ES2271644T3 - Derivados de indol utiles como antagonistas de histamina h3. - Google Patents

Derivados de indol utiles como antagonistas de histamina h3. Download PDF

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Robert G. Aslanian
Michael Y. Berlin
Pietro Mangiaracina
Kevin D. Mc Cormick
Mwangi W. Mutahi
Stuart B. Rosenblum
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Abstract

Un compuesto representado por la **fórmula** estructural o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que: a es 0; b es 0; n es 2; p es 2; r es 1; X es un enlace o alquileno C1-C6; M1 es N; M2 es C(R3); Y es -C(=O)-, -C(=S)- o -(CH2)q-; q es 1; Z es un enlace alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, -C(=O)-, -CH(CN)- o - CH2C(=O)NR4-; R1 es Q es -N(R8)-, -S- u -O-; k es 0, 1, 2, 3 ó 4; la línea de trazos representa un doble enlace opcional; R y R7 se seleccionan independientemente del grupo consistente en alquilo C1-C6, halo(alquil C1-C6)-, alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)-(alquil C1-C6)-, (alcoxi C1-C6)-(alcoxi C1-C6), (alcoxi C1-C6)-(alquil C1-C6)-SO0-2; R32-aril(alcoxi C1-C6)-, R32-aril(alquil C1-C6)-, R32-arilo, R32-ariloxi, R32-heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, (cicloalquil C3-C6)-(alquilo C1-C6), (cicloalquil C3-C6)-(alcoxi C1-C6), (cicloalquil C3-C6)-oxi-, R37-heterocicloalquilo, N(R30)(R31)-(alquil C1-C6)-, - N(R30)(R31), -NH-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -NHC(O)NH(R29); R22-S(O)0-2-, halo(alquil C1-C6)-S(O)0-2-, N(R30)(R31)-(alquil C1-C6)-S(O)0-2-, benzoilo, (alcoxi C1-C6)-carbonilo, R37-heterocicloalquil-N(R29)-C(O)-, (alquil C1-C6)-N(R29)-C(O)-, (alquil C1-C6)-N(alcoxi C1-C6)-C(O)-, -C(=NOR36)R36 y -NHC(O)R29; y cuando el doble enlace opcional no está presente, R7 puede ser OH; R8 es H, alquilo C1-C6, halo(alquil C1-C6)-, (alcoxi C1-C6)-(alquil C2-C6)-, R32-aril(alquil C1-C6)-, R32-arilo, R32-heteroarilo, R32-heteroaril-(alquil C1-C6)-, cicloalquilo C3-C6, (cicloalquil C3-C6)-(alquil C1-C6)-, R37-heterocicloalquilo, R37- heterocicloalquil-(alquilo C1-C6), N(R30)(R31)-(alquil C2-C6)-, R22-S(O)2-, halo(alquil C1-C6)-S(O)2-, R22-S(O)0-1-(alquil C2-C6)-, halo(alquil C1-C6)-S(O)0-1- (alquil C2-C6)-, (alquil C1-C6)-N(R29)-SO2- o R32-heteroaril-SO2; R2 es un anillo heteroarilo de seis miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N o N-O, siendo el resto de átomos del anillo carbonos; o en el que dicho anillo heteroarilo de seismiembros está opcionalmente sustituido con R6.

Description

Derivados de indol útiles como antagonistas de histaminas H_{3}.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos indoles sustituidos y a derivados de los mismos, útiles como antagonistas de histamina H_{3}. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, estados patológicos alérgicos y trastornos del sistema nervioso central. La invención también se refiere al uso de una combinación de nuevos antagonistas de histamina H_{3} de esta invención con compuestos de histamina H_{1} para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y estados patológicos alérgicos, así como a composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de uno o más compuestos antagonistas de histamina H_{3} de la invención con uno o más compuestos de histamina H_{1}.
Antecedentes de la invención
Los receptores de histamina, H_{1}, H_{2} y H_{3} son formas bien identificadas. Los receptores H_{1} son aquellos que median la respuesta antagonizada por antihistamínicos convencionales. Los receptores H_{1} están presentes, por ejemplo, en el íleon, la piel y el músculo liso de los bronquios de seres humanos y otros mamíferos. A través de respuestas mediadas por el receptor H_{2}, la histamina estimula la secreción de ácido gástrico en mamíferos y el efecto cronotrópico en aurículas de mamífero aislado.
Los sitios de receptor H_{3} se encuentran en nervios simpáticos, en los que modulan la neurotransmisión simpática y atenúan una diversidad de respuestas de órganos controladas por el sistema nervioso simpático. De forma específica, la activación del receptor H_{3} por histamina atenúa el flujo de salida de norepinefrina a vasos de resistencia y de capacitancia, causando vasodilatación.
Los antagonistas de receptor H_{3} imidazoles son bien conocidos en la técnica. Más recientemente, se han descrito en el documento WO 02/32893, presentado el 15 de octubre de 2001 y en el documento US 6.849.621, presentado el 11 de marzo de 2002 antagonistas de receptor H_{3} no imidazoles.
El documento US 5.869.479 describe composiciones para el tratamiento de los síntomas de rinitis alérgica usando una combinación de al menos un antagonista de receptor de histamina H_{1} y al menos un antagonista de receptor de histamina H_{3}.
El documento WO 02/36589 describe compuestos de indolpiperidina y sus sales farmacológicamente aceptables que son antagonistas de receptor de histamina H_{1}.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula I:
1
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:
a es 0;
b es 0;
n es 2;
p es 2;
r es 1;
X es un enlace o alquileno C_{1}-C_{6};
M^{1} es N;
M^{2} es C(R^{3});
Y es -C(=O)-, -C(=S)- o -(CH_{2})_{q}-;
q es 1;
Z es un enlace, alquileno C_{1}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6}, -C(=O)-, -CH(CN)- o -CH_{2}C(=O)NR^{4}-;
R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
2
Q es -N(R^{8})-, -S- u -O-;
k es 0, 1, 2, 3 ó 4;
la línea de trazos representa un doble enlace opcional;
R y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6}, halo(alquil C_{1}-C_{6})-, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})-(alquil C_{1}-C_{6})-, (alcoxi C_{1}-C_{6})-(alcoxi C_{1}-C_{6}), (alcoxi C_{1}-C_{6})-(alquil C_{1}-C_{6})-SO_{0-2}; R^{32}-aril(alcoxi C_{1}-C_{6})-, R^{32}-aril(alquil C_{1}-C_{6})-, R^{32}-arilo, R^{32}-ariloxi, R^{32}-heteroarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})-(alquilo C_{1}-C_{6}), (cicloalquil C_{3}-C_{6})-(alcoxi C_{1}-C_{6}), (cicloalquil C_{3}-C_{6})-oxi-, R^{37}-heterocicloalquilo, N(R^{30})(R^{31})-(alquil C_{1}-C_{6})-, -N(R^{30})(R^{31}), -NH-(alquil C_{1}-C_{6})-O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NHC(O)NH(R^{29}); R^{22}-S(O)_{0-2}-, halo(alquil C_{1}-
C_{6})-S(O)_{0-2}-, N(R^{30})(R^{31})-(alquil C_{1}-C_{6})-S(O)_{0-2}-, benzoilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})-carbonilo, R^{37}-heterocicloalquil-N(R^{29})-C(O)-, (alquil C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-C(O)-, (alquil C_{1}-C_{6})-N(alcoxi C_{1}-C_{6})-C(O)-, -C(=NOR^{36})R^{36} y -NHC(O)R^{29}; y cuando el doble enlace opcional no está presente, R^{7} puede ser OH;
R^{8} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, halo(alquil C_{1}-C_{6})-, (alcoxi C_{1}-C_{6})-(alquil C_{2}-C_{6})-, R^{32}-aril(alquil C_{1}-C_{6})-, R^{32}-arilo, R^{32}-heteroarilo, R^{32}-heteroaril-(alquil C_{1}-C_{6})-, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})-(alquil C_{1}-C_{6})-, R^{37}-heterocicloalquilo, R^{37}-heterocicloalquil-(alquilo C_{1}-C_{6}), N(R^{30})(R^{31})-(alquil C_{2}-C_{6})-, R^{22}-S(O)_{2}-, halo(alquil C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, R^{22}-S(O)_{0-1}-(alquil C_{2}-C_{6})-, halo(alquil C_{1}-C_{6})-S(O)_{0-1}-(alquil C_{2}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-SO_{2}- o R^{32}-heteroaril-SO_{2};
R^{2} es un anillo heteroarilo de seis miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N o N-O, siendo el resto de átomos del anillo carbonos;
3
en el que dicho anillo heteroarilo de seis miembros está opcionalmente sustituido con R^{6};
R^{3} es H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -OH o alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{4} se selecciona independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, R^{33}-arilo, R^{33}-aril-(alquilo C_{1}-C_{6}) y R^{32}-heteroarilo;
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)R^{20}, -C(O)_{2}R^{20}, -C(O)N(R^{20})_{2}, R^{33}-aril(alquilo C_{1}-C_{6}) o (alquil C_{1}-C_{6})-SO_{2}-;
R^{6} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en -OH, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -NR^{4}R^{5}, -(alquil C_{1}-C_{6})-NR^{4}R^{5}, fenilo, R^{33}-fenilo, NO_{2}, -CO_{2}R^{4}, -CON(R^{4})_{2}, -NHC(O)N(R^{4})_{2},
R^{32}-heteroaril-SO_{2}-NH-, R^{32}-aril-(alquil C_{1}-C_{6})-NH-, R^{32}-heteroaril-(alquil C_{1}-C_{6})-NH-, R^{32}-heteroaril-NH-C(O)-
NH-, R^{37}-heterocicloalquil-N(R^{29})-C(O)- y R^{37}-heterocicloalquil-N(R^{29})-C(O)-NH-;
R^{12} se selecciona independientemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6} o fluoro, con la condición de que cuando R^{12} es hidroxi o fluoro, entonces R^{12} no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno; o R^{12} forma un puente alquilo C_{1} a C_{2} de un carbono de anillo a otro carbono de anillo;
R^{13} se selecciona independientemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6} o fluoro, con la condición de que cuando R^{13} es hidroxi o fluoro, entonces R^{13} no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno; o forma un puente alquilo C_{1} a C_{2} de un carbono de anillo a otro carbono de anillo; o R^{13} es =O;
R^{20} se selecciona independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o arilo, estando dicho grupo arilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CF_{3},
-OCF_{3}, hidroxilo o metoxi; o cuando están presentes dos grupos R^{20}, dichos dos grupos R^{20} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros;
R^{22} es alquilo C_{1}-C_{6}, R^{34}-arilo o heterocicloalquilo;
R^{24} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}R^{22} o R^{34}-arilo;
R^{25} se selecciona independientemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, CN, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})-C(O)-, aril-C(O)-, N(R^{4})(R^{5})-C(O)-, N(R^{4})(R^{5})-S(O)_{1-2}-, halo-(alquil C_{1}-C_{6})- o halo-(alcoxi C_{1}-C_{6})-(alquil C_{1}-C_{6})-;
R^{29} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, R^{35}-arilo o R^{35}-aril(alquil C_{1}-C_{6})-;
R^{30} es H, (alquil C_{1}-C_{6})-, R^{35}-arilo o R^{35}-aril(alquil C_{1}-C_{6})-;
R^{31} es H, (alquil C_{1}-C_{6})-, R^{35}-arilo, R^{35}-aril(alquil C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})-C(O)-, R^{35}-aril-C(O)-, N(R^{4})(R^{5})-C(O)-, (alquil C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}- o R^{35}-aril-S(O)_{2}-;
o R^{30} y R^{31} juntos son -(CH_{2})_{4-5}-, -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}- o -(CH_{2})_{2}-N(R^{29})-(CH_{2})_{2}- y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos;
R^{32} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en H, -OH, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, R^{35}-aril-O-, -SR^{22}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -NR^{4}R^{5}, fenilo, R^{33}-fenilo, -NO_{2}, -CO_{2}R^{4}, -CON(R^{4})_{2},
-S(O)_{2}R^{22}, -S(O)_{2}N(R^{20})_{2}, -N(R^{24})S(O)_{2}R^{22}, -CN, hidroxi-(alquil C_{1}-C_{6})-, -OCH_{2}CH_{2}OR^{22} y R^{35}-aril(alquil C_{1}-C_{6})-O-, estando dicho grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos seleccionados independientemente;
R^{33} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -NO_{2}, -OCHF_{2} y -O-(alquilo C_{1}-C_{6});
R^{34} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en H, halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH y -OCH_{3}.
R^{35} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenoxi, -CF_{3}, -N(R^{36})_{2}, -COOR^{20} y -NO_{2};
R^{36} se selecciona independientemente del grupo consistente en H y alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{37} se selecciona independientemente del grupo consistente en H, alquilo C_{1}-C_{6} y (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo.
Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención proporciona también el uso de al menos un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de alergia, respuestas de las vías respiratorias (por ejemplo, vías respiratorias superiores) inducidas por alergia, congestión (por ejemplo, congestión nasal), hipotensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto GI, hiper- e hipomotilidad y secreción ácida del tracto gastrointestinal, obesidad, trastornos del sueño (por ejemplo, hipersomnia, somnolencia y narcolepsia), alteraciones del sistema nervioso central, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), hipo- e hiperactividad del sistema nervioso central (por ejemplo, agitación y depresión), y/u otros trastornos del SNC (tales como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y migraña), comprendiendo dicho tratamiento administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz del medicamento. "Paciente" se refiere a un mamífero, de forma típica un ser humano, aunque también se contempla el uso veterinario.
Los compuestos de esta invención son particularmente útiles para tratar alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia y/o congestión.
Esta invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y al menos un antagonista de receptor H_{1} en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención proporciona también el uso de al menos un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para usar en combinación con al menos un antagonista de receptor H_{1} para el tratamiento de alergia, respuestas de las vías respiratorias (por ejemplo, vías respiratorias superiores) inducidas por alergia y/o congestión (por ejemplo, congestión nasal), comprendiendo dicho tratamiento administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero tal como un ser humano) una cantidad eficaz de una combinación de dicho medicamento y al menos un antagonista de receptor H_{1}.
También se contemplan kits que comprenden un compuesto de fórmula I en una composición farmacéutica, y un antagonista de receptor H_{1} separado en una composición farmacéutica en un único envase.
Descripción detallada de la invención
Las definiciones preferidas de las variables en la estructura de fórmula I son como sigue:
R^{1} es preferiblemente 3-indolilo o 1-indolilo. El doble enlace está presente preferiblemente en el sustituyente R^{1}.
R es preferiblemente H, alquilo, R^{32}-arilo, R^{32}-heteroarilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})-carbonilo o (alquil C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-C(O)-. Cuando R es (alquilo C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-C(O)-, R^{29} es preferiblemente H o alquilo C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente, R es R^{32}-arilo o R^{32}-heteroarilo. Son especialmente preferidos R^{32}-fenilo y R^{32}-piridilo. R^{7} es preferiblemente H.
R^{8} es preferiblemente H, R^{32}-aril(alquil C_{1}-C_{6})-, R^{32}-heteroaril(alquil C_{1}-C_{6})-, R^{32}-arilo, R^{32}-heteroarilo, (alquil C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-SO_{2}- o R^{37}-heterocicloalquil(alquil C_{1}-C_{6})-.
Son especialmente preferidos H, R^{32}-bencilo, R^{32}-piridilmetilo, (alquil C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-SO_{2}-, siendo R^{29} H o alquilo C_{1}-C_{6} y piperidinetilo.
R^{25} es preferiblemente H, halógeno o -CF_{3} y k es 0 ó 1. Cuando R^{1} es aza- o diazaderivado de indol, R es preferiblemente como se define antes, y k_{1} y k_{2} son preferiblemente cero.
X es preferiblemente un enlace.
R^{2} es preferiblemente un anillo heteroarilo de seis miembros, opcionalmente sustituido con un sustituyente. Más preferiblemente, R^{2} es piridilo, pirimidilo o piridazinilo, opcionalmente sustituido con -NH_{2}.
Y es preferiblemente -C(O)-.
Z es preferiblemente alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado. Un grupo Z especialmente preferido es metileno.
El doble enlace opcional en el anillo que contiene M^{1} preferiblemente no está presente (es decir, está presente un enlace sencillo).
M^{2} es preferiblemente C(R^{3}), siendo R^{3} hidrógeno o fluoro.
Tal como se usa en la presente memoria, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a no ser que se indique de otro modo:
alquilo (incluyendo, por ejemplo, las porciones alquilo de arilalquilo y alcoxi) representa cadenas de carbono lineales y ramificadas y contiene de uno a seis átomos de carbono;
alquileno representa una cadena alquilo lineal o ramificada divalente, por ejemplo, etileno (-CH_{2}-) o propileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-);
haloalquilo o haloalcoxi representa cadenas alquilo o alcoxi como se han definido antes en las que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno, por ejemplo, -CF_{3}, CF_{3}CH_{2}CH_{2}-, CF_{3}CF_{2}- o CF_{3}O-;
arilo (incluyendo las porciones arilo de arilalquilo) representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático (por ejemplo, arilo es un anillo fenilo o naftilo), siendo destinados todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico como posibles puntos de unión;
arilalquilo representa un grupo arilo, como se ha definido antes, unido a un grupo alquilo, como se ha definido antes, en el que dicho grupo alquilo está unido al compuesto;
cicloalquilo representa anillos carbocíclicos saturados de 3 a 6 átomos de carbono;
halógeno (halo) representa fluoro, cloro, bromo y yodo;
heteroarilo representa grupos cíclicos, que tienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura de anillo carbocíclico y teniendo un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, conteniendo los grupos heterocíclicos aromáticos preferiblemente de 2 a 14 átomos de carbono. Los anillos no contienen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Ejemplos incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, furazanilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furanilo (furilo), pirrolilo, pirazolilo, piranilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo (por ejemplo, 2-, 3- ó 4-piridilo), N-óxido de piridilo (por ejemplo, N-óxido de 2-, 3- ó 4-piridilo), triazinilo, pteridinilo, indolilo (benzopirrolilo), piridopirazinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, naftiridinilo; los grupos heteroarilo de 5 y 6 miembros incluidos en la definición de R^{2} se ejemplifican por los grupos heteroarilo listados antes; todos los átomos de carbono y nitrógeno sustituibles disponibles pueden estar sustituidos como se define.
heterocicloalquilo representa un anillo carbocíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono, estando interrumpido dicho anillo carbocíclico por 1 a 3 heteroátomos seleccionados de -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o -NR^{40}-, representando R^{40} H, alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo, -C(O)R^{20}, -C(O)OR^{20} o -C(O)N(R^{20})_{2} (donde cada R^{20} se selecciona de forma independiente); ejemplos incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos 2- ó 3-tetrahidrofuranilo, 2- ó 3-tetrahidrotienilo, 2-, 3- ó 4- piperidinilo, 2- ó 3-pirrolidinilo, 2- ó 3-piperizinilo, 2- ó 4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3,5-tritianilo, sulfuro de pentametileno, perhidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, óxido de trimetileno, azetidinilo, 1-azacicloheptanilo, 1,3-ditianilo, 1,3,5-trioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-tioxanilo y 1,3,5-hexahidrotriazinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo.
Una línea de trazos en la estructura de fórmula I o en las estructuras que definen R^{1} indica un doble enlace opcional. La presencia o ausencia de un doble enlace en la estructura de fórmula I depende de la presencia o ausencia de un doble enlace en el sustituyente R^{1}.
Además, tal y como se usa en la presente memoria, "vías respiratorias superiores" se refiere normalmente al sistema respiratorio superior, es decir, la nariz, garganta y estructuras asociadas.
Además, tal y como se usa en la presente memoria, "cantidad eficaz" se refiere de forma general a una cantidad terapéuticamente eficaz.
Una línea que entra en un anillo significa que el enlace indicado puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono de anillo sustituibles.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas isómeras (por ejemplo, enantiómeros, diastereoisómeros y geométricos). La invención contempla todos los citados isómeros en forma pura y mezclados, incluyendo las mezclas racémicas. También se incluyen las formas enol y los tautómeros.
Los compuestos de esta invención son ligandos para el receptor de histamina H_{3}.
Los compuestos de esta invención también se pueden describir como antagonistas de receptor H_{3}, o como antagonistas H_{3}.
Los compuestos de la invención son básicos y forman sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados para dicha formación de sales son ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de un modo convencional. Las formas base libre se pueden regenerar tratando la sal con una solución acuosa diluida de base adecuada tal como hidróxido sódico acuoso diluido, carbonato potásico, amoníaco y bicarbonato sódico. Las formas base libre pueden diferenciarse algo de sus formas salinas correspondientes en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en disolventes polares, pero a efectos de esta invención las sales son equivalentes a sus formas base libre correspondientes.
Dependiendo de los sustituyentes de los compuestos de la presente invención, se pueden formar sales con bases. Así, por ejemplo, si en la molécula hay un sustituyente ácido carboxílico, se puede formar una sal con una base inorgánica y orgánica tal como por ejemplo NaOH, KOH, NH_{4}OH, hidróxido de tetraalquilamonio y similares.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en formas no solvatadas, así como en forma de solvato, incluyendo formas hidratadas, por ejemplo, hemihidrato. En general, a efectos de la invención las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, son equivalentes a la forma no solvatada.
Los compuestos de esta invención se pueden combinar con un antagonista de receptor H_{1} (es decir, los compuestos de esta invención se pueden combinar con un antagonista de receptor H_{1} en una composición farmacéutica, o los compuestos de esta invención se pueden administrar con un antagonista de receptor H_{1}).
Se conocen numerosas sustancias químicas que tienen actividad como antagonistas de receptor de histamina H_{1} y, por tanto, se pueden usar en los procedimientos de esta invención. Muchos antagonistas de receptor H_{1} útiles en los procedimientos de esta invención se pueden clasificar como etanolaminas, etilendiaminas, alquilaminas, fenotiazinas o piperidinas. Antagonistas de receptor H_{1} representativos incluyen, sin limitación: astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, ketotifeno, loratadina, levocabastina, meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina y triprolidina. Se pueden evaluar fácilmente otros compuestos para determinar actividad en los receptores H_{1} por procedimientos conocidos, incluyendo bloqueo específico de la respuesta contráctil a la histamina del íleon de cobayos aislado. Véase, por ejemplo, el documento WO98/06394 publicado el 19 de febrero de 1998.
Los expertos en la técnica apreciarán que el antagonista de receptor H_{1} se usa en su dosis terapéuticamente eficaz conocida, o el antagonista de receptor H_{1} se usa en su dosificación normalmente prescrita.
Con preferencia, dicho antagonista de receptor H_{1} se selecciona de: astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, ketotifeno, loratadina, levocabastina, meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina o triprolidina.
Más preferiblemente, dicho antagonista de receptor H_{1} se selecciona de: astemizol, azatadina, azelastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, carebastina, descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina, ebastina, fexofenadina, loratadina, levocabastina, mizolastina, norastemizol o terfenadina.
Lo más preferible, dicho antagonista de receptor H_{1} se selecciona de: azatadina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, carebastina, descarboetoxiloratadina, difenhidramina, ebastina, fexofenadina, loratadina o norastemizol.
Incluso más preferiblemente, dicho antagonista de receptor H_{1} se selecciona de: loratadina, descarboetoxiloratadina, fexofenadina o cetirizina.
Todavía más preferiblemente, dicho antagonista de receptor H_{1} es loratadina o descarboetoxiloratadina.
En una realización preferida, dicho antagonista de receptor H_{1} es loratadina.
En otra realización preferida, dicho antagonista de receptor H_{1} es descarboetoxiloratadina.
En otra realización más preferida, dicho antagonista de receptor H_{1} es fexofenadina.
En otra realización más preferida, dicho antagonista de receptor H_{1} es cetirizina.
Con preferencia, se tratan respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia.
Además, con preferencia, se trata alergia.
Además, con preferencia, se trata congestión nasal.
Cuando se administra una combinación de un antagonista H_{3} de esta invención (compuesto de fórmula 1) con un antagonista H_{1}, los antagonistas se pueden administrar de forma simultánea o secuencial (primero uno y luego el otro durante un período de tiempo). En general, cuando los antagonistas se van a administrar secuencialmente, el antagonista H_{3} de esta invención (compuesto de fórmula I) se administra primero.
La preparación de compuestos de Fórmula I se puede llevar a cabo de muchas formas conocidas por los expertos en la técnica. A continuación se describen procedimientos típicos para preparar diversos compuestos; también se pueden aplicar otros procedimientos y los procedimientos se pueden modificar para preparar otros compuestos dentro del alcance de la Fórmula I. Un experto en la técnica reconocerá que una ruta puede ser óptima dependiendo de la elección de los sustituyentes anexos. Además, un experto en la técnica reconocerá que en algunos casos el orden de las etapas tiene que ser controlado para evitar incompatibilidades de grupos funcionales.
La estructura de fórmula I se puede considerar que está constituida de cuatro partes A, B, C y D, como se muestra a continuación:
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4 
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Una posible ruta para preparar compuestos de fórmula I conlleva una secuencia lineal de reacciones para obtener los compuestos deseados, es decir,
A + B \rightarrow AB + C \rightarrow ABC + D \rightarrow ABCD
La síntesis usando esta técnica se expone a continuación para compuestos en los que R^{1} es 3-indolilo, M^{1} es N, M^{2} es CH, e Y es -C(O)-:
A + B \rightarrow AB
5
El indol (1), obtenido de forma comercial o mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, se hace reaccionar en condiciones ácidas tal como ácido acético y ácido fosfórico o similares a una temperatura de 20º a 100ºC con una cetona durante un tiempo suficiente para completar la reacción para dar el compuesto (2). El compuesto (2) se puede reducir usando un catalizador metálico tal como paladio, platino o similar en un disolvente como metanol, etanol, acetato de etilo o similar a una temperatura de 20º a 50ºC en atmósfera de hidrógeno o en presencia de una fuente de hidrógeno tal como NH_{4}Cl o NH_{4}HCO_{2} dando el fragmento AB. Se pueden preparar otros análogos del anillo AB usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, véase, por ejemplo, J. Heterocyclic Chem., 30, (1993), 445, documentos US 5.846.982, WO 01/46181 y EP 470039.
AB + C \rightarrow ABC
6
La amina AB se puede acoplar con el ácido C, en el que PG es un grupo protector, usando una serie de procedimientos bien conocidos en la técnica tal como usando EDC, DCC o PyBOP (hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidino-fosfonio). Como alternativa, el ácido C se puede activar por conversión al cloruro de ácido o anhídrido mixto y luego hacerse reaccionar con la amina AB para dar ABC. Grupos protectores adecuados para C incluyen t-BOC o similares.
ABC + D \rightarrow ABCD
Etapa 1
7
El compuesto ABC se desprotege usando condiciones adecuadas para la retirada del grupo protector, PG, dando ABC''.
Etapa 2
8
Para compuestos en los que Z-R^{2} = -(CH_{2})_{1-6}-R^{2}, se puede hacer reaccionar ABC'' con un aldehído de fórmula R^{2}(CH_{2})_{1-5}CHO en presencia de un agente reductor tal como NaBH_{4}, NaBH(OAc)_{3} o similar, en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, diclorometano o similar, dando ABCD. De forma alternativa, se puede hacer reaccionar ABC con un agente alquilante R^{2}-(CH_{2})-X, en el que X es un grupo lábil tal como halógeno o mesilato o similar, en un disolvente tal como DMSO, DMF o similar, en presencia de una base, para dar ABCD.
Para compuestos en los que Z-R^{2} = C(O)-R^{2}, se puede acoplar ABC'' con un ácido R^{2}CO_{2}H en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC, DCC o PyBOP. De forma alternativa, el ácido se puede activar por conversión al cloruro de ácido o anhídrido mixto y luego hacerse reaccionar con la amina ABC para dar ABCD.
También se pueden usar otros reaccionantes de una forma similar para introducir Z-R^{2}, incluyendo por ejemplo, haluros de sulfonilo, R^{2}SO_{2}X, o isocianatos de fórmula R^{2}NCO.
Introducción de R^{8}:
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Para compuestos en los que R^{8} está unido al nitrógeno del indol a través de una cadena alquilo, R^{8} se puede introducir haciendo reaccionar el nitrógeno del indol con un agente alquilante R^{3}-X, en el que X es un grupo lábil tal como halógeno o mesilato o similar, en un disolvente como DMSO, DMF o similar, en presencia de una base, dando el producto final. Para compuestos en los que R^{8} está unido al nitrógeno del indol a través de un grupo -SO_{2}-, el nitrógeno del indol se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base tal como Et_{3}N en un disolvente como CH_{2}Cl_{2} a una temperatura de 0º a 80ºC.
Una técnica alternativa para la síntesis de compuestos de fórmula I comprende la síntesis de las dos mitades de la molécula (AB y CD), seguido por el acoplamiento de los dos fragmentos, es decir:
A + B \rightarrow AB
C + D \rightarrow CD
AB + CD \rightarrow ABCD
La síntesis del fragmento AB es la misma que se ha descrito antes. El fragmento CD se sintetiza como se muestra a continuación.
C + D \rightarrow CD
10
Etapa 1
Para Z-R^{2} = -(CH_{2})_{1-6}-R^{2}, se puede hacer reaccionar C con un aldehído de fórmula R^{2}(CH_{2})_{1-5}CHO en presencia de un agente reductor como NaBH_{4}, NaBH(OAc)_{3} o similar en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, diclorometano o similar, dando CD. De forma alternativa, se puede hacer reaccionar C con un agente alquilante R^{2}-(CH_{2})_{1-6}-X, en el que X es un grupo lábil tal como halógeno, mesilato o similar, en un disolvente tal como DMSO, DMF o similar, en presencia de una base, dando CD.
Para Z-R^{2} = C(O)-R^{2}, se puede acoplar C con un ácido R^{2}CO_{2}H en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC, DCC o PyBOP. De forma alternativa, el ácido se puede activar por conversión al cloruro de ácido o anhídrido mixto y luego hacerse reaccionar con la amina C para dar CD.
También se pueden utilizar otros reaccionantes de una forma similar para introducir Z-R^{2}, incluyendo, por ejemplo, haluros de sulfonilo, R^{2}SO_{2}X, o isocianatos de fórmula R^{2}NCO.
Etapa 2
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El compuesto CD se saponifica en un disolvente mixto tal como una combinación de EtOH o CH_{3}OH y agua, o una combinación de THF, agua y CH_{3}OH, usando una base de metal alcalino tal como LiOH o NaOH a una temperatura de 20º a 100ºC para dar CD'.
AB + CD' \rightarrow ABCD
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Se puede acoplar la amina AB con CD' usando una serie de procedimientos bien conocidos en la técnica, tal como usando EDC, DCC o PyBOP. De forma alternativa, se puede activar CD' por conversión al cloruro de ácido o anhídrido mixto y luego hacerse reaccionar con la amina AB para dar ABCD.
El material de partida y los reaccionantes usados en la preparación de compuestos descritos están disponibles de suministradores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Wisconsin, EEUU) y Acros Organics Co. (New Jersey, EEUU) o se prepararon por procedimientos de la bibliografía conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar por los procedimientos generales descritos antes. Los compuestos ejemplificados de forma específica se prepararon como se describen en los siguientes ejemplos, a partir de materiales de partida conocidos en la técnica o preparados como se describe más adelante. Estos ejemplos se proporcionan para ilustrar con más detalle la presente invención.
A no ser que se indique de otro modo, las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados en los siguientes ejemplos:
Me = metilo; Et = etilo; Bu = butilo; Pr = propilo; Ph = fenilo; t-BOC = terc-butoxicarbonilo; y Ac = acetilo
DCC = diciclohexilcarbodiimida
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
DMF = dimetilformamida
EDCI = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HOBT = 1-hidroxibenzotriazol
NaBH(OAc)_{3} = triacetoxiborohidruro sódico
TA = temperatura ambiente
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TEMPO = 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi, radical libre
TLC = cromatografía de capa fina
HRMS = Espectrometría de masas de alta resolución
LRMS= Espectrometría de masas de baja resolución
nM = nanomolar
Ki = Constante de disociación para complejo sustrato/receptor
pA2 = -logCE_{50}, como se define por J. Hey, Eur. J. Pharmacol., (1995), Vol. 294, 329-335.
Ci/mmol = Curie/mmol (una medida de la actividad específica)
Preparación 1
13
Etapa 1
14
Se añadió anhídrido BOC (26,19 g, 120 mmol) a una solución de 2-amino-4-metilpiridina (10,81 g, 100 mmol) en terc-butanol (250 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró-se cargó seca en gel de sílice y se sometió a cromatografía ultrarrápida (de hexanos al 30%/CH_{2}Cl_{2} hasta acetona al 0-2%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando 1 (15,25 g, 73,32 mmol; 73%) como un sólido blanco.
Etapa 2
15
Se añadió n-BuLi (272 ml de una solución 1,4 M en hexanos, 381 mmol) en porciones durante 30 minutos a una solución a -78ºC de 1 (35,96 g, 173 mmol) en THF (1,4 l). La mezcla de reacción se dejó calentar entonces y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, dando lugar a la formación de un precipitado naranja. La mezcla se enfrió de nuevo hasta -78ºC y se burbujeó oxígeno previamente secado (pasado a través de una columna Drierite) a través de la suspensión durante 6 horas mientras se mantenía la temperatura a -78ºC. Durante este tiempo cambió el color de la mezcla de reacción a amarillo. La reacción se inactivó seguidamente a -78ºC con (CH_{3})_{2}S (51,4 ml, 700 mmol), seguido por AcOH (22 ml, 384 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar y se agitó durante 48 horas a TA. La dilución con agua y extracción con EtOAc estuvieron seguidas por concentración y cromatografía ultrarrápida (acetona 0-15%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el alcohol 2 (20,15 g, 90 mmol; 52%) como un sólido amarillo pálido.
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Etapa 3
16
Se añadieron una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (8,62 g, 103 mmol) y NaBr (444 mg, 4,3 mmol) a una solución del alcohol 2 (19,15 g, 85,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (640 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se introdujo TEMPO (140 mg, 0,90 mmol). Tras agitar vigorosamente, se añadió solución blanqueante comercial (122 ml de 0,7 M, 85,4 mmol; 5,25% en NaOCl) en porciones durante 40 min. Después de otros 20 minutos más a 0ºC, la mezcla de reacción se inactivó con Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso saturado y se dejó calentar hasta TA. La dilución con agua y extracción con CH_{2}Cl_{2} estuvieron seguidas por concentración y cromatografía ultrarrápida (de hexanos al 30%/CH_{2}Cl_{2} hasta acetona al 0-2%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionando el aldehído 3 (15,97 g, 71,9 mmol; 84%) como un sólido blanquecino.
Etapa 4
17
Se añadió isonipecotato de etilo (9,07 ml, 58,8 mmol) seguido por 4 gotas de AcOH a una solución del aldehído 3 (11,87 g, 53,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (370 ml). Seguidamente se secó la mezcla de reacción a TA durante 40 minutos, después de lo cual se introdujo NaBH(OAc)_{3} (22,68 g, 107 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA, se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso saturado, se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La concentración y cromatografía ultrarrápida (NH_{3} saturado al 0-4% en CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 4 (19,09 mg, 52,6 mmol; 98%) como un sólido blanquecino.
Etapa 5
Se añadió LiOH (0,125 g, 5,21 mmol) a una solución del éster 4 (1,57 g, 4,33 mmol) en una mezcla 3:1:1 de THF: agua: CH_{3}OH (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, se concentró y se expuso a alto vacío obteniendo el ácido de la Preparación 1 bruto (1,59 g) como un sólido amarillento que se uso sin purificación.
Preparación 2
18
Etapa 1
19
Se añadió dicloruro de ftaloilo (16,1 g, 79,4 mmol) gota a gota a una solución de 5 (10 g, 79,4 mmol) y DMAP (0,029 g, 0,24 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, agua, se secó y se concentró dando el compuesto 6 como un sólido amarillo (20 g, 99,8%) que se usó sin purificación posterior.
Etapa 2
20
Se mantuvo a reflujo a 80ºC durante 5 horas una solución del compuesto 6, NBS y peróxido de benzoilo en CCl_{4}, se enfrió y se agitó a TA durante la noche. La reacción se filtró y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 30%/Hexano) obteniendo el compuesto deseado 7.
Etapa 3
Se combinaron el compuesto 7 (0,5 g, 1,5 mmol) e hidrazina (0,5 M en etanol, 5 ml, 2,5 mmol) y se agitaron a TA durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó, se concentró y el residuo se purificó en columna ultrarrápida (CH_{3}OH al 3% en EtOAc) dando el compuesto del epígrafe (0,2 g, 66%).
Preparación 3, 3A y 3B
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21 
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Etapa 1
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22 
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Se añadió etóxido sódico (483 mg, 7,1 mmol) a una mezcla del dialdehído 19 (900 mg, 7,1 mmol) e hidrocloruro de guanidina (678 mg, 7,1 mmol) en EtOH absoluto (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 12 horas, se enfrió a TA, se concentró-cargó seca sobre gel de sílice y se sometió a cromatografía ultrarrápida (CH_{3}OH al 0-10%/acetona al 20-30% /CH_{2}Cl_{2}) produciendo 20 (355 mg, 2,9 mmol; 41%) como un sólido amarillento. De forma alternativa, se puede preparar 20 de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente japonesa 63227573.
Etapa 2
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23 
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Se añadió (BOC)_{2}O (589 mg, 2,7 mmol) a una mezcla de 20 (166 mg, 1,35 mmol), DMAP (17 mg, 0,14 mmol) y Et_{3}N (418 \mul, 3,00 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a TA durante 5 h, se concentró-cargó seca en gel de sílice y se sometió a cromatografía ultrarrápida (acetona al 1-3%/CH_{2}Cl_{2}) produciendo 21 (117 mg, 0,36 mmol; 27%) como un aceite transparente.
\newpage
Etapa 3
24
Se añadieron isonipecotato de etilo (67 \mul, 0,43 mmol) y AcOH (51 \mul) a una solución del aldehído 21 (117 mg, 0,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml). 30 minutos después, se introdujo NaBH(OAc)_{3} (153 mg, 0,72 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a TA, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} acuoso, se secó y se concentró y el residuo bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida (NH_{3} saturado al 0-4% en CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) produciendo 22 (133 mg, 0,29 mmol; 81%) como una película blanca.
Etapa 4
Se añadió LiOH (11 mg, 0,44 mmol) a una solución de 22 en una mezcla 3:1:1 de THF:agua:CH_{3}OH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA, se concentró hasta sequedad y se expuso a alto vacío obteniendo la Preparación 3 (134 mg) como un sólido amarillento que se usó sin purificación.
Usando un procedimiento similar pero omitiendo la Etapa 2 se obtiene la Preparación 3A.
La Preparación 3B se prepara sustituyendo isonipecotato de etilo por 4-(4-fluoropiperidin)carboxilato de etilo. El 4-(4-fluoropiperidin)carboxilato de etilo se prepara de acuerdo con el siguiente procedimiento:
25
Se añadió gota a gota durante 1,0 horas una solución de (a) (100 g, 0,389 mol) en THF (400 ml) a una solución de LDA (233 ml, 2,0 M en THF/heptano/etilbenceno, 0,466 mol) en THF (300 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 30 minutos y luego se transfirió mediante una cánula a una solución a 0ºC de N-fluorobencenosulfonimida (153 g, 0,485 mol) en THF seco (600 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y luego a 20ºC durante 18 horas. El volumen total de disolvente se redujo a aproximadamente la tercera parte y se añadió EtOAc (1 l). La solución se lavó sucesivamente con agua, HCl acuoso 0,1 N, NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando un líquido bruto. La separación por cromatografía ultrarrápida (hexanos-EtOAc 6:1) proporcionó el compuesto (b) (93,5 g, 87%). El grupo protector BOC se retiró usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica.
Preparación 4, 4A, 4B, 4C,4D, 4E
26
Preparación 4
27
Se calentó hasta 80ºC y se agitó durante 90 minutos una solución del indol 31 (10 g) e hidrocloruro de piperidona (19,7 g) en AcOH glacial (100 ml) y H_{3}PO_{4} (40 ml de solución 1 M en agua). La mezcla de reacción se vertió seguidamente en NH_{4}OH enfriado en hielo (500 ml) y se extrajo tres veces con EtOAc (200 ml) y dos veces con CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron en un evaporador rotatorio proporcionando la Preparación 4 bruta. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, usando NH_{3} al 10-20%/CH_{3}OH saturado en CH_{2}Cl_{2} como eluyente proporcionó la Preparación 4 pura.
Preparación 4A
Se trató una solución de la Preparación 4 (1,1 g) en CH_{3}OH (100 ml) con Pd al 10%/C (250 mg) y formiato amónico (2,8 g) y se llevó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. La concentración del filtrado proporcionó la Preparación 4A bruta.
Las Preparaciones 4B, 4C, 4D y 4E se prepararon de una forma similar:
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28 
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Preparación 5
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29 
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Etapa 1
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30 
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Se disolvió 3,4 piridin-dicarboximida (10,0 g, 67,5 mmol) en NaOH acuoso al 10% (162 g) y la solución se enfrió hasta una temperatura interna de 7ºC en un baño de hielo-sal. Se añadió gota a gota bromo (3,6 ml; 70 mmol). Después de la adición, la solución se calentó durante 45 minutos a una temperatura de baño de 80-85ºC. La solución amarilla se enfrió entonces hasta una temperatura interna de 37ºC y se añadió ácido acético glacial (17 ml) gota a gota hasta un pH de 5,5. La mezcla resultante se refrigeró durante la noche. El sólido formado se filtró y se lavó con agua (5 ml) y CH_{3}OH (5 ml). La reacción proporcionó 6,35 g de producto, punto de fusión 280-285C (descomposición).
Etapa 2
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31
Se añadió cuidadosamente el compuesto 61 sólido (9,5 g, 69 mmol) en 3 alícuotas a una suspensión de LiAlH_{4} (9,5 g, 250 mmol) en THF seco (200 ml). La mezcla caliente resultante se agitó a TA durante 2 días. Después de enfriar en un baño de hielo, la reacción se inactivó con adición cuidadosa gota a gota de agua (10 ml), seguido por NaOH acuoso al 15%, (10 ml) y luego por agua (30 ml). El sólido resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó varias veces con THF. El aceite obtenido después de evaporar el disolvente solidificó en reposo. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando CH_{3}OH(NH_{3}) al 5%/EtOAc como eluyente, proporcionando 6,21 g (72%) de 62. LC-MS (Cromatografía de líquidos-Espectro de masas): m/z = 125 (M+1).
Etapa 3
32
Se añadió MnO_{2} (29 g, 334 mmol) en una porción, a TA, a una suspensión de 3-amino-4-hidroximetilpiridina (5,0 g, 40,3 mmol) en CHCl_{3} (500 ml) con buena agitación. Después de 2 días, el sólido se filtró a través de Celite y se lavó con CHCl_{3}. La eliminación del disolvente usando presión reducida proporcionó 4,2 g (85%) de un sólido amarillo.
Etapa 4
33
Se agitó a TA durante 1 hora una solución seca de isonipecotato de etilo (12,5 g, 79,5 mmol) y el producto de la Etapa 3 (3,33 g, 27,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (400 ml) y luego se añadieron 60 g de tamices moleculares de 3 \ring{A}. La mezcla se agitó durante otros 90 minutos, luego se añadió NaHB(OAc)_{3} (20 g, 96,4 mmol) a TA en una porción. Después de agitar durante 3 días, el sólido se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. La solución se agitó durante 15 minutos con NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml), luego se separó de la fase acuosa. La fase orgánica se lavó dos veces más con NaHCO_{3} acuoso saturado, luego con salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro. Después de evaporar el disolvente, el aceite resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando EtOAc: Hexanos: CH_{3}OH(NH_{3}) [50:45:5] como eluyente. El procedimiento proporcionó 6,8 g (94%) de 64. FAB-MS (Espectro de masas-Bombardeo con átomos rápidos): m/z = 264 (M+1).
Etapa 5
El producto de la Etapa 4 (4,75 g, 18,04 mmol) se agitó durante 24 horas a TA con LiOH monohidratado (1,51 g, 36 mmol) en CH_{3}OH (75 ml). La eliminación del disolvente usando presión reducida proporcionó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
Preparación 6
34 
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Etapa 1
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35
(Procedimiento publicado modificado: G. Heinisch, E. Luszczak, and M. Pailer: Monatshefte für Chemie, 1973 (104), 1372.
Se calentaron en N_{2}, en un aparato de secado, a una temperatura de baño de 160ºC durante 5 horas 65 (4,5 g, 47,8 mmol), 66 (8,12 g, 76,5 mmol) y ZnCl_{2} anhidro. El aceite resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando hexanos al 30%/EtOAc, proporcionando 5,92 gramos (67%) de 67.
Etapa 2
Se añadió OsO_{4} (5,0 ml en t-butanol, 2,5% p/p) a 67 (5,9 g, 32,38 mmol) disuelto en p-dioxano (87 ml) y agua (29 ml). Se añadió NaIO_{4} (14,1 g, 65,92 mmol) con buena agitación en pequeñas porciones durante un período de 6 horas. La mezcla se diluyó entonces con p-dioxano y se filtró. Después de eliminar la mayor parte del disolvente a presión reducida, el residuo se suspendió en CH_{2}Cl_{2} (600 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Después de eliminar el disolvente, la mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando CH_{3}OH al 5%/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, obteniendo la Preparación 6. Rendimiento: 2,89 g (82%).
Preparación 7
36
Etapa 1
37
Se enfrió hasta 0ºC y se trató cuidadosamente con NaBH_{4} (20 g, 0,53 mol en 6 tandas) durante 20 min una solución de 68 (50 g, 0,41 mol) en CH_{3}OH (300 ml). Seguidamente, se dejó calentar la reacción hasta 20ºC y se agitó durante 4 horas. La mezcla se enfrió de nuevo hasta 0ºC, se inactivó cuidadosamente con NH_{4}Cl acuoso saturado y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (NH_{3} 7N de 5-10%-CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 69 (31 g, 62%) como un sólido amarillo claro.
Etapa 2
Se enfrió hasta 0ºC una suspensión de 69 (31 g, 0,25 mol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y se trató lentamente con SOCl_{2} (55 ml, 0,74 mol durante 30 min). La reacción se agitó seguidamente durante la noche a 20ºC. El material se concentró, se suspendió en acetona y luego se filtró. El sólido beige resultante de la Preparación 7 se secó durante la noche a vacío (38,4 g, 52%, sal HCl).
Ejemplo 1 
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38 
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Etapa 1
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39
Se combinaron la Preparación 1 (1,85 g, 5 43 mmol), la Preparación 4E (1,0 g, 3,62 mmol), DEC (1,04 g, 5,43 mmol), HOBT (0,73 g, 5,43 mmol) y DMF/CH_{2}Cl_{2} (1:1,30 ml) y se agitaron a TA durante la noche. La reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 0,5 N, agua, salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). La concentración dio un residuo que se trituró con éter dando 11 (2,0 g, 93%). MS (M+H) = 594.
Etapa 2
Se agitó el compuesto 11 (0,18 g, 0,3 mmol) a TA en una mezcla 1:1 de TFA:CH_{2}Cl_{2} (4 ml) durante 2,5 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se suspendió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró dando un residuo que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}, CH_{3}OH al 15% en EtOAc) dando el compuesto del epígrafe (0,14 g, 94%). MS (M+H) = 494.
Usando un procedimiento similar y el material de partida apropiado de fórmula
40, en la que Q es O u S, preparado como se describe en J. Heterocyclic Chem., 30 (1993), página 445, se preparan los compuestos de la siguiente estructura:
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41 
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en la que Q y R son como se definen en la tabla
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42 
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Ejemplo 2 
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43 
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Se añadió NaH (0,016 g, 0,4 mmol) a una solución del Ejemplo 1 (0,1 g, 0,2 mmol) en DMF (5 ml) a 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a TA durante 45 minutos. Se añadió bromuro de bencilo (0,34 g, 0,2 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NH_{4}Cl acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró dando un residuo que se purificó en una columna ultrarrápida (CH_{3}OH al 10% en EtOAc) dando el compuesto del epígrafe (0,02 g, 17%). MS (M+H) = 584.
\newpage
De un modo similar al procedimiento del Ejemplo 2, se obtuvieron los siguientes compuestos
44
Ejemplo 3
46
Etapa 1
47
Se trató una solución de 11 (0,2 g, 0,34 mmol) en CH_{2}Cl_{2}/DMF (1:1, 10 ml) a 0ºC con Et_{3}N (0,1 g) y cloruro de dimetilsulfamoilo (0,097 g, 0,68 mmol). La reacción se calentó hasta TA y se agitó durante la noche. Se añadieron más cloruro de dimetilsulfamoilo y Et_{3}N y la reacción se calentó a 50ºC durante 6 horas. La reacción se enfrió y se concentró y el residuo se purificó en una columna ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc hasta CH_{3}OH al 5% en EtOAc) dando 12 (0,08 g, 34%). MS (M+H) = 701.
Etapa 2
De un modo similar al que se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2, se convirtió 12 (0,08 g, 0,11 mmol) al compuesto del epígrafe (0,06 g, 100%). MS (M+H) = 601.
Ejemplo 4 
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48 
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Etapa 1
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49 
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Se calentó a 80ºC durante 2 horas una solución de 13 (5,07 g, 35 mmol de sal HCl que se convirtió a la base libre por tratamiento con CH_{3}OH saturado con NH_{3}) y 14 (4,25 g, 35 mmol) en EtOH (10 mol). La reacción se enfrió y el disolvente se eliminó a vacío dando un sólido amarillo, que se lavó con EtOH frío dando 15 (6,9 g, 94%). MS (M+H) = 212.
Etapa 2
50
Se calentaron hasta 110ºC durante 6 horas el compuesto 15 (1,86 g, 8,8 mmol) y ácido polifosfórico (30 g). La reacción se enfrió hasta TA y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió hasta 0ºC, se neutralizó con NaOH acuoso al 10% y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron dando 16 (1,1 g, 64%). MS (M+H) = 195.
Etapa 3
51
Se añadieron hidrocloruro de 4-piperidona (3,7 g, 23,9 mmol) y H_{3}PO_{4} (10 ml) a una solución de 16 (1,6 g, 8,24 mmol) en AcOH (30 ml) a 80ºC. La reacción se agitó a esta temperatura durante 72 horas y a 100ºC durante 24 horas. La reacción se enfrió hasta TA y se vertió en hielo/NH_{4}OH y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó en una columna ultrarrápida (EtOAc al 20% en hexano hasta CH_{3}OH al 10%/NH_{3} en CH_{2}Cl_{2}) dando 17 (0,5 g, 44% en base al material de partida recuperado). MS (M+H)= 276.
Etapa 4
52
Se combinaron el compuesto 17 (0,5 g, 1,8 mmol), Pd al 10%/C (0,05 g), y NH_{4}CHO_{2} (0,92 g, 14,5 mmol) en CH_{3}OH (20 ml) y se calentaron hasta reflujo durante la noche. La reacción se enfrió, se filtró a través de Celite y la torta del filtro se lavó con más CH_{3}OH. El disolvente se concentró dando 18 (0,6 g, > 100%) que se usó sin purificación posterior. MS (M+H) = 278.
Etapa 5
De un modo similar al que se describe en el Ejemplo 1, etapas 1 y 2, se convirtió 18 (0,6 g, 2,2 mmol) al compuesto del epígrafe (0,08 g, 72% en las dos etapas). MS (M+H) = 495.
Ejemplo 5 
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53 
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De un modo similar al que se describe en el Ejemplo 2, se convirtió el compuesto del Ejemplo 4 (0,12 g, 0,24 mmol) al compuesto del epígrafe (0,05 g, 36%).
Espectro de MS (M+H) = 586.
Ejemplo 6 
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54 
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Etapa 1
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55 
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) el compuesto 23 (0,08 g, 0,13 mmol), ácido 3,5-difluorofenilbórico (0,04 g, 0,26 mmol), Cu(OAc)_{2} (0,005 g, 0,026 mmol), TEMPO (0,023 g, 0,143 mmol), piridina (0,021 g, 0,26 mmol) y tamices moleculares de 3 \ring{A} (0,1 g) y se calentó hasta reflujo durante la noche. El CH_{2}Cl_{2} se eliminó a vacío, se añadió DMF (5 ml) y la reacción se calentó hasta 70ºC durante 7 horas. La reacción se enfrió hasta TA y se agitó durante 48 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, CH_{3}OH al 3% en EtOAc) dando 24 (0,031 g, 33%).
MS(M+H) = 725.
Etapa 2
De un modo similar al que se describe en el Ejemplo 1, Etapa 4, se convirtió 24 (0,031 g) al compuesto del epígrafe (0,02 g). MS (M+H) = 625.
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Usando el material de partida apropiado y los procedimientos de los Ejemplos 4 y 5 se prepararon los siguientes compuestos:
56
57
58 
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Ejemplo 7 y 7A
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59 
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Etapa 1
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60 
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Se llevó a reflujo durante 2 días una mezcla de 25 (10 g, 51,2 mmol) y la sal HCl de piperidona (8 g, 51,2 mmol) en AcOH (100 ml) y H_{3}PO_{4} (40 ml de solución 1 M en agua). La mezcla de reacción se concentró entonces a vacío, se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (100 ml) y se basificó con KOH. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración a vacío proporcionó 26 bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice, eluyendo con CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2} (con NH_{4}OH acuoso saturado al 0,5%). Se obtuvo 26 puro (2,5 g, rendimiento de 18%) como un sólido marrón claro.
Etapa 2
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61
Se acopló 26 (1,15 g) con la Preparación 1 con EDC en condiciones convencionales de acoplamiento de amidas. Después del tratamiento, la cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2} con NH_{4}OH acuoso saturado al 5% como eluyente proporcionó 28 puro (1,5 g, rendimiento del 60%). La desprotección con HCl de la piridinamina proporcionó, cuantitativamente, el compuesto del epígrafe. MS (ES) m/e = 488 (MH^{+}).
Partiendo de la Preparación 4B, se preparó el siguiente compuesto de una forma similar al Ejemplo 7:
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62 
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Ejemplo 8 
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63 
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Etapa 1
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64 
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Se disolvió 26 (1,4 g) en EtOH, se trató con Pd(OH)_{2} (0,1 g), se acidificó con HCl (12N, 1 ml) y se agitó en atmósfera de hidrógeno suministrada por una botella durante 60 horas. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de Celite y se concentró proporcionando 29.
Etapa 2
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65 
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Se acopló 29 (0,8 g) con la Preparación 1 en condiciones convencionales de acoplamiento de amidas proporcionando 30 (1,1 g, rendimiento del 64%), como un sólido blanquecino después de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2} con NH_{4}OH acuoso saturado al 0,5%). La desprotección con HCl de la piridinamina proporcionó, cuantitativamente, el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino. MS (ES) m/e = 490 (MH^{+}).
Ejemplo 9 
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66 
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Partiendo de la Preparación 4A, se preparó el compuesto del epígrafe de un modo similar al Ejemplo 7. MS (ES) m/e = 418 (MH^{+}).
Ejemplos 10, 10A, 10B y 10C
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67 
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Se trató a TA con trimetilaluminio (solución 2,0 M en tolueno, 2 mmol) una solución de isopropilamina (59 mg, 1 mmol) en tolueno (10 ml), y se agitó a TA durante 30 minutos, tras lo cual se añadió el compuesto 28 (0,21 g, 0,35 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC, se agitó durante la noche a dicha temperatura y luego se enfrió hasta TA y se inactivó cuidadosamente con Na_{2}SO_{4} acuoso saturado. Después de que la generación de hidrógeno cesara, se añadió Na_{2}SO_{4} para absorber el agua. La filtración a través de papel de filtro y concentración a vacío proporcionó el Ejemplo 10 y 33 bruto. Toda la mezcla de productos se trató con HCl (CH_{3}OH 1,5 N/dioxano) y se agitó a 60ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró seguidamente a vacío y se hizo pasar a través de una columna ultrarrápida de gel de sílice (CH_{3}OH al 10% en CH_{2}Cl_{2} con NH_{4}OH acuoso saturado al 0,5%). Se obtuvieron dos productos:
Ejemplo 10 (45 mg, sólido blanquecino) MS (ES) m/e = 586 (MH^{+}); y
Ejemplo 10A (7 mg, sólido naranja claro) MS (ES) m/e = 501(MH^{+}).
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De un modo similar, usando 28 y 1-metil-4-(metilamino)piperidina disponible comercialmente se preparó el Ejemplo 10B:
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68
De un modo similar, usando 28 (solo la porción t-butil carbamato de la molécula y no el éster, que reacciona con la amina) y 2-aminopiridina disponible de forma comercial, se preparó el Ejemplo 10C:
69 
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Ejemplos 11 y 11A
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70
Se trató con NaH (0,12 g, dispersión al 60% en aceite mineral) y se agitó durante 30 minutos una solución de 32 (0,2 g, 0,38 mmol) en DMF (5 ml) a TA. Se añadió entonces cloruro de 3-picolilo (0,38 mmol, sal HCl) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Se añadió entonces CH_{2}Cl_{2} (20 ml) para solubilizar el sustrato y la mezcla se agitó durante el fin de semana. La reacción se inactivó seguidamente con Na_{2}SO_{4} acuoso saturado hasta que cesó la producción de hidrógeno y se secó son Na_{2}SO_{4} sólido, se filtró y se concentró a vacío. La mezcla de producto bruto se suspendió en HCl 2N (CH_{3}OH/dioxano), se agitó durante 2 horas a 60ºC y se concentró a vacío. La separación en placa preparativa de gel de sílice (CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2} con NH_{4}OH acuoso saturado al 0,3%) proporcionó el Ejemplo 11A (40 mg) como un sólido blanquecino (MS (ES) m/e = 509 (MH^{+})) y el Ejemplo 11 (22 mg) como un sólido blanquecino (MS (ES) m/e = 600(MH^{+})).
Usando 32 y cloruro de 2-picolilo en un procedimiento similar al Ejemplo 11 se preparó el siguiente compuesto:
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71 
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Ejemplo 12 
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72
Se trató con LiOH\cdotH_{2}O (0,3 g) y se agitó durante la noche a 70ºC una solución de 30 (1,1 g) en dioxano/H_{2}O (12: 1,25 ml). La concentración a vacío proporcionó 35 bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación posterior. Se acopló 35 (0,27 g) con isopropilamina, usando EDC en condiciones convencionales de acoplamiento de amidas, proporcionando 36 bruto. La separación en una placa preparativa de gel de sílice (CH_{3}OH al 10% en CH_{2}Cl_{2} con NH_{4}OH acuoso saturado al 0,25%) proporcionó 36 puro. La separación del grupo protector BOC con HCl proporcionó el compuesto del epígrafe (90 mg, sal HCl) como un sólido blanquecino. MS (ES) m/e = 503 (MH^{+}).
Usando la amina apropiada en el procedimiento del Ejemplo 12, se prepararon los compuestos de la siguiente estructura:
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73 
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en la que R es como se define en la tabla
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74 
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Ejemplo 13 
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75 
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El Ejemplo 13 se preparó usando la Preparación 4B y cloruro de 2-picolilo en un procedimiento similar al Ejemplo 12. MS (ES) m/e = 521 (MH^{+}).
Usando la Preparación 4B o la Preparación 4C y el haluro apropiado, se prepararon los siguientes compuestos de un modo similar al Ejemplo 13:
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76 
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en la que R es como se define en la tabla
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77 
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Ejemplo 14 
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78 
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Se trató con BOC_{2}O (9,9 g, 45,2 mmol) una solución de la Preparación 4 (4,5 g, 22,6 mmol) en CH_{3}OH (100 ml) y se agitó durante la noche. La concentración hasta sequedad y purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando CH_{3}OH saturado con NH_{3} al 7% en CH_{2}Cl_{2} proporcionó 37 puro. Se trató una solución de 37 (2,5 g, 8,4 mmol) en DMF (15 ml) a 0ºC con 3 equivalentes molares de NaH y se agitó durante diez minutos a 0ºC y 45 minutos a TA. Se añadió un equivalente molar de CH_{3}I y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se concentró seguidamente y se repartió entre agua saturada con NH_{4}Cl (100 ml) y EtOAc (100 ml). La fase orgánica se aisló y se concentró proporcionando 38 bruto (2,3 g) que se convirtió a 39 de una forma similar a 29. Todo el producto 39 se suspendió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se trató sucesivamente con gel de sílice (15 ml) y N-bromosucinimida (0,3 g, 1,6 mmol) en la oscuridad y se agitó a TA durante 1,5 horas. La filtración a través de un embudo fritado y concentración proporcionó 40 bruto que se purificó en una columna ultrarrápida de gel de sílice fluyendo con EtOAc al 20% en hexano. Se llevó a reflujo durante 4 horas y luego se concentró a vacío una mezcla de 40 (0,45 g, 1,14 mmol), ácido 3-fluorofenilbórico (176 mg, 1,26 mmol), Ba(OH)_{2}\cdot8H_{2}O (0,54 g, 1,7 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (26 mg, 0,022 mmol) en dimetoxietano/H_{2}O (2:1, 100 ml). La mezcla de producto bruta se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y agua (75 ml). La fase orgánica se aisló y se secó con MgSO_{4}. La separación sobre placas preparativas de gel de sílice usando hexano/EtOAc (9:1) como eluyente proporcionó 41 puro (0,4 g). La separación con HCl del grupo protector BOC dio la amina 42 que se convirtió al compuesto del epígrafe de una forma similar al Ejemplo 7.
MS (ES) m/e = 526 (MH^{+}).
Ejemplo 15
79
Con la piperidinamina protegida con un grupo BOC, se desprotonó el nitrógeno indol de 29 con NaHMDS en DMF y se alquiló con CH_{3}I. La desprotección con HCl del intermedio resultante proporcionó 43. El acoplamiento de amida convencional de 43 proporcionó el compuesto del epígrafe. MS (ES) m/e = 505 (MH^{+}).
Ejemplo 16
80
El compuesto del epígrafe se obtuvo por acoplamiento de amida convencional de la Preparación 4B a la Preparación 3. MS (ES) m/e = 431(MH^{+}).
81
Ejemplo 17 
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82
Se trató con NaH (51 mg, 1,3 mmol) una solución de 44 (225 mg, 0,42 mmol), obtenida por acoplamiento de amida de la Preparación 4C y 28 en DMF (3 ml) a 0ºC y se agitó a 0ºC durante 10 minutos y a TA durante 30 minutos. Seguidamente se añadió CH_{3}I (0,43 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se concentró entonces a vacío y se repartió entre NH_{4}Cl acuoso saturado (30 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La concentración y cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CH_{3}OH saturado con NH_{3} al 2% en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el precursor N,N'-dimetilamina del compuesto del epígrafe (48 mg). La separación de grupo BOC con TFA proporcionó el compuesto del epígrafe. MS (ES) m/e = 460 (MH^{+}).
Ejemplo 18 
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83
Se llevó a reflujo durante ocho días una mezcla de 45 (2,1 g, 10 mmol), BOC-piperidona (3,4 g, 17 mmol) y KOH (0,28 g, 5 mmol) en CH_{3}OH (150 ml). La mezcla de reacción se concentró entonces a vacío, se repartió entre agua (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se acidificó con AcOH. La fase orgánica se aisló y se concentró proporcionando 46 bruto. La separación del grupo BOC proporcionó 47. El acoplamiento de amida convencional de 47 a 48 (Preparación 3B) usando EDC proporcionó el compuesto del epígrafe. MS (ES) m/e = 526 (MH^{+}).
Ejemplo 19 
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84 
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Etapa 1
85
Se agitaron a temperatura ambiente 4-fluoro anilina (13,3 g, 120 mmol) y 1-bencil-4-piperidona (18,9 g, 100 mmol) en nitrógeno y en CH_{2}Cl_{2} seco (120 ml) durante 4 horas. Se añadió entonces NaHB(OAc)_{3} (32 g, 151 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 60 horas. Después de diluir con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), la solución se agitó durante 30 minutos con NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase acuosa se separó y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando EtOAc al 30%/hexanos como eluyente, seguido por EtOAc al 50%/hexanos, y luego por hexanos al 20%/EtOAc. Rendimiento: 22,13 g. (78%). MS: m/z = 285 (M+1).
Etapa 2
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86
Se añadió HCl 4M en p-dioxano (20 ml, 80 mmol) a una solución previamente enfriada (baño de hielo) de 49 (4,06 g, 14,28 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml). Se añadió a la mezcla de reacción, gota a gota con buena agitación, NaNO_{2} (1,97 g, 28,6 mmol) disuelto en agua (10 ml). Después de la adición, la mezcla se agitó en el baño de hielo durante otras 3 horas y luego se basificó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se agitó a TA durante otros 30 minutos. Después de separar la fase orgánica, la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando EtOAC al 20%/hexanos como eluyente. Rendimiento: 3,0 g (67%). MS: m/z = 314 (M+1).
Etapa 3
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87
Se añadió lentamente y gota a gota una solución en THF seco (25 ml) de 50 (3,0 g, 9,6 mmol) en N_{2} a una suspensión previamente enfriada (baño de hielo de LiAlH_{4} (0,76 g, 20 mmol) en THF seco (30 ml). Después de la adición la mezcla se dejó calentar y se agitó a TA durante 15 horas. La mezcla se enfrió entonces de nuevo en un baño de hielo y la reacción se inactivó mediante adición, gota a gota en N_{2}, de agua (1,0 ml), luego NaOH acuoso (1,0 ml de 15%), seguido por 3,0 ml de agua. El sólido resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó varias veces con THF. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando EtOAc al 50%/hexanos como eluyente. Rendimiento: 1,95 g. (66%). MS: m/z = 300 (M+1).
Etapa 4
88
Se calentaron en un tubo de presión a una temperatura de baño de 140ºC durante 19 horas 2-acetil piridina pura (0,73 g, 6,0 mmol) y 51 (1,0 g, 3,34 mmol). La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando EtOAc al 20%/hexanos como eluyente. Rendimiento: 1,09 g. (81%). MS: m/z = 403 (M+1).
Etapa 5
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89 
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Se añadió anhídrido trifluoroacético (0,37 ml, 2,6 mmol) gota a gota, en N_{2}, a una solución en THF seco de 52 (0,816 g, 2,03 mmol) previamente enfriado en un baño de hielo. Después de la adición, la solución se agitó a 0ºC durante 90 minutos, luego se calentó hasta reflujo durante 5 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se trató con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando EtOAc al 15%/hexanos como eluyente. Rendimiento: 0,56 g. (71%). MS: m/z = 386 (M+1).
Etapa 6
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90 
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Se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (0,42 g, 3,9 mmol), en N_{2}, a TA, a una solución de 53 (0,5 g, 1,3 mmol) disuelta en 1,2-dicloroetano (10 ml). La solución se mantuvo seguidamente a reflujo durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió CH_{3}OH (5,0 ml) y se llevó de nuevo la solución a reflujo durante 90 minutos. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, la mezcla de reacción se purificó por TLC preparativa usando CH_{3}OH(NH_{3}) al 10%/EtOAc como eluyente. Rendimiento: 0,23 g. (59%). MS: m/z = 296 (M+1).
Etapa 7
Se agitaron a TA en DMF seco (2,0 ml) durante 2 días 54 (92 mg, 1,58 mmol), Preparación 5 (113 mg, 0,47 mmol), EDC\cdotHCl (0,105 mg, 0,55 mmol) y HOBT (74 mg, 0,55 mmol). La reacción se inactivó con NaOH acuoso 0,5N (5,0 ml), luego se extrajo la solución con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. El compuesto del epígrafe se aisló por TLC preparativa sobre gel de sílice usando EtOAc:Hexanos:CH_{3}OH(NH_{3}) (70: 25: 5) como eluyente. Rendimiento: 82 mg. (51%). MS: m/z= 513 (M+1).
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Usando un procedimiento similar se prepararon los siguientes compuestos:
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91 
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Usando los materiales de partida apropiados y los procedimientos apropiados mostrados antes, se prepararon los siguientes compuestos:
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92 
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en los que R, R^{8} y R^{2} son como se definen en la tabla:
93
94
Ejemplo 30
95
Se trató una mezcla del ácido indolincarboxílico 55 (10 g, 6,1 mmol) y la amina 56, sal HCl (5,97 g, 6,1 mmol) en DMF (100 ml) con EDC (9,15 mmol), HOBT (6,1 mmol) y diisopropiletilamina (2 ml) a TA y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró seguidamente a vacío, se repartió entre agua (100 ml) y CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se basificó con NaHCO_{3}. La fase orgánica se aisló, se secó y se concentró proporcionando 57 bruto. Se disolvió todo el 57 en AcOH (100 ml) y se trató sucesivamente con BOC-piperidona (6,1 mmol) y Na(OAc)_{3}BH (12,2 mmol) y se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entonces entre agua (300 ml) y CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se basificó con NaOH. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4} cristalino.
La concentración a vacío proporcionó 58 bruto, cuantitativamente como un sólido blanquecino. La separación del grupo BOC con HCl proporcionó 59. Usando técnicas de acoplamiento de amida convencionales como se han descrito antes se convirtió 59 al compuesto del epígrafe. MS (M+1) = 508.
Usando los materiales de partida indoleno apropiados en un procedimiento similar se prepararon los siguientes compuestos:
96
97
Procedimiento general para el ensayo de unión del receptor H_{3}
La fuente de receptores H_{3} en este experimento fue cerebro de cobayo. Los animales pesaban 400-600 g. El tejido cerebral se homogeneizó con una solución de Tris 50 mM, pH 7,5. La concentración final de tejido en el tampón de homogeneización fue de 10% p/v. Los homogeneizados se centrifugaron a 1.000 x g durante 10 minutos con el fin de eliminar las masas de tejido y los restos. Los líquidos sobrenadantes resultantes se centrifugaron entonces a 50.000 x g durante 20 minutos con el fin de sedimentar las membranas, que se lavaron seguidamente tres veces en tampón de homogeneización (50,000 x g durante 20 minutos cada una). Las membranas se congelaron y almacenaron a -70ºC hasta que se necesitaron.
Todos los compuestos a ensayar se disolvieron en DMSO y luego se diluyeron en el tampón de unión (Tris 50 mM, pH 7,5) tal que la concentración final fue 2 pg/ml con DMSO al 0,1%. Las membranas se añadieron seguidamente (400 pg de proteína) a los tubos de reacción. La reacción se inició mediante la adición de [^{3}H]R-\alpha-metil histamina 3 nM (8,8 Ci/mmol) o [^{3}H]N^{\alpha}-metil histamina 3 nM (80 Ci/mmol) y se continuó la incubación a 30ºC durante 30 minutos. El ligando unido se separó del ligando no unido por filtración y la cantidad de ligando radiactivo unido a las membranas se cuantificó por espectrometría de centelleo líquido. Todas las incubaciones se llevaron a cabo por duplicado y el error típico fue siempre menor que 10%. Los compuestos que inhibieron más del 70% de la unión específica de ligando radiactivo al receptor se diluyeron en serie para determinar una Ki (nM).
Los compuestos de fórmula I tienen una Ki en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 nM. Los compuestos preferidos de fórmula I tienen una Ki en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 nM. Los compuestos más preferidos de fórmula I tienen una Ki en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 nM. El compuesto del Ejemplo 5 tienen una Ki de 1,50 nM.
En esta memoria descriptiva, el término "al menos un compuesto de fórmula I" significa que se pueden usar uno a tres compuestos diferentes de fórmula I en una composición farmacéutica o procedimiento de tratamiento. Con preferencia se usa un compuesto de fórmula I. De igual modo, "al menos un antagonista de receptor H_{1}" significa que se pueden usar uno a tres antagonistas H_{1} diferentes en una composición farmacéutica o procedimiento de tratamiento. Con preferencia, se usa un antagonista H_{1}.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar compuestos de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 en peso de ingrediente activo. Vehículos sólidos adecuados se conocen en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Se pueden usar comprimidos, sellos y cápsulas como formas de dosificación sólida adecuadas para administración oral. Ejemplos de vehículos farmacéuticos aceptables y procedimientos de fabricación para diversas composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edición, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden citar soluciones acuosas o de agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacificadores para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma pulverulenta, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéutico adecuado, tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo, nitrógeno.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que se destinan a convertirse, poro antes de usarse, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico de tipo matriz o depósito como son los convencionales en la técnica para estos fines.
Con preferencia, el compuesto se administra por vía oral.
Con preferencia, la preparación farmacéutica está en forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el fin deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación se puede variar o ajustar desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg, con preferencia de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosis real empleada se puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la intensidad del trastorno que se esté tratando. La determinación de la pauta de dosificación correcta para una situación particular está dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día según sea necesario.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se regulará de acuerdo con el criterio del médico encargado considerando factores tales como edad, estado y peso del paciente, así como la intensidad de los síntomas que se están tratando. Una pauta de dosificación diaria recomendada para administración oral puede variar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, con preferencia de 1 mg/día a 75 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.
Cuando la invención comprende una combinación de compuestos antagonistas H_{3} y antagonistas H_{1}, los dos componentes activos se pueden administrar conjuntamente de forma simultánea o secuencial, o se puede administrar una única composición farmacéutica que comprende el antagonista H_{3} y el antagonista H_{1} en un vehículo farmacéutico aceptable. Los componentes de la combinación se pueden administrar individualmente o juntos en cualquier forma de dosificación convencional tal como una cápsula, comprimido, polvo, sello, suspensión, solución, supositorio, pulverizador nasal y similares. La dosis del antagonista H_{1} se puede determinar a partir de material publicado y puede variar de 1 a 1000 mg por dosis. Cuando se usa en combinación, los niveles de dosificación de los componentes individuales son preferiblemente menores que las dosis individuales recomendadas debido al efecto ventajoso de la combinación.
Cuando se van a administrar composiciones farmacéuticas separadas de antagonistas H_{3} y H_{1}, éstas pueden estar dispuestas en un kit que comprende en un único envase, un recipiente que comprende un antagonista H_{3} en un vehículo farmacéutico aceptable y un recipiente separado que comprende un antagonista H_{1} en un vehículo farmacéutico aceptable, estando presentes los antagonistas H_{3} y H_{1} en cantidades tales que la combinación es terapéuticamente eficaz. Un kit es ventajoso para administrar una combinación cuando, por ejemplo, los compuestos se deben administrar a intervalos de tiempo diferentes o cuando éstos están en diferentes formas de dosificación.

Claims (17)

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural
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98 
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o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:
a es 0;
b es 0;
n es 2;
p es 2;
r es 1;
X es un enlace o alquileno C_{1}-C_{6};
M^{1} es N;
M^{2} es C(R^{3});
Y es -C(=O)-, -C(=S)- o -(CH_{2})_{q}-;
q es 1;
Z es un enlace alquileno C_{1}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6}, -C(=O)-,-CH(CN)- o -CH_{2}C(=O)NR^{4}-;
R^{1} es
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Q es -N(R^{8})-, -S- u -O-;
k es 0, 1, 2, 3 ó 4;
la línea de trazos representa un doble enlace opcional;
R y R^{7} se seleccionan independientemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6}, halo(alquil C_{1}-C_{6})-, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})-(alquil C_{1}-C_{6})-, (alcoxi C_{1}-C_{6})-(alcoxi C_{1}-C_{6}), (alcoxi C_{1}-C_{6})-(alquil C_{1}-C_{6})-SO_{0-2}; R^{32}-aril(alcoxi C_{1}-C_{6})-, R^{32}-aril(alquil C_{1}-C_{6})-, R^{32}-arilo, R^{32}-ariloxi, R^{32}-heteroarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})-(alquilo C_{1}-C_{6}), (cicloalquil C_{3}-C_{6})-(alcoxi C_{1}-C_{6}), (cicloalquil C_{3}-C_{6})-oxi-, R^{37}-heterocicloalquilo, N(R^{30})(R^{31})-(alquil C_{1}-C_{6})-, -N(R^{30})(R^{31}), -NH-(alquil C_{1}-C_{6})-O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NHC(O)NH(R^{29}); R^{22}-S(O)_{0-2}-, halo(alquil C_{1}-
C_{6})-S(O)_{0-2}-, N(R^{30})(R^{31})-(alquil C_{1}-C_{6})-S(O)_{0-2}-, benzoilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})-carbonilo, R^{37}-heterocicloalquil-N(R^{29})-C(O)-, (alquil C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-C(O)-, (alquil C_{1}-C_{6})-N(alcoxi C_{1}-C_{6})-C(O)-, -C(=NOR^{36})R^{36} y -NHC(O)R^{29}; y cuando el doble enlace opcional no está presente, R^{7} puede ser OH;
R^{8} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, halo(alquil C_{1}-C_{6})-, (alcoxi C_{1}-C_{6})-(alquil C_{2}-C_{6})-, R^{32}-aril(alquil C_{1}-C_{6})-, R^{32}-arilo, R^{32}-heteroarilo, R^{32}-heteroaril-(alquil C_{1}-C_{6})-, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})-(alquil C_{1}-C_{6})-, R^{37}-heterocicloalquilo, R^{37}-heterocicloalquil-(alquilo C_{1}-C_{6}), N(R^{30})(R^{31})-(alquil C_{2}-C_{6})-, R^{22}-S(O)_{2}-, halo(alquil C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-, R^{22}-S(O)_{0-1}-(alquil C_{2}-C_{6})-, halo(alquil C_{1}-C_{6})-S(O)_{0-1}-(alquil C_{2}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-SO_{2}- o R^{32}-heteroaril-SO_{2};
R^{2} es un anillo heteroarilo de seis miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N o N-O, siendo el resto de átomos del anillo carbonos;
o 100;
en el que dicho anillo heteroarilo de seis miembros está opcionalmente sustituido con R^{6};
R^{3} es H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -OH o alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{4} se selecciona independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, R^{33}-arilo, R^{33}-aril-(alquilo C_{1}-C_{6}) y R^{32}-heteroarilo;
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)R^{20}, -C(O)_{2}R^{20}, -C(O)N(R^{20})_{2}, R^{33}-aril(alquilo C_{1}-C_{6}) o (alquil C_{1}-C_{6})-SO_{2}-;
R^{6} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en -OH, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -NR^{4}R^{5}, -(alquil C_{1}-C_{6})-NR^{4}R^{5}, fenilo, R^{33}-fenilo, NO_{2}, -CO_{2}R^{4}, -CON(R^{4})_{2}, -NHC(O)N(R^{4})_{2},
R^{32}-heteroaril-SO_{2}-NH-, R^{32}-aril-(alquil C_{1}-C_{6})-NH-, R^{32}-heteroaril-(alquil C_{1}-C_{6})-NH-, R^{32}-heteroaril-NH-C(O)-
NH-, R^{37}-heterocicloalquil-N(R^{29})-C(O)- y R^{37}-heterocicloalquil-N(R^{29})-C(O)-NH-;
R^{12} se selecciona independientemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6} o fluoro, con la condición de que cuando R^{12} es hidroxi o fluoro, entonces R^{12} no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno; o R^{12} forma un puente alquilo C_{1} a C_{2} de un carbono de anillo a otro carbono de anillo;
R^{13} se selecciona independientemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6} o fluoro, con la condición de que cuando R^{13} es hidroxi o fluoro, entonces R^{13} no está unido a un carbono adyacente a un nitrógeno; o forma un puente alquilo C_{1} a C_{2} de un carbono de anillo a otro carbono de anillo; o R^{13} es =O;
R^{20} se selecciona independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o arilo, estando dicho grupo arilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, -CF_{3},
-OCF_{3}, hidroxilo o metoxi; o cuando están presentes dos grupos R^{20}, dichos dos grupos R^{20} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros;
R^{22} es alquilo C_{1}-C_{6}, R^{34}-arilo o heterocicloalquilo;
R^{24} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}R^{22} o R^{34}-arilo;
R^{25} se selecciona independientemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, CN, -CF_{3}, -OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})-C(O)-, aril-C(O)-, N(R^{4})(R^{5})-C(O)-, N(R^{4})(R^{5})-S(O)_{1-2}-, halo-(alquil C_{1}-C_{6})- o halo-(alcoxi C_{1}-C_{6})-(alquil C_{1}-C_{6})-;
R^{29} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, R^{35}-arilo o R^{35}-aril(alquil C_{1}-C_{6})-;
R^{30} es H, (alquil C_{1}-C_{6})-, R^{35}-arilo o R^{35}-aril(alquil C_{1}-C_{6})-;
R^{31} es H, (alquil C_{1}-C_{6})-, R^{35}-arilo, R^{35}-aril(alquil C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})-C(O)-, R^{35}-aril-C(O)-, N(R^{4})(R^{5})-C(O)-, (alquil C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}- o R^{35}-aril-S(O)_{2}-;
o R^{30} y R^{31} juntos son -(CH_{2})_{4-5}-, -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}- o -(CH_{2})_{2}-N(R^{29})-(CH_{2})_{2}- y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos;
R^{32} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en H, -OH, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, R^{35}-aril-O-, -SR^{22}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -NR^{4}R^{5}, fenilo, R^{33}-fenilo, -NO_{2}, -CO_{2}R^{4}, -CON(R^{4})_{2},
-S(O)_{2}R^{22}, -S(O)_{2}N(R^{20})_{2}, -N(R^{24})S(O)_{2}R^{22}, -CN, hidroxi-(alquil C_{1}-C_{6})-, -OCH_{2}CH_{2}OR^{22} y R^{35}-aril(alquil C_{1}-C_{6})-O-, estando dicho grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos seleccionados independientemente;
R^{33} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, -CN, -NO_{2}, -OCHF_{2} y -O-(alquilo C_{1}-C_{6});
\newpage
R^{34} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en H, halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH y -OCH_{3}.
R^{35} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenoxi, -CF_{3}, -N(R^{36})_{2}, -COOR^{20} y -NO_{2};
R^{36} se selecciona independientemente del grupo consistente en H y alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{37} se selecciona independientemente del grupo consistente en H, alquilo C_{1}-C_{6} y (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el doble enlace opcional en el anillo que contiene M^{1} no está presente.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que M^{2} es C(R^{3}), siendo R^{3} hidrógeno o halógeno.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es -C(O)-.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es un anillo heteroarilo de seis miembros, opcionalmente sustituido con un sustituyente R^{6}.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R es H, alquilo, R^{32}-arilo, R^{32}-heteroarilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})-carbonilo o (alquil C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-C(O)-.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R es R^{32}-fenilo o R^{32}-piridilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R^{7} es hidrógeno; R^{8} es H, R^{32}-aril(alquil C_{1}-C_{6})-, R^{32}-heteroaril(alquil C_{1}-C_{6})-, R^{32}-arilo, R^{32}-heteroarilo, (alquil C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-SO_{2}- o R^{37}-heterocicloalquil(alquil C_{1}-C_{6})-; R^{25} es H, halógeno o -CF_{3}; y k es 0 ó 1.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que R^{8} es H, R^{32}-bencilo, R^{32}-piridilmetilo, piperidinoetilo o (alquil C_{1}-C_{6})-N(R^{29})-SO_{2}-, siendo R^{29} H o alquilo C_{1}-C_{6}.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo consistente en compuestos de fórmula
102 
\newpage
en la que R, R^{8,} R^{25} y R^{2} son como se definen en la tabla:
103
13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia, congestión, hipotensión, enfermedad cardiovascular, enfermedades del tracto GI, hiper e hipomotilidad y secreción ácida del tracto gastrointestinal, obesidad, trastornos del sueño, alteraciones del sistema nervioso central, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, hipo e hiperactividad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer y migraña.
15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, y una cantidad eficaz de un antagonista de receptor H_{1}, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para usar en combinación con un antagonista de receptor H_{1} para tratar alergia, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia y congestión.
17. El uso según la reivindicación 16, en el que dicho antagonista de receptor H_{1} se selecciona de: astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, difenhidramina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, ketotifeno, loratadina, levocabastina, meclizina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, norastemizol, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina o triprolidina.
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