ES2272781T5 - Preparacion de levofloxacino hemihidratado. - Google Patents
Preparacion de levofloxacino hemihidratado. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2272781T5 ES2272781T5 ES02776152T ES02776152T ES2272781T5 ES 2272781 T5 ES2272781 T5 ES 2272781T5 ES 02776152 T ES02776152 T ES 02776152T ES 02776152 T ES02776152 T ES 02776152T ES 2272781 T5 ES2272781 T5 ES 2272781T5
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- levofloxacin
- solvent
- temperature
- hemihydrate
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 claims abstract description 52
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- SUIQUYDRLGGZOL-RCWTXCDDSA-N levofloxacin hemihydrate Chemical compound O.C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1.C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 SUIQUYDRLGGZOL-RCWTXCDDSA-N 0.000 claims abstract description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 claims description 10
- NVKWWNNJFKZNJO-YFKPBYRVSA-N Ofloxacin impurity a Chemical compound N1([C@@H](C)CO2)C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C1C2=C(F)C(F)=C3 NVKWWNNJFKZNJO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 6
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 4-methyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2N=CCOC2=C1 PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-h][1,2]benzoxazine Chemical class C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C=CNO2 QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPQEKUZCDCTNO-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-yl-1h-quinolin-2-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2C=C1N1CCNCC1 VRPQEKUZCDCTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940089519 levaquin Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000000646 scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Procedimiento para la preparación de levofloxacino hemihidratado que comprende las etapas siguientes: mantener el levofloxacino a una temperatura de 70ºC a 120ºC en un primer disolvente que es un disolvente polar capaz de disolver el levofloxacino; añadir un segundo disolvente polar que comprende agua para precipitar el levofloxacino hemihidratado; y recuperar el levofloxacino hemihidratado.
Description
Preparación de levofloxacino hemihidratado.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de levofloxacino
hemihidratado.
El levofloxacino es un antibiótico sintético de
amplio espectro. El levofloxacino es el enantiómero S del racemato,
ofloxacino, un agente antimicrobiano de fluoroquinolona. La
actividad antibacteriana del ofloxacino radica principalmente en el
enantiómero S. El mecanismo de actuación del levofloxacino y de otro
antimicrobiano de fluoroquinolona implica la inhibición de la ADN
girasa (topoisomerasa II bacteriana), una enzima necesaria para la
replicación, transcripción, reparación y recombinación del ADN. El
levofloxacino está disponible como LEVAQUIN® que puede
administrarse por vía oral o por vía intravenosa.
El levofloxacino es una carboxiquinolona
fluorada. Su denominación química es ácido
(S)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]1,4-benzoxazina-6-carboxílico
(nº de registro CAS 100986-85-4).
La estructura química del levofloxacino se muestra como Fórmula
I.
La patente US nº 4.382.892 se refiere a
derivados de
pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina y a
los procedimientos de su preparación.
La patente US nº 5.053.407 se refiere a los
derivados de piridobenzoxazina ópticamente activos, a los
procedimientos para preparar los mismos y a los productos
intermedios útiles para preparar dichos derivados.
La patente US nº 5.051.505 se refiere a los
procedimientos para preparar derivados de piperazinil quinolona. El
procedimiento comprende hacer reaccionar las dialoquinolonas con
derivados de piperazina y haluros de tetraalquilamonio en presencia
de un disolvente polar tal como acetonitrilo, dimetilformamida,
piridina, sulfolano y sulfóxido de dimetilo.
La patente US nº 5.155.223 se refiere a la
preparación de ácidos quinolincarboxílicos.
La patente US nº 5.545.737 da a conocer
selectivamente la producción de un levofloxacino hemihidratado o
monohidratado controlando el contenido en agua de un disolvente
acuoso en el que se disuelve levofloxacino durante una
cristalización.
En la bibliografía se mencionan tres formas
polimórficas (\alpha, \beta y \gamma anhidras) y dos formas
pseudopolimórficas (hemihidrato y monohidrato) de levofloxacino. Las
formas de hemihidrato y monohidrato se mencionan en la patente EP
0444 678 B1 y en la patente US nº 5.545.737. Estas dos
patentes se refieren a procedimientos para la preparación de la
forma hemihidrato exenta de monohidrato y para la preparación de
monohidrato exento de hemihidrato.
El artículo titulado "Effect of dehydration on
the formation of Levofloxacine Pseudopolymorphs", Chem. Pharm.
Bull. 43(4) 649-653 (1995), examina las
propiedades físicas de las formas de hidratos de levofloxacino.
Según el artículo, el calentamiento de la forma del hemihidrato
produjo una eliminación del agua hidratada para dar la forma
\gamma anhidra. Además el calentamiento produjo la formación de la
forma \beta anhidra y a continuación la formación de la forma
\alpha anhidra. El calentamiento de la forma de monohidrato
produjo una eliminación del agua hidratada para dar la forma
\alpha anhidra. La forma \gamma y la forma \alpha adsorbieron
vapor de agua rápidamente en las condiciones de humedad relativa
ordinarias y se transformaron en el hemihidrato y monohidrato,
respectivamente.
La presente invención se refiere a las
propiedades físicas en estado sólido de levofloxacino. Las
propiedades físicas en estado sólido incluyen, por ejemplo, la
fluidez del sólido molido. La fluidez afecta a la facilidad con la
que el material se manipula durante el tratamiento en un producto
farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en polvo no
fluyen una tras otra fácilmente, un especialista en formulación debe
tener este hecho en cuenta al desarrollar una formulación de
comprimidos o cápsulas, que puede necesitar la utilización de
fluidificantes tales como dióxido de sílice coloidal, talco, almidón
o fosfato de calcio tribásico.
Otra propiedad importante del estado sólido de
una composición farmacéutica es su velocidad de disolución en el
fluido acuoso. La velocidad de disolución de un ingrediente activo
en un fluido del estómago el paciente puede tener consecuencias
terapéuticas ya que impone un límite superior en la velocidad a la
que un ingrediente activo administrado por vía oral puede alcanzar
el torrente circulatorio del paciente. La velocidad de disolución
es asimismo una consideración al formular jarabes, elixires y otros
medicamentos líquidos. La formulación en estado sólido de un
compuesto puede afectar asimismo su comportamiento en la
compactación y en su estabilidad al almacenamiento.
Estas características físicas prácticas están
influenciadas por la configuración y orientación de las moléculas
en la celda unitaria, lo que define una forma polimórfica
determinada de una sustancia. La forma polimórfica puede dar lugar
a un comportamiento térmico diferente al del material amorfo u otra
forma polimórfica. El comportamiento térmico se mide en el
laboratorio mediante técnicas tales como el punto de fusión capilar,
análisis termogravimétrico (TGA) y calorimetría de exploración
diferencial (DSC) y puede utilizarse para distinguir algunas formas
polimórficas de otras. Una forma polimórfica determinada puede
asimismo dar lugar a distintas propiedades espectroscópicas que
pueden ser detectables por cristalografía de rayos X en polvo,
espectrometría C-RMN en estado sólido y
espectrometría infrarroja.
La presente invención proporciona un
procedimiento para preparar levofloxacino hemihidratado que
comprende: mantener el levofloxacino a una temperatura entre 70ºC y
120ºC en un primer disolvente seleccionado de entre el grupo
constituido por éter monometílico de propilenglicol, dimetil
acetamida y sulfóxido de dimetilo; añadir un segundo disolvente
polar que comprende agua para precipitar el levofloxacino
hemihidratado; y recuperar el levofloxacino hemihidratado.
El levofloxacino puede prepararse por un
procedimiento que comprende hacer reaccionar el ácido
(S)-(-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico
("Compuesto I") con N-metil piperazina para
formar el levofloxacino, y recuperar el levofloxacino. El Compuesto
I puede reaccionar con N-metil piperazina bien en un
disolvente polar o como mezcla pura.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"en bruto" y "purificado" son términos afines que
significan menos puro o más puro, respectivamente.
A menos que se indique de otra manera, las
expresiones "levofloxacino" y "forma de levofloxacino"
incluyen las sales, hidratos, solvatos y los derivados
fisiológicamente funcionales de levofloxacino. El término incluye
asimismo todas las formas polimorfas de levofloxacino en la medida
que no se consideren que son sales, hidratos, solvatos o derivados
fisiológicamente funcionales de levofloxacino.
El levofloxacino utilizado en la presente
invención puede prepararse por un procedimiento que comprende hacer
reaccionar el ácido
(S)-(-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico
("Compuesto I") con N-metil piperazina en un
disolvente polar, preferentemente a temperatura elevada, para
formar levofloxacino. La temperatura elevada está comprendida
preferentemente entre 70 y 120ºC. El levofloxacino puede
precipitarse a continuación y recuperarse utilizando técnicas bien
conocidas en la materia. Tal como se utiliza en la presente
memoria, el término "precipitado" incluye la formación de un
sólido en una solución o un aumento en la cantidad de sólido en una
suspensión. La preparación del Compuesto I se describe, por ejemplo,
en la patente US nº 4.382.892.
Un disolvente polar adecuado es cualquiera que
sea capaz de disolver el levofloxacino. Preferentemente, el
disolvente polar es el sulfóxido de dimetilo (DMSO), un alcohol
(preferentemente isobutanol), una cetona, el éter monometílico de
propilenglicol (PGME) o la dimetil acetamida (DMA). Tal como se
utiliza en la presente memoria, la expresión "disolvente
polar" se propone como término afín que significa relativamente
más polar que otro disolvente.
El volumen de disolvente está comprendido entre
14 ml y 4 ml por gramo de Compuesto I. El disolvente se selecciona
preferentemente de entre el grupo constituido por isobutanol y PGME.
El volumen de disolvente es preferentemente inferior a 3 ml por
gramo del Compuesto I. El disolvente se selecciona preferentemente
de entre el grupo constituido por DMSO y DMA. De forma ventajosa,
son necesarios tiempos de reacción breves para obtener rendimientos
elevados con DMSO.
Si se utiliza DMSO como disolvente, el volumen
preferido de disolvente es hasta de 3 ml de
disolvente/g del compuesto, más preferentemente entre 0,5 y 3 ml de
disolvente/g de compuesto, pero podría utilizarse más. Si se
utiliza PGME como disolvente, el volumen preferido de disolvente es
de 4 a 14 ml de disolvente/g de compuesto, pero podría utilizarse
más.
Opcionalmente, el procedimiento puede comprender
además la adición de un antidisolvente al disolvente después de la
etapa de reacción para aumentar el rendimiento. Tal como se utiliza
en la presente memoria, el término "antidisolvente" significa
un líquido en el que el levofloxacino es poco soluble de manera que
la adición de un antidisolvente a un disolvente reduce la
solubilidad de un levofloxacino. Preferentemente, el antidisolvente
es uno o más de los siguientes: n-heptano, hexano,
alcohol isopropílico, alcohol isopropílico en agua (aproximadamente
5% de alcohol isopropílico o más), butanol, acetonitrilo,
metiletilcetona o DMSO/agua. Cuando el disolvente es el éter
monometílico de propilenglicol o isobutanol, el antidisolvente
preferido es el heptano o el hexano. Cuando el disolvente es el
DMSO, el antidisolvente preferido es el isopropanol.
Alternativamente, el Compuesto I puede hacerse
reaccionar con N-metil piperazina como mezcla pura.
En este caso, el Compuesto I se disuelve preferentemente en una
suspensión de N-metil piperazina.
La N-metil piperazina puede
estar en exceso molar sobre el Compuesto I. Preferentemente, el
exceso molar es de 2 a 4 veces. Más preferentemente, el exceso
molar es de 2 a 2,5 veces.
La duración preferida de la etapa de reacción
dependerá del equilibrio que se desee para que la relación vaya
hacia la terminación, que a su vez depende de las condiciones de
reacción, particularmente de la selección del disolvente y de la
temperatura, maximizando a la vez la eficacia y/o minimizando las
reacciones secundarias y/o la degradación. Por ejemplo, la etapa de
reacción se realiza típicamente durante un periodo de 1 h a 24 h
cuando se utiliza un disolvente. Cuando la reacción se realiza en
una mezcla pura, el periodo para la reacción puede ser inferior a 1
h.
La etapa de reacción puede realizarse a una
temperatura tan alta como 110ºC a 120ºC o mayor. Cuando la reacción
se realiza en una mezcla pura, la etapa de reacción se realiza
preferentemente a aproximadamente la temperatura de reflujo.
Según la presente invención, el procedimiento
para preparar el levofloxacino hemihidratado comprende mantener el
levofloxacino a una temperatura entre 70ºC y 120ºC, en un primer
disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por éter
monometílico de propilenglicol, dimetil acetamida y sulfóxido de
dimetilo; añadir un segundo disolvente polar que comprende agua, y
recuperar el levofloxacino hemihidratado. Preferentemente, este
método comprende además el enfriamiento y el mantenimiento de la
mezcla levofloxacino-disolvente a una temperatura
ambiente inferior.
El levofloxacino puede calentarse a una primera
temperatura elevada. Sin embargo, se prefiere que el levofloxacino
se sintetice en primer lugar, tal como haciendo reaccionar el
Compuesto I con N-metil piperazina, descrita
anteriormente, y la mezcla de reacción se lleva a continuación
directamente a una temperatura entre 60ºC y 80ºC para añadir el
segundo disolvente polar. La temperatura a la que se mantiene el
levofloxacino depende del disolvente concreto, está comprendida
generalmente en el intervalo entre 70ºC y 120ºC, preferentemente
entre 80ºC y 85ºC. La temperatura de la mezcla a la que se añade el
segundo disolvente polar depende del disolvente polar en concreto,
y generalmente está comprendida en el intervalo entre 60ºC y 80ºC,
preferentemente entre 75ºC y 79ºC.
Se prefiere que el segundo disolvente polar se
añada al levofloxacino, preferentemente lentamente, a una
temperatura entre 60ºC y 80ºC. El segundo disolvente polar se añade
preferentemente durante aproximadamente 2 h. Opcionalmente, la
mezcla se mantiene, preferentemente con mezclado u otra agitación,
durante un periodo de tiempo adicional.
La recuperación del levofloxacino incluye
típicamente el enfriamiento de la mezcla para precipitar el
levofloxacino seguido de filtración.
Para la preparación del levofloxacino
hemihidratado, el segundo disolvente polar comprende agua,
preferentemente una mezcla de isopropanol y agua, más
preferentemente aproximadamente entre el 3% y aproximadamente el 4%
de agua (v/v). En esta forma de realización, la primera temperatura
elevada es preferentemente de aproximadamente 80ºC y la segunda
temperatura elevada es preferentemente de aproximadamente 75ºC.
Preferentemente, el segundo disolvente polar se añade gota a gota
durante aproximadamente 2 horas. Después de la etapa de adición, la
mezcla de levofloxacino-disolvente polar se enfría
lentamente hasta una temperatura ambiente inferior, preferentemente
comprendida en el intervalo entre 0ºC y 20ºC, más preferentemente
aproximadamente de 5ºC. Preferentemente la etapa de enfriamiento se
produce durante 1 a 10 horas, más preferentemente aproximadamente 4
horas. Preferentemente, la temperatura ambiente inferior se
mantiene durante aproximadamente unas 2 horas adicionales.
La función y las ventajas de estas y otras
formas de realización de la presente invención se pondrán más
claramente de manifiesto a partir de los ejemplos siguientes. Los
ejemplos siguientes están pensados para ilustrar las ventajas de la
presente invención, pero no ejemplifican el alcance total de la
invención.
5 g (17,8 mmoles) de ácido
(S)-(-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico
se pusieron en suspensión en 2,5 ml de DMSO y 4,2 ml (37,9 mmoles)
de N-metil piperazina. La mezcla de reacción se
calentó a 120ºC y la suspensión se volvió soluble. Después de 2,5 h
terminó la reacción. Se enfrió a continuación la mezcla a 70ºC y a
continuación se añadió isopropanol (25 ml) a esta temperatura. La
mezcla de reacción se puso en suspensión durante 1 h a temperatura
ambiente, se filtró y se secó durante la noche para obtener 5,86 g
(91,3%) de levofloxacino.
3 g (10,67 mmoles) de ácido
(S)-(-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico
se pusieron en suspensión en 30 ml de PGME y 4,75 ml (43 mmoles) de
N-metil piperazina. La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 23 horas hasta la terminación de la
reacción. Durante este tiempo, la mezcla de reacción se volvió
soluble. La mezcla se enfrió a continuación a 90ºC y se añadió
n-heptano (10 ml) a esta temperatura. La mezcla de
reacción se enfrió a continuación a 0ºC y se produjo la
precipitación a aproximadamente 65ºC. Se dejó la reacción a 0ºC
durante 3 horas, se filtró al vacío y se secó durante la noche para
obtener 2,98 g (77,3%) de levofloxacino.
3 g (10,67 mmoles) de ácido
(S)-(-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico
se pusieron en suspensión en 21 ml de isobutanol y 4,75 ml (43
mmoles) de N-metil piperazina. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 6 horas, a continuación se
puso en suspensión a temperatura ambiente durante 60 horas y
se calentó otra vez a reflujo durante 7 horas hasta la terminación
de la reacción. Durante este tiempo, la mezcla de reacción se
volvió soluble a la temperatura de reflujo. La mezcla se enfrió a
continuación a 0ºC, se filtró al vacío, se lavó con 7 ml de
isobutanol y 10 ml de n-heptano y se secó
durante la noche para obtener 2,83 g (77,3%) de levofloxacino.
5 g (17,79 mmoles) de ácido
(S)-(-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico
se pusieron en suspensión en 6,8 ml (0,06 moles) de
N-metil piperazina. La mezcla de reacción se calentó
a reflujo durante 40 minutos hasta la terminación de la reacción. A
continuación se enfrió la mezcla a 80ºC. Se añadieron IPA (10
ml) y n-heptano (10 ml) a esta temperatura. Se
filtró el sólido al vacío y se enjuagó con
n-heptano. La solución madre proporcionó asimismo un
precipitado después de la adición de n-heptano.
Ambos precipitados se filtraron al vacío y se secaron durante la
noche para dar 4,9 g (76% de levofloxacino).
10 g (35,6 mmoles) de ácido
(S)-(-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico
se pusieron en suspensión en 5 ml de DMA (dimetil acetamida) y 8,3
ml (75 mmoles) de N-metil piperazina. La mezcla de
reacción se calentó a 110ºC hasta la conversión completa del
material de partida, aproximadamente 1,5 h. La mezcla de reacción
se enfrió a continuación a 80ºC y se añadieron 60 ml de alcohol
isopropílico. La mezcla de reacción se puso en suspensión a
continuación durante 3 horas a temperatura ambiente se filtró al
vacío, se lavó con 40 ml de IPA y se secó al vacío en estufa durante
la noche para obtener 11,48 g (89,3%) de levofloxacino.
En un reactor de 1 litro provisto de un agitador
mecánico, un condensador y un termómetro, calentado a 80ºC, se
cargaron 87,5 g (0,31 moles) de ácido
(S)-(-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico,
61,3 ml de DMSO y 86,3 ml (0,77 moles) de
N-metilpiperazina. Se agitó la suspensión a una
velocidad de 250 rpm en atmósfera de nitrógeno a 80ºC hasta la
terminación de la reacción (control por HPLC). A continuación se
enfrió la suspensión a 75ºC y se añadió gota a gota la mezcla de
isopropanol (675 ml) y agua (25 ml) a esta temperatura durante 2
horas. La suspensión se enfrió a continuación a 5ºC durante 4 horas,
se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas y se filtró al vacío
a esta temperatura. El sólido se lavó a continuación con 175 ml de
isopropanol (2 enjuagues) y se secó al vacío para obtener
levofloxacino hemihidratado.
Se puso en suspensión 1 g de levofloxacino en
bruto en 1,5 ml de DMSO. Se calentó la mezcla a 108ºC hasta la
disolución completa del material. A continuación se añadió H_{2}O
(7,5 ml) durante 10 minutos y se enfrió la mezcla a TA. Se filtró
el precipitado al vacío, se lavó con 1 ml de una mezcla de
DMSO:H_{2}O 1:5 y se secó a 60ºC en una estufa de flujo de aire
para dar 840 mg (84%) de levofloxacino hemihidratado purificado.
Claims (9)
1. Procedimiento para la preparación de
levofloxacino hemihidratado que comprende:
- mantener el levofloxacino a una temperatura de 70ºC a 120ºC en un primer disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por éter monometílico de propilenglicol (PGME), dimetil acetamida (DMA) y sulfóxido de dimetilo (DMSO),
- añadir un segundo disolvente polar que comprende agua para precipitar el levofloxacino hemihidratado; y
- recuperar el levofloxacino hemihidratado.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el levofloxacino se mantiene a una temperatura de 80ºC a
85ºC en el primer disolvente.
3. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el segundo disolvente polar
se añade a una temperatura de 60ºC a 80ºC.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en
el que el segundo disolvente polar se añade a una temperatura de
75ºC a 79ºC.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el segundo disolvente polar
se añade durante aproximadamente 2 horas.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el segundo disolvente polar comprende una mezcla de
isopropanol y agua.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que la mezcla de isopropanol y agua contiene 3% a 4% (v/v) de
agua.
8. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 7,
en el que el levofloxacino se mantiene a una temperatura de
aproximadamente 80ºC en el primer disolvente y el segundo disolvente
polar se añade a una temperatura de aproximadamente 75ºC.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el levofloxacino se prepara
mediante un procedimiento que comprende:
- hacer reaccionar el ácido (S)-(-)-9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico con N-metil piperazina a una temperatura de 70ºC a 120ºC para formar el levofloxacino; y
- precipitar el levofloxacino.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US32695801P | 2001-10-03 | 2001-10-03 | |
US326958P | 2001-10-03 | ||
US33431601P | 2001-11-29 | 2001-11-29 | |
US334316P | 2001-11-29 | ||
US35493902P | 2002-02-11 | 2002-02-11 | |
US354939P | 2002-02-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2272781T3 ES2272781T3 (es) | 2007-05-01 |
ES2272781T5 true ES2272781T5 (es) | 2010-04-06 |
Family
ID=27406493
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES02776152T Expired - Lifetime ES2272781T5 (es) | 2001-10-03 | 2002-10-03 | Preparacion de levofloxacino hemihidratado. |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7629458B2 (es) |
EP (3) | EP1992629A1 (es) |
JP (5) | JP2005504818A (es) |
AT (1) | ATE341553T1 (es) |
AU (2) | AU2002341990A1 (es) |
CA (1) | CA2462023A1 (es) |
DE (1) | DE60215213T3 (es) |
ES (1) | ES2272781T5 (es) |
IL (1) | IL161164A0 (es) |
PT (1) | PT1451194E (es) |
WO (2) | WO2003028665A2 (es) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7425628B2 (en) * | 2001-10-03 | 2008-09-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for the purification of levofloxacin |
IL161164A0 (en) * | 2001-10-03 | 2004-08-31 | Teva Pharma | Preparation of levofloxacin and forms thereof |
EP1460997A4 (en) * | 2001-11-29 | 2005-06-15 | Teva Pharma | METHODS OF PURIFYING LEVOFLOXACIN |
CN100412075C (zh) * | 2004-06-22 | 2008-08-20 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法 |
WO2006030452A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of levofloxacin hemihydrate |
FR2875807B1 (fr) * | 2004-09-30 | 2006-11-17 | Servier Lab | Forme cristalline alpha du ranelate de strontium, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
US20070244318A1 (en) * | 2004-11-08 | 2007-10-18 | Rao Davuluri R | Process for the Preparation of Levofloxacin Hemihydrate |
JP2006273718A (ja) * | 2005-03-28 | 2006-10-12 | Shiono Chemical Co Ltd | レボフロキサシン・1/2水和物の製法 |
US7902227B2 (en) | 2007-07-27 | 2011-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv. | C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents |
US7964723B2 (en) | 2008-08-02 | 2011-06-21 | Apeloa-Kangyu | And practical process for exclusively producing (S)-9-fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3,de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid hemihydrate |
CN102146087B (zh) * | 2010-02-10 | 2015-08-12 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种制备高纯度左氧氟沙星半水合物的方法 |
MX349603B (es) * | 2010-02-25 | 2017-08-03 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Solucion oftalmica para tratar infeccion ocular que comprende levofloxacina o sal de la misma o solvato de la misma, metodo para tratar infeccion ocular, levofloxacina o sal de la misma o solvato de la misma, y uso de la misma. |
CN102558197A (zh) * | 2012-01-11 | 2012-07-11 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 左氧氟沙星-n-氧化物的制备方法 |
CN102850377B (zh) * | 2012-09-04 | 2014-05-21 | 苏州弘森药业有限公司 | 一种盐酸左氧氟沙星的制备方法 |
MA39033A1 (fr) | 2013-11-15 | 2017-11-30 | Akebia Therapeutics Inc | Formes solides d'acide {[5-(3-chlorophényl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl] amino}acétique, compositions et leurs utilisations |
CN114507242B (zh) * | 2022-01-26 | 2023-05-19 | 上虞京新药业有限公司 | 高光学纯度左氧氟沙星的制备方法 |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5746986A (en) | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
DK170473B1 (da) | 1985-06-20 | 1995-09-11 | Daiichi Seiyaku Co | S(-)-pyridobenzoxazinforbindelser |
JPH0747592B2 (ja) | 1985-06-20 | 1995-05-24 | 第一製薬株式会社 | ピリドベンゾオキサジン誘導体 |
DE3543513A1 (de) | 1985-12-10 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Enantiomerenreine 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
US5237060A (en) | 1985-12-10 | 1993-08-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Process of preparing enantiomerically pure 1,8-bridged 4-quinolone-3-carboxylic acids |
JPS62198685A (ja) | 1986-02-26 | 1987-09-02 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 |
US4777253A (en) | 1986-04-25 | 1988-10-11 | Abbott Laboratories | Process for preparation of racemate and optically active ofloxacin and related derivatives |
AU4376589A (en) | 1988-11-07 | 1990-05-10 | Gist-Brocades N.V. | Optically active benzoxazines and benzothiazines |
TW208013B (es) * | 1990-03-01 | 1993-06-21 | Daiichi Co Ltd | |
JP3105572B2 (ja) | 1990-03-01 | 2000-11-06 | 第一製薬株式会社 | 水和物の選択的製法 |
KR920003605B1 (ko) | 1990-03-27 | 1992-05-04 | 한국과학기술연구원 | 피페라지닐 퀴놀론 유도체의 제조방법 |
DE4019023A1 (de) | 1990-06-14 | 1991-12-19 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren |
DE4210941A1 (de) | 1992-04-02 | 1993-10-07 | Bayer Ag | Neue 9-Fluor-7.oxo-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,4]benzoxacin-6-carbonsäuren und -ester |
JPH0632776A (ja) | 1992-07-14 | 1994-02-08 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | N−(D−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル)−L−プロリンの酸化防止法 |
ES2055656B1 (es) | 1992-10-07 | 1995-11-16 | Etilo Derivados | Procedimiento para la obtencion de benzoxazinas utiles para sintesis de ofloxacina, levofloxacina y derivados. |
CA2125287A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-14 | Juan Carlos Carretero Gonzalvez | Process to obtain benzoxazines to be used for the synthesis of ofloxazine, levofloxazine and derivatives |
KR0125115B1 (ko) | 1994-03-22 | 1997-12-05 | 김은영 | (-)피페라진 벤즈옥사진 유도체의 제조방법 |
DE19729879C2 (de) | 1997-07-11 | 1999-07-08 | Mann Gerhard Chem Pharm Fab | Lagerstabile ophthalmische Zusammensetzungen, umfassend Diclofenac und Ofloxacin |
JPH11349589A (ja) | 1997-12-24 | 1999-12-21 | Sankyo Co Ltd | 縮環キノリンカルボン酸誘導体 |
KR100309871B1 (ko) | 1999-02-24 | 2001-10-29 | 윤종용 | (-)피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 |
DE19826050A1 (de) | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren und deren Ester |
AU6873700A (en) * | 1999-09-08 | 2001-04-10 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for the preparation of benzoxazine derivatives and intermediates therefor |
IL161164A0 (en) * | 2001-10-03 | 2004-08-31 | Teva Pharma | Preparation of levofloxacin and forms thereof |
US7425628B2 (en) | 2001-10-03 | 2008-09-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for the purification of levofloxacin |
EP1460997A4 (en) | 2001-11-29 | 2005-06-15 | Teva Pharma | METHODS OF PURIFYING LEVOFLOXACIN |
US20040152701A1 (en) | 2002-12-02 | 2004-08-05 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel anhydrous crystalline form of Levofloxacin and process for preparation there of |
AU2003285625A1 (en) | 2002-12-16 | 2004-07-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pure levofloxacin hemihydrate and processes for preparation thereof |
KR100704641B1 (ko) | 2004-07-21 | 2007-04-06 | 주식회사유한양행 | 고순도의 레보플록사신 제조방법 |
WO2006030452A1 (en) | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of levofloxacin hemihydrate |
WO2008077643A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Farmaprojects, S.A. | Process for the preparation of an antibacterial quinolone compound |
-
2002
- 2002-10-03 IL IL16116402A patent/IL161164A0/xx unknown
- 2002-10-03 AU AU2002341990A patent/AU2002341990A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-03 EP EP08015768A patent/EP1992629A1/en not_active Withdrawn
- 2002-10-03 AT AT02776152T patent/ATE341553T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-10-03 AU AU2002341991A patent/AU2002341991A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-03 EP EP02776152A patent/EP1451194B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-03 WO PCT/US2002/031851 patent/WO2003028665A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-10-03 WO PCT/US2002/031850 patent/WO2003028664A2/en active IP Right Grant
- 2002-10-03 DE DE60215213T patent/DE60215213T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-03 CA CA002462023A patent/CA2462023A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-03 JP JP2003532000A patent/JP2005504818A/ja not_active Withdrawn
- 2002-10-03 EP EP06020684A patent/EP1772457A3/en not_active Withdrawn
- 2002-10-03 US US10/263,192 patent/US7629458B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-03 PT PT02776152T patent/PT1451194E/pt unknown
- 2002-10-03 ES ES02776152T patent/ES2272781T5/es not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-05-26 US US11/137,348 patent/US20050222409A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-05-15 JP JP2006135884A patent/JP2006265261A/ja not_active Withdrawn
- 2006-11-17 JP JP2006311904A patent/JP2007131628A/ja active Pending
-
2007
- 2007-01-25 JP JP2007015655A patent/JP2007169288A/ja active Pending
-
2008
- 2008-04-02 JP JP2008096368A patent/JP2008273956A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60215213D1 (de) | 2006-11-16 |
AU2002341991A1 (en) | 2003-04-14 |
JP2005504818A (ja) | 2005-02-17 |
JP2007169288A (ja) | 2007-07-05 |
JP2007131628A (ja) | 2007-05-31 |
EP1772457A2 (en) | 2007-04-11 |
JP2008273956A (ja) | 2008-11-13 |
ATE341553T1 (de) | 2006-10-15 |
US7629458B2 (en) | 2009-12-08 |
EP1451194B2 (en) | 2009-12-16 |
IL161164A0 (en) | 2004-08-31 |
EP1451194B1 (en) | 2006-10-04 |
JP2006265261A (ja) | 2006-10-05 |
EP1451194A2 (en) | 2004-09-01 |
WO2003028665A3 (en) | 2003-11-20 |
WO2003028665A2 (en) | 2003-04-10 |
WO2003028664A3 (en) | 2003-11-20 |
WO2003028664A2 (en) | 2003-04-10 |
US20030130507A1 (en) | 2003-07-10 |
CA2462023A1 (en) | 2003-04-10 |
DE60215213T3 (de) | 2010-07-01 |
EP1772457A3 (en) | 2007-07-04 |
EP1451194A4 (en) | 2005-06-22 |
US20050222409A1 (en) | 2005-10-06 |
ES2272781T3 (es) | 2007-05-01 |
DE60215213T2 (de) | 2007-08-30 |
EP1992629A1 (en) | 2008-11-19 |
PT1451194E (pt) | 2007-01-31 |
AU2002341990A1 (en) | 2003-04-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2272781T5 (es) | Preparacion de levofloxacino hemihidratado. | |
ES2371786T3 (es) | Polimorfo de ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolocarboxílico y método para su preparación. | |
ES2244364T3 (es) | Formas polimorfa de rifaximina como antibiotico. | |
KR900008565B1 (ko) | 벤조-헤테로 고리 화합물의 제조방법 | |
ES2586124T3 (es) | Polimorfo de rifaximina y proceso para la preparación del mismo | |
KR880002353B1 (ko) | 퀴놀린 화합물 및 그의 제조방법 | |
JP2008007517A (ja) | レボフロキサシンの精製製法 | |
US20050124629A1 (en) | Methods for the purification of levofloxacin | |
EP2144896A1 (en) | Novel crystalline bepotastine metal salt hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same | |
WO2015098693A1 (ja) | ピリドンカルボン酸系抗菌薬のアルコキシカルボニルヘミアセタール型エステルプロドラッグ | |
ES2356840T3 (es) | Procedimiento para la preparación de meloxicam de pureza elevada y de la sal potásica de meloxicam. | |
ES2303768B1 (es) | Nueva forma cristalina de moxifloxacino clorhidrato. | |
EP3398946A1 (en) | Salt of morpholine derivative and crystalline form thereof, as well as preparation method, pharmaceutical composition and use of the same | |
ES2317336T3 (es) | Procedimiento para la obtencion de levofloxacino exento de sales. | |
KR100666091B1 (ko) | 아지스로마이신 l-말산염 일수화물 및 이를 포함하는 약학조성물 | |
JP2575590B2 (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
WO2017015784A1 (zh) | 奥比特嗪-富马酸盐、水合物、晶型及其制备方法 | |
ITMI951593A1 (it) | Derivati chinolonici non fluorurati e loro impiego come agenti antibatterici | |
ES2357885T3 (es) | FORMAS POLIMORFAS DE N-(2,3-DIMETIL-5,6,7,8-TETRAHIDROFURO[2,3-b]QUINOLÍN-4-IL)-2-(2-OXOPIRROLIDÍN-1-IL)ACETAMIDA. | |
WO2013157583A1 (ja) | 新規カルバペネム化合物 | |
JPH0219380A (ja) | キノロンカルボン酸化合物 | |
KR20040058336A (ko) | 레보플록사신의 정제 방법 | |
KR19980076903A (ko) | 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체 |