que comprende
un replicón a base de colEI, que tiene un fragmento de ADN
poliligador que contiene múltiples sitios de restricción únicos,
flanqueado por secuencias promotoras de bacteriófago T3 y T7, un
origen de replicación de fago filamentoso y un gen marcador de
resistencia a ampicilina.
Las transformaciones en E. coli se
llevaron a cabo generalmente mediante electroporación. Se hicieron
crecer cultivos de 400 mililitros de cepas DH5a o BL21 (DE3) en
caldo L, hasta una OD 600 de 0,5, y se cosecharon mediante
centrifugación a 2.000 g. Las células se lavaron dos veces en agua
desionizada enfriada con hielo, se resuspendieron en 1 ml de
glicerina al 10%, y se almacenaron en alícuotas a -70ºC. Las mezclas
de ligación se desalaron usando membranas de la serie Millipore
V^{TM} (0,0025 mm de tamaño de poro). Se incubaron 40 ml de
células con 1 ml de mezcla de ligación o con ADN plasmídico, sobre
hielo durante 10 minutos en cubetas de electroporación de 0,2 cm, y
después se pulsaron usando un aparato Gene Pulser^{TM} (BioRad) a
0,5 k Vcm^{-1}, 250 mF, 250 ?. Los transformantes se
seleccionaron en L-agar suplementado con
tetraciclina a 10 mg/ml, o ampicilina a 100 mg/ml.
GLK se expresó a partir del vector pTB375NBSE en
células BL21 de E. coli, produciendo una proteína
recombinante que contiene una etiqueta 6-His
inmediatamente adyacente a la metionina N-terminal.
Como alternativa, otro vector adecuado es pET21(+)DNA, Novagen,
número de Cat. 697703. La etiqueta 6-His se usó para
permitir la purificación de la proteína recombinante en una columna
empaquetada con níquel-ácido
nitrilotriacético-agarosa, adquirida de Qiagen (nº
cat. 30250).
Se expresó GLKRP a partir del vector pFLAG CTC
(IBI Kodak) en células BL21 de E. coli, produciendo una
proteína recombinante que contiene una etiqueta FLAG
C-terminal. La proteína se purificó inicialmente
mediante intercambio iónico con DEAE-Sepharose,
seguido de la utilización de la etiqueta FLAG para la purificación
final en una columna de inmunoafinidad anti-FLAG
M2, adquirida de Sigma Aldrich (nº cat. A1205).
La GLK se biotiniló mediante reacción con éster
N-hidroxisuccinimídico de biotinamidocaproato
(biotina-NHS), adquirido de
Sigma-Aldrich (nº cat. B2643). De forma breve, los
grupos amino libres de la proteína diana (GLK) se hicieron
reaccionar con biotina-NHS a una relación molar
definida, formando enlaces de amida estables, dando como resultado
un producto que contiene biotina enlazada covalentemente. El exceso
de biotina-NHS no conjugada se eliminó del producto
mediante diálisis. Específicamente, se añadieron 7,5 mg de GLK a
0,31 mg de biotina-NHS en 4 ml de 25 mM de HEPES,
pH = 7,3, 0,15 M de KCl, 1 mM de ditiotreitol, 1 mM de EDTA, 1 mM
de MgCl_{2} (tampón A). Esta mezcla de reacción se dializó frente
a 100 ml de tampón A que contiene otros 22 mg de
biotina-NHS. Después de 4 horas, el exceso de
biotina-NHS se eliminó mediante diálisis prolongada
frente a tampón A.
\newpage
Lo siguiente ilustra formas representativas de
dosificaciones farmacéuticas de la invención según se define aquí
(denominándose el ingrediente activo "Compuesto X"), para uso
terapéutico o profiláctico en seres humanos:
| (a) | Comprimido I | mg/comprimido |
| Compuesto X | 100 | |
| Lactosa Ph. Eur. | 182,75 | |
| Croscarmelosa sódica | 12,0 | |
| Pasta de almidón de maíz (5% p/v de pasta) | 2,25 | |
| Estearato de magnesio | 3,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
| (b) | Comprimido II | mg/comprimido |
| Compuesto X | 50 | |
| Lactosa Ph. Eur. | 223,75 | |
| Croscarmelosa sódica | 6,0 | |
| Almidón de maíz | 15,0 | |
| Polivinilpirrolidona (5% p/v de pasta) | 2,25 | |
| Estearato de magnesio | 3,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
| (c) | Comprimido III | mg/comprimido |
| Compuesto X | 1,0 | |
| Lactosa Ph. Eur. | 93,25 | |
| Croscarmelosa sódica | 4,0 | |
| Pasta de almidón de maíz (5% p/v de pasta) | 0,75 | |
| Estearato de magnesio | 1,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
| (d) | Cápsula | mg/cápsula |
| Compuesto X | 10 | |
| Lactosa Ph. Eur. | 488,5 | |
| Estearato de magnesio | 1,5 |
\vskip1.000000\baselineskip
| (e) | Inyección I | (50 mg/ml) |
| Compuesto X | 5,0% p/v | |
| Disolución 1 M de hidróxido sódico | 15,0% p/v | |
| Ácido clorhídrico 0,1 M (para ajustar pH hasta 7,6) | ||
| Polietilenglicol 400 | 4,5% p/v | |
| Agua para inyección hasta 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
| (f) | Inyección II | (10 mg/ml) |
| Compuesto X | 1,0% p/v | |
| Fosfato sódico BP | 3,6% p/v | |
| Disolución 0,1 M de hidróxido sódico | 15,0% p/v | |
| Agua para inyección hasta 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
| (g) | Inyección III | (1 mg/ml, tamponado hasta pH 6) |
| Compuesto X | 0,1% p/v | |
| Fosfato sódico BP | 2,26% p/v | |
| Ácido cítrico | 0,38% p/v | |
| Polietilenglicol 400 | 3,5% p/v | |
| Agua para inyección hasta 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
| (h) | Aerosol I | mg/ml |
| Compuesto X | 10,0 | |
| Trioleato de sorbitán | 13,5 | |
| Triclorofluorometano | 910,0 | |
| Diclorodifluorometano | 490,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
| (i) | Aerosol II | mg/ml |
| Compuesto X | 0,2 | |
| Trioleato de sorbitán | 0,27 | |
| Triclorofluorometano | 70,0 | |
| Diclorodifluorometano | 280,0 | |
| Diclorotetrafluoroetano | 1094,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
| (j) | Aerosol III | mg/ml |
| Compuesto X | 2,5 | |
| Trioleato de sorbitán | 3,38 | |
| Triclorofluorometano | 67,5 | |
| Diclorodifluorometano | 1086,0 | |
| Diclorotetrafluoroetano | 191,6 |
\vskip1.000000\baselineskip
| (k) | Aerosol IV | mg/ml |
| Compuesto X | 2,5 | |
| Lecitina de soja | 2,7 | |
| Triclorofluorometano | 67,5 | |
| Diclorodifluorometano | 1086,0 | |
| Diclorotetrafluoroetano | 191,6 |
\vskip1.000000\baselineskip
| (l) | Ungüento | ml |
| Compuesto X | 40 mg | |
| Etanol | 300 \mul | |
| Agua | 300 \mul | |
| 1-Dodecilazacicloheptan-2-ona | 50 \mul | |
| Propilenglicol | hasta 1 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener
mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir
entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para
proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de
celulosa. Las formulaciones en aerosol (h)-(k) se pueden usar en
conjunción con dispensadores estándares de aerosoles de dosis
medidas, y los agentes de suspensión trioleato de sorbitán y
lecitina de soja se pueden sustituir por un agente de suspensión
alternativo, tal como monooleato de sorbitán, sesquioleato de
sorbitán, polisorbato 80, oleato de poliglicerol o ácido
oleico.
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (15)
1. El uso de un compuesto de la Fórmula (I) o
una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, en
la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento o
prevención de diabetes y obesidad:
en la
que
A es un anillo heterocíclico aromático
monocíclico que contiene entre 5-6 átomos, de los
cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre o oxígeno,
que puede estar, excepto que se especifique de otro modo, enlazado
a través de carbono o nitrógeno;
m es 0, 1 ó 2;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
y n + m > 0;
cada R^{1} se selecciona independientemente de
OH, -(CH_{2})_{1-4}OH,
-CH_{3-a}F_{a},
-(CH_{2})_{1-4}CH_{3-a}F_{a},
-OCH_{3-a}F_{a}, halo, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, NO_{2}, NH_{2},
-NH-alquilo
C_{1-4},-N-di-(alquilo
C_{1-4}), CN, formilo, fenilo o heterociclilo
opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6};
cada R^{2} es el grupo
Y-X-
en la que cada X es un grupo enlazante
seleccionado independientemente de:
-Z-, -O-Z-,
-O-Z-O-Z-,
-C(O)O-Z-,
-OC(O)-Z-, -S-Z-,
-SO-Z-, -SO_{2}-Z-,
-N(R^{7})-Z-,
-N(R^{7})SO_{2}-Z-,
-SO_{2}N(R^{7})-Z-,
-(CH_{2})_{1-4-},
-CH=CH-Z-, -C\equivC-Z-,
-N(R^{7})CO-Z-,
-CON(R^{7})-Z-,
-C(O)N(R^{7})S(O)_{2}-Z-,
-S(O)_{2}N(R^{7})C(O)-Z-,
-C(O)-Z- o un enlace directo;
cada Z es independientemente un enlace directo,
alquenileno C_{2-6} o un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{p}-C(R^{7})_{2}-
(CH_{2})_{q}-;
(CH_{2})_{q}-;
cada Y se selecciona independientemente de
aril-Z^{1}-,
heterociclil-Z^{1}-, cicloalquil
C_{3-7}-Z^{1}-, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6},
-(CH_{2})_{1-4}CH_{3-a}F_{a}
o -CH(OH)CH_{3-a}F_{a}; en la que
cada Y está opcionalmente sustituido de forma independiente con
hasta 3 grupos R^{4};
cada R^{4} se selecciona independientemente de
halo, -CH_{3-a}F_{a}, CN, NO_{2}, NH_{2},
alquilo C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, -COOH,
-C(O)O-alquilo
C_{1-6}, OH o fenilo opcionalmente sustituido con
alquilo C_{1-6} o
-C(O)O-alquilo
C_{1-6}, o R^{5}-X^{1}-, en el
que X^{1} es independientemente como se define en X
anteriormente, y R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, -CH_{3-a}F_{a},
fenilo, naftilo, heterociclilo o cicloalquilo
C_{3-7}; y R^{5} está opcionalmente sustituido
con halo, alquilo C_{1-6},
-CH_{3-a}F_{a}, CN, NO_{2}, NH_{2}, COOH, o
-C(O)O-alquilo
C_{1-6}, en la que cada anillo fenilo, naftilo o
heterociclilo en R^{5} está opcionalmente sustituido con halo,
CH_{3-a}F_{a}, CN, NO_{2}, NH_{2}, alquilo
C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, COOH,
-C(O)O-alquilo
C_{1-6} o OH;
cada Z^{1} es independientemente un enlace
directo, alquenileno C_{2-6} o un grupo de la
fórmula
-(CH_{2})_{p}-C(R^{6})_{2}-
(CH_{2})_{q}-;
(CH_{2})_{q}-;
R^{3} se selecciona de OH,
-O-alquilo C_{1-6} o
NHR^{6};
R^{6} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, -SO_{2}-alquilo
C_{1-6},
-(CH_{2})_{0-3}OH;
R^{7} se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -alquil
C_{2-4}-O-alquilo
C_{1-4};
cada a es independientemente 1, 2 ó 3;
p es un número entero entre 0 y 2;
q es un número entero entre 0 y 2;
y p + q < 4.
2. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la Fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal,
solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, junto con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en la
preparación de un medicamento para uso en el tratamiento o
prevención de diabetes y obesidad.
3. Un compuesto de la fórmula (Ib) o una sal,
solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo.
en la
que
A es un anillo heterocíclico aromático
monocíclico que contiene entre 5-6 átomos, de los
cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre o oxígeno,
que puede estar, excepto que se especifique de otro modo, enlazado
a través de carbono o nitrógeno;
m es 0 ó 1;
n es 1 ó 2;
cada R^{1} se selecciona independientemente de
OH, -(CH_{2})_{1-4}OH,
-CH_{3-a}F_{a},
-(CH_{2})_{1-4}CH_{3-a}F_{a},
-OCH_{3-a}F_{a}, halo, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, NO_{2}, NH_{2},
-NH-alquilo C_{1-4},
-N-di-(alquilo C_{1-4}), CN,
formilo, fenilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con
alquilo C_{1-6};
cada R^{2} es el grupo
Y-X-
en el que cada X es un grupo enlazante
seleccionado independientemente de: -Z-, -O-Z-,
-O-Z-O-Z-,
-C(O)O-Z-,
-OC(O)-Z-, -S-Z-,
-SO-Z-, -SO_{2}-Z-,
-N(R^{7})-Z-,
-N(R^{7})SO_{2}-Z-,
-SO_{2}N(R^{7})-Z-,
-(CH_{2})_{1-4}-,
-CH=CH-Z-, -CºC-Z-,
-N(R^{7})CO-Z-,
-CON(R^{7})-Z-,
-C(O)N(R^{7})S(O)_{2}-Z-,
-S(O)_{2}N(R^{7})C(O)-Z-,
-C(O)-Z- o un enlace directo;
cada Z es, independientemente, un enlace
directo, alquenileno C_{2-6} o un grupo de la
fórmula
-(CH_{2})_{p}-C(R^{7})_{2}-
(CH_{2})_{q}-;
(CH_{2})_{q}-;
cada Y se selecciona independientemente de
aril-Z^{1}-,
heterociclil-Z^{1}-, cicloalquilo
C_{3-7}-Z^{1}-, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6},
-(CH_{2})_{1-4}CH_{3-a}F_{a}
o -CH(OH)CH_{3-a}F_{a}; en el que
cada Y está opcionalmente sustituido de forma independiente con
hasta 3 grupos R^{4};
cada R^{4} se selecciona independientemente de
halo, -CH_{3-a}F_{a}, CN, NO_{2}, NH_{2},
alquilo C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, -COOH,
-C(O)O-alquilo
C_{1-6}, OH o fenilo opcionalmente sustituido con
alquilo C_{1-6} o
-C(O)O-alquilo
C_{1-6}, o R^{5}-X^{1}-, en el
que X^{1} es, independientemente, como se define en X
anteriormente, y R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, -CH_{3-a}F_{a},
fenilo, naftilo, heterociclilo o cicloalquilo
C_{3-7}; y R^{5} está opcionalmente sustituido
con halo, alquilo C_{1-6},
-CH_{3-a}F_{a}, CN, NO_{2}, NH_{2}, COOH, o
-C(O)O-alquilo
C_{1-6}, en los que cada anillo fenilo, naftilo o
heterociclilo en R^{5} está opcionalmente sustituido con halo,
CH_{3-a}F_{a}, CN, NO_{2}, NH_{2}, alquilo
C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, COOH,
-C(O)O-alquilo
C_{1-6} o OH;
cada Z^{1} es, independientemente, un enlace
directo, alquenileno C_{2-6} o un grupo de la
fórmula
-(CH_{2})_{p}-C(R^{6})_{2}-(CH_{2})_{q}-;
R^{3} se selecciona de OH,
-O-alquilo C_{1-6} o
NHR^{6};
R^{6} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, -SO_{2}-alquilo
C_{1-6},
-(CH_{2})_{0-3}OH;
R^{7} se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -alquil
C_{2-4}-O-alquilo
C_{1-4};
cada a es, independientemente, 1, 2 ó 3;
p es un número entero entre 0 y 2;
q es un número entero entre 0 y 2;
y p + q < 4.
con la condición de que:
- (i)
- cuando m es 1 ó 2 y n es 0, R^{3} es OH o -O-alquilo C_{1-6}, entonces R^{1} es distinto de OH, CN, halo, metilo, amino o nitro;
- (ii)
- cuando m = 0, n = 1, X es -O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O_{2})-, -N(CH_{3})-, -N(CH_{3})-CH_{2}- o -C(O)-NH-, R^{3} es OH o -O-alquilo C_{1-6}, entonces Y no puede ser alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} sustituido con alquilo C_{1-6};
- (iii)
- cuando m es 0 o m es 1 y R^{1} es NO_{2}, R^{3} es OH o -O-alquilo C_{1-6}, entonces, cuando n es 2, (R^{2})_{n} no puede ser di-alquil C_{1-6}-O- o alquil C_{1-6}-O-alquenil C_{1-6}-O-, y, cuando n es 3, (R^{2})_{n} no puede ser tri-alquil C_{1-6}-O-;
- (iv)
- cuando A es piridilo, m es 0 o m es 1 y R^{1} es halo, n es 1 y R^{2} es fenilo, fenil-CH_{2}-O- o piridil-NH-, entonces R^{3} no puede ser OH o -O-alquilo C_{1-6};
- (v)
- cuando A es piridilo, R^{3} es OH, m es 0, n es 2 y uno de los grupos R^{2} es fenil-CH_{2}-O-, entonces el otro grupo R^{2} debe de ser distinto de CH_{3}-S- o CH_{3}-SO_{2}-;
- (vi)
- cuando A es pirazinilo, m = 0, n = 1, R^{2} está en la posición 2 y es fenil-CH_{2}-O-, entonces R^{3} no puede ser OH o NH_{2};
- (vii)
- cuando A es 2-pirid-4-ona, m = 1 y R^{1} es NO_{2}, n = 1, R^{2} está en la posición 2 y es fenil-CH_{2}-O-, entonces R^{3} no puede ser OH; y
- (viii)
- cuando A-CO-R^{3} es 4-carboxitiazolilo, m=n=1 y R^{1} = metoxi, entonces R^{2} no es -O-CH_{2}-CH=CH_{2}.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que n + m es 2 y los grupos R^{1} y/o R^{2} están sustituidos
en las posiciones 2 y 5.
5. Un compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 4, en el que cada R^{1} se selecciona
independientemente de OH, CH_{3-a}F_{a},
OCH_{3-a}F_{a}, halo, alquilo
C_{1-6}, NO_{2} o heterocicliclo opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1-6}.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 5, en el que cada R^{2} es el grupo
Y-X-, cada X se selecciona independientemente de
-O-Z-, -C(O)O-Z-,
-S-Z-, -SO-Z-,
-SO_{2}-Z-,
-N(R^{6})SO_{2}-Z-,
-SO_{2}NH-Z-,
-(CH_{2})_{1-4}-, -CH=CH-Z-, -C\equivC-Z-, -N(R^{6})CO-Z-, -CON(R^{6})-Z- o un enlace directo, Y se selecciona independientemente de aril-Z^{1}-, heterociclil-Z^{1}-, cicloalquil C_{3-7}-Z^{1}-, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o -CH(OH)CH_{3-a}F_{a}, y cada Y está, opcionalmente, sustituido con R^{4}.
-(CH_{2})_{1-4}-, -CH=CH-Z-, -C\equivC-Z-, -N(R^{6})CO-Z-, -CON(R^{6})-Z- o un enlace directo, Y se selecciona independientemente de aril-Z^{1}-, heterociclil-Z^{1}-, cicloalquil C_{3-7}-Z^{1}-, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o -CH(OH)CH_{3-a}F_{a}, y cada Y está, opcionalmente, sustituido con R^{4}.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 6, en el que cada R^{4} se selecciona
independientemente de halo, -CH_{3-a}F_{a},
-OCH_{3-a}F_{a}, CN, NO_{2}, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, -COOH,
(CH_{2})_{1-3}COOH,
-(CH_{2})_{0-3}COOH,
C(O)fenilo, -C(O)NH_{2},
-C(O)NH-fenilo, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}-alquilo C_{1-6}, fenilo
opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o
-C(O)O-alquilo
C_{1-6}.
8. Un compuesto según la reivindicación 3, que
es un compuesto de Fórmula (II)
en la
que:
A, X, Z^{1}, R^{3} y R^{4} son como se
definen en la reivindicación 3; o una sal, solvato o éster
hidrolizable in vivo del mismo.
9. Un compuesto según la reivindicación 3, que
es un compuesto de Fórmula (IIa)
en la
que:
Het es un heterociclilo monocíclico,
opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 grupos seleccionados de
R^{4} y, A, X, Z^{1}, R^{3} y R^{4} son como se definen en
la reivindicación 3;
o una sal, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo.
10. Un compuesto según la reivindicación 3, que
es un compuesto de Fórmula (IIf)
en la
que:
Het es un heterociclilo monocíclico,
los grupos Het y alquilo
C_{1-6} están opcionalmente sustituidos de forma
independiente con entre 1 y 3 grupos seleccionados de R^{4};
el grupo alquilo C_{1-6}
contiene opcionalmente un doble enlace; y
A, X, Z^{1}, R^{3} y R^{4} son como se
definen en la reivindicación 3;
o una sal, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 10, en el que:
X se selecciona independientemente de:
-O-Z-, SO_{2}N(R^{6})-Z-
o -N(R^{6})-Z-;
Z es un enlace directo o -CH_{2}-;
Z^{1} se selecciona de un enlace directo,
-CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}- o
y
R^{3} es como se define anteriormente en un
compuesto de Fórmula (I);
o una sal, solvato o éster hidrolizable in
vivo del mismo.
\newpage
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 11, en el que A se selecciona de piridilo,
pirimidinilo, pirazinilo, furanilo o tiazolilo.
13. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 12, o
una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo,
junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de Fórmula (I), o una sal,
solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, según la
reivindicación 1, para uso como un medicamento, con la condición de
que
- (i)
- cuando A es piridilo o tiazolilo, m es 1 ó 2 y n es 0, R^{3} es OH o -O-alquilo C_{1-6}, entonces R^{1} es distinto de halo, amino o nitro;
- (ii)
- cuando A es piridilo, m = 0, n = 1, X es -N(CH_{3})- o -N(CH_{3})-CH_{2}-, R^{3} es OH, entonces Y no puede ser metilo;
- (iii)
- cuando A es tiazolilo, m es 0, R^{3} es OH, entonces cuando n es 2, (R^{2})_{n} no puede ser di-alquil C_{1-6}-O- o alquil C_{1-6}-O-alquenilo C_{1-6}-O-, y, cuando n es 3, (R^{2})_{n} no puede ser tri-alquil C_{1-6}-O-;
- (iv)
- cuando A es piridilo, m es 0 o m es 1 y R^{1} es halo, n es 1 y R^{2} es fenil-CH_{2}-O-, entonces R^{3} no puede ser OH; y
- (v)
- cuando A es piridilo, R^{3} es OH, m es 0, n es 2 y uno de los grupos R^{2} es fenil-CH_{2}-O-, entonces el otro grupo R^{2} debe de ser distinto de CH_{3}-S- o CH_{3}-SO_{2}-.
- (vi)
- cuando A es 4-carboxitiazolilo, m=n=1 y R^{1} = metoxi, entonces R^{2} no es -O-CH_{2}, -CH=CH_{2}.
15. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de Fórmula (I), que comprende:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IIIa) con un compuesto de Fórmula (IIIb),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- (b)
- para compuestos de Fórmula (I) en la que R^{3} es hidrógeno, desproteger un compuesto de Fórmula (IIIc),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que P^{1} es un grupo protector;
\newpage
- (c)
- hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IIId) con un compuesto de Fórmula (IIIe),
- en las que X' y X'' comprenden grupos que, cuando se hacen reaccionar juntos, forman el grupo X;
- (d)
- para un compuesto de Fórmula (I) en la que X o X^{1} es -SO-Z- o -SO_{2}-Z-, oxidar el compuesto correspondiente de Fórmula (I), en la que X o X^{1} es respectivamente -S-Z; o
- (e)
- para un compuesto de Fórmula (I) en la que R^{3} es NHR^{6}, hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IIIf) con un compuesto de Fórmula (IIIg),
y después, si es
necesario:
- i)
- convertir un compuesto de Fórmula (I) en otro compuesto de Fórmula (I);
- ii)
- eliminar cualquiera de los grupos protectores;
- iii)
- formar una sal, un éster hidrolizable in vivo o un solvato del mismo.
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